CASO CLINICO N°1: Roxana es una niña adoptada Roxana adoptada de 18 mese meses s de edad, ha presentado presentado varios varios cuad cuadros ros infeccio infe cciosos sos (8) víricos y fúng fúngicos icos recurrent recurrentes es graves ( p. ej., viru virus s sinci sincia a respiratori respiratorio o y candida a!icans) durante os primeros 1" meses de vida. #ada uno se resovi$ con e tiempo, aun%ue muy entamente y as micosis respondieron a a medicaci$n adecuada. & radi$ogo de su hospita informa en a útima radiografía de t$rax por cuadro de neumonía, ausencia de som!ra timica. ' a genetista e ama a atenci$n e aspecto íisico ojos muy separados, impantaci$n !aja de as orejas y paadar fisurado. 1.
¿Cuáll es la im ¿Cuá impo port rtan anci cia a de dell he hech cho o qu que e es este te pa paci cien ente te ti tien ene e an ante tece cede dent nte e de infecciones vricas ! f"n#icas pero no $acterianas%¿&u' tipos de defectos celulares en la inmunidad innata ! adaptativa seran las causantes% •
a impor importan tancia cia de %ue %ue este este pacie paciente nte prese presente nte infecc infecci$ i$n n vírica vírica y fúngi fúngica ca pero pero no !acteriana es %ue *egún e cuadro cínico y m+s aún a evidencia mdica con a radiografía %ue indica una ausencia de timo, podemos deducir %ue a maduraci$n maduraci$n de cuas - en a paciente tiene una cantidad importante /*0/2/3 y esto de!ido a un defecto congnito %ue afecta a a formaci$n de -imo, %ue según a cínica descrita apunta a *índrome de i4eorge, sin em!argo existe a formaci$n y producci$n norma de infocitos 5 %ue se desarroa en a 0.6.R por eo, no ha presentado infecci$n repetitiva por !acterias.
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as as ater ateraci acion ones es %ue %ue afecta afectan n a a inmun inmunida idad d inna innata ta sueen sueen afectar afectar a a vía de compeme compemento nto o a os fagocitos. fagocitos. &n a inmunid inmunidad ad adaptativ adaptativa a as ateraci ateracione ones s en e infocito pueden de!erse a mutaciones en genes %ue codifican diversas mocuas como en7imas, adaptadores, proteínas de transporte y factores de transcripci$n as cuas - son esenciaes para e contro de a enfermedad vira y fúngica, no o!stante, tam!in proporcionan proporcionan a funci$n de coa!oraci$n a as cuas 5 mediante a i!eraci$n de citocinas como activadoras de a respuesta inmune de tipo humora garanti7ando así, una respuesta adecuada y efectiva. as ateraciones en a maduraci$n y funci$n de infocito - evan a una inmunidad ceuar defectuosa y pueden dar ugar tam!in a una menor producci$n de anticuerpos.
() ¿Cu ¿Cuál ál es la fun funci* ci*n n del tim timo% o% +es +escri cri$a $a el fe fenot notipo ipo de las c' c'lul lulas as en de desa sarro rrollo llo respecto a las si#uientes mol'culas: C+ (, C+-, C+. ! C+/) •
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& timo es e principa punto de maduraci$n de os infocitos - y necesitan %ue as #uas #uas present presentado adoras ras de antígen antígeno o &speciai &speciai7ad 7adas as procesen procesen e antígen antígeno o y se o presenten. &s un $rgano infoide primario en e cua tiene ugar a diferenciaci$n de os infocitos indiferenciados (info!astos -) %ue saieron de a mdua $sea ingresan en e timo y van cooni7ando diferentes 7onas de mismo, a tiempo %ue maduran y se diferencian. os infocitos expresan diversas mocuas en a superficie moecuar %ue pertenecen a diferentes famiias estructuraes, y %ue pro!a!emente han evoucionado a partir de unos pocos genes ancestraes. &stas famiias de mocuas as comparten con otros euc eucoc ocit itos os y se dist distin ingu guen en por por su estr estruc uctu tura ra.. as as fami famii ias as prin princi cipa pae es s son son a superfamiia de as /nmunogo!uinas, a famiia de as integrinas, as seectinas, os proteogucanos. proteogucanos. a superfamiia superfamiia de as /nmunogo!uinas /nmunogo!uinas a integran mocuas con
características estructuraes parecidas a as de as inmunogo!uinas e incuyen as proteínas #9, #:,#",#8,#98,0;# de case / y // entre otras.
