Bab 7
Prinsip Farmakologis
KONSEP KUNCI 1. Molekul obat mematuhi hukum kerja massa. Ketika Ketika konsentrasi konsentrasi plasma melebihi konsentrasi konsentrasi jaringan, obat bergerak bergerak dari plasma ke jaringan. Ketika konsentrasi konsentrasi plasma kurang dari dari konsentrasi jaringan, obat bergerak dari jaringan kembali ke plasma. 2. Sebagian besar besar obat yang segera segera menyebrangi menyebrangi sawar darah-otak darah-otak (misalya, (misalya, obat lipofilik seperti seperti hipnotik dan opioid dengan !epat diambil dalam lemak tubuh. ". #iotransformasi #iotransformasi adalah proses proses kimia dimana dimana molekul obat diubah diubah dalam tubuh. $epar adalah adalah organ primer pada metabolisme untuk obat-obatan. %. Sejumlah ke!il ke!il molekul yang tidak tidak terikat lewat lewat dengan bebas dari dari plasma ke dalam filtrat filtrat glomeruler. glomeruler. &raksi nonionisasi (tidak bermuatan dari obat diabsorbsi kembali di tubulus renal, sedangkan bagian ionisasi (bermuatan diekskresikan dalam urin. '. liminasi waktu waktu paro adalah waktu yang diperlukan untuk konsentrasi konsentrasi obat turun sebesar ')*. +ntuk obat yang dideskripsikan oleh farmakokinetik multikompartemen multikompartemen (misanya, semua obat yang digunakan dalam anestesia, terdapat eliminasi waktu paro multipel. . #atasan efek efek obat tidak dapat diprediksi dari waktu waktu paro. aktu aktu paro paro sensitif-konteks sensitif-konteks adalah konsep yang berguna se!ara klinis untuk mendeskripsikan tingkat penurunan konsentrasi obat dan sebaiknya digunakan daripada waktu paro untuk membandingkan sifat-sifat farmakokinetik dari obat-obat intraena yang digunakan dalam anestesia.
/raktek klinis anestesiologi terhubung lebih langsung daripada khusus lainnya untuk untuk ilmu ilmu farmako farmakolog logii klinis. klinis. 0rang 0rang akan akan berpik berpikir, ir, karena karena itu, itu, bahwa bahwa studi studi farmakokin farmakokinetik etik dan farmakodina farmakodinamik mik akan mendapat mendapat perhatian perhatian dibanding dibandingkan kan dengan dengan yang diberikan diberikan kepada kepada penilaian penilaian jalan napas, pilihan anestesi inhalasi inhalasi untuk untuk operasi operasi rawat jalan, atau blokade neuromusku neuromuskular lar dalam kurikulum kurikulum anestesiolog anestesiologii dan ujian. Sering salah identifikasi identifikasi atau penyalahgu penyalahgunaan naan prinsip farmakokinetik dan pengukuran menunjukkan bahwa hal ini tidak terjadi.
FARMAKOKINETIK
&armakokin &armakokinetik etik mendefinisi mendefinisikan kan hubungan hubungan antara dosis obat, konsentrasi konsentrasi obat dalam !airan tubuh jaringan, dan waktu yang. ni terdiri dari empat proses terkait penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi. Penyerapan
/enyerapan mendefinisikan proses yang obat bergerak dari situs administrasi ke alir aliran an darah darah.. 3da 3da bany banyak ak rute rute yang yang kemu kemung ngki kina nan n pemb pemberi erian an obat obat oral oral,, sublingual, sublingual, rektal, inhalasi, inhalasi, transdermal, transdermal, transmu!osal, transmu!osal, subkutan, subkutan, intramuskul intramuskular, ar, intraena intraena 4an. /enyerapan /enyerapan dipengaruh dipengaruhii oleh karakteristik karakteristik fisik dari obat (kelarutan, (kelarutan, p K a, pengen!er, pengen!er, pengikat, pengikat, dan formulasi, dosis, dan situs penyerapan penyerapan
