Ictericia Neonatal
Dr. Arturo Vargas Origel
INTRODUCCION La ictericia en el recién nacido (RN) es uno de los signos clínicos mas frecuentes ya que se presenta en un 25 a 50 % de los neonatos a término y en un porcentaje mucho mayor los RN pretérmino. Tiene algunas particularidades respecto a otras edades que se deben resaltar: a) no se identifica sino hasta que la bilirrubina sérica (BS) llega a 5-7 mg/dL, mientras que un adulto se observa ictérico cuando esta cifra es mayor de 2 mg/dL; b) dentro de ciertos límites puede considerarse “fisiológica” o normal y quizá tenga algún papel protector de oxidación; d) la más importante es que la elevación de la BS puede lesionar al sistema nervioso central y ocasionar la muerte o dejar secuelas permanentes. Por lo anterior es importante identificar en forma oportuna a los RN con ictericia y, más aún, a los que tienen peligro de lesión neurológica. Para ello es necesario conocer el metabolismo de la bilirrubina, diferenciar entre Ictericia fisiológica y patológica, las posibles causas de su aumento excesivo, identificar los factores de riesgo para dicho aumento, los signos de lesión del SNC, como prevenir su aparición y cómo tratar a los neonatos que lleguen a presentar hiperbilirrubinemia.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA (Figura 1) 1. Origen. La bilirrubina deriva de la degradación del Heme de las proteínas que lo contienen, fundamentalmente de la Hemoglobina (Hb) ya que un 75% del pigmento proviene de la destrucción de los eritrocitos viejos. El 25% restante, llamada bilirrubina temprana, es de la Hb liberada por la eritropoyesis ineficaz en médula ósea, o bien de otras proteínas que tienen Heme (mioglobina, citocromos, catalasa, peroxidasa) o del Heme libre. El RN produce 6 a 10 mg de bilirrubina por kilo por día, mientras que el adulto solo 3 a 4 mg/Kg/d.
2. Producción. En el sistema retículo-endotelial el heme es oxidado a biliverdina por la enzima microsomal heme-oxigenasa en una reacción que libera hierro que es reutilizado y monóxido de carbono (CO) que se excreta por el pulmón. La biliverdina es reducida a bilirrubina por la enzima biliverdin-reductasa. Esta bilirrubina es del tipo indirecta (BI) o no conjugada, la cual es un pigmento no polar, casi insoluble en agua y su forma isomérica mas común es la IX Z,Z.
3. Transporte. La BI es transportada en el plasma unida a la albúmina y este complejo no es capaz de penetrar al SNC y se piensa que no es tóxico. Una mínima parte de la BI no se une a la albúmina y queda como bilirrubina libre, la cual es capaz de atravesar las membranas lipídicas, como la barrera hematoencefálica y condicionar neurotoxicidad. La bilirrubina puede ser desplazada de la albúmina por medicamentos, como sulfonamidas, o por ácidos grasos.
4. Captación. El complejo albúmina-BI se une a un receptor en el hepatocito. De ahí la BI, disociada de la albúmina, se une a la ligandina para ser transportada al interior de la célula, al retículo endoplasma. La captación de BI aumenta a una mayor concentración de ligandina. Esta proteína se encuentra disminuida al nacer y aumenta en forma rápida en las primeras semanas de vida.
5. Conjugación. La BI es convertida a bilirrubina directa (BD) por conjugación, mediada por la enzima uridin disfosfato glucuronosil transferasa (UDPG-T) que la transforma en mono o di-glucurónidos. Esta conjugación hace hidrosoluble a la bilirrubina, lo que le permite ser eliminada al canalículo biliar, en contra de un gradiente de concentración. La actividad de la UDPG-T es baja al nacer y aumenta a valores del adulto hacia las 4-8 semanas de edad.
6. Excreción. Del canalículo biliar la BD pasa al intestino, la cual no se reabsorbe y se elimina en las heces o bien es degradada por las bacterias intestinales a urobilinoides. Sin embargo, la BD se puede reconvertir o deconjugar a BI por la acción de la enzima beta glucuronidasa, localizada en el borde en cepillo de los enterocitos. La BI así formada, puede regresar a la circulación y al hígado para su reconjugación. Al ciclo de captación, conjugación, excreción, deconjugación y reabsorción se le denomina circulación entero-hepática .
7. Metabolismo fetal. La BI formada por el feto es excretada, a través de la placenta, hacia la circulación materna. La BD fetal no puede ser eliminada de esta manera; sin embargo, su producción es muy limitada en el feto y la poca que se forma es reconvertida en el intestino a BI por la beta-glucuronidasa y es reabsorbida. Cuando hay producción anormal de BI, como en la hemólisis intrauterina, se elevará en el plasma fetal y aparecerá en el líquido amniótico. Los fetos con lesión hepática y producción aumentada de BD nacen ictéricos.
ICTERICIA FISIOLOGICA Después de pinzar el cordón umbilical, el RN tiene que eliminar toda la bilirrubina que previamente era descartada a través de la placenta. En casi todos los RN hay elevación de la bilirrubina durante la primera semana de vida por lo que a este aumento transitorio de la bilirrubina se le ha denominado ictericia fisiológica. Los factores responsables se muestran en el Cuadro 1. Básicamente se debe tanto a una mayor carga de bilirrubina al hepatocito, como a la disminución hepática de la captación, por una menor cantidad de ligandina, y de la conjugación, por actividad disminuida de la UDPG-T. En los RN a término la BI aumenta hasta 6-8 mg/dL hacia los tres días de edad, con un descenso paulatino posterior; un 6% de ellos llega a una cifra de 12 mg/dL y considerarse aún como ictericia fisiológica y un 3% llega a 15 mg/dL. En los neonatos prematuros la cifra puede llegar hasta 10-12 mg/dL para el quinto día de vida y alcanzar un nivel de 15 mg/dL.
