Bab 12
Inhibitor
Farmakologis
Kolinesterase
Lainnya
&
Terhadap
Antagonis Agen
Blok
Neuromuskuler Pembalikan lengkap dari agen memblokir neuromuskuler dan kelumpuhan sisa pasca-prosedur yang berhubungan dengan morbiditas; Oleh karena itu, evaluasi seksama neuromuscular blokade dan antagonisme farmakologis yang tepat sangat dianjurkan dianjurkan setiap kali relaksan otot diberikan. diberikan. Penggunaan Penggunaan klinis utama dari inhibitor cholinesterase, juga disebut antikolinesterase, adalah untuk membalikkan blokade otot nondepolarisasi. Beberapa agen ini juga digunakan untuk mendiagno mendiagnosa sa dan mengobati myasthenia myasthenia gravis. gravis. Baru-baru Baru-baru ini, agen yang lebih baru, seperti siklodekstrin dan sistein, dengan kemampuan unggul untuk membalikkan blokade neuromuskuler dari agen tertentu, sedang diselidiki dengan hasil yang menjanjikan. menjanjikan. Bab ini ulasan kolinergik kolinergik farmakologi farmakologi dan mekanisme inhibisi acetylcholinesterase dan menyajikan farmakologi fa rmakologi klinis yang umum digunakan digunakan cholinestera cholinesterase se inhibitor inhibitor (neostigmin (neostigmin,, edrophoniu edrophonium, m, pyridostigm pyridostigmine, ine, dan physostigmine. !ni menyimpulkan dengan deskripsi singkat dan mekanisme kerja beberapa agen pembalikan unik.
"armakologi #olinergik #oline #olinerg rgik ik meruju merujuk k pada pada
efek efek dari dari
neurot neurotran ransmi smitte tterr
asetil asetil kolin, kolin, yang yang
bertentangan dengan efek adrenergik atau adrenalin (norepinefrin. $setilkolin disintesis disintesis dalam saraf terminal terminal dengan dengan cholineacety cholineacetyltransfe ltransferase rase en%im, yang mengkatalisis reaksi antara acetylcoen%yme $ dan kolin (&ambar '-'. )etelah rilis, asetilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh acetylcholinesterase (true cholinestera cholinesterase se menjadi menjadi asetat dan kolin. kolin. $setilkolin $setilkolin adalah neurotransm neurotransmitter itter untuk seluruh sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpatis dan sel efektor, bagian dari sistem saraf simpatik (ganglion simpatik, medula adrenal, dan kelenjar kerin keringa gat, t, bebe bebera rapa pa neur neuron on dalam dalam siste sistem m saraf saraf pusat pusat,, dan dan sara saraff soma somatik tik innervating otot rangka (&ambar '-.
*eseptor kolinergik telah dibagi menjadi dua kelompok besar berdasarkan reaksi mereka terhadap alkaloid muscarine dan nikotin (&ambar '-+. ikotin merangsang ganglia otonom dan reseptor otot rangka (reseptor nicotinic, sedangkan muscarine mengaktifkan sel efektor organ akhir pada otot bronkus halus, kelenjar ludah, dan simpul sinoatrial (reseptor muscarinic. )istem saraf pusat memiliki kedua reseptor nicotinic dan muskarinik. *eseptor nicotinic diblokir oleh relaksan otot (juga disebut blocker neuromuskuler, dan reseptor muscarinic diblokir oleh obat antikolinergik, seperti atr opin. eskipun reseptor nicotinic dan muskarinik berbeda dalam respon mereka terhadap beberapa agonis (misalnya, nikotin, muscarine dan beberapa antagonis (misalnya, vekuronium vs atropin, keduanya menanggapi asetilkolin (abel '-'. )ecara klinis agonis kolinergik tersedia menolak hidrolisis oleh kolinesterase. etakolin dan bethanechol adalah agonis muscarinic terutama, sedangkan carbachol memiliki kedua kegiatan agonis muskarinik dan nikotinik. etakolin terhirup telah digunakan sebagai tes provokatif pada asma, bethanechol digunakan untuk atoni kandung kemih, dan carbachol dapat digunakan secara topikal untuk /ide-angle glaucoma. #etika membalikkan blokade neuromuskular, tujuan utama adalah untuk memaksimalkan transmisi nikotinat dengan minimal efek samping muskarinik.