(misalnya, usus, paru-paru, kulit, otot. #ioaailabilitas adalah fraksi dari dosis men!apai sirkulasi sistemik. Misalnya, nitrogliserin baik diserap oleh saluran pen!ernaan tetapi memiliki bioaailabilitas rendah bila diberikan se!ara oral. 3lasannya adalah bahwa nitrogliserin mengalami pertama-pass metabolisme hati yang luas karena transit hati sebelum men!apai sirkulasi sistemik. /emberian obat oral nyaman, murah, dan relatif toleran terhadap kesalahan dosis. 5amun, membutuhkan kerjasama dari pasien, menghadapkan obat untuk pertama-tama-pass metabolisme hati, dan memungkinkan p$ lambung, en6im, motilitas, makanan, dan obat lain untuk berpotensi mengurangi prediktabilitas pengiriman obat sistemik. 0bat
nonionisasi
(tidak bermuatan
lebih
mudah
diserap
tubuh
dibandingkan bentuk terionisasi (bermuatan. 0leh karena itu, lingkungan asam (perut nikmat penyerapan obat asam (3- 7 $7 8 3$, sedangkan lingkungan yang lebih alkaline (usus memilih obat dasar (#$ 7 8 $ 7 7 #. Sebagian besar obat yang sebagian besar diserap dari usus daripada perut karena luas permukaan yang lebih besar dari usus ke!il dan durasi yang lebih lama perjalanan. Semua drainase ena dari lambung dan usus ke!il mengalir ke hati. 3kibatnya, ketersediaan hayati obat yang sangat dimetabolisme dapat dikurangi se!ara signifikan oleh pertama-pass metabolisme hati. Karena drainase ena dari mulut dan esophagus mengalir ke ena kaa superior ketimbang ke dalam sistem portal, penyerapan obat atau bukal sublingual melewati hati dan pertama-pass metabolisme. 3dministrasi rektal sebagian melewati sistem portal, dan merupakan jalur alternatif pada anak-anak ke!il atau pasien yang tidak dapat mentoleransi konsumsi oral. 5amun, penyerapan rektal dapat menjadi tidak menentu, dan banyak obat mengiritasi mukosa rektum. /emberian obat transdermal dapat memberikan administrasi terus menerus berkepanjangan untuk beberapa obat. 5amun, stratum !orneum merupakan penghalang yang efektif untuk semua tapi ke!il, obat larut lemak (misalnya, !lonidine, nitrogliserin, skopolamin, fentanil, dan bebas dasar anestesi lokal 9M:3;.
is!rib"si
Setelah diserap, obat didistribusikan oleh aliran darah ke seluruh tubuh. 0rgan Sangat perfusi (yang disebut kelompok kaya pembuluh menerima sebagian ke!il yang tidak proporsional dari !ardia! output (=abel >-1. 0leh karena itu, jaringan ini menerima jumlah yang tidak proporsional obat di menit pertama setelah pemberian obat. ?aringan ini mendekati e@uilibrium dengan konsentrasi plasma lebih !epat daripada jaringan kurang baik perfusi karena perbedaan dalam aliran darah. 5amun, jaringan kurang baik perfusi seperti lemak dan kulit mungkin memiliki kapasitas yang sangat besar untuk menyerap obat lipofilik, sehingga reseroir besar obat berikut infus panjang. Molekul obat mematuhi hukum aksi massa. Ketika konsentrasi plasma melebihi konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak dari plasma ke dalam jaringan. Ketika konsentrasi plasma kurang dari konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak dari jaringan kembali ke plasma. 4istribusi merupakan penentu utama dari konsentrasi obat endorgan. =ingkat kenaikan konsentrasi obat dalam organ ditentukan oleh perfusi bahwa organ dan kelarutan obat relatif organ dibandingkan dengan darah. Konsentrasi kesetimbangan dalam organ relatif terhadap darah hanya bergantung pada kelarutan relatif obat pada organ relatif terhadap darah, ke!uali organ ini mampu memetabolisme obat. Molekul dalam darah yang baik atau bebas terikat pada protein plasma dan lipid. Konsentrasi gratis menyeimbangkan antara organ dan jaringan. 5amun,
e@uilibrium antara terikat dan molekul terikat seketika. Sebagai molekul terikat dari difus obat ke dalam jaringan, mereka akan segera digantikan oleh molekul terikat
sebelumnya.