ICTERICIA PATOLOGICA En ocasiones es difícil distinguir entre una ictericia fisiológica de una patológica. Además de las cifras límites señaladas para la ictericia fisiológica, otros aspectos que apoyan que la hiperbilirrubinemia es anormal, son: a) Ictericia en las primeras 24 h de edad; b) aumento de bilirrubina sérica total (BST) mayor a 0.5 mg/dL/hora o más de 5 mg/dL/d; d) datos de enfermedad subyacente en el RN, como vómito, letargia, rechazo al alimento, apnea, distermia, taquipnea, etc.; d) BD mayor de 2 mg/dL; e) Ictericia por más de ocho días en un RN a término o más de 14 días en un pretérmino; f) cualquier elevación de la BST que amerite fototerapia (FT).
Existen factores de riesgo para desarrollar hiperbilirrubinemia grave, entre los que sobresalen el que el RN tenga: a) BST o transcutánea que caiga en la zona de riesgo elevado de un nomograma que la relaciona con la edad en horas (Figura 2); b) ictericia que aparece en las primeras 24 h; c) incompatibilidad de grupo, con Coombs positivo; d) edad gestacional de 35 a 36 semanas; e) ictericia en un hermano previo que hubiese requerido FT; f) ascendencia asiática o del mediterráneo; g) presencia de cefalohematoma o equimosis múltiples; h) alimentación exclusiva al seno materno, en especial si es inadecuada; i) deficiencia de Glucosa-6-Fosfato-deshidrogenasa (G6PD); j) infección. En los Cuadros 2 y 3 se muestran las causas de hiperbilirrubinemia indirecta y de la ictericia por bilirrubina directa y en la Figura 3 se observa un diagrama de flujo diagnóstico. Dada su importancia solo se discutirán la ictericia secundaria a isoinmunización y la asociada a la alimentación con leche materna.
Ictericia secundaria a Isoinmunización De los más de 100 antígenos eritrocitarios conocidos, solo algunos condicionan anemia hemolítica e ictericia. Debido al éxito de la inmunoglobulina anti Rh en disminuir la frecuencia de isoinmunización a este factor, el papel de los grupos o antígenos menores ha adquirido más relevancia.
Factor Rh. Las proteínas de este grupo son muy antigénicas y pueden causar isoinmunización grave con riesgo de hidrops fetal y muerte. La nomenclatura mas empleada es la CDE, cada uno de los cuales tiene dos alelos (C,c; D,d; E,e) y el más importante es el D. El antígeno D u es un antígeno débil que puede no detectarse en una tipificación normal; algunas de las pacientes con este antígeno pueden sensibilizarse al antígeno D cuando se transfunden con sangre Rh positivo; asimismo, la sangre con D u estimula la producción de anticuerpos cuando se usa para transfundir pacientes que son Rh negativo. El problema inicia desde el útero y el RN puede nacer con anemia, sin ictericia y aparecer ésta desde las primeras horas. En general no se ve en el primer embarazo y su gravedad aumenta en cada gestación.
Grupo ABO. En un 15% de los embarazos la madre es grupo O y el feto A o B; en esos casos la madre puede transferir anticuerpos anti A o anti B a su producto. Esto produce, con gran variabilidad en su presentación, hemólisis, ictericia y una prueba de Coombs positiva (puede ser débil positiva o incluso negativa). El
problema puede ocurrir desde el primer embarazo, su gravedad no es previsible y, aunque es más leve que el del Rh, también puede producir Kernicterus. En el momento actual es la principal causa de ictericia por hemólisis de tipo inmune.
Ictericia asociada a la alimentación con leche materna Antes se pensaba que no había Kernicterus en niños con ictericia asociada a leche materna; sin embargo, en los últimos años se ha observado este problema porque ha aumentado la frecuencia de ictericia, en especial la asociada a la alimentación al seno materno. Esto se puede observar en tres situaciones: a) Neonatos sanos que son alimentados de manera adecuada al seno materno durante la primera semana de vida, cuyas cifras de bilirrubina son más altas que las de los RN alimentados con leche industrializada y que entre el tercero y séptimo día pueden llegar a 8-12 mg/dL. En general son RN a término que no pierden mas del 5% del peso corporal; b) Alimentación inadecuada al seno materno, asociada con cifras altas de bilirrubina indirecta durante la primera semana, a lo que se ha llamado ictericia por “no alimentación” al seno; estos pacientes tienen cifras de BST aun mas altas y son los de mas riesgo para presentar Kernicterus. Se ve en RN a término o casi a término, de 35 semanas o más, egresados antes de las 48 de edad del hospital y que tienen pérdida importante de peso (5 a 8%); c) Hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada, llamada ictericia por leche materna que equivale a la denominada previamente ictericia tardía; en estos RN la ictericia puede durar semanas con cifras variables de BST. En general son RN o lactantes sanos con buen aumento ponderal y sin otro dato anormal fuera de la ictericia. No está clara la causa de esta asociación y puede ser diferente para cada uno de los tres tipos señalados. Se ha sugerido la presencia en la leche de un inhibidor de la UDPG-T, de betaglucuronidasa o un factor, no identificado aún, que inhiba la excreción de bilirrubina. También puede influir un bajo aporte de calorías por la alimentación inadecuada y una mayor circulación enterohepática de la bilirrubina.
KERNICTERUS La bilirrubina puede dañar al SNC por varios mecanismos como necrosis, hiperexcitabilidad o apoptosis neuronal, alteración de homeostasis intracelular del calcio y por alteración en la respiración mitocondrial y la producción de energía.
En la actualidad, el término Kernicterus se usa tanto para describir la lesión neuropatológica ocasionada por la bilirrubina, así como los hallazgos clínicos asociados. El Kernicterus clásico está bien definido pero se empiezan a describir formas más sutiles de daño al cerebro.
