Bab 11
Agen Blok Neuromuskuler
Relaksasi otot rangka dapat diproduksi dengan anestesi inhalasi dalam, blok saraf regional, atau neuromuscular blocking agents (biasa disebut relaksan otot). Pada tahun 1942, Harold riffith riffith menerbitkan menerbitkan hasil penelitian penelitian menggunakan menggunakan ekstrak ekstrak curare curare (panah (panah racun racun !merik !merikaa "elata "elatan) n) selama selama aneste anestesi. si. "etela "etelah h pengen pengenala alan n succin#lcho succin#lcholine line sebagai sebagai $pendekatan $pendekatan baru untuk untuk relaksasi relaksasi otot,$ agen ini cepat men%adi men%adi bagian rutin dari anestesi anestesi ini obat arsenal. &amun, &amun, seperti dicatat oleh 'eecher 'eecher dan odd odd pada tahun 194* $+m uscle relaksan relaksan diberikan diberikan tidak tepat dapat memberikan ahli bedah dengan kondisi +operasi optimal ... pasien +#ang lumpuh lumpuh tapi tidak dibius-negara dibius-negara +#ang adalah sepenuhn#a sepenuhn#a tidak dapat diterima bagi pasien. $dengan kata lain, relaksasi otot tidak men%amin tidak sadar, amnesia, atau analgesia. 'ab ini menin%au prinsip-prinsip transmisi neuromuskular dan men#a%ikan mekanisme aksi, struktur fisik, rute eliminasi, dosis #ang dian%urkan, dan efek samping dari beberapa relaksan otot.
Transmisi Neuromuskular
Hubungan antara neuron motorik dan sel otot ter%adi pada neuromuscular %unction (ambar 11-1). embran sel neuron dan otot serat dipisahkan oleh sempit (2/nm) gap, celah sinaptik. "ebagai potensial aksi saraf ini mendepolarisasi terminal, sebuah influ0 ion kalsium kalsium melalui melalui saluran kalsium gerbang-tegang gerbang-tegangan an ke dalam sitoplasma saraf memungkinkan esikel pen#impanan untuk sekering dengan membran membran plasma plasma terminal terminal dan melepaskan isin#a (asetilkolin (asetilkolin +!ch). olekulolekulmolekul !ch berdifusi di celah sinaps untuk mengikat dengan reseptor kolinergik nikotinik nikotinik pada bagian bagian khusus khusus dari membran otot, motor motor end-plate. end-plate. "etiap sambungan neuromuskuler berisi sekitar %uta reseptor ini, tetapi aktiasi han#a sekitar //./// reseptor diperlukan untuk kontraksi otot normal. "truktur reseptor !h berariasi dalam %aringan #ang berbeda dan pada 3aktu #ang berbeda dalam pembangunan. pembangunan. "etiap reseptor reseptor !h di sambungan sambungan neuromusk neuromuskuler uler biasan#a terdiri dari lima subunit protein dua 5 subunit subunit dan 6 tung tungga gal, l, 7, dan dan subu subuni nits ts ∑. Han#a Han#a dua subunits subunits 5 identik mampu mengikat
molek molekul ul !ch. !ch. 8ika 8ika kedu keduaa situs situs meng mengik ikat at ditem ditempa pati ti oleh oleh !ch, !ch, peru peruba baha han n konformasi dalam subunit singkat (1 ms) membuka saluran ion dalam inti reseptor (ambar 11-2). "aluran tidak akan terbuka %ika !h mengikat han#a pada satu tempat. 'erbeda dengan normal (atau de3asa) %unctional reseptor !h, isoform lain berisi subunit bukan subunit ∑ tersebut. tersebut. :soform ini disebut disebut sebagai sebagai atau %anin belum matang reseptor karena dalam bentuk a3aln#a din#atakan dalam otot %anin. Hal ini %uga sering disebut sebagai e0tra%unctional karena, tidak seperti isoform isoform matang, mungkin mungkin ditemukan ditemukan di mana sa%a di membran membran otot, dalam atau luar sambungan neuromuskuler %ika din#atakan pada orang de3asa. ;ation ;ation mengalir mengalir melalui melalui saluran reseptor reseptor !h terbuka terbuka (natrium (natrium dan kalsium dalam ;alium out), menghasilkan potensi end-plate. :si esikel tunggal, kuantum kuantum !ch (1/ 4 molekul molekul per kuantum), menghasilkan menghasilkan potensi end-plate miniat miniatur. ur. 8umlah 8umlah kuanta kuanta dirili diriliss oleh oleh masing masing-mas -masing ing impuls impuls saraf, saraf, biasan biasan#a #a setidak setidakn# n#aa
2//, 2//, sangat sangat sensiti sensitiff terhada terhadap p konsen konsentras trasii
kalsiu kalsium m terion terionisas isasii
ekstraseluler ekstraseluler meningkatk meningkatkan an konsentrasi konsentrasi kalsium kalsium meningkat meningkatkan kan %umlah %umlah kuanta kuanta dirilis. dirilis. ;etika ;etika cukup reseptor ditempati ditempati oleh !ch, potensi potensi end-plate end-plate akan cukup cukup kuat untuk mendepolari mendepolarisasi sasi membran membran peri%unctio peri%unctional. nal. "aluran "aluran tegangan-ga tegangan-gated ted sodium sodium dalam bagian bagian ini dari membran otot terbuka terbuka saat tegangan ambang dikembangkan di antara mereka, sebagai la3an untuk mengakhiri-piring reseptor #ang terbuka ketika ketika !h diterapkan (ambar 11-<). 11-<). =aerah Peri%unctio Peri%unctional nal membran membran otot memiliki memiliki kepadatan #ang lebih tinggi dari saluran natrium ini daripada daripada bagian lain dari membran. Potensial Potensial aksi #ang dihasilkan merambat di sepan%ang sepan%ang membran otot dan -tubulus -tubulus sistem, membuka membuka saluran natrium dan melepa melepaskan skan kalsiu kalsium m dari dari retiku retikulum lum sarkopl sarkoplasm asma. a. ;alsiu ;alsium m intrase intraselule lulerr ini memungkin memungkinkan kan protein protein kontraktil kontraktil aktin dan m#osin m#osin berinteraksi, berinteraksi, memba3a tentang tentang kontraksi kontraksi otot. 8umlah 8umlah !h dilepaskan dan %umlah %umlah reseptor reseptor kemudian kemudian diaktifkan biasan#a akan %auh melebihi minimum #ang diperlukan untuk memulai potensial aksi. argin hampir 1/ kali lipat keselamatan hilang di >aton-?ambert sindrom miastenia (penurunan pelepasan !h) dan m#asthenia grais (penurunan %umlah reseptor).
molek molekul ul !ch. !ch. 8ika 8ika kedu keduaa situs situs meng mengik ikat at ditem ditempa pati ti oleh oleh !ch, !ch, peru peruba baha han n konformasi dalam subunit singkat (1 ms) membuka saluran ion dalam inti reseptor (ambar 11-2). "aluran tidak akan terbuka %ika !h mengikat han#a pada satu tempat. 'erbeda dengan normal (atau de3asa) %unctional reseptor !h, isoform lain berisi subunit bukan subunit ∑ tersebut. tersebut. :soform ini disebut disebut sebagai sebagai atau %anin belum matang reseptor karena dalam bentuk a3aln#a din#atakan dalam otot %anin. Hal ini %uga sering disebut sebagai e0tra%unctional karena, tidak seperti isoform isoform matang, mungkin mungkin ditemukan ditemukan di mana sa%a di membran membran otot, dalam atau luar sambungan neuromuskuler %ika din#atakan pada orang de3asa. ;ation ;ation mengalir mengalir melalui melalui saluran reseptor reseptor !h terbuka terbuka (natrium (natrium dan kalsium dalam ;alium out), menghasilkan potensi end-plate. :si esikel tunggal, kuantum kuantum !ch (1/ 4 molekul molekul per kuantum), menghasilkan menghasilkan potensi end-plate miniat miniatur. ur. 8umlah 8umlah kuanta kuanta dirili diriliss oleh oleh masing masing-mas -masing ing impuls impuls saraf, saraf, biasan biasan#a #a setidak setidakn# n#aa
2//, 2//, sangat sangat sensiti sensitiff terhada terhadap p konsen konsentras trasii
kalsiu kalsium m terion terionisas isasii
ekstraseluler ekstraseluler meningkatk meningkatkan an konsentrasi konsentrasi kalsium kalsium meningkat meningkatkan kan %umlah %umlah kuanta kuanta dirilis. dirilis. ;etika ;etika cukup reseptor ditempati ditempati oleh !ch, potensi potensi end-plate end-plate akan cukup cukup kuat untuk mendepolari mendepolarisasi sasi membran membran peri%unctio peri%unctional. nal. "aluran "aluran tegangan-ga tegangan-gated ted sodium sodium dalam bagian bagian ini dari membran otot terbuka terbuka saat tegangan ambang dikembangkan di antara mereka, sebagai la3an untuk mengakhiri-piring reseptor #ang terbuka ketika ketika !h diterapkan (ambar 11-<). 11-<). =aerah Peri%unctio Peri%unctional nal membran membran otot memiliki memiliki kepadatan #ang lebih tinggi dari saluran natrium ini daripada daripada bagian lain dari membran. Potensial Potensial aksi #ang dihasilkan merambat di sepan%ang sepan%ang membran otot dan -tubulus -tubulus sistem, membuka membuka saluran natrium dan melepa melepaskan skan kalsiu kalsium m dari dari retiku retikulum lum sarkopl sarkoplasm asma. a. ;alsiu ;alsium m intrase intraselule lulerr ini memungkin memungkinkan kan protein protein kontraktil kontraktil aktin dan m#osin m#osin berinteraksi, berinteraksi, memba3a tentang tentang kontraksi kontraksi otot. 8umlah 8umlah !h dilepaskan dan %umlah %umlah reseptor reseptor kemudian kemudian diaktifkan biasan#a akan %auh melebihi minimum #ang diperlukan untuk memulai potensial aksi. argin hampir 1/ kali lipat keselamatan hilang di >aton-?ambert sindrom miastenia (penurunan pelepasan !h) dan m#asthenia grais (penurunan %umlah reseptor).