/rotein
plasma mengikat
tidak
mempengaruhi
laju
perpindahan langsung, tapi itu tidak mempengaruhi kelarutan relatif dari obat dalam darah dan jaringan. ?ika obat sangat terikat dalam jaringan, dan terikat dalam plasma, maka kelarutan relatif nikmat mentransfer obat ke dalam jaringan. 4engan kata lain, obat yang sangat terikat dalam jaringan, tetapi tidak dalam darah, akan memiliki konsentrasi obat bebas obat gradien mengemudi sangat besar ke dalam jaringan. Sebaliknya, jika obat tersebut sangat terikat dalam plasma dan memiliki beberapa situs mengikat dalam jaringan, maka transfer sejumlah ke!il obat mungkin !ukup untuk membawa konsentrasi obat bebas ke keseimbangan antara darah dan jaringan. 4engan demikian, tingkat tinggi mengikat dalam hubungan darah ke jaringan meningkatkan tingkat timbulnya efek obat, karena molekul yang lebih sedikit harus mentransfer ke dalam jaringan untuk menghasilkan konsentrasi obat yang efektif bebas. 3lbumin mengikat banyak obat asam (misalnya, barbiturat, sedangkan A1asam glikoprotein (33B mengikat obat dasar (anestesi lokal. ?ika konsentrasi protein ini berkurang atau (biasanya kurang penting jika situs pengikatan protein ditempati oleh obat lain, maka kelarutan relatif dari obat dalam darah menurun, meningkatkan penyerapan jaringan. /enyakit ginjal, penyakit hati, gagal jantung kongestif kronis, dan keganasan produksi penurunan albumin. =rauma (termasuk operasi, infeksi, infark miokard, dan nyeri kronis tingkat kenaikan 33B. Kehamilan berhubungan dengan konsentrasi 33B berkurang. /erhatikan bahwa perubahan ini akan memiliki sedikit efek pada propofol, yang dikelola dengan mengikat molekul sendiri (lipid dalam emulsi. Molekul lipofilik dapat dengan mudah mentransfer antara darah dan organ. Molekul bermuatan dapat lulus dalam jumlah ke!il ke sebagian besar organ. 5amun, penghalang darah-otak adalah kasus khusus. /erembesan sistem saraf pusat oleh obat terionisasi dibatasi oleh sel-sel glial peri!apillary dan sel endotel persimpangan ketat. Kebanyakan obat yang mudah melintasi penghalang darah-
otak (misalnya, obat lipofilik seperti hipnotik dan opioid yang rajin diambil di lemak tubuh. /erjalanan waktu distribusi obat ke jaringan perifer adalah kompleks dan hanya dapat dinilai dengan model komputer. Setelah pemberian bolus intraena, distribusi !epat obat dari plasma ke dalam jaringan perifer menyumbang penurunan besar dalam konsentrasi plasma diamati dalam beberapa menit pertama. +ntuk setiap jaringan, ada titik waktu di mana konsentrasi jelas dalam jaringan adalah sama dengan konsentrasi dalam plasma. &ase redistribusi (untuk masing-masing jaringan berikut saat ini e@uilibrium. Selama redistribusi, kembali obat dari jaringan perifer kembali ke plasma. ni kembalinya obat kembali ke plasma memperlambat laju penurunan konsentrasi obat plasma. 4istribusi umumnya memberikan kontribusi untuk mun!ulnya !epat dengan menghapus obat dari plasma selama beberapa menit setelah pemberian infus bolus. Setelah infus berkepanjangan, kembali distribusi umumnya menunda mun!ulnya kembali sebagai obat dari waduk jaringan ke plasma selama berjam jam. /roses kompleks distribusi obat ke dan dari jaringan adalah salah satu alasan bahwa paruh se!ara klinis berguna. /engimbang tindakan klinis obat ini adalah paling baik diprediksi oleh model komputer menggunakan setengah waktu atau penurunan kali konteks-sensitif. Konteks-sensitif setengah-waktu adalah waktu yang diperlukan untuk penurunan ')* pada konsentrasi obat plasma terjadi setelah infus semu steady-state (dengan kata lain, infus yang terus !ukup lama untuk menghasilkan hampir konsentrasi steady-state. 4i sini CkonteksC adalah durasi infus. Konteks-sensitif waktu penurunan merupakan konsep yang lebih umum menga!u pada setiap relean se!ara klinis penurunan konsentrasi dalam jaringan, khususnya situs efek atau otak. Dolume distribusi, Dd, adalah olume yang tampak di mana obat telah CdidistribusikanC (yaitu, !ampuran. Dolume ini dihitung dengan membagi dosis bolus obat oleh konsentrasi plasma pada waktu ) 4alam prakteknya, konsentrasi yang digunakan untuk menentukan D d sering diperoleh dengan ekstrapolasi
konsentrasi berikutnya kembali ke C) waktuC ketika obat itu disuntikkan, seperti berikut Dd E
4osis bolus Konsentrasiwaktu)
Konsep Dd tunggal tidak berlaku untuk obat-obatan intraena digunakan dalam anestesi. Semua obat anestesi intraena lebih baik dimodelkan withat setidaknya dua kompartemen kompartemen sentral dan kompartemen perifer. /erilaku banyak obat ini terbaik dijelaskan menggunakan tiga kompartemen kompartemen
pusat,
kompartemen
menyeimbangkan
!epat
perifer,
dan
kompartemen perifer perlahan menyeimbangkan. Kompartemen pusat dapat dianggap sebagai termasuk maka keperluan darah setiap jaringan ultra-!epat menyeimbangkan seperti paru-paru. Kompartemen perifer terdiri dari jaringan tubuh lainnya. +ntuk obat dengan dua kompartemen perifer, kompartemen menyeimbangkan !epat terdiri dari otot-otot organ 4an, sedangkan kompartemen perlahan menyeimbangkan kasar merupakan distribusi obat ke dalam kulit dan lemak. Kompartemen ini ditujukan D 1 (pusat, D2 (distribusi !epat, dan D" (distribusi lambat. Dolume distribusi pada steady state, D4SS adalah jumlah aljabar dari olume kompartemen tersebut. D 1 dihitung dengan persamaan di atas menunjukkan hubungan antara olume, dosis, konsentrasi 4an. Dolume lainnya dihitung melalui pemodelan farmakokinetik. Sebuah D4SS ke!il menunjukkan bahwa obat memiliki kelarutan air yang tinggi dan akan tetap sebagian besar dalam ruang intraaskular. Sebagai !ontoh, D4SS dari pan!uronium adalah sekitar 1' : pada orang >) kg, menunjukkan bahwa pan!uronium sebagian besar hadir dalam !airan tubuh, dengan sedikit distribusi menjadi lemak. 5amun, obat anestesi khas adalah lipofilik, sehingga 4SS D yang melebihi !airan tubuh total (sekitar %) :. Sebagai !ontoh, D 4SS untuk fentanil adalah sekitar "') : pada orang dewasa, dan yang D4SS untuk propofol dapat melebihi '))) :. D 4SS tidak mewakili olume nyata melainkan men!erminkan olume di mana obat akan perlu untuk mendistribusikan untuk memperhitungkan konsentrasi plasma yang diamati mengingat dosis yang diberikan.
Bio!rans#ormasi
#iotransformasi adalah proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh. $ati adalah organ utama metabolisme obat. /enge!ualian adalah ester, yang mengalami hidrolisis dalam jaringan atau plasma. /roduk akhir biotransformasi sering (tapi tidak selalu tidak aktif dan larut dalam air. Kelarutan air memungkinkan ekskresi oleh ginjal. #iotransformasi metabolik sering dibagi menjadi tahap dan fase reaksi. =ahap reaksi mengkonersi senyawa induk menjadi metabolit yang lebih polar melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. =ahap reaksi pasangan (konjugasi obat induk atau metabolit fase dengan substrat endogen (misalnya asam glukuronat untuk membentuk metabolit watersoluble yang dapat dieliminasi dalam tinja atau urin. Meskipun ini biasanya merupakan proses berurutan, tahap metabolit dapat diekskresikan tanpa mengalami tahap biotransformasi, dan reaksi fase dapat mendahului atau terjadi tanpa fase reaksi.6in $ati adalah olume darah atau plasma (mana diukur dalam pengujian tersebut dibersihkan dari obat per satuan waktu. Satuan !learan!e unit aliran Dolume per satuan waktu. ?arak dapat dinyatakan dalam mililiter per menit, liter per jam, atau satuan lain yang sesuai aliran. ?ika setiap molekul obat yang masuk hati dimetabolisme, maka i6in hati akan sama aliran darah hati. $al ini berlaku untuk sangat sedikit obat-obatan, meskipun sangat hampir kasus untuk propofol. +ntuk sebagian besar obat, hanya sebagian ke!il dari obat yang masuk hati dihapus. &raksi dihapus disebut rasio ekstraksi. Kelonggaran hati sehingga dapat dinyatakan sebagai hati aliran darah kali rasio ekstraksi. ?ika rasio ekstraksi adalah ')*, maka i6in hati adalah ')* dari aliran darah hati. /embersihan obat ffi sien dihapus oleh hati (yaitu, memiliki rasio ekstraksi hati tinggi sebanding dengan aliran darah hati. Misalnya, karena hati menghilangkan hampir semua propofol yang masuk melalui itu, jika aliran darah hati ganda, maka pembersihan propofol ganda. nduksi en6im hati tidak berpengaruh pada propofol !learan!e, karena hati sehingga efi sien menghapus semua propofol yang berjalan melewatinya. #ahkan kehilangan berat
jaringan hati, seperti yang terjadi pada sirosis, memiliki sedikit efek pada propofol !learan!e. 0bat-obatan seperti propofol memiliki klirens tergantung aliran. #anyak obat memiliki rasio ekstraksi hati yang rendah dan se!ara perlahan dibersihkan oleh hati. +ntuk obat ini, langkah tingkat-membatasi bukanlah aliran darah ke hati, melainkan kapasitas metabolisme hati itu sendiri. /erubahan aliran darah hati memiliki sedikit efek pada pembersihan obat tersebut. 5amun, jika en6im hati yang diinduksi, maka i6in akan meningkat karena hati memiliki kapasitas yang lebih untuk memetabolisme obat. Sebaliknya, jika hati rusak, maka kapasitas kurang tersedia untuk metabolisme dan i6in berkurang. 0bat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah sehingga memiliki kapasitas tergantung!learan!e.
Ekskresi
#eberapa obat dan banyak metabolit obat diekskresikan oleh ginjal. Klirens ginjal adalah tingkat penghapusan obat dari tubuh dengan ekskresi ginjal. Konsep ini analog dengan i6in hati, dan sama, !learan!e ginjal dapat dinyatakan sebagai kali aliran darah ginjal rasio ekstraksi ginjal. 0bat terikat Ke!il bebas lulus dari plasma ke glomerulus nfiltrasi. &raksi obat terionisasi (bermuatan fraksi obat yang diserap dalam tubulus ginjal, sedangkan obat terionisasi (bermuatan bagian diekskresikan dalam urin. &raksi obat terionisasi tergantung pada p$F sehingga eliminasi ginjal obat yang ada dalam bentuk terionisasi dan terionisasi sebagian bergantung pada p$ urin. Binjal aktif mengeluarkan beberapa obat ke dalam tubulus ginjal. #anyak obat dan metabolit obat lulus dari hati ke usus melalui sistem bilier. #eberapa obat diekskresikan ke dalam empedu kemudian diserap kembali dalam usus, proses yang disebut resirkulasi enterohepatik. Kadang metabolit diekskresikan dalam empedu kemudian dikonersi kembali ke obat induk. Misalnya, lora6epam diubah oleh hati untuk lora6epam glukuronida. 4alam usus, G-glu!uronidase istirahat hubungan ester, mengkonersi lora6epam glukuronida kembali ke lora6epam.
Mo$el kompar!emen
Model multikompartemen memberikan kerangka matematika yang dapat digunakan untuk berhubungan dosis obat terhadap perubahan konsentrasi obat dari waktu ke waktu. Se!ara konseptual, kompartemen dalam model ini adalah jaringan dengan perjalanan waktu distribusi yang sama. Sebagai !ontoh, plasma dan paru-paru adalah komponen dari kompartemen pusat. 0rgan dan otot, kadangkadang disebut kelompok kaya pembuluh darah, bisa jadi yang kedua, atau !epat menyeimbangkan, kompartemen. :emak dan kulit memiliki kapasitas untuk mengikat sejumlah besar obat lipofilik tetapi kurang perfusi. ni bisa mewakili ketiga, atau perlahan-lahan menyeimbangkan, kompartemen. ni adalah defi nisi intuitif kompartemen, dan penting untuk mengenali bahwa kompartemen model farmakokinetik abstraksi matematika yang berhubungan dosis konsentrasi yang diamati. $ubungan satu-ke-satu tidak ada di antara setiap kompartemen dan setiap jaringan atau organ dalam tubuh. #anyak obat yang digunakan dalam anestesi baik dijelaskan oleh model dua
kompartemen.
ni
umumnya
terjadi
jika
studi
digunakan
untuk
mengkarakterisasi farmakokinetik tidak termasuk !epat sampel arteri selama pertama beberapa menit (Bambar >-1. =anpa arteri !epat sampling penurunan awal ultra-!epat konsentrasi plasma segera setelah injeksi bolus yang tidak terjawab, dan olume kompartemen tengah di!ampur ke dalam kompartemen menyeimbangkan !epat. Ketika pengambilan sampel arteri !epat digunakan dalam per!obaan farmakokinetik, hasil umumnya model tiga kompartemen. 4alam kasus ini, jumlah mampu kompartemen
teridentifi adalah fungsi
dari desain
eksperimental dan bukan karakteristik obat. 4alam model kompartemen konsentrasi sesaat pada saat injeksi bolus diasumsikan jumlah bolus dibagi dengan olume kompartemen pusat. ni tidak benar. ?ika bolus diberikan lebih dari beberapa detik, konsentrasi sesaat adalah ), karena obat ini semua di ena, masih mengalir ke jantung. 4ibutuhkan hanya satu menit atau dua untuk obat untuk !ampuran dalam olume kompartemen pusat. Kesalahan spesifikasi ini adalah umum untuk model farmakokinetik konensional.
Model berbasis :ebih fisiologis, kadang-kadang disebut model kinetik front-end, dapat men!irikan penundaan awal dalam konsentrasi. Model ini berguna hanya jika konsentrasi selama pertama beberapa menit se!ara klinis penting. Setelah pertama beberapa menit, model front-end menyerupai model kompartemen konensional. 4alam beberapa menit pertama fi setelah pemberian bolus awal obat, konsentrasi drop sangat !epat karena obat !epat berdifusi ke kompartemen perifer. /enurunan tersebut biasanya urutan besarnya lebih dari 1) menit. +ntuk obat dengan i6in hati yang sangat !epat (misalnya, propofol atau mereka yang dimetabolisme dalam darah (misalnya, remifentanil, metabolisme memberikan kontribusi signifikan terhadap penurunan awal yang !epat dalam konsentrasi. Setelah penurunan yang sangat !epat ini ada periode penurunan lambat dalam konsentrasi plasma. Selama periode ini, kompartemen menyeimbangkan !epat tidak lagi mengeluarkan obat dari plasma. Sebaliknya, obat kembali ke plasma dari kompartemen
menyeimbangkan !epat.
/eran terbalik dari jaringan
menyeimbangkan !epat dari penggalian obat untuk kembali akun obat untuk tingkat lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma dalam fase menengah ini. 3khirnya ada tingkat yang lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma, yang merupakan log-linear sampai obat benar-benar dihilangkan dari tubuh. :og-linear fase
terminal
ini
terjadi
setelah
pergeseran
kompartemen
perlahan
menyeimbangkan dari pengurangan emisi obat dari plasma untuk kembali bersih dari obat ke plasma. Selama fase terminal ini organ eliminasi (biasanya hati terkena seluruh beban obat tubuh tubuh, yang bertanggung jawab atas tingkat yang sangat lambat penurunan konsentrasi obat plasma selama fase terakhir. Model matematika yang digunakan untuk menggambarkan obat dengan dua atau tiga kompartemen masing-masing adalah Hp(t E 3e-At 7 #e-Gt dan Hp(t E 3e-At 7 #e-Gt 7 He-It dimana Hp(t sama dengan konsentrasi plasma pada waktu t, dan A, G, dan I adalah eksponen yang menjadi !iri yang sangat !epat (yaitu, sangat !uram,
menengah, dan lambat (yaitu, log-linear bagian dari konsentrasi plasma dari waktu ke waktu, masing-masing. 0bat dijelaskan oleh dua kompartemen dan model tiga kompartemen akan memiliki dua atau tiga paruh. Setiap paruh dihitung sebagai log natural dari 2 ().J", dibagi dengan eksponen. Koefisien 3, #, H dan merupakan
kontribusi
dari
masing-masing
eksponen
dengan
penurunan
keseluruhan dalam konsentrasi dari waktu ke waktu. Model dua kompartemen digambarkan oleh kura dengan dua eksponen dan dua koefisien, sedangkan model tiga kompartemen digambarkan oleh kura dengan tiga eksponen dan tiga koefisien. $ubungan matematika antara kompartemen-kompartemen, kelonggaran, koefisien, dan eksponen kompleks. Setiap koefisien dan setiap eksponen adalah fungsi dari setiap olume yang dan setiap !learan!e. /enghapusan paruh adalah waktu yang diperlukan untuk konsentrasi obat turun sebesar ')*. +ntuk obat yang dijelaskan oleh farmakokinetik multi!ompartment (misalnya, semua obat yang digunakan dalam anestesi, ada beberapa eliminasi paruh, dengan kata lain penghapusan setengah waktu tergantung konteks. ofset efek obat tidak dapat diprediksi dari halflies. Selain itu, orang tidak dapat dengan mudah menentukan seberapa !epat efek obat akan hilang hanya dengan melihat koefisien, eksponen, dan paruh. Misalnya, terminal paruh sufentanil adalah sekitar 1) jam, sedangkan untuk alfentanil adalah 2 jam. ni tidak berarti bahwa pemulihan dari alfentanil akan lebih !epat, karena pemulihan klinis dari dosis klinis akan dipengaruhi oleh semua paruh, bukan hanya satu terminal. Model komputer mudah menunjukkan bahwa pemulihan dari infus yang berlangsung beberapa jam akan lebih !epat bila obat yang diberikan adalah sufentanil daripada itu, kalau obat diresapi adalah alfentanil. aktu yang diperlukan untuk penurunan ')* pada konsentrasi tergantung pada durasi atau CkonteksC dari infus. Konteks-sensitif babak pertama, dibahas sebelumnya, menangkap konsep ini dan harus digunakan sebagai pengganti setengah-hidup untuk membandingkan sifat farmakokinetik obat intraena digunakan dalam anestesi.