Kernicterus clásico. La expresión clínica clásica del Kernicterus se puede dividir en encefalopatía bilirrubínica aguda (EBA) y crónica (EBC). La aguda se manifiesta en tres fases o etapas: a) Inicial que cursa con letargo, hipotonía y succión débil; b) Intermedia con irritabilidad, hipertonía, llanto agudo, fiebre, succión mínima o nula y c) Tardía en la que se observa retrócolis u opistótonos, llanto más agudo, fiebre, convulsiones, apnea, coma y muerte. En caso de llegar a esta última etapa un 10% o más de los RN fallecen y un 70% puede quedar con secuelas. Por gabinete hay alteraciones en los potenciales evocados auditivos (PEA) y en la resonancia magnética. Con la exsanguinotransfusión pueden mejorar o desaparecer las alteraciones de los PEA. Es importante la identificación temprana de los datos de lesión neurológica tanto por la posibilidad de revertir el daño inicial como para evitar un daño mayor. La EBC se manifiesta por: a) Alteración en los movimientos tipo atetosis o distonía que puede acompañarse de espasticidad, hipotonía o parálisis cerebral atetoide; b) sordera o disminución de la audición con o sin neuropatía o dis-sincronía auditiva (esta última es la alteración de los PEA con pruebas normales de la función del oído interno); c) alteraciones oculomotoras en especial de la visión hacia arriba o estrabismo; d) hipoplasia del esmalte en los dientes deciduales.
Kerniterus sutil. A esto se le ha llamado disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND por sus siglas en inglés). En este problema no hay los datos característicos referidos de la EBC pero si hay déficits neurológicos, cognitivos, de aprendizaje y quizá de movimientos, pérdida aislada de la audición o disfunción auditiva tipo neuropatía. Es importante su identificación temprana ya que algunos pueden responder a implantes auditivos cocleares. Se ha sugerido, sin comprobarlo, alguna asociación entre hiperilirrubinemia moderada y el desarrollo de otros problemas como Trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson o Autismo.
PREVENCION En los últimos años ha resurgido el Kernicterus lo cual se ha atribuido a distintos factores como al alta temprana del hospital, mayor frecuencia de alimentación al seno materno. En muchos casos es posible prevenir la hiperbilirrubinemia y el daño neurológico secundario, al corregir las fallas que se pueden tener en alguno de los cuatro procesos de atención del paciente: a) Evaluación. Se debe saber antes del nacimiento el grupo y Rh de la madre y el padre y, al nacer, del producto. Si se observa a un niño ictérico, no se debe confiar en la estimación clínica, en especial si pasa la zona II de Kramer, se debe medir la BST ya sea transcutánea o por laboratorio. En muchos sitios es obligatorio medirla bilirrubina antes del egreso del hospital del RN y graficar su resultado, de acuerdo a las horas de vida, en el nomograma de riesgo ideado por Bhutani (Figura 2). Según la zona de riesgo en que quede se decidirá la conducta. si un niño tiene una BST cerca del percentil 95 se debe valorar continuar su estudio para determinar la causa de la ictericia y decidir continuar su hospitalización y necesidad de un control de BST en las siguientes horas. b) Seguimiento. Si un RN es dado de alta antes de las 24 a 48 h de edad, se debe evaluar en las próximas 24 a 48 h, más aún si el niño tiene ictericia a su egreso; en esta visita se debe evaluar el peso, la hidratación, lo adecuado de la ingesta y la necesidad de un nuevo control de BST. c) Orientación a la familia . Aquí se incluirá información acerca de la mejor manera de alimentar al seno materno, de la aparición de ictericia y los signos de riesgo. Se debe insistir en que la madre se pegue al niño lo más frecuente posible, 10-14 veces al día, y que no se den suplementos de agua o fórmula. d) Tratamiento. Este se instituirá lo más rápido posible en función de los criterios que se señalarán en el siguiente apartado.
TRATAMIENTO La hiperbilirrubinemia puede tratarse con: 1) Fototerapia (FT) que convierte a la bilirrubina en productos que pueden ser eliminados por la bilis sin necesitad de conjugación, o por la orina; 2) Exsanguinotransfusión (ET), la cual remueve la bilirrubina en forma mecánica; 3) Medicamentos que actúan de distintas formas.
La FT se puede usar de manera profiláctica o terapéutica. La primera se emplea en RN pretérmino o en neonatos con un proceso hemolítico, para evitar un aumento significativo de la bilirrubina. De manera terapéutica se usa cuando ya el paciente tiene una cifra elevada de bilirrubina, para disminuirla de manera inmediata y evitar el daño neurológico secundario. Los lineamientos para el uso de la FT en neonatos de 35 o más semanas de gestación se muestran en la Figura 4 y en el Cuadro 4 se muestran los de los neonatos pretérmino.
FOTOTERAPIA La luz transforma a la bilirrubina que está presente en los capilares superficiales o en el espacio intersticial, piel y tejido subcutáneo, en isómeros y productos de degradación. Esto es por reacciones fotoquímicas que transforman las moléculas de bilirrubina a nuevos isómeros que son mas polares e hidrosolubles, por lo que se eliminan a la bilis sin necesidad de conjugación o de otro mecanismo especial de transporte; además, pueden ser excretados por la orina. (Figura 5). A diferencia de la BI, estos isómeros o fotoproductos no son tóxicos al SNC ya que no pueden atravesar la BHE. Las tres reacciones fotoquímicas que condiciona la FT sobre la bilirrubina son: a) Isomerización configuracional. Este es un proceso muy rápido y hace que en la bilirrubina original (isómero 4Z, 15Z) se abran puentes intramoleculares y queden como 4E,15Z; 4Z,15E; o 4E,15E. A estos isómeros, en conjunto, se les ha denominado fotobilirrubina (FB). En los neonatos bajo FT predomina el isómero 4Z,15E que constituye un 20% de la bilirrubina circulante pocas horas después del inicio de FT. Esta proporción no se ve influida por la intensidad de la luz. Estos isómeros pueden revertir al original, tanto en sangre como en bilis. b) Isomerización estructural. En este proceso se forman anillos en el interior de la molécula de bilirrubina; el isómero así formado se llama lumirrubina (LR) y constituye 2 a 6% de la bilirrubina. Este proceso sí depende de la intensidad de la luz. La vida media de la LR es mucho más corta que la FB o los isómeros E descritos en a), además es el pigmento primario que se encuentra en la bilis durante la FT y no puede revertirse al isómero original de bilirrubina. Por lo tanto, aunque los isómeros E predominen en la sangre, la lumirrubina es la principal responsable del efecto benéfico de la FT.