!h cepat dihidrolisis men%adi asetat dan kolin oleh en@im acet#lcholinesterasesubs substr trat at
spes spesif ifik ik..
>n@i >n@im m
ini ini
(%ug (%ugaa
dise disebu butt
chol cholin ines este tera rase se
tert terten entu tu
atau atau
cholinesterase benar) tertanam ke motor end-plate membran berbatasan langsung dengan dengan reseptor reseptor !h. "etelah mengikat mengikat !h, saluran ion reseptor reseptor Adekat, #ang memung memungkin kinkan kan end-pl end-plate ate untuk untuk repola repolari@e ri@e.. ;alsium ;alsium reseBue reseBuester stered ed dalam dalam retikulum sarkoplasma, dan sel otot rileks.
Perbedaan !ntara 'lokade =epolarisasi C &ondepolarisasi !gen !gen blokir blokir neurom neuromusk uskule ulerr dibagi dibagi men%ad men%adii dua kelas* kelas* depola depolarisa risasi si dan nondepola nondepolarisasi risasi (abel (abel 11-1). 11-1). =iisi ini mencerminka mencerminkan n perbedaan perbedaan #ang %elas dalam mekanisme ker%a, respon terhadap stimulasi saraf perifer, dan pembalikan blok.
CARA KERJA
irip dengan !h, agen semua neuromuscu neuromuscular lar blocking blocking adalah sen#a3a sen#a3a surfaktan #ang bermuatan positif nitrogen menanamkan afinitas untuk reseptor !h nikotinik. nikotinik. "edangkan "edangkan sebagian besar agen memiliki dua atom amonium kuaterner, kuaterner, beberapa memiliki satu amonium amonium kuaterner kuaterner kation dan satu amina tersier #ang terprotonasi pada pH fisiologis. =epolarisasi relaksan otot sangat mirip !h dan mudah berikatan dengan rese resept ptor or
!h, !h,
meng mengha hasi silk lkan an
pote potens nsia iall
aksi aksi
otot otot..
idak idak
sepe sepert rtii
!ch, !ch,
bagaimanapun, obat ini tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, dan konsen konsentras trasii mereka mereka di celah celah sinaps sinaps tidak tidak %atuh %atuh secepat, secepat, mengak mengakiba ibatka tkan n depolarisasi #ang berkepan%angan dari otot-end plate. 'erkelan%utan end-plate depolarisasi men#ebabkan relaksasi otot karena pembukaan saluran natrium peri%unctional adalah 3aktu terbatas (saluran natrium cepat $menonaktifkan$ dengan terus depolarisasi) (ambar 11-<). "etelah eksitasi a3al a3al dan pembuk pembukaan aan (amb (ambar ar 11-<' 11-<'), ), saluran saluran natriu natrium m ini menona menonakti ktifka fkan n (ambar (ambar 11-<) 11-<) dan tidak dapat membuka kembali sampai repolari@es repolari@es akhir piring. !khir-piring tidak bisa repolari@e selama relaksan otot depolarisasi terus mengikat mengikat reseptor !h ini disebut tahap : blok. blok. "etelah "etelah %angka %angka 3aktu tertentu, tertentu,
berkepan%angan akhir-piring depolarisasi dapat men#ebabkan perubahan kurang dipahami dalam reseptor !h #ang menghasilkan blok fase ::, #ang secara klinis men#erupai nondepolarisasi relaksan otot. &ondepolarisasi relaksan otot mengikat reseptor !h tetapi tidak mampu menginduksi perubahan konformasi #ang diperlukan untuk membuka saluran ion. ;arena !h dicegah dari mengikat reseptor, tidak ada potensi end-plate berkembang. 'lokade neuromuskular ter%adi bahkan %ika han#a satu subunit 5 diblokir. =engan demikian, depolarisasi relaksan otot bertindak sebagai agonis reseptor !h, sedangkan relaksan otot nondepolarisasi berfungsi sebagai antagonis kompetitif. Perbedaan dasar ini dalam mekanisme ker%a men%elaskan efekn#a berariasi di negara-negara pen#akit tertentu. isaln#a, kondisi #ang berhubungan dengan penurunan kronis dalam rilis !h (misaln#a, denerasi otot cedera) merangsang peningkatan kompensasi dalam %umlah reseptor !h dalam membran otot. &egara-negara ini %uga mempromosikan ekspresi #ang belum matang (e0tra%unctional) isoform reseptor !h, #ang menampilkan sifat saluran konduktansi rendah dan lama 3aktu buka-channel. Peraturan up ini men#ebabkan respon berlebihan untuk depolarisasi relaksan otot (dengan lebih reseptor #ang depolari@ed), tapi resistensi terhadap nondepolarisasi relaksan (lebih reseptor #ang harus diblokir). "ebalikn#a, kondisi #ang berhubungan dengan reseptor !h lebih sedikit (misaln#a, do3nregulation di m#asthenia grais) menun%ukkan resistensi terhadap depolarisasi relaksan dan sensitiitas meningkat men%adi nondepolarisasi relaksan.
MEKANISME LAIN BLOK NEUROMUSCULAR
'eberapa obat dapat mengganggu fungsi reseptor !h tanpa bertindak sebagai antagonis agonis atau. ereka mengganggu fungsi normal dari reseptor !h situs pengikatan atau dengan pembukaan dan penutupan saluran reseptor. :ni mungkin termasuk agen inhalasi anestesi, anestesi lokal, dan ketamin. he !h reseptorlipid antarmuka membran mungkin merupakan situs penting dari tindakan.
Dbat %uga dapat men#ebabkan baik atau tertutup saluran terbuka blokade. "elama saluran blokade tertutup, obat fisik colokan up saluran, mencegah le3atn#a kation apakah atau tidak !h telah mengaktifkan reseptor. 'uka saluran blokade tergantung digunakan, karena obat masuk dan menghalangi saluran reseptor !h han#a setelah dibuka oleh !ch mengikat. Releansi klinis dari saluran terbuka blokade tidak diketahui. 'erdasarkan percobaan di laboratorium, orang akan berharap bah3a peningkatan konsentrasi !h dengan inhibitor cholinesterase tidak akan mengatasi bentuk blokade neuromuskular. Dbat-obatan #ang dapat men#ebabkan saluran blok di laboratorium meliputi neostigmin, beberapa antibiotik, kokain, dan Buinidine. Dbat lain dapat mengganggu pelepasan presinaptik dari !h. Reseptor Pre%unctional berperan dalam memobilisasi !h untuk mempertahankan kontraksi otot. emblokir reseptor ini dapat men#ebabkan memudar respon train-of-four.
PEMULIAN BLOKA!E NEUROMUSKULAR
;arena suksinilkolin tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, itu unbinds reseptor dan berdifusi %auh dari sambungan neuromuskuler #ang akan dihidrolisis dalam plasma dan hati oleh en@im lain, pseudokolinesterase (cholinesterase nonspesifik, cholinesterase plasma, atau but#r#lcholinesterase). Entungn#a, ini adalah proses #ang cukup cepat, karena tidak ada agen tertentu untuk membalikkan blokade depolarisasi tersedia. =engan
pengecualian
dari
miakurium
obat
dihentikan,
agen
nondepolarisasi tidak dimetabolisme dengan baik acet#lcholinesterase atau pseudokolinesterase. Pembalikan blokade mereka tergantung pada tidak mengikat reseptor, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi rela0ant oleh tubuh, administrasi atau agen reersal tertentu (misaln#a, inhibitor cholinesterase) #ang menghambat aktiitas en@im acet#lcholinesterase. ;arena penghambatan ini meningkatkan %umlah !ch #ang tersedia pada sambungan neuromuskuler dan dapat bersaing dengan agen nondepolarisasi, %elas, agen pembalikan #ang tidak bermanfaat dalam membalikkan blok depolarisasi. 'ahkan, dengan meningkatkan konsentrasi !h neuromuscular %unction dan menghambat pseudocholinesterase- diinduksi
metabolisme suksinilkolin, inhibitor cholinesterase dapat memperpan%ang blokade neuromuskular #ang dihasilkan oleh suksinilkolin. H!&F! 3aktu neostigmin membalikkan neuromuskuler blok setelah suksinilkolin adalah ketika ada blok fase :: (memudar dari train-of-four) dan cukup 3aktu telah berlalu untuk konsentrasi beredar dari succin#lcholine akan diabaikan. "ugammade0, siklodekstrin, adalah pertama selektif relaksan mengikat agen itu memberikan efek pembalikan dengan membentuk kompleks ketat dalam rasio 1* 1 dengan agen steroid nondepolarisasi (ekuronium, rocuronium,). Dbat ini telah digunakan di Eni >ropa selama beberapa tahun terakhir, tetapi belum tersedia secara komersial di !merika "erikat. he neuromuskular baru blocking agen, seperti gantacurium, #ang masih dalam pen#elidikan, menun%ukkan %an%i sebagai agen nondepolarisasi ultrashortacting mereka mengalami degradasi kimia dengan adduksi cepat dengan ?sistein.
RESPON TERA!AP STIMULI NER"US PERI#ER
Penggunaan saraf perifer stimulator untuk memantau fungsi neuromuskuler dibahas dalam 'ab G >mpat pola stimulasi listrik dengan suprama0imal pulsa gelombang persegi dianggap* etani* "ebuah stimulus berkelan%utan dari /-1// H@, biasan#a berlangsung detik. 3itch tunggal* "ebuah pulsa tunggal dalam durasi /,2 ms. rain-of-empat* "erangkaian empat berkedut di pan%ang 2 s (frekuensi 2 H@), masing-masing /,2 ms pan%ang. "timulasi double burst (='")* iga stimulasi pendek (/,2 ms) frekuensi tinggi #ang dipisahkan oleh interal 2/-ms (/ H@) dan diikuti / ms kemudian oleh dua (='" <,2) atau tiga (='" <,<) impuls tambahan. er%adin#a
memudar,
sebuah
penurunan
bertahap
respon
#ang
dimunculkan selama atau berulang stimulasi saraf berkepan%angan, merupakan indikasi dari blok nondepolarisasi (abel 11-2), atau dari blok fase :: %ika han#a suksinilkolin telah diberikan. Iade mungkin karena efek pre%unctional dari
nondepolarisasi relaksan #ang mengurangi %umlah !ch di terminal saraf #ang tersedia untuk rilis selama stimulasi (blokade mobilisasi !h). Pemulihan klinis #ang memadai berkorelasi baik dengan adan#a memudar. ;arena memudar lebih %elas selama tetanik stimulasi atau double-meledak stimulasi berkelan%utan daripada mengikuti train-of-four berkedut pola atau berulang, pertama dua pola adalah metode #ang disukai untuk menentukan kecukupan pemulihan dari blok nondepolarisasi. ;emampuan stimulasi tetanik selama blok nondepolarisasi parsial untuk meningkatkan
membangkitkan
respon
untuk
kedutan
berikutn#a
disebut
potensiasi posttetanic. Ienomena ini mungkin berhubungan dengan peningkatan sementara dalam mobilisasi !h setelah stimulasi tetanik. "ebalikn#a, fase : depolarisasi blok dari suksinilkolin tidak menun%ukkan memudar selama tetanus atau train-of-four %uga tidak menun%ukkan potensiasi posttetanic. =engan infus lagi dari suksinilkolin, bagaimanapun, kualitas blok akan kadang-kadang berubah men#erupai blok nondepolarisasi (fase :: blok). etode kuantitatif 'aru penilaian blokade neuromuskular, seperti accelerom#ograph#, memungkinkan penentuan #ang tepat train-of-fourrasio, sebagai la3an sub#ektif interpretasi. !ccelerom#ograph# dapat mengurangi ke%adian tak terduga pasca operasi sisa neuromuscular blokade.
Relaksan O$o$ !e%olarisasi SUKSINILKOLIN
"atu-satun#a relaksan otot depolarisasi dalam penggunaan klinis saat ini adalah succin#lcholine.
S$ruk$ur &isik
"uccin#lcholine-%uga disebut diacet#lcholine atau suksametonium-terdiri dari dua bergabung !h molekul (ambar 11-4). "truktur ini mendasari mekanisme succin#lcholine murah dari tindakan, efek samping, dan metabolisme.
Me$abolisme ' Ekskresi
Popularitas succin#lcholine adalah karena onset cepat tindakan (
sirkulasi,
sebagian
besar
dengan
cepat
dimetabolisme
oleh
pseudokolinesterase ke succin#lmonocholine. Proses ini sangat efisien sehingga han#a sebagian kecil dari dosis disuntikkan pernah mencapai sambungan neuromuskuler. "ebagai tingkat obat %atuh dalam darah, molekul succin#lcholine men#ebar %auh dari sambungan neuromuskuler, membatasi durasi ker%a. &amun, durasi tindakan ini dapat diperpan%ang oleh dosis tinggi, infus suksinilkolin, atau metabolisme abnormal. Fang terakhir mungkin hasil dari hipotermia, mengurangi tingkat pseudokolinesterase, atau en@im genetik men#impang. Hipotermia mengurangi tingkat hidrolisis. enurunn#a tingkat pseudokolinesterase (diukur sebagai unit per liter) men#ertai kehamilan, pen#akit hati, gagal gin%al, dan terapi obat tertentu (abel 11-<). ingkat pseudokolinesterase engurangi umumn#a menghasilkan perpan%angan han#a sederhana tindakan succin#lcholine ini (2-2/ menit). "atu dari 2-ropa adalah hetero@igot dengan satu normal dan satu normal (atipikal) gen pseudokolinesterase, sehingga blok sedikit lama (2/-
diakui,
#ang
(arian)
alel
dibucaine-tahan,
#ang
menghasilkan en@im dengan 1K1// dari afinitas normal untuk succin#lcholine,
adalah #ang paling umum. Larian lainn#a termasuk fluoride tahan dan diam (tidak ada aktiitas) alel. =ibucaine, bius lokal, menghambat aktiitas pseudokolinesterase normal J/M, tetapi menghambat aktiitas en@im atipikal dengan han#a 2/M. "erum dari indiidu #ang hetero@igot untuk en@im atipikal ditandai dengan penghambatan antara 4/M sampai G/M. Persentase penghambatan aktiitas pseudokolinesterase disebut nomor dibucaine. "eorang pasien dengan pseudokolinesterase normal memiliki se%umlah dibucaine dari J/ a homo@igot untuk alel normal #ang paling umum akan memiliki se%umlah dibucaine dari 2/. dibucaine fungsi langkah nomor pseudokolinesterase,
bukan
%umlah
en@im.
Dleh
karena
itu,
kecukupan
pseudokolinesterase dapat ditentukan di laboratorium kuantitatif dalam unit per liter (faktor minor) dan kualitatif dengan %umlah dibucaine (faktor utama). ;elumpuhan
berkepan%angan
dari
succin#lcholine
disebabkan
oleh
pseudokolinesterase normal (cholinesterase atipikal) harus ditangani dengan entilasi mekanis lan%utan dan sedasi sampai kembali fungsi otot normal dengan tanda-tanda klinis. Pasien unsedated tersebut :=!; menghargai #ang tidak perlu, penggunaan berulang-ulang stimulasi saraf ketika semua anggota departemen datang untuk mengkonfirmasi diagnosis.
In$eraksi Oba$
>fek dari relaksan otot dapat dimodifikasi dengan terapi obat bersamaan (abel 11-4). "uksinilkolin #ang terlibat dalam dua interaksi la#ak komentar khusus.
A( C)olines$erase In)ibi$or
eskipun inhibitor cholinesterase terbalik nondepolarisasi kelumpuhan, mereka n#ata memperpan%ang fase depolarisasi cara memblokir melalui dua mekanisme. =engan menghambat acet#lcholinesterase, mereka men#ebabkan konsentrasi !h tinggi di terminal saraf, #ang intensifi es depolarisasi. ereka %uga mengurangi hidrolisis succin#lcholine dengan menghambat pseudokolinesterase. Pestisida organofosfat,
misaln#a,
men#ebabkan
penghambatan
ireersibel
acet#lcholinesterase dan dapat memperpan%ang ker%a succin#lcholine 2/-
>chothiophate tetes mata, digunakan di masa lalu untuk glaukoma, n#ata dapat memperpan%ang succin#lcholine oleh mekanisme ini.
B( Relaksan Non*e%olarisasi
"ecara umum, dosis kecil relaksan nondepolarisasi memusuhi fase depolarisasi cara memblokir. ;arena obat menempati beberapa reseptor !ch, depolarisasi oleh suksinilkolin sebagian dicegah. 8ika cukup agen depolari@ing diberikan untuk mengembangkan blok fase ::, nondepolari@er akan mempotensiasi kelumpuhan.
!osis
;arena onset cepat, durasi pendek, dan bia#a rendah dari succin#lcholine, ban#ak dokter perca#a bah3a itu masih merupakan pilihan #ang baik untuk intubasi rutin pada orang de3asa. =osis la@im dari succin#lcholine untuk intubasi adalah 1-1, mgKkg intraena. =osis sekecil /, mgKkg akan sering memberikan kondisi intubasi diterima %ika dosis defasciculating agen nondepolarisasi tidak digunakan. 'olus kecil berulang (1/ mg) atau infus succin#lcholine (1 g dalam // m? atau 1///, dititrasi untuk efek) dapat digunakan selama prosedur bedah #ang memerlukan
singkat
otolar#ngological).
namun
Iungsi
intens
kelumpuhan
neuromuskular
harus
(misaln#a,
endoskopi
sering dipantau
dengan
stimulator saraf untuk mencegah oerdosis dan untuk melihat tahap :: blok. ;etersediaan relaksan otot nondepolarisasi intermediate-acting telah mengurangi popularitas infus succin#lcholine. =i masa lalu, infus ini adalah andalan praktek ra3at %alan di !merika "erikat. ;arena suksinilkolin tidak larut dalam lemak, memiliki olume kecil distribusi. Per kilogram, ba#i dan neonatus memiliki ruang ekstraselular lebih besar daripada orang de3asa. Dleh karena itu, pers#aratan dosis untuk pasien anak seringkali lebih besar dibandingkan orang de3asa. 8ika suksinilkolin diberikan intramuskular
untuk
anak-anak, dosis
menghasilkan kelumpuhan lengkap.
setinggi 4- mgKkg
tidak selalu
"uksinilkolin harus disimpan dalam lemari pendingin (°2-J), dan biasan#a digunakan dalam 3aktu 14 hari setelah pemindahan dari pendinginan dan paparan suhu kamar.
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis
"uksinilkolin adalah relatif aman obat-asumsi bah3a ban#ak komplikasi potensial dipahami dan dihindari. ;arena risiko hiperkalemia, rhabdom#ol#sis, dan serangan %antung pada anak-anak dengan miopati #ang tidak terdiagnosis, succin#lcholine dianggap relatif kontraindikasi dalam pengelolaan rutin anak-anak dan pasien rema%a. ;eban#akan dokter %uga telah meninggalkan penggunaan rutin succin#lcholine untuk orang de3asa. "uksinilkolin masih berguna untuk induksi urutan cepat dan untuk %angka pendek kelumpuhan intens karena tidak ada relaksan otot nondepolarisasi #ang tersedia saat ini dapat cocok onset #ang sangat cepat dan durasi pendek.
A( Kar*io+askular
;arena kemiripan relaksan otot untuk !h, tidak mengherankan bah3a mereka mempengaruhi reseptor kolinergik di samping mereka pada sambungan neuromuskuler. "eluruh sistem saraf parasimpatis dan bagian dari sistem saraf simpatik (ganglion simpatik, medula adrenal, dan kelen%ar keringat) tergantung pada !h sebagai neurotransmitter. "uccin#lcholine tidak han#a merangsang reseptor kolinergik nikotinik pada sambungan neuromuskuler, merangsang semua reseptor !h. indakan kardioaskular succin#lcholine karena itu sangat kompleks. "timulasi reseptor nikotinik di parasimpatis dan simpatis ganglia, dan reseptor muscarinic dalam node sinoatrial %antung, dapat meningkatkan tekanan darah menurun atau dan den#ut %antung.
=osis
rendah dari succin#lcholine
dapat
menghasilkan
kronotropik negatif dan efek inotropik, tetapi dosis #ang lebih tinggi biasan#a meningkatkan den#ut %antung dan kontraktilitas dan meningkatkan tingkat sirkulasi katekolamin. Pada keban#akan pasien, konsekuensi hemodinamik #ang tidak penting dibandingkan dengan efek dari agen induksi dan laringoskopi.
!nak-anak sangat rentan terhadap
bradikardia
mendalam
setelah
pemberian succin#lcholine. 'radikardia kadang-kadang akan ter%adi pada orang de3asa ketika bolus kedua suksinilkolin diberikan sekitar <-J menit setelah dosis pertama. =ogma (berdasarkan ada bukti n#ata) adalah bah3a metabolit succin#lcholine, succin#lmonocholine, peka reseptor kolinergik muskarinik di node sinoatrial untuk dosis kedua dari succin#lcholine, sehingga bradikardia. !tropin intraena (/./2 mgKkg pada anak-anak, /,4 mg pada orang de3asa) biasan#a diberikan sebagai profilaksis kepada anak-anak sebelum pertama dan dosis berikutn#a, dan biasan#a sebelum dosis kedua suksinilkolin diberikan kepada orang de3asa. !ritmia lain, seperti brad#cardia nodal dan entrikel ektopi, telah dilaporkan.
B( #asikulasi
er%adin#a kelumpuhan oleh suksinilkolin biasan#a ditandai dengan motor #ang terlihat Enit kontraksi disebut fasikulasi. :ni dapat dicegah dengan pretreatment dengan dosis kecil relaksan nondepolarisasi. ;arena pretreatment ini biasan#a antagonis blok depolarisasi, dosis #ang lebih besar dari suksinilkolin diperlukan (1, mgKkg). Iasikulasi biasan#a tidak diamati pada anak-anak dan pasien tua.
C( i%erkalemia
Rilis otot normal cukup kalium selama succin#lcholine diinduksi depolarisasi untuk meningkatkan kalium serum sebesar /, m>BK?. eskipun ini biasan#a tidak signifikan pada pasien dengan kadar kalium a3al normal, dapat lifethreatening pada pasien dengan #ang sudah ada sebelumn#a hiperkalemia. Peningkatan kalium pada pasien dengan luka bakar, trauma besar, gangguan saraf, dan beberapa kondisi lain (abel 11-) dapat men%adi besar dan bencana. "erangan %antung H#perkalemic dapat membuktikan men%adi cukup refrakter terhadap resusitasi cardiopulmonar# rutin, memerlukan kalsium, insulin, glukosa, bikarbonat, dan bahkan cardiopulmonar# b#pass untuk mendukung sirkulasi sekaligus mengurangi kadar potasium serum.
"etelah cedera denerasi (cedera tulang belakang, luka bakar #ang lebih besar), isoform belum matang dari reseptor !h dapat din#atakan dalam dan di luar sambungan neuromuskuler (up-regulasi). askapai reseptor e0tra%unctional memungkinkan succin#lcholine untuk efek depolarisasi luas dan rilis kalium #ang luas. Fang mengancam %i3a rilis kalium tidak andal dicegah dengan pretreatment dengan nondepolari@er a. Risiko hiperkalemia biasan#a tampakn#a memuncak pada -1/ hari setelah cedera, tapi 3aktu #ang tepat onset dan durasi periode risiko berbeda-beda. Risiko hiperkalemia dari suksinilkolin minimal dalam pertama 2 hari setelah sumsum tulang belakang atau membakar cedera.
!( N,eri O$o$
Pasien #ang telah menerima succin#lcholine memiliki peningkatan insiden mialgia pasca operasi. ;eman%uran pretreatment nondepolarisasi kontroersial. !dministrasi rocuronium (/,/G-/,1 mgKkg) sebelum suksinilkolin telah dilaporkan efektif dalam mencegah fasikulasi dan mialgia mengurangi pasca operasi. Hubungan antara fasikulasi dan mialgia pasca operasi %uga tidak konsisten. Para mialgia #ang berteori ter%adi karena kontraksi sinkron a3al kelompok otot m#oglobinemia dan peningkatan serum creatine kinase dapat dideteksi setelah pemberian succin#lcholine. Penggunaan perioperatif obat inflamasi nonsteroid antiinfl dapat mengurangi insiden dan keparahan dari mialgia.
