Bab 10
Agen Analgesik
Terlepas Terlepas dari seberapa seberapa ahli prosedur bedah dan anestesi anestesi dilakukan, dilakukan, resep yang tepat obat analgesik, terutama opioid dan siklooksigenase (COX) inhibitor, dapat membuat membuat perbedaan antara ed satisfi dan pasien pasca operasi ed unsatisfi. unsatisfi. Penelitian Penelitian telah menunjukk menunjukkan an baha hasil dapat ditingkatkan ditingkatkan ketika analgesia analgesia disediakan dalam !multimodal! format (biasanya menekankan inhibitor COX dan teknik teknik anestesi anestesi lokal dan meminimalk meminimalkan an penggunaa penggunaan n opioid) opioid) sebagai salah satu bagian dari rencana yang ditetapkan dengan baik dan terorganisir dengan baik untuk peraatan pascaoperasi (lihat "ab #$).
OPIOID Mekanisme Kerja
Opioid Opioid berikatan dengan reseptor spesifik di seluruh seluruh sistem saraf pusat dan jaringan lain. lain . %mpat jenis reseptor opioid utama telah diidentifikasi (Tabel (Tabel &'&) mu (*, dengan subtipe * & dan *+), kappa kappa (), (), delta delta (-), dan sigma sigma (). (). /emua /emua opioid opioid reseptor reseptor pasangan pasangan protein protein 01 pengikatan pengikatan agonis reseptor opioid ke menyebabka menyebabkan n membran membran hyperpola hyperpolari2ation ri2ation.. %fek opioid akut dimediasi oleh penghambatan adenilat siklase (penurunan konsentrasi adenosin monofosfat siklik intraseluler) dan akti3asi fosfolipase C. Opioid menghambat tegangangated saluran kalsium dan mengaktifkan hati meluruskan saluran kalium. %fek Opioid ber3ariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi opioid menyebabkan perubahan respon opioid. 4eskipun opioid menyediakan beberapa derajat sedasi dan (dalam banyak banyak spesies) dapat menghasilkan menghasilkan anestesi anestesi umum jika diberikan diberikan dalam dosis besar, mereka terutama terutama digunakan digunakan untuk menyediakan menyediakan analgesia. /ifat opioid spesifik tergantung tergantung pada reseptor reseptor yang yang terikat terikat (dan dalam kasus administrasi administrasi tulang belakang dan epidural opioid, lokasi di neura5is neura5is di mana resepto reseptorr berada) berada) dan afinit afinitas as pengik pengikatan atan obat. obat. 6gonis 6gonisant antago agonis nis (misal (misalny nya, a, nalbuphine, nalorphine, butorfanol, dan penta2ocine) memiliki khasiat kurang dari apa yang disebut disebut agonis agonis penuh (misalnya, (misalnya, fentanil) dan dalam kondisi tertentu akan menentang tindakan agonis penuh. 6ntagonis opioid murni dibahas dalam
"ab &7 Obat opioid endogen meniru senyaa. %ndorfin, enkephalins, dan dynorphins adalah peptida endogen yang mengikat reseptor opioid. 8etiga keluarga peptida opioid berbeda dalam urutan mereka asa m amino distribusi anatomi, dan affinitas reseptor. 6kti3asi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respon postsinaptik untuk neurotransmitter rangsang (misalnya, asetilkolin, 2at P) dari neuron nosiseptif. 4ekanisme seluler untuk tindakan ini digambarkan pada aal bab ini. Transmisi impuls nyeri dapat selektif diubah pada tingkat tanduk dorsal sumsum tulang belakang dengan atau intratekal administrasi epidural opioid. 9eseptor opioid juga menanggapi opioid sistemik diberikan. 4odulasi melalui turun jalur penghambatan dari materi abuabu peria:ueductal ke tanduk dorsal sumsum tulang belakang juga mungkin memainkan peran dalam analgesia opioid. 4eskipun opioid mengerahkan efek terbesar mereka dalam sistem saraf pusat, reseptor opiat juga telah diidentifikasi pada saraf perifer somatik dan simpatik. %fek samping opioid tertentu (misalnya, depresi motilitas gastrointestinal) adalah hasil dari opioid mengikat reseptor di jaringan perifer (misalnya, dinding saluran pencernaan), dan sekarang ada antagonis selektif atas tindakan opioid di luar sistem saraf pusat (al3imopan dan naltre5one oral). ;istribusi reseptor opioid pada akson saraf sensoris primer dan pentingnya klinis reseptor ini (jika ada) masih bersifat spekulatif, meskipun praktek bertahan dari peracikan opioid dalam solusi anestesi lokal diterapkan pada saraf perifer.