CAA K!"A
ransmisi neuromuskuler normal kritis tergantung pada asetilkolin mengikat reseptor
kolinergik
nikotinik
pada
endplate
motorik.
*elaksan
otot
nondepolarisasi bertindak dengan bersaing dengan asetilkolin untuk situs mengikat ini, sehingga menghalangi transmisi neuromuskuler. Pembalikan blokade tergantung pada difusi bertahap, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi dari tubuh relaksan nondepolarisasi (reversal spontan, sering dibantu oleh administrasi agen reversal tertentu (reversal farmakologis. 0holinesterase inhibitor secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia untuk bersaing dengan agen nondepolarisasi, sehingga membangun kembali transmisi neuromuskuler normal.
0holinesterase
inhibitor
acetylcholinesterase
menonaktifkan
oleh
reversibel mengikat en%im. )tabilitas obligasi mempengaruhi durasi kerja. he elektrostatik tarik dan ikatan hidrogen dari edrophonium yang berumur pendek; ikatan kovalen neostigmin dan pyridostigmine yang lebih tahan lama. Organofosfat, kelas khusus inhibitor cholinesterase, membentuk sangat stabil, obligasi ireversibel en%im. ereka digunakan dalam oftalmologi dan lebih umum sebagai pestisida. 1urasi klinis inhibitor cholinesterase yang digunakan dalam anestesi, bagaimanapun, mungkin sebagian besar dipengaruhi oleh tingkat hilangnya obat dari plasma. Perbedaan durasi kerja dapat diatasi dengan penyesuaian dosis. 1engan demikian, durasi biasanya pendek aksi edrophonium sebagian dapat diatasi dengan meningkatkan dosis. 0holinesterase inhibitor juga digunakan dalam diagnosis dan pengobatan myasthenia gravis. ekanisme aksi selain inaktivasi asetilkolinesterase dapat berkontribusi pada pemulihan fungsi neuromuskular. 2drofonium tampaknya memiliki efek prejunctional yang meningkatkan pelepasan asetilkolin. eostigmin memiliki efek agonis langsung (tapi lemah dari reseptor nicotinic. obilisasi asetilkolin dan pelepasan oleh saraf juga dapat ditingkatkan (mekanisme prasinaps. 1alam dosis yang berlebihan, inhibitor acetylcholinesterase paradoks mempotensiasi blokade neuromuskular nondepolarisasi. )tandard dogma menyatakan bah/a neostigmin dalam dosis tinggi dapat menyebabkan saluran reseptor blokade; amun, bukti klinis ini kurang. )elain itu, obat ini memperpanjang blokade depolarisasi suksinilkolin. 1ua mekanisme dapat menjelaskan efek yang terakhir ini3 peningkatan asetilkolin (yang meningkatkan motorik end-plate depolarisasi dan penghambatan aktivitas pseudokolinesterase. eostigmin dan sampai batas tertentu pyridostigmine menampilkan beberapa pseudocholinesterase- terbatas aktivitas menghambat, tetapi efeknya pada acetylcholinesterase jauh lebih besar. 2drofonium memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada pseudokolinesterase. 1alam dosis besar, neostigmin dapat menyebabkan lemah blokade depolarisasi neuromuskular.
FA#AK$L$%I KLINI
Karakteristik Farmakologi 'mum
Peningkatan
asetilkolin
yang
mempengaruhi lebih dari
disebabkan
oleh
cholinesterase
inhibitor
reseptor nicotinic otot skeletal (abel '-.
0holinesterase inhibitor dapat bertindak pada reseptor kolinergik beberapa sistem organ lain, termasuk sistem kardiovaskular dan gastrointestinal. *eseptor kardiovaskular -the efek muskarinik dominan pada jantung adalah
bradikardia
*eseptor (kontraksi
paru otot
yang
stimulasi polos
dapat
berkembang
-uscarinic dan
dapat
peningkatan
menjadi
sinus
menyebabkan
sekresi
arrest.
bronkospasme
saluran
pernapasan.
*eseptor )erebral -Physostigmine adalah inhibitor cholinesterase yang melintasi penghalang darah-otak
dan dapat menyebabkan aktivasi
menyebar
dari
electroencephalogram dengan merangsang reseptor muscarinic dan nikotinat dalam sistem saraf pusat. !naktivasi reseptor nicotinic acetylcholine dalam sistem saraf pusat dapat memainkan peran dalam aksi anestesi umum. idak seperti physostigmine, cholinesterase inhibitor digunakan untuk membalikkan blocker neuromuskuler tidak mele/ati sa/ar darah otak. *eseptor gastrointestinal -uscarinic stimulasi meningkatkan aktivitas peristaltik (esofagus, lambung, dan usus dan sekresi kelenjar (misalnya, saliva. ual pascaoperasi, muntah, dan inkontinensia tinja telah dikaitkan dengan penggunaan inhibitor cholinesterase. 1iinginkan efek samping muskarinik diminimalisir dengan atau sebelum pemberian
bersamaan
obat
antikolinergik,
seperti
atropin
sulfat
atau
glycopyrrolate. 1urasi kerja sama antara inhibitor cholinesterase. 0learance karena kedua metabolisme hati (45 sampai 465 dan ekskresi ginjal (465 sampai 745. 1engan demikian, setiap perpanjangan aksi relaksan otot nondepolarisasi dari atau ginjal kurang memadai hati efisiensi mungkin akan disertai dengan peningkatan yang sesuai dalam durasi aksi dari inhibitor cholinesterase. )ebagai aturan, tidak ada jumlah cholinesterase inhibitor dapat segera membalikkan blok yang begitu kuat bah/a tidak ada respon terhadap rangsangan saraf perifer tetanik. )elain itu, tidak adanya berkedut tunggal teraba berikut 4
detik stimulasi tetanik pada 46 8% berarti blokade sangat intensif yang tidak dapat dikembalikan.
1osis
berlebihan
inhibitor
cholinesterase
sebenarnya
memperpanjang pemulihan. Beberapa bukti pemulihan spontan (yaitu, kedutan pertama dari train-of-four9O": harus hadir sebelum pembalikan dicoba. 8itungan posttetanic (jumlah berkedut teraba setelah tetanus umumnya berkorelasi dengan /aktu pengembalian kedutan pertama dari "P dan oleh karena itu kemampuan untuk membalikkan kelumpuhan intens. ntuk agen intermediate-acting, seperti atrakurium dan vekuronium, kedutan posttetanic teraba muncul sekitar '6 menit sebelum pemulihan spontan kedutan pertama dari "P. )ebaliknya, untuk agen lagi-bertindak, seperti pancuronium, kedutan pertama dari O" muncul sekitar <6 menit setelah kedutan posttetanic teraba. =aktu
yang
diperlukan
untuk
sepenuhnya
membalikkan
blok
nondepolarisasi tergantung pada beberapa faktor, termasuk pilihan dan dosis cholinesterase inhibitor diberikan, dengan relaksan otot yang antagoni%ed, dan tingkat blokade sebelum pembalikan. isalnya, pembalikan /ithedrophonium biasanya lebih cepat dibandingkan dengan neostigmin; dosis besar memimpin neostigmin untuk pembalikan cepat dari dosis kecil; intermediate-acting relaksan membalikkan cepat dari relaksan long-acting; dan blok dangkal lebih mudah untuk membalikkan dari satu blok dalam (yaitu, kedutan tinggi '6>5. !ntermediate-acting karena itu relaksan otot memerlukan dosis yang lebih rendah dari agen reversal (untuk tingkat yang sama dari blokade dari agen long-acting, dan metabolisme ekskresi atau bersamaan memberikan pembalikan secara proporsional lebih cepat dari agen pendek dan intermediate-acting. #euntungan ini bisa hilang dalam kondisi yang berhubungan dengan penyakit organ akhir yang parah (misalnya, penggunaan vekuronium pada pasien dengan gagal hati en%im atau defi defisiensi (misalnya, mivakurium pada pasien dengan homo%igot pseudokolinesterase atipikal. ergantung pada dosis relaksan otot yang telah diberikan, pemulihan spontan ke tingkat yang memadai untuk pembalikan farmakologi dapat berlangsung lebih dari ' jam dengan pelumpuh otot long-acting karena metabolisme tidak signifikan dan ekskresi lambat. "aktor yang terkait dengan pembalikan cepat juga terkait dengan kejadian yang lebih rendah dari
kelumpuhan sisa di ruang pemulihan dan risiko yang lebih rendah dari komplikasi pernapasan pascaoperasi. $gen pembalikan harus secara rutin diberikan kepada pasien yang telah menerima relaksan otot nondepolarisasi kecuali pembalikan penuh dapat ditunjukkan atau rencana pasca operasi meliputi intubasi dan ventilasi lanjutan. 1alam situasi terakhir, sedasi yang memadai juga harus tersedia. )ebuah saraf perifer stimulator juga harus digunakan untuk memantau kemajuan dan mengkonfirmasi kecukupan pembalikan. )ecara umum, semakin tinggi frekuensi stimulasi, semakin besar sensitivitas tes ('66-8% tetani 46 >-8% tetani atau O"
tinggi tunggal-kedutan. anda-tanda klinis dari pembalikan
>
yang memadai juga bervariasi dalam kepekaan (berkelanjutan mengangkat kepala kekuatan inspirasi > kapasitas vital > ?olume tidal. Oleh karena itu, titik akhir
>
disarankan pemulihan yang berkelanjutan tetanus selama 4 detik dalam menanggapi stimulus '66-8% pada pasien dibius atau berkelanjutan kepala atau angkat kaki pada pasien terjaga. etode kuantitatif yang lebih baru untuk menilai pemulihan dari blokade neuromuskular, seperti acceleromyography, lebih lanjut dapat mengurangi kejadian kelumpuhan neuromuskuler pasca operasi sisa.
Cholinesterase Inhibitors pesi(ik N!$TI%#IN truktur Fisik
eostigmin terdiri dari gugus karbamat dan kelompok surfaktan (&ambar '-<. antan memberikan ikatan kovalen ke acetylcholinesterase. @ang terakhir merender lipid molekul larut, sehingga tidak dapat mele/ati sa/ar darah otak.
)osis & *a+kaging
1osis maksimum yang dianjurkan adalah neostigmin 6.6A mgkg (sampai 4 mg pada orang de/asa, tetapi jumlah yang lebih kecil sering ce )uffi dan dosis yang lebih besar juga telah diberikan secara aman (abel '-+. eostigmin ini paling sering dikemas sebagai '6 mC ' mgmC, meskipun 6,4 mgmC dan 6,4 mgmC konsentrasi juga tersedia.
*ertimbangan Klinis
2fek dari neostigmin (6.6< mgkg biasanya terlihat dalam 4 menit, puncak pada '6 menit, dan berlangsung lebih dari ' jam. Dika pembalikan tidak lengkap dalam '6 menit setelah 6,6A mgkg, /aktu untuk pemulihan penuh fungsi neuromuskular akan tergantung pada nondepolarisasi agen digunakan dan intensitas blokade. 1alam prakteknya, banyak dokter menggunakan dosis 6.6< mgkg (atau ,4 mg jika blokade yang sudah ada sebelumnya adalah ringan sampai sedang dan dosis 6,6A mgkg (atau 4 mg jika kelumpuhan intens sedang terbalik. 1urasi kerja yang berkepanjangan pada pasien geriatri. 2fek samping muskarinik diminimalisir dengan atau sebelum pemberian seiring agen antikolinergik. Onset aksi glycopyrrolate (6, mg glycopyrrolate per ' mg neostigmin adalah mirip dengan neostigmin
dan
berhubungan
dengan
kurang
takikardia
daripada
yang
berpengalaman dengan atropin (6,< mg atropin per ' mg neostigmin. elah dilaporkan bah/a neostigmin menembus plasenta, sehingga bradikardia janin. 1engan demikian, secara teoritis, atropin mungkin pilihan yang lebih baik dari agen antikolinergik dibandingkan glycopyrrolate pada pasien hamil yang mendapat neostigmin, tetapi tidak ada bukti bah/a hal ini membuat perbedaan dalam hasil pasien. eostigmin juga digunakan untuk mengobati miastenia gravis, atonia kandung kemih, dan ileus paralitik.
*,I)$TI%#IN! truktur Fisik
Pyridostigmine secara struktural mirip dengan neostigmin kecuali bah/a amonium kuaterner dimasukkan ke dalam cincin fenol. )aham Pyridostigmine kovalen neostigmin yang mengikat acetylcholinesterase dan tdk dpt lipid nya.
)osis & *a+kaging
Pyridostigmine adalah 65 sebagai ampuh sebagai neostigmin dan dapat diberikan dalam dosis sampai 6,4 mgkg (total 6 mg pada orang de/asa. !ni tersedia sebagai solusi dari 4 mgmC.
*ertimbangan Klinis
Onset aksi pyridostigmine lebih lambat ('6-'4 menit dibandingkan dengan neostigmin, dan durasinya sedikit lebih panjang (> jam. &lycopyrrolate (6,64 mg per ' mg pyridostigmine atau atropin (6,' mg per ' mg pyridostigmine juga harus diberikan untuk mencegah bradikardi. &lycopyrrolate lebih disukai karena onset lambat tindakan yang lebih baik cocok dengan pyridostigmine, lagi sehingga kurang takikardia.
!)$*-$NI'# truktur Fisik
#arena tidak memiliki gugus karbamat, edrophonium harus bergantung pada ikatan nonkovalen dengan en%im acetylcholinesterase. #elompok amonium kuaterner membatasi kelarutan lemak.
)osis & *a+kaging
2drofonium kurang dari '65 sebagai ampuh sebagai neostigmin. 1osis yang direkomendasikan adalah 6.4-' mgkg. 2drofonium tersedia sebagai larutan yang mengandung '6 mgmC; itu tersedia dengan atropin sebagai obat kombinasi (2nlon-Plus; '6 mg edrophonium dan 6,'< mg atropin per mC.
*ertimbangan Klinis
2drofonium memiliki onset yang paling cepat ('- menit dan durasi terpendek pengaruh dari setiap inhibitor cholinesterase. 1osis dikurangi tidak boleh digunakan, karena relaksan otot lebih lama-acting dapat hidup lebih lama dr efek edrophonium. 1osis yang lebih tinggi memperpanjang durasi kerja lebih dari ' jam. 2drofonium mungkin tidak seefektif neostigmin pada membalikkan intens blokade
neuromuskular.
1alam
dosis
eEuipotent,
efek
muskarinik
dari
edrophonium kurang jelas daripada neostigmin atau pyridostigmine, hanya membutuhkan setengah jumlah agen antikolinergik. Onset cepat 2drofonium ini sangat cocok dengan yang atropin (6.6'< mg atropin per ' mg edrophonium.
eskipun glycopyrrolate (6.667 mg per ' mg edrophonium juga dapat digunakan, itu harus diberikan beberapa menit sebelum edrophonium untuk menghindari kemungkinan bradikardi.
*-,$TI%#IN! truktur Fisik
Physostigmine, amina tersier, memiliki kelompok karbamat tapi tidak ada surfaktan. Oleh karena itu, larut dalam lemak dan merupakan inhibitor cholinesterase hanya tersedia secara klinis yang bebas mele/ati penghalang darah-otak.
)osis & *a+kaging
1osis physostigmine adalah 6,6'-6,6+ mgkg. 8al ini dikemas sebagai larutan yang mengandung ' mgmC.
*ertimbangan Klinis
#elarutan lipid dan penetrasi sistem saraf pusat dari physostigmine membatasi kegunaannya sebagai agen pembalikan untuk nondepolarisasi blokade, tetapi membuatnya efektif dalam pengobatan toksisitas antikolinergik sentral yang disebabkan oleh overdosis atropin atau skopolamin. )elain itu, membalikkan beberapa depresi sistem saraf pusat dan delirium berhubungan dengan penggunaan ben%odia%epin dan anestesi volatil. Physostigmine (6.6< mgkg telah terbukti efektif dalam mencegah menggigil pasca operasi. !ni dilaporkan sebagian antagoni%es morphine- diinduksi depresi pernapasan, mungkin karena morfin mengurangi pelepasan asetilkolin di otak. 2fek ini bersifat sementara, dan dosis yang berulang mungkin diperlukan. Bradikardia jarang terjadi dalam rentang dosis yang dianjurkan, namun atropin harus segera tersedia. #arena glycopyrrolate tidak mele/ati sa/ar darah-otak, itu tidak akan membalikkan efek sistem saraf pusat dari physostigmine. #emungkinan efek samping muskarinik lainnya termasuk air liur berlebihan, muntah, dan kejang-kejang. Berbeda dengan
cholinesterase
inhibitor
lainnya,
physostigmine
hampir
sepenuhnya
dimetabolisme oleh esterase plasma, sehingga ekskresi ginjal tidak penting.
*!TI#BAN%AN LAIN
Pemulihan dari blokade neuromuskular dipengaruhi oleh kedalaman blok pada saat antagonisme, clearance dan paruh dari relaksan digunakan, dan faktor-faktor lain yang mempengaruhi blokade neuromuskular (abel '-<, seperti obat-obatan dan gangguan elektrolit. )elain itu, beberapa agen khusus dengan potensi membalikkan neuromuskular memblokir efek relaksan otot nondepolarisasi pantas diskusi singkat.
A%!N *!#'LI-AN N$N.CLAIC
)elain cholinesterase inhibitor, dua obat yang unik (sugammadeF dan C-sistein saat ini sedang diselidiki di $merika )erikat; agen ini bertindak sebagai antagonis selektif nondepolarisasi pelumpuh otot. )ugammadeF mampu membalikkan aminosteroid diinduksi neuromuscular blokade, sedangkan sistein telah terbukti untuk membalikkan neuromuskular memblokir efek dari gantacurium dan fumarates lainnya.
'%A##A)!/
)ugammadeF adalah selektif relaksan mengikat %at baru yang saat ini tersedia untuk penggunaan klinis di 2ropa. !ni adalah gamma-siklodekstrin termodifikasi (su mengacu pada gula, dan gammadeF mengacu pada molekul struktural gammasiklodekstrin.
truktur Fisik
)truktur tiga dimensi yang menyerupai kerucut terpotong atau donat berlubang dengan rongga hidrofobik dan eksterior hidrofilik. 8idrofobik interaksi perangkap obat (misalnya, rocuronium di rongga siklodekstrin (lubang donat, sehingga pembentukan ketat kompleks tamu-tuan yang larut dalam air dalam rasio '3 '. !ni mengakhiri aksi pemblokiran neuromuskular dan menahan obat dalam cairan
ekstraselular di mana tidak dapat berinteraksi dengan reseptor nicotinic acetylcholine. )ugammadeF pada dasarnya dihilangkan tidak berubah melalui ginjal.
*ertimbangan Klinis
)ugammadeF telah diberikan dalam dosis <-A mgkg. 1engan suntikan A mgkg, diberikan + menit setelah pemberian 6,G mgkg rocuronium, pemulihan rasio O" 6,H diamati dalam menit. !ni menghasilkan pembalikan cepat dan efektif baik dangkal dan mendalam rocuronium-induced neuromuskular blokade secara konsisten. #arena beberapa kekha/atiran tentang hipersensitivitas dan reaksi alergi, sugammadeF belum disetujui oleh ) "ood and 1rug $dministration.
C I0@)2!2 C-cysteine adalah asam amino endogen yang sering ditambahkan ke regimen nutrisi parenteral total meningkatkan kalsium dan fosfat kelarutan. he ultrashortacting neuromuscular blocker, gantacurium, dan fumarates lainnya cepat bergabung dengan C -cysteine in vitro untuk membentuk produk degradasi kurang aktif (adduct. $dministrasi eksogen C -cysteine ('6-46 mgkg intravena diberikan kepada monyet dibius ' menit setelah agen memblokir neuromuskuler ini dihapuskan blok dalam /aktu -+ menit; antagonisme ini ditemukan lebih unggul yang dihasilkan oleh antikolinesterase. etode ini unik antagonisme dengan pembentukan adduct dan inaktivasi masih dalam tahap investigasi, terutama dalam hal keamanan dan kemanjuran pada manusia.