:)¿&u' prue$a cutánea es usada en la determinacion de la funcion de los linfocitos 0 % ¿&u' mide esta prue$a% ¿&u' anti#enos se pueden usar ! por qu'% •
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a citometría de fujo es un 0todo anaítico por e %ue se mide a emisi$n de mútipes fuorescencias y a dispersi$n de u7 (<ight scatter=) de cuas o partícuas microsc$picas, aineadas secuenciamente mediante una corriente í%uida aminar, cuando son presentadas de una en una y a gran veocidad (hasta mies de cuas>segundo) frente a un ha7 de u7 +ser de ongitud de onda adecuada. &sta tcnica para evauar os infocitos - usa antígenos ?ara os infocitos - totaes, es usua utii7ar un anticuerpo monocona anti@#: por%ue estimua e receptor #:, sat+ndose e reconocimiento de antígeno, e inicia a cascada %ue conduce a a activaci$n de a cua -. as su!po!aciones de infocitos - cooperadores y citot$xicos se evaúan con anticuerpos monoconaes anti@#" y anti#8, respectivamente.
.) 2plique c*mo un defecto timico con#enito puede afectar los valores de anticuerpos contra los ant#enos de las vacunas% 3 ha!er un defecto timico congnito va a generar una toerancia inmuno$gica esto se puede dar por 9 defectos •
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?or supresi$n perifrica cona de infocitos - #". os infocitos 5 se vueven arreactivos cuando se ponen en contacto con e antígeno en una fase de inmadure7 de os receptores. ;aciendo %ue os infocitos 5 disminuya a producci$n de anticuerpos contra os antígenos de as vacunas ?or eiminaci$n de os receptores o as cuas capaces de reaccionar con os antígenos propios, en os procesos de maduraci$n de os infocitos - en e timo impidiendo %ue este con ayuda de infocito 5 recono7can os antígenos
3) ¿&u' si#nifica CA0C4 ((%
& síndrome de deeci$n 99%11.9, tam!in amado síndrome de i4eorge, es una enfermedad causada por a deeci$n de una pe%ueña parte de cromosoma 99. &sta deeci$n se presenta cerca a a mitad de cromosoma en a u!icaci$n designada como %11.9, en uno de os !ra7os argos de cua%uiera de os dos cromosomas 99. &s una condici$n caracteri7ada por a anormaidad o ausencia congnita de timo, paratiroides y sus grandes vasos, surge de fracaso de desarroo de a tercera y cuarta !osa faríngea. &st+ asociado con deformidades faciaes (orejas, nari7 y !oca), hipoparatiroidismo, y frecuentes infecciones de!ido a a fata de desarroo o ausencia de infocitos -.
CASO CLINICO N°2: Juan es un bebe de 14 meses que presenta infección por bacterias gram negativas 8pielonefritis) . es la tercera infección en 6 meses ,aunque no se observaron malformaciones congénitas en la exploración del aparato genitourinario. la madre insiste en que debe sucederle algo , porque a presentado infecciones sinopulmonares recurrentes ! episodios repetidos de diarrea . Juan tiene tres ermanas de " , 4 ! # a$os que go%an de buena salud. &u t'o murió a los 1( a$os por una neumomia bacteriana. pesar que a recibido todas las vacunas ,en los analisis de sangre se encontraron valores sercos ba*os de +g . +g e +g- ,pero altos de +g , /os recuentos de linfocitos 0 ! normales , asi como la función de los / . 2o se observaron signos de defectos en la función de los neutro3los. 1. Explique por qué se consideraria como primera opcion los defecos con!énios de inmunidad li!ados al cromosoma ". •
orque los pacientes con inmunidad ligada al cromosoma 5 presentan abitualmente una reducción de +g ! +g ! por lo tanto el principal isotopo detectado en la sangre es la +g
2. Explique c#al es el rol$ de los linfocios % en el cam&io de isoipo de las inmuno!lo&ulinas. •
uando un linfocito 0 fagocita un patógeno, adiere parte de las prote'nas del microrganismo a la prote'na del comple*o ma!or de istocompatibilidad tipo ++. -ste es transportado a la super3cie de la membrana celular, para ser reconocido por los linfocitos , puesto que son compatibles con las estructuras de la membrana de los linfocitos 0. 7e darse la compatibilidad, el linfocito activar al linfocito 0, el cual producir anticuerpos en contra de segmentos que el patógeno lleva sobre su super3cie.