Hubungan Struktur-Aktivitas
9eseptor opioid mengikat adalah properti bersama oleh sekelompok kimia beragam senyaa. 4eskipun demikian, ada karakteristik struktural umum, yang ditunjukkan pada 0ambar &'&. /eperti yang terjadi bagi sebagian golongan obat, perubahan molekul kecil dapat mengkon3ersi agonis menjadi antagonis.
Farmakokinetik A Pen!era"an
Penyerapan cepat dan lengkap mengikuti injeksi intramuskular hidromorfon, morfin, atau meperidine, dengan kadar plasma puncak biasanya dicapai setelah +'=' menit. Oral transmukosal fentanil sitrat penyerapan (fentanyl !lollipop!) memberikan onset yang cepat analgesia dan sedasi pada pasien yang tidak kandidat yang baik untuk kon3ensional oral, intra3ena, intramuskular atau dosis opioid. "erat molekul rendah dan kelarutan lemak tinggi fentanil juga mendukung penyerapan transdermal (transdermal fentanyl !patch!). >umlah fentanyl diserap per unit aktu tergantung pada luas permukaan kulit yang ditutupi oleh patch dan juga pada kondisi kulit lokal (misalnya, aliran darah). ?aktu yang dibutuhkan untuk membangun reser3oir obat di atas dermis penundaan oleh beberapa jam pencapaian konsentrasi darah yang efektif. 8onsentrasi serum fentanil mencapai dataran tinggi dalam &#+# jam dari aplikasi (dengan tingkat puncak terjadi setelah penundaan yang lebih lama pada lansia dibandingkan pada pasien yang lebih muda) dan tetap konstan hingga 7+ jam. @anjutan penyerapan dari reser3oar dermal
menyebabkan
bertahannya
serum
terukur
berjamjam
setelah
pengangkatan tambalan. Patch fentanyl yang paling sering digunakan untuk manajemen raat jalan nyeri kronis dan sangat cocok untuk pasien yang memerlukan dosis opioid terus menerus tetapi tidak dapat mengambil jauh lebih murah, tapi sama efektif, obat oral seperti metadon. "erbagai opioid efektif per oral, termasuk oksikodon, hydrocodone (paling sering dalam kombinasi dengan acetaminophen), kodein, tramadol, morfin, hidromorfon, dan metadon. 6genagen ini banyak digunakan untuk manajemen nyeri raat jalan. Aentanyl sering diberikan dalam dosis kecil (&'+B mcg) dengan anestesi lokal untuk anestesi spinal, dan menambah analgesia ketika disertakan dengan anestesi lokal di infus epidural. 4orfin dalam dosis antara ',& dan ',B mg dan hydromorphone dalam dosis antara ','B dan ',+ mg menyediakan &+&$ jam setelah pemberian analgesia intratekal. 4orfin dan hydromorphone umumnya termasuk dalam solusi anestesi lokal diresapi untuk pasca operasi analgesia
epidural. %5tendedrelease morfin epidural (;epo;ur) diberikan sebagai dosis tunggal epidural (B&B mg), efek yang bertahan selama #$ jam. B Distribusi
Tabel &'+ merangkum karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan jaringan yang mengikat analgesik opioid. /etelah pemberian intra3ena, distribusi paruh dari semua opioid cukup cepat (B+' menit). 8elarutan rendah lemak morfin memperlambat bagian di seluruh penghalang darahotak, bagaimanapun, sehingga onset kerjanya lambat dan durasi kerjanya adalah berkepanjangan. al ini bertentangan dengan kelarutan lemak meningkat dari fentanil dan sufentanil, yang berhubungan dengan durasi yang lebih cepat onset dan lebih pendek dari tindakan bila diberikan dalam dosis kecil. 4enariknya, alfentanil memiliki onset lebih cepat dari tindakan dan durasi yang lebih singkat dari tindakan dari fentanil setelah injeksi bolus, meskipun kurang larut dalam lemak dari fentanyl. Araksi tinggi terionisasi dari alfentanil pada p fisiologis dan 3olume kecil distribusi (D d) meningkatkan jumlah obat (sebagai persentase dari dosis) tersedia untuk mengikat di otak. /ejumlah besar opioid larut lemak dapat disimpan oleh paruparu (serapan putaranpertama)1 sebagai konsentrasi sistemik jatuh mereka akan kembali ke aliran darah. >umlah penyerapan paru dikurangi dengan akumulasi sebelum obat lain, meningkat riayat penggunaan tembakau, dan menurun bersamaan pemberian anestesi inhalasi. 4engikat reseptor opioid dan redistribusi (obat dari situs efek) mengakhiri efek klinis dari semua opioid. /etelah dosis yang lebih kecil dari obat larut lipid (misalnya, fentanil atau sufentanil), redistribusi saja dri3er untuk mengurangi konsentrasi darah, sedangkan setelah dosis yang lebih besar biotransformasi menjadi pendorong penting dalam mengurangi kadar plasma di baah mereka yang memiliki efek klinis. ;engan demikian, aktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi fentanil atau sufentanil menurun setengahnya adalah konteks sensitif1 dengan kata lain, setengahaktu tergantung pada total dosis obat dan durasi paparan (lihat "ab 7). # Biotrans$ormasi
;engan pengecualian dari remifentanil, semua opioid terutama tergantung pada hati untuk biotransformasi dan dimetabolisme oleh sitokrom P (CEP) sistem , terkonjugasi dalam hati, atau keduanya. 8arena rasio ekstraksi hepatik tinggi opioid, klirens mereka tergantung pada aliran darah hati. The D d kecil alfentanil kontribusi untuk eliminasi pendek paruh (&,B jam). 4orfin dan hydromorphone mengalami konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk, dalam kasus yang pertama, morfin Fglukuronida dan morfin =glukuronida, dan dalam kasus terakhir, hydromorphone Fglukuronida. 4eperidine adalah G demethylated untuk normeperidine, metabolit aktif berhubungan dengan akti3itas kejang, terutama setelah dosis meperidine sangat besar. Produk akhir fentanil, sufentanil, alfentanil dan tidak aktif. Gorfentanyl, metabolit dari fentanil, dapat diukur dalam urin lama setelah senyaa asli tidak lagi terdeteksi dalam darah untuk menentukan konsumsi fentanil kronis.
Tramadol sama
harus dimetabolisme
oleh
CEP ke
O
desmethyltramadol aktif. O5ycodone dimetabolisme oleh CEP seri senyaa aktif yang kurang kuat dibandingkan orang tua nya. /truktur ester dari remifentanil membuatnya rentan terhadap hidrolisis (dalam cara yang mirip dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel darah merah dan jaringan (lihat 0ambar &'&), menghasilkan eliminasi terminal paruh kurang dari &' menit. "iotransformasi remifentanil cepat dan durasi infus remifentanil memiliki sedikit efek pada aktu bangun (0ambar &'+). 8onteks sensitif turun minum remifentanil tetap sekitar F menit terlepas dari durasi dosis atau infus. ;alam kurangnya akumulasi remifentanil berbeda dari opioid lain yang saat ini tersedia. ;isfungsi hati tidak memerlukan penyesuaian dosis remifentanil. 6khirnya, pasien dengan pseudokolinesterase defi siensi memiliki respon normal terhadap remifentanil (seperti juga muncul berlaku untuk esmolol). D %kskresi
Produk akhir morfin dan meperidine biotransformasi dieliminasi oleh ginjal, dengan kurang dari &'H mengalami ekskresi bilier. 8arena B&'H morfin
diekskresikan tidak berubah dalam urin, gagal ginjal memperpanjang durasi morfin tindakan. 6kumulasi metabolit morfin (morphine Fglukuronida dan morfin =glukuronida) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan pembiusan berkepanjangan dan 3entilator depresi. "ahkan, morfin =glukuronida merupakan agonis opioid yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada morfin. /eperti disebutkan sebelumnya, normeperidine pada konsentrasi meningkat dapat menghasilkan kejang1 ini tidak terbalik oleh nalokson. ;isfungsi ginjal meningkatkan kemungkinan efek racun dari akumulasi normeperidine. Gamun, baik morfin dan meperidine telah digunakan dengan aman dan berhasil pada pasien dengan gagal ginjal. 4etabolit dari sufentanil diekskresikan dalam urin dan empedu. 4etabolit utama remifentanil dihilangkan dalam urin, beberapa ribu kali lebih kuat daripada senyaa induknya, dan dengan demikian tidak mungkin untuk menghasilkan efek opioid klinis.
%$ek "a&a Sistem Organ A Kar&iovaskular
/ecara umum, opioid memiliki sedikit efek langsung pada jantung. 4eperidine cenderung meningkatkan denyut jantung (itu secara struktural mirip dengan atropin dan pada aalnya disintesis sebagai pengganti atropin), sedangkan dosis yang lebih besar dari morfin, fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil berhubungan dengan sarafdimediasi bradikardia 3agus. ;engan pengecualian meperidine (dan hanya kemudian pada dosis yang sangat besar), opioid tidak menekan kontraktilitas jantung asalkan mereka dikelola sendiri (yang hampir tidak pernah keadaan dalam pengaturan anestesi bedah). 4eskipun demikian, tekanan darah arteri sering jatuh sebagai akibat dari bradikardia, 3enodilation, dan penurunan refleks simpatik, kadangkadang memerlukan dukungan 3asopressor. %fek ini lebih jelas ketika opioid diberikan dalam kombinasi dengan ben2odia2epin, di mana obat kasus seperti sufentanil dan fentanil dapat dikaitkan dengan curah jantung berkurang. ;osis bolus meperidine, hidromorfon, dan morfin membangkitkan pelepasan histamin pada beberapa indi3idu yang dapat menyebabkan tetes besar dalam resistensi dan arteri pembuluh darah tekanan
darah sistemik. Potensi bahaya dari pelepasan histamin dapat diminimalkan pada pasien yang rentan dengan menanamkan opioid perlahan atau dengan pretreatment dengan & dan + antagonis, atau keduanya. %fek akhir pelepasan histamin dapat dibalik dengan infus cairan intra3ena dan 3asopressor. ipertensi intraoperatif selama dosis besar opioid anestesi atau nitrous o5ideopioid anestesi umum. ipertensi seperti ini seringkali dikaitkan dengan tidak memadai kedalaman anestesi, sehingga secara kon3ensional diobati dengan penambahan agen anestesi lain (ben2odia2epin, propofol, atau agen inhalasi poten). >ika kedalaman anestesi yang memadai dan hipertensi berlanjut, 3asodilator atau antihipertensi lain dapat digunakan. /tabilitas jantung yang melekat disediakan oleh opioid sangat berkurang dalam praktek yang sebenarnya ketika obat bius lainnya, termasuk nitrous o5ide, ben2odia2epin, propofol, agen 3olatil atau, biasanya ditambahkan. asil akhir dari polifarmasi dapat termasuk depresi miokard. B Perna"asan
Opioid menekan 3entilasi, tingkat terutama pernapasan. ;engan demikian, pemantauan frekuensi napas menyediakan nyaman, cara yang mudah untuk mendeteksi depresi pernafasan aal pada pasien yang menerima analgesia opioid. Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon dioksida (Pa CO+) dan menumpulkan respon untuk tantangan CO +, mengakibatkan pergeseran kur3a respon CO+ ke baah dan ke kanan (0ambar &'F). %fek ini disebabkan oleh opioid mengikat neuron di pusatpusat pernapasan batang otak. 6mbang apnea I Pa CO+ terbesar di mana pasien tetap apnea I naik, dan dorongan hipoksia menurun. 4orfin dan meperidine dapat menyebabkan histamininduced bronkospasme pada pasien yang rentan. 6dministrasi cepat dari dosis yang lebih besar dari opioid (terutama fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat menginduksi kekakuan dinding dada cukup parah untuk mencegah tasdanmask 3entilasi yang memadai. 8ontraksi otot terpusat dimediasi ini secara efektif diobati dengan agen memblokir neuromuskuler. 4asalah ini jarang terlihat sekarang baha besar dosis opioid anestesi jarang digunakan dalam praktek anestesi kardio3askular. Opioid
dapat secara efektif menumpulkan respon bronchoconstricti3e terhadap stimulasi saluran napas seperti terjadi selama intubasi trakea. # Serebral
%fek dari opioid pada perfusi otak dan tekanan intrakranial harus dipisahkan dari efek opioid pada Pa CO+ /ecara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, 3olume darah otak, dan tekanan intrakranial, tetapi dalam tingkat yang jauh lebih rendah daripada barbiturat, propofol, atau ben2odia2epin. %fek ini akan terjadi selama pemeliharaan normocarbia oleh 3entilasi buatan1 Gamun, ada beberapa laporan dari peningkatan kecepatan aliran darah arteri serebral yang ringan I tapi sementara dan hampir pasti tidak penting I dan tekanan intrakranial berikut bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau trauma kepala. >ika dikombinasikan dengan hipotensi, lalu turunnya tekanan perfusi serebral dapat merusak pada pasien dengan hubungan tekanan 3olume intrakranial
yang
abnormal.
Gamun
demikian,
penting
klinis
pesan baha setiap peningkatan opioidinduced sepele tekanan intrakranial kemungkinan akan jauh lebih penting daripada peningkatan besar jauh lebih mungkin dalam tekanan intrakranial berhubungan dengan intubasi yang dapat diamati pada pasien yang tidak cukup dibius (dari siapa opioid ditahan). Opioid biasanya hampir tidak memiliki efek pada electroencephalogram (%%0), meskipun dosis besar berhubungan dengan akti3itas -gelombang lambat. 6da kasus sporadis penasaran melaporkan baha dosis besar fentanil mungkin jarang menyebabkan akti3itas kejang1 Gamun, beberapa di antaranya kejang jelas telah retrospektif didiagnosis sebagai kekakuan otot opioidinduced parah. 6kti3asi %%0 dan kejang telah dikaitkan dengan metabolit normeperidine meperidine, seperti dicatat sebelumnya. /timulasi 2ona pemicu medula chemoreceptor bertanggung jaab untuk opioidinduced mual dan muntah. 6nehnya, mual dan muntah lebih sering terjadi berikut kecil (analgesik) dari yang sangat besar (anestesi) dosis opioid. ;osis oral berkepanjangan opioid atau infus dosis besar remifentanil selama anestesi umum dapat menghasilkan fenomena toleransi opioidinduced. ;osis berulang opioid andal akan menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di mana dosis yang lebih
besar diperlukan untuk menghasilkan respon yang sama.
Opioid lambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat reseptor opioid dalam usus dan mengurangi peristaltik. 8olik bilier mungkin akibat dari kontraksi opioidinduced sfingter Oddi. /pasme bilier, yang dapat meniru empedu batu saluran pada cholangiography, dibalik dengan opioid antagonis nalokson atau glukagon. Pasien yang menerima terapi jangka panjang opioid (misalnya, untuk nyeri kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak efek samping tetapi jarang sembelit.
menerima pengobatan opioid kronis nyeri kanker, dan mereka yang menerima opioid intra3ena setelah operasi perut. % %n&okrin
9espon stres neuroendokrin terhadap stimulasi bedah diukur dalam hal sekresi hormon tertentu, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. ;osis besar opioid (biasanya fentanyl atau sufentanil) memblokir pelepasan hormon ini dalam menanggapi operasi lebih lengkap daripada anestesi 3olatile. 4eskipun banyak dibahas, manfaat hasil klinis yang sebenarnya dihasilkan oleh pelemahan respon stres, bahkan pada pasien jantung berisiko tinggi, masih bersifat spekulatif (dan mungkin tidak ada).
Interaksi obat
8ombinasi meperidine dan monoamine o5idase inhibitor harus dihindari karena dapat menyebabkan hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, pertahanan saluran pernapasan atau. Penyebab interaksi bencana ini tidak sepenuhnya dipahami. (asil kegagalan untuk menghargai interaksi obat ini dalam kasus @ibby Kion dirayakan menyebabkan perubahan dalam peraturan kerja untuk petugas rumah pejabat di 6merika /erikat.) Propofol, barbiturat, ben2odia2epin, dan depresan sistem saraf pusat dapat memiliki kardio3askular sinergis, pernapasan, dan efek sedatif dengan opioid. "iotransformasi
alfentanil mungkin terganggu setelah peraatan dengan
erythromycin, menyebabkan sedasi berkepanjangan dan depresi pernapasan.
#(#)OO*('%+AS% I+HIBI,O Mekanisme Kerja
"anyak agen antiinflamasi nonsteroid (G/6<;) yang dijual bebas bekerja melalui penghambatan
siklooksigenase
(COX),
langkah
kunci
dalam
sintesis
prostaglandin. COX mengkatalisis produksi prostaglandin & dari asam arakidonat. ;ua bentuk en2im, COX& dan COX+, telah differring distribusi dalam jaringan. COX& reseptor secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh, termasuk usus dan trombosit. COX+ diproduksi dalam menanggapi inflinflamasi.
%n2im COX& dan COX+ berbeda jauh dalam ukuran tempat mengikat mereka COX+ situs dapat menampung molekul yang lebih besar yang dibatasi dari mengikat di COX& situs. Perbedaan ini sebagian bertanggung jaab untuk selektif COX+ penghambatan. 6gen yang menghambat COX nonselektif (misalnya, aspirin) akan mengontrol demam, peradangan infl, nyeri, dan trombosis. COX+ agen selektif (misalnya, asetaminofen LparasetamolM, celeco5ib, etorico5ib) dapat digunakan perioperatif tanpa kekhaatiran tentang platelet penghambatan penghambatan
atau
gangguan
menurunkan
pencernaan. trombosis,
6nehnya,
selektif
sedangkan
COX+
COX&
penghambatan
meningkatkan risiko serangan jantung, trombosis, dan stroke. 6spirin, yang pertama dari apa yang disebut G/6<;, sebelumnya digunakan sebagai antipiretik dan analgesik. /ekarang digunakan hampir secara eksklusif untuk pencegahan trombosis pada indi3idu yang rentan atau untuk pengobatan infark miokard akut. 6spirin adalah unik karena ire3ersibel menghambat COX& oleh acetylating residu serin di en2im. /ifat ire3ersibel penghambatan mendasari hampir & minggu durasi efek klinis (misalnya, kembalinya agregasi platelet normal) setelah penghentian obat. Eang pertama relatif selektif COX+ agen untuk dikembangkan adalah acetaminophen (parasetamol). 6nehnya, agen ini, sementara efektif untuk analgesia, menghasilkan hampir tidak ada efek pada infl inflamasi relatif terhadap COX+ agen selektif lainnya. ;engan beberapa pengecualian, inhibitor COX adalah agen oral. 6cetaminophen dan ketorolac tersedia dalam bentuk intra3ena untuk penggunaan perioperatif. 4ultimodal analgesia biasanya mencakup penggunaan inhibitor COX, atau daerah teknik anestesi lokal, dan pendekatan lain yang bertujuan untuk mengurangi kebutuhan untuk opioid pada pasien pasca operasi. arapannya adalah baha paparan dikurangi untuk opioid akan mempercepat meningkatkan pemulihan dari prosedur bedah.
Hubungan Struktur-Aktivitas
dan
%n2im COX dihambat oleh kelompok yang luar biasa beragam senyaa yang dapat dikelompokkan menjadi asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam asetat (misalnya, ketorolak), turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen), heterocyclics (misalnya, celeco5ib), dan lainlain. ;engan demikian diskusi kon3ensional struktur dengan potensi (dan faktor lainnya) tidak berguna untuk bahan kimia ini, selain untuk dicatat baha heterocyclics cenderung senyaa dengan selekti3itas terbesar bagi COX+ daripada COX& bentuk en2im.
FAMAKOKI+%,IK A Pen!era"an
/emua inhibitor COX (kecuali ketorolac) baik diserap setelah pemberian oral dan semua biasanya akan mencapai konsentrasi puncak darah mereka dalam aktu kurang dari F jam. "eberapa inhibitor COX diformulasikan untuk aplikasi topikal (misalnya, sebagai gel untuk diaplikasikan di atas sendi atau sebagai cairan tetes ditanamkan pada mata). B Distribusi
/etelah penyerapan, inhibitor COX sangat terikat oleh protein plasma, utamanya albumin. 8elarutan lipid mereka memungkinkan mereka untuk siap menembus saar darahotak untuk menghasilkan analgesia pusat dan antipyresis, dan untuk menembus
ruang
bersama
untuk
menghasilkan
(dengan
pengecualian
acetaminophen) efek antiinflamasi. # Biotrans$ormasi
8ebanyakan inhibitor COX menjalani biotransformasi hepatik. 6gen dengan metabolit yang paling penting adalah acetaminophen yang pada beracun, peningkatan dosis menghasilkan konsentrasi Gacetylpben2o:uinone imina yang cukup besar untuk menghasilkan gagal hati. D %kskresi
ampir semua inhibitor COX diekskresikan dalam urin setelah biotransformasi.
%$ek "a&a Sistem Organ A Kar&iovaskular
Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada inhibitor COX memiliki efek pada fungsi respirasi atau paruparu. 6spirin o3erdosis memiliki efek yang kompleks pada keseimbangan asambasa dan respirasi. # 'astrointestinal
8omplikasi klasik COX& penghambatan adalah gangguan pencernaan. ;alam bentuknya yang paling ekstrim ini dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna atas. 8edua komplikasi hasil dari tindakan langsung obat, dalam kasus yang pertama, pada efek perlindungan dari prostaglandin di mukosa, dan dalam kasus yang terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan menghambat agregasi platelet. 6cetaminophen penyalahgunaan atau o3erdosis merupakan penyebab umum dari gagal hati fulminan sehingga kebutuhan untuk transplantasi hati pada masyarakat "arat.