E( Peningka$an Tekanan In$ragas$rik
Iasikulasi otot dinding perut meningkatkan tekanan intragastrik, #ang off ditetapkan oleh peningkatan tonus sfingter esofagus bagian ba3ah. Dleh karena itu, meskipun ban#ak dibahas, tidak ada bukti bah3a risiko refluks lambung atau aspirasi paru meningkat dengan suksinilkolin.
#( Peningka$an Tekanan In$raokular
Dtot ekstraokular berbeda dari otot lurik lain dalam hal ini memiliki beberapa motor #ang akhir-piring di setiap sel. 'erkepan%angan membran depolarisasi dan kontraksi otot ekstraokular setelah pemberian succin#lcholine transientl#
meningkatkan tekanan intraokular dan secara teoritis dapat membaha#akan mata terluka. &amun, tidak ada bukti bah3a suksinilkolin men#ebabkan hasil memburuk pada pasien dengan cedera mata $terbuka$. >leasi tekanan intraokular tidak selalu dicegah oleh pretreatment dengan agen nondepolarisasi.
-( Kekakuan O$o$ Masse$er
"uksinilkolin secara sementara meningkatkan otot pada otot masseter. 'eberapa cult# diffi a3aln#a mungkin dihadapi dalam membuka mulut karena relaksasi lengkap rahang. "ebuah peningkatan #ang ditandai dalam nada mencegah laringoskopi tidak normal dan bisa men%adi tanda pertanda hipertermia ganas.
( i%er$ermia maligna
"uksinilkolin adalah agen memicu ampuh pada pasien rentan terhadap hipertermia ganas, gangguan hipermetabolik otot rangka (lihat 'ab 2). eskipun beberapa dari tanda-tanda dan ge%ala sindrom neuroleptik ganas (&") mirip dengan hipertermia ganas, patogenesis benar-benar berbeda dan tidak perlu untuk menghindari penggunaan suksinilkolin pada pasien dengan &".
I( -enerali.e* Kon$raksi
Pasien affl ditimpakan dengan m#otonia dapat mengembangkan m#oclonus setelah pemberian succin#lcholine.
J( Kelum%u)an berke%an/angan
"eperti dibahas di atas, pasien dengan menurunn#a tingkat pseudokolinesterase normal dapat memiliki lebih lama dari durasi normal tindakan, sedangkan pasien dengan
pseudokolinesterase
atipikal
akan
mengalami
kelumpuhan
n#ata
berkepan%angan.
K( Tekanan in$rakranial
"uccin#lcholine dapat men#ebabkan aktiasi dari electroencephalogram dan sedikit peningkatan aliran darah otak dan tekanan intrakranial pada beberapa
pasien. Iasikulasi otot merangsang otot peregangan reseptor, #ang kemudian meningkatkan aktiitas otak. Peningkatan tekanan intrakranial dapat dilemahkan dengan
mempertahankan
kontrol
napas #ang
baik dan
melembagakan
hiperentilasi. Hal ini %uga dapat dicegah dengan perlakuan a3al dengan relaksan otot nondepolarisasi dan pemberian lidokain intraena (1,-2,/ mgKkg) 2-< menit sebelum intubasi. >fek dari intubasi pada tekanan intrakranial %auh lebih besar daripada peningkatan #ang disebabkan oleh suksinilkolin, dan succin#lcholine :=!; kontraindikasi untuk induksi urutan cepat pasien dengan lesi massa intrakranial atau pen#ebab lain dari peningkatan tekanan intrakranial.
L( Pele%asan is$amin
Pelepasan histamin sedikit dapat diamati setelah succin#lcholine pada beberapa pasien.
Relaksan O$o$ Non*e%olarisasi Karak$eris$ik #armakologi Unik
'erbeda dengan depolarisasi relaksan otot, ada berbagai pilihan nondepolarisasi relaksan otot (abel 11-G dan 11-). 'erdasarkan struktur kimian#a, mereka dapat diklasifikasikan sebagai ben@#lisoBuinolinium, steroid, atau sen#a3a lain. Hal ini sering mengatakan bah3a pilihan obat tertentu tergantung pada karakteristik #ang unik, #ang sering terkait dengan struktur &amun, untuk sebagian besar pasien, perbedaan antara intermediate-acting neuromuskuler blocker nga3ur. "ecara umum, sen#a3a steroid dapat agol#tic, tapi properti ini paling terkenal dengan pancuronium
dan
klinis
penting
dengan
ekuronium
atau
rocuronium.
'en@#lisoBuinolines cenderung untuk melepaskan histamin. ;arena kesamaan struktural, se%arah alergi terhadap salah satu relaksan otot kuat menun%ukkan kemungkinan reaksi alergi terhadap relaksan otot lainn#a, terutama di kelas kimia #ang sama.
A( Kesesuaian un$uk In$ubasi
ak satu pun dari relaksan otot nondepolarisasi saat ini tersedia sama onset #ang cepat succin#lcholine murah dari tindakan atau durasi pendek. &amun, a3al nondepolarisasi relaksan dapat dipercepat dengan menggunakan salah satu dosis #ang lebih besar atau dosis priming. he >= 9 obat apapun adalah dosis efektif obat di 9M dari indiidu. Entuk blocker neuromuskuler, satu es sering spesifik dosis #ang menghasilkan 9M kedutan depresi pada /M indiidu. "atu sampai dua kali >= 9 atau dua kali dosis #ang menghasilkan 9M kedutan depresi biasan#a digunakan untuk intubasi. eskipun dosis intubasi #ang lebih besar kecepatan onset, memperburuk efek samping dan memperpan%ang durasi blokade. "ebagai contoh, dosis /,1 mgKkg pancuronium dapat menghasilkan kondisi intubasi dalam 9/ detik, tetapi pada bia#a lebih %elas takikardia-dan blok #ang mungkin ireersibel (dengan neostigmin) selama lebih dari G/ menit. ;onsekuensi dari durasi pan%ang tindakan adalah berikutn#a cult# diffi di benar-benar membalikkan blokade dan peningkatan ke%adian berikutn#a pasca operasi tions ;omplikasi paru. "ebagai aturan umum, semakin kuat dengan relaksan otot nondepolarisasi, semakin lambat kecepatan onset $dogma %elas$ adalah bah3a potensi #ang lebih besar memerlukan dosis #ang lebih kecil, dengan %umlah molekul obat #ang lebih sedikit, #ang pada gilirann#a, mengurangi tingkat peluang mengikat obat pada sambungan neuromuskuler. Pengenalan agen pendek dan intermediateacting telah menghasilkan penggunaan #ang lebih besar dari dosis priming. "ecara teoritis , memberikan 1/M sampai 1M dari dosis biasa intubasi menit sebelum induksi akan menempati cukup reseptor sehingga kelumpuhan #ang cepat akan mengikuti ketika keseimbangan relaksan diberikan. Penggunaan dosis priming dapat menghasilkan kondisi #ang cocok untuk intubasi segera setelah G/ detik setelah pemberian rocuronium atau 9/ detik setelah pemberian nondepolari@ers intermediate-acting lainn#a. =osis priming biasan#a tidak men#ebabkan kelumpuhan #ang signifikan secara klinis, #ang mens#aratkan bah3a M sampai J/M dari reseptor diblokir (margin neuromuscular keselamatan). Pada beberapa pasien, bagaimanapun, dosis priming menghasilkan d#spnea men#edihkan, diplopia, atau disfagia dalam kasus tersebut, pasien harus di#akinkan, dan induksi anestesi harus melan%utkan tanpa
penundaan. Priming tambahan dapat men#ebabkan kerusakan terukur dalam fungsi pernafasan (kapasitas ital misaln#a, penurunan paksa) dan dapat men#ebabkan desaturasi oksigen pada pasien dengan cadangan paru marginal. >fek samping negatif ini lebih sering ter%adi pada #ang lebih tua, pasien sakit. ;elompok otot berariasi dalam sensitiitas mereka terhadap relaksan otot. isaln#a, otot-#ang relaksasi adalah penting selama laring intubasi-pulih dari blokade lebih cepat dari polisis adduktor, #ang umumn#a dipantau oleh saraf perifer stimulator. B( Kesesuaian un$uk Men0ega) #asikulasi
Entuk mencegah fasikulasi dan mialgia, 1/M sampai 1M dari dosis intubasi nondepolari@er dapat diberikan menit sebelum suksinilkolin. ;etika diberikan han#a sesaat sebelum suksinilkolin, mialgia, tapi tidak fasikulasi, akan terhambat. eskipun sebagian besar nondepolari@ers telah berhasil digunakan untuk tu%uan ini, tubocurarine dan rocuronium telah paling populer (precurari@ation) tubocurarine tidak tersedia lagi di !merika "erikat. C( Pemeli)araan Relaksasi
"etelah
intubasi,
kelumpuhan
otot
mungkin
perlu
dipertahankan
untuk
memfasilitasi operasi, (misaln#a, operasi perut), untuk memungkinkan kedalaman berkurang anestesi, atau untuk mengontrol entilasi. !da ariabilitas #ang besar antara pasien dalam menanggapi relaksan otot. Pemantauan fungsi neuromuskuler dengan stimulator saraf membantu mencegah kelebihan dan underdosing dan untuk mengurangi kemungkinan kelumpuhan otot sisa #ang serius di ruang pemulihan. =osis pemeliharaan, apakah dengan bolus intermiten atau infus kontinu (abel 11-), harus dipandu oleh stimulator saraf dan tanda-tanda klinis (misaln#a, usaha gerakan atau pernapasan spontan). =alam beberapa kasus, tandatanda klinis mungkin mendahului pemulihan kedutan karena perbedaan kepekaan untuk relaksan otot antara kelompok otot atau masalah teknis dengan stimulator saraf. 'eberapa kembalin#a transmisi neuromuskuler harus %elas sebelum pemberian setiap dosis pemeliharaan, %ika pasien perlu untuk melan%utkan entilasi spontan pada akhir anestesi. ;etika infus digunakan untuk pemeliharaan,
tingkat harus disesuaikan pada atau tepat di atas tingkat #ang memungkinkan beberapa kembalin#a transmisi neuromuskuler sehingga efek obat dapat dipantau. !( Po$ensiasi ole) Anes$esi In)alasi
!gen olatile menurunkandosis nondepolari@er #ang diperlukan oleh setidakn#a 1M. ingkat sebenarn#a augmentasi posts#naptic ini tergantung pada kedua anestesi inhalasi (desfluran > seoflurane > isoflurane dan enfluran > halothane > &2DKD2Knarkotika) dan relaksan otot #ang digunakan (pancuronium > ecuronium dan atrakurium). E( Po$ensiasi ole) Non*e%olari.er Lain
'eberapa kombinasi nondepolari@ers menghasilkan lebih besar dari aditif (sinergis) blokade neuromuskular. ;urangn#a sinergisme (#aitu, obat han#a aditif) oleh sen#a3a #ang berkaitan erat (misaln#a, ekuronium dan pancuronium) memin%amkan keperca#aan untuk teori bah3a hasil sinergi dari mekanisme #ang sedikit berbeda dari tindakan. #( E&ek Sam%ing O$onom
=alam dosis klinis, nondepolari@ers berbeda dalam efek relatif mereka pada reseptor kolinergik nikotinik dan muskarinik. 'eberapa agen #ang lebih tua (tubocurarine dan, pada tingkat lebih rendah, metocurine) diblokir ganglia otonom, mengurangi kemampuan sistem saraf simpatik untuk meningkatkan kontraktilitas %antung dan tingkat respon terhadap hipotensi dan tekanan intraoperatif lainn#a. "ebalikn#a, pancuronium (dan galamin) memblokir reseptor muscarinic agal di node sinoatrial, sehingga takikardia. "emua relaksan nondepolarisasi lebih baru, termasuk atrakurium, cisatracurium, ekuronium, dan rocuronium, tidak memiliki efek otonom #ang signifikan dalam rentang dosis #ang dian%urkan mereka. -( Pele%asan is$amin
Pelepasan histamin dari sel mast dapat men#ebabkan bronkospasme, fl kulit ushing, dan hipotensi dari asodilatasi perifer. ;edua atrakurium dan miakurium mampu memicu pelepasan histamin, terutama pada dosis #ang lebih tinggi. arif in%eksi lambat dan H 1 dan H 2 antihistamin pretreatment memperbaiki efek samping ini.
( Klirens e%a$ik
Han#a pancuronium dan ekuronium dimetabolisme ke tingkat #ang signifikan oleh hati. etabolit aktif mungkin berkontribusi terhadap efek klinis mereka. Lecuronium dan rocuronium sangat bergantung pada ekskresi bilier. "ecara klinis, gagal hati memperpan%ang pancuronium dan rocuronium blokade, dengan kurang berpengaruh pada ekuronium, dan tidak berpengaruh pada pipecuronium. !tracurium,
cisatracurium,
dan
miakurium,
meskipun
secara
ekstensif
dimetabolisme, tergantung pada mekanisme ekstrahepatik. Pen#akit hati #ang berat tidak terlalu berpengaruh terhadap clearance atrakurium atau cisatracurium, namun penurunan #ang terkait dalam tingkat pseudokolinesterase
dapat
memperlambat metabolisme miakurium. I( Ekskresi -in/al
=o0acurium, pancuronium, ecuronium, dan pipecuronium #ang sebagian diekskresikan oleh gin%al, dan tindakan mereka berkepan%angan pada pasien dengan gagal gin%al. Penghapusan atrakurium, cisatracurium, miakurium, dan rocuronium tidak tergantung fungsi gin%al.
Karak$eris$ik #armakologi Umum
'eberapa ariabel #ang mempengaruhi semua relaksan otot nondepolarisasi.
A( Su)u
Hipotermia memperpan%ang blokade dengan menurunkan metabolisme (misaln#a, miakurium, atrakurium, dan cisatracurium) dan menunda ekskresi (misaln#a, pancuronium dan ekuronium). B( Keseimbangan AsamBasa
!sidosis pernapasan mempotensiasi blokade paling relaksan nondepolarisasi dan antagoni@es pembalikan. Hal ini bisa mencegah pemulihan neuromuskular lengkap pada pasien pasca operasi h#poentilating. onfl temuan #ang saling bertentangan fi mengenai efek neuromuskuler perubahan asam-basa lainn#a mungkin karena perubahan hidup bersama dalam pH ekstraseluler, pH intraseluler, konsentrasi elektrolit, atau perbedaan struktural antara obat
(misaln#a, monoBuaternar# dibandingkan bisBuaternar# steroid dibandingkan isoBuinolinium). C( Kelainan Elek$roli$
Hipokalemia dan hipokalsemia menambah blok nondepolarisasi. Respon pasien dengan hiperkalsemia tidak bisa ditebak. H#permagnesemia, sebagaimana dapat terlihat pada pasien preeklampsia #ang dikelola dengan magnesium sulfat (atau setelah magnesium intraena diberikan dalam ruang operasi), mempotensiasi sebuah nondepolarisasi blokade dengan bersaing dengan kalsium pada motor end plate. !( Umur
&eonatus memiliki sensitiitas meningkat men%adi nondepolarisasi relaksan karena sambungan neuromuskuler mereka #ang belum matang (abel 11-J). "ensitiitas ini tidak selalu mengurangi pers#aratan dosis, sebagai ruang ekstraselular neonatus lebih besar memberikan olume #ang lebih besar distribusi. E( In$eraksi Oba$
"eperti disebutkan sebelumn#a, ban#ak obat menambah nondepolarisasi blokade (lihat abel
11-4). ereka memiliki
beberapa situs
interaksi* struktur
pre%unctional, reseptor kolinergik post%unctional, dan membran otot. #( Pen,aki$ ,ang Bersamaan
;ehadiran atau neurologis pen#akit otot dapat memiliki efek mendalam pada respon indiidu untuk relaksan otot (abel 11-9). Pen#akit hati sirosis dan gagal gin%al kronis sering mengakibatkan peningkatan olume distribusi dan konsentrasi plasma #ang lebih rendah untuk dosis tertentu obat #ang larut dalam air, seperti relaksan otot. =i sisi lain, obat tergantung pada atau hati ekskresi gin%al dapat menun%ukkan i@in #ang berkepan%angan (abel 11-J). =engan demikian, tergantung pada obat #ang dipilih, lebih besar a3al (pemuatan) dosis tetapi dosismungkin pera3atan #ang lebih kecil diperlukan dalam pen#akit ini. -( -ru% O$o$
Permulaan dan intensitas blokade berariasi di antara kelompok otot. Hal ini mungkin karena perbedaan dalam aliran darah, %arak dari sirkulasi sentral, atau %enis serat #ang berbeda. "elain itu, sensitiitas relatif dari kelompok otot
tergantung pada pilihan relaksan otot. "ecara umum, diafragma, rahang, laring, dan otot-otot 3a%ah (orbicularis oculi) merespon dan pulih dari relaksasi otot lebih cepat dari ibu %ari. eskipun mereka adalah fitur keselamatan kebetulan, kontraksi diafragma persisten dapat membingungkan dalam menghadapi kelumpuhan adduktor polisis lengkap. Dtot glotis %uga cukup tahan terhadap blokade, seperti #ang sering dikonfirmasikan selama laringoskopi. he >= 9 untuk otot laring hampir dua kali lipat untuk adduktor pollicis otot. ;ondisi intubasi #ang baik biasan#a berhubungan dengan kehilangan penglihatan dari respon kedutan orbicularis oculi. engingat ban#ak faktor #ang mempengaruhi durasi dan besarn#a relaksasi otot, men%adi %elas bah3a respons seseorang kepada agen memblokir neuromuskuler harus dipantau. =osis rekomendasi, termasuk dalam bab ini, harus dipertimbangkan pedoman #ang memerlukan kation modifi untuk setiap pasien. Lariabilitas luas dalam sensitiitas terhadap nondepolarisasi relaksan otot sering di%umpai dalam praktek klinis.
ATRACURIUM S$ruk$ur &isik
"eperti semua relaksan otot, atrakurium memiliki kelompok kuaterner &amun, struktur ben@#lisoBuinoline bertanggung %a3ab untuk metode unik degradasi. Dbat ini campuran dari 1/ stereoisomer.
Me$abolisme ' Ekskresi
!tracurium
begitu
ekstensif
dimetabolisme
bah3a
farmakokinetik
#ang
independen terhadap fungsi gin%al dan hati, dan kurang dari 1/M diekskresikan tidak berubah oleh gin%al dan empedu rute. =ua proses terpisah bertanggung %a3ab untuk metabolisme. A( Es$er i*rolisis
indakan ini dikatalisis oleh esterase nonspesifik, bukan oleh asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase. B( Eliminasi o&mann
"ebuah nonen@imatik kerusakan kimia spontan ter%adi pada pH dan suhu fisiologis.
!osis
=osis /, mgKkg diberikan intraena untuk intubasi. "etelah succin#lcholine, relaksasi intraoperatif dicapai dengan /,2 mgKkg pada a3aln#a, maka dalam dosis tambahan /,1 mgKkg setiap 1/-2/ menit. :nfus -1/ mcgKkgKmenit dapat secara efektif menggantikan bolus intermiten. eskipun pers#aratan dosis tidak signifikan berariasi dengan usia, atrakurium mungkin bertindak
lebih pendek pada
anak-anak dan
ba#i
dibandingkan orang de3asa. !tracurium tersedia sebagai larutan 1/ mgKm?. :ni harus disimpan di °2J, karena kehilangan M sampai 1/M dari potensin#a untuk setiap bulan itu terkena suhu kamar. Pada suhu kamar, itu harus digunakan dalam 3aktu 14 hari untuk melestarikan potensi.
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis
!tracurium memicu tergantung dosis pelepasan histamin #ang men%adi signifikan pada dosis di atas /, mgKkg. A( i%o$ensi *an Takikar*ia
>fek samping kardioaskular #ang biasa kecuali dosis lebih dari /, mgKkg #ang diberikan. !tracurium %uga dapat men#ebabkan penurunan sementara resistensi pembuluh darah sistemik dan peningkatan independen indeks %antung dari setiap pelepasan histamin. ingkat lambat in%eksi meminimalkan efek ini. B( Bronkos%asme
!tracurium harus dihindari pada pasien asma. 'ronkospasme berat kadangkadang terlihat pada pasien tanpa ri3a#at asma. C( Kera0unan Lau*anosine
?audanosine, amina tersier, merupakan produk pemecahan dari atrakurium ini Hofmann penghapusan dan telah dikaitkan dengan sistem eksitasi saraf pusat, sehingga eleasi konsentrasi aleolar minimum dan bahkan presipitasi ke%ang.
;ekha3atiran tentang laudanosine mungkin tidak relean kecuali pasien telah menerima %umlah atau dosis #ang sangat besar memiliki gagal hati. ?audanosine dimetabolisme oleh hati dan diekskresikan dalam urin dan empedu. !( Su)u *an Sensi$i+i$as %
;arena metabolisme #ang unik, durasi atrakurium ini aksi n#ata dapat diperpan%ang dengan hipotermia dan pada tingkat lebih rendah dengan asidosis. E( Ke$i*ak0o0okan Kimia
!tracurium akan mengendap sebagai asam bebas %ika diperkenalkan ke %alur intraena #ang mengandung larutan alkali seperti thiopental. #( Reaksi Alergi
Reaksi anafilaktoid langka untuk atrakurium telah di%elaskan. ekanisme #ang diusulkan meliputi imunogenisitas langsung dan aktiasi kekebalan akrilatdimediasi. :g>-mediated reaksi antibodi #ang ditu%ukan terhadap sen#a3a amonium tersubstitusi, termasuk relaksan otot, telah di%elaskan. Reaksi terhadap akrilat, metabolit dari atrakurium dan komponen struktural membran beberapa dialisis, %uga telah dilaporkan pada pasien #ang men%alani hemodialisis.
CISATRACURIUM S$ruk$ur #isik
isatracurium adalah stereoisomer dari atrakurium #ang empat kali lebih kuat. !tracurium berisi sekitar 1M cisatracurium.
Me$abolisme ' Ekskresi
"eperti atrakurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH fisiologis dan suhu dengan organ-independen Hofmann eliminasi. etabolit #ang dihasilkan (akrilat monoBuaternar# dan laudanosine) telah ada neuromuscular memblokir efek. ;arena potensi cisatracurium ini lebih besar, %umlah laudanosine diproduksi untuk tingkat #ang sama dan durasi blokade neuromuskular %auh lebih sedikit dibandingkan dengan atrakurium. >sterase nonspesifik tidak terlibat dalam metabolisme cisatracurium. etabolisme dan eliminasi adalah independen dari
gagal atau hati gin%al. Lariasi kecil dalam pola farmakokinetik karena hasil usia di tidak ada perubahan klinis penting dalam durasi ker%a.
!osis
isatracurium menghasilkan kondisi intubasi #ang baik setelah dosis /,1-/,1 mgKkg dalam 3aktu 2 menit dan menghasilkan blokade otot durasi menengah. Pemeliharaan rentang tingkat infus khas 1,/-2,/ mcgKkgKmin. h kami, itu lebih kuat daripada atrakurium. isatracurium harus disimpan dalam lemari pendingin (°2-J) dan harus digunakan dalam 3aktu 21 hari setelah pemindahan dari pendinginan dan paparan suhu kamar.
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis
idak seperti atrakurium, cisatracurium tidak menghasilkan, peningkatan dosis tergantung konsisten dalam tingkat histamin plasma setelah pemberian. isatracurium tidak mengubah den#ut %antung atau tekanan darah, %uga tidak menghasilkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi delapan kali >= 9. isatracurium berbagi dengan atrakurium pada produksi laudanosine, sensitiitas pH dan temperatur, dan ketidakcocokan kimia.
PANCURONIUM S$ruk$ur #isik
Pancuronium terdiri dari cincin steroid #ang dua molekul !ch diubah diposisikan (relaksan bisBuaternar#). incin steroid berfungsi sebagai $spacer$ antara dua amina kuaterner. Pancuronium men#erupai !ch cukup untuk mengikat (tapi tidak mengaktifkan) reseptor !h nikotinik.
Me$abolisme ' Ekskresi
Pancuronium dimetabolisme (deasetilasi) oleh hati sampai tingkat #ang terbatas. Produk
metabolisme perusahaan memiliki
beberapa
kegiatan
memblokir
neuromuskuler. >kskresi terutama gin%al (4/M), meskipun beberapa obat
dibersihkan oleh empedu (1/M). idak mengherankan, penghapusan pancuronium diperlambat dan blokade neuromuskular berkepan%angan oleh gagal gin%al. Pasien dengan sirosis mungkin memerlukan dosis a3al #ang lebih besar karena peningkatan olume distribusi tetapi telah mengurangi kebutuhan pemeliharaan karena tingkat penurunan clearance plasma.
!osis
=osis /,/J-/,12 mgKkg pancuronium memberikan relaksasi #ang memadai untuk intubasi dalam 2-< menit. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan pemberian /./4 mgKkg a3aln#a mengikuti setiap 2/-4/ menit dengan /./1 mgKkg. !nak-anak mungkin memerlukan dosis cukup besar dari pancuronium. Pancuronium tersedia sebagai solusi dari 1 atau 2 mgKm? dan disimpan di °2-J tetapi mungkin stabil hingga G bulan pada suhu ruang normal.
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis A( i%er$ensi *an Takikar*i
>fek kardioaskular disebabkan oleh kombinasi dari blokade agal dan stimulasi simpatis. Fang terakhir adalah karena kombinasi dari stimulasi ganglionic, katekolamin rilis dari u%ung saraf adrenergik, dan penurunan katekolamin reuptake. =osis bolus besar dari pancuronium harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien #ang peningkatan den#ut %antung akan sangat merugikan (misaln#a, pen#akit arteri koroner, kardiomiopati hipertrofik, stenosis aorta). B( Ari$mia
Peningkatan konduksi atrioentrikular dan pelepasan katekolamin meningkatkan kemungkinan
aritmia
entrikel
pada
indiidu
cenderung.
;ombinasi
pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan telah dilaporkan secara khusus arrh#thmogenic. C( Reaksi Alergi
Pasien #ang hipersensitif terhadap bromida mungkin menun%ukkan reaksi alergi terhadap pancuronium (pancuronium bromide).
"ECURONIUM S$ruk$ur #isik
Lecuronium adalah pancuronium minus kelompok metil kuaterner (relaksan monoBuaternar#). :ni minor struktural perubahan benefi ciall # mengubah efek samping tanpa mempengaruhi potensi.
Me$abolisme ' Ekskresi
Lecuronium dimetabolisme untuk sebagian kecil oleh hati. Hal ini terutama tergantung pada ekskresi bilier dan sekunder (2M) pada ekskresi gin%al. eskipun obat #ang memuaskan untuk pasien dengan gagal gin%al, durasi ker%an#a agak lama. =urasi ker%a singkat Lecuronium di%elaskan oleh 3aktu paro eliminasin#a #ang lebih pendek dan pembersihan lebih cepat dibandingkan dengan pancuronium. !dministrasi %angka pan%ang dari ekuronium untuk pasien di unit pera3atan intensif telah menghasilkan berkepan%angan neuromuscular blokade (sampai beberapa hari), mungkin dari akumulasi metabolit <-h#dro0# #ang
aktif,
mengubah
klirens
obat,
dan
pada
beberapa
pasien,
mengarah ke pengembangan dari polineuropati. Iaktor risiko tampakn#a termasuk %enis kelamin perempuan, gagal gin%al, atau %angka pan%ang dosis tinggi terapi kortikosteroid, dan sepsis. h kami, pasien ini harus dia3asi secara ketat, dan dosis ekuronium hati-hati dititrasi. !dministrasi r elaksan %angka pan%ang dan kurangn#a berkepan%angan berikutn#a !h mengikat pada reseptor pascasinaps !h nicotinic dapat men#erupai keadaan denerasi kronis dan men#ebabkan disfungsi reseptor abadi dan kelumpuhan. oleransi terhadap relaksan otot nondepolarisasi %uga dapat berkembang setelah penggunaan %angka pan%ang. Entungn#a, penggunaan kelumpuhan #ang tidak perlu telah s angat menurun di unit pera3atan kritis.
!osis
Lecuronium adalah eBuipotent dengan pancuronium, dan dosis intubasi adalah /,/J-/,12 mgKkg. =osis /,/4 mgKkg a3aln#a diikuti dengan pertambahan /,/1
mgKkg setiap 1-2/ menit memberikan relaksasi intraoperatif. !tau, infus 1-2 mcgKkgKmenit menghasilkan pera3atan #ang baik dari relaksasi. Emur tidak mempengaruhi pers#aratan dosis a3al, meskipun dosis berikutn#a dibutuhkan lebih %arang pada neonatus dan ba#i. Perempuan tampakn#a men%adi sekitar
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis A( Kar*io+askular
'ahkan pada dosis /,2J mgKkg, ekuronium adalah tanpa efek kardioaskular #ang signifikan. Potensiasi dari opioid-induced bradikardia dapat diamati pada beberapa pasien. B( Kegagalan a$i
eskipun tergantung pada ekskresi bilier, durasi aksi ekuronium biasan#a tidak signifikan berkepan%angan pada pasien dengan sirosis kecuali dosis lebih besar dari /,1 mgKkg diberikan. Pers#aratan Lecuronium berkurang selama fase anhepatic dari transplantasi hati.
ROCURONIUM S$ruk$ur #isik
:ni analog steroid monoBuaternar# dari ekuronium dirancang untuk memberikan onset cepat tindakan.
Me$abolisme ' Ekskresi
Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dihilangkan terutama oleh hati dan sedikit oleh gin%al. =urasi ker%an#a tidak signifikan dipengaruhi oleh pen#akit gin%al, tetapi sederhana diperpan%ang oleh kegagalan hati #ang berat dan kehamilan. ;arena rocuronium tidak memiliki metabolit aktif, mungkin men%adi pilihan #ang lebih baik daripada ekuronium pada pasien %arang memerlukan infus berkepan%angan di unit pera3atan intensif pengaturan. Pasien tua mungkin mengalami durasi berkepan%angan aksi karena massa hati menurun.
!osis
Rocuronium kurang poten daripada keban#akan relaksan otot steroid lainn#a (potensi tampakn#a berbanding terbalik dengan kecepatan onset). Hal ini membutuhkan /,4-/,9 mgKkg intraena untuk intubasi dan /,1 mgKkg bolus untuk pemeliharaan. =osis #ang lebih rendah dari /,4 mgKkg memungkinkan pembalikan secepat 2 menit setelah intubasi. Rocuronium :ntramuscular (1 mgKkg untuk ba#i, 2 mgKkg untuk anak-anak) memberikan pita suara #ang memadai dan kelumpuhan diafragma untuk intubasi, tetapi tidak sampai setelah
-12
mcgKkgKmin.
Rocuronium
dapat
menghasilkan
durasi
berkepan%angan tindakan pada pasien usia lan%ut. Pers#aratan dosis a3al #ang sederhana meningkat pada pasien dengan pen#akit hati lan%ut, mungkin karena olume #ang lebih besar distribusi.
E&ek Sam%ing ' Per$imbangan Klinis
Rocuronium (dengan dosis /,9-1,2 mgKkg) memiliki onset ker%a #ang mendekati succin#lcholine (G/-9/ detik), membuatn#a men%adi alternatif #ang cocok untuk induksi urutan-cepat, tapi pada bia#a dari durasi #ang lebih lama dari aksi. =urasi menengah ini aksi sebanding dengan ekuronium atau atrakurium. Rocuronium (/,1 mgKkg) telah terbukti men%adi cepat (9/ s) dan agen #ang efektif (menurun fasikulasi dan mialgia pasca operasi) untuk precurari@ation sebelum pemberian suksinilkolin. :ni memiliki sedikit kecenderungan agol#tic.
RELAKSAN LAINN2A
Relaksan otot, atau terutama dari kepentingan se%arah, #ang baik tidak lagi diproduksi klinis tidak digunakan. ereka termasuk tubocurarine, metocurine, galamin, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium. ubocurarine, #ang relaksan otot pertama digunakan secara klinis, sering diproduksi hipotensi dan takikardia melalui pelepasan histamin kemampuann#a untuk memblokir ganglia otonom adalah kepentingan sekunder. Pelepasan histamin %uga bisa menghasilkan atau memperburuk bronkospasme. ubocurarine tidak dimetabolisme secara signifikan, dan eliminasi terutama gin%al dan sekunder bilier. etocurine, agen terkait erat, berbagi ban#ak efek samping tubocurarine. Hal ini terutama tergantung pada fungsi gin%al untuk eliminasi. Pasien alergi terhadap #odium (misaln#a, alergi kerang) bisa menun%ukkan hipersensitiitas terhadap metocurine persiapan, karena mengandung iodida. alamin memiliki sifat agol#tic paling ampuh relaksan apapun, dan itu sepenuhn#a tergantung pada fungsi gin%al untuk eliminasi. !lcuronium, sebuah nondepolari@er long-acting dengan sifat agol#tic ringan,
%uga
terutama
tergantung
pada
fungsi
gin%al
untuk
eliminasi.
Rapacuronium memiliki onset #ang cepat tindakan, minimal efek samping kardioaskular, dan durasi pendek tindakan. :tu ditarik oleh produsen setelah beberapa laporan bronkospasme serius, termasuk kematian #ang tidak dapat di%elaskan beberapa. Pelepasan histamin mungkin men%adi salah satu faktor. =ecamethonium adalah seorang agen depolarisasi tua. 'aru-baru ini, do0acurium, pipecuronium, dan miakurium tidak lagi tersedia secara komersial di !merika "erikat. iakurium merupakan turunan ben@#lisoBuinolinium, #ang dimetabolisme oleh pseudokolinesterase Dleh karena itu, durasi ker%an#a dapat diperpan%ang di negara-negara patofisiologi #ang menghasilkan tingkat pseudokolinesterase rendah. Fang biasa dosis intubasi adalah /,2 mgKkg, dengan la%u infus stead# state men%adi 4-1/ mcgKkgKmin. iakurium melepaskan histamin sekitar tingkat #ang sama seperti atrakurium efek kardioaskular #ang dihasilkan dapat diminimalisir dengan in%eksi lambat. =o0acurium adalah long-acting sen#a3a ben@#lisoBuinolinium kuat #ang