c) Foto-oxidación. Al inicio se creía que esta reacción era la responsable principal del efecto benéfico de la FT. Sin embargo, es un proceso lento y contribuye en mínima medida al efecto final de la FT. Estos productos se pueden eliminar por la orina La FT debe ser vista como un medicamento y existe una relación entre su dosis y la velocidad de descenso de la bilirrubina. Dicha dosis depende de los siguientes factores: 1. Cualidades espectrales de la fuente de luz. La luz más efectiva se encuentra en un rango estrecho de longitud de onda, 400 a 520 nanómetros (nm) con un pico máximo a 460 + 10 nm. En estas cifras, la luz penetra bien la piel y es absorbida al máximo por la bilirrubina. La luz del espectro azul-verde, esto es color azul, verde y turquesa, son consideradas las mas efectivas. Los sistemas actuales de FT usados en el RN ya no emiten cantidades significativas de radiación ultravioleta y no tienen sus efectos indeseables. 2. Intensidad de la luz o irradiación . Es la cantidad de fotones por centímetro cuadrado de superficie corporal expuesta. Se mide en µW/cm 2 /nm y a mayor irradiación el descenso de la bilirrubina será más rápido. Depende del tipo de luz y la distancia a la que está el paciente. Se puede medir con un radiómetro espectral sensible a la longitud de onda efectiva de la luz; sin embargo, esto es poco práctico ya que cada tipo de luz requiere un radiómetro especial y debe medirse tanto en el centro como en la periferia y tomar una cifra promedio. La FT intensiva requiere una irradiación de 30 µW/cm 2 /nm o mayor. 3. Distancia de la fuente de luz. Hay una relación inversa entre la intensidad de la luz y la distancia entre ella y la superficie corporal, por lo que una forma simple de aumentar la irradiación, y por tanto la efectividad de la FT, es acercar la fuente de luz al neonato, algunos autores sugieren 10-15 cm. Debe hacerse con cuidado y nunca con las lámparas de halógeno ya que son muy calientes y pueden ocasionar quemaduras al RN. 4. Área expuesta de superficie corporal. A mayor área expuesta a la luz, más rápido será el descenso de la bilirrubina. Muchos sistemas de luz actuales no exponen una suficiente área de piel a la luz; la fuente puede brindar una buena irradiación en el centro de la luz pero caer en forma significativa en la periferia. Esto se resuelve usando varias fuentes de luz para cubrir una mayor área.
Sistemas de fototerapia En la actualidad se dispone de varias fuentes de luz y equipos comerciales de FT, los cuales varían en sus niveles de irradiación y, por lo tanto en su utilidad clínica. Se ha observado que la FT única o aislada es menos efectiva que la combinada. Esta se realiza con una unidad de luz arriba del neonato y un dispositivo tipo colchón o sábana de FT debajo del niño. Hay equipos comerciales que combinan unidades de tubos de luz fluorescente para la parte superior con un colchón transparente que contiene también tubos fluorescentes con un sistema de enfriamiento. En forma breve se comentan algunas de las unidades de FT. 1. Diodos emisores de luz (LED por sus siglas en inglés). Los LED de galio son una innovación reciente. Estos dispositivos dan una gran irradiación en el espectro azul o azul-verde sin generar calor excesivo. Las unidades LED son eficientes, de larga duración y buena relación costo-efectividad. Algunos modelos tienen LED color ámbar para contrarrestar el efecto adverso del color azul entre el equipo de salud. Hay LED como lámparas para la parte superior y colchones que se colocan debajo del recién nacido. 2. Lámparas de halógeno. Estas usan al menos un foco de cuarzo de halógeno. Se puede lograr una irradiación suficiente con estas lámparas; sin embargo los equipos con una lámpara dan un círculo de luz con irradiación adecuada solo en el centro. Estos sistemas son compactos, fáciles de manejar pero tienen la desventaja de que generan mucho calor; deben mantenerse a 40-50 cm del neonato para evitar quemaduras. 3. Lámparas fluorescentes. Son las más antiguas y se usan en dispositivos o “cajas” con varias lámparas. Hay distintos tipos como los llamados luz de día, blanca-fría, azul y “azul especial” que es la más efectiva, o una combinación de estos. Tienen grandes diferencias en irradiación aunque su longitud de onda esté entre 425 a 475 nm. En un inicio se colocaban muy lejos del neonato con lo que disminuía su efectividad. Se deben colocar lo más cerca del neonato; Maisels las recomienda a 10 cm en los RN a término con lo que se logra una irradiación hasta de 50 µW/cm 2 /nm.
4. Sábanas de fibra óptica. Estos sistemas tienen un bulbo de halógenotungsteno que da la luz a través de un cable de fibra óptica a un cojín o sabana de. El cojín permanece frio y se puede colocar directamente debajo del RN o envolver el tronco del niño, cuando se tenga que cargar, para aumentar el área de piel expuesta a la luz. Tiene un poder espectral bajo por lo que, en general, se usa con otros sistemas de luz en la parte superior para una FT doble. La eficiencia de la FT así como la disminución de sus posibles efectos colaterales y complicaciones depende del manejo de enfermería que incluye: a) asegurar una irradiación efectiva: La FT debe estar lo más cerca posible del neonato, con la excepción de las lámparas de halógeno. En pocas unidades se mide la intensidad de la luz; b) brindar protección ocular con parches opacos para evitar el daño a la retina por la luz; vigilar que no estén muy apretados y quitarlos con cierta periodicidad para evitar infección, dar estimulación visual y favorecer la relación padres/hijo. Puede haber apneas por desplazamiento de los parches a las narinas, abrasión de córnea, conjuntivitis; c) evaluar la exposición de la piel; el tronco, que es el área de superficie más grande del cuerpo, debe quedar en el centro de la luz donde la irradiación es mayor. Hay duda si se debe retirar el pañal para aumentar el efecto de la FT pero se acepta que se haga cuando la BST está cerca del criterio de exsanguinotransfusión. Se ha sugerido, con poca evidencia, que se cubran los genitales para evitar posibles efectos sobre DNA, así como el área de tórax donde se proyecta el conducto arterioso por un posible aumento de la persistencia del conducto arterioso por la FT; en general no se realiza; d) posición adecuada: los cambios frecuentes de posición para exponer distintas áreas de piel no han mostrado que mejore la efectividad de la FT única o convencional; de hecho un estudio ha mostrado que es más efectiva cuando se mantiene al neonato en posición supina que cuando se alternan la posición prona y la supina cada 2-3 horas; e) vigilar la temperatura y ajustar sensores de termorregulación, f) hidratación; en especial en los neonatos muy prematuros, se debe vigilar ya que hay aumento de pérdidas insensibles, aunque esto ocurre con lámparas fluorescentes y de halógeno pero no con las sábanas de fibra óptica o con la luz tipo LED. En los RN a término se ha observado que un mayor aporte de líquidos acorta la duración de la FT; sin embargo no se hace de manera rutinaria. Para los niños alimentados al seno materno con evidencia de deshidratación si se debe realizar, además de suplementar con fórmula láctea que inhibe la circulación enterohepática y puede mejorar la eficacia de la FT.
Aun hay algunos términos de la FT no bien definidos; cuando se habla de FT única, doble o triple lo que indica es que se usen uno, dos o tres equipos de luz para aumentar la superficie iluminada y, por tanto, su eficacia. Cuando se habla de FT intensiva implica que se use con una irradiación de 30 µW/cm 2 /nm o más, en la banda de 430 a 490 nm, lo más cerca posible del RN. Se ha sugerido, sin ser definitivo, que se puede aumentar la efectividad de la FT si se rodea al niño con algún material que refleje la luz, tal como papel aluminio o sábanas blancas, a los lados de la cuna, incubadora o cuna radiante.
EXSANGUINOTRANSFUSION Este fue el primer tratamiento exitoso para la ictericia neonatal. Los criterios para su indicación han variado a lo largo del tiempo y en el momento actual se acepta lo señalado en la Figura 6, para RN de 35 o más semanas de gestación, y en el Cuadro 4 que es para RN de peso bajo. Elimina en forma rápida de la circulación a la bilirrubina y los anticuerpos contra eritrocitos. Es útil en particular para la ictericia secundaria a hemólisis. La sangre para la ET es sangre entera modificada (paquete globular y plasma) cruzada con la sangre de la madre y compatible con la del RN. Para isoinmunización a Rh se utiliza sangre Rh negativa y del mismo grupo ABO del neonato. En caso de incompatibilidad ABO se utiliza, en forma ideal, paquete globular O con plasma del mismo grupo del recién nacido (A o B). Se instalan uno o dos catéteres centrales y se extraen pequeñas alícuotas, 10 a 20 ml, de sangre del RN y se reemplazan con cantidades similares de sangre fresca del donador compatible. Se recambia dos veces el volumen circulante del RN, en total 170-180 ml/kg, con lo que disminuye en 50 a 60% el nivel de bilirrubina ya que durante el proceso hay un equilibrio de la bilirrubina tisular con la sanguínea. En ocasiones se requiere más de un procedimiento y se puede usar albúmina previo al mismo, como se señala en medicamentos. Hasta en un 12% puede haber complicaciones graves de tipo: a) vasculares: trombosis, enterocolitis necrosante; b) infecciosas: septicemia; c) hematológicas: plaquetopenia, anemia; d) metabólicas: hipoglucemia, hipocalcemia; e) cardiacas: arritmias, sobrecarga; f) inmunológicas: enfermedad injerto contra huésped. El procedimiento conlleva un riesgo variable de muerte de (0.3 a 2 %).
La frecuencia con la que se realiza ha disminuido en todo el mundo y pudiera haber más complicaciones por una menor experiencia en su realización.
TRATAMIENTO MEDICO En el Cuadro 5 se muestran los medicamentos que han sido evaluados para el tratamiento de la ictericia neonatal, agrupados de acuerdo al mecanismo de acción, de los que se comentarán algunos. En términos generales se puede señalar que aunque hay múltiples terapias potenciales, hasta ahora, la FT y la ET las que tienen una utilidad real para la ictericia del recién nacido.
1. Inhibición de la degradación del heme a) Metaloporfirinas (MPF). Estos compuestos recuerdan al heme pero tienen un metal (Zn, Cr, etc.) que substituye al hierro central. Compiten con el heme para su degradación por la heme-oxigenasa e impiden la producción de bilirrubina. La Zn-protoporfirina es una MPF endógena y el resto son sintéticas. Se han evaluado en la ictericia del pretérmino, en la ictericia asociada a alimentación al pecho y en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con buenos resultados. En los humanos no se han reportado efectos colaterales a corto plazo o en el seguimiento a 18 meses, aunque en animales, a dosis elevadas, son foto-activas y se han asociado a una mayor mortalidad. Aun no se aprueban para su uso rutinario. b) D-Penicilamina. Este medicamento se ha evaluado en Europa. Parece inhibir la heme-oxigenasa. Se ha usado en ictericia por incompatibilidad ABO donde ha disminuido la necesidad de exsanguinotransfusión. En adultos se han descrito efectos colaterales importantes. Se requieren más estudios antes de recomendar su uso. c) Péptidos inhibidores de la heme-oxigenasa. Se han evaluado solo en animales de experimentación
2. Aumento de la conjugación de la bilirrubina a) Fenobarbital. Actúa por aumentar el nivel de Ligandina y, en especial, la actividad de la enzima conjugante UDPG-T. Se ha usado en forma prenatal, administrado a la madre, y postnatal, con resultados favorables. Tiene efectos adversos sobre SNC y contribuye a dependencia del ventilador.
Tarda dos o más días en iniciar su efecto, de tal manera que se puede usar solo en forma temprana y profiláctica y no cuando ya exista hiperbilirrubinemia. b) Clofibrato. Se ha empleado en adultos para disminuir triglicéridos y colesterol. También aumenta la conjugación y excreción de la bilirrubina. En adultos hay efectos colaterales que pueden ser importantes, mientras que no se han visto en los RN, si bien hay dudas de su efecto a largo plazo sobre el metabolismo de lípidos. La experiencia es escasa y se necesitan estudios de seguimiento. c) Remedios herbales. En China se han empleado por muchos años distintas hierbas que promueven la excreción de bilirrubina; ahora se usan en conjunto con fototerapia. Además de ser difícil determinar la cantidad y tipo de los ingredientes activos, pueden tener riesgo de neurotoxicidad, hemólisis o de contaminación con plomo o mercurio.
3. Disminución de la circulación entero-hepática a) Alimentación oral. El inicio temprano de la vía oral es la mejor forma para evitar la acumulación de bilirrubina en el tubo digestivo y su circulación enterohepática. Esto al favorecer, entre otros aspectos, la colonización bacteriana, la peristalsis y la evacuación de meconio. b) Carbón activado y Agar. Parecen fijar la bilirrubina en el intestino y evitar su deconjugación y reabsorción. Tienen el inconveniente de que requieren de administración por sonda y es difícil su empleo en neonatos con insuficiencia respiratoria o problema digestivo El carbón sólo se ha valorado en animales y el Agar si se ha usado en RN con resultados aceptables, si bien la experiencia es escasa. El Agar puede provocar constipación o sub-oclusión intestinal por formación de bezoares. c) Inhibidores de la Beta-glucuronidasa. En fecha reciente se han evaluado el L-ácido aspártico y un hidrolizado enzimático de caseína que inhiben la acción de esta enzima y evitan la deconjugación de la bilirrubina y, por tanto, su circulación enterohepática. Los resultados iniciales son prometedores. Hace falta mas experiencia
4. Otros medicamentos a) Bilirrubina-oxidasa. Esta enzima permite la oxidación de la bilirrubina que la hace hidrosoluble y de fácil excreción. Aun está en fase experimental. b) Albúmina. En teoría, la administración de albúmina podría fijar bilirrubina libre y evitar que penetre al cerebro y lo dañe, aunque los resultados no son definitivos. Es probable que funcione si el nivel de albúmina sérica es bajo. También son conflictivos los datos en cuanto a si su aplicación antes de realizar una exsanguinotransfusión aumenta la cantidad de bilirrubina que se pueda extraer. En general no se emplea con este fin. c) Gamaglobulina endovenosa. Este medicamento tiene una indicación específica que es la ictericia secundaria a incompatibilidad ABO o isoinmunización al factor Rh. En estos pacientes disminuye la bilirrubina sérica y la necesidad de exsanguinotransfusión al evitar la destrucción de los eritrocitos cubiertos por los anticuerpos maternos. Se administra en dosis de 0.5 - 1 g/kg, a pasar en 2-4 h; pocas veces requiere una nueva dosis 12 a 24h después. No se han descrito efectos adversos. Es una terapia adjunta y no substituye a la FT o a la exsanguinotransfusión.
BIBLIOGRAFIA 1. Almeida MFB, Draque CM. Neonatal jaundice and breast feeding. NeoReviews. 2007; 8:e282-e289. 2. Bhutani VK, Johnson LH, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hourspecific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthyterm and near-term newborns. Pediatrics. 1999; 103:6-14. 3. Bhutani VK, Johnson LH, Maisels MJ y cols. Kernicterus: Epidemiological strategies for its prevention through systems-bases approaches. J Perinatol. 2004; 24:650-62. 4. Bhutani VK, Johnson L. A proposal to prevent neonatal hyperbilirubinemia and Kernicterus. J Perinatol. 2009; 29:S61-S67. 5. Dennery PA, Seidman DS, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. New Engl J Med. 2001:344:581-90. 6. Hansen TWR. Recent advances in the pharmacotherapy for hyperbilirubinemia in the neonate. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4:1939-48. 7. Maisels MJ. Neonatal Jaundice. Pediatr Rev. 2006; 27:443-54. 8. Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani VK y cols. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 weeks of gestation. Pediatrics. 2004; 114: 297-316. 9. Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. New Engl J Med 2008; 358:920-8. 10. Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal ed. 2003; 88:F459-F466. 11. Stark AR, Lannon CM. Systems changes to prevent severe hyperbilirubinemia and promote breastffeding: pilot approaches. J Perinatol. 2009; 29:S53-S57. 12. Shapiro SM. Definition of clinical spectrum of Kernicterus and bilirubin-induced neurologycal disfunction (BIND). J Perinatol. 2005; 25:54-9. 13. Steiner LA, Bizzarro MJ, Ehrenkranz RA, Gallagher PG. A decline in the frequency of neonatal exchangetransfusions and its effect on exchange-related morbidty and mortality. Pediatrics 2007; 120:27-32. 14. Stokowski LA. Fundamentals of phototherapy for neonatal jaundice. Adv Neonatal Care. 2006; 6:303-12. 15. Vargas Origel A, Jasso GL. Hiperbilirrubinemia en el recién nacido. En Arellano PM (Ed). Cuidados intensivos en Pediatría. 3ª ed. México, D.F. McGraw-Hill. Interamericana 1994; 220-37.
CUADRO 1. MECANISMOS DE LA ICTERICIA NEONATAL FISIOLOGICA
A) Aumento de la carga de bilirrubina al hepatocito 1. Mayor volumen/kilogramo, de los eritrocitos 2. Menor vida media de los eritrocitos (90 días vs 120 días del adulto) 3. Aumento de la “bilirrubina temprana” a. Eritropoyesis ineficaz b. Mayor recambio de proteínas, no hemoglobina, con Heme 4. Mayor circulación enterohepática de la bilirrubina a. Niveles elevados de la beta-glucuronidasa b. Mas mono que diglucurónidos de bilirrubina c. Menos bacterias intestinales d. Motilidad intestinal disminuida
B) Captación hepática defectuosa de la BI del plasma 1. Menor concentración de ligandina 2. Fijación de ligandina por otros aniones
C) Disminución de la conjugación hepática de la bilirrubina 1. Disminución de la actividad de la Uridin difosfoclucuronosil transferasa
D) Menor excreción de la bilirrubina por el hígado
Modificado de Maisels MJ. Neonatal Jaundice. Pediatr Rev. 2006; 27:443-54.
CUADRO 2. CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRECTA
- Ictericia fisiológica - Ictericia secundaria a hemólisis a) Congénita: Defectos de la membrana eritrocitaria: esferocitosis, picnocitosis, eliptocitosis, estomatocitosis. Deficiencias enzimáticas del eritrocito: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, piruvatokinasa. b) Adquirida: Incompatibilidad a ABO, Rh u otros grupos menores. Infección o medicamentos (por ejem. Vitamina K) - Policitemia - Extravasación de sangre: cefalohematoma, equimosis múltiples - Defectos de la conjugación: Síndromes de Crigler-Najjar (tipos I y II), de Gilbert y Lucey Driscoll - Ictericia asociada a la alimentación al seno materno - Alteraciones metabólicas: Galactosemia, hipotiroidismo - Circulación enterohepática aumentada: obstrucción intestinal, tapón meconial, fibrosis quística, íleo, etc.
CUADRO 3. CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA DIRECTA
Enfermedad biliar Extrahepática: Atresia biliar, Quiste colédoco, Estenosis de conductos biliares, Colelitiasis, Neoplasias, Perforación espontánea del conducto biliar. Intrahepática: Escasez intrahepática de conductos biliares, Colestasis progresiva, Síndrome de bilis espesa
Enfermedad hepatocelular Metabólica y por defectos genéticos: Deficiencia de alfa-1-antitrpsina, Fibrosis quística, Galactosemia, Tirosinemia, Fructosemia, Síndromes de Zellweger, Dubin-Johnson y Rotor, Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (tipo IV) o lípidos. Infecciones Virales: Citomegalovirus, Hepatitis B, Herpes, Coxsackie, Epstein Barr, Rubeola, Adenovirus, Echovirus Bacteriana: Sífilis, Tuberculosis, Listeria, Estreptococo grupo B, etc. Otras: Toxoplasma Nutrición parenteral total Hepatitis Neonatal idiopática (Hepatitis de células gigantes) Hemocromatosis neonatal
Misceláneos: Estado de hipoperfusión por choque, ECMO
CUADRO 4. CRITERIO PARA FOTOTERAPIA O EXSANGUINOTRANSFUSION EN RN DE BAJO PESO, DE ACUERDO A PESO O EDAD GESTACIONAL Y CIFRA DE BILIRRUBINA SERICA TOTAL*
PESO AL NACER
FT**
ET***
EDAD GESTACIONAL (SEMANAS)
FT
ET, CON ET, SIN FR**** FR
< 1500 g
5-8
13 – 16
36
14.6
17.5
20.5
1500 -1999
8 - 12
16 – 18
32
8.8
14.6
17.5
2000-2499
11- 14
18 – 20
28
5.8
11.7
14.6
24
4.7
8.8
11.7
*Bilirrubina total en mg/dL, **FT= Fototerapia, ***ET= Exsanguinotransfusion, ****FR = Factores de riesgo como enfermedad hemolítica por Rh, asfixia perinatal, hipoxia, acidosis, hipercapnia. Nota. Estas guías reflejan rangos usados en distintas unidades. No toman en cuenta todas las posibles situaciones. Las concentraciones mas bajas se usan para niños que tienen los factores de riesgo o están enfermos, por ejem. sepsis, acidosis, hipoalbuminemia o enfermedad hemolítica. Las cifras se refieren al total de la bilirrubina. No se debe restar la bilirrubina directa. Usada a estos niveles, la fototerapia intensiva debe eliminar, con pocas excepciones, la necesidad de exsanguinotransfusión. Modificado de Maisels MJ. Cita 10.
CUADRO 5. MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ICTERICIA EN EL RECIEN NACIDO
1. Inhibición de la degradación del Heme a) Metaloporfirinas b) D-penicilamina c) Péptidos inhibidores de la Heme-oxigenasa 2. Aumento de la conjugación de la bilirrubina a) Fenobarbital b) Clofibrato c) Remedios herbales chinos 3. Disminución de la circulación enterohepática a) Alimentación oral b) Carbón activado oral c) Agar d) Inhibidores de la beta-glucuronidasa 4. Otros medicamentos a) Bilirrubina-oxidasa b) Albúmina c) Gamaglobulina endovenosa
Sistema Reticuloendotelial Eritropoyesis Ineficaz y Proteinas no Heme
Heme
Heme oxigenasa Fe + CO
Biliverdin Biliverdin rreductasa
ilirrubina
B Cerebro
Suero
B
B-albumina Albumina + Receptor Albumina
Placenta (eliminación fetal)
B
Organismo materno B-albumina
Hepatocito Metabolismo Hepático
B-ligandina UDPGT
Circulación enterohepática
B Conjugada Bilis
Intestino B con u ada
Deconjugación
Bacterias
B Urobilinoides
Excreción fecal
Figura 1. Metabolismo de la bilirrubina. UDPGT:Uridin disfosfoglucuronosil transferasa. Modificado de Hansen TWR (Cita 6) B I L I R R U B I N A
ZONA DE RIESGO ELEVADO
95 ercentil 75 ercentil
40
E N M G / D L
ZONA DE RIESGO BAJO
EDAD POST NATAL (HORAS)
Figura 2. Nomograma para establecer las zonas de riesgo de hiperbilirrubinemia en los recién nacidos. Tomado de Buthani VK, Cita 2. Se realizó basado en valores de bilirrubina, tomadas en horas específicas, de 2840 RN sanos, de > 36 semanas de gestación con peso al nacer > 2000g, o > 35 semanas y peso > 2500 g. La muestra se tomó antes del alta y la zona de riesgo en la cual cayó predijo la probabilidad de que una nueva determinación de bilirrubina excediera el percentil 95.
ICTERICIA CLINICA MEDIR BILIRRUBINA -BILIRRUBINA 12mg/Dl EN RNT Y > 15 mg/dL EN RN PRETERMINO. -RN < 24
BILIRRUBINA 12mg/dL RN >24 horas edad SEGUIR
PRUEBA COOMBS COOMBS POSITIVO
COOMBS NEGATIVO
ESTIMAR ANTICUERPOS - Rh - ABO
BILIRRUBINA DIRECTA
BD < 2 mg/dL.
BD > 2 mg/dL; CUADRO 3. PENSAR: - INFECCIONES INTRAUTERINAS, BACTERIANA VIRAL O POR TOXOPLASMA - OBSTRUCCION BILIAR INTRA/EXTRAHEPATICA - SEPTICEMIA - HEPATITIS DE CELULAS GIGANTES - GALACTOSEMIA - DEFICIENCIA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA - FIBROSIS QUISTICA - TIROSINOSIS - COLESTASIS - ALIMENTACION PARENTERAL
HEMATOCRIT
NORMAL O ELEVADO: POLICITEMIA
MORFOLOGIA ERITROCITOS CUENTA
ANORMAL: - ESFEROCITOSIS - ELIPTOCITOSIS - ESTOMATOCITOSIS - PICNOCITOSIS - INCOMPATIBILIDAD ABO - DEFICIENCIA ENZIMATICA ERITROCITOS - ALFA TALASEMIA - MEDICAMENTOS
NORMAL:
- HEMORRAGIA OCULTA - MAYOR CICRCULACION ENTEROHEPATICA - LECHE MATERNA - HIPOTIROIDISMO - SINDROME CRIGLER-NAJJAR - HIJO DE MADRE DIABETICA - SDR - ASFIXIA - INFECCION - SINDROME DE GILBERT -
B I L I R R U B I N A m g / d L
NIÑOS DE RIESGO BAJO (> 38 semanas, sin otro problema) NIÑOS DE RIESGO MEDIO (> 38 sem, más FR* o de 35-37 6/7 sem sin NIÑOS DE RIESGO ELEVADO (35-37 6/7 semanas más FR*)
Días
Nacimien
Días
Días
EDAD
Figura 4. Lineamientos para fototerapia en niños hospitalizados de > 35 semanas. Tomado de Bhutani VK. Cita 3. *FR: Factores de riesgo: Enfermedad hemolítica isoinmune, Deficiencia de G6PD, asfixia, letargia, inestabilidad térmica, sepsis, acidosis o albúmina < 3.0 g/dL Notas:. -Se debe usar la bilirrubina sérica total (BST), sin restar la bilirrubina directa .Para niños sanos de 35-37 6/7 semanas se pueden ajustar los niveles de BST para intervención, alrededor de la línea de riesgo medio. Se puede optar por intervenir a niveles más bajos de BST para niños cercanos a las 35 sem y a niveles altos de BST para los cercanos a las 37 6/7 sem. .Una opción es dar FT convencional en el hospital o domicilio a niveles de BST 2-3 mg/dL por debajo de los que se muestran. Nunca se debe usar FT en casa, en un niño con factores de riesgo. -Estas guías se basan en evidencia limitada. Se refieren al uso FT intensiva la que se indicará para la definición de FT intensiva e información adicional. -Se denominan de “riesgo elevado” a los neonatos cuyas condiciones implican efectos negativos potenciales sobre la fijación de la bilirrubina por la albúmina, la barrera hematoencefálica o bien la susceptibilidad de las neuronas al daño por bilirrubina. -Si la cifra de BST está cerca o excede el criterio de exsanguinotransfusión (Figura 5), los lados de la cuna o de la incubadora se pueden cubrir con papel aluminio o algún material blanco. Esto aumentará el área de superficie expuesta del niño y aumentará la eficacia de la FT (ver texto). -Si la BST no disminuye, o aumenta a pesar de la FT, sugiere la presencia de hemólisis. -Los niños que reciben FT y tienen elevada la bilirrubina directa pueden desarrollar el síndrome de niño bronceado.
Piel FB Luz
B
LR
Sangre
Hígado
FB-Albúmina
FB
B - Albúmina
B B
LR -Albúmina
LR
Bilis FB
B Intestino
LR
Riñón
Orina
OxB
OxB
O2
OxB
OxB
BOx
Figura 5. Mecanismo de acción de la Fototerapia. Modificado de Maisels MJ (Cita 9). FB: Fotobilirrubina, B: Bilirrubina, LR: Lumirrubina, OxB: Productos de oxidación de la bilirrubina
B I L I R R R U B I N A
NI OS DE RIESGO BAJO (> 38 SEM, SIN OTRO PROBLEMA) NIÑOS DE RIESGO MEDIO (> 38 SEM + FACTORES DE RIESGO O DE 35-37 6/7 SEM, SIN OTRO PROBLEMA NIÑOS DE RIESGO ELEVADO (35 – 37 6/7 SEM + F ACTORES DE RIESGO)
m g / d L
Días
Nacimien
Días
EDAD FIGURA 6. Guía para indicar exsanguinotransfusion en niños de 35 o mas semanas de gestación. Tomado de Bhutani VK. Cita 3. Notas: *Factores de riesgo: Enfermedad hemolítica isoinmune, Deficiencia de G6PD, asfixia, letargia significativa, inestabilidad térmica, sepsis, acidosis -Los límites para las primeras 24 horas son inciertos por un rango muy amplio de circunstancias clínicas y de respuesta a la fototerapia (FT) -Se recomienda exsanguinotransfusión (ET) inmediata si el niño muestra signos de Kernicterus (Ver Texto) o si la BST está > 5 mg/dL de los límites señalados para las distintas edades. -Usar la bilirrubina total. No restar la Bilirrubina directa -Se puede medir la albúmina sérica y calcular la relación Bilirrubina/Albúmina como ayuda extra para decidir la exsanguinotransfusión. -Si el niño está bien y tiene 35-37 6/7 semanas (riesgo medio) se pueden individualizar los niveles de BST basados en la edad gestacional actual -Estos niveles sugeridos representan un consenso de la mayoría del Comité pero están basadas en evidencia limitada. -Ver el texto para los riesgos y complicaciones de la exsanguinotransfusión (ET) -Si el neonato está hospitalizado desde el nacimiento, se recomienda ET si la bilirrubina sube a estos niveles a pesar de FT intensiva. Para RN que reingresen al hospital, si la bilirrubina está por arriba del nivel de ET, se repite su medición cada 3 h y considerar la ET si la bilirrubina permanece arriba de estos niveles a pesar de FT intensiva por 6 horas y una hidratación adecuada.
Días
