I.
Langkah – 1 SKENARIO 2 PERTUMBUHAN BADAN TERLAMBAT DAN PERUT MEMBUNCIT
Seorang anak laki-laki berusia 5 tahun dibawa orangtuanya ke dokter praktek umum dengan dengan keluhan keluhan pertum pertumbuha buhan n badan badan terlam terlambat bat bila bila dibandi dibandingka ngkan n dengan dengan teman teman sebaya sebayanya. nya. Keluhan tersebut baru disadari orangtuanya sejak 2 bulan yang lalu. Keluhan disertai dengan perut membuncit, lekas lelah, dan sesak nafas Pada pemeriksaan fisik didapatkan tanda ital dalam batas normal. !" # $% cm, ""# &' kg, konjunctia pucat, sclera ikterik, dan splenomegali Schufner ((. Pada pemeriksaan penunjang didapatkan hasil ) Pemerikaan Ka!ar Ni"ai N#rma" *emoglobin +*b $ gd &&,5-&5,5 gd *ematokrit +*t ' 5/ '0-01/ 4 ritrosit 5 3 &1 l ',$-5,' 3 &14l 678 4$ f 95-%9 f 67* &' pg 20-'1 pg 67*7 & $/ '2-'4 / eukosit %111 l 5111-&0.511 l !rombosit 241.111 l 251.111-051.111 l :etikulosit 2/ 1,5-&,5/ Sediaan Sediaan apus apus darah darah ritrosit mikrositik hipokrom, anisopoikilositosis, sel tepi target target +;, polikromas polikromasi, i, fragmentos fragmentosit it +;, ertirosit ertirosit berinti +;
(<=!(>(K?S( (<=!(> (K?S( K?!? K?!? S@(!
&. Splenomegali Splenomegali Schufner Schufner ((
2. ?nisopoi poikilositosis '. Pol Polikrom kromas asii
) Pembesaran Pembesaran lien sampai &1 atau lebih kali lipat ukuran norm normal alny nyaa kear kearah ah medi medial al dan dan ke bawa bawah h umbi umbili licu cuss +?natomi "erorientasi Klinis, 21&'. ) ?danya nya eritrosi osit yang ang ukur kuranny nnya berariasi asi dan bentu ntuknya nya abnormal dalam darah +
?=?(S(S 6?S??* &. ?pa yang yang menyebabkan menyebabkan perut perut membuncit, membuncit, lekas lekas lelah lelah A sesak nafas B 2. 6engapa 6engapa pertum pertumbuha buhan n badan badan terha terhamba mbatt B '. 6engapa 6engapa terjadi terjadi splenom splenomegal egaliB iB 0. Kenapa Kenapa kada kadarr retik retikulo ulosit sit mening meningkat kat B 5. ?pa penye penyebab bab adany adanyaa anemia anemia dan dan sklera sklera ikte ikterik rik B 4. ?pa penya penyabab bab pasien pasien terse tersebut but terl terliha ihatt pucatB pucatB 9. Kenapa Kenapa ikte ikteri rik k hanya hanya pada pada bagian bagian skler skleraa B %. Kenapa pada pada sedian sedian hapus darah darah tepi tepi terdapat terdapat anisopoi anisopoikilos kilositosi itosisB sB $. ?pa diag diagnos nosis is pasie pasien n pada pada skenar skenario io ini ini B &1. Kenapa 678 menurun menurun sedangkan hematokrit dan eritrosit eritrosit normal B
":?(= S!C:6(=D &. Perut membuncit membuncit disebabkan disebabkan karena adanya splenomegal splenomegalii - Sesa Sesak k nafa nafass dise diseba babka bkan n kare karena na meka mekani nism smee kompe kompens nsas asii paru paru akibat akibat juml jumlah ah hemoglobin menurun sehingga C2 yang diangkut juga menurun - ekas lelah disebabkan karena C2 menurun pembentukan ?!P menurun E energi yang dihasilkan menurun 2. Karena adanya adanya eskpansi eskpansi sumsum sumsum tulang tulang sehingga sehingga dapat dapat terjadi terjadi deformit deformitas as pada tulang tulang '. Splenomegali Splenomegali terjad terjadii karena karena destruksi destruksi eritro eritrosit sit yang yang berlebihan berlebihan 0. Karena Karena eritros eritrosit it memili memiliki ki bentuk abnorma abnormall yang ban ysaakehi ysaakehingga ngga eritros eritrosit it lisis lisis F &21 hari hari sehing sehingga ga sumsum sumsum tulang tulang mengkom mengkompens pensasi asi dengan dengan memperc mempercepat epat pembent pembentukan ukan eritrosit muda E retikulosit meningkat 5. - anemia disebabkan disebabkan karena penumpukan penumpukan dan penghancuran penghancuran sel-sel sel-sel abnormal abnormal erirosit erirosit dilimpa dan hb menurun sehingga eritrosit mikrositik mikrositik hipokrom - Sklera ikterik disebabkan karena bilirubin meningkat 4. *emoglobin *emoglobin menurun menurun E heme menurun menurun E tidak ada ada yang member warna pada pada mukosa mukosa E pucat 9. Karena Karena pada bagian bagian sklera sklera paling paling sensitif sensitif pada peningka peningkatan tan bilirub bilirubin in yang diseba disebabkan bkan destruksi eritrosit meningkat. Sklera ikterik juga pertanda awal splenomegali. %. Kare Karena na kesa kesala lahan han pene penerj rjam amaha ahan n rant rantai ai glob globin in dari dari krom kromos osom om && A &4Em &4Emor orfo folo logi gi eritrosit berariasiE umur eritrosit F&21 hari $. !halassemi !halassemia. a. Karena ditemukan ditemukan banyaknya banyaknya sel target target dan adanya adanya anisopoikil anisopoikilosito ositosis sis &1.
*(PC!S?
Kesalahan penerjemahan rantai globin dari kromosom 11&16
Anisopoikilosit
Eritrosit berumur <120 Sesak nafas
!estruksi eritrosit berlebihan
Anemia
!eformita s tulang
ertumbuhan tulang terhambat
Splenomeg
erut membun#it
S#lera ikterik emeriksa an
$halassemi
SASARAN BELA$AR
( &.
6emahami dan 6enjelaskan Dlobin C &.&. 6emahami dan 6enjelaskan
( 2.
6emahami dan 6enjelaskan !halassemia C 2.&. 6emahami dan 6enjelaskan
I.
Langkah – 2
+ Belajar Mandiri II.
Langkah – %
LI.1 Memahami !an Men&e"akan '"#(in LO 1.1 Memahami !an Men&e"akan De)inii '"#(in
Dlobin adalah protein penyusun hemoglobin yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida.:antai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu.6asing-masing rantai polipeptida mengikat & gugus heme.Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit. "eberapa jenis hemoglobin yang dapat ditemukan, sebagai berikut)
• Pada orang dewasa) •
•
- *b? +$4/, terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan beta +G2H2 - *b?2 +2,5/, terdiri atas dua pasangan rantai globin alfa dan delta +G2I2 Pada fetus) - *b> +predominasi, terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan gamma +G2J2 - Pada saat dilahirkan *b> terdiri atas rantai globin alfan dan Dgamma +G2DJ2 dan alfa dan ?gamma +G2?J2, di mana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi &'4 yaitu glisin pada DJ dan alanin pada ?J Pada embrio) - *b Dower &, terdiri atas rantai globin eta dan epsilon +L2M2 - *b Dower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon +G2M2 - *b Portland, terdiri atas rantai globin eta dan gamma +L2J2, sebelum minggu ke % intrauterin - Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai eta +L ke rantai alfa +G dan dari rantai epsilon +M ke rantai gamma +J, diikuti produksi rantai beta +H dan rantai delta +I saat kelahiran.
LO 1.2 Memahami !an Men&e"akan S*r+k*+r '"#(in
Kode genetik untuk sintesis globin terletak di kromosom && + rantai epsilon, gamma, delta, dan beta dan kromosom &4 +rantai alfa dan embrionik. @ntuk sintesis rantai alfa masing-masing kromosom &4 memiliki dua sublokus sehingga pada sel diploid orang normal terdapat total empat sublokus fungsional. Den-gen yang mengontrol sintesis rantai beta, gamma, dan delta membentuk suatu cluster +kumpulan yang terdapat dalam suatu sekuens di kromosom &&.
Semua gen globin mempunyai tiga ekson +region pengode dan dua intron +region yang tidak mengode, yang <=?-nya tidak terwakili pada protein yang sudah jadi. :=? awal ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini :=? yang berasal dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing . (ntron
selalu dimulai dengan suatu dinukleotida D! dan berakhir dengan dinukleotida ?D.6esin splicing mengenali urutan tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan.:=? dalam nucleus juga ditutupi dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5N yang mengandung gugus tujuh metil guanosin.Struktur ini penting untuk pelekatan m:=? pada ribosom, setelah itu m:=? yang baru terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 'N. Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin. Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas m:=? yang di sintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5N pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah lokasi tempat :=? polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen. +*offbrand, 2115 A =ainggolan, 211&
Setelah itu penguat +enhancer ditemukan pada posisi 5N atau 'N terhadap gen. Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. :egio pengatur lokus +locus control region, 7: adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin H yang mengatur aktiitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan region promoter dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok gen globin G juga mengandung region yang mirip dengan 7:, disebut *S01. >aktor transkripsi D?!?-&, >oD, dan =>-2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid, penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. +*offbrand, 2115 Setelah itu m:=? globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom +translasi tempat terjadinya sintesis rantai globin.proses ini terjadi melalui pelekatan :=? transfer, masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodonantikodon pada suatu posisi yang sesuai dengan cetakan +template m:=?. +7ampbell, 2112
LI 2. Memahami !an Men&e"akan Tha"aemia LO 2.1 Memahami !an Men&e"akan De)inii Tha"aemia
!halasemia adalah suatu kelainan genetic yang sangat beraneka ragam yang di tandai oleh penurunan sintess rantai G atau H dari globin. Secara bahasa) thalassa adalah laut, emia adalah darah, dikarenakan thalassemia merupakan penyakit dengan epidemiologi di daerah 6editeranea% !halassemia adalah kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari kedua orangtua kepada anak-anaknya secara autosomal resesif yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin. Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalassemia G dan thalassemia H. =amun berdasarkan gejala klinisnya, thalassemia terbagi menjadi thalassemia minor, thalassemia mayor dan thalassemia intermedia.
LO 2.2 Memahami !an Men&e"akan E,i!emi#"#gi Tha"aemia Pe*a Se(aran P#,+"ai Tha"aemia $eni Tha"aemia Pe*a Se(aran !halassemia-H Populasi 6editeranian, !imur !engah, (ndia, Pakistan, ?sia !enggara, :usia Selatan, 7ina Oarang di) ?frika, kecuali iberia, dan di beberapa bagian ?frika @tara Sporadik) pada semua ras. !halassemia-G !erentang dari ?frika ke 6editeranian, !imur !engah, ?sia !imur dan !enggara *b "artNs hydrops syndrome dan *b* disease sebagian besar terbatas di populasi ?sia !enggara dan 6editeranian.
&. !halassemia beta
Sering dijumpai di ?sia !enggara, lebih sering dari thalassemia beta.
LO 2.%. Memahami !an Men&e"akan E*i#"#gi Tha"aemia
Penyebab anemia pada thalasemia bersifat primer dan sekunder &. Primer adalah berkurangnya sintetis *b ? dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel Q sel eritrosit intramedular. 2. Sekunder adalah karena defesiensi asam folat bertambahnya olume plasma intraaskular yang mengakibatkan hemodilusi dan distribusi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati. Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi <=? pada gen sehingga produksi rantai ?lfa atau "eta dari hemoglobin berkurang. !erjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berkurang , peningkatan absorbis besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolisis.+?rif, 2111 Mekanime ,en+r+nan ,en-aki* *ha"aemia
Oika
kedua orang tua tidak menderita !halassemia traitbawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan!halassemia trait atau bawaan atau !halassemia mayor kepada anakanak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.
?pabila salah seorang dari orang tua menderita
!halassemia trait atau bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua +51/ kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita !halassemia traitbawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka !halassemia mayor.
?pabila kedua orang tua menderita !halassemia
trait atau bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia traitatau bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita !halassemia mayor.
a. !halassemia G
BENTUK Tha"aemia2 *rai* 3i"en* 4arrier5 Tha"aemia1 *rai* • Tha"aemia2 a
•
h#m#6ig#* Tha"aemia1 a
he*er#6ig#* Hem#g"#(in H !ieae H-!r#, )e*a"i !engan H( Bar*
'ENOTIP
0ENOTIP
+-G GG
?simtomatik
+-G -G menyerupai thalassemia-H minor +GG -- +-- -G +-- --
thalassemia intermedia *ydrops fetalis meninggal in utero
Pada talasemia alfa, terjadi penurunan sintesis dari rantai alfa globulin. . 2.
'.
dapat
berbentuk thalassemia-&a-G homoigot +GGoo atau thalassemia-2a-G
heteroigot +GoGo.
7"7
+Complete Blood Count
salah
satu orangtua
menunjukkan
Hypochromia dan microcytosis b. !halassemia beta Ben*+k *ha"aemia7 Tha"aemia7 8 376er# *ha"aemia5 Tha"aemia7 9 37,"+ *ha"aemia5
'en#*i, 0en#*i, !halassemia homoigot "erariasi +ringan sd berat +H1H1 6utasi gen berariasi "erariasi +ringan sd berat heteroigot *eteroigot ganda) 8 Tha"aemia7 !an a. 2 H1 berbeda atau Tha"aemia7 9 2 H; berbeda b. ?tau H1 H; Selama hidupnya penderita talasemia beta akan tergantung pada transfusi darah. (ni dapat
berakibat fatal, karena efek sampingan transfusi darah terus menerus yang berupa kelebihan at besi +>e. Salah satu ciri fisik dari penderita talasemia adalah kelainan tulang yang berupa tulang pipi masuk ke dalam dan batang hidung menonjol +disebut gacies cooley, penonjolan dahi dan jarak kedua mata menjadi lebih jauh, serta tulang menjadi lemah dan keropos.
beberapa
bentuk
klinis
dari
thalasemia-HR antara lain ) 1. Silent carrier thalasemia-H $halassemia beta menurut ukum 'endel a. Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang
rendah. 6utasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalasemia-H;. b. "entuk silent carrier thalasemia-H tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada indiidu heteroigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersamaan dengan gen thalasemia-H,dapatmenghasilkan sindrom thalasemia intermedia. 2. !rait thalasemia-H a. Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis *b abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah *b ?2, *b >, atau keduanya. b. (ndiidu dengan ciri +trait thalasemia sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. ebih dari $1/ indiidu dengan trait thalasemia-H mempunyai peningkatan *b-?2 yang berarti +',0/-9/. Kira-kira 51/ indiidu ini juga mempunyai sedikit kenaikan *b>, sekitar 2-4/. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai *b ?2 normal dengan kadar *b> berkisar dari 5/ sampai &5/, yang mewakili thalasemia tipe IH. 3. !halasemia-H yang terkait dengan ariasi struktural rantai H a. Presentasi klinisnya berariasi dari seringan thalasemia media hingga seberat thalasemia-H mayor b. kspresi gen homoigot thalasemia +H; menghasilkan sindrom mirip anemia 7ooley yang tidak terlalu berat +thalasemia intermedia.
!eformitas tulang pada thalasemia beta ma"or ()a#ies *oole"+
yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. !anpa transfusi, %1/ penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan. b. Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusipada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. !ulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. kspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas. c. Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan. impa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder. d. Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tuaR pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. yang sangat tinggi dalam eritrosit. c. !halasemia (ntermediadelta Pada bentuk heteroigot, dapat dijumpai tandaQtanda anemia ringan dan splenomegali. Pada pemeriksaan darah tepi didapatkan kadar *b berariasi, normal agak rendah atau meningkat +polisitemia. "ilirubin dalam serum meningkat, kadar bilirubin sedikit meningkat &. !halasemia β-δ +gangguan pembentukan rantai β dan δ yang letak gen nya diduga berdekatan. 2. !halasemia δ +gangguan pembentukan rantai δ
acies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin. Penderita thalasemia mayor akan tampak memerlukan perhatian lebih khusus. Pada umumnya, penderita thalasemia mayor harus menjalani transfusi darah dan pengobatan seumur hidup. !anpa perawatan yang baik, hidup penderita thalasemia mayor hanya dapat bertahan sekitar &-% bulan. Seberapa sering transfusi darah ini harus dilakukan lagi-lagi tergantung dari berat ringannya penyakit. ang pasti, semakin berat penyakitnya, kian sering pula si penderita harus menjalani transfusi darah. b. !halasemia 6inor Pada !halasemia 6inor, si indiidu hanya membawa gen penyakit thalasemia, namun indiidu hidup normal, tanda-tanda penyakit thalasemia tidak muncul.
Talau thalasemia minor tak bermasalah, namun bila ia menikah dengan thalasemia minor juga akan terjadi masalah. Kemungkinan 25/ anak mereka menerita thalasemia mayor. Pada garis keturunan pasangan ini akan muncul penyakit thalasemia mayor dengan berbagai ragam keluhan. Seperti anak menjadi anemia, lemas, loyo dan sering mengalami pendarahan. !halasemia minor sudah ada sejak lahir dan akan tetap ada di sepanjang hidup penderitanya, tapi tidak memerlukan transfusi darah di sepanjang hidupnya.
LO.2.:. Memahami !an Men&e"akan Pa*#)ii#"#gi Tha"aemia Tha"aemia
Patofisiologi thalassemia-G umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia-H kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi +- atau mutasi +! rantai globin-G. *ilangnya gen globin-G tunggal +-GGG atau G!GGG tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia-2a-G homoigot +-G-G atau thalassemia-&a-G heteroigot +GG-- memberi fenotip seperti thalassemia-H carrier. Kehilangan ' atau 0 gen globin-G memberikan fenotip tingkat penyakit
berat menengah +moderat, yang dikatakan sebagai *b* disease. Sedangkan thalassemia-G1 homoigot +---- tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai *b"artNs hydrops syndrome. Kelainan dasar thalassemia-G sama dengan thalassemia-H, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. =amun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalassemia ini. • Pertama, karena rantai-G dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa +tidak seperti pada thalassemia-H, maka thalassemia-G bermanifestasi pada fetus. • Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin-J dan QH yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin-G sangat berbeda dibandingan dengan akibat produksi berlebihan rantai-G pada thalassemia-H. "ila kelebihan rantai-G tersebut menyebabkan presipitasi pada perkursel eritrosit, makan thalassemia-G menimbulkan tetramer yang larut +soluble. Tha"aemia 7
↓ Dgn pembentukan satu atau lebih rantai globin +rantai β
Pembentukan *eme W 6ikrositik, *ipokrom
↓ Presipitasi dari rantai pasangannya +rantaiβ kurang
terjadi presipitasi rantai
α kelebihan rantai α
↓ Pengendapan dari rantai pasangan di membran sel :"7 dan prekursornya
↓ :"7 menjadi Unon sel V +:"7 mudah rusak dan kelenturan W akibat pelepasan heme dari denaturasi *b dan penumpukan >e pada :"7 mengakibatkan oksidasi membran sel, A eritrosit peka thdp fagositosis :S
↓ 6udah dihancurkan oleh :S
usia :"7 XX pendek
↓ *emolisis
?nemia
=afsu makan W
Pucat, lemah, lesu,
• "ilirubin indirek ↑ • •
↓
(kterik, 6udah infeksi, *epatosplenomegali
?nemia hemolitik kronis
↓
N( Sebagian kecil prekursor :"7 tetap memiliki kemampuan membuat rantai J membentuk *b> ekstrauterin kelebihan rantai G lebih kecil *b> memiliki afinitas C 2 tinggi hipoksia berat
W Kompensasi) Peningkatan aktiitas sistem ekstramedular dan produksi eritropoetin
↓ • Perluasanhiperplasia sumsum tulang
igoma, maksila menonjol end pada tlg kepala Penipisan A peningkatan trabekulasi tulang2 panjang *epatosplenomegali ↑ destruksi sel darah ?bsorpsi >e dari usus meningkat, kemampuan eksresi >e tubuh terbatas +; 5/. Kalau diberikan transfusi berulang → fraksi >e tidak terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh → hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi organ +misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin kegagalan organ *ipermetabolik demam dan gagal tumbuh
• • •
deformitas tlg kepala epicantus, facies 7ooleymuka mongoloid, gambaran hair on
•
!halassemia H terdapat penurunan produksi rantai H, terjadi produksi berlebihan rantai G. Produksi rantai globin J, dimana pasca kelahiran masih tetap diproduksi rantai G2 J2 +*b>, tidak mencukupi untuk mengkompenssasi defisiensi G2H2 +*b?.*al ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin H dan rantai globin J tidak pernah mencukupi untuk mengikat rantai G yang berlebihan.:antai G yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thalassemia. :antai G berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya, akan berpresipitasi pada precursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan precursor eritoid dan eritropoiesis yang tidak efektif+ infektif,sehingga umur eritrosit menjadi pendek. ?kibatnya timbul anemia.?nemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong +drie proliferasi eritroid yang terus menerus +intens dalam sumsum tulang
yang infektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. *al ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolism. ?nemia kemudian akan ditimbulkan lahi +e3acerbated dan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung +shunting darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegaly.pada limpa yang membesar makin banyak sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian akan dihancurkan oleh system fagosit. *yperplasia sumsum tulang jemudian akan meningkatkan absprbsi dam muatan besi. !ranfusi yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi. *al ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progresif di jaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri dengan kematian. "ila besi ini tidak segera dikeluarkan.
Pa*#)ii#"#gi *ha"aemia 7 Ha" -ang *er&a!i M+*ai ,rimer *erha!a, ,r#!+ki g"#(in Ran*ain g"#(in -ang (er"e(ihan *erha!a, me*a(#"im !an ke*ahanan hi!+, 3+r;i;a"5eri*r#i* Eri*r#i* a(n#rma" *erha!a, )+ngi #rgan Anemia *erha!a, )+ngi #rgan
Me*a(#"im (ei -ang a(n#rma"
Se" e"eki M#!i)er gene*i4 ek+n!er
Peng#(a*an
Ri
?kibatnyamanifestasinya Sintesis globin yang tidak seimbang ?nemia
?nemia, splenomegaly, hepatomegaly, dan kondisi hiperkoagulabilitas Produksi eritropoietin dan ekspansi sumsum tulang, deformitas skeletal, gangguan metabolism, dan perubahan adaptif dungsi kardioaskular 6uatan besi berlebih , menyebabkan kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, kulit :entan terhadap infeksi spesifik Penigkatan kadar *b>, heterogenitas populasi sel darah merah 8ariasi fenotip R khususnya melalui respon *b> 8ariasi metabolism bilirubin, besi dan tulang 6uatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang ditularkan lewat darah, toksisitas obat 8ariasi dari latar belakang genetic)
respon terhadap infeksi 0a4*#r ek#"#gi !an e*n#"#gi
Perbedaan penting antara thalassemia α dan thalassemia β
!halassemia G
6utasi Sifat-sifat globin yang berlebihan Sel darah merah
?nemia Perubahan tulang "esi berlebih
!halassemia H
!etramer J0 atau H0 yang larut *idrasi berlebihanR kakuR membran hiperstabilR p51 menurun !erutama hemolitik !erutama diseritropoetik Oarang @mum Oarang @mum +Kumar, 2110 dan
. LO.2.=. Memahami !an Men&e"akan Mani)e*ai K"ini Tha"aemia
Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya berariasi. Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia H mayor, bisa terjadi sakit kuning +jaundice, luka terbuka di kulit +ulkus borok, batu empedu, serta pembesaran hati dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah. !ulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah patah. ?nak-anak yang menderita thalassemia akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena penyerapan at besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka kelebihan at besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung. 1
-
Tha"aemia7 !halassemia H dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni ) !halassemia H minor +traitheteroigot ) anemia hemolitik mikrositik hipokrom. !halassemia H mayorhomoigot ) anemia berat yang bergantung pada transfusi darah. !halassemia H intermedia ) gejala diantara thalassemia mayor dan minor.
a
Tha"aemia ma-#r 3Tha"aemia h#m#6ig#*5
-
-
-
-
?nemia berat menjadi nyata pada umur ' Q 4 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi. Pem(earan ha*i !an "im,a terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi. Per+(ahan ,a!a *+"ang karena hiperaktiitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah.
(
Tha"aemia in*erme!ia Keadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada !halasemia mayor, anemia sedang +hemoglobin 9 Q &1,1 gdl. Dejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.
4
Tha"aemia min#r a*a+ *rai* 3 ,em(a
2 a
Tha"aemia H-!r#, 0e*a"i !engan H( Bar*> *ydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar *b 4-% grd, eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia graidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.
(
H(H !ieae Dejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, *b 9-&1 gr/, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen-G pada kromosom &4 bermutasi co-delesi dengan cluster gen-G. Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.
4
Tha"aemia Trai*? Min#r ?nemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.
!
Sin!r#m Si"en* Carrier Tha"aemia =ormal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi <=? gen. +?tmakusuma, 211$
LO.2.@. Memahami !an Men&e"akan Pemerikaan 3AnamneiP0PP5 a. Anamnei
Pemeriksaan tanda ital heart rate Pada
palpasi biasanya ditemu kan hepatosplenomegali pada pasien yang menyebabkan perut membesar Dangguan pertumbuhan
4. Pemerikaan La(#ra*#ri+m Pengujian yang membantu menentukan diagnosis !halassemia meliputi) 1. Hi*+ng Darah Lengka, 3CBC5 !an SADT Sel darah diperiksa bentuknya + shape, warna + staining , jumlah, dan ukuran + si!e. >itur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah ?nda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. !es darah yang mengukur jumlah besi dalam darah +tes tingkat at besi dan feritin tes.Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin +elektroforesis hemoglobin. *itung darah lengkap +7"7 pada anggota lain dari keluarga +orang tua dan saudara kandung. *asil menentukan apakah mereka telah thalassemia.
2. E"ek*r#)#rei Hem#g"#(in lektroforesis *b adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen +*b dalam darah. Pada orang dewasa, molekul-molekul *b membentuk persentase *b total sebagai berikut) *b? ) $5/-$%/ *b?2 ) 2/-'/ *b> ) 1,%/ - 2/ *bS ) 1/ *b7 ) 1/ Pada kasus thalassemia beta intermedia, *b> dan *b?2 meningkat.
Pemeriksaan pedigree ) kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait +carrier dengan *b?2 meingkat +X',5/ dari *b total. 7atatan) rentang
nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya. %. Mean C#r,+4+"ar a"+e 3 MC5 Pemeriksaan mean corpuscular alues terdiri dari % &eni ,ermerikaan , yaitu 6ean 7orpuscular 8olume +678, 6ean 7orpuscular *emoglobin +67* dan 6ean 7orpuscular *emoglobin 7oncentration +67*7. @ntuk pemeriksaan ini diperlukan data mengenai kadar *b +gd, nilai hematokrit +/, dan hitung eritrosit +jutau. /. Pemerikaan R#n*gen >oto :o tulang kepala, gambaran hair on end , korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.
3'am(aran hair on end 5
>oto tulang pipih dan ujung tulang panjang ) perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas. LO.2.. Memahami !an Men&e"akan Diagn#i Diagn#i Ban!ing Tha"aemia
• <(?D=CS(S :iwayat penyakit +ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan Pemeriksaan fisik +pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, p igmentasi aboratorium darah dan sediaan apus +hemoglobin, 678, 67*, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepitermasuk badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang, dan presipitasi *b*
lektroforesis hemoglobin +?danya *b abnormal, termasuk analisis pada Ph 4-9 untuk *b* dan * "arts Penentuan *b?2 dan *b> +untuk memastikan thalassemia H
intraseluler
Sintesis rantai globin
?nalisis struktural *b arian +6isal *b epore
:iwayat penderita dan keluarga sangat penting dalam mendiagnosis thalasemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis gen abnormal thalasemia yang spesifik. Pemeriksaan fisik mengarahkan ke diagnosis thalasemia, bila dijumpai gejala dan tanda pucat yang menunjukan anemia, ikterus yang menunjukan hemolitik, splenomegali yang menunjukan adanya penumpukan +poooling sel abnormal, dan deformitas skeletal, terutama pada thalasemia-H, yang menunjukan ekspansi sumsum tulang, pada thalasemia mayor. Penderita sindrom thalasemia umumnya menunjukan anemia mikrositik hipokrom. Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relatif tinggi terhadap derajat anemia, yang menyebabkan 678 yang sangat rendah. 67*7 biasanya edikit menurun. Pada thalasemia mayor yang tidak diobati, relatie distribution width +:
fragilitasosmotik sebagai uji tapis pembawa sifat thalassemia pada populasi dimana thalassemia sering dijumpai. =amun, tes ini tidak dapat membedakannya dengan anemia defisiensi besi, karena pada anemia defisiensi besi ditemukan fragilitas osmotik yang menurun. Pada thalassemia G-minor +trait, *b* disease, dan thalassemia-G pembawa sifat tersembuyi +silent tes pewarnaan brilliant chresyl blue untuk *b* inclusion dapat digunaka untuk merangsang presipitasi *b* yang secara intrinsik tidak stabil. *b* inclusions mempunyai ciri khas berupa materi +bodies yang kecil, multipel, berbentuk iregular, berwarna biru kehjauan, yang mirip bla golf atau buah raspberry. 6ateri ini biasanya merata dalam eritrosit. Pada *b* disease, hampir seluruh eritrosit mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia G minor hanya sedikit eritrosit yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia G pembawa sifat tersembunyi inclusions ini jarang sekali ditemukan. (nclusions ini berbeda dengan *en bodies, dimana materi ini menunjukan ukuran yang lebih besar, jumlahnya sedikit, dans ering letaknya ekstrinsik disepanjang membran eritrosit. "ila tidak ditemukan *b* inclosions tidak berarti menghilangkan kemungkinan diagnosis thalassemia-G minor atau pembawa sifat tersembunyi. @ntuk itu diperlukan metode pemeriksaan khusus. lektroforesis dengan selulosa asetat pada p* basa pentign untuk menapis diagnosis hemoglobin *, "artNs, 7onstrant Spring, epore, dan ariasi lainnya. *b* dan "artNs cepat bergerak pada selulosa asetat pada ph basa tetapi pada p* asam hanya mereka merupakan hemooglobin yang bermigrasi anodally. Peningkatan *b?2 dengan elektrofosesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji tapis thalassemia-H minor, yang diukur dengan menggunakan mikrohematografi, nilai *b?2 Peningkatan *b> yang ditamukan ada thalassemia-IH, *P>* dan arian thalassemia-H lainnya dapat dideteksi dengan juga dengan elektroforesis. Prosedur khusus lainnya seperti tes rantai globin dan analisis <=? dikerjakan untuk mengidentifikasi genotip spesifik. @ji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian, untuk membedakan thalassemia-G carrier dari thalassemia GH carrier, untuk mengidentifikasi gen pembawa sifat tersembunyi atau melihat pola pewarisan keluarga dengan gen yang banyak. *arus ditentukan apakah keuntungan uji lengkap ini melebihi biayanya. Diagn#i Ban!ing An.!e)iieni (ei MC MCH Bei er+m TIBC
6enurun 6enurun 6enurun 6eningkat
An.aki(a* ,en-aki* kr#nik 6enurun= 6enurun= 6enurun 6enurun
Sa*+rai Tran)erin
6enurun F&5/
6enurun= &1-21/
Tha"aemia
An.i!er#("a*ik
6enurun 6enurun= 6enurun 6enurun= =ormal =ormal =ormalmeningka =ormalmeningkat t meningkat 6eningkat X21/ X21/
Bei +m2 *"ng Pr#*#,#r)iri n 0eri*in Ser+m E"ek*r#)#ei HbA2/HbF
=egatie
Positif
Positif kuat
6eningkat
6eningkat
=ormal
Positif dgn ring sideroblast =ormal
6enurun F21mikro gdl =
=ormal 21-211 mikro gdl =
6eningkat X51mikro gdl
6eningkat X51 mikro gdl
*b ?2 meningkat
=
LO 2.. Memahami !an Men&e"akan Ta*a"akana Tha"aemia a. !ransfusi
fek samping transfusi darah adalah kelebihan at besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 251 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 251 mg at besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan at besi hanya & Q 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan at besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan at besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati. b. Pemberian Cbat Kelasi "esi Pemberian obat kelasi besi atau pengikat at besi +nama dagangnya
Rek#men!ai a
+3jade[
b c
<>C +
a b
erripro3[
a b
'1 mgkghari pada pasien dengan kadar kelebihan besi yang tinggi &1-&5 mgkghari pada pasien dengan kadar kelebihan besi yang rendah 21-01 mgkg +anak-anak, # 51-41 mgkg +dewasa Pada pasien anak F ' tahun,direkomandasikan untuk mengurangi dosis dan melakukan pemantauan terhadap pertumbuhan dan perkembangan tulang 95 mgkghari C bila <>C sebagai tidak efektif
c. Pemberian ?sam >olat ?sam folat adalah itamin " yang dapat membantu pembangunan sel-sel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di samping melakukan transfusi darah ataupun terapi kelasi besi. d. 7angkok Sumsum !ulang Bone Marro" #ransplantation +"6! sejak tahun &$11 telah dilakukan.
Pemeriksaan kadar feritin setiap &-' bulan, karena kecenderungan kelebihan besi sebagai akibat absorbsi besi meningkat dan transfusi darah b erulang. - fek samping kelasi besi yang dipantau) demam, sakit perut, sakit kepala, gatal, sukar bernapas. "ila hal ini terjadi kelasi besi dihentikan.
LO 2.18. Memahami !an Men&e"akan K#m,"ikai Tha"aemia
?kibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. !ranfusi darah yang berulang ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi, sehingga di timbun dalam berbagai jarigan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain lain. *al ini menyebabkan gangguan fungsi alat tersebut +hemokromatosis. impa yang besar mudah ruptur akibat trauma ringan. Kadang kadang thalasemia disertai tanda hiperspleenisme seperti leukopenia dan trompositopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung. *epatitis pasca transfusi biasa dijumpai, apalagi bila darah transfusi telah diperiksa terlebih dahulu terhadap *"s?g. *emosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis, karena peningkatan deposisi melanin. Perawatan yang ada sekarang yaitu hanya dengan membantu penderita thalassemia berat untuk hidup lebih lama lagi. ?kibatnya, orang-orang ini harus menghadapi komplikasi dari gangguan yang terjadi dari waktu ke waktu.
• Oantung dan $i%er &isease !ransfusi darah adalah perawatan standar untuk penderita thalassemia. Sebagai hasilnya, kandungan at besi meningkat di dalam darah. *al ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati. Penyakit jantung yang disebabkan oleh at besi yang berlebihan adalah penyebab utama kematian pada orang penderita thalassemia. Penyakit jantung termasuk gagal jantung, aritmis denyut jantung, dan terlebih lagi serangan jantung.
• (nfeksi
• Csteoporosis "anyak penderita thalassemia memiliki tulang yang bermasalah, termasuk osteoporosis. (ni adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi sangat lemah, rapuh dan mudah patah. K#m,"ikai "ain
• • •
!halasemiaH *emosiderosis bisa menyebabkan gangguan fungsi organan taralain) Kegagalan hati Dagal jantung <6, *ipotiroid,*ipertiroid
(nfeksi berulang misalnya pneumonia
• • • • • • •
!halasemiaH intermedia Perubahan tulang Csteoporosis progresif sampai fraktur spontan uka dikaki
LO 2.11. Memahami !an Men&e"akan Pr#gn#i Tha"aemia
!idak ada pengobatan untuk *b "artNs.Pada umumnya kasus penyakit *b * mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa.!halasemia alfa & dan !halasemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus. !ransplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternatie tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global. !halasemia H homoigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia dekade ke ', walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents +desferal untuk mengurangi hemosiderosis +harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk =egara berkembang.
&. dukasi dukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat penting dalam program pencegahan. 6asyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat. Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. 6edia massa harus dapat
berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan banyak pihak terkait. Sekitar &1/ dari total anggaran program harus dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga kesehatan. 2. Screening pembawa sifat thalassemia Screening pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia +family study. Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. ?tas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif. '. Konsultasi genetik +genetic counseling Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak. 0.
DA0TAR PUSTAKA
?tmakusuma,