FARMAKOINAMIK
&armakodinamik, studi tentang bagaimana obat mempengaruhi tubuh, melibatkan konsep potensi, efikasi, dan jendela terapeutik. Model farmakokinetik dapat berkisar dari dosis sepenuhnya empiris terhadap hubungan respon terhadap model mekanistik ligan-reseptor mengikat. Konsep farmakodinamik mendasar ditangkap dalam hubungan antara paparan obat respon fisiologis dan untuk obat, sering disebut dosis-respons hubungan atau konsentrasi-respons.
%"b"ngan Paparan&Respons
Seperti tubuh terkena peningkatan jumlah obat, respon terhadap obat yang sama meningkat, biasanya sampai nilai maksimal. Konsep ini mendasar dalam paparan terhadap hubungan respon ditangkap grafis dengan memplot paparan (biasanya dosis konsentrasi atau pada sumbu sebagai ariabel bebas, dan respon tubuh pada sumbu y sebagai ariabel dependen. =ergantung pada keadaan, konsentrasi dosis atau dapat diplot pada skala linear (Bambar >-23 atau skala logaritmik (Bambar >-2#, sedangkan respon biasanya diplot baik sebagai respon terukur aktual (Bambar >-23 atau sebagai sebagian ke!il dari dasar atau pengukuran fisiologis maksimum (Bambar >-2#. +ntuk tujuan kita di sini, sifat farmakodinamik dasar dijelaskan dalam hal konsentrasi, tetapi setiap metrik paparan obat (dosis, daerah di bawah kura, dll dapat digunakan. #entuk hubungan biasanya sigmoidal, seperti yang ditunjukkan pada Bambar >-2. #entuk sigmoidal men!erminkan pengamatan yang sering sejumlah obat harus hadir sebelum ada respon fisiologis yang terukur. 4engan demikian, sisi kiri kura datar sampai konsentrasi obat men!apai batas minimum. Sisi kanan juga datar, men!erminkan respon fisiologis maksimum tubuh, di luar mana tubuh tidak bisa menanggapi obat tambahan (dengan kemungkinan penge!ualian dari makan dan berat. 4engan demikian, kura datar pada kedua dan sisi kanan kiri. Kura sigmoidal diperlukan untuk menghubungkan baseline ke asimtot, yang mengapa kura sigmoidal mana-mana ketika model farmakodinamik $ubungan antara paparan sigmoidal dan respon didefinisikan oleh salah satu dari dua hubungan yang dapat saling dipertukarkan
fek E ) 7 ma
HI H')I 7 HI
atau HI fek E ) 7 (ma - ) H')I 7 HI 4alam kedua kasus, ) adalah efek dasar dalam ketiadaan obat, H adalah konsentrasi obat, H') adalah konsentrasi yang terkait dengan efek setengah maksimal, dan I menjelaskan ke!uraman konsentrasi terhadap hubungan respon. +ntuk persamaan pertama, ma adalah perubahan maksimum dari awal. 4alam persamaan kedua, ma adalah pengukuran fisiologis maksimum, bukan perubahan maksimum dari awal. Setelah ditetapkan dalam mode ini, masing-masing parameter dari model farmakodinamik berbi!ara kepada konsep spesifik disebutkan s ebelumnya. ma berkaitan dengan kemanjuran intrinsik obat. 0bat yang sangat efektif memiliki efek fisiologis maksimum besar, ditandai dengan ma besar. +ntuk obat yang mengurangi efikasi, ma akan sama ) H') adalah ukuran potensi obat. Sangat obat ampuh memiliki rendah H ')F sehingga jumlah ke!il menghasilkan efek obat. 0bat kurang memiliki potensi tinggi H '), menunjukkan bahwa sejumlah besar obat yang diperlukan untuk men!apai efek obat. /arameter I menunjukkan ke!uraman hubungan antara konsentrasi dan efek. 5ilai I kurang dari 1 menunjukkan peningkatan yang sangat bertahap dalam efek obat dengan meningkatnya konsentrasi. 5ilai I lebih besar dari % menunjukkan bahwa setelah efek obat yang diamati, peningkatan ke!il dalam konsentrasi obat menghasilkan peningkatan besar dalam efek obat sampai efek maksimum ter!apai. Kura yang dijelaskan di atas merupakan hubungan konsentrasi obat untuk respon fisiologis terus menerus. $ubungan yang sama dapat digunakan untuk mengkarakterisasi probabilitas biner (yaLtidak respon terhadap dosis obat HI /robabilitas E /) 7 (/ma - /) H')I 7 HI 4alam hal ini, probabilitas (/ berkisar dari ) (tidak ada kesempatan untuk 1 (kepastian. / ) adalah probabilitas CyaC dalam ketiadaan obat. /ma adalah probabilitas maksimum, tentu kurang dari atau sama dengan 1 Seperti sebelumnya, H adalah konsentrasi, H ') adalah konsentrasi yang terkait dengan
efek setengah maksimal, dan I menjelaskan ke!uraman konsentrasi terhadap hubungan respon. fek $alf-maksimal adalah sama dengan probabilitas ')* dari respon ketika /) adalah ) dan / ma adalah 1. ?endela terapi untuk obat adalah rentang antara konsentrasi terkait dengan efek terapi yang diinginkan dan konsentrasi yang terkait dengan respon obat bera!un. Kisaran ini dapat diukur baik antara dua titik yang berbeda pada konsentrasi yang sama terhadap kura respon, atau jarak antara dua kura yang berbeda.
+ntuk
obat
seperti
natrium
nitroprusside,
konsentrasi
tunggal
dibandingkan kura respon mendefinisikan hubungan antara konsentrasi dan penurunan tekanan darah. ?endela terapeutik mungkin perbedaan dalam konsentrasi menghasilkan 2)* penurunan tekanan darah yang diinginkan dan konsentrasi bera!un yang menghasilkan penurunan )* pada tekanan darah. 5amun, untuk obat seperti lidokain, jendela terapeutik mungkin perbedaan antara H') untuk anestesi lokal dan H ') untuk lidokain diinduksi kejang, yang terakhir menjadi konsentrasi terpisah terhadap hubungan respon. ndeks terapeutik adalah H') untuk toksisitas dibagi dengan H ') untuk efek terapi yang diinginkan. Karena risiko dari entilasi dan depresi kardioaskular (bahkan pada konsentrasi hanya sedikit lebih besar daripada yang memproduksi anestesi, paling dihirup dan hipnotik intraena dianggap memiliki indeks terapeutik relatif terhadap obat lain yang sangat rendah.
Resep!or Oba!
mengikat antara obat dan reseptor. ni mengikat dijelaskan oleh hukum aksi massa, yang menyatakan bahwa laju reaksi sebanding dengan konsentrasi reaktan k on 94;9<+; k off 94<; di mana 94; adalah konsentrasi obat, 9<+; adalah konsentrasi reseptor terikat, dan 94<; adalah konsentrasi reseptor terikat. =ingkat konstan k pada mendefinisikan tingkat ligan mengikat reseptor. =ingkat konstan k off mendefinisikan tingkat ligan mengikat dari reseptor. Menurut hukum aksi massa, tingkat reseptor mengikat, d94<;Ldt adalah d94<; E 94;9<+;k on - 94<;k off dt Keadaan tetapL steady state terjadi hampir
seketika.
Karena laju
pembentukan steady state adalah ), berarti 94;9<+;k on E 94<;k off 4alam persamaan ini, k d adalah tingkat disosiasi konstan, didefinisikan sebagai k onLk off . ?ika kita mendefinisikan f, hunian reseptor pe!ahan, seperti 94<; 94<; 7 9<+; maka kita dapat meme!ahkan untuk hunian reseptor sebagai 94; f E k 6 7 94;
katan dan aktiasi lama reseptor oleh agonis dapat menyebabkan hyporea!tiity (CdesensitisasiC toleransi 4an. ?ika mengikat suatu ligan endogen se!ara kronis diblokir, maka reseptor dapat berkembang biak sehingga hipereaktiitas dan meningkatkan sensitiitas.
