REGIMEN DE DOSIFICACIÓN Arellano Flores Jesica de los Angeles Fuentes Arcos Jovan Modesto Eustaquio Luis Angel El uso de los medicamentos requiere de un diagnóstico correcto, un conocimiento adecuado de la enfermedad, la selección del fármaco idóneo y el diseño de una pauta de administración que consiga la máxima eficacia. En la pauta de administración se establece la dosis, la frecuencia con que se debe administrar y la duración que debe tener el tratamiento para conseguir con la rapidez necesaria durante el tiempo adecuado, un optima concentración del fármaco en su lugar de acción. La dosificación se puede individualizar teniendo en cuenta las características fisiológicas, patológicas y yatrógenas que puedan alterar la respuesta al tratamiento y debe tener en cuentas los siguientes aspectos: Características de la enfermedad para la cual se administra el fármaco. Eficacia y toxicidad del fármaco. Características farmacocinéticas del fármaco y factores que pueden alterarlos Vía de administración. Preparado farmacéutico que se va a utilizar Binomio coste- beneficio La pauta de administración requiere predecir cuál será el curso temporal de la concentración plasmática (Cp), de un fármaco para saber cuándo comenzará a observarse el efecto terapéutico, cuál será la intensidad, el tiempo de la duración de la acción y cuáles serán los riesgos que se produzcan (efectos tóxicos). El curso temporal dependerá de los procesos de absorción, distribución y eliminación y para predecir el curso se deben conocer la velocidad y la intensidad de estos procesos expresados mediante una ecuación matemática. La ecuación cambia según el modelo farmacocinético que se aplique y puede variar en función de: La pauta de administración: dosis única, infusión continua con dosis inicial, o dosis múltiples con dosis inicial o sin ella. Via de administración (intravascuar o extravascular).
La distribución del fármaco (monocompartimental, bicompartimental o tricompartimental). Dosis única intravascular y extravascular Esta se administra esporádicamente con el fin de alcanza con rapidez una Cp, eficaz, tras sus administración de una dosis +única, la Cp del fármaco alcanza un máximo (Cmax), en un tiempo (tmax), del cual dependerá la intensidad el efecto, disminuyendo una velocidad de la que dependerá la duración de dicho efecto. En la administración intravascular no hay absorción, por lo tanto se considera que la Concentración plasmática máxima C max coincide con la concentración en el tiempo cero
. El curso temporal de la Cp, es decir la caída desde el punto máximo, dependerá solo de la constante de eliminación (Ke).
La duración del efecto o tiempo eficaz (TE), tardará en disminuir la Cp desde la concentración máxima inicial (D/Vd) hasta la concentración mínima eficaz (CME) depende del logaritmo de la dosis La duración del efecto depende del logaritmo de la dosis, es decir, podría aumentar la duración del efecto al doble aumentado la dosis al cuadrado (solo en fármacos muy poco tóxicos. Cuando el efecto se produce en el compartimento periférico, la concentración máxima en el tejido diana se alcanza en la inflexión entre la fase α & β, y la concentración plasmática en ese punto de inflexión depende del volumen de distribución en equilibrio. El ABC depende tanto en modelos monocompartimentales y bicompartimentales depende de la dosis y el aclaramiento, pero es independiente de la velocidad de absorción, constante de eliminación y volumen de distribución.
Administración intravascular Cuando la administración sistémica se lleva a cabo por cualquier otra vía que no sea la intravascular, habrá un proceso de absorción regido por la constante de absorción (Ka), y es posible que la fracción de absorción biodiponible (f) sea inferior a 1. A diferencia de la administración intravenosa, la concentración inicial es baja; mientras que la absorción es mayor que la eliminación, aumenta hasta que la absorción iguala a la eliminación y posteriormente disminuye hasta predominar la eliminación sobre la absorción. En el modelo monocompartimental, las concentraciones plasmáticas dependen de la absorción y eliminación. En el modelo bicompartimental depende de la absorción, de la constante de disposición rápida y de la constante de lenta disposición. La concentración máxima depende directamente de la dosis y de la fracción de absorción e inversamente del volumen de distribución.