'. Compare la presenaci(n de )iper!lo&ulinemia a I!* + la )ipo!amma!lo&ulinemia ransioria de la infancia )iper!lo&ulinemia a I!*: •
/a ipergammaglobulinemia se caracteri%a por el aumento de los niveles de una determinada inmunoglobulina en el suero sangu'neo. -l nombre del trastorno se re3ere a un exceso de prote'nas después de electroforesis de prote'nas séricas. /a ma!or'a de
ipergamaglobulinemias son causados por un exceso de inmunoglobulina 9+g), !a que este es el tipo de inmunoglobulina por defecto antes de cambio de clase. :a! ; tipos de ipergamaglobulinemias asociados con iper +g. ,ipo!amma!lo&ulinemia ransioria de la infancia: /a ma!or'a de las inmunoglobulinas presentes en los bebés son las producidas por la madre, que atraviesan la placenta antes del nacimiento, asta que comien%an a producir las su!as, generalmente acia los 6 meses de edad. /os ni$os con ipogammaglobulinemia transitoria de la infancia empie%an a producir inmunoglobulinas ms tarde. -n consecuencia, la concentración de inmunoglobulinas desciende entre los " ! los 6 meses de edad ! vuelve a la normalidad en torno a los 1< o "6 meses. -ste trastorno no suele derivar en infecciones graves ! no se considera una inmunode3ciencia auténtica. -s ms frecuente en los bebés prematuros, !a que reciben menos inmunoglobulinas de la madre. unque se trata de un trastorno congénito, no es ereditario.
-. Explique el papel de la C2/ + C%LA- en la aci0acion + en la disminuci(n de la aci0aci(n de los L% •
d<8=
-s una molécula coestimulatoria. -stabili%a los transcriptos de >2 de la +/? <, +@2?A, ?&@, 2@?a ! potencia a otros mitógenos como 7", 7<, lectinas ! -l término coestimulación abitualmente describe la modi3cación del proceso de activación de la célula a partir de la interacción de receptores expresados en las células con sus ligandos expresados en las membranas de las células dendr'ticas 97) u otras células presentadoras de ant'genos 9). •
/4=
&u función es regular la omeostasis ! la tolerancia periférica inmunológica inibiendo la activación de los linfocitos . /?4 es expresada principalmente en la super3cie celular de los / activados, su expresión es constitutiva sólo en los /74B7<;B. /a función de /?4 en estas células es desconocida
&C 1
1) Dna propensión a infección v'ricas ! fEngicas son por causa de de3ciencias de linfocitos , donde existe concentraciones séricas de +g normales o reducidas, reacciones de :> a ant'genos frecuentes reducidas, ! los fol'culos abitualmente son normales, pero pueden estar reducidas las regiones corticales parafoliculares 9%onas d e linfocitos ). <) -l timo es el lugar de maduración del linfocito . Dna ve% madura, estas células de*an el timo ! se transportan a través de los vasos sangu'neos a los ganglios linfticos ! el ba%o. -l timo adems produce ormonas como las prote'nas que a!udan a los linfocitos a madurar ! diferenciarse. lgunas ormonas t'micas inclu!en t!mpoeitin, timulina, timosina, ! el factor t'mico umoral 9:@). !mpoeitin ! timulina indu cir la diferenciación en linfocitos ! me*orar la función de células . imosina aumenta las respuestas inmunes. ambién estimula ciertos glndula pituitaria ormonas 9la ormona del crecimiento, ormona luteini%ante, prolactina, ormona liberadora de g onadotropina, ! la ormona adrenocorticotrópica 9:)). -l factor t'mico umoral aumenta las respuestas inmunes a los virus en particular. ?7< -structura molecular, familia. ;( F7G superfamilia de +gG superfamilia de 7G superfamilia de +gG + en la cola citoplsmica rincipal expresión celular /infocitos , timocitos ?74 -structura molecular, familia. ;; F7G superfamilia de +gG f amilia 7
") rueba cutnea de ipersensibilidad retardad. /a respuesta cutnea en las pruebas de ipersensibilidad cutnea retardada es uno de los parmetros utili%ados para evaluar el grado de inmunode3ciencia asociado a la infección por +: en la clasi3cación de Kalter >eed. /os ant'genos comEnmente empleados son= derivado proteico puri3cado 97) o tuberculina, andida, ricop!ton, estreptoquinasa?estreptodomasa, toxoide tetnico o diftérico ! otros. 4) /as vacunas son virus vivos atenuados que pueden infectar las 7 ! estimular fuertes respuestas innatas que promueven después la activación del linfocito ! 0. -stas vacunas son virus vivos atenuados qu e pueden infectar las 7 ! estimular fuertes respuestas innatas que promueven después la activación del linfocito ! 0. Dn defecto t'mico no permite una adecuada maduración del linfocito , ! es a' donde se situar'a el problema contra los ant'genos de las vacunas. ;) &u amplio rango de manifestaciones se resume en el acrónimo del idioma inglés ....:.<<= = Lardiac defectsM= 7efectos card'acos. ardiopat'a congénita conotruncal = Lbnormal faciesM= @acies anormal, dismór3ca = L!mic ipoplasiaM= :ipoplasia timo = Lleft palateM= aladar endido. := L:!pocalcemiaM= :ipocalcemia por ipoparatiroidismo <<= 7eleción del cromosoma <<. &C <
1) 7ebido a que tiene " ermanas, que go%an de buena salud, pero porqué ellas no estar'an afectadas de igual maneraN /a explicación es la siguiente= las mu*eres eterocigóticas suelen ser portadoras con un fenotipo normal, mientras que los varones que eredan el cromosoma 5 anómalo mani3estan la enfermedad. omo las células en desarrollo en las mu*eres inactivan de forma aleatoria uno de los dos cromosomas 5, el alelo normal que codi3ca la prote'na funcional no se expresar en la mitad de los precursores linfocitos en una portadora femenina. <) /os linfocitos 0 v'rgenes producen tanto +g como +g 7, que son los dos primeros segmentos de la cadena pesada en el locus de la inmunoglobulin a. ras su activación por ant'geno, estos linfocitos 0 proliferan ! comien%an a producir altos niveles de anticuerpos. &i estos linfocitos 0 se activan por sus receptores de 74( ! de +/?4 9ambos modulados por los linfocitos colaboradores), sufren la conmutación de isotipo para producir anticuerpos +g, +g o +g-. l permanecer constante la región variable de las cadenas p esadas, se producen diferentes progenies a partir del mismo linfocito 0 activado con distintos isotipos o incluso subtipos 9p.e*. +g1, +g< etc). ") :ipogammaglobulinemiasHdefectos de isotipos O 7e3ciencia selectiva de +g >educción de +gG puede asociarse a ma!or propensión a infecciones bacterianas ! por proto%oos, como iardia lamblia.utaciones en + en algunos pacientes. O 7e3ciencia selectiva de ig< a!or propensión a infecciones bacterianas Dn peque$o subgrupo tiene eliminación en el locus +g: O +nmunode3ciencia comEn variable. :ipogammaglobulinemiaG nEmero normal o reducido d e linfocitos 0. utaciones en +C& ! + en algunos pacientes O &'ndrome +@. :ipogammaglobulinemia, defectos ocasionales leves del linfocito . utaciones en 72"0. &'ndromes con ipergammaglobulinemia O /igada al cromosoma 5 7efectos en la activación del linfocito 0, el macrófago ! la célula dendr'tica mediada por el linf ocito + cooperadorG defectos en la mutación somtica, cambio de clase ! formación de centros germinalesG inmunidad celular d efectuosa. utación en 74(/ O utosómica recesiva con defectos inmunitarios celulares. 7efectos en la activación del linfocito 0, el macrófago ! la célula dendr' tica mediada por el linfocito + cooperadorG defectos en la mutación somtica, cambio de clase ! formación de centros germinalesG inmunidad celular defectuosa. utaciones en 74(, 2-C. O utosómica recesiva con defectos solo de anticuerpos. 7efectos en la mutación somtica ! cambio de isotipo utaciones en +7, D2. 4) ?7<8 es una glicoprote'na expresada constitutivamente en la super3cie de la ma!or'a de linfocitos 74 ! en la mitad, aproximadamente, de la subpoblación de linfocitos 78. unque en la ma!or'a de linfocitos su expresión es constitutiva, ésta aumenta tras la activación de los mismos. /a ausencia de se$al a través de 7<8 no afecta a las fases iniciales de la proliferación, sin embargo, es imprescindible para el mantenimiento de la proliferación tard'a de los linfocitos !, en general, de la respuesta inmunitaria /a se$ali%ación a través de 7<8 induce la activación de factores de transcripción como 2@?F0, 2@?, 1. -stos factores permiten mantener la respuesta proliferativa tard'a al prevenir la apoptosis de los linfocitos al indu cir la producción de factores antiapoptóticos. /a se$ali%ación a través de 7<8 es necesaria, adems, para la inducción de la expresión de genes de citocinas, principalmente +@2?A, 2@?P e +/?<, imprescindibles para el mantenimiento de la respuesta inmunitaria. ?/?4H71;< es una molécula de gran importancia en el mantenimiento de la omeostasis del sistema inmunitario, principalmente de la actividad de la población , sin embargo, en contraposición a otras moléculas coestimuladoras, /?4H71;< induce una respuesta 2-+. /?4H71;< comparte gran omolog'a con 7<8 !, al igual que ésta, es capa% de unirse a moléculas co?estimuladoras de células presentadoras de ant'geno como 78( !
786 con una a3nidad ma!or que 7<8. Dna ve% activada es capa% de inibir la transducción de se$al mediante la inibi ción de la fosforilación de tirosinas que se produce tras la activación del linfocito .