Infusión intravenosa continua La administración de un fármaco mediante infusión intravenosa a través de un gotero o bomba de infusión se utiliza para mantener un nivel plasmático constante de forma prolongada (por ejemplo cuando se administra un suero). Concepto de nivel estable Cuando se administra una infusión continua, la entrada del fármaco al organismo expresada por la velocidad de infusión (Q) es de orden 0, mientras que la (Cl) es de orden 1 (la entrada de fármaco es mayor que la salida), pero mientas mas se aumenta la administración también aumentara la eliminación hasta igualarse.
En la gráfica se puede apreciar cómo se mantiene la concentración plasmática mientras se mantenga la administración. El tiempo es importante para saber cuánto tiempo tardara en observarse el máximo efecto, pero el tiempo para alcanzar el nivel estable es infinito. Por eso es mas practico hablar del tiempo que se tarda en alcanzarse una fracción a nivel estable o fracción de cambio (fc) Por lo tanto el tiempo que tarda en alcanzarse depende de la constante de eliminación o de su inversa la semivida de eliminación.
A partir de la 3er semivida se considera que se inicial el nivel estable y en la quinta ya se alcanzó el nivel estable. La disminución del aclaramiento a la mitad aumenta el nivel estable al doble. Además, la disminución del aclaramiento reduce la constante de eliminación alargando el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable.
Infusión intravenosa corta Cuando la infusión intravenosa dura menos de 5 semividas de eliminación, no llega a alcanzarse el nivel estable. La concentración máxima que se alcanza al final de una infusión corta depende de la velocidad de infusión (Q), del aclaramiento (CI), de la constante de eliminación (Ke) y del tiempo que dure la infusión (T):
Cuanto mayor sea el tiempo en que se administre una dosis, menor será la velocidad de infusión y, por lo tanto, menor será la concentración máxima que se alcance al final de la infusión y más prolongado será el periodo de latencia hasta alcanzar la concentración mínima eficaz, pero una vez alcanzada mayor será la duración del efecto.
Infusión continúa con dosis inicial Hay situaciones urgentes en que el periodo de latencia de una infusión intravenosa continua es excesivamente largo. En estos casos conviene administrar una dosis inicial (DI), que permita alcanzar con rapidez una concentración terapéutica, que luego se mantiene con la infusión continua. La dosis inicial en inyección intravenosa rápida se calcula:
En el modelo bicompartimental, cuando el efecto se produce en el compartimiento central.
Y cuando se produce en el compartimiento periférico:
La velocidad de infusión continua depende del nivel estable que se quiera alcanzar y del aclaramiento:
Habitualmente, la concentración máxima que se quiere alcanzar con las dosis inicial es la misma que se mantiene después con la dosis de mantenimiento es decir, que Cmax es igual que CpE. Sin embargo hay casos graves en que se quiere alcanzar niveles iniciales más altos. Estos niveles se aproximaran al nivel Estable de forma exponencial en 5 semividas.(fig 6.8) Cuando el fármaco es irritante o cuando la inyección intravenosa rápida puede producir efectos tóxicos, es preferible administrar la dosis inicial mediante una infusión corta. (fig 6.8)
Dosis multiples intravasculares y extravasculares Es la forma más ampliamente para instaurar y mantener un tratamiento crónico. La diferencia entre las dosis únicas repetidas y dosis multiples depende del intervalo entre las dosis: cuando es mayor de 5 semividas, se habrá eliminado en su totalidad de la dosis anterior y el curso temporal de la concentración plasmática será el mismo que el de la primera dosis. Sin embargo cuando es menor de 5 semividas, la nueva dosis se suma a lo que queda de la anterior, produciéndose una acumulación que eleva la concentración plasmática.
La principal diferencia con la infusión continua es que tras cada dosis, hay una fluctuación de la concentración plasmática a lo largo del intervalo de administración:
Cuanto más lenta sea la eliminación del fármaco, mayor será el factor de acumulación (R), es decir la relación entre la concentración alcanzada en el nivel estable y la observada tras la primera dosis.
Por vía intravenosa se considera que la fracción de absorción es 1, y por lo tanto el nivel estable medio equivalente al de infusión continúa.
Este nivel estable puede calcularse: Nota: el AUC (área bajo la curva) de la formula anterior es el área sombreada de la letra “b” que corresponde a la concentración plasmática que queda bajo un intervalo de administración en el nivel estable por el intervalo de administración.
Dosis de mantenimiento:
El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable (depende de la Ke):
La fluctuación de la concentración plasmática (f´) depende de la Ke y del intervalo de administración:
Por lo tanto:
