Gastroenterologia Clínica. Roesch

GASTROENTEROLOGÍA CLÍNICA Segunda edición 2008

Gastroenterología clínica Federico Roesch Dietlen Cirujano general. Profesor de Gastroenterología y Director, Instituto de Investigaciones, Universidad Veracruzana. Académico de número, Academia Mexicana de Cirugía. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología.

José María Remes Troche Gastroenterólogo y endoscopista. Profesor de Gastroenterología e investigador adscrito al Instituto de Investigaciones Médico–Biológicas, Universidad Veracruzana. Investigador nacional nivel 1, Sistema Nacional de Investigadores, Veracruz, Ver.

Antonio Ramos de la Medina Cirujano gastroenterólogo. Jefe de Enseñanza, Hospital Regional, Secretaría de Salud, Veracruz, Ver. Candidato a investigador, Sistema Nacional de Investigadores.

ERRNVPHGLFRVRUJ Segunda edición, 2008

Editorial Alfil

Gastroenterología clínica Todos los derechos reservados por: E 2008 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51--A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e--mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 978--968--7620--76--3 Segunda edición, 2008

Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores Revisión técnica: Dra. Patricia Pérez Escobedo, Dr. Alfredo Mejía Luna, Dra. Angélica Camacho Hernández Diseño de portada: Arturo Delgado--Carlos Castell Dibujos: Alejandro Rentería Impreso por: I n I d e a s P r i n t i n g G r o u p , S. A. de C. V. Pit´goras 724, Col. Narvarte 03020 México, D. F. Agosto 2010 Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dr. Juan Miguel Abdo Francis Gastroenterólogo y endoscopista. Jefe de la Unidad de Gastroenterología Médica, Hospital General de la Secretaría de Salud. Profesor de Gastroenterología, UNAM y Universidad Anáhuac. Miembro numerario, Academia Mexicana de Cirugía. Ex presidente, Asociación Mexicana de Endoscopia. Presidente, Sociedad Interamericana de Endoscopia Digestiva. Presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 14

Dr. M. Arnoldo Barrera Maldonado Gastroenterólogo y endoscopista, Clínica del Parque. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología, Chihuahua, Chih. Capítulo 4

Dr. Francisco Javier Andrade Zárate Residente de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 43

Dr. Daniel Bernal Serrano Facultad de Medicina, Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey. Capítulo 31

Dr. Raúl Bernal Reyes Gastroenterólogo, endoscopista, Hospital General de Zona No. 1, IMSS, Pachuca, Hgo. Capítulo 31

Dr. Federico Argüelles Arias Gastroenterólogo. Servicio de aparato digestivo, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España. Capítulo 29

Dr. Francisco Bosques Padilla Gastroenterólogo e investigador. Profesor e investigador, Hospital Universitario y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León. Editor de la Revista de Gastroenterología de México. Capítulo 20

Dra. Ofelia Arias Arias Cirujana general. Coordinadora de Cirugía, Centro Médico ISSEMyM, Metepec. Edo. de México. Capítulo 15

Dr. Alfonso Canales Kai Cirujano Coloproctólogo, Centro Médico Nacional “Adolfo Ruiz Cortines”, IMSS, Veracruz, Ver. Capítulos 26, 27, 28

Dr. Mario Arturo Ballesteros Amozurrutia Gastroenterólogo y endoscopista gastrointestinal, Hospital Ángeles del Pedregal. Profesor de Nosología básica, Facultad de Medicina, Universidad La Salle. Capítulo 12

Dr. Ramón Carmona Sánchez Gastroenterólogo, Hospital Universitario. Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Capítulos 2, 52

Dr. Julio Ballinas Bustamante Cirujano general, Hospital de Marina. Profesor de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad Villa Rica, Veracruz, Ver. Capítulo 47

Dr. Rafael Castañeda Sepúlveda Capítulo 20 V

VI

Gastroenterología clínica

Dr. Ricardo Cerón Castillo Residente de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 43 Dra. Silvia Cid Juárez Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana. Capítulos 19, 26, 27, 47 Dr. Carlos Chan Núñez Cirujano oncólogo. Adscrito a la División de Cirugía General, Departamento de hígado y páncreas. Coordinador quirúrgico del Programa de Trasplante Hepático, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulos 48, 51 Dra. Jacqueline Córdova Laboratorio de hígado, páncreas y motilidad. Unidad de investigación, UNAM. Hospital General de la Secretaría de Salud. Capítulo 33 Dr. Enrique Coss Adame Gastroenterólogo y hepatólogo. Adscrito al Departamento de gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 40 Dra. Aracely Cruz Palacios Residente de la especialidad de Gastroenterología, Hospital General de México, Secretaría de Salud. Capítulo 41 Dr. Antonio de la Torre Bravo Cirujano endoscopista. Director médico, Hospital Metropolitano. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Ex presidente, Asociación Mexicana de Endoscopia. Miembro numerario, Academia Mexicana de Cirugía. Capítulo 7 Dr. Lorenzo de la Garza Villaseñor Cirujano angiólogo. Jefe del Departamento de Cirugía Vascular, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Ex presidente, Asociación Mexicana de Cirugía General. Capítulo 24 Dra. Leticia Díaz Caldelas Gastroenteróloga y endoscopista. Departamento de Gastroenterología, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Adolfo Ruiz Cortines”, IMSS.

(Colaboradores) Miembro, Consejo Mexicano de Gastroenterología, Veracruz, Ver. Capítulo 34 Dr. José Luis Díaz Salcedo Cirujano coloproctólogo, Hospital de PEMEX. Profesor de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana, Minatitlán, Ver. Capítulos 26, 27 Dr. Andrés Duarte Rojo Laboratorio de hígado, páncreas y motilidad. Unidad de investigación, UNAM. Hospital General de la Secretaría de Salud. Capítulo 50 Dr. Francisco Esquivel Ayanegui Gastroenterólogo y endoscopista, Hospital General “Dr. Miguel Silva”, Morelia. Mich. Capítulo 9 Dra. Josefa María García Montes Gastroenteróloga. Adscrita al Servicio de aparato digestivo, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España. Capítulo 29 Dr. Octavio Gómez Escudero Gastroenterólogo, Hospital de Beneficencia Española. Profesor de Gastroenterología, Universidad Autónoma del Estado de Puebla. Capítulo 38 Dra. Elvira Gómez Gómez Cirujana. Departamento de cirugía general, Centro Médico ISSEMyM, Metepec, Edo. de México. Capítulo 15 Dr. Quintín Héctor González Contreras Cirujano de colon y recto. Jefe del Servicio de Colon y Recto. Profesor titular, Residencia en coloproctología, UNAM. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Investigador Nacional, nivel 1, Sistema Nacional de Investigación. Capítulo 25 Dra. María Saraí González Huezo Gastroenteróloga y Heratóloga. Jefe de Departamento de gastroenterología, Centro Médico ISSEMyN, Metepec, Edo. de México. Capítulos 35, 36, 37 Dra. Solange Heller Rouassant Gastroenteróloga Pediatra. Jefe del Servicio de Gastroenterología y Nutrición, Hospital Infantil “Federico Gómez”, Secretaría de Salud. Capítulo 6

Colaboradores Dra. Angélica I. Hernández Guerrero Gastroenteróloga y Endoscopista. Jefe del Servicio de Endoscopia, Instituto Nacional de Cancerología. Ex presidenta, Asociación Mexicana de Endoscopia. Capítulo 3 Prof. Juan Manuel Herrerías Gutiérrez Gastroenterólogo y endoscopista. Jefe del Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario Virgen Macarena. Profesor titular de la especialidad de Gastroenterología. Ex presidente, Sociedad Española de Patología Digestiva, Sevilla, España. Capítulo 29 Dr. Francisco M. Huerta Iga Gastroenterólogo y endoscopista, Hospital Ángeles, Torreón, Coah. Capítulo 5 Dr. Humberto Hurtado Andrade Cirujano y gastroenterólogo, Hospital de Especialidades del Centro Médico “20 de Noviembre”, ISSSTE. Académico de número y ex presidente, Academia Mexicana de Cirugía. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Presidente, Consejo Mexicano de Gastroenterología. Capítulo 23 Dra. Janett Sofía Jacobo Karam Gastroenteróloga endoscopista, Hospital General de la Secretaría de Salud. Profesora, Facultad de Medicina, Universidad de Durango. Capítulo 30 Dr. Rodrigo Jasso Barranco Cirujano, adscrito al Departamento de Cirugía General, Centro Médico ISSEMyM, Metepec, Edo. de México. Capítulo 15 Dr. David Kershenobich Stalnikovitz Laboratorio de hígado, páncreas y motilidad. Unidad de Investigación, UNAM. Hospital General de la Secretaría de Salud. Profesor, Facultad de Medicina, UNAM. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Ex presidente, Consejo Mexicano de Gastroenterología. Capítulo 33 Dr. Raúl Luis Valle Gastroenterólogo y endoscopista, Hospital General de Zona No. 1. “Demetrio Mayoral”, IMSS. Profesor de Gastroenterología, Facultad de Medicina Benito Juárez, Universidad de Oaxaca. Capítulo 42 Dr. Héctor Maldonado Garza Capítulo 20

VII

Dr. Eduardo Marín López Gastroenterólogo. Jefe del Departamento de Enseñanza, Hospital de Beneficencia Española. Miembro numerario, Academia Nacional de Medicina. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología, Puebla, Pue. Capítulo 38 Dra. Nora María Marín Rentería Instituto Nacional de Pediatría. Capítulo 38 Dr. Heriberto Medina Franco Cirujano oncólogo. Jefe del Departamento de Cirugía Oncológica, División de cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 8 Dr. Mario A. Medinilla Cirujano general. División de cirugía, Clínica de Cirugía de Hígado e Hipertensión Portal, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 46 Dr. Miguel Ángel Mercado Díaz Cirujano gastroenterólogo. Director de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Académico de número, Academia Mexicana de Cirugía. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos Capítulos 43, 46 Dr. Ricardo Joaquín Mondragón Sánchez Investigador nacional nivel 1, Sistema Nacional de Investigadores. Profesor de postgrado de cirugía, Universidad Autónoma del Estado de México. Coordinador de Cirugía, Centro Médico ISSEMyM. Académico de número, Academia Mexicana de Cirugía. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos, Toluca, Edo. de México. Capítulo 15 Dr. Aldo J. Montaño Loza Gastroenterólogo y hepatólogo. Adscrito al Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulos 32, 39 Dr. José Manuel Moreno Berber Residente de la especialidad de Coloproctología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 25

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Dr. Daniel Murguía Domínguez Gastroenterólogo endoscopista, Hospital General de México, Secretaría de Salud. Profesor de Gastroenterología, Universidad La Salle. Profesor titular de la especialidad de Gastroenterología, UNAM. Capítulo 10 Dr. José Ramón Nogueira de Rojas Gastroenterólogo, endoscopista. Adscrito al Departamento de medicina interna y gastroenterología y Jefe del Departamento de Enseñanza, Hospital General, Secretaría de Salud. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Ex presidente, Consejo Mexicano de Gastroenterología, Irapuato, Gto. Capítulo 21 Dr. Héctor Orozco Zepeda Cirujano gastroenterólogo. Ex director de Cirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Académico de número, Academia Mexicana de Cirugía. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos. Capítulo 43 Dr. Mario Peláez Luna Instructor of Medicine, Mayo College of Medicine. Pancreatology and Endoscopic Ultrasound Advance Fellow. Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic, Rochester, EUA. Capítulo 49 Dr. José Luis Pérez Hernández Médico internista y gastroenterólogo. Adscrito a la Unidad de gastroenterología médica, Hospital General, Secretaría de Salud. Encargado del Servicio de Urgencias, Hospital Central Sur de Alta Especialidad, PEMEX. Profesor de Introducción a la Clínica, Instituto Politécnico Nacional. Capítulo 14 Dr. Jorge Pérez Manauta Gastroenterólogo y endoscopista. Jefe del Departamento de Gastroenterología, Hospital Español. Profesor titular, Curso de especialidad de Gastroenterología, UNAM. Vicepresidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 22 Dr. Alfonso Gerardo Pérez Morales Cirujano general. Profesor y director, Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana. Ex presidente, Consejo Mexicano de Cirugía General. Presidente, Asociación

(Colaboradores) Mexicana de Cirugía General. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos, Veracruz, Ver. Capítulo 28 Dr. Guillermo I. Pérez Pérez Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Nueva York. Nueva York, EUA. Capítulo 13 Dra. Cynthia Portal Celhay Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Nueva York, Nueva York, EUA. Capítulo 13 Dr. Antonio Ramos de la Medina Cirujano gastroenterólogo. Jefe de Enseñanza, Hospital Regional, Secretaría de Salud, Veracruz, Ver. Capítulos 16, 44 Dr. Ricardo Raña Garibay Gastroenterólogo y endoscopista, Hospital Español. Profesor de la especialidad de Gastroenterología, UNAM. Capítulo 22 Dr. José María Remes Troche Gastroenterólogo y endoscopista. Profesor de Gastroenterología e investigador adscrito al Instituto de Investigaciones Médico--Biológicas, Universidad Veracruzana. Investigador nacional nivel 1, Sistema Nacional de Investigadores, Veracruz, Ver. Capítulos 10, 18, 19, 49 Dr. Juan Francisco Javier Rivera Ramos Gastroenterólogo. Adscrito al Servicio de Gastroenterología, Hospital General de México, Secretaría de Salud. Miembro, Consejo Mexicano de Gastroenterología. Secretario, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 14 Dr. Guillermo Robles Díaz Gastroenterólogo e investigador. Unidad de Investigación, UNAM. Hospital General, Secretaría de Salud. Director, Clínica Lomas Altas. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Ex presidente, Consejo Mexicano de Gastroenterología. Capítulo 50 Dr. Federico Roesch Dietlen Cirujano general. Profesor de Gastroenterología y director, Instituto de Investigaciones, Universidad Veracruzana. Académico de número, Academia Mexicana de Cirugía. Miembro, Colegio Americano de Cirujanos. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 26, 27, 28, 47 MEI Laura Roesch Ramos Maestra en Rehabilitación Integral. Profesora, Facultad de Odontología, Universidad Veracruzana. Capítulo 1

Colaboradores Dra. Alethia Rubio Peña Cirujana adscrita a la División de cirugía general, Departamento de Cirugía de Hígado y Páncreas, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulos 48, 51 Dr. Victoriano Sáenz Félix Cirujano general. Hospital Universitario “Angel Leaño”. Universidad Autónoma de Guadalajara. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 45 Dr. Carlos Raúl Sáenz Figueroa Médico intensivista, Hospital Universitario “Ángel Leaño”. Universidad Autónoma de Guadalajara. Capítulo 45 Ana Lourdes Salvador Adriano Facultad de Medicina Universidad La Salle. Capítulo 12 Dr. Juan Francisco Sánchez Ávila Gastroenterólogo adscrito al Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulos 35, 36, 37 Dr. Ricardo Santoyo Valenzuela Gastroenterólogo y endoscopista. Profesor, Facultad de

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Medicina, Universidad de Guanajuato. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulo 17 Dr. José Luis Tamayo de la Cuesta Gastroenterólogo y endoscopista, Hospital General, Secretaría de Salud, Culiacán, Sin. Capítulo 11 Dr. Aldo Torre Delgadillo Gastroenterólogo y hepatólogo. Adscrito al Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 40 Dr. Luis Federico Uscanga Domínguez Gastroenterólogo. Adscrito al Departamento de Gastroenterología y a la Clínica de páncreas y director de enseñanza, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Profesor de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad La Salle. Ex presidente, Asociación Mexicana de Gastroenterología. Capítulos 18, 19, 49 Dra. Guadalupe Valencia Pérez Facultad de Medicina, Universidad de Durango. Capítulo 30 Dra. Lucía Zatarain Bayliss Cirujana. Adscrita a la División de Cirugía General, Clínica de hipertensión portal, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 48

X


(Colaboradores)

Contenido

Capítulo 1. Capítulo 2. Capítulo 3. Capítulo 4. Capítulo 5. Capítulo 6. Capítulo 7. Capítulo 8. Capítulo 9. Capítulo 10. Capítulo 11. Capítulo 12. Capítulo 13. Capítulo 14.

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV Juan Miguel Abdo Francis Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVII Federico Roesch Dietlen Patología de la cavidad oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Laura Roesch Ramos Trastornos motores primarios del esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Ramón Carmona Sánchez Ingestión de sustancias cáusticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Angélica I. Hernández Guerrero Cuerpos extraños en el esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 M. Arnoldo Barrera Maldonado Enfermedad por reflujo gastroesofágico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Francisco M. Huerta Iga Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Solange Heller Rouassant Esófago de Barrett . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Antonio de la Torre Bravo Neoplasias benignas y malignas del esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Heriberto Medina Franco Úlcera gastroduodenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Francisco Esquivel Ayanegui Gastritis aguda y crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Daniel Murguía Domínguez, José María Remes Troche Dispepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 José Luis Tamayo de la Cuesta Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Mario Arturo Ballesteros Amozurrutia, Ana Lourdes Salvador Adriano Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Cynthia Portal Celhay, Guillermo I. Pérez Pérez Hemorragia del tubo digestivo alto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Juan Miguel Abdo Francis, José Luis Pérez Hernández, Juan Francisco Javier Rivera Ramos XI

XII


(Contenido)

Capítulo 15. Cáncer y linfoma gástrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ricardo Joaquín Mondragón Sánchez, Elvira Gómez Gómez, Ofelia Arias Arias, Rodrigo Jasso Barranco Capítulo 16. Tumores estromales gastrointestinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antonio Ramos de la Medina Capítulo 17. Diarrea aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ricardo Santoyo Valenzuela Capítulo 18. Enfermedad celiaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José María Remes Troche, Luis Federico Uscanga Domínguez Capítulo 19. Síndrome de absorción intestinal deficiente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José María Remes Troche, Luis Federico Uscanga Domínguez, Silvia Cid Juárez Capítulo 20. Enfermedad inflamatoria intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Francisco Bosques Padilla, Rafael Castañeda Sepúlveda, Héctor Maldonado Garza Capítulo 21. Síndrome de intestino irritable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Ramón Nogueira de Rojas Capítulo 22. Enfermedad diverticular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jorge Pérez Manauta, Ricardo Raña Garibay Capítulo 23. Íleo y obstrucción intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humberto Hurtado Andrade Capítulo 24. Isquemia intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lorenzo de la Garza Villaseñor Capítulo 25. Cáncer de colon y recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quintín Héctor González Contreras, José Manuel Moreno Berber Capítulo 26. Hemorroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen, José Luis Díaz Salcedo, Silvia Cid Juárez Capítulo 27. Fístulas y abscesos anorrectales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . José Luis Díaz Salcedo, Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen, Silvia Cid Juárez Capítulo 28. Prolapso rectal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfonso Gerardo Pérez Morales, Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen Capítulo 29. Hemorragia digestiva baja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Manuel Herrerías Gutiérrez, Federico Argüelles Arias, Josefa María García Montes Capítulo 30. Ictericia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Janett Sofía Jacobo Karam, Guadalupe Valencia Pérez Capítulo 31. Hepatitis viral aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Bernal Reyes, Daniel Bernal Serrano Capítulo 32. Hepatitis virales crónicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aldo J. Montaño Loza Capítulo 33. Alcohol e hígado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . David Kershenobich Stalnikovitz, Jacqueline Córdova Capítulo 34. Hepatopatía por fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Díaz Caldelas Capítulo 35. Hepatitis autoinmunitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Saraí González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila Capítulo 36. Colangitis esclerosante primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Saraí González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila Capítulo 37. Cirrosis biliar primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Saraí González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila Capítulo 38. Enfermedad hepática grasa no alcohólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eduardo Marín López, Nora María Marín Rentería, Octavio Gómez Escudero

153 169 175 187 195 205 217 229 241 255 263 277 283 289 295 305 315 327 339 345 351 361 371 381

Contenido Capítulo 39. Enfermedades metabólicas del hígado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aldo J. Montaño Loza Capítulo 40. Cirrosis hepática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enrique Coss Adame, Aldo Torre Delgadillo Capítulo 41. Ascitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aracely Cruz Palacios Capítulo 42. Encefalopatía hepática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Luis Valle Capítulo 43. Hipertensión portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Héctor Orozco Zepeda, Miguel Ángel Mercado Díaz, Ricardo Cerón Castillo, Francisco Javier Andrade Zárate Capítulo 44. Enfermedades infecciosas del hígado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antonio Ramos de la Medina Capítulo 45. Amebiasis hepática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Victoriano Sáenz Félix, Carlos Raúl Sáenz Figueroa Capítulo 46. Neoplasias benignas y malignas del hígado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miguel Ángel Mercado Díaz, Mario A. Medinilla Capítulo 47. Enfermedad litiásica vesicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Federico Roesch Dietlen, Julio Ballinas Bustamante, Silvia Cid Juárez Capítulo 48. Neoplasias de las vías biliares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Chan Núñez, Alethia Rubio Peña, Lucía Zatarain Bayliss Capítulo 49. Pancreatitis aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mario Peláez Luna, Luis Federico Uscanga Domínguez, José María Remes Troche Capítulo 50. Pancreatitis crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Guillermo Robles Díaz, Andrés Duarte Rojo Capítulo 51. Neoplasias del páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Chan Núñez, Alethia Rubio Peña Capítulo 52. Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ramón Carmona Sánchez Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XIII 399 411 417 425 433 453 459 467 483 497 515 529 545 561 585

XIV


(Contenido)

Prefacio Dr. Juan Miguel Abdo Francis Presidente Asociación Mexicana de Gastroenterología

ejercicio de la profesión del médico. La finalidad de Gastroenterología clínica es la de proporcionar a los estudiantes de medicina, residentes, médicos generales y especialistas las bases funcionales del diagnóstico y tratamiento de las principales patologías digestivas, para lograr un balance integral de los aspectos principales de estas enfermedades. El trabajo, el tiempo y el esfuerzo invertidos en pos de la excelencia académica de 70 distinguidos gastroenterólogos, cirujanos y endoscopistas de México y del extranjero logran a través de 52 capítulos llevar al lector a un viaje por los tópicos más importantes de la gastroenterología a través de un abordaje práctico y actual. La alegría de presentar una nueva edición de un libro de texto de medicina para el acervo de consulta de los médicos mexicanos me congratula no sólo por la calidad de la obra, sino también por la trayectoria académica y docente de su autor, el Dr. Federico Roesch Dietlen, con quien, además, me unen lazos de amistad.

Gastroenterología clínica es una obra que responde a la necesidad de llevar el conocimiento de la especialidad a todas las personas que quieran asomarse a la complejidad de la misma. Escribir un prefacio conlleva no sólo el honor de iniciar una obra literaria de la índole que sea, sino también el compromiso de inducir a la lectura del texto completo, conocer los detalles que la obra en sí encierra y la responsabilidad de saber que quien la escribe tiene la calidad moral necesaria para avalarla por sí mismo y una solidez académica que constituye una garantía. El Dr. Federico Roesch Dietlen, reconocido maestro de la Universidad Veracruzana y Director del Instituto de Investigaciones Médico Biológicas, ha tenido la capacidad de conjuntar personalidades de reconocido prestigio académico para crear la segunda edición de una espléndida idea científica y convertirla en realidad, logrando en quien tenga oportunidad de leerla modificar el proceso del conocimiento de la medicina, lo cual repercute en la mejor atención de los pacientes, que son la razón del

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Prácticas de histología

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Introducción Dr. Federico Roesch Dietlen

convierta en el libro de referencia para los estudiantes de diferentes especialidades. Así nació la primera edición de esta obra en 1999, la cual fue editada por nuestro querido amigo el Dr. Jorge Aldrete, que se difundió en todo el territorio nacional y en diversos países de habla hispana del continente americano, por lo que hubo la necesidad de reimprimirla en dos ocasiones. En el año 2000, la Asociación Mexicana de Gastroenterología convocó en la ciudad de Pachuca, Hidalgo, a los representantes de la Academia Nacional de Medicina, de la Academia Mexicana de Cirugía, del Consejo Mexicano de Gastroenterología, de la Asociación Mexicana de Facultades y Escuelas de Medicina y a 26 gastroenterólogos, profesores de la materia y representantes de las diversas Facultades de Medicina de México, con la finalidad de realizar un análisis crítico de los programas académicos de la cátedra de gastroenterología del país que propusiera un Plan y Programa de Estudios Unificado, así como un libro de texto que sirviera de guía para la enseñanza de la gastroenterología en el pregrado. Para la realización de esta obra se convocó la participación de 72 distinguidos especialistas, profesores de gastroenterología y algunos invitados extranjeros, que además de ser profesionales de reconocido prestigio, han demostrado un especial interés en la divulgación científica, y colaboraron con creces en la realización de esta magnifica obra que hoy les presentamos. Para ellos es nuestro más sincero reconocimiento y agradecimiento por su valiosa aportación, sin la cual no hubiera sido posible la edición de este libro de Gastroenterología clínica.

En las últimas tres décadas el ser humano ha sido testigo de los enormes avances científicos y tecnológicos que han transformado nuestro universo. La expansión del conocimiento ha repercutido en todos los ámbitos del saber, pero en especial ha sacudido a la medicina con descubrimientos e innovaciones que han alcanzado niveles jamás sospechados. La gastroenterología no ha sido la excepción, ya que en ella se han realizado importantes descubrimientos en la etiología y patogenia de diversas enfermedades; las revolucionarias innovaciones han sofisticado los estudios de laboratorio e imagen, para permiten una mayor eficacia y sensibilidad en su diagnóstico; y las novedosas técnicas quirúrgicas, como la cirugía endoscópica y los trasplantes, y el descubrimiento de potentes fármacos para diversas enfermedades han permitido elevar la esperanza y calidad de vida de la población mexicana. Esta impresionante expansión de avances científicos y tecnológicos se ha visto reflejada en la publicación cada vez mayor de artículos de divulgación médica o en libros de texto, así como su presentación en diversos foros académicos a los cuales es difícil tener acceso, debido a la limitación del tiempo y, en ocasiones, de recursos para poder mantener al día nuestra práctica médica actualizada. Estos hechos incitaron a concebir la idea de editar un libro de Gastroenterología clínica que analice los padecimientos que afectan con más frecuencia al aparato digestivo, presentados de manera sencilla, didáctica y actualizada, para que sirva de referencia a los estudiantes, sea de utilidad para el médico en su práctica diaria o se

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XVIII Prácticas de histología

(Colaboradores)

Capítulo

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Patología de la cavidad oral Laura Roesch Ramos

INTRODUCCIÓN

puede desarrollar cerca de 80% de la población mundial adulta en alguna época de su vida, sobre todo por los malos hábitos de higiene que permiten la sobrepoblación bacteriana que se aloja entre los dientes y las encías, causando inflamación y sangrado de la mucosa, que si no es tratada a tiempo llega a convertirse en una periodontitis, lo cual lleva a la destrucción de todo el tejido de soporte dentario y puede terminar en la pérdida de los órganos dentarios. La mayoría de las veces la gingivitis es reversible si se trata a tiempo. Existen algunas enfermedades sistémicas que afectan la respuesta inmunitaria del organismo, así como el empleo de fármacos, que atienden la enfermedad en forma adecuada.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La cavidad oral es un sitio en el cual pueden manifestarse muchas enfermedades que la afectan localmente o que pueden ser el reflejo de enfermedades sistémicas. Integrar un capítulo de enfermedades locales o sistémicas que afecten la cavidad bucal en un tratado de gastroenterología es de gran importancia, ya que el aparato digestivo comienza en la cavidad bucal y el gastroenterólogo muchas ocasiones es consultado por pacientes con manifestaciones orales que se deben conocer para establecer un diagnóstico y, por ende, un plan terapéutico adecuado. Hablar de toda la patología de la cavidad oral sería tanto como elaborar un tratado especial bucal, por lo que este capítulo se limitará a describir las afecciones que se consideran las más importantes para el ejercicio profesional del gastroenterólogo. Ellas son:

Etiología Hábitos higiénicos deficientes La falta de higiene bucal y la inadecuada técnica de cepillado de los dientes son la causa más común de la gingivitis, debido a que permiten la acumulación de la placa dentobacteriana, la cual crece continuamente si no es retirada. La microbiota bucal es una de las más complejas del cuerpo y abarca más de 500 especies, de las cuales 30 se consideran periodontopáticas. Los depósitos de placa ocurren generalmente en el tercio gingival de los dientes y también pueden crecer sobre otras superficies duras en la boca: restauraciones, coronas, bandas ortodónticas, implantes dentales o dentaduras artificiales. La mejor manera de prevenir la gingivitis es a través de una buena higiene con dentífricos y auxiliares de hi-

S Gingivitis. S Estomatitis. S Tumores benignos y malignos.

GINGIVITIS

Se define como el proceso inflamatorio del tejido de protección de la cavidad bucal (la encía) debido a diversos factores de origen local o producidos por enfermedades sistémicas. La gingivitis es una enfermedad que 1

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giene (hilo dental y enjuagues bucales), además de una técnica de cepillado adecuada e higiene por parte del profesionista (profilaxis) cada 6 o al menos cada 12 meses: 1. Enfermedad por placa dental: S Gingivitis asociada únicamente con placa: S Sin otros factores locales contribuyentes. S Con otros factores locales contribuyentes. 2. Enfermedades gingivales modificadas por factores sistémicos: a. Asociadas con el sistema endocrino: S En la pubertad. S En el ciclo menstrual. S En el embarazo: S Gingivitis. S Granuloma piógeno. S Gingivitis en diabetes mellitus. b. Asociadas con discrasias sanguíneas: S Gingivitis en la leucemia. S Otras. 3. Enfermedades gingivales influidas por medicación: a. Influidas por drogas: S Agrandamientos gingivales inducidos por drogas. S Gingivitis influida por drogas. b. Influida por anticonceptivos. c. Otros. 4. Enfermedades gingivales modificadas por malnutrición: a. Gingivitis por deficiencia de ácido ascórbico. b. Otros.

Factores de riesgo Consumo de tabaco Cualquier forma de consumo de tabaco (cigarros, puros, pipas o tabaco mascado) promueve el crecimiento de bacterias y deprime el sistema inmunitario, haciendo más vulnerable la mucosa oral a las infecciones, además de que el paciente puede tener malos hábitos de higiene. Inmunodepresión La existencia de enfermedades adquiridas, como el virus de inmunodeficiencia humana, el empleo de agentes inmunomoduladores necesarios para evitar los rechazos de trasplantes y el empleo de radiación para el control de enfermedades neoplásicas o algunos fármacos

(Capítulo 1) Cuadro 1--1. Clasificación de las gingivtis propuesta por la Academia Americana de Periodontología Gingivitis por placa dental La placa dentobacteriana consiste principalmente en una matriz orgánica y una inorgánica, además de microorganismos proliferantes, junto con un pequeño número de células epiteliales, leucocitos y macrófagos en una matriz intercelular adherente. Las bacterias forman de 70 a 80% de la placa. La porción no bacteriana dentro de la placa se denomina matriz interbacteriana y comprende de 20 a 30% del volumen de la placa La porción orgánica de dicha matriz está constituida por 30% de un complejo proteínico polisacárido, 30% de proteínas y 15% de lípidos. El carbohidrato presente en mayor cantidad en la matriz de la placa supragingival es el dextrán polisacárido. Los principales componentes inorgánicos de la matriz de la placa supragingival son el calcio y el fósforo; también hay pequeñas cantidades de magnesio, potasio y sodio. El total del contenido inorgánico es poco en la placa inicial y su mayor aumento ocurre cuando la placa se transforma en cálculo Una vez que el crecimiento de sarro progresa hay cambios inflamatorios que modifican las relaciones anatómicas del margen gingival y la superficie dentaria, dando como resultado un nuevo ambiente ecológico que da lugar a la formación de la bolsa periodontal, lo cual convierte a la enfermedad en periodontitis, donde el sarro desplaza al hueso alveolar y ocupa su lugar endureciéndose e impidiendo que el tártaro pueda ser removido por el cepillado dental Agentes infecciosos Las infecciones virales pueden dar lugar a una gingivitis aguda causada por el virus del herpes, que produce eritema de la mucosa con presencia de pequeñas lesiones blanquecinas o amarillentas con edema y sumamente dolorosas. En general tienen una duración de dos semanas y en su manejo deben extremarse los cuidados y el aseo de la cavidad, y aplicar anestésicos locales para disminuir la intensidad del dolor Cambios hormonales Los cambios hormonales que suceden durante el embarazo y la falta de higiene después de las náuseas matutinas pueden producir edema e hiperplasia de la mucosa oral, llegando a desarrollar en ocasiones seudotumores, que son bastante molestos y pueden interferir con una alimentación adecuada. Es necesario incrementar las medidas de limpieza, aunque en ocasiones puede llegar a requerirse la exéresis del tejido hipertrofiado En la mujer posmenopáusica suele haber gingivitis por descamación con retracción de la encía y exposición de las estructuras del cuello y las terminaciones nerviosas, además de hipersensibilidad con los alimentos o los cambios de temperatura. Debe emplearse siempre reemplazo hormonal y en algunos casos se recomienda el empleo de pomadas de esteroides aplicadas localmente

Patología de la cavidad oral

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Cuadro 1--1. Clasificación de las gingivtis propuesta por la Academia Americana de Periodontología (continuación) Infecciones por hongos Los hongos se encuentran en pequeñas cantidades en la cavidad oral, pero por el empleo de antimicrobianos por tiempo prolongado o en pacientes inmunodeprimidos, pueden incrementar su número y causar infección; el agente más común es la Candida albicans, que se presenta en forma de placas blanquecinas superficiales, produciendo eritema del resto de la mucosa con sangrado fácil. Se maneja habitualmente con el empleo de antimicóticos en forma de soluciones bucales o en forma sistémica, como la nistatina y el ketokonazol o sus derivados Diabetes mellitus La enfermedad causa un descontrol metabólico de la glucemia y afecta la microcirculación de las mucosas, en especial de las encías, lo cual trae como consecuencia un déficit en la oxigenación tisular y una menor resistencia a la contaminación de los tejidos y, por ende, a la infección secundaria. Se han observado alteraciones en la mucosa oral en 35% de los pacientes que presentan la enfermedad Empleo de fármacos Algunos fármacos pueden producir inflamación de los tejidos de la mucosa gingival; los más conocidos son: fenitoínas, ciclosporina, algunos hipotensores, anticonceptivos, bismuto y los metales pesados. Cuando se presenta debe suspenderse el fármaco empleado y hacer una limpieza cuidadosa para evitar llegar a la necesidad de efectuar una escisión de tejido gingival Deficiencia vitamínica La deficiencia de diversos elementos en la dieta puede dar lugar a la gingivitis: deficiencia de vitamina C, que produce escorbuto; la deficiencia de niacina, que se acompaña de pelagra y la deficiencia de vitamina A, que ayuda al mantenimiento de la integridad del tejido conectivo. Asimismo, la depleción de calcio puede condicionar problemas en el soporte óseo de los dientes. En estos casos se recomienda su administración por vía oral, adicionando un antioxidante que puede ayudar a prevenir el daño producido por los radicales libres, el cual es reversible en la mayoría de los casos

para el control de enfermedades cronicodegenerativas causan inflamación de la mucosa gingival, la cual, si no es manejada adecuadamente, puede evolucionar hasta desarrollar una enfermedad periodontal.

Cuadro clínico En las etapas tempranas la gingivitis suele ser asintomática y por ello muchos pacientes no se dan cuenta de su

Figura 1--1. Gingivitis.

existencia Conforme avanza, aparece enrojecimiento en la encía, así como aumento de volumen y molestias, sobre todo relacionadas con traumatismos provocados al realizarse el cepillado de los dientes, con la masticación de los alimentos o con los cambios de temperatura de los mismos. Durante la exploración se observa una encía edematosa con cambios en su coloración y sangrado durante el sondeo (figura 1--1).

Diagnóstico El diagnóstico de esta afección es bastante sencillo y suele realizarse después de una exploración minuciosa de la cavidad oral, ya que es visible clínicamente, mediante la revisión del grado de movilidad de los dientes y a través del sondeo periodontal; sin embargo, si se sospecha la existencia de alguna enfermedad mayor, debe efectuarse una biopsia de la lesión, que suele confirmar el diagnóstico. Además deben realizarse estudios radiográficos periapical y panorámico para valorar integralmente el estado de las estructuras dentarias y óseas, dependiendo de lo avanzado del padecimiento.

Tratamiento El primer paso es la limpieza de los dientes por parte de un profesionista, lo cual suele ser bastante molesto para el paciente, debido a la inflamación gingival y al sangrado. La profilaxis tiene el objeto de remover la placa y el sarro acumulado. Esta enfermedad suele mejorar considerablemente las características clínicas de la encía. Después se recomienda la limpieza cuidadosa y rutinaria con el cepillo y dentífrico adecuados, y en ocasio-

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nes se sugiere el empleo de lavados o enjuagues con antisépticos tópicos y corhexidina. Si existe un proceso infeccioso agregado, se indica la administración de un antimicrobiano de amplio espectro, como la clindamicina o la eritromicina. En ocasiones se requiere el empleo de analgésicos tópicos para disminuir las molestias. Con estas medidas suelen remitir 80% de las gingivitis; sin embargo, cuando existen deficiencias nutricionales o un aporte inadecuado de vitaminas, deben corregirse los malos hábitos alimentarios y suministrarse suplementos vitamínicos y antioxidantes. En el caso de una enfermedad sistémica debe establecerse un manejo adecuado de la misma, tal como se mencionó al hablar de las diferentes etiologías o factores de riesgo, ya que una vez corregidas la gingivitis mejorará considerablemente.

ESTOMATITIS

(Capítulo 1) de la población general; predomina en las mujeres y la época de la vida más frecuente oscila entre los 10 y los 40 años; también se ha reportado que tiene una mayor frecuencia en las clases socioeconómicas medianas o altas. A pesar de las numerosas investigaciones se desconoce su etiología. Se ha establecido una serie de factores a los cuales se asocia la enfermedad:

Factores predisponentes Predisposición genética No se ha podido definir un modo preciso de su transmisión, ya que esta enfermedad se ha encontrado en 100% de los gemelos univitelinos; sin embargo, no es posible identificar a los individuos susceptibles a través de un marcador específico. Los pacientes con historial familiar de EAR desarrollan aftas de mayor gravedad en etapas más tempranas. Alergenos alimentarios

Es la inflamación de las membranas mucosas de la boca, muy frecuente en la práctica clínica, como resultado de una multitud de agentes etiológicos que se clasifican en primarios, como resultado de factores locales, o en secundarios a enfermedades sistémicas (cuadro 1--2). La forma más frecuente es la estomatitis aftosa recidivante (EAR), caracterizada por la aparición de úlceras de distinto tamaño (cuya denominación común es aftas), número y localización que cursan en forma de brotes, y cuya evolución es crónica y en la mayoría de los casos autolimitada. Los estudios epidemiológicos reportan una alta incidencia de esta afección, cuya cifra oscila entre 5 y 25%

Muchos pacientes refieren la aparición de úlceras con ciertos alimentos (nueces, frutas, verduras), pero la demostración científica de este hecho es complicada, debido a la diversidad de alimentos, así como a la gran variedad de manifestaciones clínicas y a la naturaleza subjetiva del paciente. Estrés Se considera uno de los factores precipitantes más frecuentes, asociado con ansiedad, nerviosismo o depresión. Sin lugar a dudas, el estrés no es un factor causal.

Cuadro 1--2. Causas primarias y secundarias de la estomatitis En este grupo están involucrados los factores causales exóGeneralmente son de etiología endógena y están presentes genos o ambientales; entre los cuales se distinguen tres siempre que exista una enfermedad sistémica o debilitante tipos: en el organismo, como: a. Tipo mecánico: trauma por prótesis, cepillado enérgico, a. Discrasias sanguíneas alimentos muy fríos o muy calientes y mordeduras de las mejillas autoinducidas b. Tipo químico: quemaduras por medicamentos (ASA), b. Linfomas y neoplasias productos de terapia dental y aplicación de cáusticos c. Tipo biológico: infecciones bacterianas (Staphylococcus c. Diabetes mellitus y enfermedades vesiculoampollosas mutans), (pénfigo) ), virales (herpes ( p simple) p ) y micóticas ((candidiasis) d. Reacciones adversas a fármacos antineoplásicos o inmunosupresores e. Carenciales (déficit de ácido fólico o vitamina B12) f. Inmunodeficiencias primarias y secundarias


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Agentes microbianos

Figura 1--2. Irritación de la mucosa bucal.

Irritación de la mucosa oral Toda irritación de la mucosa producida por traumas menores, como manipulaciones dentales, prótesis, hábitos de higiene anómalos, mordeduras, cirugía intraoral, etc., producen lesiones en la mucosa y la inflamación crónica de la misma desencadena la formación de úlceras no sólo en el sitio del mismo, sino en otras zonas de la mucosa (figura 1--2).


Tabaquismo Todos los sujetos que tienen el hábito de consumir tabaco tienen una queratinización local de la mucosa oral que protege contra la aparición de aftas, ya que en ellos se produce una capa córnea y es rara la aparición de lesiones en una mucosa queratinizada. Cuando cesa el tabaquismo desaparece la queratinización y entonces se puede desencadenar la presencia de lesiones mucosas durante varios meses. Productos químicos Algunos dentífricos y enjuagues bucales, como el laurel sulfatosódico, así como algunos fármacos, como el captopril, la tiroxina, el flubiprofeno y el nicorandil, desencadenan la aparición de lesiones mucosas.

En la mayoría de las enfermedades de la mucosa bucal están implicados diversos microorganismos, lo cual indica que la EAR puede ser originada por la presencia de bacterias, virus y hongos, entre otros. Los virus son los agentes infecciosos más estudiados, porque con mayor frecuencia originan y desencadenan respuestas inmunitarias exageradas, que conllevan un desequilibrio entre los mecanismos de defensa y la respuesta inflamatoria en la cavidad bucal, y provocan la aparición de úlceras. Los más estudiados son el herpes simple, la varicela--zoster, los citomegalovirus, el coxsackie, el bacilo de Epstein--Barr y el virus de inmunodeficiencia humana. Todos son capaces de dañar la mucosa oral al ser reactivados por el estado de inmunodesregulación presente en los pacientes, como se ha descrito en las personas infectadas por el virus varicela-zoster y los citomegalovirus. Las infecciones bacterianas constituyen el segundo grupo más frecuentemente implicado en la etiopatogenia de las aftas bucales. Entre ellas destacan la presencia del Staphylococcus mutans u oral, Treponema pallidum (sífilis), Neisseria gonorrhoeae (gonorrea), Mycobacterium tuberculosis y bacterias gramnegativas anaeróbicas (bacteroides). Se reporta que la presencia de estas bacterias generalmente indica un estado de inmunodeficiencia primaria o secundaria que altera los mecanismos de defensa, facilita la proliferación bacteriana y altera la microflora normal de la cavidad bucal. Las infecciones micóticas ocupan en la actualidad una función destacada en la génesis de la EAR, sobre todo en los pacientes inmunodeprimidos. Dentro de las principales infecciones se reportan la candidiasis (Candida albicans), las producidas por Criptococcus, la histoplasmosis, el Aspergillus y la micormicosis. Existen diversas enfermedades sistémicas cuyos signos clínicos incluyen la aparición de aftas orales.

Enfermedades sistémicas asociadas La EAR se asocia además con un grupo importante de enfermedades sistémicas, que son parte de las manifestaciones de la enfermedad de fondo, entre las cuales están: Síndrome de Behçet Se relaciona con las enfermedades autoinmunitarias, y cursa con aparición de ulceraciones mucosas hasta en 90% de los casos. Esta enfermedad cursa con la presen-

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(Capítulo 1)

cia de ulceraciones genitales recurrentes, conjuntivitis, uveítis o iritis, eritema nodoso o foliculitis, manifestaciones de poliartritis, vasculitis y manifestaciones cardiovasculares, y afección del sistema nervioso central. En la cavidad oral suelen presentarse en forma recidivante úlceras mayores hasta en 37% de los casos. Alteraciones hematológicas El déficit de hierro, ácido fólico y vitamina B12 se asocia con la aparición de aftas orales y la administración de un suplemento mejora las lesiones. Déficit vitamínico En padecimientos depauperantes con déficit de vitamina B1, B6 y B12 suelen aparecer también úlceras orales.

Figura 1--3. Sarcoma de Kaposi en la boca.

Déficit de zinc Este elemento es indispensable para el mantenimiento de la integridad de las uniones celulares en el epitelio de las mucosas, pues favorece la rápida cicatrización de las mismas, por lo que en casos de EAR su administración es muy beneficiosa. Enfermedad inflamatoria intestinal La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa crónica inespecífica se acompañan de la presencia de úlceras orales. Esta afección cursa con alteraciones demostrables en la respuesta inmunitaria y su manejo con inmunomoduladores suele cicatrizar las úlceras.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA Se han descrito diversos tipos de lesiones bucales en pacientes con VIH, las cuales son más severas y persistentes, y se presentan en el resto de la mucosa del tracto gastrointestinal. Pueden asociarse con otro tipo de lesiones en la cavidad oral, como la presencia de placas blanquecinas de Candida albicans o con sarcoma de Kaposi (figuras 1--3 y 1--4).

Síndrome de Reiter Se caracteriza por la tríada de uretritis no gonocócica, artritis y conjuntivitis, y cursa en 10% de los pacientes con úlceras orales. Síndrome de Sweet Se le llama también dermatosis neutrofílica y se caracteriza por fiebre, lesiones de la piel y ulceraciones orales con aumento en la cifra de neutrófilos circulantes. Histológicamente surge con la presencia de un denso infiltrado de polimorfonucleares en la dermis. Se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal y con enfermedades hematológicas malignas.

Figura 1--4. Sarcoma de Kaposi en el paladar.



Fisiopatología Se considera que en la mayoría de los casos la EAR cursa con una alteración en el sistema inmunitario caracterizada por una respuesta inflamatoria exagerada y mantenida, que favorece la formación de aftas bucales. Desde 1995 diversos autores sugirieron que la enfermedad se iniciaba por un desorden de las células T y B del sistema inmunitario, así como de los factores de defensa no específicos, que conllevan a un incremento del contenido y a la virulencia de la microflora bucal, lo que a su vez estimula la sensibilidad bacteriana del organismo de los pacientes con EAR. Una vez estimulado el sistema inmunitario por los factores etiológicos y precipitantes, las células inmunocompetentes que participan en la respuesta inflamatoria se activan y comienzan a liberar inmunoglobulinas y sustancias químicas que actúan como mediadores de la inflamación (citocinas, componentes del sistema del complemento y radicales libres). Los pacientes con EAR tienen aumentadas las concentraciones de IgA, IgG, IgD e IgE, aunque en un estudio realizado en España por Vicente y col. se determinaron los niveles de subclase de IgG2 y los de IgA en 34 pacientes con EAR, los cuales se compararon con un grupo de sujetos normales y se observó que los pacientes con EAR presentaron niveles significativamente bajos de las subclases IgG2 con respecto del grupo control; esto demuestra que los niveles bajos de la subclase IgG2 desempeñan un papel importante en la génesis de la EAR, mientras que los niveles de IgA presentan cambios en su concentración sérica, según el grado de actividad de la enfermedad. Debido a esto se ha postulado también que podría existir un déficit en la producción de anticuerpos frente a antígenos bacterianos de la mucosa. Se ha sugerido, además, la posibilidad de reactividad cruzada entre los antígenos bacterianos y los antígenos de la mucosa oral, de modo que los anticuerpos producidos podrían resultar citotóxicos para la propia mucosa bucal. Finalmente, se señala que existe una alteración local en las subpoblaciones de linfocitos T con un aumento de las células inductoras facilitadoras frente a las supresoras. Dentro de las sustancias químicas que actúan como mediadores de la inflamación se encuentran las citocinas (interleucinas lL), que son proteínas con funciones inmunomoduladoras (IL--2, IL--4, IL--10 e interferón B) y proinflamatorias (IL--1, IL--6, IL--8, interferón d y factor de necrosis tumoral B y C). Por ello, en la EAR, al ser una enfermedad ulcerativa de la boca, los niveles de citocinas proinflamatorias, especialmente IL--1, IL--6 y

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factor de necrosis tumoral, se encuentran elevados, por lo que se consideran fuertes marcadores del proceso inflamatorio. Por otro lado, se señala que los niveles de IL--10 se encuentran disminuidos, lo cual explica que en la EAR existe un desequilibrio de la producción de citocinas inmunomoduladoras y proinflamatorias, donde predominan las últimas.

Cuadro clínico La lesión elemental es una úlcera caracterizada por una pérdida de sustancia, aguda, dolorosa, inicialmente necrótica y recidivante. Las úlceras se clasifican de acuerdo con su tamaño en: Aftas menores Se denominan también como síndrome de Mikulicz, estomatitis o aftas intermitentes crónicas recurrentes, y son las más frecuentes (60%). Clínicamente se presentan como úlceras que no superan los 10 mm de extensión, son recurrentes, redondas, bien definidas, pequeñas y muy dolorosas, y desaparecen entre los 10 y 14 días sin dejar escaras. Afectan principalmente la mucosa yugal y labial, el fondo de vestíbulo, el suelo de la boca y la cara ventral y bordes de la lengua. Aftas mayores Se denominan también como síndrome de Sutton o periadenitis mucosa crónica recurrente y predominan en el género femenino, con una incidencia de 6 a 15%. Clínicamente son úlceras necróticas grandes (mayores de 10 mm) y muy dolorosas, que duran seis semanas o más, y casi siempre dejan escaras. Tienen predilección por el paladar blando y la faringe. Aftas herpetiformes Se les conoce como estomatitis aftosa herpetiforme recurrente y tienen una incidencia de entre 6 y 15%, con un predomino en el género femenino. En la clínica se presentan como úlceras de tipo herpetiforme, múltiples, puntiformes, pequeñas y agrupadas, que pueden romperse y formar una úlcera irregular que desaparece entre 7 y 10 días (figura 1--5).

Diagnóstico El diagnóstico es clínico y se realiza fácilmente mediante anamnesis y con las características clínicas que presenta el paciente.

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(Capítulo 1) dos a tres semanas y de otros antisépticos, como el hidroclorato de benzidamina y el triclosan.

Figura 1--5. Aftas herpetiformes.

Es importante conocer los antecedentes patológicos personales y familiares del paciente (diabetes mellitus, inmunodepresión, enfermedades hematológicas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa idiopática, etc.) y buscar intencionadamente la existencia de traumatismo bucal, uso de prótesis o material dental, quemaduras e infecciones. No existen pruebas complementarias específicas, pero se pueden realizar estudios de cultivo de la mucosa bucal, biopsia, citología exfoliativa, detección viral de anticuerpos monoclonales o por técnicas del PCR, visualización histológica de las inclusiones virales intracelulares y estudios serológicos en los casos que lo requieran o que estén inmunocomprometidos. Es importante descartar enfermedades sistémicas agregadas, para lo cual se requieren estudios auxiliares de diagnóstico, que incluyen biometría hemática, química sanguínea, He sérico, índice de saturación de He, transferrina, vitamina B12 y ácido fólico, así como la determinación de la existencia de VIH. Se deben realizar, además, estudios de hipersensibilidad a alergenos a diversos alimentos, metales dentarios y fármacos.

Tratamiento Dada la diversidad de la etiología y el conocimiento de los trastornos inmunitarios presentes en la EAR, el abordaje terapéutico propuesto se dirige al alivio de los síntomas, a evitar recurrencias y a modular la respuesta inflamatoria. Con este fin se utilizan tratamientos locales y sistémicos. Tratamiento farmacológico local Antisépticos Varios estudios han demostrado la utilidad del gluconato de clorhexidina a 0.2% en aplicaciones de gel durante

Antibióticos El empleo de tetraciclinas y doxiciclina a dosis de 250 mg al día ha mostrado reducir la duración de las lesiones y el dolor. Hay que tener cuidado de no emplearlo en forma prolongada, ya que existe la posibilidad de que induzca infecciones por hongos, las cuales son graves. Corticosteroides tópicos Continúan empleándose hoy en día, sobre todo en preparados con triamcinolona, flucocinolona y clobetasol, los cuales se aplican tres veces al día hasta que desaparezca la lesión. Otros fármacos empleados localmente Se ha intentado el empleo de carbenoxolona, AINEs, antialérgicos, prostaglandinas E2 tópicas y analgésicos para disminuir la intensidad de los síntomas y propiciar la cicatrización de las lesiones; sin embargo, no existen estudios comparativos aleatorizados que establezcan su utilidad práctica. Tratamiento sistémico Suele emplearse una vez que los tratamientos locales resultan insuficientes o fracasan, o bien cuando las aftas son muy grandes y dolorosas, así como en los casos de recidivas frecuentes. Corticoides Se administra prednisona a dosis de 0.5 mg/kg/día durante un mes y luego se reduce la dosis progresivamente a 1 o 2 semanas más. Estos fármacos disminuyen los brotes y los hacen menos intensos. En estadios iniciales de la lesión tienden a curar e impiden el desarrollo de nuevas lesiones. Talidomida Su acción inmunomoduladora disminuye el balance de los linfocitos T helper y de los T supresores, e inhibe el factor alfa de necrosis tumoral, con lo cual se induce una respuesta clínica sostenida. La dosis recomendada es de 100 mg al día durante dos a tres meses. Se indica en el tratamiento de úlceras que no responden a tratamientos convencionales y en pacientes VIH+, aunque vale la pena recordar que tiene un poder teratogénico y en ocasiones sus efectos secundarios (rash cutáneo, polineuropatía, somnolencia, constipación, disminución de la libido, cefalea, náuseas y molestias epigástricas) obligan a suspender su uso.


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morragia de la pulpa dental, hipoplasia del esmalte, cese de la formación de dentina y sensibilidad exagerada de la mucosa bucal. Estomatitis gonorreica

Figura 1--6. Candidiasis en el paladar.

Agentes inmunosupresores En pacientes con enfermedades que afectan el sistema inmunitario, el manejo de los agentes inmunosupresores debe individualizarse y estar orientado al manejo del estado de inmunocompetencia. Los fármacos más empleados son el clorambucil, la ciclosporina, la ciclofosfamida, la azatioprina y el levamizol.

Otros tipos de estomatitis Estomatitis candidiásica Inflamación de la mucosa bucal por un hongo, Candida albicans, caracterizada por la presencia de una corteza blanquecina sobre la lengua. Puede afectar a los lactantes y a las personas inmunodeprimidas por el VIH, o bien manifestarse como un crecimiento secundario a un tratamiento antibiótico (figura 1--6).


Estomatitis escarlatínica Afección de la mucosa bucal que surge con la escarlatina, caracterizada por un color rojo encendido, congestión, exudado de la garganta, lengua de fresa (superficie blanca, papilas fungiformes, edema e hiperemia) durante las primeras etapas. Lengua de frambuesa (desaparición de la capa blanca seguida de un color rojo oscuro y superficie lisa reluciente con papilas hiperémicas) en las fases posteriores. Puede haber ulceración de la mucosa bucal. Estomatitis escorbútica Estomatitis asociada a deficiencia de vitamina C, caracterizada por encías rojas e hinchadas, úlceras gingivales y gangrena, destrucción periodontal, dientes flojos, he-

Forma más o menos rara de gonorrea de la cavidad bucal transmitida generalmente por contacto orogenital y caracterizada por una erupción lineal o aplanada, y la presencia de neutrófllos intracelulares y extracelulares. Los síntomas incluyen enrojecimiento, prurito y ardor de la mucosa bucal con una posible depresión de la salivación. Estomatitis nicotínica Afección que se considera una variante de la leucoplaquia observada en fumadores, especialmente de pipa, caracterizada por enrojecimiento e inflamación iniciales seguidos de la aparición de múltiples nódulos o pápulas de color blanco grisáceo en el paladar, con una mancha roja en el centro de cada lesión. Estomatitis saturnínica Estomatitis debida a envenenamiento por plomo, marcada por una línea negruzca azulada a lo largo del margen o borde libre de la encía, pigmentación de la mucosa en contacto con los dientes, sabor metálico en la boca, salivación excesiva e hinchazón de las glándulas salivales. Estomatitis venenata Estado alérgico de la mucosa bucal debido al contacto con una sustancia a la que paciente es sensible: cosméticos, dentífricos, colutorios bucales y materiales dentales, así como drogas aplicadas por vía tópica. Los principales síntomas son inflamación y edema de la mucosa, que proporcionan un aspecto brillante y liso, acompañados de ardor y a veces prurito. Algunos fármacos pueden causar choque anafiláctico, edema de Quincke, edema de la lengua, obstrucción respiratoria y muerte.

TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS

Tumores de las glándulas salivales Las glándulas salivales se encargan de proveer flujo salival a la cavidad bucal. Las glándulas están considera-

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(Capítulo 1)

das como mayores parótidas, las submaxilares y las sublinguales. También existen entre 800 y 1 000 glándulas salivales menores distribuidas en la lengua, las amígdalas, la faringe, el paladar, la cavidad nasal, los senos paranasales, la laringe y la tráquea. El conjunto de glándulas salivales alcanza a producir entre 1 000 y 1 500 cm3 de saliva por día. Los tumores de las glándulas salivales constituyen cerca de 5% de las neoplasias de cabeza y cuello, y la edad promedio de los pacientes con neoplasias malignas es de 55 años, mientras que la de los tumores benignos es de 40 años. De los tumores parotídeos pueden ser malignos 25%, y de los tumores de las glándulas submandibulares 50%. Los tumores de las glándulas salivales menores son raros y constituyen entre 2 y 3% de los tumores malignos de la vía aérea y digestiva superior; son poco comunes antes de los 20 años de edad y raros antes de los 10; su localización más frecuente es en paladar duro, en la cavidad nasal y en los senos paranasales. Cuanto más pequeña sea una glándula salival, más probabilidades tendrá de desarrollar una tumoración maligna. Hay una gama extensa de tumores benignos y malignos de las glándulas salivales. Según la Organización Mundial de la Salud, existen cinco diferentes tipos de lesiones benignas y seis variedades de neoplasias malignas, las cuales se especifican en el cuadro 1--3.

Tumores benignos Mixto o adenoma pleomórfico Aparece entre los 20 y los 40 años de edad, es de crecimiento lento y tiene una seudocápsula que puede ser atravesada por prolongaciones del tumor; de ahí que su

Figura 1--7. Tumor de la glándula parótida unilateral y bilateral.

resección por enucleación o con márgenes estrechos implique una recidiva. Tumor de Warthin o cistoadenoma papilar linfomatoso Tumor benigno originado de elementos linfáticos y con cápsula completa, que se encuentra en pacientes mayores de 60 años de edad; puede ser bilateral en 10% de los casos y en ocasiones múltiple (figuras 1--7 y 1--8). Lesión benigna linfoepitelial Se le llama también tumor de Godwin y constituye alrededor de 5% de las lesiones benignas. Puede ser bilateral y es más común en las mujeres. Tiene una alta frecuencia de recidiva postratamiento. Su descripción primaria estuvo asociada con el síndrome de Sjögren y el síndrome de Mikulicz, pero parece aumentar su incidencia en pacientes con infección del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). Las numerosas comunica-

Cuadro 1--3. Tumores benignos y malignos Benignos Tumor mixto benigno (adenoma pleomorfo) Tumor de Warthin (cistadenoma papilar linfomatoso) Tumor linfoepitelial benigno Oncocitoma Adenoma monomórfico

Malignos Tumor mixto maligno Carcinoma adenoide quístico Adenocarcinoma Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma de células acinosas Carcinoma epidermoide

Figura 1--8. Tumor benigno de la parótida en el momento de su extirpación quirúrgica.

Patología de la cavidad oral ciones de tumores en la parótida incluyen el linfoma no Hodgkin, el sarcoma de Kaposi y el carcinoma adenoide quístico, algunos de los cuales pueden tener su origen en lesiones benignas linfoepiteliales. Su tratamiento es controvertido: por un lado, la parotidectomía se justifica por su asociación con tumores malignos; mientras que otros recomiendan una dosis baja de radioterapia. La terapia más racional debe ser evaluada individualmente, dependiendo del cuadro clínico, de la sospecha diagnóstica de malignidad, del estado del VIH asintomático y del riesgo--beneficio conversado entre el paciente y el cirujano. Oncocitoma Tumor benigno de crecimiento lento que se encuentra entre las personas de edad avanzada; está encapsulado y su aspecto oscuro es similar al del melanoma. Adenoma monomórfico Incluye un grupo de lesiones benignas que pueden tener una variedad de presentaciones. El más común es el adenoma de células basales y el adenoma oxifílico (oncocitoma); otras formas son el linfoadenoma sebáceo y el adenoma sebáceo. Estas lesiones se llegan a presentar en la parótida, por lo que deben distinguirse del cáncer de células basales de la piel con linfonodos metastásicos en parótida.

Tumores malignos


Carcinoma mucoepidermoide Es el tumor más frecuente de las glándulas salivales mayores. Puede ser confundido en la histología con tinción de hematoxilina y eosina con un carcinoma escamoso o epidermoide. Tiene un amplio espectro de agresividad y depende de su grado de malignidad la posibilidad de causar metástasis y provocar la muerte. El cáncer mucoepidermoide de bajo grado de malignidad crece fundamentalmente en forma local y lenta. La resección local puede ser curativa. En la medida en la que el grado de malignidad aumenta, las metástasis ganglionares regionales y la invasión de vasos y nervios son más frecuentes. Debido a estas características, debe considerarse una cirugía agresiva con disección ganglionar cervical y radioterapia posoperatoria.

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Carcinoma de células acinosas Su frecuencia alcanza 10% de los cánceres de las glándulas salivales, se asienta sobre todo en la parótida, es un tumor de bajo grado de malignidad y rara vez invade el nervio facial; las metástasis a distancia son tardías y de mal pronóstico. Por su crecimiento lento, la supervivencia es buena si se realiza una cirugía radical. Adenocarcinoma Constituye cerca de 16% de los tumores malignos de la glándula parótida y 9% de los de la glándula submandibular. Es más frecuente en las glándulas salivales menores de la nariz y los senos paranasales. Los tumores de alto grado de malignidad tienen un mal pronóstico y la falla del tratamiento se traduce casi siempre en metástasis a distancia. El tratamiento locorregional debe ser agresivo. Tumor mixto maligno Ocupa 14% del cáncer de la glándula parótida y 12% del de la glándula submandibular. El diagnóstico histológico es difícil por su similitud con la variedad benigna. En una baja proporción, los tumores mixtos malignos se originan de un carcinoma exadenoma pleomorfo. Pero éste es un punto de controversia no aclarado. El crecimiento acelerado de un tumor estable no es patognomónico de malignización, pero debe ser tomado en cuenta como probable y orientar a su tratamiento. La historia natural del tumor mixto maligno es su crecimiento implacable, pues en más de 25% de los casos se presentan metástasis ganglionares regionales. Carcinoma adenoide quístico Constituye casi 25% de los cánceres de las glándulas salivales. En la parótida se presenta entre 10 y 15% de los casos y es proporcionalmente más frecuente en las glándulas salivales menores, con una evolución prolongada de 10 a 20 años sin metástasis; sin embargo, cuando se presenta a nivel pulmonar, la muerte ocurre en un tiempo relativamente corto. Este carcinoma tiene la capacidad de invadir el tejido nervioso, poniendo en riesgo el control local y la sobrevivencia. El tratamiento consiste en cirugía amplia seguida de radioterapia.

Tratamiento El tratamiento inicial para tumores benignos y malignos de las glándulas salivales debe ser quirúrgico con resec-

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ción de la parótida, submandibular o sublingual; para ello se prefiere una acción excisional en lugar de una incisional. En los tumores del lóbulo profundo de la glándula parótida, o que comprometen ambos lóbulos, se debe realizar una parotidectomía total. La biopsia incisional o excisional aumenta el riesgo de contaminación del lecho tumoral y, por ende, la recurrencia y el daño del nervio facial con el procedimiento quirúrgico definitivo, que debe remover el sitio de la biopsia. La presencia de metástasis cervicales en los tumores de las glándulas salivales es de mal pronóstico y se indica la disección radical modificada seguida de radioterapia. Las metástasis no palpables (metástasis ocultas) están presentes en un alto porcentaje, que va de 20 a 50% en relación con el tamaño del primario y el grado de malignidad; sin embargo, en la actualidad no hay información que justifique la disección electiva de cuello cuando el tumor es clínicamente negativo. La indicación de radioterapia después de la cirugía se plantea cuando hay márgenes quirúrgicos positivos, tumor primario avanzado y alto grado de malignidad, compromiso de nervio facial o de lóbulo profundo en parótida, ganglios positivos y “siembra” del tumor en la operación por ruptura de su cápsula. En los tumores de las glándulas salivales menores, la resección en tejido sano debe ser la intención primaria, sean benignos o malignos; la enucleación tumoral es inadecuada y hay recidiva mayor de 90%. En los tumores de paladar o de los senos paranasales el cirujano debe estar preparado para realizar una resección ósea, ya sea de paladar o de maxilar, para tener márgenes libres de tumor; esta situación se le debe plantear al paciente y éste debe aceptarla, e incluso su entorno familiar más próximo. El cirujano debe explicar claramente las secuelas e inconvenientes secundarios a la cirugía y estar preparado para realizar una rehabilitación funcional y cosmética. La presencia de un tumor en el lóbulo profundo de la parótida, sea benigno o maligno, con frecuencia no puede abordarse por la vía habitual preauricular, por lo que se debe recurrir a algún tipo de mandibulotomía, que proporcione una buena exposición. Estos tumores pueden manifestarse con abombamiento del paladar, ya que ocupan la fosa pterigomaxilar o el espacio parafaríngeo. En estos casos es esencial una tomografía axial o una resonancia nuclear magnética, para una apreciación objetiva de la ubicación y la extensión.

Tumores de la cavidad oral Los tumores de la cavidad oral representan 6% de los tumores en general y afectan con más frecuencia a los

(Capítulo 1) hombres (> 80%). Su localización más común es en la lengua, en los hombres, y en las glándulas salivales, en las mujeres.

Etiología y factores de riesgo No se ha podido establecer con claridad un agente etiológico en el cáncer de la cavidad oral, pero existen algunos factores asociados con su presencia. Tabaco Existen múltiples estudios que relacionan el consumo de tabaco con la aparición de tumores intraorales. Más de 20 cigarrillos o de cinco pipas o puros al día multiplica por seis la incidencia de cáncer respecto de los no fumadores. El hábito de mascar tabaco se relaciona con la variante de carcinoma vegetante. Tanto el cáncer oral como el cáncer broncogénico se asocian con el tabaquismo crónico, pero se ha observado que la mortalidad es de tres a cuatro veces mayor entre los parientes no fumadores de los pacientes con dicha forma de cáncer que en los pacientes no fumadores. Alcohol Varios estudios demuestran que el consumo importante de alcohol condiciona una incidencia de cáncer seis veces mayor que en la población general. El cáncer del piso de la boca está especialmente asociado con el alcoholismo, además suele estar más avanzado en el momento del diagnóstico. El cáncer oral aumenta un orden de 15 veces con el consumo de alcohol y tabaco. Irritación crónica de la mucosa La dentadura en malas condiciones y las prótesis mal ajustadas se han relacionado con la aparición de neoplasias, sobre todo en la lengua, por el traumatismo constante; si a esto se le agrega el consumo de tabaco, se triplica la posibilidad de cáncer en relación con la población general. Lesiones de la mucosa Según algunos autores, la leucoplaquia y la eritroplaquia deben considerarse lesiones precancerosas, ya que muchos cánceres se ha desarrollado en una lesión existente. Fibroma Es un tumor benigno pequeño, encapsulado y de tejido conjuntivo. Está compuesto de fibrocitos y fibroblastos


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Figura 1--9. Fibroma osificante.

regulares bien formados. Aparece a cualquier edad y en cualquier sitio del cuerpo, aunque es el tumor más común de la cavidad bucal. Afecta especialmente las encías, la mucosa bucal, la lengua, los labios y el paladar. Uno de los fibromas más comunes en la boca es el fibroma osificante, que se puede presentar en ambos maxilares, pero predomina en el inferior. Es de crecimiento lento, asintomático y sus signos iniciales son hinchazón leve y desplazamiento de dientes. Generalmente no está encapsulado y sus células no sufren mutaciones o cambios hacia la malignidad. Las lesiones osteofibrosas aparecen cerca de los senos maxilares. En el tejido se encuentran láminas óseas maduras con estroma celular y vascularizado, y los estudios radiológicos muestran una lesión osteolítica bien circunscrita con áreas de calcificación. Tiene una evolución progresiva y asintomática. Intraoralmente se observa una tumoración bien delimitada. Presenta una consistencia dura, con una mucosa de aspecto normal (figuras 1--9 a 1--11).

Figura 1--11. Fibroma osificante.

Papilomavirus humano Se ha demostrado en varias series que los pacientes con SIDA tienen un riesgo de hasta 25% más que la población general de desarrollar cáncer de la cavidad oral. Otros factores El síndrome de Plummer--Vinson asocia la anemia ferropénica con la atrofia de la mucosa oral y parece estar relacionado con el cáncer oral. Se ha investigado mucho la predisposición genética a padecer un determinado tipo de cáncer, pero, si bien existen neoplasias en las que ya se ha determinado una mutación específica de algún gen, en las neoplasias intraorales no se ha podido comprobar.


Tipos histológicos

Figura 1--10. Fibroma osificante. Radiografía panorámica.

De las neoplasias intraorales malignas 90% corresponden a carcinoma de tipo escamoso, moderadamente diferenciado, y 10% a melanomas, linfomas o sarcomas. El médico puede diagnosticar dichas lesiones en forma incipiente, ya que basta con una revisión meticulosa de la cavidad oral para detectar su presencia. Es frecuente que el carcinoma escamoso esté precedido de una lesión denominada leucoplaquia, la cual es un engrosamiento blanquecino de la mucosa superficial. Es conveniente que a dicha lesión se le practique una biopsia para determinar la existencia de displasia. En una serie de biopsias de leucoplasias se ha reportado el hallazgo de 1.8% de carcinoma in situ y de 8.1% de carcinoma invasivo (figura 1--12).

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Figura 1--12. Leucoplaquia en el borde de la lengua.

Carcinoma escamoso Lesión típicamente ulcerada de márgenes indurados, que puede ser exofítica o endofítica. El factor más importante para establecer su pronóstico y tratamiento es el tamaño y la profundidad de la lesión (figura 1--13). Siempre se debe explorar la región cervical y cuello para identificar la existencia de adenopatía. El área submandibular corresponde al nivel I, los ganglios superiores, medios e inferiores de la cadena yugular constituyen los niveles II, III y IV, respectivamente, y el triángulo posterior equivale al nivel V. Si existe sintomatología neurológica en el área del facial se debe sospechar que existe afectación neural por invasión y extensión de la enfermedad a lo largo de los espacios epineurales (también puede haber sintomatología por afectación del nervio glosofaríngeo o anestesia de ramas del trigémino). La invasión neurológica es un signo de mal pronóstico. Las metástasis a distancia pueden aparecer en cualquier estadio de la enfermedad. Los ór-

Figura 1--13. Carcinoma escamoso.

(Capítulo 1) ganos en los que las neoplasias malignas de la cavidad oral causan metástasis suelen ser el pulmón y los huesos. La lengua es de los sitios más afectados, ya que las neoplasias malignas suelen aparecer en los dos tercios anteriores de la lengua, en los bordes laterales o en la superficie ventral y generalmente son de mayor tamaño a la palpación que a la inspección visual; con frecuencia son lesiones indoloras, por lo que se detectan de forma más tardía. Cuando los movimientos linguales están restringidos se debe inferir que existe una afectación de la musculatura extrínseca estriada (geniogloso, hiogloso) que convierte el tumor en un T4 y obliga a la exéresis de todo el músculo afectado (desde su origen hasta su inserción). Generalmente se diagnostican en grado T2. Las primeras estaciones ganglionares suelen ser la submandibular (nivel I), la subdigástrica (nivel II) y la yugular media (nivel III). La afectación submentoniana, yugular baja (nivel IV) y del triángulo posterior (nivel V) es rara. Después de la lengua, el sitio más afectado es el piso de la boca. Esta localización es tres veces mayor en los hombres que en las mujeres. Suele aparecer en la parte anterior o en la línea media como una úlcera que va progresando en lo profundo y puede ocluir el conducto de Wharton, con distensión de la glándula submaxilar. Es importante realizar una palpación bimanual para apreciar la profundidad, ya que la adherencia a la mandíbula indica un estadio avanzado y se puede determinar mediante estudios radiológicos. El primer estadio de afectación ganglionar suele ser la cadena submandibular seguida de los ganglios yugulodigástricos y yugulares medios; prácticamente nunca afecta los ganglios yugulares bajos ni el triángulo posterior. La mayoría de los pacientes se diagnostican cuando se encuentran en los estadios III y IV. Para realizar un plan terapéutico adecuado, hay que hacer estudios de extensión tumoral, como la tomografía axial computarizada (TAC) o la resonancia magnética (RM), que además de delimitar el tamaño y la localización del tumor determinan la invasión a estructuras vecinas y la afección de los grupos de ganglios linfáticos locales o regionales a los cuales se extendió la neoplasia (figura 1--14). El carcinoma epidermoide debe manejarse quirúrgicamente o mediante radioterapia externa o braquiterapia. Cuando se decide emplear la cirugía se debe abarcar toda la extensión de la lesión, dejando siempre un margen adecuado de tejido libre de tumor; si los ganglios regionales son positivos, generalmente se hace una disección de los ganglios cervicales en continuidad. Apoyándose en las técnicas modernas, el cirujano puede extirpar exitosamente tumores grandes de la cavidad


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Figura 1--15. Melanoma en el paladar.


Figura 1--14. TAC en la que se aprecia una gran tumoración en el piso derecho de la boca.

oral y con métodos reconstructivos puede lograr resultados funcionales satisfactorios. La radioterapia para cáncer de la cavidad oral puede hacerse con terapia con haz externo o con braquiterapia, pero en muchos sitios el uso de ambas modalidades lleva a un mejor control y a resultados funcionales. Los cánceres pequeños superficiales pueden tratarse exitosamente mediante implantación local con el empleo de cualquiera de las diversas fuentes radiactivas, con radioterapia intraoral de cono o con electrones. Ambas modalidades tienen tasas de curación de 70 a 85% en lesiones tempranas. Las lesiones más grandes siempre deben extirparse quirúrgicamente y después aplicar radioterapia externa, la cual debe incluir el sitio primario y los territorios ganglionares regionales, aunque no estén afectados. Las tasas de curación oscilan entre 30 y 40% de supervivencia a cinco años. La rehabilitación prostodóntica es importante, en especial en los cánceres que están en etapas iniciales, para asegurar la mejor calidad de vida. Melanoma Es una lesión poco frecuente, que se manifiesta por una lesión papilar y nodular de color oscuro característico debido al depósito de melanina que crece rápidamente y se extiende hacia las estructuras vecinas, infiltrando las estructuras óseas adyacentes; en forma temprana

origina metástasis en los ganglios linfáticos regionales y en las cadenas cervical y axilares. Desde el punto de vista histológico se identifican con facilidad gracias a su relación con estructuras nerviosas, donde infiltran sobre todo la capa basal, en la cual se aprecia el gran polimorfismo celular, pero sobre todo la presencia de pigmento oscuro (figura 1--15). Su comportamiento es extremadamente maligno y la posibilidad de curación es remota, por lo que hay que insistir en que cualquier lesión pigmentada de la mucosa sea extirpada quirúrgicamente desde sus estadios iniciales, aun cuando no haya una gran actividad celular. Linfoma Tumor que tiene su origen en el tejido linfoide de la cavidad oral. En general se inicia como un tumor múltiple que crece rápidamente y se extiende infiltrando tejidos vecinos; en su forma temprana origina metástasis linfáticas en todos los territorios regionales y en estadios avanzados suele encontrarse en el bazo, el hígado, los riñones y los huesos. Es un tumor de consistencia firme, que tiende a ulcerarse en su superficie; la variedad más común es la enfermedad de Hodgkin. Se controla a base de quimioterapia, ya que es una enfermedad sistémica, y las lesiones bucales pueden ser resecadas cuando se encuentran localizadas, aunque lo común es que reincida si no se trata con quimioterapia. Sarcoma Neoplasia que se considera habitualmente secundaria a un traumatismo bucal, cuyo origen suele ser el periostio

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en la lámina cortical y en el hueso esponjoso. La mayoría de las veces es un tumor solitario que afecta con más frecuencia los maxilares. Suele manifestarse por dolor debido a la compresión de estructuras nerviosas o por distensión del periostio, el cual ocasiona zonas de parestesia en la cara para después notarse su crecimiento con deformidad de la cara. Se diagnostica casi siempre en forma tardía, cuando ya existe infiltración ósea avanzada. Los estudios radiológicos convencionales apoyan en

(Capítulo 1) gran medida el diagnóstico temprano; sin embargo, es conveniente realizar una biopsia para confirmar su presencia. Histológicamente, el sarcoma está compuesto por células fusiformes o poliédricas morfológicamente idénticas al hueso, con hipercromatismo y mitosis atípicas. La única forma de tratamiento es la extirpación extensa de la lesión en forma radical, incluida parte del maxilar afectado con disección ganglionar cervical, seguido de radioterapia adyuvante.

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Capítulo

2

Trastornos motores primarios del esófago Ramón Carmona Sánchez

INTRODUCCIÓN

una desorganización en la conducta motora con pérdida de la integración de la motilidad tanto en el cuerpo como en la unión esofagogástrica. La presión basal o de reposo del esfínter esofágico inferior (EEI) se encuentra elevada en 60% de los casos, pero esta hipertonía no está considerada como un criterio diagnóstico obligado. La aperistalsis del cuerpo esofágico se manifiesta con contracciones no progresivas de baja amplitud, aunque en ocasiones se observan contracciones simultáneas de gran amplitud. A pesar de que la acalasia es el trastorno motor esofágico primario más reconocido, continúa siendo un padecimiento raro. La acalasia puede ser primaria (idiopática) o secundaria (con una causa identificable). La acalasia secundaria también se conoce como seudoacalasia; entre las causas más frecuentes destacan la enfermedad de Chagas, la infiltración por amiloide y las neoplasias por invasión tisular o como fenómeno paraneoplásico.


Para que el alimento llegue de la boca al estómago debe trasladarse a través del esófago a través de movimientos propulsivos coordinados con la apertura y el cierre de los esfínteres. Muchas enfermedades pueden influir de manera negativa para que esta función no se realice en forma adecuada. Los trastornos motores esofágicos comprenden una amplia variedad de afecciones poco frecuentes, causantes de síntomas inespecíficos, y a menudo crónicos, que afectan en gran medida la calidad de vida de los enfermos, en quienes suele observarse un retraso en el diagnóstico y fallas en el tratamiento. En los últimos años ha habido un progreso significativo en el entendimiento de la etiología y fisiopatogenia de algunas de estas entidades, lo cual, con seguridad llevará al desarrollo de mejores opciones terapéuticas. A falta de un tratamiento efectivo y universalmente aceptado, también han surgido más y mejores evidencias que permitirán discernir cuál es la mejor opción terapéutica para cada caso.

Fisiopatología y anatomía patológica Con el desarrollo reciente de nuevas técnicas de investigación se ha incrementado el conocimiento respecto de los mecanismos fisiológicos gastroesofágicos normales. Se sabe ahora que existen diferentes defectos que explican el trastorno motor en la acalasia. Entre las anormalidades encontradas en forma más consistente está la disminución o ausencia de las células ganglionares del plexo mientérico. La pérdida de las neuronas entéricas inhibitorias nitroérgicas parece ocurrir antes que la pérdida de neuronas colinérgicas. Recientemente se demostró la presencia de infiltrado linfocitario y depósitos de colágena en el plexo mientérico. La mayoría de

ACALASIA

Es un trastorno motor primario del esófago mejor definido y reconocido con más frecuencia, que consiste en la incapacidad de relajación del esfínter esofágico inferior y en la aperistalsis del cuerpo esofágico, lo cual dificulta el paso de líquidos y alimentos al estómago. Existe 17

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los linfocitos encontrados en los casos leves o tempranos de acalasia son los linfocitos T CD8+, lo cual indica que la destrucción del plexo mientérico está mediada por una acción inflamatoria. Los estudios de microscopia electrónica también han demostrado una pérdida de células intersticiales de Cajal (CIC) junto con el daño al plexo mientérico. Aunque hasta ahora se había pensado que el daño muscular no era el defecto predominante en la acalasia, Gockel y col. encontraron fibrosis densa en la capa muscular, cambios miopáticos en las células musculares lisas e infiltrado inflamatorio por linfocitos B, linfocitos T y eosinófilos. De acuerdo con estos hallazgos los autores proponen que la pérdida de células ganglionares intramurales es secundaria a la inflamación disparada por mecanismos autoinmunitarios, donde la lesión primaria puede ser una miopatía grave de las células musculares lisas. De hecho, el engrosamiento de la pared muscular esofágica es un hallazgo que se encuentra en casi todos los pacientes con trastornos motores espásticos del esófago, incluida la acalasia. Por otro lado, no existe una relación directa entre la pérdida de la reactividad de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) y las CIC. Los estudios histológicos realizados en grupos pequeños de pacientes parecen indicar que tanto la pérdida de la reactividad de la NOS como la disminución de las CIC se relacionan con la duración de la enfermedad y no con la edad del enfermo. En los últimos años se han descrito múltiples variantes de los patrones de motilidad en la acalasia. En la última revisión técnica que la Asociación Americana de Gastroenterología hizo a la manometría esofágica se reconoció la existencia de variantes que pueden producir confusión en el diagnóstico: acalasia vigorosa, aperistalsis de un segmento corto del cuerpo esofágico, relajación conservada del EEI en respuesta a la deglución y alteraciones de la relajación del EEI con relajaciones transitorias del esfínter intactas. Se ha observado una recuperación de la peristalsis del cuerpo esofágico en algunos pacientes luego de la miotomía, lo que lleva a pensar que contribuye la obstrucción funcional generada por el EEI y es parte fundamental en el desarrollo de la enfermedad. También se ha determinado que la presencia de un EEI normotenso o con relajación en respuesta a la deglución puede no ser funcionalmente suficiente para permitir el tránsito del bolo deglutido. El efecto que el envejecimiento ejerce sobre la acalasia fue evaluado en un estudio de casos y controles en el que 49 pacientes 65 años de edad con este padecimiento fueron comparados con 68 enfermos < 65 años. Los investigadores encontraron que los pacientes mayores de 65 años tenían una mayor presión basal del EEI y una mayor presión residual en respuesta a la deglución en com-

(Capítulo 2) paración con los sujetos menores de 65 años de edad. Esta diferencia en la presión basal se acentuó aún más en los pacientes mayores de 70 años de edad. La edad no se asoció con disminución en la amplitud de las ondas de contracción del cuerpo esofágico. Es probable que este aumento en la presión basal denote que con el paso del tiempo existe una mayor destrucción de células inhibitorias con mayor expresión de la inervación colinérgica. En lo referente a la etiología de la acalasia, en épocas recientes se ha puesto un especial interés en la posible función de los antígenos leucocitarios humanos clase II (HLA), algunos de los cuales han demostrado estar relacionados. Si bien es cierto que este hallazgo se interpretó como un factor genético, es posible que tenga que ver con fenómenos de autoinmunidad, ya que se ha demostrado la presencia de anticuerpos antiplexo mientérico asociados con genotipos HLA específicos. Latiano y col. investigaron la posible asociación de los alelos HLA--DQ y HLA--DR en 60 pacientes con acalasia y 200 sujetos control, pero no encontraron una relación significativa entre los alelos de riesgo y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Otro indicio sugerente de la autoinmunidad en la etiología de la acalasia surge de los recientes hallazgos de Emami y col., quienes realizaron pruebas sanguíneas de 30 pacientes con acalasia y encontraron trastornos tiroideos en 23% de ellos sin una relación entre la gravedad de ambas enfermedades. Los autores proponen que la autoinmunidad es el factor etiológico común en estos casos. En el mismo estudio de Latiano se encontraron anticuerpos antineuronales en 24% de los pacientes con acalasia. La posible existencia de autoanticuerpos dirigidos específicamente contra los ganglios mientéricos persiste como una idea atractiva que carece hasta ahora de sustento suficiente.

Manifestaciones clínicas Los síntomas clásicos de la acalasia son la disfagia y la regurgitación, aunque éstas no están presentes desde el principio de la enfermedad. Al inicio, los síntomas son inespecíficos e insidiosos, lo cual muchas veces causa confusión y retrasa el diagnóstico. Casi todos los pacientes con acalasia han sido tratados con alguna forma de tratamiento antirreflujo antes de establecer el diagnóstico preciso. Las molestias son progresivas y al principio se presenta disfagia a sólidos, alcohol y líquidos fríos, que el paciente fuerza con inspiraciones profundas. La regurgitación es frecuente al inicio, pero más tarde es de alimentos no digeridos y con olor fétido; el decúbito dorsal favorece esta manifestación, por lo que

Trastornos motores primarios del esófago

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se requiere el uso de varias almohadas para el descanso. La aspiración del contenido provoca tos o ahogamiento, que con el tiempo lleva al desarrollo de síntomas pulmonares. La pérdida de peso paulatina se debe a la reducción de la ingesta por aprensión y la regurgitación repetida. La fermentación del material deglutido puede causar lesiones en la mucosa del esófago y condicionar dolor torácico, e incluso hemorragia y hematemesis, como manifestaciones menos frecuentes de esta enfermedad.

Diagnóstico


En las placas de tórax, los pacientes con síntomas antiguos muestran ensanchamiento y niveles hidroaéreos en el mediastino, los cuales son indicativos de la enfermedad. La serie esofagogastroduodenal muestra la dilatación, la ausencia de motilidad y la terminación en “punta de lápiz” en el extremo distal; en ocasiones el segmento superior toma la apariencia de un colon y se le llama esófago sigmoideo. La esofagoscopia contribuye a eliminar la malignidad, a demostrar esofagitis, a vigilar la evolución y a constatar los resultados del tratamiento (figura 2--1). La confirmación diagnóstica se establece mediante una manometría, que registra la ausencia de peristalsis del cuerpo esofágico con tracciones de entre 10 y 40 mmHg, relajación incompleta del EEI y presión basal aumentada o normal (figuras 2--2 y 2--3). En la acalasia

Figura 2--1. Esofagograma de acalasia.

Figura 2--2. Trazo manométrico de acalasia, en el que se aprecia incapacidad para la relajación del EEI en la deglución.

vigorosa se identifican tracciones repetitivas mayores de 60 mmHg. Los estudios citológicos generalmente no son necesarios para los pacientes menores de 40 años de edad. Las nuevas técnicas diagnósticas, como el ultrasonido endoscópico (USE) con transductores de alta frecuencia, han proporcionado importantes avances en el conocimiento de la anatomía, la fisiología y la fisiopatología de los trastornos motores esofágicos. El empleo de esta técnica ha permitido observar con detalle las capas musculares del cuerpo y los componentes de los esfínteres esofágicos, y su uso conjunto con manometría ha hecho posible explorar la fisiología de las contracciones peristálticas normales. Este método de diagnóstico podría detectar anormalidades en pacientes sintomáticos

Figura 2--3. Acalasia en la que se aprecia la zona de aperistalsis del cuerpo esofágico.

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aun antes de que presentaran cambios manométricos. La impedancia eléctrica intraluminal (IEIL) es una nueva técnica que puede utilizarse para medir el flujo de aire y líquido a través de un víscera hueca, por lo que puede emplearse como una prueba para establecer el tránsito esofágico. Quizá se requiera medir el vaciamiento esofágico de los pacientes con acalasia luego del tratamiento, y para ello se mide la altura de la columna de bario en un esofagograma o mediante una gammagrafía. Conchillo y col. evaluaron la aplicabilidad de la IEIL para la medición del vaciamiento esofágico en 10 pacientes con acalasia y compararon los resultados obtenidos con un esofagograma de bario e IEIL. Los investigadores encontraron mediciones similares en ambos métodos en menos de la mitad de los enfermos con un coeficiente de concordancia bajo, lo que parece proporcionar un valor limitado a la impedancia como una prueba de vaciamiento esofágico.

Tratamiento El tratamiento debe corregir la presión elevada del EEI que, sin mejorar la motilidad del segmento superior, el paciente deglute mejor, ya que aumenta la velocidad de vaciamiento y, en consecuencia, proporciona una sensación de alivio. En la actualidad se realizan varios tratamientos. Farmacológico Intenta disminuir la presión del esfínter y facilitar el paso del material deglutido al estómago. Se ha utilizado dinitrato de isosorbide y nifedipina antes de los alimentos, pero la efectividad de ambos ha dejado mucho que desear y en la actualidad ya no se consideran parte del tratamiento de este trastorno motor. También se han administrado fármacos por vía endoscópica directamente en las fibras musculares, como la toxina botulínica tipo A (BotoxR), que bloquea la acción de la acetilcolina de las terminaciones nerviosas. Por desgracia, el efecto de la toxina es transitorio en la mayoría de los enfermos, y no resulta efectivo a largo plazo. Su administración parece ser más efectiva en pacientes de edad avanzada. Dilataciones La dilatación neumática tiene la finalidad de romper las fibras circulares del EEI. Los resultados obtenidos a largo plazo con este método parecen ser menos satisfactorios de lo que antes se creía. Un estudio retrospectivo

(Capítulo 2) de 150 pacientes tratados con dilatación neumática mostró una remisión de los síntomas en 91% de los casos tratados con 2.6 dilataciones en promedio, una falla al tratamiento en 7% y perforación en 1% de los casos. A pesar de los buenos resultados iniciales, uno de cada tres enfermos presentó recurrencia de los síntomas durante los cuatro años que duró el seguimiento y la prevalencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico fue de 35%. En una cohorte de 53 pacientes con acalasia tratados con dilatación neumática, 98% de los cuales fueron seguidos durante más de 13 años, se encontró que una sola dilatación produjo una tasa de remisión de 40% a cinco años y de 36% a 10 años. En uno de los informes con seguimiento más prolongado publicados hasta la fecha los investigadores encontraron que la proporción de pacientes sin disfagia, luego de la aplicación de una o más dilataciones, fue de 78% a los cinco años, de 61% a los 10 años y de 58% a los 15 años. El empleo de dilatación neumática o inyección de toxina botulínica parece asociarse con una mayor frecuencia de complicaciones transoperatorias y posoperatorias, así como con un mayor riesgo de falla a la miotomía, por lo que se ha sugerido que el tratamiento endoscópico se reserve para los enfermos que no son candidatos a cirugía. Quirúrgico La miotomía de Heller modificada es la técnica más usada en la actualidad. Cada día se llevan a cabo procedimientos de invasión mínima por laparoscopia, cuyo abordaje es torácico o abdominal, donde el endoscopista y el cirujano trabajan juntos para darle información directa a la miotomía y además se aseguran de que la manipulación y observación del esófago torácico se simplifiquen. La prueba más reciente ha mostrado mejores resultados con la miotomía y en los últimos años se han publicado series de pacientes sometidos a miotomía con resultados alentadores. A pesar de los resultados alentadores obtenidos en todos estos estudios con la miotomía, se debe señalar que los resultados de estas series no fueron comparados con ningún otro procedimiento en forma aleatoria, que los criterios de éxito fueron variables, que la evaluación a largo plazo no siempre fue objetiva y que en algunas series murieron muchos enfermos durante el seguimiento. De aquí la importancia de algunos estudios comparativos que han sido publicados en los últimos años. En uno de estos estudios aleatorizados y comparativos entre miotomía y dilatación neumática se vigiló a 51 enfermos durante al menos 12 meses después de haber recibido el tratamiento indicado. Los investigadores encontraron que las dilataciones se asociaron con un mayor número de fallas


Trastornos motores primarios del esófago y no encontraron una diferencia significativa entre los grupos en lo referente al alivio de síntomas o en la mejoría de la calidad de vida. Con el objeto de comparar la evolución de los enfermos tratados con miotomía o dilataciones, los investigadores de la Universidad de Toronto hicieron un análisis retrospectivo y comparativo de una gran base de datos del sistema de salud de Ontario. Los resultados mostraron que el riesgo acumulado de cualquier intervención terapéutica subsecuente por acalasia luego de 1, 5 y 10 años fue de 37, 56 y 63%, respectivamente, para dilatación neumática, y de 16, 30 y 37% para miotomía. No se encontraron diferencias significativas entre ambas formas de tratamiento en el número posterior de visitas al médico, el uso de inhibidores de acidez o procinéticos. Otro análisis comparativo de los resultados obtenidos con ambos métodos demostró que el éxito de la dilatación y la miotomía, definido como la presencia de disfagia o regurgitación menos de tres veces por semana y la no necesidad de tratamiento posterior, fue similar: 90 vs. 89% a seis meses y 44 vs. 57% a seis años, respectivamente. La causa de síntomas recurrentes fue el tratamiento incompleto de la acalasia (96% luego de dilatación y 64% luego de la miotomía) y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (4% luego de dilatación y 36% luego de la miotomía). Queda claro que aún no se ha encontrado el tratamiento óptimo de la acalasia y que cada modalidad terapéutica tiene ventajas y desventajas que la hacen aplicable a pacientes con características específicas. Continúa la búsqueda de factores que predigan una buena respuesta a una determinada forma de tratamiento. Así, la presión basal del EEI > 35 mmHg es un factor de predicción independiente de buena respuesta a la miotomía y la juventud y la presión del EEI menor de 10 mmHg después del tratamiento predijeron una buena respuesta a la dilatación neumática en el estudio de Eckartd. Los pacientes de edad avanzada parecen responder mejor y por más tiempo al tratamiento con toxina botulínica, pero continúa la búsqueda de la mejor opción terapéutica para esta enfermedad.

ESÓFAGO EN CASCANUECES Y ESPASMO ESOFÁGICO DIFUSO

El esófago en cascanueces es el trastorno motor esofágico detectado con más frecuencia en los pacientes con dolor torácico no cardiaco. Se desconoce su fisiopatogenia, pero se ha encontrado que puede evolucionar ha-

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Figura 2--4. Trazo manométrico o de esófago en cascanueces, con ondas peristálticas de gran amplitud.

cia otros trastornos motores espásticos, como la acalasia y el espasmo difuso, lo cual ha permitido especular sobre la posibilidad de que se trate de un estado transitorio de estos padecimientos. También se ha sugerido su asociación con reflujo gastroesofágico, aunque hasta el momento no ha sido aclarada. Los criterios manométricos para el diagnóstico de esófago en cascanueces son la detección de ondas peristálticas de gran amplitud (> 180 mmHg en el tercio distal), que pueden o no relacionarse con una duración prolongada (> 6 seg) y esfínter esofágico inferior hipertenso (figura 2--4). El concepto de la presentación clínica del esófago en cascanueces (EC) ha sufrido modificaciones recientes. En una revisión de 80 pacientes con EC se encontró que 80% tenían síntomas sugerentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico, 31% tenían dolor retroesternal y sólo 25% tenían disfagia. Una revisión retrospectiva de 397 casos con trastornos motores espásticos del esófago (49 con EDE y 41 con EC) mostró que 25% de ellos tenían síntomas típicos de reflujo gastroesofágico y habían recibido tratamiento antisecretor al momento de ser referidos a su estudio. Se sabe bien que existe una mínima correlación entre la anormalidad manométrica y la gravedad de los síntomas, ya que no todos los pacientes con EC manifiestan dolor torácico. Hace poco se sugirió replantear la definición manométrica del EC, pues se ha observado que las manifestaciones clínicas comienzan a presentarse a cierta amplitud de contracción por debajo de la cual los síntomas no son significativos. En un estudio del grupo del doctor Castell, 56 enfermos con EC fueron divididos en tres grupos, considerando la amplitud de las contracciones del cuerpo esofágico, y se estableció una prevalencia de dolor torácico en todos los grupos. Se encontró dolor to-

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(Capítulo 2) vención aguda en ocho voluntarios y nueve enfermos con EC fueron sometidos en dos ocasiones separadas a una manometría esofágica luego de la administración del fármaco. En ambos grupos se observó una disminución en la presión basal del EEI, un aumento en la duración de la relajación del EEI y un decremento en la amplitud de las ondas de contracción en el esófago distal y medio. El efecto sobre la peristalsis no se observó en el esófago proximal. Estos hallazgos confirman que el sildenafil puede ser una alternativa terapéutica en el EC.

Figura 2--5. Trazo manométrico de un caso de espasmo esofágico difuso.

rácico en 100% del grupo con amplitud > 260 mm Hg, en 69% del grupo con amplitud de 221 a 260 mmHg y en 23% del grupo con amplitud de 180 a 220 mmHg. El espasmo esofágico difuso (EED) es un trastorno motor de principalmente los dos tercios inferiores del cuerpo esofágico que causa un grave deterioro de la peristalsis normal, la cual es sustituida por contracciones simultáneas, y cuya etiología se desconoce. A diferencia de la acalasia, la afección neuronal es mínima y el hallazgo más constante es la hipertrofia de la capa muscular del esófago distal. La principal manifestación clínica es la disfagia intermitente. Los criterios manométricos para el diagnóstico de EED son la presencia de contracciones simultáneas (>10% con tragos húmedos) que alternan con peristalsis normal. Estas ondas simultáneas deben tener más de 30 mmHg de amplitud para evitar confusión con la motilidad inefectiva del cuerpo esofágico. Pueden haber ondas de gran amplitud y duración aumentada, y ondas con morfología anormal, como triple pico, espontáneas o repetitivas. También puede presentarse esfínter inferior hipertenso o con relajación incompleta (figura 2--5). No existe un consenso acerca del tratamiento más adecuado en estos trastornos, pero en general se ha adoptado una conducta similar a la de la acalasia: dilataciones neumáticas o miotomía, e inyección de toxina botulínica en casos seleccionados. Los resultados han sido menos efectivos en estos trastornos. Varios informes apoyan la utilidad del sildenafil, un inhibidor de fosfodiesterasa, para modificar la motilidad esofágica y antroduodenal, debido a su efecto inhibitorio sobre las células musculares lisas. Lee y col. investigaron el efecto del sildenafil en la función motora esofágica de los pacientes con EC y sujetos sanos. En un estudio de inter-

ESFÍNTER ESOFÁGICO INFERIOR HIPERTENSO

El esfínter esofágico inferior hipertenso (EEIH) es un trastorno motor primario del esófago, caracterizado por una presión basal excesivamente alta en este segmento, una relajación completa en respuesta a la deglución y una peristalsis normal del cuerpo esofágico. En la literatura médica también se hace referencia a este padecimiento como EEIH aislado para diferenciarlo del esfínter hipertenso, que puede acompañar a otros trastornos motores, como la acalasia, el esófago en cascanueces y el espasmo difuso. El EEIH ha sido motivo de controversia desde su primera descripción hace más de 40 años, y algunos autores lo han considerado sólo un hallazgo fuera del margen de distribución normal, mientras que para otros es una entidad clínica bien establecida. Los criterios utilizados para definir su presencia han sido variados, incluso en el pasado se basaron en técnicas inadecuadas, como la utilización de sistemas de perfusión de alta adaptabilidad. La presión elevada del esfínter esofágico inferior (EEI) es un dato manométrico que puede asociarse con otros trastornos motores esofágicos, lo cual ha dificultado establecer su prevalencia y conocer la verdadera frecuencia de las principales manifestaciones clínicas del padecimiento. La prevalencia informada del EEIH varía de 0.5 a 15%. Esta amplia diferencia se explica, al menos en parte, por la gran diversidad en los criterios utilizados para establecer su presencia. También se deben considerar las diferencias en los parámetros de normalidad utilizados de acuerdo con la técnica. En un estudio donde investigamos la prevalencia de este trastorno en un hospital de alta especialidad y en el que utilizamos la técnica de evaluación más aceptada se encontró una prevalencia de 1% en todos los casos enviados a manometría esofágica. Las principales manifestaciones clínicas del EEIH informadas en las diferentes series son disfagia, dolor


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torácico y pirosis. El mecanismo de la disfagia en el EEIH parece ser la resistencia distal al paso del bolo deglutido. La contracción muscular del esófago es una causa bien reconocida de dolor torácico. La pirosis y la detección de reflujo gastroesofágico son hechos aparentemente paradójicos en enfermos con EEIH, pero es posible detectar reflujo patológico en uno de cada cuatro de estos pacientes (figura 2--6). No existe un consenso respecto a la mejor forma de tratar este trastorno, pero, al igual que en el resto de los trastornos motores espásticos, se han empleado las mismas técnicas que en la acalasia.

OTROS TRASTORNOS MOTORES


Muchos pacientes sintomáticos tienen patrones manométricos anormales pero no pueden clasificarse como ninguno de los trastornos anteriormente descritos. Se ha cuestionado si estos trastornos motores inespecíficos del esófago traducen un verdadero deterioro de la actividad motora o son alteraciones manométricas sin relevancia clínica. Los datos manométricos que establecían el diagnóstico de trastorno motor inespecífico eran la presencia de ondas peristálticas de baja amplitud, retrógradas o no trasmitidas, y las ondas de duración aumentada o aperistalsis del cuerpo esofágico con relajación completa del esfínter inferior. Estos criterios han cambiado debido a que en los últimos años ha habido un interés creciente sobre lo que ahora se conoce como motilidad esofágica inefectiva

Figura 2--6. Trazo manométrico de esfínter esofágico inferior hipertenso.

Figura 2--7. Trazo manométrico de motilidad esofágica ineficaz.

(MEI). Este trastorno motor se asocia la mayoría de las veces con enfermedad por reflujo gastroesofágico, ya que las alteraciones motoras del esófago se encuentran en más de 30% de los enfermos con diversos grados de enfermedad por reflujo. Estas alteraciones en la amplitud y propagación de las ondas de contracción en el tercio distal del esófago se han relacionado con una disminución en la velocidad del tránsito esofágico, una reducción significativa en el aclaramiento esofágico y un contacto prolongado del ácido con la mucosa esofágica. La MEI se define como la presencia de ondas de contracción de baja amplitud (< 30 mmHg) y ondas no propagadas en más de 30% de las degluciones húmedas medidas a los 3 y 8 cm por arriba del borde superior del esfínter inferior. Icaza y col. demostraron que la MEI se presenta en la forma erosiva y en la no erosiva de la enfermedad por reflujo, y su prevalencia guarda una relación estrecha con la gravedad del daño en la mucosa esofágica (figura 2--7). La motilidad del esófago distal en el paciente con reflujo gastroesofágico ha sido motivo de preocupación tanto por los síntomas que genera como por sus implicaciones en relación con un tratamiento quirúrgico. Como se sabe, la motilidad esofágica inefectiva es más frecuente en los pacientes con enfermedad por reflujo grave. Estos y otros pacientes con aperistalsis (v. gr., esclerodermia) corren el riesgo de presentar disfagia luego de someterse a una funduplicatura. Contrario a este concepto, Watson y col. informaron los resultados obtenidos en una serie de 26 pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico y aperistalsis (seis con esclerodermia) tratados con funduplicatura parcial en su mayoría. Se observó una buena evolución de los síntomas en

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93% de los casos con control del reflujo sólo con cirugía y en 79% de los pacientes seguidos durante más de cinco años. A los dos años de seguimiento 87% consumían una dieta normal. Los resultados de la evaluación de la disfagia fueron similares antes y después de la funduplicatura, por lo que los autores concluyeron que los pacientes con problemas de reflujo y aperistalsis esofágica pueden ser tratados en forma efectiva con una funduplicatura parcial. La serie incluye un pequeño número de casos evaluados en forma subjetiva y una pérdida de casi la mitad de los pacientes después de cinco años de seguimiento. Estos sorprendentes resultados, aun para pacientes sin trastornos motores del esófago, no han sido reproducidos hasta el momento.

ESCLERODERMIA

Esta enfermedad se caracteriza por inflamación y esclerosis de todo el organismo que se circunscribe a la piel durante muchos años, pero el ataque visceral posterior lleva a la muerte. Su origen se desconoce, pero quizá la causen complejos inmunitarios y reacciones mediadas por células. Es cinco veces más frecuente en mujeres cuya edad oscila entre los 50 y los 60 años. En la mitad de los pacientes el ataque grave al aparato digestivo corresponde al esófago, que presenta atrofia progresiva y sustitución fibrosa colágena de la muscular en los dos tercios inferiores, con rigidez y estenosis interna; la mucosa se adelgaza con úlceras y la lámina propia y la submucosa sufren colagenización excesiva y anomalías microvasculares. Los síntomas son progresivos e incluyen disfagia en todos sus grados, plenitud retroesternal y pirosis, además de los cambios patológicos en la piel, el miocardio, las articulaciones y los riñones. Para el diagnóstico se toma en cuenta la serie de placas de esofagograma que muestran la ausencia de peristaltismo y estrechamiento, y se confirma mediante una manometría normal y una de 24 h. El tratamiento sistémico de la enfermedad se hace con corticosteroides e inmunosupresores, para retrasar el progreso de la enfermedad hacia la falla múltiple. El tratamiento de la manifestación esofágica se hace mediante inhibición del reflujo ácido e incluso funduplicatura parcial en casos seleccionados; también se emplean dilataciones en caso de estenosis. Los procinéticos han tenido poco éxito.

(Capítulo 2)

ENFERMEDAD DE CHAGAS

Es el resultado de la invasión del Tripanosoma cruzi, que cubre las capas musculares de algunos órganos del aparato digestivo. Estos microorganismos liberan neurotoxinas al morir, las cuales destruyen las células ganglionares de los nervios que regulan la motilidad. Se observa principalmente en América del Sur y después en América Central y México. El músculo de la pared esofágica generalmente está engrosado y en los casos avanzados puede estar atrófico o fibroso. Desde el punto de vista microscópico los cambios son similares a los encontrados en la acalasia, como disminución o ausencia de células ganglionares del plexo de Auerbach, con fibrosis del plexo en todo el esófago. En la enfermedad aguda las células reticuloendoteliales y de músculo liso, estriado y cardiaco están parasitadas por formas adultas y quistes del parásito con una intensa reacción inflamatoria. La lesión inicial, llamada chagoma, es cutánea y aparece después de la picadura del triatoma; evoluciona en pocos días con síntomas generales, adenopatía y rash en las formas agudas con localización en el miocardio, en los adultos, y meningoencefálicas, en los niños. La forma crónica aparece entre 2 y 20 años después con el crecimiento de varios órganos (esófago, colon, estómago e intestino delgado principalmente) o visceromegalias. Se ha calculado que la reducción de 60% de células nerviosas provoca trastornos funcionales y de 90% conduce al megaesófago. Éste puede cursar asintomático, pero cuando hay estasis severa la disfagia se presenta en forma similar a la observada en la acalasia. La demostración de la Leishmania resulta muy difícil para el diagnóstico de la enfermedad. En la práctica se puede establecer la detección de los triatomas en las heces de los sujetos provenientes de zonas endémicas mediante pruebas serológicas positivas. La detección de visceromegalias es compatible con la enfermedad. La manometría esofágica demuestra trazos de motilidad anormal indistinguibles de los de la acalasia clásica. Según Guarner, la acalasia chagásica debe tratarse con cirugía mediante una cardiomiotomía amplia del lado del esófago y del lado gástrico a no más de 1 cm de la unión de ambos, siempre acompañada del procedimiento antirreflujo, de preferencia una funduplastia posterior y nunca de Nissen, ya que al envolver en su totalidad al esófago la cicatriz sobre la mucosa herniada puede ocasionar constricción y estenosis.


CONCLUSIÓN

Los trastornos motores del esófago son padecimientos poco frecuentes que se manifiestan principalmente con disfagia, dolor torácico y regurgitaciones. La acalasia es el trastorno motor esofágico mejor definido y más reconocido. Varios estudios recientes han aportado pruebas importantes sobre la fisiopatogenia y etiología de este trastorno. Además de un alto índice de sospecha, la en-

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doscopia, la manometría y el esofagograma permiten establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos; sin embargo, parece que los nuevos métodos, como el ultrasonido endoscópico y la impedancia eléctrica intraluminal, aportarán algunas ventajas sobre los tradicionales. El tratamiento ideal de estos trastornos continúa sin definirse, pero existen cada vez más estudios comparativos que permitirán establecer cuál es la mejor alternativa terapéutica para cada caso. Es probable que la definición de algunos trastornos motores sea replanteada en breve a la luz de las nuevas evidencias.


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Capítulo

3

Ingestión de sustancias cáusticas Angélica I. Hernández Guerrero

INTRODUCCIÓN

La edad de predominio en los niños es entre 1 y 5 años, y en el adulto se presentan entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. En éstos, la frecuencia es mayor en los hombres que en las mujeres en una proporción de 2--3:1. Los sitios principalmente afectados por la quemadura son el tercio superior del esófago, sobre todo donde existe una disminución del calibre del órgano, como el anillo esofágico superior, el cruzamiento del bronquio izquierdo y la impresión del cayado de la aorta; le siguen en frecuencia el anillo esofágico inferior a nivel del cardias y el estómago en su porción media. Por suerte, la mayoría de los casos son leves y sólo entre 15 y 20 % se consideran de gravedad.

La ingestión de sustancias cáusticas es una alteración que se reconoce desde hace más de 200 años y constituye una variedad especial de trastornos que afectan principalmente al esófago, aunque también se pueden afectar la laringe y el estómago. Para los adultos representa un método para consumar un acto suicida, pero las consecuencias del daño no sólo implican el tracto digestivo (esófago), sino también el área psicológica y social.

DEFINICIÓN ETIOLOGÍA


Este padecimiento se define como la agresión producida por la ingestión accidental o intencionada de agentes corrosivos sobre las diferentes capas del esófago en grado y extensión variable.

Existen numerosas sustancias que pueden causar quemaduras en el esófago, como los oxidantes (ácido clorhídrico y ácido nítrico), los corrosivos (fósforo y lejía) y los desecantes (ácido sulfúrico). La mayoría de ellas están constituidas por alcalinos o ácidos fuertes y se emplean en el hogar. El sitio y la extensión del daño en el tejido afectado por agentes corrosivos varía de acuerdo con el tipo de producto (líquido, sólido, pasta o espuma), la cantidad ingerida y el tiempo de exposición a dicho agente causal. Los álcalis fuertes se encuentran como agentes para la limpieza de tuberías, retretes, hornos, etc., bajo la forma de pastas o gránulos. Estas sustancias están implica-

EPIDEMIOLOGÍA

Es una entidad poco frecuente, pero tan sólo en EUA ocurren de 5 000 a 15 000 accidentes por año y en México se estima que son atendidos 5 000 niños diariamente en los servicios de urgencia de las instituciones del Sector Salud. 27

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(Capítulo 3) Ingestión del cáustico

Accidental: más frecuente en menores de 12 años

Intencional: más frecuente como intento de suicidio, más grave

Tratamiento ayuno, esteroides (controversial), antibióticos, IBP

Endoscopia dentro de las primeras 24 h

Primer grado

Segundo grado superficial

Segundo grado profundo

Tercer grado

Alta a su domicilio posendoscopia

Tratamiento con esteroides vía oral y antibioticoterapia

Gastrostomía y paso hilo guía (optativo), hospitalización (3 a 5 días), esteroides y antibióticos

Tratamiento según complicaciones y paso a terapia intensiva (esofagostomía terminal, traqueostomía gastrostomía, esofagectomía opcional; catéter central, NPT)

Cita a control en consulta externa en un mes con esofagograma

Esofagograma normal

Estenosis

Alta

Inicio de dilatación Falla a tratamiento Cirugía de interposición

Figura 3--1. Algoritmo de manejo del paciente con quemadura de esófago por cáusticos. IBP = inhibidores de la bomba de protones; NPT = nutrición parenteral.

das con más frecuencia en la etiología y se accede a ellas mediante los productos de limpieza utilizados en el hogar, donde su concentración suele ser mayor de 30%. El carbonato de sodio, de reciente introducción, es igualmente corrosivo. Los ácidos se emplean con los mismos fines y producen daños importantes en el esófago y el estómago. La ingestión de sustancias cáusticas se debe primordialmente a tres situaciones. La más frecuente es el consumo accidental, sobre todo en los niños, debido al descuido de los familiares, que dejan recipientes con estas

sustancias al alcance de la mano. En los adultos, la ingestión es secundaria a intentos suicidas o por ingerir los productos envasados en recipientes comerciales, como de refrescos o de bebidas embriagantes.

PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La extensión y profundidad del daño en el tracto digestivo superior depende del agente causal y de su concen-

Ingestión de sustancias cáusticas tración, de la cantidad, del estado físico y del tiempo de exposición de la mucosa al cáustico. En algunos experimentos se ha estudiado el daño producido por estos agentes corrosivos mediante el empleo de lejía, que es el agente reportado en la mayoría de los accidentes. La lesión comprende tres fases:


1. Primera fase. Se aprecia necrosis de los tejidos por licuefacción; la sustancia actúa como solvente sobre el recubrimiento de lipoproteínas y penetra profunda y extensamente en los tejidos; el epitelio superficial es destruido y la necrosis puede abarcar todas las capas del órgano. La pared dañada es invadida por bacterias y leucocitos polimorfonucleares, y aparece trombosis vascular. Entre el segundo y el quinto día la trombosis y la respuesta inflamatoria son más intensas y la capa necrótica superficial forma una escara que se desprende. 2. Segunda fase o fase de reparación. Se inicia cerca del quinto día con el desarrollo de tejido de granulación en la periferia de la zona dañada. El depósito de colágena aparece durante la segunda semana y puede persistir durante meses; la reepitelización de la mucosa se inicia en esta fase, pero puede no ser completada. 3. Tercera fase o fase de retracción cicatricial. Comienza al fin de la segunda semana; la colágena recién formada contrae circunferencial y longitudinalmente el órgano, lo cual resulta en acortamiento y formación de estenosis. Además de la lesión por contacto, los agentes cáusticos producen espasmo muscular. En el esfínter esofágico inferior ocasionan relajación y, en consecuencia, reflujo del material ingerido. Los ácidos producen necrosis por coagulación y ocasionan una escara firme y protectora que impide la penetración del agente corrosivo y limita la profundidad de la lesión; asimismo, tienden a dañar más el esófago que el estómago. Se dice que los ácidos causan lesiones más graves en el estómago; sin embargo, los estudios recientes señalan que los ácidos fuertes pueden ocasionar daños graves en la laringe y el esófago, y sobre todo en el estómago vacío, donde originan úlceras, estenosis y perforación. La diferencia principal entre la lesión por álcali y ácido es la rápida penetración del álcali en los tejidos, mientras que el ácido depende de las características físicas y del tipo de necrosis que produce. Las lesiones cáusticas del esófago se clasifican macroscópicamente de forma similar a las quemaduras de

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Cuadro 3--1. Clasificación endoscópica del daño por cáusticos Grado I. Hiperemia de la mucosa y edema sin exudado ni ulceraciones. La mucosa no presenta erosiones profundas ni necrosis y el eritema es mínimo al roce del endoscopio. El daño está confinado a la mucosa y no se relaciona con perforación secundaria o formación de estenosis Grado II. El daño de la mucosa está presente en forma difusa o en erosiones profundas, e incluye úlceras con la presencia de exudado blanquecino, friabilidad de la mucosa y eritema grave Grado III. Existe daño transmural de la mucosa caracterizado por ulceraciones profundas, tejido necrótico oscuro o manchas oscuras, y tejido friable. Hay sangrado cuando se roza con el endoscopio

la piel. Desde el punto de vista endoscópico se clasifican en tres grados (cuadro 3--1). En los casos de grado II se subclasifican en superficiales y profundas; esta división tiene implicaciones en el manejo médico y el pronóstico de la lesión. Las quemaduras en el estómago suelen afectar su cuerpo y tienen las mismas características que en el esófago.

CUADRO CLÍNICO

La presentación clínica varía desde molestias locales, como afectación de la cavidad bucal, los labios, el paladar, la úvula, la hipofaringe y sus estructuras, y en algunas ocasiones afección del tracto respiratorio, hasta el estado de choque. De acuerdo con la evolución de la enfermedad, las manifestaciones clínicas se dividen en tres etapas.

Etapa I Se inicia desde el momento de la ingesta del agente corrosivo y se prolonga durante un periodo de 7 a 10 días. El cuadro clínico depende principalmente del grado de lesión producida. Los síntomas más comunes son dolor en la cavidad bucal y la orofaringe; disfagia, odinofagia y en casos graves afagia en poco tiempo; dolor torácico y abdominal; y náuseas, vómitos, hematemesis y manifestaciones de choque. Cuando existe disfonía, estridor, disnea y enfisema subcutáneo el cuadro es sugestivo de perforación alta

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(Capítulo 3) En esta etapa acompañan al cuadro clínico síntomas y signos de desnutrición, ya que está impedida la alimentación adecuada de los pacientes.

Diagnóstico

Figura 3--2. Apariencia endoscópica de una quemadura en la laringe, con presencia de fibrina e hiperemia de la mucosa. (Cortesía del Dr. Fernando Bernal Sahagún; Hospital General de México.)

del órgano o compromiso de las vías respiratorias superiores. Si llega a perforarse el estómago, puede haber también manifestaciones de irritación peritoneal o neumoperitoneo. El examen de labios, boca y orofaringe puede revelar signos de lesiones tisulares bajo la forma de membranas blanquecinas o grisáceas en la superficie mucosa. La presencia o ausencia de lesiones orofaríngeas nos ayudan a identificar a los pacientes con daño esofagogástrico. La sintomatología del periodo agudo persiste por espacio de 7 a 10 días y después, en forma paulatina, reaparece la deglución normal.

La historia clínica completa es importante pero no garantiza la localización, la extensión y la gravedad del daño ocasionado por el agente agresor. En la actualidad, el estudio ideal para evaluar la magnitud de la lesión es la endoscopia, utilizando endoscopios de pequeño calibre y en manos experimentadas. Se recomienda efectuar este estudio dentro de las primeras 24 h después de la ingestión, siempre y cuando las condiciones clínicas lo permitan, con dos propósitos principales: primero, evaluar el daño en toda su magnitud (localización, extensión y profundidad); segundo, contar con datos para emitir el pronóstico y las pautas para el manejo. El endoscopio debe avanzar bajo visión directa y examinar en forma cuidadosa toda la mucosa; el estudio debe interrumpirse si el grado de lesión es de tipo III. Si las condiciones lo permiten, es conveniente revisar hasta el duodeno bajo anestesia endovenosa o sedación en niños pequeños. Este procedimiento no incrementa la morbimortalidad, pero deben realizarlo endoscopistas experimentados dentro del periodo establecido (figuras 3--2 a 3--5). La radiología simple de tórax y abdomen es de gran utilidad en la etapa inicial del padecimiento, ya que tiene el fin de descartar complicaciones, como la perfora-

Etapa II Es la etapa latente o posinflamatoria. En esta fase se presenta la proliferación de fibrosis y colágena en los sitios con quemaduras más profundas, pero el paciente no refiere sintomatología alguna.

Etapa III Se presenta de la cuarta a la sexta semana después del cuadro agudo y corresponde a la fase cicatricial o de estenosis, que ocasiona la disminución del calibre del órgano. En ella reaparece la disfagia, la cual es progresiva, y una vez que se establece la estenosis el paciente estará en la fase crónica e irreversible de esta enfermedad.

Figura 3--3. Quemadura por cáusticos grado II a nivel del tercio medio del esófago. (Cortesía del Dr. Fernando Bernal Sahagún; Hospital General de México.)

Ingestión de sustancias cáusticas

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Figura 3--4. Lesión esofágica grado II con edema y estenosis distal secundaria profunda. (Cortesía del Dr. Fernando Bernal Sahagún; Hospital General de México.)


ción. La radiología con medio de contraste (empleando sustancias baritadas) ha dejado de realizarse de rutina en fase aguda a menos que se sospeche la existencia de perforación y deberá utilizarse medio de contraste hidrosoluble. Siempre se les debe dar prioridad a los estudios endoscópicos, los cuales son de gran utilidad cuando el paciente se ha estabilizado y se encuentra en una fase intermedia entre la segunda o tercera semana; el objetivo de estos estudios es el de definir el calibre del órgano y

Figura 3--6. Imagen radiológica con bario en la cual puede observarse una estenosis importante del tercio medio y el tercio distal del esófago.

detectar en forma oportuna las zonas de estenosis (figura 3--6). Los exámenes de laboratorio son útiles para valorar en forma integral las repercusiones sistémicas de las quemaduras y detectar complicaciones, como insuficiencia renal, sepsis y desequilibrio hidroelectrolítico.

Tratamiento Medidas generales

Figura 3--5. Aspecto tardío de una quemadura por cáusticos. (Cortesía del Dr. Fernando Bernal Sahagún; Hospital General de México.)

El objetivo primordial está encaminado a la estabilización hemodinámica y la prevención de la formación de estenosis. Se recomienda hospitalizar al paciente para realizar una adecuada evaluación del daño ocasionado por el agente agresor. Es primordial la suspensión de la vía oral y proceder a la reposición de líquidos, electrólitos

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o sangre de acuerdo con las demandas del paciente. Los analgésicos se administran sólo cuando el médico lo considere estrictamente indispensable. Debe asegurarse la permeabilidad de las vías aéreas superiores y, en caso de que el cuadro clínico lo amerite, hay que recurrir a la intubación y la traqueostomía lo más pronto posible. Siempre debe evitarse el vómito o el paso de sondas a ciegas para no provocar mayor daño o incluso una perforación en el esófago. En la actualidad el empleo de antídotos se considera controversial y puede decirse que es más peligroso que benéfico. Hay que recordar que el daño ocasionado por el cáustico ingerido es por contacto y que en ocasiones las sustancias administradas como antídoto pueden producir reacciones químicas que aumenten la temperatura y, en consecuencia, causen un mayor daño tisular. Existe debate acerca de la utilidad de hacer que el paciente degluta un hilo, pero se considera que es una maniobra que puede asegurar una guía para poder realizar con posterioridad las maniobras de dilatación cuando sean requeridas. Además, es conveniente inhibir la producción de ácido clorhídrico, por lo cual se recomienda administrar desde el inicio fármacos que inhiban su secreción, como los inhibidores de la bomba de protones. Algunos autores recomiendan administrar antiácidos por vía oral en cuanto el paciente recupere la deglución.

Corticosteroides En la década de 1950 aparecieron diversas publicaciones que enfatizaban que estos fármacos, administrados en etapas tempranas de quemaduras por lejía en animales de laboratorio y en algunos humanos, inhibían la reacción del tejido de granulación y del tejido fibroblástico, por lo que durante muchos años constituyeron la piedra angular en el manejo de estos pacientes. A fines del decenio de 1970 e inicios de la década de 1980 los reportes de mayor número de casos con seguimiento más prolongado y con estudios controlados pusieron en duda su efectividad, y en la actualidad no se ha logrado demostrar que realmente eviten la formación de estenosis; por otro lado, pueden enmascarar complicaciones tan graves como la mediastinitis y la peritonitis. Por ello, no se recomienda su empleo en forma sistemática, aunque algunos casos deberán ser individualizados o se considerará su uso en pacientes con quemaduras grado II profunda y grado III, así como cuando el agente etiológico sea un álcali.

(Capítulo 3)

Antibióticos Los estudios en animales revelan que, si se emplean esteroides después de la ingestión de álcalis, habrá un aumento considerable de la incidencia de infecciones locales, las cuales pueden prevenirse con la administración simultánea de antibióticos de amplio espectro. Hay pocas pruebas de que los antibióticos sólo atenúen la formación de escaras y, por lo tanto, inhiban la formación de estenosis en humanos. Debido a esto, no hay indicación para el empleo de antibióticos en ausencia de infección evidente.

Inhibidores de la síntesis de colágena El baminopropionitrilo, la penicilamina, la acetilcisteína y la colchicina, entre otros, no han demostrado utilidad en los seres humanos, y en la actualidad no se recomienda su empleo.

Nutrición En virtud de que la alimentación oral se debe suspender durante el cuadro agudo y en la etapa de secuelas, existe la posibilidad de contar con apoyo nutricional. El método más fisiológico y menos costoso es la administración enteral por sonda nasoentérica. En los niños graves se puede emplear gastrostomía para alimentación y tener una vía permeable para la realización de dilataciones retrógradas. En algunos casos graves puede requerirse la administración de alimentación parenteral total.

Dilataciones esofágicas En caso de estenosis el mejor tratamiento es el endoscópico a base de dilataciones, las cuales se realizan cada 12 a 15 días durante un periodo variable hasta lograr la rehabilitación completa o establecer la falla del tratamiento endoscópico y decidir otra opción. El momento más oportuno para su inicio es cuando aparece la disfagia, que implica estenosis, la cual ocurre entre la tercera y la sexta semana después de la ingestión del cáustico. En la actualidad se dispone de accesorios que pueden ser pasados a través de guías o bajo visión directa, como las bujías (sondas de Savary) o los balones hidrostáticos. En algunos centros hospitalarios aún se usan los dilatadores de Tucker, los cuales pasan con un hilo sin fin y a través de un orificio de gastrostomía.

Ingestión de sustancias cáusticas

Prótesis esofágicas En fechas recientes algunos investigadores han recomendado el empleo de prótesis expandibles de SilasticR autorizadas por la FDA para uso en estenosis benigna refractaria y estenosis malignas, cuya colocación es fácil siempre y cuando se tenga un diámetro de 12 mm y se coloque después de la dilatación. Son pocos los reportes que se tienen en relación con resultados y seguimiento a corto plazo, de tal suerte que es una opción más en estenosis refractarias antes de practicar una cirugía; se debe individualizar el caso y no se recomienda su empleo de manera sistematizada.

Cirugía


En pacientes con quemaduras graves es conveniente solicitar la participación del cirujano, sobre todo en la fase inicial, que es cuando se demuestra una perforación esofágica. En estos casos es necesario realizar el drenaje y la canalización del mediastino, para evitar las complicaciones mediastinales, y además es conveniente colocar una gastrostomía para poder establecer la alimentación del paciente por gastroclisis y poder realizar en el futuro dilataciones retrógradas por esta vía. En la fase de cicatrización, cuando la fibrosis es grave y las dilataciones no resuelven el problema, es conveniente realizar una esofagectomía con interposición de un asa de colon, anastomosando el esófago al colon en la región cervical y en la porción distal, y hacer una cologastroanastomosis, sin necesidad de abrir el tórax, a través de un túnel retroesternal o por vía subcutánea. Se puede lograr otro tipo de reconstrucción realizando un túnel gástrico o un ascenso gástrico, y la anastomosis a nivel del esófago cervical (figura 3--1).

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COMPLICACIONES

Las complicaciones de la esofagitis por cáusticos pueden ser tempranas o tardías. Las tempranas comprenden la perforación del esófago, con paso del contenido esofágico al mediastino, y la producción de mediastinitis, las cuales, de no resolverse oportunamente, ocasionan un absceso mediastinal y septicemia, con una elevada mortalidad. Es poco frecuente el abdomen agudo con neumoperitoneo por perforación gástrica. Entre las complicaciones tardías se consideran las estenosis del esófago y el antro, que se reportan hasta en 15% de los casos. El carcinoma de esófago se ha asociado con las estenosis esofágicas, y puede aparecer en promedio hasta 40 años después del accidente agudo.

PREVENCIÓN

Las estrategias de prevención deben observar tres puntos: educación, legislación e ingeniería. La educación es la más utilizada, pero, desgraciadamente, es la menos efectiva. Es necesario legislar el uso, manejo, conservación y venta de productos tóxicos y peligrosos, así como utilizar depósitos o zonas de almacenaje que no estén al alcance del público, y guardar los productos lejos de los niños. La conjunción de estas estrategias permitirá disminuir la incidencia de este padecimiento relacionada con accidentes; asimismo, permitirán ampliar la educación en relación con el manejo oportuno y adecuado.

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(Capítulo 3)

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.

rapéuticas en las quemaduras del esófago por cáusticos. Tesis recepcional. México, 1962. Santoyo R et al.: Trauma esofágico por cáusticos. Rev Fac Med 1970;12:345--307. Sevilla E, Larios AF, Navarro J, Celis A: Costo anual del tratamiento por quemaduras esofágicas en pacientes pediátricos. Rev Med IMSS 2004;42:137--143. Shemesh E, Czeriak A: Comparison between Savary Gillard and balloon dilatation of benign esophageal structures. World J Surg 1990;14:1518. Tinajero A: Esofagitis. Urgencias en gastroenterología. Rev Gastroenterol Méx 1980;11:27. Vivar MA: Esofagitis cáustica. Revisión de setenta casos. Bol Med IMSS 1967;6:129. Warning JP, Wo JM: Esophageal dilatation is safe and effective. Gastrointestinal Endosc 1995;44:759. Wijburg J, Urbanus NA: Caustic esophageal lesions in childhood: prevention of stricture formation. J Ped Surg 1989;24:171. Wu MH, Lai WW, Hwang TL, Lee SC, Lin TS: Surgical results of corrosive injuries involving esophagus. Hepatogastroenterol 1996;43:846. Zoran GR: Esophagocoloplasty in management of postcorrosive structures of the esophagus. Ann Surg 1989;211:329.

Capítulo

4

Cuerpos extraños en el esófago M. Arnoldo Barrera Maldonado

INTRODUCCIÓN

a 80% de los casos entre los 18 y los 48 meses de edad), seguida por los adultos mayores. La localización del enclavamiento varía también con la edad, siendo el músculo cricofaríngeo (de 63 a 84% de los casos) el sitio más común en los niños, comparado con 24 a 39% en los adultos. La porción baja del esófago es el sitio más frecuente de enclavamiento en los adultos (de 63 a 74% de los casos), mientras que de 5 a 20% de los infantes sufren el enclavamiento en esta área (cuadro 4--1).

Los niños, las personas seniles, los psicóticos, las personas con alteraciones en la masticación y quienes comen muy de prisa corren el riesgo de ingerir cuerpos extraños. La mayoría de éstos pasan libremente al estómago; sin embargo, algunos quedan atrapados en el esófago, sobre todo en los sitios de estrechez anatómica, como son el músculo cricofaríngeo, el esfínter esofágico inferior y las áreas de estenosis de cualquier naturaleza.

CUADRO CLÍNICO


EPIDEMIOLOGÍA

En términos generales, es fácil establecer un diagnóstico, pero en los niños se requiere una gran acuciosidad diagnóstica, debido a la vaguedad de los síntomas (de 7 a 35%). Los estudios retrospectivos indican que 50% de los niños con ingesta confirmada de cuerpos extraños fueron asintomáticos. Cuando el objeto pasa el esófago generalmente no causa síntomas a menos que haya complicaciones como perforación u obstrucción intestinal.

Es un hecho común la ingestión de un cuerpo extraño, el cual pasa al tracto gastrointestinal la mayoría de las veces sin ocasionar síntomas. Sin embargo, entre 10 y 20% de los objetos se impactan en el esófago y ocasionan síntomas o complicaciones. Los cuerpos extraños representan un riesgo potencialmente grave, sobre todo en los niños de entre 3 y 6 años de edad, en los que constituyen 1% de la morbilidad; tan sólo en EUA ocurrieron 1 500 muertes en 1999. En ese mismo año se reportaron 182 105 casos de ingesta accidental de cuerpos extraños en personas menores de 20 años y se calcula que la incidencia de hospitalizaciones hoy en día es de 122 por cada millón de habitantes. Los objetos que se ingieren son de naturaleza muy variable y su predominio ocurre en la edad pediátrica (75

Cuadro 4--1. Nivel de localización de cuerpos extraños en el esófago en 2 394 casos Nivel Músculo cricofaríngeo Estrechez aórtica Esfínter esofágico inferior Fuente: Br J Surg 1978;65:5--9.

35

Niños (%)

Adultos (%)

63 a 84 10 a 17 5 a 20

24 a 39 8 a 10 63 a 74

36

Gastroenterología clínica Cuadro 4--2. Síntomas de cuerpo extraño esofágico

Sangre en la saliva Tos Disfagia u odinofagia Sialorrea Fiebre Hiporexia Sensación de un cuerpo extraño en la garganta Irritabilidad Dolor torácico Neumonía por aspiración Estridor Vómito Estornudos Estertores sibilantes Fuente: Pediatr Ann 2001;30:736--742.

Los síntomas son muy variados e incluyen pérdida del apetito, estornudos, tos, estridor, irritabilidad, aspiración de alimentos y aspiración de saliva, entre otros (cuadro 4--2). En los adultos el diagnóstico es más sencillo, ya que el paciente se puede quejar de dolor torácico difuso, sensación de cuerpo extraño, sensación dolorosa en el cuello o en la garganta, vómito o atragantamiento. En casos de obstrucción, la disfagia es el síntoma cardinal y causa incapacidad para manejar las secreciones, por lo que aparecen tos, jadeo y sensación de ahogamiento (cuadro 4--3).

(Capítulo 4)

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico casi siempre es sencillo y basta con un cuadro clínico que indique el antecedente de ingestión de un cuerpo extraño. Tratándose de un cuerpo extraño radioopaco, los estudios radiológicos simples (telerradiografía de tórax, placa simple de abdomen en posición anteroposterior y con proyecciones laterales) son excelentes para confirmar el diagnóstico, la localización y las características físicas del mismo (figura 4--1). Los objetos radiolúcidos en ocasiones ofrecen mayores dificultades y se requieren estudios contrastados, que incluyan la toma de material de contraste de bario convencional o hidrosoluble. No obstante, la función de la endoscopia es muy importante en la actualidad, ya que permite la visualización directa del cuerpo extraño, la evaluación de la zona en la que se impactó y, al mismo tiempo, la oportunidad de realizar maniobras de extracción. Esto requiere personal entrenado y experimentado, así como una estructura médica que cuente con el equipo y los accesorios adecuados (figuras 4--2 y 4--3).

COMPLICACIONES

Son frecuentes sobre todo en los casos con más de 24 h de evolución y varían desde síntomas relativamente benignos hasta lesiones que ponen en peligro la vida,

Cuadro 4--3. Valoración del paciente con un posible cuerpo extraño a. Historia clínica cuidadosa S Inicio y caracteres de los síntomas S Identificación del cuerpo extraño (si es posible) S Historia de las alteraciones psiquiátricas S Historia de las manifestaciones esofágicas que incluyan: S Disfagia S Historia de ingestión previa de cuerpos extraños S Presencia de prótesis dentarias S Historia de abuso de consumo de alcohol b. En la población pediátrica S Historia clínica cuidadosa S Síntomas no específicos frecuentes S Énfasis en síntomas respiratorios S Hábitos alimentarios

Figura 4--1. Imagen radioopaca de una moneda alojada en la unión del tercio superior y el tercio medio del esófago.

Cuerpos extraños en el esófago

37

como la necrosis y la perforación, y sus catastróficas consecuencias (cuadro 4--4).

TRATAMIENTO

Es frecuente que los pacientes que ingieren cuerpos extraños acudan en primera instancia al servicio de urgencias o con el médico general, por lo que éste debe saber el manejo inicial y remitirlo cuanto antes al especialista o a una institución para llevar a cabo la extracción. Los pacientes inestables o con un compromiso potencial de la vía aérea requieren maniobras inmediatas para permeabilizarla, así como endoscopia de urgencia. Algunas medidas útiles para el paciente estable son: 1. 2. 3. 4. 5.

Ayuno. No administrar eméticos. No intentar extraer manualmente el objeto. No intentar colocar una sonda nasogástrica. Canalizar de inmediato al paciente a un centro o institución que cuente con servicio de endoscopia.


Una vez instauradas estas medidas es conveniente administrar una sedación adecuada; incluso en los niños es necesario realizar los procedimientos de extracción bajo anestesia general.

Figura 4--3. Esofagoscopia que muestra un fragmento de alimento sólido impactado en la unión cardioesofágica.

El manejo depende de las características del objeto y de su localización. Cuando el cuerpo extraño se aloja a nivel del músculo cricofaríngeo, la mayoría de las veces es posible extraerlo bajo visión directa con la ayuda de un laringoscopio o una pinza de McGill. Sin embargo, cuando se aloja en el esófago medio o distal, es necesario realizar una endoscopia y la utilización de accesorios especiales para recuperar el artefacto. El uso de una cánula de aspiración es útil en los pacientes con mal manejo de secreciones por obstrucción esofágica completa. Cuando el objeto ingerido es filoso la extracción endoscópica tiene una efectividad de 94 a 100%; sin embargo, es imperiosa la vigilancia posterior, ya que existe una alta posibilidad de perforación esofágica. En los casos en los que el artefacto es demasiado grande se puede intentar fragmentarlo y extraerlo por partes, siempre bajo

Cuadro 4--4. Complicaciones de la ingestión de un cuerpo extraño

Figura 4--2. Monedas en el interior del esófago vistas a través de una esofagoscopia.

1. Lesiones superficiales 2. Necrosis de la mucosa 3. Absceso retrofaríngeo 4. Estenosis 5. Perforación con: S Absceso paraesofágico S Mediastinitis S Taponamiento pericárdico S Neumotórax S Neumomediastino S Fístula retroesofágica S Lesiones vasculares S Fístula aortoesofágica

38


visión directa. Hay que evitar las maniobras bruscas y recordar que estos procedimientos deben realizarlos las personas capacitadas para ello. Con esto se evita al máximo más daño al paciente. Otra maniobra consiste en desplazar suavemente el cuerpo extraño hacia el estómago.

CONCLUSIONES

La ingestión de cuerpos extraños es un evento común,

(Capítulo 4) que por fortuna sólo en un bajo porcentaje es capaz de producir síntomas y complicaciones. Los pacientes son asintomáticos en una alta proporción, pero cuando los objetos extraños producen síntomas siempre son los locales y los respiratorios los más importantes. Hay que recordar que las complicaciones están en relación directa con el tiempo en el que se realizan el diagnóstico y el manejo. El diagnóstico suele ser sencillo y el manejo óptimo actual está constituido por los procedimientos endoscópicos, los cuales debe realizar sólo el personal médico capacitado en instalaciones que cuenten con el equipo y accesorios necesarios.

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Capítulo

5

Enfermedad por reflujo gastroesofágico Francisco M. Huerta Iga


INTRODUCCIÓN

Estudios epidemiológicos han encontrado una mayor proporción en el género masculino de 2 a 4:1 sobre los asiáticos o los negros. En los EUA se generan alrededor de 4 a 5 millones de consultas médicas por año, con gran impacto en los costos de atención médica, así como disminución en la productividad laboral por esta enfermedad, y se ha podido demostrar un incremento en las últimas dos décadas.

La reciente definición de Montreal establece que la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es la condición clínica que se presenta cuando la regurgitación de contenido gástrico provoca síntomas y complicaciones. Se distingue del simple reflujo gastroesofágico (RGE), respuesta fisiológica a ciertas condiciones de la vida diaria favorecidas por la ingesta de algunos alimentos o por la acción de algunas hormonas, como la progesterona durante el embarazo, que facilitan la relajación del esfínter esofágico inferior (EEI). Se establece que este reflujo fisiológico no debe exceder 50 eventos en 24 h, los cuales deben ser de corta duración y no presentarse durante el sueño fisiológico. Estas condiciones se presentan ocasionalmente y no afectan la calidad de vida del individuo. Sin embargo, cuando la frecuencia de los síntomas, su intensidad o los problemas que derivan inciden en el bienestar y la calidad de vida, se establece la ERGE, cuyo número de casos nuevos por año ha presentado un incremento muy importante en fechas recientes.

FISIOPATOLOGÍA

Para entender mejor la fisiopatología de la ERGE es necesario recordar algunos conceptos básicos de la anatomía y fisiología del esófago aplicados al contexto clínico de esta entidad nosológica.

Esfínter esofágico inferior Es una zona de alta presión que mide entre 3 y 5 cm de longitud, favorecida por la contracción tónica de fibras musculares a nivel de la unión esofagogástrica (EG). Su presión, que en realidad es un gradiente mayor a la presión intragástrica que corresponde a cero, siendo utilizada como referencia y que se mide en milímetros de mercurio (mmHg), normalmente oscila entre los 10 y los 45 mmHg. Su relajación completa se define como la caída de su presión a niveles de la presión gástrica. Se cree que el EEI mantiene su cierre tónico como respuesta a la actividad muscular intrínseca. En cambio, su mecanismo de relajación permanece en controversia. Lo claro es que no se trata de un agente colinérgico o

FRECUENCIA

Aunque su incidencia y prevalencia son difíciles de establecer, se estima que cerca de 15 a 27% de la población entre los 30 y 50 años la padecen. 39

40


(Capítulo 5)

Mecanismos de defensa

Cuadro 5--1. Efecto de los diversos neurotransmisores, hormonas, péptidos y fármacos en la presión del EII Aumenta

Los mecanismos mediante los cuales el esófago se protege del regreso anormal del contenido del estómago pueden estudiarse en tres grandes apartados:

Disminuye Hormonas y péptidos

Gastrina Motilina Sustancia P Polipéptido pancreático (PP) Bombesina Leuencefalina Pitresina Angiotensina II

Secretina Progesterona Colecistocinina Motilina

1. Barrera antirreflujo. 2. Aclaramiento esofágico. 3. Factores epiteliales.

Polipéptido inhibidor gástrico (GIP) p p Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)

Neurotransmisores y fármacos Colinérgicos Alfa adrenérgicos Metoclopramida

Dopamina Beta adrenérgicos Atropina Nitratos Calcioantagonistas Morfina Diazepam Teofilina

adrenérgico clásico, aunque sigue un fenómeno neural; los estudios recientes sugieren que el polipéptido intestinal vasoactivo (PIP) es el neurotransmisor responsable. Otras hormonas que pudieran tener participación son la colecistocinina (CCK) y la progesterona. De igual manera, algunos medicamentos también pueden provocar cambios en la presión del EEI (cuadro 5--1).

Barrera antirreflujo Comprende las estructuras anatómicas y mecanismos fisiológicos que, en conjunto, forman un sistema valvular muy eficiente para impedir el regreso anormal del contenido del estómago, y en ocasiones también del contenido duodenal, hacia el esófago. Los componentes de la barrera antirreflujo son el ligamento frenoesofágico, las cruras diafragmáticas, el ángulo de His, el EEI y la localización intraabdominal de éste (figura 5--1). Por su importancia, el EEI merece una atención especial en su estudio. El EEI no es un esfínter propiamente dicho, sino una zona de alta presión controlada por diferentes mecanismos neurológicos, mecánicos y hormonales. La creencia tradicional es que el esfínter que funciona con una presión o tono menor al normal favorece el reflujo gastroesofágico y que ésta debe de ser la causa principal de la ERGE. Si el EEI tiene una longitud menor de 2 cm, con una porción intraabdominal de 1 cm o menor y una presión basal en reposo menor de 10 mmHg, se considera hipotónico y puede ser la principal causa de la ERGE en cerca de 60% de los pacientes que padecen esta afección. Sin embargo, la presencia de un fenómeno conocido como relajaciones transitorias del EEI (RTEEI), Fibras longitudinales Fibras circulares Ángulo de His

Esfínter esofágico inferior

Diafragma Crura izquierda

Crura derecha Ligamento frenoesofágico

Diafragma

Estómago

Unión escamocolumnar

Figura 5--1. Estructuras que participan en la barrera antirreflujo.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

41

Comorbilidad psicológica

Reflujo ácido patológico

Pirosis

Reflujo ácido fisiológico Estímulo intraesofágico no ácido Grasa intraduodenal


Figura 5--2. Mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos que participan en la génesis del síntoma pirosis en las diferentes presentaciones clínicas de la ERGE (modificado de Fass).

definidas como las relajaciones del EEI no relacionadas con la deglución faríngea, sin peristalsis esofágica y con una duración mayor de 10 seg, puede explicar la ERGE hasta en 90% de los casos. Lo que ocurre normalmente en el momento de una deglución es que las ondas peristálticas que inician en la unión del cricofaríngeo o esfínter esofágico superior (EES) viajan a través del cuerpo esofágico y el tono del EEI cae simultáneamente hasta cerca de 0 mmHg. De esta manera, cuando la peristalsis alcanza la unión EG la presión del EEI que se encuentra en 0 mmHg permite el fácil paso del bolo hacia el estómago. En el caso de las RTEEI, la pérdida del tono del EEI ocurre sin el antecedente de una deglución o del inicio de una onda peristáltica (figura 5--2). El mecanismo mediante el cual ocurre este fenómeno no está claro, pero se cree que es favorecido por una respuesta fisiológica poco conocida o como resultado de la distensión del fundus gástrico y de la acción de algunas hormonas, como la gastrina y la colecistocinina. La función de la hernia hiatal es de especial interés en la fisiopatología de la ERGE. El aumento del diámetro del hiato diafragmático, aunado al deslizamiento proximal de la unión EG, modifica de manera importante la barrera antirreflujo. Se pierde la situación intraabdominal del EEI y el ángulo de His, y el ligamento frenoesofágico funciona de forma inadecuada debido a la tensión a la que está sometido. Siempre se ha considerado que la hernia hiatal es la principal causa de la ERGE y que su sola presencia justifica el diagnóstico sin más estudio. Sin embargo, esto no es necesariamente cierto

en todos los casos. Se estima que sólo dos tercios de las personas con una hernia en el hiato padecen ERGE; en el tercio restante el EEI continúa funcionando de manera adecuada y las personas no padecen ERGE. No sólo la presencia de una hernia hiatal favorece una mayor cantidad de reflujo, sino que hay otros fenómenos asociados, como el tamaño del defecto del hiato diafragmático, el porcentaje de fundus gástrico en situación intratorácica y la presencia de una hernia no reductible o fija dentro del tórax, que pueden aumentar la magnitud del reflujo y agravar el daño provocado por él. Un ejemplo de esto es el fenómeno conocido como re-reflujo, el cual surge en presencia de una hernia hiatal no reductible. Al ocurrir el reflujo, un porcentaje variable del material refluido hacia el esófago permanece en el fundus gástrico herniado y no es devuelto al estómago. Esta condición favorece que el material retenido refluya nuevamente hacia el esófago aumentando el tiempo del contacto ácido, la pepsina y otras sustancias, como la bilis y las sales biliares, con el epitelio esofágico. Aclaramiento esofágico Es el mecanismo mediante el cual el material regurgitado hacia el esófago es devuelto al estómago. Existen dos grandes tipos de aclaración: la de volumen y la química. El aclaramiento de volumen está dado por la peristalsis esofágica y la fuerza de gravedad. Cuando una persona se encuentra en posición de pie o sentada el material refluido cae nuevamente al estómago por el efecto de la gravedad. La peristalsis esofágica también partici-

42


(Capítulo 5)

pa en el barrido del material refluido al esófago y lo devuelve al estómago. Las condiciones que alteran la peristalsis esofágica, como la edad avanzada, la esclerodermia y los trastornos motores primarios del esófago, favorecen el daño epitelial producido por el material refluido. La peristalsis esofágica ineficaz (PEI) es un trastorno motor primario del esófago que se diagnostica mediante una manometría esofágica, y se define como la peristalsis no transmitida o la ausencia de contracciones alternando con la presencia de contracciones esofágicas con amplitudes menores de 30 mmHg en más de 30% de las degluciones húmedas durante la realización de la manometría. El aclaramiento químico, por su parte, está dado por la neutralización que la saliva produce al entrar en contacto con el ácido que se ha quedado adherido al epitelio esofágico una vez que ocurrió el aclaramiento de volumen. La concentración de bicarbonato en la saliva ayuda mucho a esta neutralización. Cualquier patología o condición que disminuya la salivación o modifique la calidad de la saliva, como el tabaquismo, el sueño fisiológico y la xerostomía, afectará en gran medida el aclaramiento químico del esófago y favorecerá el daño epitelial. Factores epiteliales Uno de los aspectos más importantes en la protección del epitelio esofágico contra la acción lesiva del reflujo del contenido gástrico, quizá el más importante de todos y que establece la diferencia entre un individuo y otro cuando son sometidos al mismo daño, es la variedad de mecanismos de defensa, reparación y restitución propios del epitelio. Estos factores de protección se agrupan en preepiteliales, epiteliales y posepiteliales.

Dentro de los factores preepiteliales están la capa de moco que, a diferencia del moco especializado del estómago, no brinda la protección contra la retrodifusión de los iones hidrógeno (H+) ni los cambios de graduación del pH entre la superficie luminal y la superficie epitelial. Esta capa de moco participa en la lubricación para que el bolo deglutido se deslice con facilidad hasta el estómago. No obstante, su presencia, su integridad y su calidad ofrecen una capa protectora efectiva contra la presencia de sustancias extrañas en el esófago. Otro de los factores preepiteliales es la presencia de bicarbonato producido y secretado por una minoría de células a todo lo largo del esófago. La cantidad de bicarbonato producida por estas células no se compara con la que excretan las glándulas salivales que, como se sabe, representa una parte importante del aclaramiento químico del órgano. En cuanto a los factores epiteliales, las uniones estrechas que se dan entre las células planas estratificadas del esófago representan la barrera más importante a este nivel. Los estudios recientes realizados en los pacientes portadores de enfermedad por reflujo no erosiva demuestran que una diferencia objetiva entre ellos y las personas sanas es el aumento del diámetro de los espacios intercelulares o uniones estrechas entre estas células. También se cree que a través de estos espacios aumentados en diámetro los H+ penetran fácilmente en los estratos inferiores del epitelio provocando cambios y daño, sobre todo en los capilares y las terminaciones nerviosas (figura 5--3). Tan importante es la integridad celular que se calcula que retarda la retrodifusión de H+ en una proporción de 1:100 000, lo cual equivale a cerca de 5 unidades de pH. El flujo sanguíneo capilar, la acción de las prostaglandinas y de los mecanismos de restitución y reparación celulares son considerados factores posepiteliales,

Quimiorreceptores

HCI

Hipersensibilidad

Mecanorreceptores

Dolor torácico

Figura 5--3. Mecanismo propuesto para la aparición del dolor torácico no explicado en pacientes portadores de ERGE.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico los cuales son muy importantes para mantener la integridad celular en el esófago.


CUADRO CLÍNICO

La mejor herramienta diagnóstica para el estudio del paciente con ERGE es un adecuado interrogatorio, con una semiología completa y una alta sospecha diagnóstica basada en el conocimiento de toda la fisiopatología y nosología esofágica. En la actualidad se reconocen tres presentaciones clínicas básicas de la ERGE: enfermedad por reflujo erosiva, enfermedad por reflujo no erosiva y esófago de Barrett. Cada una de ellas se diagnostica mediante una endoscopia. Sin importar el tipo de presentación clínica de que se trate, los síntomas son compartidos y se pueden presentar en todos ellos. Los síntomas principales de la enfermedad por reflujo, también llamados típicos o clásicos, son la pirosis y las regurgitaciones. La pirosis es la sensación de ardor o quemadura en el pecho por atrás del esternón, debida a regurgitaciones y la percepción del contenido gástrico refluido en la garganta e incluso en la boca. Se dice que la presencia de estos dos síntomas dos o más veces por semana eleva hasta 90% las posibilidades de establecer el diagnóstico de ERGE. La causa más frecuente de la pirosis es la presencia de ácido en el esófago, aunque este mismo síntoma también puede ser provocado por la presencia de otras sustancias, deglutidas o refluidas, que no necesariamente poseen un pH ácido. Algunos ejemplos son las sales biliares, los líquidos o alimentos con osmolaridad alta, los volúmenes de gas en pacientes con sensibilidad esofágica alterada e incluso la situación particular de los pacientes que, sin estímulo alguno, presentan este síntoma y en cuyo caso se establece el diagnóstico de pirosis funcional, de la cual se hablará más adelante. En cuanto a las regurgitaciones, se debe establecer el tipo o sabor de las mismas, ya que, de acuerdo con la clínica francesa, pueden ser ácidas, amargas o dulces. Las amargas son una consecuencia de la llegada de bilis a la boca y las dulces el resultado de la regurgitación de alimentos y líquidos que no han llegado al estómago, como ocurre en el caso de la acalasia o de la estenosis orgánica de la unión EG, ya sea de origen péptico o tumoral. Se han creado y propuesto algunos cuestionarios directos que ayudan a detectar el mayor número de pa-

43

cientes con ERGE. Entre los más utilizados está el de Johnsson, de tipo cualitativo, donde la respuesta afirmativa a las cuatro preguntas que lo forman supone una probabilidad de hasta 85% de que el paciente tenga erosiones esofágicas o una pHmetría anormal. El cuestionario de Carlsson y Dent es el más utilizado en investigaciones clínicas, ya que, a través de siete preguntas de opción múltiple, permite evaluar a los pacientes con síntomas de RGE. La escala utilizada de --7 a +28 permite establecer con una puntuación de +4 la presencia de ERGE, con una sensibilidad diagnóstica superior a 90%. Hasta hace pocos años se pensaba que estos síntomas de pirosis y regurgitaciones eran patognomónicos de la ERGE y en general así puede considerarse en la actualidad. Sin embargo, cada vez son más los casos de pacientes con otros síntomas, en los cuales se ha demostrado una relación con la presencia de una cantidad anormal de ácido en el esófago y la faringe, con una sensibilidad exagerada en el esófago o con otras alteraciones del sistema nervioso entérico (SNE). Estos síntomas, también conocidos como atípicos o extraesofágicos, incluyen dolor torácico no explicado, también llamado de origen no cardiaco, asma bronquial por reflujo, tos crónica, laringitis posterior, aclaramiento faríngeo o “carraspeo”, globus faríngeo y caries de las caras palatina y lingual de piezas dentarias. Otros síntomas, como la sinusitis, la fibrosis pulmonar idiopática, la faringitis, la otitis media de repetición y la apnea del sueño, no han demostrado una relación directa con el RGE, por lo que continúan en estudio. Más adelante se revisarán algunas características de estas manifestaciones clínicas (figura 5--2).

MANIFESTACIONES EXTRAESOFÁGICAS

Dolor torácico no explicado Se define como el dolor retroesternal recurrente de tipo anginoso no relacionado aparentemente con una patología cardiaca. Se estima que 50% de los pacientes coronarios tienen síntomas esofágicos. Las patologías esofágicas (ERGE, trastornos de motilidad e hipersensibilidad) representan de 50 a 60% de las causas de dolor torácico no explicado (DTNE). El ácido provoca dolor por sí mismo y los pacientes con ERGE pueden desarrollar hipersensibilidad aun con cantidades normales de ácido. Con la presencia del ácido también se puede despertar un aumento en la quimiosensibilidad, que favorece un aumento en la sensibilidad de los mecanorreceptores y da lugar a la aparición del dolor (figura 5--4).

44


(Capítulo 5) Anhidrasa carbónica

Expresión laríngea disminuida de esta enzima

Mucosa laríngea más sensible al ácido

Neutraliza al ácido Microaspiraciones de ácido

Producen broncoespasmo

Figura 5--4. Mecanismos propuestos en la fisiopatología de los síntomas laríngeos relacionados con la ERGE (Fass R: Aliment Pharmacol Ther, 2004).

Además de la ERGE, algunos trastornos de la motilidad esofágica, como el espasmo difuso, el esófago en cascanueces, la acalasia y el EEI hipertónico, pueden explicar hasta 28% de los casos con DTNE. La hipersensibilidad esofágica y las alteraciones centrales en respuesta a estímulos en los mecanorreceptores esofágicos pueden explicar algunos casos de DTNE.

Síntomas laríngeos Entre 39 y 55% de los pacientes con síntomas laríngeos tienen ERGE asintomática, pero a la fecha no existe un método diagnóstico confiable que confirme la participación de la ERGE como causa de estos síntomas. En la actualidad, la etiología exacta de las manifestaciones supraesofágicas o extraesofágicas permanece confusa. De cualquier manera, se aceptan dos hipótesis al respecto: el contacto directo del material refluido del estómago con la vía aérea y las estructuras faringolaríngeas y la presencia de reflejos vagovagales específicos (figura 5--3). La mucosa laríngea es más sensible al ácido que la mucosa esofágica, según lo muestra la expresión de la isoenzima anhidrasa carbónica que participa con los mecanismos intrínsecos de defensa contra las lesiones provocadas por el ácido. Se cree que la anhidrasa carbónica brinda protección mucosa mediante la neutralización del ácido. La expresión laríngea de esta isoenzima está disminuida en comparación con su expresión en el esófago. Además, se ha confirmado mediante sensores de pH localizados en la tráquea que las microaspiraciones de ácido se asocian con broncoespasmo. Por otro lado, un reflejo vagovagal puede ser el causante de las manifestaciones supraesofágicas en la ERGE. Se cree que este reflejo inicia con la acidifica-

ción del esófago distal y con las microaspiraciones del ácido en la tráquea. La activación de vías aferentes en repuesta a esta acidificación favorece el broncoespasmo y también la acidificación del esófago distal incrementa la hiperreactividad del epitelio bronquial a la metacolina y la capsaicina. En condiciones normales existen varios mecanismos de defensa para evitar la llegada del reflujo a la faringe; el esfínter esofágico superior (EES) es un buen ejemplo de ellos. Cuando el ácido clorhídrico se pone en contacto con la faringe se incrementa la presión basal del EES evitando una mayor llegada de ácido. Durante el sueño, la presión de este esfínter disminuye de 40 á 17 mmHg a 8 á 3 mmHg en la fase más profunda, lo cual coincide con el incremento nocturno de la secreción ácida, favoreciendo el daño de la faringe y la laringe en sujetos con ERGE. Durante la noche, la deglución, la salivación y otros mecanismos de defensa disminuyen su función. Laringitis posterior Se estima que 42% de los pacientes con laringitis posterior tienen ERGE. En un estudio de la incidencia de reflujo ácido hacia la faringe, mediante el registro ambulatorio de pH con tres sensores, se encontró que 75% de los pacientes con laringitis posterior tuvieron ácido en la faringe comparados con 12% de los sujetos controles (p < 0.05). La presencia de ácido en el esófago proximal durante la noche también es más común en pacientes con laringitis posterior. En cuanto al tratamiento, hay cierto grado de consenso en el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) a dosis doble por lo menos durante seis meses. En un estudio abierto 20 pacientes con síntomas supraesofágicos utilizaron 20 mg de omeprazol tres veces al día por 12 semanas y lograron 63% de mejoría de la laringitis y, aunque ocurrió mejoría en los síntomas,

Enfermedad por reflujo gastroesofágico no se logró una diferencia estadística significativa. Estos resultados indican que la laringitis asociada con ERGE puede tratarse de un problema multifactorial. Laringoespasmo Las pruebas que asocian esta condición clínica con la ERGE provienen de la mejoría observada en los pacientes que tomaron IBP a dosis normal o doble. En un estudio en donde a 10 pacientes con antecedentes de disnea paroxística nocturna se les realizaron diferentes estudios, incluida una pHmetría, se demostró ERGE en nueve de ellos, de los cuales seis respondieron al tratamiento. Los autores concluyeron que la ERGE podría ser sólo uno de varios factores etiológicos. Tos crónica La ERGE es la tercera causa más común de tos crónica, el síndrome de escurrimiento posterior ocupa el primer lugar y el asma el segundo. Hasta 75% de los pacientes con tos crónica pueden tener ERGE asintomática. Un estudio demostró que la acidificación del esófago distal activa un mecanismo reflejo responsable de la tos crónica asociada con ERGE. En otro estudio se demostró una correlación temporal entre la tos y el reflujo ácido en 57% de los pacientes, que disminuyó a 35% con tratamiento. Este resultado indica que la supresión ácida puede disminuir el número de reflujos que provocan tos.


Ronquera Ocurre hasta en 71% de los pacientes con síntomas laríngeos en quienes se sospecha la existencia de ERGE. La mayoría de los datos acerca de este síntoma provienen de estudios pediátricos. En 12.5% de 17 niños con ronquera se demostró reflujo ácido patológico en el sensor proximal y 68.7% en el sensor distal. La endoscopia demostró alteraciones epiteliales en 94% de los pacientes. En otro estudio no controlado con 96 pacientes se administró omeprazol durante 12 semanas y se obtuvo una mejoría en la ronquera al calificarla mediante un índice de síntomas. Se encontraron resultados similares al utilizar 40 mg de pantoprazol al día durante seis semanas. Globus faríngeo Se reporta entre 1 y 4% de los pacientes en la consulta de ORL y en 47% de los pacientes en quienes se sospecha la existencia de ERGE. Su relación con esta última se sustenta en un estudio de 25 pacientes sometidos a la-

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ringoscopia, esofagogastroduodenoscopia y un cuestionario de síntomas anteriores y posteriores a un curso de IBP durante ocho semanas. La mayoría de los pacientes reportaron una mejoría tanto de la ERGE como del globus faríngeo (p < 0.05). De cualquier manera, la relación entre la ERGE y este síntoma es controversial. Aclaramiento faríngeo También se le llama carraspeo y se reporta hasta en 42% de los pacientes con reflujo laríngeo faríngeo, pero no se ha logrado establecer una relación objetiva con la ERGE. Los estudios pequeños, no controlados, señalan que el uso de IBP asociados o no asociados con procinéticos puede mejorar este síntoma.

DIAGNÓSTICO

Existen muchos métodos diagnósticos que ayudan a establecer no sólo la presencia de ERGE sino también su gravedad y pronóstico en cada paciente. En general, se puede decir que, de acuerdo con la alteración que se desea buscar o establecer, será el método a elegir para iniciar el estudio del paciente (cuadros 5--2 y 5--3).

Esofagograma En el caso de que el síntoma principal del paciente sea la disfagia se deberá iniciar el complemento diagnóstico con un esofagograma, para establecer si existe o no una estenosis, así como su situación anatómica en el esófago, su diámetro aproximado, su longitud, su morfología —si es recta o tortuosa— y la irregularidad de la mucosa involucrada, entre otros aspectos.

Cuadro 5--2. Diferentes estudios de la ERGE y sus objetivos Estudio

Objetivo

Esofagograma Endoscopia Manometría pHmetría Prueba de Bernstein Edrofonio Balón esofágico Impedancia Prueba terapéutica

Anatomía/estenosis Alteraciones mucosas Descartar trastornos motores Reflujo ácido patológico Relación ácido--síntomas Relación motilidad--dolor torácico Relación distensión--dolor torácico Reflujo no ácido Diagnóstico clínico

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(Capítulo 5) banda angosta se pueden investigar, cada vez con mayor precisión, las características del epitelio esofágico, la morfología de los capilares, el sitio de la línea ZZ y su integridad, y la presencia de erosiones, ulceraciones o cambios epiteliales que indican metaplasia celular. Permite también realizar biopsias, cepillados y tinciones que ayudan a orientar de manera intencionada el sitio de las muestras histológicas. Es un estudio muy importante que permite categorizar de una manera objetiva el tipo de presentación clínica de la ERGE en cada paciente. Se sabe que la presentación inicial es la que el paciente tendrá durante casi toda su vida, salvo algunos cambios poco significativos y en un porcentaje muy bajo. Un aspecto importante que se debe considerar es el momento adecuado para realizar la endoscopia. En términos generales, un paciente con síntomas típicos de RGE, como pirosis y regurgitaciones que se iniciaron antes de los 45 años de edad y no se acompañan de síntomas de alarma, difícilmente será candidato a la práctica de una endoscopia. Por el contrario, un paciente con síntomas atípicos, con más de cinco años de evolución, que no ha respondido al tratamiento médico o que presente síntomas de alarma, como dolor torácico, hemorragia digestiva, disfagia o pérdida de peso no buscada, debe someterse cuanto antes a una endoscopia (figura 5--5). Una vez que se lleva a cabo la endoscopia se establece la presencia o ausencia de alteraciones epiteliales. En caso de que existan, y de acuerdo con el tipo de daño epitelial que se observa durante la endoscopia, las presentaciones clínicas de la ERGE son: enfermedad por reflujo erosiva, enfermedad por reflujo no erosiva y esófago de Barrett (figura 5--6). Esta distinción no sólo se restringe a los aspectos morfológicos de los hallazgos sino que también parti-

Cuadro 5--3. Sensibilidad y especificidad de los estudios de la ERGE Estudio

Sensibilidad

Especificidad

Cuestionario de síntomas Esofagograma Prueba terapéutica Endoscopia pHmetría de 24 h Impedancia eléctrica Prueba de Bernstein

89

23

40 70--85 70 96 Pendiente 40--80

85 25--75 96 96 Pendiente 50--85

Para un endoscopista siempre es útil conocer el tipo de estenosis al que se enfrenta, para preparar el abordaje diagnóstico y terapéutico para cada una. Por ejemplo, es más fácil tratar de rehabilitar una estenosis de origen péptico, que suele ser concéntrica y de 1 a 2 cm de longitud, que una estenosis secundaria a daño por ingestión de cáusticos, que suele ser excéntrica, irregular y más larga y más fibrosa, lo cual la hace más resistente a la rehabilitación. El riesgo de perforación es mayor en la segunda.

Endoscopia Para tratar de establecer si el supuesto RGE que se sospecha durante el interrogatorio ha causado un daño epitelial se tiene que llevar a cabo una endoscopia digestiva, que constituye el estudio metropatrón (llamado también “regla de oro”). Con este procedimiento y los avances tecnológicos de magnificación e imagen de

Inicio de síntomas típicos

> 45 años

< 45 años Sin alarma

Con alarma

IBP

Mejoría

Endoscopia No mejoría Síntomas crónicos

Vigilancia Figura 5--5. Algoritmo para la toma de decisiones en la práctica de endoscopia digestiva en pacientes con ERGE.


ERGE erosiva

ERGE no erosiva

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Esófago de Barrett


Figura 5--6. Presentaciones clínicas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico.

cipa en el aspecto funcional y en el pronóstico de cada una de las presentaciones, ya que el manejo, aunque esencialmente es el mismo, no ofrece ni la misma respuesta en el control de los síntomas ni el mismo éxito en la cicatrización de las lesiones. En la ERGE erosiva que se presenta entre 30 y 50% de los pacientes con síntomas de RGE la endoscopia ayuda a establecer la gravedad de la enfermedad tomando en cuenta las diferentes clasificaciones de los hallazgos endoscópicos. La más conocida y tradicional era la clasificación de Savary--Miller, pero en 1994 un grupo de expertos mundiales se reunieron en la ciudad de Los Ángeles, California, para estandarizar las clasificaciones existentes hasta la fecha, las cuales no sólo facilitan el reporte de los hallazgos durante un estudio sino que, a nivel mundial, todas las investigaciones y todos los endoscopistas utilizan la misma terminología. Esta clasificación de Los Ángeles categoriza las lesiones erosivas encontradas durante un estudio endoscópico con letras del alfabeto que van de la A a la D de acuerdo con la extensión y la gravedad de las lesiones. La esofagitis grado “A” se refiere a la presencia de erosiones longitudinales menores de 5 mm de longitud, no confluentes entre ellas. La esofagitis grado “B” se refiere a la presencia de erosiones longitudinales mayores de 5 mm de longitud, no confluentes entre ellas. La esofagitis grado “C” se refiere a la presencia de erosiones mayores de 5 mm de longitud, confluentes entre ellas en dos crestas epiteliales contiguas sin ocupar más de 75% de la circunferencia del esófago. La esofagitis grado “D” se refiere a la presencia de erosiones mayores de 5 mm de longitud, confluentes entre ellas en dos o más crestas epiteliales contiguas, que ocupan más de 75% de la circunferencia del esófago. Los grados A y B se consideran

clínicamente como esofagitis leves, y los grados C y D constituyen esofagitis moderadas o graves (figura 5--7). La endoscopia también es muy útil para establecer la presencia de cambios epiteliales a través de biopsias y permite la vigilancia en el tiempo de la metaplasia intestinal completa, también conocida como esófago de Barrett. De esta manera se pueden detectar las displasias de bajo grado, las displasias de alto grado e incluso los carcinomas in situ, y realizar las acciones pertinentes para tratar adecuadamente al paciente. Algunas técnicas de tinción o cromatoscopia que utilizan sustancias como lugol o azul de metileno permiten realzar las características macroscópicas de los diferentes tejidos basándose en su capacidad para absorber dichos colorantes y así dirigir la toma de las biopsias para obtener mejores y más certeros diagnósticos. En épocas recientes se propuso una estrategia para medir de manera objetiva y sistemática el grado de extensión de la metaplasia intestinal. Primero se debe localizar el sitio donde terminan los pliegues gástricos, aun cuando formen parte de una hernia hiatal; después se miden los centímetros hasta donde la metaplasia forma un anillo circunferencial, sin tomar en cuenta las lengüetas o elongaciones del esófago de Barrett —esta medida corresponde a la circunferencia o “C” —; y fiCuadro 5--4. Indicaciones para la realización de manometría esofágica 1. Diagnóstico de trastornos motores primarios del esófago 2. Localización del esfínter esofágico inferior antes de la pHmetría 3. Valoración de la motilidad esofágica previamente a la cirugía antirreflujo 4. Valoración de la disfagia posterior a la cirugía antirreflujo

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nalmente se mide en centímetros la longitud de la lengüeta más larga a partir de la “C” hasta su punto más proximal —esta medida corresponde a la metaplasia o “M”. Esta clasificación se conoce como C&M, y permite que cualquier endoscopista pueda saber si hay un aumento o una disminución de la extensión del esófago de Barrett al contar con una medición en centímetros de cada porción descrita.

(Capítulo 5) Cuadro 5--5. Indicaciones para la realización de pHmetría esofágica 1. Estudio de los síntomas de RGE refractarios a tratamiento con inhibidores de bomba de protones 2. Estudio de los pacientes con ERGE no erosiva 3. Estudio de pacientes con síntomas atípicos probablemente relacionados con la ERGE (dolor torácico, asma, síntomas laríngeos, etc.) 4. Valoración de síntomas de ERGE posteriores a cirugía antirreflujo

Manometría La participación y utilidad de la manometría esofágica en la ERGE se restringe al diagnóstico diferencial de algunos casos de disfagia de semiología motora, en los que el esofagograma y la endoscopia no lograron apoyar ningún diagnóstico (cuadro 5--4). O bien, en los casos de dolor torácico una vez que se descartó objetivamente la presencia de cardiopatía isquémica, como la acalasia, el espasmo difuso del esófago y el esófago en cascanueces, entre los más importantes. La manometría no diagnostica la ERGE, pero es muy útil para localizar de manera exacta el EEI, para la posterior colocación de un catéter que mida el pH esofágico durante 24 h, así como para conocer el estado de la motilidad esofágica antes de practicar una cirugía antirreflujo.

pHmetría El registro del pH esofágico durante 24 h continúa siendo la regla de oro para el diagnóstico de la ERGE (cua-

dro 5--5), pues permite distinguir a los pacientes que tienen una cantidad anormal de ácido en el esófago durante un tiempo prolongado de los pacientes que tienen un reflujo fisiológico; asimismo, permite relacionar la presencia del ácido en el esófago con la aparición de algunos síntomas, como la pirosis y el dolor retroesternal. Esta correlación se conoce como índice de síntomas (IS), y se considera positivo cuando es superior a 50% de los eventos. Este estudio se recomienda una vez que se realizó la endoscopia superior con resultados normales. Así, una vez que se declara que el paciente padece enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), la pHmetría permite determinar si en efecto el paciente sufre ERGE, esófago hipersensible o pirosis funcional (figura 5--8). Cada una de estas patologías supone una fisiopatología particular, la cual continúa en estudio hasta el momento, pero los hallazgos más consistentes orientan hacia las alteraciones en la sensibilidad, la conducción nerviosa y los cambios en la respuesta de centros cerebrales específicos.

Figura 5--7. Clasificación de Los Ángeles, que estadifica las diferentes lesiones epiteliales encontradas durante la endoscopia realizada en los pacientes con ERGE erosiva.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico EGD normal

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Enfermedad esofágica no erosiva (ERNE) Monitoreo de pH esofágico de 24 h (pHmetría) Anormal

Normal

ERGE

Índice de síntomas Positivo

Negativo

Esófago hipersensible

Pirosis funcional

Figura 5--8. Algoritmo de estudio en pacientes con síntomas de ERGE y endoscopia normal. Se ilustran las variantes de esófago hipersensible y de pirosis funcional con base en el resultado del índice de síntomas.


Impedancia eléctrica intraluminal

A principios de la década de 2000 se reportaron los primeros resultados de una nueva tecnología aplicada al estudio de la ERGE, con base en las comunicaciones del doctor Sifrim, en las cuales se establecía la presencia de eventos de reflujo no ácido, es decir de gas, bilis u otras sustancias, en los pacientes que recibieron un tratamiento formal con IBP y persistían con pocos o ningún cambio en la sintomatología. Esta tecnología se basa en la medición de los potenciales eléctricos de las membranas de las células epiteliales esofágicas y la resistencia que ofrecen a los cambios que presentan una vez que ocurre una estimulación en ellas. Esto se logra mediante el uso de un catéter con transductores que tienen la capacidad de realizar estas mediciones, además de que también poseen sensores para la medición del pH a lo largo de catéter. De esta manera se puede medir no sólo la presencia de cambios en los potenciales eléctricos, sino también la dirección hacia donde se desplazan, sea en sentido proximal o distal, así como cuantificar el pH del líquido o el gas, cuya presencia en el esófago produce todos estos fenómenos. Aunque parece lógico en la fisiopatología y promisorio en el complemento diagnóstico de la ERGE, la verdadera utilidad clínica de la impedancia eléctrica intraluminal (IEI) continúa en estudio.

Prueba de Bernstein La perfusión de ácido clorhídrico 0.1 N a razón de 4 a 8 mL/min en el esófago, llamada prueba de Bernstein, fue establecida en 1958 para ayudar a diferenciar la angina de pecho del dolor esofágico. Su indicación actual se orienta a relacionar los síntomas esofágicos con la acidificación del epitelio del esófago. Los resultados positivos de esta prueba son altos en los pacientes con ERGE típico cuando se comparan con los sujetos controles sanos, lo cual indica que la exposición crónica al ácido sensibiliza el esófago. Este concepto se refuerza en estudios que han demostrado una disminución en la sensibilidad al ácido después de un tratamiento de supresión de la secreción ácida en pacientes con o sin esofagitis. A pesar de que se han hecho algunas modificaciones, como la variación del pH de las soluciones para perfusión en un intento por mejorar los resultados, la sensibilidad de esta prueba para identificar a los pacientes con ERGE oscila entre 42 y 100%. Esto se debe, en parte, a que los resultados son cualitativos o semicuantitativos. Hace poco se propusieron parámetros cuantitativos, cuya utilidad clínica aún está por determinarse: 1. La medición del tiempo en segundos entre el inicio de la infusión y el inicio de los síntomas (periodo de latencia).

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Gastroenterología clínica 2. La medición de la intensidad de la percepción del síntoma al final de la perfusión del ácido en una escala del 0 al 20 (intensidad del síntoma). 3. Una calificación de la sensibilidad a la perfusión ácida, que resulta de multiplicar el tiempo de aparición de los síntomas por la intensidad de los mismos, expresada en porcentaje (periodo de latencia x intensidad del síntoma/100).

Distensión esofágica con balón Esta prueba se estableció en 1955 para ayudar a diferenciar el dolor esofágico del dolor cardiaco. Utiliza un balón de látex de 10 a 30 mm de longitud y 25 mm de diámetro unido a un catéter de manometría, que se llena con aire en volúmenes progresivos de 10 mL hasta que el paciente experimente el dolor. Se ha encontrado que la porción esofágica más sensible a la distensión es la proximal y que las mujeres y los hombres jóvenes son más sensibles a la estimulación mecánica. Sin embargo, hay pocos estudios que relacionen la sensibilidad a la distensión del balón en pacientes con ERGE típica y los resultados son ambiguos y heterogéneos. Se ha encontrado también que tanto la disfunción motora como la sensorial pueden contribuir a la sintomatología. En un estudio se descubrió una relación inversa entre la gravedad de la esofagitis y la sensibilidad esofágica, por lo que los pacientes sintomáticos con menos reflujo fueron los más sensibles a la distensión del balón, en comparación con los pacientes con esófago de Barrett, que fueron menos sensibles. En este mismo estudio se compararon grupos de pacientes con hipersensibilidad esofágica, ERGE típica, esófago de Barrett y voluntarios sanos, y se encontró que los pacientes con más alta sensibilidad a la distensión del balón fueron los pacientes con hipersensibilidad esofágica.

Prueba terapéutica (tratamiento de prueba) Es un recurso diagnóstico y de tratamiento inicial en pacientes con síntomas de RGE no relacionados con datos de alarma. Su importancia y utilidad se explica en el apartado del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones H+K+ATPasa (IBP).

(Capítulo 5)

TRATAMIENTO

Los objetivos principales del tratamiento de la ERGE son controlar los síntomas, curar las lesiones epiteliales y evitar la recurrencia y las complicaciones. Para poder comprender el gran logro alcanzado en el tratamiento de la ERGE es necesario hacer un breve resumen histórico acerca del control del ácido gástrico. La identificación de la acidez estomacal como un evento interno, propio del estómago humano, ocurrió en el siglo XIX. Los estudios de la fisiología gástrica de esos días fueron dirigidos por Beaumont en la fístula gástrica de Alexis St. Martin. La regulación central de la actividad digestiva del estómago fue descrita por I. Pavlov en sus estudios con perros. En 1902 W. Bayliss y E. Starling descubrieron la hormona secretina y sus efectos estimulantes sobre la secreción pancreática, lo cual ayudó al entendimiento de la regulación hormonal de la secreción gástrica. En esos mismos tiempos Edkins descubrió la hormona gastrina. Durante la primera mitad del siglo XIX, el reconocimiento del daño que el ácido clorhídrico podía provocar en la mucosa estimuló el estudio y el desarrollo de diversos preparados antiácidos, dietas blandas e infusiones de leche y algunos de sus derivados como opciones terapéuticas. Sin embargo, en esa época la cirugía constituyó la forma más efectiva para controlar el ácido y tratar la enfermedad ulcerosa péptica recurrente. Hacia 1881 Billroth, Péan y Rydiger realizaron resecciones gástricas exitosas, y Wölfler desarrolló la técnica de gastroenterostomía. A principios del siglo XX, Moynihan de Leeds transformó el tratamiento de la enfermedad ulcerosa en 100% quirúrgico. Con el avance en el entendimiento de la regulación fisiológica en la secreción del ácido clorhídrico, la gastrectomía fue cambiada por la vagotomía, introducida por Dragstedt. En 1957 le siguieron Griffith y Harkins, que ejecutaron la vagotomía selectiva, hasta que en 1967 Holle y Hart introdujeron la vagotomía superselectiva. Alrededor de 1964 se sabía que la histamina estimulaba la secreción ácida en el estómago; sin embargo, los antihistamínicos tradicionales no podían bloquear esta secreción. James Black y col. demostraron la existencia de subtipos de receptores de histamina y desarrollaron el primer antagonista de los receptores H2: la burimamida. Esta sustancia no podía ser administrada por vía oral, por lo que la investigación continuó hasta la aprobación de la cimetidina, en Inglaterra, en 1976. En 1981, con la sustitución del anillo imidazólico de la cimetidina por un anillo furano nitrogenado, se desarrolló una

Enfermedad por reflujo gastroesofágico nueva molécula 10 veces más potente, con una mejor tolerabilidad y con menos efectos secundarios: la ranitidina, la cual constituía el medicamento más vendido a nivel mundial para el año 1988. Con estos nuevos medicamentos, la historia del tratamiento de las enfermedades relacionadas con el ácido, como la ERGE, dio un giro importante, dejando a la cirugía como una alternativa de manejo en complicaciones y eventos de emergencia. A finales del siglo pasado, el conocimiento más completo de la célula parietal y sus mecanismos de secreción ácida, específicamente de la bomba de protones H+K+ATPasa, permitió que en 1989 se lanzara al mercado una nueva generación de medicamentos capaces de bloquear casi en su totalidad la secreción ácida del estómago, prácticamente libres de efectos adversos. El primero en aparecer fue el omeprazol (1989), seguido del lansoprazol (1995), el rabeprazol (1999) y el pantoprazol (2000). Para 2001, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EUA (FDA) aprobó el primer medicamento perteneciente a la segunda generación de inhibidores de la bomba de protones: el esomeprazol, cuya característica bioquímica lo sitúa como isómero de una sal específica, lo cual le permite disminuir la diferencia genética entre un individuo y otro en el metabolismo del medicamento.


Medidas higiénicas dietéticas Es innegable que antes de buscar atención médica el paciente que padece ERGE intenta controlar sus síntomas de diferentes maneras, la mayoría de las cuales son empíricas, pero tradicionales y culturales, y resuelven poco y durante un corto tiempo el problema. El médico, por su parte, suele sugerirle al paciente cambios en sus hábitos de dieta, higiene y comportamiento en un intento por controlar la pirosis y las regurgitaciones, gracias a las cuales el paciente busca atención médica; a continuación se mencionan las más comunes. 1. Levantar la cabecera de la cama 15 cm para permitir que la gravedad mantenga el contenido del estómago dentro del mismo, sin utilizar almohadas apiladas, ya que esto coloca el cuerpo del paciente en una posición flexionada que agrava el problema al aumentar la presión intraabdominal. Se sugiere dormir en posición decúbito lateral izquierdo, en la cual la curvatura mayor del estómago posee la mayor capacidad de almacenaje de contenido gástrico, evitando su reflujo al esófago. 2. Ingerir porciones moderadas de alimentos y evitar las comidas copiosas, sobre todo las que se rela-

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cionan con la disminución del EEI (grasa, chocolate, café, alcohol, bebidas carbonatadas, menta y otros carminativos), así como realizarlas al menos entre 3 y 4 horas antes de acostarse, para facilitar el vaciamiento gástrico y reducir el volumen del contenido que pueda refluir al esófago. 3. Mantener un peso corporal adecuado y utilizar ropa holgada, para evitar el aumento de la presión intraabdominal. Hay que evitar el ejercicio físico después de comer, ya que también favorece el aumento de dicha presión. 4. Dejar de fumar, ya que, además de que el tabaco relaja el EEI, favorece la mala calidad y cantidad de saliva que ayuda a la neutralización del ácido adherido al esófago a través del aclaramiento químico del mismo. Aunque estas y otras medidas específicas de cada región geográfica son sugeridas para casi todos los pacientes que sufren de ERGE, sólo algunas de ellas, ante un riguroso análisis estadístico, han demostrado su validez o superioridad al ser comparadas contra cualquier placebo utilizado e incluso contra la ausencia de aplicación de las mismas. Lo que científicamente ha demostrado una verdadera utilidad es el hecho de dormir en posición de decúbito lateral izquierdo, evitar el consumo de bebidas carbonatadas y realizar ejercicio después de los alimentos.

Antiácidos Los antiácidos se han usado desde hace mucho tiempo en el tratamiento sintomático de la ERGE. Entre los más comunes están las sales de aluminio, de calcio, de magnesio y de sodio aisladas o en combinación. Su mayor utilidad es el control sintomático de la ERGE leve a moderada, aunque es necesario tener en cuenta que sus efectos secundarios, como diarrea, estreñimiento, interacción con otros medicamentos y asociación con bezoar gástrico, pueden limitar su uso en algunos pacientes. Su mecanismo de acción es simple, pues alcalinizan o neutralizan parcialmente el ácido clorhídrico (HCl--) del contenido gástrico e inhiben la acción de la pepsina. Algunos aumentan la secreción de bicarbonato (HCO3--) y la liberación de prostaglandinas, ejerciendo un efecto de citoprotección. Su potencia se determina por la capacidad que tienen para neutralizar el ácido. Los antiácidos aumentan el pH del estómago logrando un pH de 4 a 5, con una acción inmediata de hasta tres horas, en especial si son administrados con los alimentos o una hora después de ellos. Cuando se ingieren con el estómago

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vacío su acción dura entre 20 y 60 min, por lo que la dosis recomendada es de 0.5 a 1 mL/kg/dosis en un total de 4 a 8 dosis al día, administrado entre 1 y 3 h después de los alimentos. Existe una nueva generación de antiácidos que no se limitan exclusivamente a la neutralización del HCl, sino que poseen propiedades que les ayudan a depositarse exclusivamente en los sitios donde el epitelio tiene algún tipo de lesión, gracias a su capacidad para reaccionar con los cambios eléctricos a nivel de membrana cuando éstos han desaparecido, o bien a su facilidad para unirse a las sales biliares, evitando el daño que producen en el epitelio sano. Algunos de estos nuevos antiácidos son el sucralfato, el almagato, el magaldrato y la hidrotalcita. Aunque pueden favorecer el control de la pirosis en forma rápida en algunos pacientes con ERGE leve a moderada, el tiempo de acción es muy limitado y no muestran ninguna superioridad sobre otros medicamentos, como los antagonistas de los receptores H2 de histamina (ARH2) o los IBP.

Procinéticos Los procinéticos pueden emplearse en pacientes seleccionados ya que han demostrado un leve incremento en la ganancia terapéutica. Adicionalmente existen estudios clínicos en los cuales se ha evaluado la eficacia de la coadministración de procinéticos con inhibidores de la bomba de protones, mostrando resultados positivos en su uso de manera conjunta. Los procinéticos existentes en la actualidad son la cisaprida, restringida en pacientes que tienen enfermedad vascular concomitante; la metoclopramida y la domperidona, que poseen algunos efectos secundarios a nivel del sistema nervioso central, y la cinitaprida, la cual no tiene efectos adversos y, por lo tanto, presenta mayor seguridad en su empleo. La evidencia disponible en la actualidad con otros agentes promotores de la motilidad, como el tegaserod y el baclofén, es insuficiente para poder recomendar su manejo en pacientes con ERGE.

Antagonistas de los receptores H2 Fueron introducidos en 1976 y con la cimetidina se dio un giro completo y definitivo en el manejo de las enfermedades relacionadas con el ácido. En 1981 se aprobó la ranitidina y se convirtió en el medicamento de mayor

(Capítulo 5) venta mundial después de la AspirinaR. Estos medicamentos no sólo lograron controlar los síntomas típicos de la ERGE por más tiempo y de manera más duradera, sino que también lograron cicatrizar las lesiones erosivas y ulcerosas de los pacientes con ERGE en un tiempo menor y con una alta tasa de éxito. El porcentaje de curación de la esofagitis con ARH2 oscila alrededor de 52.0%, en comparación con el placebo, que apenas supera 20%. Los antagonistas de los receptores H2 (ARH2) inhiben la secreción de ácido gástrico mediada por la histamina y otros ARH2 de manera competitiva, con una acción que depende de la dosis (el grado de inhibición es proporcional a la concentración del fármaco en el plasma). Asimismo, inhiben la secreción de ácido mediada por la gastrina y la dependiente de los agonistas muscarínicos, aunque en menor medida. Los ARH2 se absorben con rapidez y eficacia después de la administración oral; sin embargo, están sujetos al metabolismo hepático y en los niños tienen un mayor aclaramiento renal (70%) que en los adultos; por lo tanto, en presencia de trastorno renal se requiere reducir la dosificación. La ranitidina tiene un mayor metabolismo hepático, por lo que en pacientes con insuficiencia hepática es necesario disminuir la dosis. Los efectos secundarios más frecuentes de la cimetidina son la cefalalgia, los mareos, las náuseas, las mialgias, la pancitopenia, los trastornos de la función inmunitaria, la ginecomastia, la colestasis y un leve incremento de la concentración plasmática de creatinina. Con el uso de ranitidina se han referido efectos similares, aunque son menos frecuentes.

Inhibidores de la bomba de protones H+K+ATPasa Sin duda, son el mejor grupo de medicamentos para el tratamiento de la ERGE en cualquiera de sus formas y etapas clínicas. El primero en aparecer fue el omeprazol (1989), seguido del lansoprazol (1995), el rabeprazol (1999) y el pantoprazol (2000). En 2001 la FDA aprobó el esomeprazol, el último de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) comercializado en México. Desde su inicio han demostrado en forma clara y contundente su superioridad en el tratamiento de la ERGE, tanto en el control de la pirosis y otros síntomas atípicos como en la cicatrización de las lesiones epiteliales (figura 5--9). En términos generales, todos los IBP son lo mismo, pero existen algunas diferencias entre ellos que merecen ser mencionadas. Se ha comentado la ventaja del pantoprazol acerca de su menor metabolismo hepático y, por ende, menor riesgo de interacciones con otros me-

Enfermedad por reflujo gastroesofágico Curación esofagitis (%)

IBP

ARH2

53

Sin pirosis (%)

Placebo

IBP

ARH2


Figura 5--9. Gráficas comparativas que muestran el porcentaje de éxito en el control de los síntomas y en la curación de la esofagitis después de ocho semanas de uso de IBP, ARH2 y placebo (Chiba N: Gastroenterology, 1997).

dicamentos que se metabolizan a nivel del citocromo P450, lo cual evita el ajuste de dosis en pacientes de mayor edad. Existen estudios que indican una mayor rapidez de acción en el control de los síntomas con uso de lansoprazol y rabeprazol; sin embargo, el desarrollo de nuevos compuestos, como el esomeprazol —un isómero óptico del omeprazol—, ha logrado entre 45 y 47% de pacientes libres de pirosis en el primer día de tratamiento, en comparación con el omeprazol (de 32 a 37%), así como una semana completa sin síntomas después del quinto día de tratamiento (omeprazol = 8 a 9 días). En estos estudios, la desaparición de la sintomatología se correlacionó en forma más fidedigna con la curación de la esofagitis en 83% de los casos (omeprazol = 73%), ofreciendo ganancias terapéuticas totales de entre 11 y 13%, independientemente del grado de esofagitis. El esomeprazol ha sido estudiado en estrategias de tratamiento a largo plazo y en el caso de la “libre demanda” promedia una toma cada tres días con resultados clínicos similares a la estrategia de dosis continua. A pesar de su eficacia, la principal preocupación acerca del uso de los IBP sigue siendo la seguridad en su uso a largo plazo. Entre los principales aspectos referentes a la seguridad farmacológica de estos compuestos se encuentran la hiperplasia de las células parecidas a las enterocromafines (ECL), la aparición de tumores carcinoides, la gastropatía atrófica, el sobrecrecimiento bacteriano, las infecciones enterales y la malabsorción de grasas, vitaminas y minerales. Los estudios realizados a diferentes niveles confirman la seguridad de dichos compuestos a largo plazo, incluso a dosis tan altas como 120 a 140 mg al día en el caso del gastrinoma; el

único factor que hasta el momento ha demostrado la necesidad de vigilancia es el nivel de vitamina B12. Nadie duda en la actualidad de la potencia, eficacia y seguridad a corto y largo plazo de los IBP. Sus indicaciones clínicas cada vez son más claras y mejor demostradas en ensayos clínicos bien diseñados, con estrategias de tratamiento a largo plazo y con mejor costo--beneficio y mejor costo--eficacia para los pacientes. Aún falta establecer su utilidad y seguridad entre la población pediátrica. Por otro lado, durante el embarazo los IBP representan la primera línea de tratamiento en el espectro de la ERGE, tanto en el manejo inicial como en el tratamiento de mantenimiento con una estrategia continua, intermitente o a libre demanda. Es oportuno comentar la función de los IBP no sólo en el tratamiento, sino también en el diagnóstico de la ERGE o de los síntomas relacionados con el ácido. La manera de hacerlo se basa en la llamada “prueba terapéutica” o “tratamiento de prueba”. Al principio, tanto el doctor Ronnie Fass como el doctor Sammy Achem establecieron la utilidad de esta prueba en pacientes con dolor torácico de origen indeterminado. Consiste en administrar un curso de IBP con dosis doble antes del desayuno y dosis estándar antes de la cena durante un periodo de dos semanas y en valorar el control e incluso la desaparición de los síntomas en un paciente. De esta manera se podía inferir la relación de los síntomas con la presencia de ácido en el esófago. Más tarde, esta prueba sufrió modificaciones y en la actualidad se utiliza a dosis estándar antes del desayuno y antes de la cena durante dos semanas, para establecer en forma empírica la presencia de ERGE. Es obvio que esta prueba sólo se in-

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dica en pacientes menores de 45 años, con síntomas de ERGE de reciente inicio y sin datos de alarma. Las estrategias para el manejo de las diferentes presentaciones clínicas de la ERGE son distintas. En el caso de la ERGE erosiva se establece el uso de IBP al menos durante ocho semanas, ya que sólo en este tiempo se pueden alcanzar tasas de cicatrización de las erosiones mayores de 90%. En algunos casos de esofagitis grados C y D de Los Ángeles se pueden llegar a requerir hasta 12 semanas. En el caso de la ERGE no erosiva el control de los síntomas no es tan exitoso, ya que oscila entre 60 y 65% en el mejor de los casos. Esto demuestra la complejidad de la fisiopatología en la producción de los síntomas en los pacientes con esta afección, y es en ellos donde la impedancia eléctrica intraluminal pudiera tener alguna utilidad clínica. De hecho, se ha visto que en un grupo de pacientes con ERGE no erosiva el uso de medicamentos tricíclicos a dosis bajas puede mejorar e incluso controlar los síntomas. En el esófago de Barrett el uso de IBP debe ser indefinido, sin importar los síntomas, ya que la sola presencia de esta metaplasia supone el cambio en la sensibilidad del tejido al ácido. En los pacientes jóvenes con esófago de Barrett y buena respuesta al control del ácido con IBP se debe tomar en cuenta la posibilidad del manejo quirúrgico ante la posibilidad de consumir IBP durante toda la vida. Un aspecto especial del manejo de la ERGE es la presencia de sus manifestaciones atípicas. Como se sabe, la conducta actual consiste en el empleo de IBP a dosis doble, como el omeprazol de 20 mg o su equivalente antes del desayuno y antes de la cena durante 14 días. Si hay una respuesta favorable en la disminución de los síntomas, entonces se puede considerar que el paciente responderá a este tratamiento en el largo plazo. Se indican al menos tres meses continuos de manejo para todas las manifestaciones relacionadas con la ERGE, como la laringitis posterior, la tos crónica, el asma y las caries dentales. Los trabajos recientes señalan que, cuando en tres meses no hay una mejoría o un control de los síntomas, es difícil que dichos síntomas estén relacionados con ERGE, por lo que se indica continuar el estudio del paciente orientado a otras patologías. Finalmente, hay dos aspectos importantes del manejo de la ERGE con IBP. Por ser la ERGE una patología crónica y recurrente se debe utilizar un tratamiento de mantenimiento, que valore la dosis eficaz mínima que garantice el control de los síntomas y la aparición de recaídas. Algunos detractores de los IBP han propuesto que su uso prolongado puede tener diversos efectos colaterales; sin embargo, la prueba del tiempo los ha colocado como uno de los grupos de medicamentos más

(Capítulo 5) eficaces y seguros en la historia de la farmacología médica, cuyo único contra es una disminución en los niveles de vitamina B12 en algunos pacientes. Para que una persona requiera suplementos de esta vitamina es necesario no consumirla durante al menos seis meses, lo cual es difícil que ocurra en las poblaciones urbanas. Un concepto importante que hay que tomar en cuenta es la presencia de ERGE refractaria al tratamiento médico, la cual se define como la falla para lograr una completa curación de la esofagitis y una respuesta satisfactoria sintomática después de haber concluido un curso completo de dosis estándar de IBP. Se estima que la incidencia de ERGE refractaria al tratamiento ocurre en cerca de 30% de los casos y que antes de establecerla como diagnóstico se debe descartar el hecho de la falta de apego del paciente al tratamiento, la presencia del fenómeno de fuga ácida nocturna, el metabolismo acelerado del medicamento por parte del paciente, la presencia de reflujos no ácidos y la hipersensibilidad esofágica, entre otras.

Cirugía Es el mejor tratamiento para los pacientes con síntomas típicos y buena respuesta clínica a los IBP, y para los que no padezcan otras patologías u otras variantes de la ERGE (cuadro 5--6). Su éxito se basa en la corrección de la barrera antirreflujo, que evita no sólo el regreso del ácido, sino de todo el contenido gástrico, incluidos la pepsina, las sales biliares, el alimento y otros factores que pueden ser nocivos. Esto supone un mayor control durante un mayor tiempo, incluso en situaciones especiales como el esófago de Barrett. En cuanto a la técnica quirúrgica se sugiere utilizar la de Nissen de 360_, ya que ha demostrado mejores resultados en el control de la ERGE a largo plazo. Aunque esta técnica no difiere por el tipo de acceso, en la actualidad se prefiere el procedimiento laparoscópico, que ofrece más ventajas de visualización durante la cirugía, menos invasión y una recuperación en un tiempo más corto. Como es de suponer, el tratamiento quirúrgico reCuadro 5--6. Indicaciones para la realización de cirugía antirreflujo 1. Pacientes con ERGE erosiva con buena respuesta a IBP 2. Pacientes que requieren de altas dosis continuas de IBP 3. Esófago de Barrett 4. Pacientes jóvenes que reúnan las indicaciones anteriores 5. Pacientes que no desean continuar con la toma del IBP (relativa)

Enfermedad por reflujo gastroesofágico quiere una gran experiencia del cirujano, ya que su éxito depende de la persona que lo realiza. El tratamiento quirúrgico de la ERGE se indica en pacientes con ERGE de tipo erosiva que han tenido una respuesta satisfactoria al uso de IBP, que requieren dosis elevadas en forma continua y que por su edad temprana suponen un uso prolongado de estos medicamentos. Los pacientes con esófago de Barrett pueden verse muy beneficiados con este tipo de manejo. Los pacientes que deseen suspender el uso de IBP, sea por los costos a largo plazo o por simple comodidad, pueden recurrir al tratamiento quirúrgico. No obstante, esta indicación es relativa y deberá estudiarse cada caso en forma particular. Es muy importante que antes de tomar la decisión de someter a un paciente a cirugía antirreflujo se esté completamente seguro de que los síntomas están relacionados con el ácido, ya sea por la presencia de erosiones esofágicas durante la endoscopia, por la buena respuesta a los IBP o por la confirmación mediante una pHmetría ambulatoria de 24 h. La utilidad de la cirugía antirreflujo en la ERGE no erosiva y en la ERGE atípica, aunque apoyada por algunas investigaciones clínicas, no alcanza los índices de control de síntomas reportados en la ERGE erosiva, por lo que se deberá esperar la realización de más estudios bien controlados, con un mayor número de pacientes y un mayor tiempo de seguimiento.


Tratamiento endoscópico Aunque han surgido numerosos intentos por ofrecer una alternativa de manejo endoscópico para los pacientes con ERGE, el tiempo ha limitado la utilidad de la mayoría de ellos e incluso la FDA ha prohibido su aplicación. Hoy en día, la única técnica que ha demostrado utilidad es la de radiofrecuencia o “Stretta”, que consiste en la aplicación de calor a través de una agujas adheridas a un balón que, al ser insuflado en el tercio distal del esófago, hace que las agujas penetren en la capa submucosa y muscular provocando una lesión térmica mediante la radiofrecuencia que se les aplica. La consecuente cicatrización de estas quemaduras aumenta el tono y favorece el incremento de la presión del EEI. Se sugiere utilizar este método en pacientes con hernia hiatal menor de 2 cm de longitud, sin erosiones esofágicas y con buena respuesta a los IBP, por lo que se cuestiona mucho su verdadera utilidad clínica, ya que no ofrece ninguna ventaja en comparación con los otros esquemas de tratamiento médico o quirúrgico.

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COMPLICACIONES

A pesar de la gran cantidad de recursos para el diagnóstico oportuno y tratamiento de la ERGE, en algunos pacientes se pueden presentar complicaciones, como esofagitis erosiva, úlceras esofágicas, hemorragia, estenosis cicatrizal, aparición de metaplasia intestinal completa (esófago de Barrett) y el adenocarcinoma del esófago. Las erosiones esofágicas y las úlceras se diagnostican en forma fácil a través de una endoscopia. Sin embargo, en ocasiones la cantidad y gravedad del daño epitelial puede alcanzar los lechos vasculares venosos o arteriales originando una hemorragia que puede manifestarse como anemia, melena o hematemesis. Para el tratamiento de la hemorragia secundaria al daño epitelial en la ERGE se indica el uso de técnicas endoscópicas, mediante la inyección de sustancias que favorecen la hemostasia o la aplicación de calor a través de sondas especiales o rayo láser. El uso combinado con medicamento IBP en bolo o infusión endovenosa permite el mejor control y curación de la hemorragia y las lesiones que la ocasionan. La cicatrización de las úlceras esofágicas puede favorecer la disminución del calibre del órgano que, cuando alcanza un diámetro de 13 mm o menos, origina la disfagia de semiología orgánica. Gracias a la endoscopia se puede lograr la rehabilitación del esófago mediante dilataciones mecánicas o hidrostáticas, que le devuelven su calibre normal, o casi normal, aliviando la disfagia, aunque la dilatación esofágica puede ocasionar una perforación. Sin embargo, la complicación más temida es la metaplasia intestinal completa en el esófago (esófago de Barrett), considerada como una lesión premaligna del adenocarcinoma esofágico. Aunque en la endoscopia se puede sospechar la presencia de esófago de Barrett por sus características distintivas, el diagnóstico definitivo se realiza mediante una histopatología, que confirma la presencia de glándulas productoras de moco en un epitelio intestinal metaplásico. La posibilidad de encontrar Barrett en una endoscopia oscila entre 6 y 8%, y la probabilidad de que este epitelio se transforme en adenocarcinoma es de 0.5% al año. Se recomienda la vigilancia de los pacientes con endoscopia y biopsias circunferenciales de cada 2 cm durante periodos de tres años cuando se detecta metaplasia intestinal, de 6 a 12 meses cuando se confirma displasia de bajo grado y cada tres meses cuando se con-

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firma displasia de alto grado. En estos últimos pacientes es necesario considerar otras estrategias, como la resección de epitelio o la extirpación del esófago. Ni el tratamiento médico ni el quirúrgico aseguran la curación del Barrett, lo cual implica la regresión del epitelio metaplásico al epitelio normal plano estratificado. No obstante, se recomienda utilizar cualquiera de estas

(Capítulo 5) dos estrategias para evitar la inflamación del tejido metaplásico y su progresión a la displasia. Los estudios recientes confirman que la resección endoscópica del epitelio metaplásico con ayuda de técnicas de terapia fotodinámica ofrece los mejores resultados en la desaparición del epitelio de Barrett y del epitelio con cambios displásicos o carcinoma in situ limitado a la mucosa.

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(Capítulo 5)

Capítulo

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Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes Solange Heller Rouassant

INTRODUCCIÓN

el diagnóstico de trastornos funcionales en adultos y en niños; el grupo pediátrico se divide en dos categorías: a. Trastornos funcionales de neonatos, lactantes y preescolares, que incluyen regurgitación del lactante, síndrome de rumiación del lactante, síndrome de vómito cíclico, cólico infantil, diarrea funcional, disquezia del lactante y constipación funcional. b. Trastornos funcionales de niños y adolescentes, que incluyen vómito y aerofagia, trastornos funcionales asociados con dolor abdominal y constipación e incontinencia, con varios subgrupos de padecimientos.


La regurgitación se define como el regreso involuntario de alimentos o secreciones previamente deglutidos dentro y fuera de la boca. Los lactantes presentan regurgitaciones frecuentes en los primeros meses de vida. El reflujo gastroesofágico (RGE) fisiológico es el movimiento retrógrado del contenido gástrico del estómago al esófago, que se presenta en condiciones normales a cualquier edad y es muy frecuente en la niñez, especialmente durante el primer año de vida. El RGE con síntomas se denomina enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), y es responsable de un alto porcentaje de padecimientos gastrointestinales en niños y adultos. El objetivo de este capítulo es ofrecer una revisión de los conceptos actuales de la ERGE mediante un enfoque diagnóstico y terapéutico.

De acuerdo con los criterios de Roma III, la regurgitación del lactante es la que se presenta en lactantes de 3 a 12 meses de edad, con regurgitaciones dos o tres veces al día durante tres o más semanas, y ausencia de síntomas como arqueo, hematemesis, aspiración bronquial, apnea, detención de crecimiento, dificultades en la deglución o postura anormal. La ERGE se desarrolla cuando existe reflujo gastroesofágico y es causa de síntomas y complicaciones.

GENERALIDADES

FISIOPATOLOGÍA Los niños pueden presentar regurgitaciones, RGE y ERGE. La regurgitación se considera un trastorno funcional digestivo, el cual se ha definido como el trastorno en el que los síntomas que se presentan no se pueden atribuir a causas estructurales y que se reconocen actualmente como entidades clínicas. Se han clasificado de acuerdo con los criterios de Roma I y Roma II, aunque en 2006 se publicaron los criterios de Roma III para

En el desarrollo de la ERGE existen factores que contribuyen al RGE, a los síntomas y al daño de la mucosa esofágica, que se dividen en cuatro grupos: 1. Factores gastroduodenales, como el ácido y la pepsina, y líquidos duodenales (bilis y tripsina) 59

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Gastroenterología clínica que contribuyen al daño de la mucosa en presencia de ácido y pepsina, al retraso en el vaciamiento gástrico y a la presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, que al condicionar gastritis reduce la producción de ácido gástrico. 2. Factores de la unión gastroesofágica, como son las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (se ha visto que los niños con RGE no cursan con hipotonía del esfínter esofágico inferior y que la mayor parte de episodios de RGE ocurren durante las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior) y la presencia de hernia hiatal. 3. Factores esofágicos, como la peristalsis defectuosa, la neutralización débil de ácido por alteraciones en la producción de saliva y la defensa epitelial con sus mecanismos reparadores, en la que los episodios frecuentes de reflujo y un aclaramiento esofágico escaso generan daño en la mucosa y reparación de la misma, con hiperplasia de células basales con epitelio normal, desarrollo de estenosis o esófago de Barrett. 4. Factores genéticos, como son la predisposición genética a la ERGE, la hernia hiatal, el esófago de Barrett, el adenocarcinoma y la asociación descrita de ERGE grave con exclusión de un locus en el cromosoma 13q14.

Los aspectos sensoriales de la ERGE también han sido explorados. La presencia de inflamación esofágica con esofagitis erosiva macroscópica y microscópica se asocia con el síntoma de dolor o pirosis. En los últimos años se ha enfatizado mucho la ERGE no erosiva en las personas adultas y también se ha reportado en la población pediátrica, en la que se presenta un cuadro clínico semejante al de una ERGE erosiva, sin presencia de inflamación macroscópica y quizá microscópica. En los niños más pequeños es más frecuente la esofagitis erosiva que la no erosiva. La división entre regurgitación y RGE fisiológico y ERGE no siempre es muy clara, lo cual dificulta la identificación de la frecuencia real de estos problemas clínicos en los niños. Según Nelson, se presenta una regurgitación por lo menos una vez al día en 50% de los lactantes menores de tres meses, en 67% de los bebés de cuatro meses y en 5% en los lactantes de 10 a 12 meses de edad. La percepción de regurgitación como un problema tiene su mayor frecuencia a los seis meses (23%) y se reduce a 14% a los siete meses de edad. En otra serie se observó que un alto porcentaje de lactantes que presentan ERGE mejoran después de 6 a 12 meses de ser diagnosticados. En lactantes y niños se ha estimado que la frecuencia general de ERGE es de 1 a 8% de la pobla-

(Capítulo 6) ción general, con variaciones de frecuencia debidas a los síntomas explorados y a la edad de los niños y adolescentes. Aunque la mayoría de los lactantes con síntomas de RGE mejoran entre los 7 y los 24 meses de edad, muchos niños pueden seguir teniendo problemas durante la infancia. Waring ha observado que los niños que cursan con RGE después del año de edad tienen más posibilidades de padecerlo en la etapa adulta (de 225 adultos con RGE, 63% tuvieron síntomas de RGE en la infancia) y que la persistencia de síntomas incrementa el riesgo de enfermedad de Barrett y de adenocarcinoma esofágico.

CUADRO CLÍNICO

Las manifestaciones clínicas que presentan los niños con ERGE cambian de acuerdo con la edad y en general son frecuentes en los niños menores de dos años de edad. Los lactantes presentan regurgitaciones frecuentes, que desaparecen en forma espontánea después de los primeros meses de vida, por lo que hay que diferenciar a los niños pequeños que regurgitan de los que presentan “enfermedad por reflujo gastroesofágico”. En la ERGE, las principales manifestaciones clínicas del niño son la presencia de regurgitaciones y vómitos frecuentes, que se pueden acompañar o no de retraso o detención de crecimiento, presencia de hipo y manifestaciones clínicas supraesofágicas. Los lactantes pequeños, en especial los prematuros, pueden cursar con episodios de apnea, que ponen en peligro la vida, y aunque se han querido asociar estos episodios con RGE, no hay pruebas de una relación temporal entre el RGE ácido y la apnea en estos lactantes. En los niños mayores de dos años de edad son frecuentes síntomas como dolor torácico y abdominal, vómitos y regurgitaciones ocasionales, y manifestaciones respiratorias, como pueden ser los cuadros de asma bronquial (cuadro 6--1). El cuadro clínico de la ERGE incluye, además de la presencia de vómitos y regurgitaciones, síntomas asociados con esofagitis, síntomas respiratorios y síntomas neurológicos.

Esofagitis El contacto de ácido en forma repetida en el esófago por reflujo gastroesofágico ocasiona lesión de la mucosa esofágica, que se traduce clínicamente como la presencia de irritabilidad y llanto en el lactante, dolor torácico o

Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes

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Cuadro 6--1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico Lactantes


Síntomas gastroenterológicos Retraso o detención de crecimiento Irritabilidad, llanto Dolor torácico Anemia Sangrado del tubo digestivo Disfagia Odinofagia Síntomas extraesofágicos Estridor, croup recurrente, hipo Laringitis Laringoespasmo, tos crónica Apnea, episodios de cianosis Neumonía y bronquitis recurrentes Sibilancias, asma bronquial Manifestaciones neurológicas Arqueo, crisis convulsivas Síndrome de Sandifer

Niños y adolescentes Síntomas gastroenterológicos Náusea matutina Dolor abdominal Dolor torácico Pirosis Vómito recurrente Síntomas extraesofágicos Apnea, bradicardia Sibilancias, asma Otitis media, sinusitis Ronquera Caries dentales Dolor faríngeo crónico Tos crónica Neumonía recurrente

abdominal, disfagia y odinofagia, y puede ocasionar sangrado del tubo digestivo macroscópico o microscópico y anemia.

Síntomas neurológicos

Manifestaciones extraesofágicas

Alteraciones de la mecánica de deglución y ERGE

Se ha visto que la ERGE se asocia con la presencia de síntomas respiratorios, considerados como manifestaciones extraesofágicas de la ERGE, que se describen a continuación:

Existe un grupo de lactantes y niños pequeños que pueden cursar con alteraciones de la mecánica de la deglución asociadas o no con RGE. La disfagia orofaríngea es un término que se refiere a las dificultades de alimentación que pueden presentar muchos niños, especialmente con daño neurológico asociado con parálisis cerebral infantil o con otras enfermedades. Algunos niños tienen problemas motores orales o sensoriales, y trastornos de deglución, lo cual se deriva en dificultades tempranas en su alimentación, que incluyen tiempos muy prolongados para su alimentación, tos, dificultades durante la comida, reflujo nasofaríngeo, sibilancias o aumento de la frecuencia respiratoria, y enfermedad pulmonar crónica o neumonías recurrentes asociadas con broncoaspiraciones y desnutrición.

a. Sibilancias, broncoespasmo, apnea, episodios de cianosis, estridor, tos, hipo, ronquera, síndrome de muerte súbita, asociación de RGE y asma bronquial. b. Broncoaspiraciones frecuentes que pueden presentarse como “microaspiraciones”, como consecuencia del reflujo gastroesofágico silencioso u oculto o como cuadros de neumonía por aspiración y neumonías recurrentes. c. Laringitis que se puede asociar con RGE por un daño directo acidopéptico en la laringe y en los tejidos que la rodean, por reflujo nasofaríngeo o por la presencia de tos crónica, lesiones laríngeas y síntomas relacionados con reflejos mediados por el vago. d. Se ha buscado establecer una relación entre la ERGE y sinusitis, infecciones respiratorias recurrentes y otitis media.

Presencia de arqueo, crisis convulsivas y síndrome de Sandifer.

DIAGNÓSTICO

Ante un lactante de menos de un año de edad, en general el diagnóstico se establece con datos clínicos y desde el

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punto de vista costo--beneficio no es necesario realizar estudios complementarios de laboratorio o gabinete.

Interrogatorio En la primera entrevista con la madre o los padres del lactante con sospecha de RGE se deben investigar los factores de riesgo para ERGE, como son prematurez, retraso mental y problemas neurológicos, alteraciones congénitas en el tórax y el sistema nervioso central, y la presencia de enfermedades metabólicas e infecciosas asociadas con vómito. Un recordatorio de alimentación de 24 h es útil si se cuantifica el número de tomas de leche materna o de biberones de fórmula láctea o no láctea industrializada, y de alimentos sólidos, así como la posición del bebé durante la ingesta de leche y el tipo de chupón que se utiliza. En el caso de niños y adolescentes también es importante el recordatorio de alimentación de 24 h y consignar si existe consumo de tabaco e ingesta ocasional de alcohol. Es necesario conocer la personalidad de los padres, en especial de la madre. Algunas madres tienen una actitud muy tranquila frente a su bebé, pero otras son muy aprensivas y necesitan un gran apoyo por parte del médico que va a iniciar el manejo médico.

Exploración física Además de una revisión general del niño, se debe realizar una medición antropométrica de peso, talla y perímetro cefálico, y valorar peso y talla para edad y peso para talla. Se pueden encontrar signos de enfermedad sistémica, como la presencia de eczema, que puede asociarse con alergia a las proteínas de la leche, o datos de parálisis cerebral infantil. Estudio del paciente pediátrico con sospecha de ERGE a. Exámenes de laboratorio. Para los lactantes con vómito recurrente y ganancia ponderal escasa o detención de crecimiento se recomiendan: biometría hemática, estudio de sangre oculta en heces, electrólitos, urea y creatinina, aminotransferasas, amonio y glucosa séricos, examen general de orina y tamiz metabólico neonatal. b. Serie gastroduodenal. Tiene sensibilidad y especificidad bajas y su valor radica en descartar alte-

(Capítulo 6) raciones anatómicas, como la hipertrofia pilórica, la malrotación intestinal y páncreas anular en el niño pequeño, hernia hiatal y estenosis esofágica en el niño mayor. c. Centelleografía. Es un método útil para detectar reflujo gastroesofágico y material radiactivo en las vías respiratorias, que indiquen broncoaspiración secundaria a RGE, pero este estudio no es muy accesible, ya que pocos centros hospitalarios lo realizan en forma rutinaria y puede ser costoso. El análisis del vaciamiento gástrico por centelleografía es útil en la valoración prequirúrgica de niños con ERGE. d. Endoscopia. Determina la presencia y grado de esofagitis, estenosis y metaplasia intestinal en el esófago (esófago de Barrett). La toma de biopsias con estudio histológico permite diagnosticar con certeza una esofagitis. La presencia de lipófagos en un lavado bronquial al realizar una broncoscopia puede hacer sospechar broncoaspiración en niños con RGE; un estudio cuantitativo de lipófagos es más útil que uno cualitativo. e. pHmetría esofágica de 24 h. Valora el índice del tiempo de exposición del esófago al ácido y mide la frecuencia y duración de los episodios de reflujo ácido. Este estudio se ha considerado la regla de oro para el diagnóstico de RGE, pero no es 100% confiable y no detecta reflujo no ácido, presente hasta dos horas después de alimentar al lactante con leche. Puede ser útil en la valoración de broncoaspiración y apnea, al demostrar la asociación de variación de pH y evento clínico. f. Impedancia intraluminal. Su principio es el cambio de impedancia eléctrica durante el paso de un bolo a través de un segmento en el que se hace una medición entre los electrodos adyacentes. Detecta episodios de RGE ácidos y no ácidos, y periodos de RGE de menos de 15 seg de duración, y puede ser muy útil en el estudio de síntomas respiratorios de RGE en niños. g. Manometría esofágica. Determina las presiones y alteraciones de motilidad en el esófago. Se considera útil en la valoración preoperatoria de adultos con ERGE, pero no en niños normales, ya que es frecuente que la presión del esfínter esofágico inferior sea normal en edades pediátricas. Como se mencionó, un diagnóstico clínico es suficiente para iniciar el tratamiento en los niños menores de un año de edad. Sin embargo, ante signos de alarma en niños con ERGE, como son sangrado del tubo digestivo, disfagia, neumonía por aspiración, detención del creci-

Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes miento, duración de síntomas por más de un año o falta de respuesta al tratamiento establecido, se indica realizar estudios diagnósticos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

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trico con ERGE en posición supina durante los primeros 12 meses de vida, en posición decúbito lateral izquierda y elevar la cuna o la cama. En niños y adolescentes con ERGE se recomienda elevar la cama o usar almohadas, para mantener una posición de elevación de la cama de al menos 30_ durante la noche. Cambios en la alimentación de los lactantes

En los lactantes, el principal diagnóstico diferencial de la ERGE se establece con la alergia a proteínas de la leche, ya que la ERGE y dicha alergia presentan síntomas comunes, como el vómito y las regurgitaciones. La esofagitis eosinofílica es una enfermedad que se debe sospechar en niños en los que, a pesar del tratamiento médico para la ERGE y del uso de una fórmula hipoalergénica, no existe mejoría clínica; en estos casos se indica una fórmula elemental. En los niños mayores que presentan dolor abdominal o torácico, el diagnóstico diferencial de ERGE se debe hacer con enfermedad acidopéptica. El diagnóstico diferencial de ERGE incluye, además de las enfermedades mencionadas previamente, obstrucción gastrointestinal orgánica originada por malformaciones congénitas del tubo digestivo, trastornos neurológicos, infecciones, enfermedades metabólicas y endocrinológicas, trastornos renales, intoxicaciones y síndrome de rumiación.

TRATAMIENTO


Manejo conservador El término de “cambios en el estilo de vida” para pacientes con ERGE se refiere a los cambios que se pueden hacer en la alimentación y posición durante el día y la noche, y fue usado inicialmente en adultos, pero se aplica también a niños y adolescentes. Posición La posición prona durante el sueño disminuye la posibilidad de RGE en lactantes. Sin embargo, como fue reportado por Jeffery, la posición prona favorece el compromiso de protección aérea y el paso de líquido faríngeo a las vías aéreas, lo cual predispone al síndrome de muerte súbita. La North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) recomienda acostar a un paciente pediá-

1. Volumen de la fórmula administrada y frecuencia de las tomas. Disminuir el volumen de las tomas e incrementar la frecuencia de las mismas reduce el RGE. También es útil escoger chupones que se adapten bien a la succión del lactante. 2. Espesamiento de las fórmulas lácteas. Si el lactante es alimentado con leche materna, se debe continuar con su alimentación y no está justificado suspender la lactancia para administrar una fórmula espesada. Las fórmulas lácteas y no lácteas para los lactantes con RGE se pueden espesar de varias maneras: a. Espesamiento con cereal de arroz en forma de cereal precocido. Si se administra una cucharada sopera de cereal por onza, se incrementa el aporte calórico de la fórmula a 34 kcal/ onza; si se administra una cucharada sopera por 2 onzas, el incremento es de 27 kcal/onzas. El aporte calórico elevado de una fórmula infantil adicionada de cereal de arroz es útil para los niños con bajo peso. Se puede también utilizar atole de almidón de maíz (MaizenaR): se hierve el almidón de maíz con un poco agua y se agrega a los biberones preparados. b. Fórmulas lácteas antirreflujo. Son fórmulas comerciales con sustancias que espesan la fórmula, como almidón de maíz y de arroz. Los estudios, como el Pena, muestras que las fórmulas espesadas de preparación casera tienen el mismo efecto que las comerciales. c. Uso de espesantes que se agregan a la fórmula láctea. Se usan productos a base de goma de guar o productos comerciales a base de harina de algarroba y maltodextrinas, que tienen la ventaja de espesar en una forma muy aceptable las fórmulas sin incrementar su valor calórico; la desventaja es su elevado costo. El espesamiento de las fórmulas ha sido estudiado por diferentes autores, con el fin de determinar su valor real en la disminución de RGE. Se ha visto que espesar fórmulas lácteas no mejora el RGE medido por el índice de reflujo, pero sí disminuye el número de episodios de

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Gastroenterología clínica vómitos y es una medida terapéutica que ha sido empleada por muchos años. Wenzel y col. reportan los efectos de la administración de alimentos espesados para el RGE de los lactantes mediante la medición de pHmetría esofágica y la medición intraluminal de impedancia eléctrica, y concluyen que la administración de alimentos espesados tiene un efecto significativo en la reducción de la frecuencia y cantidad de regurgitación, debido a una reducción en el número de episodios de RGE no ácidos (pH > 4) y a una reducción de la altura media que el reflujo alcanza en el esófago. Los posibles efectos negativos de las fórmulas antirreflujo o de agregar agentes espesantes a las fórmulas infantiles pueden ser la posible reducción de absorción de carbohidratos, grasas, calcio, hierro, zinc y cobre, así como alteraciones en la utilización metabólica de nutrimentos, en la mucosa intestinal y endocrinas. El Comité Científico de la Comisión Europea de Alimentos determinó en el año 2002 que no existen argumentos convincentes para el uso de fórmulas antirreflujo. Sin embargo, las fórmulas antirreflujo y espesantes de la leche son ampliamente usadas en el manejo de lactantes con RGE. 3. Garantizar el crecimiento y desarrollo adecuado de los niños. Los lactantes que inician su tratamiento para ERGE mejoran en los primeros días del mismo, tienen más hambre y menos molestias, y evolucionan bien desde el punto de vista nutricional. Es necesaria la valoración nutricional individual y el seguimiento periódico para un manejo nutricional óptimo. En los niños de bajo peso se puede incrementar la densidad calórica de su fórmula láctea. En algunos casos especiales se puede incrementar el aporte calórico mediante la administración de nutrición enteral por sonda nasogástrica o nasoduodenal, como sucede con los niños con daño neurológico. 4. Uso de fórmulas hipoalergénicas. De acuerdo con el criterio establecido por la NASPGHAN, los lactantes pueden manejarse inicialmente con medidas conservadoras, espesamiento de leche y la administración de una fórmula hipoalergénica durante dos semanas, y valorar la respuesta clínica; también se pueden utilizar después de la falta de respuesta a un manejo conservador con medicamentos supresores de ácido gástrico que no tuvieron resultado, y ante la sospecha de alergia a proteínas de la leche de vaca. Las fórmulas hipoalergénicas son fórmulas que contienen proteínas de peso mo-

(Capítulo 6) lecular menor de 1 200 daltons y están extensamente hidrolizadas; en ocasiones, los lactantes con alergia a las proteínas de la leche no toleran fórmulas hipoalergénicas extensamente hidrolizadas y requieren el manejo con fórmulas hipoalergénicas elementales. Esta última fórmula es útil en lactantes con esofagitis eosinofílica. 5. Cambios en el estilo de vida del niño y del adolescente. Se recomienda una dieta con reducción de ingesta de grasas, cafeína, irritantes, condimentos y refrescos gaseosos, y evitar el consumo de alimentos entre dos y tres horas antes de dormir o durante la noche. En niños y adolescentes obesos es importante controlar el peso. Los adolescentes deben evitar la ingesta de alcohol y de tabaco.

Manejo farmacológico En los lactantes y niños con ERGE en los que las medidas conservadoras no son suficientes para obtener una mejoría clínica se indica la terapia farmacológica.

Procinéticos Cisaprida Es un procinético gastrointestinal que actúa como agonista de los receptores posganglionares serotoninérgicos 5--H4, provocando un incremento de la liberación fisiológica de acetilcolina a nivel del plexo mientérico. Se consideró durante muchos años un procinético excelente, hasta que se reportaron efectos adversos cardiacos, como la prolongación del intervalo QT y arritmias, y riesgos en pacientes que reciben medicamentos que alargan dicho intervalo, como los que inhiben el metabolismo de la cisaprida, afectan la repolarización ventricular y reducen la actividad de la citocroma P450 3A4; y si existen alteraciones hidroelectrolíticas concomitantes. La Federal Drug Administration (FDA) de EUA suspendió su venta al público y la recomienda en casos especiales, con monitoreo previo electrocardiográfico; la dosis aceptada de cisaprida es de 0.2 mg/kg/ dosis, con 3 a 4 dosis/24 h. Metoclopramida Produce un aumento moderado de la presión de reposo del esfínter esofágico inferior y puede tener efectos adversos en el sistema nervioso central, con presencia de síntomas extrapiramidales; se recomiendan tres dosis

Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes de 0.1 a 0.2 mg/kg/dosis cada 24 h y se deben considerar sus posibles efectos colaterales. En una revisión de la biblioteca Cochrane se concluyó que existen pruebas del efecto de la metoclopramida en la reducción de síntomas y del índice de reflujo, y de sus efectos colaterales, por lo que puede ser útil en la ERGE sintomática si se tiene cuidado en la dosis administrada y se vigila la aparición de reacciones adversas.

dos en niños son el lansoprazol, en dosis de 1.4 mg/kg/ día, y el pantoprazol en dosis de 20 a 40 mg/día en escolares y adolescentes; también se ha utilizado el esomeprazol en dosis de 5, 10 y 20 mg/día. El omeprazol es el IBP que se ha utilizado a largo plazo en casos de fracaso de cirugía antirreflujo y en niños con daño neurológico.

Domperidona

ERGE con manifestaciones extraesofágicas

Es semejante a la metoclopramida, pero tiene menos efectos colaterales. La dosis recomendada de este medicamento es de 0.2 mg/kg/dosis en tres dosis cada 24 h. Baclofén Es un agonista del receptor del ácido B gammaaminobutírico que inhibe la frecuencia de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, el RGE y el vaciamiento gástrico; se ha evaluado su efectividad en niños y adultos con síntomas refractarios a tratamientos habituales.

Antagonistas de receptores H2 La ranitidina es el medicamento supresor de acidez gástrica más utilizado para el control de la ERGE en niños, debido a su bajo costo y fácil administración. La dosis recomendada de ranitidina es de 4 a 10 mg/kg/día tres veces al día en menores de un año y dos dosis por día en mayores de un año de edad.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP) E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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Bloquean la producción del ácido en la bomba de protones independientemente del estímulo de su secreción y, por lo tanto, suprimen en forma potente el ácido gástrico. Su efecto terapéutico para mejoría de síntomas y en el manejo de esofagitis erosiva es superior al de la ranitidina. El IBP que más se ha usado en pediatría es el omeprazol, en dosis de 0.7 a 3.3 mg/kg/día, aunque en prematuros y niños pequeños se han recomendado dosis menores de 0.5 a 0.7 mg/kg/día. El uso de dosis altas de omeprazol en niños se debe a que su metabolismo es más rápido que en los adultos. Se recomienda una dosis por la mañana media hora antes de la primera toma de alimento. Otros IBP utiliza-

Tanto en niños como en adultos se recomiendan dosis altas de IBP durante un tiempo prolongado. Sin embargo, se ha visto que los niños que cursan con asma bronquial y ERGE no mejoran su problema respiratorio al recibir tratamiento antirreflujo durante un periodo prolongado.

Tratamiento quirúrgico El conocimiento del RGE y de la ERGE en niños y adolescentes y el uso más rutinario de los IBP en dosis altas han reducido las indicaciones de cirugía correctiva de ERGE. Las principales indicaciones de tratamiento quirúrgico son: pacientes sin respuesta óptima a tratamiento, manifestaciones de RGE que ponen en peligro la vida, como los episodios de apnea en los primeros meses de vida, y ERGE en niños con daño neurológico, que requieren alimentación por gastrostomía. Actualmente se considera que la cirugía laparoscópica es la más adecuada para niños con ERGE, mediante procedimientos quirúrgicos que han mostrado ser efectivos, como la funduplicación de Nissen y otros procesos similares. En los niños en los que se encuentra retraso en el vaciamiento gástrico se recomienda realizar, además de una funduplicación, un procedimiento pilórico de drenaje. Los resultados de la cirugía antirreflujo parecen ser mejores en niños sin daño neurológico, atresia esofágica o enfermedad pulmonar crónica, pues ofrecen curación en más de 90% de los niños con desarrollo neurológico normal y de aproximadamente 60% en los niños con daño neurológico. Gold hace la siguiente pregunta: ¿una intervención temprana puede tener efectos positivos en la evolución a largo plazo de la ERGE? La respuesta es que sí se puede mejorar la evolución de los niños y adolescentes con ERGE, siempre y cuando se cuente con un manejo médico adecuado y con la administración de IBP en dosis adecuadas durante periodos prolongados.

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(Capítulo 6)

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Enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños y adolescentes

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(Capítulo 6)

Capítulo

7

Esófago de Barrett Antonio de la Torre Bravo

DEFINICIÓN

nuida y está muy abatida la secreción salival del factor de crecimiento epidérmico, entre otros. Por otro lado, la mayoría de los pacientes detienen la evolución cuando llega a esófago de Barrett y si acaso a displasia, y sólo 0.5% de los pacientes por año llegan a padecer adenocarcinoma. La enorme relevancia de esta enfermedad ha sido influida por un fenómeno agregado. Hasta hace unas décadas el adenocarcinoma representaba una minoría entre las neoplasias malignas del esófago, pero su incremento ha sido muy importante y se ha sospechado que el EB sea la causa principal; sin embargo, esto no se ha demostrado.

El esófago de Barrett (EB) es la condición en la cual una mucosa anormal de metaplasia tipo intestinal especializada reemplaza el epitelio escamoso estratificado normal del esófago distal. Esta alteración es consecuencia del reflujo gastroesofágico crónico y predispone al desarrollo de adenocarcinoma.


FISIOPATOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA

La causa primera es la falla de los diversos factores que impiden el contraflujo del contenido gástrico y el daño cáustico sobre la superficie del esófago distal cubierta por un epitelio maduro, escamoso y estratificado, cuya consecuencia es la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) de tipo erosivo. En un grupo de pacientes el daño se repara, por causas desconocidas, mediante un epitelio glandular apto para resistir el ácido. Este nuevo epitelio surgido como un mecanismo de defensa tiene el inconveniente de que está predispuesto, aunque en menor medida, a evolucionar a displasia de bajo grado, luego de alto grado y, finalmente, a adenocarcinoma. Las causas del por qué un grupo de pacientes siguen esta secuencia no son claras, pero se ha observado que el relujo es altamente cáustico por su contenido de ácido y bilis, la hipotensión del esfínter esofágico inferior es extrema, hay escasa contractilidad del esófago para depurar el material refluido, la sensibilidad al dolor está dismi-

El EB es más frecuente en hombres de raza caucásica y quizá en los latinos, pero es raro entre los asiáticos y los afroamericanos. Se descubre habitualmente en adultos y viejos, pero puede encontrarse en cualquier edad, incluso en niños, aunque es una rareza antes de los cinco años. Debido a que el EB no tiene síntomas propios, su hallazgo ocurre durante el proceso de diagnóstico de la ERGE y, por lo tanto, su incidencia está ligada a la frecuencia con la cual se emplea la endoscopia en el estudio de esta enfermedad, además de las características de una población dada. En 3 a 5% de los pacientes con síntomas de ERGE se encuentra EB de segmento largo, y en 10 a 15% se encuentra el de segmento corto. En un grupo de 306 pacientes sin síntomas de ERGE a los cuales se les realizó endoscopia por dispepsia u otras cau69

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sas, no se encontró un solo caso de EB; en cambio, en otro grupo de 110 pacientes de una campaña de detección de cáncer de colon sin síntomas de ERGE se encontró EB en 25%. En un estudio sueco hecho a la población general se encontró EB en 1.6%. Lo cierto es que se considera que la mayor parte de los pacientes con EB no se reconocen si se comparan las cifras mencionadas con los hallazgos en las autopsias.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del EB se sustenta en la endoscopia y en las biopsias. Desde luego que los diversos estudios, como la SGD, la manometría esofágica y la medición de pH en 24 h, pueden aportar información, pero son irrelevantes para la generalidad, a menos que un paciente tenga otras razones para su utilización. En principio, la endoscopia no se indica para el diagnóstico de EB, sino para el estudio de la ERGE, y ese capítulo analiza su utilidad en dicha enfermedad. Lo importante es que durante el procedimiento se identifique una mucosa diferente en el esófago distal, la cual puede corresponder a metaplasia.

Diagnóstico endoscópico La mucosa esofágica normal es de color rosado amarillento pálido en todo el órgano y tiene un cambio brusco en el sitio de unión con la mucosa gástrica, teóricamente en la unión anatómica esofagogástrica. La mucosa gástrica es roja, de tal manera que es muy fácil ver la frontera entre ambos órganos y puede formar una línea zigzagueante. Si se utilizan referencias extrínsecas, dicha línea está en la vecindad del pinzamiento diafragmático. Las biopsias tomadas cerca de la línea en “Z” identifican epitelio escamoso estratificado y las tomadas distalmente muestran mucosa glandular gástrica. Un primer cambio posible es que la línea en “Z” se encuentre varios centímetros proximales al pinzamiento diafragmático, donde se verán los pliegues gástricos subir entre el pinzamiento hasta alcanzar la línea en “Z”. El diagnóstico es hernia hiatal. Hasta el momento, la unión escamocolumnar coincide con la unión esofagogástrica, sólo que están desplazadas hacia el tórax. El segundo cambio posible es, además de lo dicho, el desplazamiento de la línea en “Z” arriba de la unión esofagogástrica; es decir, por arriba del diafragma se encuentra un seg-

(Capítulo 7) mento de estómago, la hernia hiatal —identificable por el color— y los pliegues; en un sitio más proximal está un segmento tubular —porque ya es un segmento de esófago— cubierto por mucosa roja aterciopelada sin pliegues: ése es el EB; en una ubicación más proximal está la línea que marca la frontera con el epitelio esofágico normal. La longitud del EB es la distancia entre los pliegues gástricos y la nueva frontera escamocolumnar. Las formas del EB son varias. La longitud de la zona con EB menor de 3 cm se llama EB de segmento corto (figura 7--1); la longitud mayor de 3 cm se llama EB de segmento largo (figura 7--2). Hay una forma inicial, sólo formada por lengüetas, y otra cilíndrica, pero en la mayoría de los casos están presentes los dos componentes; por ello, y para tener una información más completa del tamaño, se señala la longitud circunferencial y la longitud de las lengüetas (figura 7--3). La superficie del segmento con EB tiene un color rojizo, similar al rojo del estómago, es liso, aterciopelado, pero puede tener relieves (como áreas de empedrado), los cuales indican las zonas de displasia o de cáncer; también puede tener úlceras, hemorragia o estenosis (aunque son hallazgos raros) y, finalmente, cambios inflamatorios manifestados por erosiones, áreas con fibrina y enrojecimiento, lo cual significa su asociación con ERGE activa. Si se utilizan sustancias para teñir y endoscopios de amplificación se pueden descubrir rugosidades y tersuras, cuyo significado aún está en investigación. La toma de biopsias es muy importante y debe obedecer a una técnica y a un sistema. La técnica de “flexionar--aspirar--morder”

Figura 7--1. Esófago de Barrett de segmento corto.

Esófago de Barrett

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debe ser dominada por el endoscopista y de preferencia con una pinza de mordida grande. El sistema consiste en tomar una biopsia de cada cuadrante cada 2 cm en dirección longitudinal, además de los sitios con irregularidad en la superficie.

Diagnóstico histológico El hallazgo endoscópico por sí solo no establece con certeza el diagnóstico, sino que es indispensable la corroboración endoscópica. Anteriormente se consideraba que el EB tenía tres tipos de epitelio: S Epitelio cardial, cuyas características son muy similares a la mucosa del cardias. S Epitelio tipo fúndico, con células mucosecretoras, células parietales y células principales; muy similar a la mucosa del cuerpo y del fórnix gástricos. S Metaplasia intestinal especializada, compuesta por células columnares, células caliciformes y células similares a las gástricas, a las intestinales y a las colónicas, y a veces células de Paneth y endocrinas. Las células caliciformes son el signo más distintivo y pueden contener sialomucinas y sulfomucinas, las cuales se demuestran con tinciones especiales (figura 7--4).


En la actualidad sólo se considera como EB a la metaplasia intestinal especializada, porque es la única variedad de metaplasia que tiene la posibilidad de evolucio-

Figura 7--2. Esófago de Barrett de segmento largo.

Figura 7--3. Esófago de Barrett cilíndrico con lengüetas.

nar a adenocarcinoma y en la cual se pueden utilizar los programas de vigilancia. El aspecto fundamental que le da relevancia a esta enfermedad no es sólo su diagnóstico como hasta ahora se ha descrito, sino la identificación de displasia. Se insiste en que tiene la posibilidad de evolucionar a adenocarcinoma en 0.5% de los pacientes por año. El reto es saber cuáles van a desarrollar cáncer y cómo se puede prevenir, misión que ilustra el significado del saber y el de ser médico. El principio teórico es simple: el adenocarcinoma está precedido por un heraldo que se llama displasia: basta identificarla y yugular su fatal evolu-

Figura 7--4. Mucosa gástrica con metaplasia columnar, que sustituye el epitelio escamoso de la mucosa esofágica a nivel de la unión gastroesofágica. En ella se observan las células caliciformes.

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Figura 7--5. Metaplasia intestinal con bajo grado de displasia.

ción. La complejidad de esto consiste en su difícil identificación, lo cual exige un gran esfuerzo y los resultados han sido pobres. Después del diagnóstico histológico, además de identificar el EB, debe buscarse la displasia. Las células metaplásicas están involucradas en alteraciones consecutivas del ADN y se traducen en cambios morfológicos que el patólogo debe identificar: crecimiento nuclear, pleomorfismo, hipercromatismo, mitosis atípicas y pérdida de la maduración citoplasmática. El problema reside en que su identificación puede pasar inadvertida para un patólogo con poca experiencia y que los cambios pueden ser sutiles o confundirse con cambios inflamatorios o por regeneración. Un buen principio implica incrementar el tratamiento de la ERGE, tomar nuevas biopsias, obtener una segunda opinión e intensificar la vigilancia. La displasia se clasifica en bajo grado y alto grado según la magnitud de los cambios histológicos. Ante cada circunstancia hay una conducta a seguir, lo cual se ha plasmado en normas (figuras 7--5 y 7--6).

(Capítulo 7) tratamiento de la ERGE para evitar una interpretación equivocada de la displasia. Si dos estudios anuales consecutivos no muestran displasia se sugiere hacerlos cada tres años. S Si se descubre displasia, se debe consultar a otro patólogo con experiencia. S En los pacientes con displasia de bajo grado se sugiere hacer una endoscopia anual. S En los pacientes con displasia de alto grado debe elegirse un tratamiento radical, como la esofagectomía; en los que tienen un riesgo quirúrgico bajo o vigilancia cada tres meses se opta por un un tratamiento radical cuando se comprueba la presencia de adenocarcinoma. Los resultados de la vigilancia del EB han sido motivo de controversia, porque se ha exagerado el riesgo de cáncer, con la consecuente disminución de la calidad de vida, la elevación de los costos y los pocos casos de displasia identificados; además, no hay garantía de abolir la muerte por cáncer. Finalmente, el EB es una causa rara de muerte. Por otro lado, hay experiencias que demuestran éxito en los casos vigilados y cuando se identifican en etapas avanzadas no lo están tanto como los casos no vigilados. Hoy por hoy, la vigilancia es la mejor opción disponible. La que sí ha sido abandonada es la idea de la detección (en el paciente sin síntomas), dado que el grupo de alto riesgo es muy grande; los casos identificados sufren los inconvenientes de la vigilancia y, desde la perspectiva del grupo con adenocarcinoma de la unión esofagogástrica, cuando menos 40% jamás tuvieron síntomas de ERGE, lo cual indica que en la enfermedad neoplásica aún hay zonas sin explorar.

PROGRAMAS DE VIGILANCIA

Hay varios programas de vigilancia similares entre ellos, cuyo objetivo es ordenar la búsqueda de los cambios mencionados antes y, al final, dar o no dar un tratamiento. A continuación se describe el programa del Colegio Americano de Gastroenterología: S Se recomienda la vigilancia a través de endoscopia y biopsias. El paciente en vigilancia debe tener

Figura 7--6. Metaplasia intestinal con alto grado de displasia.

Esófago de Barrett

Tratamiento El tratamiento del EB sin displasia es similar al de la ERGE, con la diferencia de que requiere dosis mayores. El objetivo no es sólo suprimir los síntomas, sino evitar el reflujo ácido sobre el supuesto de disminuir la posibilidad de cáncer; sin embargo, su beneficio no ha sido demostrado. También se ha recomendado la cirugía antirreflujo como un medio más eficaz para lograr el objetivo, pero tampoco ha dado resultados definitivos. Existen técnicas endoscópicas para la supresión del EB sin displasia, como la terapia fotodinámica y la ablación de mucosa con ligas, pero se desconoce si el uso masivo se refleja en el costo--beneficio. El tratamiento más radical del EB con displasia de alto grado es la esofagectomía, porque elimina la enfermedad, pero un grupo de pacientes se encuentra fuera de esta posibilidad debido al riesgo quirúrgico prohibitivo y los buenos candidatos tienen una elevada morbimortalidad. Los trabajos han desalentado el tratamiento radical de inicio, ya que han mostrado que sólo de 16 a 59% de los pacientes con displasia de alto grado evolucionan a carcinoma entre 5 y 7 años.

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Otras alternativas son los tratamientos endoscópicos, como el láser, la corriente multipolar, la corriente en plasma de argón y la resección endoscópica de la mucosa, que se dirigen a los sitios con displasia de alto grado bien identificados. El tratamiento más moderno es la terapia fotodinámica, que consiste en la administración de medicamentos fotosensibilizantes, como el porfímero sódico o el ácido 5--aminolevulénico, que son captados por la metaplasia y la displasia, y luego son activados con láser con la consecuente destrucción del EB. La experiencia más reciente muestra que no es un tratamiento simple ni barato, ni tampoco es la solución última. En conclusión, el EB es una patología que ilustra la complejidad de una enfermedad tan común como la ERGE, y su faceta de gran agresividad, que a pesar de los grandes avances en su conocimiento aún esconde algunos secretos. Sin desconocer la importancia del diagnóstico y del tratamiento, el médico experto ha perfeccionado la comunicación con el paciente para describirle su enfermedad en la justa medida, sin alarma exagerada y sin indiferencia irresponsable.


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(Capítulo 7)

Capítulo

8

Neoplasias benignas y malignas del esófago Heriberto Medina Franco

en los hombres que en las mujeres (alrededor de cinco veces). En EUA es tres veces más frecuente entre la población de raza negra que entre la blanca. En la década de 1980, el carcinoma epidermoide constituía 90% de los tumores epiteliales malignos del esófago, mientras que series más recientes indican una frecuencia similar o incluso mayor del adenocarcinoma, principalmente a expensas de un incremento en la incidencia de éste último. La mayoría de los adenocarcinomas se originan en el epitelio metaplásico de Barrett, en el tercio distal del esófago.

Las neoplasias más frecuentes en el esófago son el carcinoma epidermoide, el adenocarcinoma, que se presenta como complicación de la mucosa de Barrett, y los leiomiomas pequeños bien diferenciados. Sin embargo, las neoplasias del esófago son prácticamente ilimitadas, pues casi cualquier tipo de neoplasia, tanto benigna como maligna, se ha visto en el esófago, aunque casi todos los tumores, además de los tres más frecuentes, han sido comunicados como casos aislados o en pequeñas series. En este capítulo se dará mayor énfasis al carcinoma del esófago en sus variantes de carcinoma epidermoide y adenocarcinoma, y se describirán las características de otros tumores más raros de éste órgano.

Fisiopatología Muchos estudios epidemiológicos indican que el consumo de bebidas alcohólicas es un factor de riesgo importante para el desarrollo de carcinoma epidermoide del esófago, cuyo riesgo es proporcional a la intensidad del consumo y es potenciado por el tabaquismo. Este último también ha demostrado ser un factor de riesgo independiente: los fumadores moderados tienen un riesgo cinco veces mayor de padecer esta neoplasia. La variabilidad geográfica en la incidencia del cáncer de esófago apunta a factores nutricionales, por lo que se correlaciona con la población que tiene un deficiente estado nutricional. Se han implicado, además de la desnutrición por sí misma, deficiencias de micronutrientes en el suelo, como zinc, molibdeno, magnesio y hierro. La relación más clara es con la deficiencia de molibdeno en el suelo, el cual permite la acumulación de nitratos y nitritos en las plantas, que a su vez se convierten en nitrosaminas, conocidas carcinógenas esofágicas. El síndrome de Plummer--Vinson (o Patterson--

CARCINOMA DEL ESÓFAGO


Epidemiología Existe una gran variación geográfica en la frecuencia y distribución del carcinoma del esófago alrededor del mundo. La incidencia es de 5 por cada 100 000 personas en EUA, de 15 a 100 por cada 100 000 en la provincia de Linxian, en China, o en Irán. En México la incidencia es baja (menor de 5 por cada 100 000) y no se encuentra dentro de las 10 primeras neoplasias malignas más frecuentes. Existe también una diferencia importante en las tasas de mortalidad por esta neoplasia dentro de un mismo país. La edad de presentación máxima abarca de los 50 a los 70 años. En las naciones occidentales, como México, el cáncer de esófago es mucho más frecuente 75

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Kelly) se ha asociado con carcinoma del tercio superior del esófago, con anemia por deficiencia de hierro y con deficiencias del complejo. La enfermedad celiaca (o esprue no tropical) se vincula con un incremento en la frecuencia de cáncer de esófago, quizá debido al síndrome de malabsorción, que conduce a múltiples deficiencias nutricionales. Por otra parte, los estudios recientes de casos y testigos han demostrado que el consumo de frutas y vegetales constituye un factor protector. La irritación esofágica crónica es otro factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de esófago. La estenosis por cáusticos, la acalasia y tal vez los divertículos del esófago se han considerado factores de riesgo para esta neoplasia. La presencia de epitelio de Barrett, asociado a su vez con el reflujo gastroesofágico, confiere un riesgo 40 veces mayor que en la población general para el desarrollo de adenocarcinoma del esófago. Hasta hace poco, la mayoría de las neoplasias epiteliales malignas del esófago correspondían a carcinomas epidermoides. Para propósitos de clasificación, el esófago se divide en tres áreas anatómicas: tercio superior, tercio medio y tercio inferior. El tercio superior (esófago cervical) se extiende del esfínter cricofaríngeo a la entrada al tórax, el tercio medio va de la entrada del tórax a 10 cm por encima de la unión esofagogástrica y el tercio inferior se extiende hasta el cardias. En cuanto al carcinoma epidermoide, 15% se presenta en el tercio superior, 50% en el tercio medio y 35% en el tercio inferior. Virtualmente, todos los adenocarcinomas se presentan en el tercio inferior. Existen tres patrones de crecimiento tumoral: el tipo ulceroso se presenta como una úlcera bien delimitada con bordes elevados, el tipo fungoide es un crecimiento intraluminal y el tipo infiltrante presenta un extenso crecimiento intratumoral, casi siempre circunferencial, con mínima ulceración. Con frecuencia existe un crecimiento tumoral submucoso que se extiende más allá de los bordes visibles del tumor; esto ocurre más en sentido cefálico que en sentido caudal. En un estudio, el cáncer se extendía 6 cm cefálico al tumor en 22% de los pacientes y 9 cm o más en 11%, lo cual resalta la importancia de una resección extensa del esófago y del estudio transoperatorio para asegurar la extirpación completa del tumor. La penetración transmural del tumor está presente en la mayoría de los casos que son llevados a cirugía. La falta de cubierta serosa del esófago explica la invasión tumoral temprana a estructuras mediastínicas, en especial la tráquea, el bronquio principal izquierdo, la aorta, el pericardio y la pleura. Las metástasis ganglionares son comunes y se correlacionan con el grado de penetración del tumor en la pa-

(Capítulo 8) red del esófago. En las lesiones limitadas a la submucosa (T1) la incidencia de metástasis es de 14%, pero se incrementa a 30, 50 y 75% si el tumor invade las capas musculares, la adventicia o estructuras adyacentes, respectivamente. La extensa red linfática submucosa permite la diseminación tumoral a sitios distantes del tumor primario. El drenaje linfático del esófago es longitudinal más que segmentario, lo cual complica aún más el tratamiento quirúrgico de esta neoplasia. Akiyama ha demostrado que con frecuencia los ganglios son positivos en el extremo opuesto del esófago, donde se presenta el tumor primario, como tumor del tercio distal del esófago; en 10% de los casos se encuentran involucrados los ganglios del mediastino superior. Las metástasis viscerales más comunes ocurren en los pulmones, el hígado, los huesos, los riñones, la pleura y el sistema nervioso central, en orden decreciente. La historia natural del cáncer esofágico puede ser inferida con base en estudios masivos de detección que se realizan en poblaciones de alto riesgo en China. La displasia no siempre evoluciona a carcinoma: en un estudio de 1 500 pacientes seguidos durante 12 años, 15% desarrollaron carcinoma si se descubría displasia de alto grado; sin embargo, en otro estudio de resecciones esofágicas realizadas por esta indicación se encontró que 43% presentaban carcinoma, por lo cual se considera que la existencia de displasia de alto grado es indicación de resección quirúrgica. En otro estudio, los pacientes con carcinoma temprano diagnosticado por citología, que rehusaron el tratamiento y fueron seguidos, casi 50% del grupo permaneció asintomático en un estadio temprano durante un periodo medio de 75 meses; la otra mitad del grupo desarrolló síntomas de carcinoma avanzado en un periodo medio de 55 meses. Es evidente que el desarrollo de carcinoma avanzado toma tiempo suficiente para permitir un diagnóstico temprano, diagnosticado por citología en China, y ha permitido alcanzar una supervivencia de 90% a cinco años. Una vez que se presentan síntomas, el promedio de vida sin tratamiento es de nueve meses y la causa más frecuente de muerte es bronconeumonía. Los pacientes contribuyen con un retraso en el diagnóstico entre tres y cuatro meses. Si bien el diagnóstico temprano es vital para obtener una mejoría en la supervivencia, los programas de escrutinio en gran escala en los países con una incidencia baja, como México, no se han encontrado rentables. El actual sistema de estadificación se basa en el sistema TNM de las Asociaciones Americana e Internacional de Cáncer (AJCC/UICC) (cuadro 8--1). Los principales determinantes en la supervivencia de los pacientes con cáncer de esófago son la profundi-

Neoplasias benignas y malignas del esófago Cuadro 8--1. Estadificación del carcinoma del esófago Tumor primario T TX Tumor primario no buscado T0 Sin datos de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 El tumor invade submucosa T2 El tumor invade la muscularis propia T3 El tumor invade la adventicia T4 El tumor invade estructuras adyacentes Ganglios linfáticos N NX Ganglios aún no buscados N0 Ganglios linfáticos negativos N1 Ganglios linfáticos positivos Metástasis M MX Metástasis aún no buscadas M0 Sin datos de metástasis M1 Metástasis presentes Estadios Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1 N0 M0 Estadio IIA T2--3 N0 M0 Estadio IIB T1--2 N1 M0 Estadio III T3 N1 M0 T4 N0--1 M0 T1--4 N0--1 M1 Estadio IV


dad de penetración del tumor en la pared esofágica y la presencia de metástasis ganglionares. Este sistema de estadificación incorpora ambas características. El cáncer en estadio I es raro en el mundo occidental. Si bien la estratificación histopatológica posquirúrgica constituye la regla de oro, se ha incrementado la utilización de quimioterapia y radioterapia preoperatorias, basados fundamentalmente en la tomografía computarizada (TC) y el ultrasonido endoscópico (USE).

CUADRO CLÍNICO

Síntomas Primero aparece disfagia progresiva a los sólidos y después a los líquidos, y es el síntoma más frecuente. Por desgracia, es un síntoma tardío que indica que al menos dos tercios de la circunferencia del esófago están involucrados con el tumor. La pérdida de peso es también un síntoma frecuente y a veces desproporcionado con la in-

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tensidad de la disfagia. Los dos problemas se presentan en más de 90% de los pacientes con carcinoma de esófago. Otro síntoma frecuente incluye la odinofagia, mientras que el dolor torácico continuo generalmente indica invasión de estructuras mediastínicas. La presencia de tos y disfonía indica invasión de la vía aérea o del nervio laríngeo recurrente, respectivamente. La neumonía por aspiración puede ser resultado de la regurgitación secundaria a la obstrucción esofágica o a una fístula entre el esófago y la vía aérea.

Signos En general, la exploración física no aporta datos relevantes. Rara vez se palpa adenopatía cervical y los estigmas de pérdida ponderal son frecuentes.

EXÁMENES DE LABORATORIO Y DE GABINETE

Los exámenes de laboratorio son de utilidad limitada para realizar el diagnóstico, aunque son útiles para la estadificación (como la elevación de fosfatasa alcalina en casos de metástasis óseas o hepáticas). Asimismo, son útiles para la evaluación del riesgo quirúrgico. La cuantificación de gases arteriales y las pruebas de función pulmonar son esenciales para evaluar la presencia y extensión de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, generalmente presente en este grupo de pacientes.

Radiología La radiografía simple de tórax aporta pocos datos. En ocasiones presenta un nivel hidroaéreo o infiltrados pulmonares secundarios a aspiración, derrame pleural por metástasis o ensanchamiento del mediastino debido al tumor o a la invasión ganglionar. El trago de bario es el estudio inicial en la evaluación de la disfagia, ya que permite visualizar los defectos de llenado. Se prefieren los estudios de doble contraste (bario y aire), pues permiten detectar lesiones más pequeñas, que pasarían inadvertidas en el estudio que sólo se hace con bario (figura 8--1). La tomografía computarizada (TC) se indica para evaluar la extensión de la enfermedad y descartar la existencia de metástasis viscerales. Este estudio es capaz de detectar el tumor primario entre 75 y 80% de los

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Figura 8--1. Imagen de un carcinoma en el tercio medio del esófago, de un estudio con medio de contraste baritado.

casos; sin embargo, su sensibilidad para establecer la extensión regional de la enfermedad es de sólo 50 a 70%. Por otra parte, aunque la TC predice la resecabilidad hasta en 75% de los casos, es incapaz de establecer con exactitud la respuesta al tratamiento neoadyuvante (figura 8--2). Por su parte, la tomografía por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa se considera útil tanto para la evaluación de la extensión de la enfermedad como para determinar la respuesta al tratamiento preoperatorio con quimiorradiación.

Figura 8--2. TAC que muestra un carcinoma (señalado en la flecha) localizado en la cara anterior del esófago.

(Capítulo 8)

Figura 8--3. Imagen endoscópica de un carcinoma epidermoide avanzado en el tercio medio del esófago.

Endoscopia Una vez que se sospecha la presencia de cáncer de esófago con base en los datos clínicos y estudios radiológicos se debe proceder a realizar una esofagoscopia y una biopsia, para establecer el diagnóstico histopatológico y la extensión del tumor. Al momento de la endoscopia se debe documentar la relación de la neoplasia con el cricofaríngeo, la unión escamocolumnar y el hiato diafragmático, así como la presencia o ausencia de esófago de Barrett, lesiones satélites o esofagitis. Las lesiones sospechosas deben ser sometidas a biopsia y a cepillado, ya que la exactitud diagnóstica de ambos procedimiento combinados excede 90% (figura 8--3). Siempre se debe realizar broncoscopia en pacientes con tumores potencialmente resecables de tercios superior y medio del esófago para descartar involucramiento de los nervios laríngeos recurrentes y para establecer la presencia de lesiones sospechosas de invasión a la vía aérea. Una vez establecido el diagnóstico histológico, el ultrasonido endoscópico (USE) es un método preciso para la estadificación del cáncer del esófago. Algunos estudios han encontrado que, en manos expertas, este estudio puede estimar correctamente la invasión de la pared del esófago entre 50 y 90% de los casos, así como el estado de los ganglios del mediastino entre 67 y 100% de los pacientes con cánceres localizados. Por desgracia, el USE depende de la experiencia del operador y no puede evaluar tumores avanzados con obstrucción importante ni predecir la respuesta al tratamiento de inducción (figura 8--4).

Neoplasias benignas y malignas del esófago

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quierdo (Sweet), el de Lewis (toracotomía derecha y laparotomía) y la esofagectomía transhiatal (Grey--Turner) popularizada por Orringer. Otras técnicas incluyen la esofagectomía radical en bloque, el acceso exclusivo por toracotomía izquierda (la movilización del estómago se realiza a través de una incisión diafragmática) y el acceso toracoabdominal derecho.

Acceso de Sweet

Figura 8--4. Ultrasonido endoscópico con un tumor (T) superficial que respeta la membrana basal. A la derecha se aprecia la aorta.


Tratamiento El objetivo del tratamiento de cáncer del esófago es doble: paliación de la disfagia y curación del cáncer. El tratamiento estándar consiste en la resección quirúrgica, la cual restaura rápidamente la capacidad para deglutir, paliando la disfagia. Como tratamiento único ofrece la oportunidad más grande de curación con tasas de supervivencia a cinco años de hasta 30 a 40% después de la resección curativa. Sin embargo, en una revisión de la bibliografía en inglés con casi 77 000 pacientes, sólo 50% tuvieron enfermedad resecable en su presentación. La resección se asoció con una mortalidad de 13%, aunque las experiencias más recientes reportaron una mortalidad menor de 5%, asociada fundamentalmente con un incremento en la experiencia de los grandes centros hospitalarios. La supervivencia de la cohorte completa de pacientes fue de 27% a un año, de 12% a dos años y sólo de 10% a cinco años.

INDICACIONES Y ACCESOS QUIRÚRGICOS

El acceso toracoabdominal izquierdo se utiliza sobre todo en tumores de la unión esofagogástrica, idealmente a 35 cm o más de los incisivos. Se emplea una sonda endotraqueal de doble lumen para ventilar selectivamente el pulmón derecho. El paciente se coloca en decúbito lateral derecho y se le realiza una laparotomía oblicua sobre el cuadrante superior izquierdo, para explorar el área de la unión esofagogástrica y el hígado. Si no hay contraindicación para la resección, se realiza una incisión toracoabdominal a través del sexto o séptimo espacio intercostal. El diafragma se incide de manera circunferencial para evitar lesión en los nervios frénicos. Se moviliza el estómago preservando las arterias gástrica y gastroepiploica derechas. Se realiza la disección del hiato y piloroplastia o pilorectomía, según la preferencia del cirujano. El esófago se diseca en bloque del pericardio y de la aorta con un margen de al menos 5 cm sobre el tumor macroscópico, para asegurar los márgenes adecuados. En caso de requerirse un nivel más alto de anastomosis intratorácica y si la exposición es limitada, puede realizarse una segunda toracotomía a nivel del cuarto espacio intercostal. La principal ventaja de este acceso es la excelente exposición de la unión gastroesofágica y la facilidad en la movilización del estómago, en especial en pacientes obesos, porque ofrece una mejor exposición para una linfadenectomía abdominal más completa. El factor limitante es la posición de la aorta y el arco aórtico, que limitan la visibilidad durante la anastomosis, lo cual se soluciona con una segunda toracotomía, tal como fue descrito; sin embargo, se prefiere este acceso cuando se requiere una anastomosis por debajo del arco aórtico.

Acceso de Lewis Existen varios accesos quirúrgicos disponibles para la resección del esófago. Las principales determinantes para elegir el tipo de operación son la experiencia del cirujano y el nivel del tumor. Los tres accesos más comunes usados en la actualidad son el toracoabdominal iz-

La toracotomía derecha y la laparotomía son mejores para lesiones del tercio medio e inferior. Se realiza una laparotomía en la línea media supraumbilical y se explora el abdomen. Si no hay contraindicación para la

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resección, se moviliza el estómago como ya se describió. Es importante agrandar el hiato para prevenir la compresión del estómago durante su ascenso. No hay necesidad de movilizar mucho el estómago desde el abdomen, ya que puede realizarse más fácilmente por vía transtorácica. El paciente se coloca para una toracotomía derecha, colapsando el pulmón ipsilateral y ligando y dividiendo la vena ácigos. Existirá ahora una exposición excelente de todo el esófago intratorácico, el cual se diseca y extirpa para llevar el estómago dentro del tórax y realizar una anastomosis en el vértice del tórax derecho. La ventaja de este acceso es la excelente exposición, que facilita la obtención de un margen amplio, así como la anastomosis. La principal limitante es la poca exposición del hiato y la unión gastroesofágica, en especial en los pacientes obesos.

Esofagectomía transhiatal Es más útil para extirpar las neoplasias del tercio superior e inferior del esófago, aunque es relativamente difícil extirpar los tumores del tercio medio en estadio III. La operación se lleva a cabo con el paciente en decúbito dorsal con una sonda endotraqueal de lumen único. Se realiza una exploración del abdomen y se prepara el estómago como sustituto. Es muy útil abrir el hiato, para facilitar la exposición del esófago distal casi hasta el nivel de la carina, ligando los vasos bajo visión directa. Se abre el lado izquierdo del cuello para disecar el esófago, cuidando de no lesionar el nervio laríngeo recurrente en el surco traqueoesofágico. Se diseca el tercio superior del esófago bajo visión directa. Si hay neoplasia en esta zona y se requiere una mayor exposición, se tendrá que cortar en forma parcial el esternón. El área del esófago alrededor de la carina es difícil de exponer y generalmente se hace la disección de esta zona en forma ciega. Una vez disecado el esófago, el estómago es llevado hasta el cuello y se realiza una anastomosis cervical. Las ventajas de este acceso son evitar una toracotomía y la presencia de una anastomosis cervical. Aunque la fistulización es discretamente más frecuente en la región cervical, el manejo de estas fugas es más fácil sin las consecuencias trágicas de una fuga en el tórax. Aunque evitar la toracotomía brinda una mayor tolerancia al procedimiento, comparada con los accesos por toracotomía, las ventajas reales no han sido demostradas. Los principales inconvenientes son la limitada resección en bloque, el área ciega de disección alrededor de la carina y la posibilidad de un incremento en la incidencia de lesiones de estructuras vecinas (conducto torá-

(Capítulo 8) cico, vena ácigos, tráquea y nervios laríngeos recurrentes). Los estudios prospectivos y controlados no han demostrado diferencias entre los accesos transtorácico y transhiatal.

Esofagectomía de mínimo acceso La esofagectomía de mínimo acceso se comenzó a utilizar a mediados de la década de 1990. Este tipo de esofagectomía implica el uso de toracoscopia videoasistida para la movilización del esófago intratorácico y la disección ganglionar, así como el uso de laparoscopia para completar la disección y movilización del estómago, y una incisión transversa en el cuello para realizar la anastomosis esofagogástrica a nivel del músculo cricofaríngeo. En un estudio conducido por Nguyen y col. se comparó la esofagectomía laparoscópica y toracoscópica (n = 18) contra los abordajes transtorácico (n = 16) y transhiatal (n = 20). En esta serie se reportaron incidencias similares en lo que a fuga de la anastomosis se refiere (10%) en los tres grupos. Asimismo, comunicó diferencias estadísticamente significativas (p < 0.05) en cuanto a tiempo operatorio, días de estancia hospitalaria, días de estancia en la unidad de cuidados intensivos, pérdida sanguínea y requerimientos transfusionales en favor del grupo de pacientes tratados con la técnica toracoscópica/laparoscópica; sin embargo, no se reportaron diferencias significativas en complicaciones pulmonares. Luketich y col., en su serie de 222 pacientes sometidos a esofagectomía de mínima invasión, reportaron una mortalidad operatoria de 1.4%, y una estancia hospitalaria de 7 días (rango de 3 a 75). En lo relacionado con fuga de la anastomosis, encontraron una tasa de 6.1% en pacientes con diámetro del tubo gástrico de 6 cm, mientras que en los pacientes con diámetros menores (de 3 a 4 cm) la tasa de fuga fue significativamente mayor (p < 0.001), apareciendo en hasta 27.6% de los pacientes. Las tasas de complicaciones menores y mayores fueron de 23.9 y 32%, respectivamente, de las cuales las complicaciones pulmonares (atelectasias, derrames pleurales, neumonía, tromboembolia pulmonar y falla respiratoria aguda) constituyeron 20.6%. Estos resultados aún no se reproducen fuera de los centros de referencia, por lo que aún es experimental. En general, todos los estudios publicados en relación con la esofagectomía de mínimo acceso tienen un número pequeño de pacientes con un seguimiento corto. Además, los beneficios de esta técnica no han sido demostrados, ya que las complicaciones pulmonares no dependen del todo del tipo de incisión que se practique. Por otra parte, los estudios reportados tienen un claro

Neoplasias benignas y malignas del esófago

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Cuadro 8--2. Resultados de esofagectomía de mínimo acceso Autor

Tipo acceso

Núm. pacientes

Conversión %

Complicaciones pulmonares

Fístulas

Tiempo

Ganglio

Mortalidad

Sobrevida

Cuschieri Gossot Akaishi Dexter Law Smithers Luketich Nguyen

T T T T T T TyL TyL

26 29 39 24 22 160 222 46

3.8 0.0 0.0 8.3 18.2 12.5 7.2 2.2

11.5% 17.2% 15.4% 54.2% 18.2% 27.0% 7.6% --

3.8% 17.2% 5.1% 8.3% 0.0% 3.7% 11.7% 8.7%

-135 200 183 110 104 450 350

--20 13 7 11 16 10

-3.4 0.0 12.5 14.5 5.0 1.3 4.3

----62% (S2) 40% (S5) -57% (S3)

Abreviaturas: T = abordaje toracoscópico. T y L = Abordaje toracoscópico y laparoscópico

sesgo de selección en el cual los pacientes sometidos a cirugía de mínimo acceso tienen una patología intrínsecamente menos compleja, ya que, por ejemplo, en el estudio de Luketich y col., 21% de los pacientes tienen sólo displasia de alto grado y no carcinoma invasor. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico fase II para comparar los resultados de la técnica abierta con los de mínimo acceso en esofagectomías (cuadro 8--2).


Linfadenectomía La linfadenectomía, como parte del tratamiento quirúrgico del cáncer de esófago, involucra la resección de las cadenas ganglionares del abdomen superior y la resección parcial de la región mediastinal en el abordaje transhiatal, sin importar el sitio anatómico del tumor. En cambio, la linfadenectomía radical o de tres campos involucra la resección de ganglios del abdomen superior, del mediastino y de las cadenas cervicales. Como se sabe, Akiyama y col. demostraron que la existencia de ganglios positivos para neoplasia se correlaciona con el grado de penetración tumoral en la pared del esófago. Asimismo, en este estudio se observó que el grado de penetración tumoral también se correlaciona con la presencia de metástasis a los ganglios cervicales —existió al menos un ganglio positivo en 60, 20 y 12.5% de los pacientes con tumores en los tercios superior, medio e inferior, respectivamente. Con base en estas observaciones y en un intento por reducir las tasas de recurrencia locorregional en los pacientes con carcinoma epidermoide del esófago torácico, la linfadenectomía de tres campos se ha venido practicando en Japón desde mediados de la década de 1980. Los diversos estudios, entre ellos el conducido por Tachibana y col., han comparado la linfadenectomía tradicional con la de tres campos en el tratamiento quirúrgico del cáncer de esó-

fago. En este estudio se reportó una tasa de complicaciones de 80% y las más comunes fueron las fugas de la anastomosis y las complicaciones pulmonares. Nakagawa y col. reportaron los patrones de recurrencia en los pacientes con linfadenectomía de tres campos. Sus resultados indican que esta técnica es factible, aunque su tasa de morbilidad es alta (75.6%), en especial la de parálisis de los nervios laríngeos recurrentes. Concluyeron también que la linfadenectomía radical es sólo una medida local que no impacta en la supervivencia, por lo que se debe combinar con tratamiento adyuvante en los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad.

COMPLICACIONES Y MORTALIDAD

Las complicaciones respiratorias son las más frecuentes independientemente del acceso empleado. En una revisión de más de 10 000 esofagectomías, las atelectasias se presentaron entre 21 y 26% de los pacientes, mientras que la neumonía y la insuficiencia respiratoria se presentaron entre 10 y 27% de los casos, respectivamente. Una complicación muy temida después de este tipo de cirugía es la fuga de la anastomosis, para la cual se han reportado incidencias de 10 a 15%; sin embargo, algunas series informan frecuencias menores de 5%, generalmente asociadas con anastomosis en dos capas. Las fugas de anastomosis cervicales casi siempre se manifiestan con datos clínicos de inflamación a nivel del cuello, que se cierran espontáneamente una vez que se brinda el drenaje y la nutrición adecuados. Rara vez una fuga en una anastomosis cervical pone en peligro la vida. Por otra parte, las fugas libres en anastomosis intratorácicas llegan a producir tasas de mortalidad de hasta 50%, por lo que requieren un tratamiento enérgi-

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co. Si la fuga se produce durante los primeros días después de la cirugía, se requiere una nueva exploración quirúrgica de emergencia para descartar necrosis gástrica, en cuyo caso se realiza una esofagostomía, resección del segmento necrótico con drenaje del mediastino y reconstrucción en una fecha posterior. Por el contrario, si la fuga se presenta después de una semana de la cirugía, será suficiente tratarla con drenaje mediastínico.

OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS

Radioterapia Al principio se le agregó radioterapia adyuvante al tratamiento quirúrgico, dada la frecuente recurrencia local del tumor. Un total de seis estudios aleatorizados examinaron la función de la radioterapia adyuvante; el primero inició el reclutamiento de pacientes de manera temprana en la década de 1960. Cinco de estos estudios compararon la cirugía sola con la cirugía más radioterapia posoperatoria entre 43 y 56 Gy. Ninguno de estos estudios demostró un beneficio en la supervivencia de los pacientes que recibían tratamiento adyuvante. Dos estudios compararon la radioterapia adyuvante con la quimioterapia adyuvante con cisplatino y vindesina. En el estudio del Grupo de Estudio Japonés para cáncer del esófago realizado entre 1985 y 1987 no se encontró diferencia en la supervivencia con el uso de radioterapia posoperatoria a 50 Gy, mientras que un estudio muy pequeño con 12 pacientes por grupo de estudio encontró una diferencia significativa en la supervivencia con quimioterapia posoperatoria contra radioterapia a 30 Gy. Dos estudios subsecuentes llevados a cabo en Hong Kong observaron una supervivencia más corta en los pacientes tratados con radioterapia posoperatoria que en los que no recibieron tratamiento adyuvante. En resumen, no se ha demostrado el beneficio de la radioterapia posoperatoria en el tratamiento del carcinoma epidermoide del esófago. Una forma particular de tratamiento es la radioterapia intraoperatoria, la cual también fue implicada en el tratamiento del cáncer de esófago mediante diversas dosis en forma aleatorizada. No obstante, se ha comunicado que las dosis únicas de 25 Gy producen daño traqueal hasta en 30% de los pacientes. Dado que los pacientes que recibieron radioterapia transoperatoria han sido comparados con testigos sin tratamiento, sus efectos en

(Capítulo 8) recurrencia local y supervivencia a largo plazo aún se desconocen. La radioterapia preoperatoria o neoadyuvante se ha usado en un intento por reducir el tamaño del tumor y mejorar la resecabilidad. Teóricamente desvitaliza las células tumorales, disminuyendo el riesgo de diseminación tumoral durante la manipulación quirúrgica. Finalmente, el uso preoperatorio de radioterapia es atractivo porque se pueden evaluar sus efectos desde el punto de vista histológico. Sin embargo, existen temores acerca de la morbimortalidad asociada con el tratamiento y de los potenciales efectos inmunosupresores de la radioterapia o la quimioterapia. El concepto de radioterapia neoadyuvante para el cáncer del esófago no es nuevo y varios estudios aleatorizados evaluaron esta modalidad desde 1968. Algunos estudios encontraron un discreto incremento en las tasas de resecabilidad con el tratamiento preoperatorio, mientras que otros estudios comunicaron lo opuesto; sin embargo, ninguna de estas diferencias fue significativa. La mortalidad relacionada con el tratamiento en los pacientes que reciben radioterapia preoperatoria ha sido superior que en las personas tratadas únicamente con resección y se ha informado que es superior a 20% en algunos estudios. No se ha encontrado un beneficio en la supervivencia de los pacientes que reciben radioterapia preoperatoria e incluso algunos otros comunican una discreta reducción en la supervivencia global después de la radioterapia preoperatoria. En resumen, no se han demostrado los beneficios de la radioterapia neoadyuvante en términos de resecabilidad, morbilidad asociada con el tratamiento o supervivencia global. No existen en la actualidad estudios que evalúen esta modalidad de tratamiento.

Quimioterapia La quimioterapia fue agregada a la cirugía en respuesta al concepto del cáncer de esófago como enfermedad sistémica. Existen pocos estudios aleatorizados que evaluaron esta modalidad, combinando cisplatino con 5-fluorouracilo (5--FU) o vindesina. En los resultados de dos estudios publicados in extenso no se ha demostrado que la quimioterapia posoperatoria prolongue la supervivencia de los pacientes sometidos a resección curativa en comparación con los que no recibieron quimioterapia adyuvante. En la modalidad preoperatoria o neoadyuvante la quimioterapia parece más prometedora que la radioterapia debido a sus efectos sistémicos y no únicamente locales. Desde el inicio de la década de 1980 se iniciaron

Neoplasias benignas y malignas del esófago estudios aleatorizados que evaluaron la quimioterapia preoperatoria contra la cirugía como tratamiento único. En un total de ocho estudios fue evidente que el tratamiento preoperatorio reduce las tasas de resecabilidad y quizá incremente las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento. Un estudio publicado por Kok y col. comunicó un incremento significativo en la supervivencia mediana después de la quimioterapia preoperatoria con cisplatino y etopósido. En un metaanálisis reciente de 14 estudios controlados de quimioterapia preoperatoria contra cirugía sola para carcinoma del esófago no se demostró un incremento en la supervivencia de los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria y sí se documentó un incremento en la morbilidad asociada con la quimioterapia.


Tratamiento multimodal Para tomar ventaja de los efectos locales de la radioterapia y los efectos sistémicos y radiosensibilizadores de la quimioterapia se han combinado ambas modalidades como radioquimioterapia preoperatoria. Aunque este concepto tampoco es nuevo y se ha aplicado desde mediados de la década de 1980, han surgido grandes expectativas recientemente con las comunicaciones de respuesta histopatológica completa hasta entre 20 y 30% de los pacientes que reciben radioterapia y quimioterapia preoperatoria, con una supervivencia que excede 50% para aquellos con dicha respuesta. Por desgracia, existen serias desventajas del tratamiento neoadyuvante que impiden su amplia aplicación. Debe reconocerse que los que no responden tienen un pronóstico más sombrío que los pacientes no tratados y que este grupo de pacientes que no responden no puede identificarse con anticipación. Si se aplica en forma general, un gran número de pacientes se verán sometidos a la toxicidad del tratamiento sin obtener beneficio. También debe notarse que la evaluación de la respuesta al tratamiento depende aún de la resección del esófago, aunque los informes recientes indican que la TEP puede cumplir con esta función de manera satisfactoria. Aun si la respuesta completa puede documentarse por histopatología, esto no implica la destrucción de todas las células tumorales viables, ya que 40% de los pacientes con respuesta completa a la quimiorradioterapia preoperatoria fallecen dentro de los siguientes tres años. A pesar del optimismo desencadenado por los estudios fase II, la combinación de radioquimioterapia preoperatoria debe ser probada en estudios aleatorizados antes de recomendarse como tratamiento estándar. El

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primero de estos estudios se inició en 1977 y a la fecha se han comunicado cuatro de ellos. Los resultados iniciales fueron desastrosos, con tasas de mortalidad asociadas con el tratamiento mayores de 20%. Aunque la toxicidad de la radioquimioterapia se ha reducido con el paso del tiempo, la mortalidad del grupo de radioquimioterapia (13%) fue cuatro veces mayor que en el grupo asignado a cirugía (4%) en el recientemente comunicado estudio europeo, lo cual condujo a su prematura terminación. Por otra parte, la tasa de resecabilidad no se vio incrementada en los pacientes asignados a cirugía únicamente y la supervivencia a largo plazo tampoco fue mejor. En conclusión, no se ha demostrado el beneficio de la radioquimioterapia preoperatoria de estudios aleatorizados, de modo que este tratamiento debe considerarse aún experimental.

Tratamiento no quirúrgico Aunque no se ha demostrado un beneficio inmediato ni a largo plazo de la radioquimioterapia en el contexto de terapia neoadyuvante, esta modalidad se ha aplicado en pacientes con tumores potencialmente curables sin resección subsecuente. En el estudio de Stahl y col. se aleatorizaron 172 pacientes en dos brazos de tratamiento; el primero incluyó radioquimioterapia seguida de cirugía y el segundo utilizó la quimiorradiación como tratamiento único. En este estudio se concluyó que la cirugía después de la quimiorradiación neoadyuvante mejora el control local de la enfermedad, pero no mejora la supervivencia al compararse con el brazo de radioquimioterapia, y que, por lo tanto, ésta puede ser utilizada como único tratamiento del carcinoma epidermoide del esófago. Es necesario puntualizar que la radioquimioterapia no está exenta de complicaciones, pues se han reportado toxicidades 3 y 4 de 43 y 26%, respectivamente, aun en centros de referencia; además, este tratamiento no logra un control local óptimo de la enfermedad. Otro de los problemas relacionados con esta modalidad terapéutica es el abandono de la misma, ya que sólo 68% de los pacientes sometidos a radioterapia completan la totalidad del tratamiento, a lo que se suma la dificultad para evaluar la respuesta a ella, ya que no se cuenta con un estudio de gabinete capaz de medir objetivamente la regresión tumoral. Se considera que la tomografía por emisión de positrones podría desempeñar una función importante en lo que a evaluación de respuesta al tratamiento no quirúrgico se refiere. Por otra parte, la radioterapia como modalidad terapéutica única se considera para paliación en pacientes con riesgo quirúrgico muy elevado.

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PRONÓSTICO

En las grandes series, la supervivencia después de la resección de carcinoma del esófago es de 31% a dos años, de 24% a tres años y de 21% a cinco años. En grandes series de pacientes japoneses agrupados por estadio la supervivencia a cinco años es: en el estadio I de 60%, en el estadio II de 30%, en el estadio III de 20% y en el estadio IV de 5%. Debe recalcarse que no se ha demostrado ninguna diferencia en la supervivencia entre los diversos tipos de esofagectomía, aun cuando es evidente la cantidad de esófago extirpado, así como la extensión de la linfadenectomía.

TUMORES MALIGNOS POCO FRECUENTES DEL ESÓFAGO

Carcinoma de células pequeñas Se han comunicado cerca de 150 casos de tumores de células pequeñas del esófago con características morfológicas y biológicas muy similares a las de su contraparte en el pulmón. Estos tumores contienen células con gránulos característicos (tipo neurosecretorio), que son argirófiles. Dado que embriológicamente tanto el esófago como el pulmón se derivan del intestino anterior, es de esperarse que este tipo de células aparezcan en el esófago. Los tumores son fungoides o polipoides con ulceraciones superficiales, y se localizan sobre todo en los tercios medio y distal. Las metástasis a distancia son frecuentes al momento del diagnóstico. Se recomienda un tratamiento multimodal con radioquimioterapia y muy pocas veces cirugía. Hay pocos sobrevivientes a largo plazo.

Melanoma Se sabe de la existencia de melanoblastos en la mucosa del esófago a lo largo de todo el órgano. La melanosis esofágica es un trastorno benigno que se presenta en alrededor de 5% de los pacientes con el esófago aparentemente normal; sin embargo, hasta un tercio de los casos se asocian con melanoma. El melanoma del esófago es un tumor raro con menos de 150 casos informados. La edad promedio de aparición es a los 60 años, sobre todo

(Capítulo 8) en los hombres. Los melanomas son típicamente polipoides y pueden alcanzar un gran tamaño. Pueden tener una coloración negra, café o gris, y la mayoría están ulcerados. El síntoma más común de presentación es la disfagia y son muy comunes las metástasis ganglionares. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección, aunque es poco frecuente la supervivencia a largo plazo. No se ha demostrado beneficio con el empleo de radioterapia o de quimioterapia.

Leiomiosarcoma Es el tumor sarcomatoso más frecuente del esófago, aunque recientemente se ha encontrado que muchos de estos tumores no tienen en realidad una diferenciación mioblástica y son mejor llamados tumores del estroma gastrointestinal. Predomina en los varones septuagenarios. La mayoría se presentan en el tercio medio e inferior y es característicamente pedunculado en la evaluación radiológica. El tumor suele alcanzar un gran tamaño antes de producir síntomas y generalmente es resecable, ya que invade estructuras mediastinales más tarde durante su curso clínico. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección y la supervivencia está determinada principalmente por la posibilidad de dicha resección y del grado histológico del tumor. La radioterapia se utiliza únicamente con fines paliativos.

TUMORES BENIGNOS DEL ESÓFAGO

Leiomioma Los estudios de autopsia han confirmado que son tumores raros y los informes varían de 1 en 1 000 a 2 en 36 000 autopsias. Los leiomiomas que se presentan en el esófago corresponden a 10% de los leiomiomas del tracto gastrointestinal. Rara vez se presentan en la región cervical del esófago, pero se distribuyen por igual en los tercios medio e inferior. Menos de 5% de los leiomiomas son múltiples, son más frecuentes entre los hombres (relación 2:1) y existe una amplia distribución entre el rango de los 20 a los 70 años de edad. Generalmente son intramurales, bien circunscritos y rara vez presentan degeneración maligna. La tasa de crecimiento de estos tumores parece ser bastante lenta, ya que los síntomas son generalmente de larga duración y la disfagia y la odinofagia son las manifestaciones más frecuentes. Pueden ser descubiertos en forma incidental duran-

Neoplasias benignas y malignas del esófago te la evaluación de otros trastornos gastrointestinales. El estudio con bario demuestra un defecto de llenado semilunar con bordes bien definidos y mucosa intacta. Debe realizarse un estudio endoscópico, que demuestra una protrusión de la mucosa, la cual, siendo normal, no requiere una biopsia. Todos los leiomiomas sintomáticos deben ser resecados, mientras que los pequeños y asintomáticos pueden manejarse en forma expectante. Para las lesiones de tercio medio se prefiere una toracotomía derecha y para las del tercio inferior se prefiere un acceso izquierdo. El tumor puede ser enucleado de la pared esofágica evitando entrar en la mucosa del esófago. La incisión de la musculatura del esófago se cierra con puntos separados.

Pólipos benignos Son entidades raras, pero notables debido a su ocasional presentación con regurgitación del pólipo en la boca y

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obstrucción de la vía aérea. Casi siempre están solos y son bastante largos, con forma cilíndrica. En general se componen de tejido fibrovascular y están cubiertos de mucosa normal. El síntoma predominante es la disfagia, aunque a veces el paciente refiere historia de regurgitación del pólipo hacia la boca. Con frecuencia el estudio baritado es diagnóstico y demuestra un defecto largo de llenado con un borde inferior redondeado; dicho diagnóstico se confirma con una endoscopia. Las lesiones suelen presentarse en los hombres ancianos y casi siempre en el esófago cervical. El tratamiento siempre es quirúrgico, tanto para el alivio de los síntomas como para descartar malignidad. En ocasiones se observan pólipos pequeños que pueden ser manejados por vía endoscópica, mientras que los pólipos grandes requieren esofagotomía del lado opuesto al tumor. La cirugía puede realizarse mediante un acceso cervical para lesiones altas o con una estereotomía superior o toracotomía lateral para lesiones más inferiores; el esófago se cierra en capas.


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(Capítulo 8) 22. Van Lanschot JJ, Hulscher JB, Buskens CJ, Tilanus HW, Ten Kate FJ et al.: Hospital volume and hospital mortality for esophagectomy. Cancer 2001;91:1574--1578. 23. Whooley BP, Law S, Murphy SC, Alexandrou A, Wong J: Analysis of reduced death and complication rates after esophageal resection. Ann Surg 2001;3:338--344.

Capítulo

9

Úlcera gastroduodenal Francisco Esquivel Ayanegui

INTRODUCCIÓN

divertículo de Meckel (presencia de tejido gástrico ectópico). En síndromes de hipersecreción, como el Zollinger--Ellison (ZE), pueden detectarse úlceras incluso por debajo del ángulo de Treitz. En las últimas dos décadas se ha tenido un avance importante en el conocimiento de la fisiopatología de la UP, principalmente en la función que desempeña la infección por Helicobacter pylori (H. pylori) y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Esto ha permitido desarrollar nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento, con la consecuente mejoría en evolución clínica y reducción en costos por atención médica.

La úlcera péptica (UP) es un padecimiento frecuente del aparato digestivo y se consideran como defectos excavados de la mucosa (figura 9--1), que al menos afectan hasta la muscularis mucosa y pueden penetrar todo el espesor de la pared. Con mayor frecuencia se presentan en el estómago y el duodeno, aunque pueden encontrase en el esófago, en anastomosis gastrointestinales y en el


EPIDEMIOLOGÍA

Se considera que la UP tiene una prevalencia de 5 a 10% entre la población adulta. En EUA se ha estimado que hay cerca de 500 000 casos nuevos y 4 millones de recurrencias de UP al año. En los últimos años se ha observado una menor frecuencia de UP no complicada, mientras que los casos de hospitalización por complicaciones, como hemorragia y perforación, no se han reducido considerablemente. También se ha visto una tendencia al aumento en el índice de complicaciones por úlcera gástrica, sobre todo en los enfermos de edad avanzada. En un estudio realizado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” se analizaron las variaciones de la frecuencia de UP a partir de 1960 y en intervalos de cada 5 años desde 1998.

Figura 9--1. Imagen de una úlcera gástrica cubierta por fibrina, localizada en el cuerpo del estómago.

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(Capítulo 9)

Entre 1998 y 2003 se observó una reducción significativa de la frecuencia de úlcera duodenal (UD) de 63 a 30%; por el contrario, el incremento de la frecuencia de úlcera gástrica (UG) fue 33 a 64% en el mismo periodo. En este mismo estudio la UD fue más frecuente entre los hombres (57 vs. 43%) y la UG lo fue ligeramente más entre las mujeres (52 vs. 50%). En relación con la edad de presentación, la UD se encontró sobre todo entre los 30 y los 70 años de edad, mientras que la UG predominó entre los 50 y los 80 años. Se considera que estos cambios epidemiológicos obedecen al uso más frecuente de inhibidores de bomba de protones (IBP) y a la erradicación de H. pylori para explicar la disminución de la frecuencia de UD, en tanto que el incremento en el promedio de edad con mayor prevalencia de enfermedades crónicas degenerativas y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) explica la relación con una mayor frecuencia de UG.

ETIOLOGÍA

Debe considerarse la UP como una enfermedad multifactorial, donde existe mayor propensión al desarrollo de lesión cuando se pierde el equilibrio entre los mecanismos de defensa y los factores agresores (figura 9--2). La lesión aparece cuando los efectos cáusticos de ácido y pepsina superan la capacidad de resistencia de la mucosa. Hasta antes de la identificación y conocimientos actuales sobre la infección por H. pylori se consideraba que la UP se debía a alteraciones hormonales y psicosomáticas. Los mecanismos de defensa de la mucosa pueden dividirse en:

Moco Bicarbonato Microcirculación Vaciamiento gástrico Factores de crecimiento epidérmico

1. Preepiteliales. La defensa preepitelial impide el contacto entre las células de la mucosa y los agentes nocivos presentes en la luz gástrica. Esto se logra a través de la secreción de una gruesa capa de moco y de bicarbonato de las células epiteliales gástricas y las glándulas de Brunner en la primera porción del duodeno. En la capa de moco hay glucoproteínas que forman una barrera física que impide la difusión de pepsina y que, junto con el bicarbonato que las acompaña, neutralizan el ácido. En el moco también hay fosfolípidos activos que pueden proteger la mucosa mediante una capa hidrofóbica que repele el ácido. Gracias a este mecanismo preepitelial el pH de la superficie de la mucosa gastroduodenal se mantiene en rangos neutros. 2. Epiteliales. Los mecanismos de defensa epitelial entran en juego cuando la defensa epitelial fue superada. Las membranas apicales de las células epiteliales y los complejos de unión apretados entre la superficie de las células son barreras que limitan la difusión de iones hidrógeno hacia la mucosa. La exposición al ácido concentrado (pH < 2.5) induce alteraciones que les permiten a los iones hidrógeno fugarse a través de esta vía paracelular. Cuando estos iones entran en exceso en la célula pueden ser removidos con bombas iónicas (Na+; Cl-- y HCO3--) localizadas en la membrana basolateral de las células gástricas y duodenales. Cuando este mecanismo es superado y la célula sufre daño ácido--péptico, los defectos mucosos superficiales y pequeños pueden sellarse por medio de un proceso de “restitución rápida”, en el cual las células sanas localizadas en la región mucosa del cuello de la glándula migran por la membrana basal para cerrar el defecto. Este proceso

HCl -Pepsina AINEs Bilis Alcohol Estrés H. pylori

Figura 9--2. Mecanismo de daño en la úlcera péptica.

Úlcera gastroduodenal está regulado por factores de crecimiento epidérmico y de fibroblastos. 3. Posepiteliales. El mecanismo de defensa posepitelial lo proporciona el flujo sanguíneo a la mucosa, que provee los sustratos energéticos para mantener la integridad funcional de la célula y contribuye a remover los iones hidrógeno que se difunden a través de la mucosa dañada. El concepto propuesto por Schwartz en 1910 con el aforismo: “Si no hay ácido, no hay úlcera”, a la luz de los conocimientos actuales resulta sólo parcialmente cierto en muchos casos, ya que la acidez gástrica puede tener variaciones considerables en los pacientes con UP. Antes de la identificación de H. pylori se consideraban los factores psicológicos y hormonales fundamentales en el desarrollo de la lesión péptica. Hace poco, los múltiples estudios han mostrado que las alteraciones en la secreción basal, estimulada por ácido, gastrina y péptido liberador de gastrina (PLG), pueden ser diferentes en los pacientes con UG o UD, y algunos de ellos quizá no sean primarios, sino una consecuencia reversible de infección por H. pylori. A continuación de describen por separado algunas de las alteraciones fisiopatológicas propuestas en la génesis de las úlceras del duodeno y del estómago.

FISIOPATOGENIA


Alteraciones asociadas con úlcera duodenal Se ha demostrado un aumento en el número de células parietales gástricas en pacientes con UD, lo cual da lugar a una mayor secreción de ácido clorhídrico y pepsina. También existe una exacerbación de la respuesta secretora al estímulo con alimento y una elevada secreción basal diurna y nocturna. Además, existen anormalidades en los mecanismos homeostáticos que regulan la secreción de ácido. La gastrina sérica basal suele ser mayor en los enfermos con UD que en los controles sanos. En los pacientes infectados por H. pylori se ha observado un incremento en los niveles de gastrina después del estímulo con alimento o PLG, el cual quizá esté relacionado con la producción de citocinas que estimulan a las células G. En cerca de 50% de los pacientes con UD se detectan concentraciones séricas elevadas de pepsinógeno I, de-

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bidas a un aumento en la masa de células gástricas secretoras, lo cual podría ser otra consecuencia reversible de la infección por H. pylori. Se ha documentado vaciamiento gástrico acelerado en enfermos con UD, que aunado a la disminución en la producción de prostaglandinas favorece el desarrollo de la lesión.

Alteraciones asociadas con úlcera gástrica En condiciones normales, el antro gástrico se encuentra con una capa superficial de epitelio columnar que no secreta ácido, mientras que la mucosa (oxíntica) secretora de ácido, con una abundante cantidad de células parietales, cubre el cuerpo y el fondo gástricos. La mayoría de las úlceras ocurren en la superficie no secretora. La gastritis crónica asociada con infección por H. pylori puede atrofiar la mucosa oxíntica, con el desarrollo posterior de metaplasia intestinal y la extensión del epitelio no secretor hacia el estómago proximal. Se han descrito tres tipos de UG: S Tipo I. Úlceras localizadas en el cuerpo o el fondo, asociadas con hiposecreción de ácido y niveles séricos elevados de pepsinógeno II. S Tipo II. Úlceras simultáneas en el cuerpo gástrico y el duodeno. S Tipo III. Úlceras antrales y prepilóricas. Desde el punto de vista secretor, los tipos II y III pueden comportarse como UD y con frecuencia hay un aumento de la secreción de ácido y niveles altos de pepsinógeno I. Se ha indicado que en algunos pacientes también puede contribuir al desarrollo de úlcera el reflujo duodenogástrico, con sustancias potencialmente nocivas para la mucosa, como la lipasa, la lisolecitina y las sales biliares. Finalmente, es posible que las alteraciones motoras contribuyan al desarrollo de UG, ya que en algunos pacientes se ha descrito hipomotilidad antral y retraso del vaciamiento gástrico de alimentos sólidos. Helicobacter pylori Es indudable que a partir de la identificación de esta bacteria (Marshall y Warren, 1983) y los estudios posteriores sobre su función en la etiopatogenia de la UP se han venido modificando los criterios de diagnóstico y manejo de la enfermedad acidopéptica. El H. pylori

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puede sobrevivir en el medio ácido del estómago mediante la producción de ureasa, que degrada la urea en amonio, y el bióxido de carbono, lo cual genera un microambiente alcalino, además de que su estructura en espiral y los flagelos le permiten penetrar la capa de moco. La infección por H. pylori es de distribución universal y tienen una seroprevalencia inversamente proporcional al estado socioeconómico de la población. La infección se puede presentar desde la infancia y variar su prevalencia entre los adultos, según el grupo etario. Se ha reportado en 50 a 70% de los adultos de 40 años de edad y alcanza los niveles máximos entre los mayores de 60 años de edad. Una vez que el estómago es colonizado por la bacteria, se produce en todos los casos una reacción inflamatoria (gastritis) que puede persistir durante décadas. La magnitud y extensión del proceso inflamatorio, así como la asociación con patologías específicas (UP, maltoma, gastritis nodular, atrofia o metaplasia) depende de factores locales del huésped y de la virulencia de la cepa bacteriana. La frecuencia de infección por H. pylori en pacientes con UP varía de acuerdo con el lugar y el grupo de población estudiado. Se considera una mayor asociación de la infección con UD (de 75 a 95%) y una menor relación con UG (de 60 a 70%). Esta variabilidad depende de diversos factores, como el método de detección de la infección, la ingestión reciente de antibióticos y antisecretores, y la prevalencia de la infección. La importancia de detectar la infección en enfermos con afección ulcerosa radica en que se ha demostrado que, una vez erradicada la bacteria, los índices de recurrencia de la úlcera disminuyen en gran medida (< 10% al año). Los esquemas para el tratamiento de erradicación y su eficacia pueden variar de acuerdo con la resistencia bacteriana y el apego al tratamiento.

Antiinflamatorios no esteroideos Estos medicamentos son los de mayor venta y consumo a nivel mundial. Se considera que pueden ser los precursores de las lesiones gastroduodenales a través de dos mecanismos: 1. Daño directo (tópico), que depende de la fórmula y la presentación del medicamento, la posología y la duración del tratamiento. 2. Efecto sistémico, que depende de la inhibición de ciclooxigenasa con una disminución en la producción de prostaglandina endógena, que reduce la

(Capítulo 9) secreción de moco y bicarbonato en la agregación plaquetaria y en el flujo sanguíneo, además de causar alteraciones en la capacidad de regeneración tisular. Hoy se conoce bien su función como factor de riesgo independiente para el desarrollo de lesiones gastroduodenales (5+), y en diferentes trabajos se ha sugerido que tienen un efecto patogénico aditivo cuando se asocian con infección por H. pylori (9+). La infección por H. pylori y la gastrotoxicidad inducen un mayor daño en las personas de edad avanzada, cuando éstas tienen una mayor frecuencia de enfermedades comórbidas y riesgo de complicaciones. Hasta 50% de los pacientes que consumen AINEs presentan lesiones superficiales, mientras que el desarrollo de úlceras, documentadas por endoscopia, puede presentarse entre 30 y 40% de los enfermos que los utilizan de manera continua o durante periodos prolongados. Se ha reportado una incidencia anual de complicaciones por úlcera (hemorragia, perforación o estenosis) de 1 a 1.5% en pacientes con artropatía degenerativa y consumo crónico de AINEs. Existen varios factores que incrementan el riesgo de desarrollar lesión gastrointestinal cuando se utilizan AINEs; algunos se consideran definitivos y otros como de asociación posible (cuadro 9--1). El historial previo de úlcera o hemorragia constituye el factor de riesgo independiente más importante para el desarrollo de lesión; sin embargo, el efecto aditivo de los factores listados aumenta de manera significativa la posibilidad de desarrollar úlcera. Como se sabe, el tipo de fármaco utilizado puede relacionarse con un mayor riesgo de lesión (cuadro 9--2), así como el uso concomitante de glucocorticoides y anticoagulantes (o ambos), o la combinación con AspirinaR, que incrementan el riesgo de presentar UP y hemorragia. Cuadro 9--1. Factores de riesgo Definitivos Historia de úlcera péptica Antecedente de complicación gastrointestinal por AINEs Edad > 55 años Uso concomitante de glucocorticoides y anticoagulantes Dosis altas, tomas múltiples o combinación de AINEs Enfermedad comórbida Alcoholismo

Probables Tabaquismo H. pylori

Úlcera gastroduodenal Cuadro 9--2. Diferencia de riesgo para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales con AINEs habituales Medicamento Piroxicam Indometacina Ketorolaco Naproxeno Sulindaco Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Ibuprofeno

Riesgo relativo 9 8 8 7 6 4.8 2.3 1

Se considera que el empleo de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa--2 (COX--2) disminuye el riesgo gastrointestinal hasta 50%, siempre y cuando no se administre de manera simultánea con AspirinaR y su uso se valore con base en los riesgos cardiovasculares conocidos de este tipo de fármacos. Hoy en día se aconseja el tratamiento de gastroprotección con antisecretores, principalmente IBP, para los pacientes con factores de riesgo conocidos que requieran tratamiento con AINE durante periodos prolongados y que por riesgo cardiovascular no sean candidatos a recibir inhibidores específicos COX--2 o que requieran la administración concomitante de AspirinaR.


Otros fármacos ulcerogénicos La infusión intraarterial de 5--fluoruoracilo para el manejo del hepatocarcinoma se ha relacionado con una mayor predisposición para el desarrollo de úlcera. Las preparaciones concentradas de cloruro de potasio inducen fácilmente dispepsia y pueden provocar ulceraciones gastrointestinales. En los últimos años se ha puesto especial interés en el estudio de los efectos gastrointestinales de los bifosfonatos (alendronato y risendronato), utilizados con frecuencia en mujeres posmenopáusicas para el manejo de la osteoporosis. Se desconoce el mecanismo específico de daño gástrico y su posible interrelación con la infección por H. pylori o el consumo de AINEs o AspirinaR. La UG se asocia con más frecuencia con estos fármacos. Los estudios iniciales revelan una frecuencia de 13 a 25% con el uso de alendronato y menos de 5% con el empleo de risendronato. La UD se presenta en menos de 1% con ambos compuestos.

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Úlceras idiopáticas y su relación con Helicobacter pylori y AINEs Durante las dos últimas décadas se ha reportado un número creciente de úlceras no relacionadas con estos dos principales factores etiopatogénicos; sobre todo en EUA se reporta que de 20 a 25% de los casos de UP son negativos a infección por H. pylori y se niega el consumo de AINE. Sin embargo, estas observaciones no se han detectado en otros países, donde la frecuencia de este tipo de úlceras es menor de 5%. Se ha señalado como probable explicación el alto índice de úlceras negativas a subreporte de la ingestión de AINEs, considerando la gran cantidad de este tipo de fármacos que son de venta libre. Quizá en algunos casos se deba a un error diagnóstico y se trate de úlceras con otra etiología, como la enfermedad de Crohn o los síndromes de hipersecreción. El síndrome de Zollinger--Ellison en general se debe a la presencia de tumor neuroendocrino productor de gastrina (gastrinoma). Los gastrinomas se localizan con más frecuencia en el páncreas y en algunos casos en la pared duodenal, en especial en la segunda porción. Debido al efecto de la hipersecreción hormonal y al incremento en el número de células parietales hay un aumento importante en la secreción de ácido. En reportes previos a la década de 1990 se consideraba que hasta 90% de los pacientes tenían úlceras, casi siempre múltiples, de localización no habitual y con un elevado índice de complicaciones (á 40%). En los estudios recientes de los Institutos Nacionales de Salud de EUA se reporta que de 203 casos esporádicos 26% no tenían historia de úlcera y 37% de 103 casos con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM--1) no tenían confirmación diagnóstica de úlcera. Sólo 5 y 7%, respectivamente, tuvieron perforación y entre 25 y 30% presentaron hemorragia. La presentación clínica de ZE se hace a través del síndrome ulceroso clásico y diarrea hasta en 70% de los casos. Otras afecciones asociadas con hipersecreción de ácido son la mastocitosis sistémica y la hiperplasia de células G del antro. En la mastocitosis sistémica hay una infiltración de mastocitos en diferentes órganos; estas células liberan histamina, agente responsable de la hipersecreción de ácido y de la mayoría de los síntomas, como rubicundez, taquicardia, cefalea y asma. En esta entidad se presenta UD hasta en 40% de los casos. La hipergastrinemia con hipersecreción de ácido asociada con hiperfunción de células--G y UD se considera más una consecuencia de infección por H. pylori que un síndrome aislado en la mayoría de los casos.

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Tabaquismo El tabaquismo es un factor de riesgo para el desarrollo de UP y sus complicaciones. En los fumadores se presenta una disminución de las concentraciones de prostaglandina en las mucosas gástrica y duodenal, además de la posibilidad de inhibición de la secreción estimulada por ácido de bicarbonato en la mucosa duodenal. Hay información de que el uso de tabaco puede retrasar la cicatrización de la úlcera y predisponer a recaídas en pacientes con H. pylori.

Alcohol Se sabe que la cerveza y el vino son secretagogos potentes, aunque su función en la génesis de UP es dudosa; incluso en reportes aislados se ha indicado un efecto benéfico de pequeñas concentraciones de alcohol, que favorecen la producción de moco. Las concentraciones habituales de alcohol en las bebidas de uso común pueden provocar congestión y erosiones superficiales de la mucosa, pero no úlcera. Si bien se ha informado una mayor frecuencia de UP en pacientes cirróticos alcohólicos, esto no aplica para los alcohólicos no cirróticos.

Alteraciones psicógenas Los trastornos emocionales por sí solos no parecen ser suficientes para el desarrollo de UP, a pesar de que algunos estudios reportan un incremento de úlceras después de situaciones catastróficas (guerras, terremotos, etc.). Conforme se ha documentado el papel preponderante de la H. pylori y el consumo de AINEs en el desarrollo de UP, las alteraciones en la esfera psicoafectiva quizá sólo sean un factor de riesgo agregado en individuos susceptibles.

Alteraciones genéticas y otras enfermedades asociadas con úlcera péptica Las alteraciones genéticas parecen predisponer al desarrollo de úlcera. Hay reportes de familias en las que varios miembros han sufrido UP, lo cual indica la posibilidad de que algunos factores genéticos y tal vez ambientales incrementan el riesgo de padecer úlcera. Aunque se ha descrito una mayor frecuencia de UD en los gemelos idénticos y en los familiares de primer grado de

(Capítulo 9) pacientes ulcerosos, los genes que pudieran predisponer al desarrollo de úlcera aún no se conocen. En la actualidad se considera que la predisposición familiar a presentar UP puede estar más relacionada con altos índices de infección por H. pylori dentro del núcleo familiar que con factores genéticos. Además, se ha sugerido la asociación de la UP con ciertos grupos sanguíneos. La ausencia de secreción de antígenos de grupo sanguíneo y la presencia de algunos subtipos de antígenos de histocompatibilidad pueden predisponer a una mayor susceptibilidad individual para adquirir la infección por H. pylori, por lo que se ha descrito una mayor frecuencia de úlceras duodenales y prepilóricas en pacientes con tipo sanguíneo “O”.

CUADRO CLÍNICO

Un historial clínico completo, con un interrogatorio detallado de la semiología de los síntomas y una cuidadosa exploración física, será la base para la sospecha diagnóstica. El síntoma principal es el dolor, casi siempre localizado en el epigastrio, de tipo ardor o vacío (“hambre dolorosa”), de intensidad leve o moderada, y sin irradiaciones. En los pacientes con UD el dolor suele presentarse en el posprandio tardío o en el ayuno prolongado, y mejora al ingerir alimento. En la UG el dolor puede presentarse en el posprandio inmediato y no se exacerba con el ayuno. Algunos alimentos condimentados, irritantes y cítricos, el alcohol y ciertos medicamentos, como la AspirinaR o los AINEs, pueden desencadenar el dolor. La periodicidad del síndrome ulceroso, descrita principalmente para la UD, consiste en la presentación del dolor en episodios de 4 a 6 semanas, que puede disminuir o incluso desaparecer espontáneamente para volver a presentarse con cierto predominio temporal o estacional. Se reporta una mayor frecuencia de UD durante el verano y a fines del invierno. Quizá existan localizaciones atípicas del dolor, referido a hipocondrios, mesogastrio o región dorsal, lo cual obliga en ocasiones a un diagnóstico diferencial con otras patologías. Otras manifestaciones clínicas que pueden acompañar al dolor dependen de la localización, las características y la fase evolutiva de la lesión ulcerosa. La náusea y el vómito suelen ser más frecuentes en la UG. Los pacientes pueden presentar vómito cuando la UD se localiza en el canal pilórico o cuando el proceso inflamato-

Úlcera gastroduodenal rio y cicatricial estenosan la luz duodenal. La pirosis y la regurgitación asociadas con el síndrome ulceroso pueden indicar una incompetencia del esfínter esofágico inferior, o bien estenosis pilórica. El eructo y la pérdida de peso pueden surgir también en casos de estenosis pilórica, aunque este último dato clínico debe alertar la posibilidad de malignidad asociada con UG. Durante la exploración física suele encontrarse dolor a nivel del epigastrio. La presencia de distensión y “chapaleo” en el epigastrio hacen sospechar una retención gástrica secundaria a estenosis pilórica o duodenal. Las manifestaciones clínicas de las posibles complicaciones de la UP deben conocerse e investigarse dentro del interrogatorio y la exploración física, ya que con frecuencia ameritan evaluación y manejo de urgencia. Las complicaciones que puede presentar la UP son:


S S S S

Hemorragia. Estenosis. Perforación. Penetración.

La hemorragia es la complicación más frecuente de la úlcera y suele presentarse entre 10 y 15% de los casos, con mayor frecuencia en los pacientes de edad avanzada que consumen AspirinaR o AINEs, incluso en algunos de estos pacientes la hemorragia puede ser la primera manifestación ulcerosa. El sangrado puede manifestarse como hematemesis (vómito de sangre) o melena (evacuación de sangre digerida). Durante la exploración de estos pacientes se deben buscar manifestaciones de anemia (palidez, hipotensión arterial, taquicardia y retraso en el llenado capilar) que orienten hacia la gravedad de la hemorragia y definir el estudio y manejo más adecuado y oportuno. Las manifestaciones clínicas de la estenosis son ocasionadas principalmente por úlceras de localización antropilórica o de la porción proximal del bulbo duodenal, con retraso o imposibilidad de vaciamiento gástrico. Un cambio brusco en la intensidad y las características del dolor ulceroso obliga a descartar complicaciones, como perforación o penetración. La perforación se presenta entre 5 y 8% de los casos, es más frecuente en los pacientes mayores de 65 años de edad con historial de consumo de AspirinaR o AINEs, y se acompaña de manifestaciones de abdomen agudo, con distensión abdominal, íleo, fiebre y deterioro progresivo en el estado general. En la exploración física se detectan signos de irritación peritoneal y pérdida de la matidez en el área hepática, debida a la presencia de aire libre. La penetración se presenta en las úlceras profundas, y afecta todo el espesor de la pared del estómago o del

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duodeno; su localización les permite adosarse a los órganos vecinos sin que exista perforación libre. La úlcera de la cara posterior del duodeno puede penetrar en el páncreas y originar un cuadro de pancreatitis, con el dolor transfictivo o “en barra” característico de inflamación pancreática. Las úlceras en la curvatura menor del estómago pueden penetrar en el lóbulo izquierdo del hígado y causar dolor persistente en el epigastrio y en el hipocondrio derecho, y ocasionalmente plastrón palpable en esta región.

DIAGNÓSTICO

Endoscopia Una vez sospechado el diagnóstico de UP con base en datos clínicos, es conveniente documentar la lesión. Sin duda, el estudio más útil para confirmar la localización y las características de la lesión ulcerosa es la endoscopia, que permite la revisión completa del esófago, el estómago y las dos primeras porciones del duodeno. Además de documentar la ubicación y las características macroscópicas de la úlcera, permite identificar lesiones intercurrentes, como atrofia, metaplasia, nodularidad o erosiones. En los pacientes con UP es indispensable tomar biopsias del antro y del cuerpo, para identificar infección por H. pylori. En los casos de UG es obligado un muestreo adecuado con biopsias del borde de la misma y repetir el estudio después del tratamiento, para corroborar la cicatrización, dado el potencial de malignidad. Las úlceras casi siempre se observan como lesiones excavadas, de profundidad y forma variables, con cráter limpio y cubierto por exudado blanquecino (figura 9--3), aunque en casos de sangrado pueden detectarse coágulos, vasos visibles o manchas de hematina. Cerca del borde hay confluencia de pliegues gástricos. En las úlceras malignas los pliegues son irregulares y terminan antes de confluir en el borde. En la actualidad la endoscopia, además de ser un estudio diagnóstico indispensable, tiene un potencial terapéutico en los casos de hemorragia reciente o activa. En las úlceras con sangrado arterial o venoso activo, o con sangrado reciente y vaso visible o coágulo adherente, pueden realizarse procedimientos de hemostasia endoscópica, con métodos de inyección y termocoagulación con cánula caliente, cuyo índice de eficacia para el control de la hemorragia es mayor de 85%.

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(Capítulo 9) sobre todo en las úlceras antropilóricas o duodenales, ya que permite definir la longitud y la morfología de la estenosis. Asimismo, este método diagnóstico puede servir en la evaluación preoperatoria de pacientes que requieren tratamiento quirúrgico, ya que ofrece una vista panorámica, necesaria en algunos casos para planear el procedimiento. Hay otros exámenes de laboratorio que pueden ser de ayuda. La biometría hemática es indispensable ante la sospecha o los antecedentes de hemorragia. En los casos en los que se requiera descartar síndrome de hipersecreción, como el de Zollinger--Ellison, es necesario realizar una determinación de gastrina basal o pruebas de estimulación con alimento o secretina, o ambas.

TRATAMIENTO Figura 9--3. Úlcera cubierta por fibrina en la curvatura menor del estómago, cerca de la incisura angularis.

Radiología Los estudios radiológicos con medio de contraste oral tienen una menor sensibilidad para la detección de lesiones en la mucosa gastroduodenal (estudios simples: 60 a 80%; doble contraste: 80 a 90%). Las lesiones superficiales o pequeñas (< 1 cm) pueden pasar inadvertidas con este método, además de que no permite tomar biopsias aun cuando se demuestre la lesión. Existen signos radiológicos característicos que permiten sospechar la existencia de una úlcera (figura 9--4):

Con la aparición de potentes antisecretores durante las últimas dos décadas, hoy se puede afirmar que la mayoría de las úlceras responden favorablemente al tratamiento médico y que el tratamiento quirúrgico queda reservado para pacientes con rebeldía a tratamiento o complicaciones que no pueden ser resueltas de manera médica o endoscópica. Los objetivos del tratamiento del paciente con úlcera péptica son los siguientes: 1. Aliviar los síntomas. 2. Cicatrizar la lesión.

1. Depósito de bario (nicho ulceroso) por fuera del contorno gástrico. 2. Pliegues que confluyen de manera simétrica y radiada hacia el cráter de la úlcera. 3. Banda o collar radiolúcido en el cuello de la lesión. 4. Indentación o depresión del contorno gástrico en la pared opuesta a la lesión (dedo que señala la úlcera). 5. Línea radiolúcida delgada en el borde del cráter de la úlcera, donde la mucosa se ha erosionado (línea de Hampton). La serie esofagogastroduodenal (SEGD) puede ser un complemento diagnóstico útil en la evaluación de estenosis secundarias al proceso inflamatorio y cicatricial,

Figura 9--4. Estudio con medio de contraste que revela el nicho de una úlcera gástrica localizada en la curvatura mayor del estómago; es redonda, mide 2 cm de diámetro y tiene rodete inflamatorio y confluencia de pliegues.

Úlcera gastroduodenal 3. Erradicar la H. pylori cuando la infección se documente. 4. Evitar o prevenir recaídas y complicaciones. La clave en el tratamiento de la UP continúa siendo la inhibición o neutralización de la acidez gástrica, para lo cual se cuenta con tres grupos de medicamentos: 1. Inhibidores de la secreción de ácido. 2. Protectores de la mucosa gástrica. 3. Antiácidos.

ANTISECRETORES


Bloqueadores de los receptores H2 (BRH2) Existen dos grandes grupos de medicamentos capaces de bloquear la secreción de ácido: los bloqueadores de receptores H2 (BRH2) y los inhibidores de bomba de protones (IBP). Con la aparición del primer BRH2 (cimetidina) a mediados de 1976 se produjo un cambio importante en los conceptos de fisiopatología y manejo de la enfermedad ulcerosa. Después aparecieron la ranitidina, la famotidina y la nizatidina. El mecanismo de acción de estos compuestos consiste en el bloqueo de los receptores H2 de histamina, con la inhibición de la secreción basal de ácido clorhídrico (HCl) y la estimulada por histamina, pentagastrina o alimento. El medicamento de este género que más reportes y experiencia clínica ha aportado es la ranitidina. La eficacia en la cicatrización de las lesiones ulcerosas es de 70 a 80% a las cuatro semanas y puede ser de 85 a 94% a las ocho semanas en dosis única de 300 mg diarios por vía oral o fraccionada en dos tomas de 150 mg al día. También se le puede administrar por vía endovenosa a los pacientes con complicaciones de UP o con imposibilidad temporal para utilizar la vía oral. Dado que con este tipo de fármacos se presenta el fenómeno de taquifilaxia, su efecto disminuye progresivamente después de ocho semanas de uso continuo, lo cual limita su empleo en pacientes que requieren tratamiento para mantenerse. La incidencia global de efectos adversos descritos con el uso de ranitidina es de 4 a 5% y en general se revierten al descontinuar el medicamento. Entre los eventos más comunes está el incremento leve y transitorio de aminotransferasas y creatinina.

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Cuando se administran dosis altas durante periodos prolongados se puede presentar ginecomastia y mastalgia, galactorrea, disminución o pérdida de la libido, e impotencia en algunos casos. Los pacientes mayores de 70 años de edad pueden presentar en ocasiones síntomas neurológicos, como desorientación, letargia, somnolencia, confusión mental y alucinaciones. Por lo anterior y por la aparición posterior de antisecretores más potentes y con menor frecuencia e intensidad de efectos colaterales en la actualidad el empleo de BRH2 se limita a tratamientos sintomáticos, de corta duración o según el requerimiento de manera intermitente “a demanda”.

Inhibidores de bomba de protones Los inhibidores de bomba de protones (IBP) constituyen el grupo de compuestos antisecretores más potentes y de mayor uso hoy en día para la cicatrización de úlceras y para los esquemas de erradicación de H. pylori, así como para la gastroprotección de pacientes con factores de riesgo que requieren tratamiento prolongado con AINEs. En la actualidad se encuentran disponibles en el mercado varios compuestos: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprezol y esomeprazol. Todos ellos ejercen su acción mediante el bloqueo del paso final de la secreción de ácido, ya que inhiben la H+, la K+ y la ATPasa en la célula parietal. Los IBP son más potentes y tienen una mayor duración de acción (> 24 h), así como una mayor rapidez en el control de síntomas y cicatrización que los BRH2. Los IBP se unen sobre todo a bombas secretoras de ácido activas. Alrededor de 60 a 75% de las bombas se activan con los alimentos, por lo que su eficacia es mayor cuando se administran unos minutos antes de la ingestión de alimento. Con el empleo de la dosis habitual de los diferentes IBP (omeprazol 20 mg; lansoprazol 30 mg; pantoprazol 40 mg; rabeprazol 20 mg o esomeprazol 40 mg) se logran índices de cicatrización de 85 a 100% para UD y de 70 a 85% para UG en tratamientos de cuatro a ocho semanas. Más de 90% de las úlceras duodenales no complicadas se cicatrizan en cuatro semanas, mientras que para lograr índices de cicatrización mayores de 80% en las úlceras gástricas se requiere prolongar el tratamiento hasta seis u ocho semanas. Algunos de los IBP se administran por vía endovenosa en los pacientes con complicaciones o con imposibilidad temporal para utilizar la vía oral. Los IBP son fármacos seguros y bien tolerados. Los efectos adversos son poco frecuentes y en general son

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leves o moderados. Se ha reportado la presencia de cefalea, náusea, diarrea, dolor epigástrico y rara vez erupción cutánea. En los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo con IBP (síndrome de hipersecreción; gastroprotección vs. AINEs o algunos casos de úlceras complicadas) se deben considerar algunos efectos secundarios potenciales relacionados con la inhibición intensa y prolongada de la secreción de ácido: 1. Eventos adversos secundarios a hipergastrinemia inducida por IBP. 2. Desarrollo de atrofia gástrica en pacientes infectados por H. pylori. 3. Posibilidad de sobrepoblación bacteriana. 4. Mayor riesgo de infección gastrointestinal. 5. Escasa absorción de algunos nutrientes. La hipergastrinemia inducida por IBP casi siempre va de leve a moderada: alrededor de 10% de los pacientes con tratamientos cortos (< 8 semanas) y 25% de los que tienen tratamientos prolongados (> 6 meses) presentan niveles de gastrina mayores del valor normal (> 100 pg/ mL). La mayoría de los efectos colaterales de los IBP son controlables y pueden desaparecer al suspender el tratamiento. Independientemente de la eficacia probada en la cicatrización de úlceras, en la actualidad se reconoce el papel fundamental que desempeñan los IBP en la erradicación del H. pylori y en la protección de la mucosa gástrica en pacientes con factores de riesgo que requieren tratamiento con AINEs.

ANTIÁCIDOS Y SUCRALFATO

Durante muchos años, antes de la aparición de los fármacos antisecretores, los antiácidos, principalmente almagato, magaldrato o los compuestos a base de hidróxido de aluminio y sales de magnesio, fueron la base del tratamiento de la enfermedad ulcerosa, aunque con un alto índice de falla, además de que requieren dosis altas y tomas múltiples, lo cual incide en la tolerabilidad, y pueden ocasionar con mayor frecuencia efectos colaterales, sobre todo diarrea o constipación. Por estas razones, su uso en la actualidad se limita al control sintomático de pacientes con dispepsia. El sucralfato es una sal de sucrosa sulfatada que contiene hidróxido de aluminio. Tiene la capacidad de neu-

(Capítulo 9) tralizar el ácido y de liberar iones sulfatados, que pueden unirse a proteínas con carga positiva en el tejido dañado del cráter de la úlcera formando una barrera protectora, por lo que más que antiácido se considera un mucoprotector. Otros efectos benéficos atribuidos a este compuesto incluyen su capacidad para unirse a las sales biliares, incrementar los niveles de prostaglandina en la mucosa y estimular la producción de moco y bicarbonato. Puede inducir la cicatrización de úlceras con una eficacia intermedia entre la de los antiácidos convencionales y los BRH2. La dosis habitual es de 1 g, 3 o 4 veces al día, de preferencia una hora antes de los alimentos. En general es seguro y bien tolerado, ya que se absorbe menos de 5%. El efecto colateral más frecuente es la constipación. No está indicado en el tratamiento de cicatrización de la UP y se emplea principalmente para los síntomas de la dispepsia y el reflujo durante el embarazo, las alteraciones relacionadas con el reflujo duodenogástrico y en algunos casos para la protección de la mucosa en la dispepsia por AINEs, cuando el tratamiento dura menos de cuatro semanas.

ÚLCERAS ASOCIADAS CON INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI

Se considera que en los países en vías de desarrollo, como México, 90 a 95% de las úlceras duodenales y 70 a 75% de las úlceras gástricas se asocian con infección por H. pylori. Una vez que se hace el diagnóstico de UP y se corrobora su relación con infección por H. pylori mediante un método de diagnóstico sensible (prueba de aliento con urea marcada, prueba rápida de ureasa, histología, cultivo o determinación de antígeno en heces) se debe definir el esquema de tratamiento, basándose en el hecho de que la erradicación modifica la historia natural de la UP al reducir significativamente el índice de recaídas y contribuir a la prevención de las alteraciones crónicas que la mucosa gástrica puede sufrir por la colonización a largo plazo. Durante los últimos 20 años se han propuesto y probado múltiples esquemas de erradicación con diferentes combinaciones de antibióticos, varias propuestas en cuanto a la duración del tratamiento y porcentajes de éxito variables. La eficacia del tratamiento puede alterarse por la presencia de resistencias bacterianas, la duración y el apego al tratamiento. En nuestro medio se ha reportado un

Úlcera gastroduodenal alto índice de resistencia al metronidazol (> 65%), por lo que no se recomienda su uso en esquemas primarios de erradicación. La recomendación actual para la erradicación primaria es el esquema triple, que incluye IBP a dosis doble, claritromicina de 500 mg x 2 y amoxicilina de 1 g x 2 durante 10 a 14 días. Los estudios recientes reportaron un incremento en la resistencia de H. pylori a la claritromicina, por lo que ya se investigan nuevas alternativas. En los países con un bajo índice de resistencia al metronidazol se combina este antibiótico con claritromicina, con una eficacia mayor de 85%. Otros antibióticos útiles en los esquemas de erradicación combinados con dosis doble de IBP son la tetraciclina, la furazolidona y las quinolonas (levofloxacino o norfloxacino). Estos medicamentos se consideran en los tratamientos de segunda elección o de rescate y pueden combinarse con metronidazol, claritromicina o amoxicilina, o usarse incluso como parte de una terapia cuádruple más subnitrato o subsalicilato de bismuto, para obtener índices de erradicación de entre 65 y 80%. Las combinaciones de subcitrato de bismuto/nitasoxanida + IBP y de ranitidina/subcitrato de bismuto + antibiótico tienen menores índices de eficacia que los mencionados, por lo que su utilidad es limitada. El tratamiento de erradicación debe iniciarse en cuanto se documente la infección y el paciente esté en condiciones de tolerarlo, incluso en la fase inicial de curación de la úlcera. Una vez terminado el tratamiento debe continuarse la dosis habitual de IBP durante cuatro a seis semanas para cicatrizar la lesión y después del término del tratamiento esperar entre cuatro y seis semanas para confirmar la erradicación.


ÚLCERAS RELACIONADAS CON AINEs

Ya se comentó la frecuencia con la que los pacientes que requieren tratamiento prolongado con AAS y AINEs desarrollan UP. En el tratamiento deben considerarse dos aspectos primordiales: el tratamiento de la úlcera y la prevención de la recurrencia. El tratamiento de cicatrización debe hacerse con IBP a la dosis mayor (esomeprazol 40 mg, omeprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg y rabeprazol 20 mg), considerando cuatro semanas para la UD, y extender a ocho semanas el tratamiento para la UG. Una vez cicatrizada la lesión ulcerosa y si el paciente requiere continuar consumiendo AINEs, debe definirse la mejor estrategia de prevención (gastroprotección). Lo ideal sería poder evitar la

97

administración de AINEs convencionales y utilizar inhibidores selectivos de ciclooxigenasa--2 (COX--2) + IBP. A los pacientes con contraindicación para recibir COX--2 y que se mantendrán con AINEs convencionales hay que prescribirles el de menor gastrotoxicidad a la más baja dosis útil posible y agregar IBP. Cuando se combinan COX--2 o AINEs convencionales con ácido acetilsalicílico (AAS) también se requiere gastroprotección. Algunos trabajos han mostrado el efecto adecuado en la prevención de recaídas de úlcera mediante la administración de 20 mg diarios de esomeprazol y quizá en el futuro se cuente con trabajos en la prevención de otros IBP. Si se recuerdan los mecanismos de daño y efectos de los AINEs, el empleo de prostaglandina exógena parecería el tratamiento ideal para evitar el daño de la mucosa y prevenir recaídas de UP. Existe la prostaglandina E2 (misoprostol), que debe administrarse a dossis de 200 Ng, 3 o 4 veces por día, y cuya eficacia es de hasta 80%; sin embargo, a la dosis recomendada los efectos adversos son frecuentes, en especial diarrea y cefalea, que muchas veces obligan a suspenderla. Además, no debe administrarse a mujeres embarazadas, ya que correrían el riesgo de aborto.

COMPLICACIONES

Debido a que se han presentado avances importantes en el tratamiento médico y endoscópico de la UP y sus complicaciones en los últimos años, la necesidad de tratamiento quirúrgico ha disminuido en gran medida. Las complicaciones que puede padecer el paciente con UP son: 1. 2. 3. 4.

Hemorragia. Estenosis. Perforación. Penetración.

La hemorragia digestiva es la complicación más frecuente, cuya magnitud puede ser variable y autolimitada en cerca de 80% de los casos, lo cual permite planear estudios de manera electiva. En casos de hemorragia grave deben realizarse las maniobras iniciales de estabilización hemodinámica y proceder al manejo endoscópico dentro de las primeras 6 a 8 h. En la actualidad, el tratamiento endoscópico es la piedra angular en el control agudo de la hemorragia, el cual se logra entre 90 y 95% de los casos con hemorragia activa.

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Los métodos más eficaces y utilizados en la actualidad son: 1. Aplicación de hemoclips. 2. Inyección de sustancias (solución salina, alcohol absoluto o glucosa hipertónica + adrenalina). 3. Termocoagulación (Heather probe). Estos métodos pueden combinarse y emplearse también en úlceras con vaso visible o coágulo adherente. Los índices de resangrado después de la terapia endoscópica en hemorragia reciente o activa varían de 15 a 30% dentro de las primeras 48 h; sin embargo, esto da tiempo para estabilizar al enfermo y definir, en caso de recurrencia, si se realiza un nuevo intento endoscópico o se programa el tratamiento quirúrgico (ligadura del vaso o procedimiento antiulceroso). La cirugía y la endoscopia deben estar acompañadas de la administración intravenosa de un antisecretor (BRH2 o IBP). La estenosis puede presentarse en úlceras cercanas al píloro. En el pasado, el tratamiento era quirúrgico en todos los casos, pero en la actualidad, de acuerdo con el reporte de series recientes, un número limitado de pacientes se someten a cirugía, mientras que de 40 a 90% de los casos pueden manejarse con endoscopia mediante dilatación hidroneumática, en sesiones repetidas y durante un tiempo variable. La perforación es la complicación más grave y conlleva a un mayor número de días de estancia hospitalaria y a mayores índices de morbimortalidad. Si bien algunos pacientes con microperforaciones que sellan responden al manejo conservador con ayuno e IBP por vía endovenosa, la mayoría, en especial las personas mayores de 70 años de edad, requieren tratamiento quirúrgico, el cual puede consistir en el cierre primario de la lesión o en un procedimiento antiulceroso definitivo. La penetración, casi siempre en el páncreas en UD o en úlceras antrales en la cara posterior o en el hígado en

(Capítulo 9) UG de cuerpo en curvatura menor, evoluciona satisfactoriamente con tratamiento conservador (ayuno e IBP endovenoso). Algunos casos de rebeldía al tratamiento o complicación local al sitio de penetración requieren resolución quirúrgica. Algunos autores consideran la “intratabilidad” o rebeldía al tratamiento médico un indicador potencial para tratamiento quirúrgico. En estos casos conviene revalorar algunos aspectos antes de sugerir un tratamiento radical e investigar: 1. Si el paciente recibió y tomó el medicamento adecuado (IBP) durante un tiempo suficiente. 2. Si se investigó y erradicó el H. pylori. 3. Si existió un consumo concomitante de AINE. 4. Si el paciente fuma. 5. Si se investigó el síndrome de hipersecreción. 6. Si la UP es secundaria a otra patología (neoplasia o enfermedad de Crohn). El tratamiento quirúrgico en pacientes que así lo requieren incluye diferentes procedimientos de acuerdo con la localización de la úlcera, el historial, la presencia de complicaciones y la experiencia del cirujano. En los pacientes con UD se ha utilizado la vagotomía selectiva más piloroplastia o la vagotomía superselectiva con preservación de la función del esfínter pilórico. La vagotomía troncular ha quedado prácticamente en desuso. Para el tratamiento de la UG, los procedimientos quirúrgicos recomendados son la gastrectomía subtotal con gastroduodenoanastomosis (Billroth I) y, en especial, la gastrectomía subtotal con gastroyeyunoanastomosis (Billroth II). Los procedimientos quirúrgicos empleados para la UP tienen porcentajes variables de morbilidad y mortalidad, los cuales dependen de la experiencia del cirujano, la elección del procedimiento y las alteraciones fisiológicas inherentes al mismo.

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Capítulo

10

Gastritis aguda y crónica


Daniel Murguía Domínguez, José María Remes Troche

INTRODUCCIÓN

ANTECEDENTES

El daño en la mucosa gástrica muchas veces se asocia con daño en las células epiteliales y cambios regenerativos. El termino gastritis se utiliza para indicar la presencia de inflamación relacionada con un daño evidente en la mucosa. Sin embargo, la presencia de daño epitelial y cambios regenerativos no siempre se acompaña de inflamación y daño mucoso. Esta distinción ha causado confusión a lo largo del tiempo, ya que la palabra gastritis se utiliza con frecuencia para describir los cambios endoscópicos y radiológicos de la mucosa gástrica más que los cambios histológicos. A la presencia de daño epitelial y cambios regenerativos en ausencia de inflamación se le debe denominar gastropatía. Estas diferencias no sólo son semánticas, sino que también tienen implicaciones clínicas y terapéuticas. En varias ocasiones, la gastropatía es el resultado de la exposición a agentes irritantes para la mucosa gástrica, como medicamentos (antiinflamatorios no esteroideos), reflujo biliar, hipovolemia y congestión crónica, además de las bebidas alcohólicas. La gastritis casi siempre se debe a agentes infecciosos, principalmente Helicobacter pylori (H. pylori), reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad. Aunque en un sentido práctico, los principales agentes nocivos para la mucosa gástrica causan tanto gastropatía como gastritis. En este capítulo se discutirán las principales causas, clasificación y diagnóstico de la gastritis con las diferencias que hay entre gastritis aguda y gastritis crónica.

La gastritis es una enfermedad conocida desde hace muchos años, cuyas primeras observaciones fueron realizadas por Beaumont, quien describió los cambios observados directamente en un paciente a través de una gastrostomía, y por Wolf, que apreció sus variaciones de acuerdo con situaciones de estrés o consumo de bebidas alcohólicas. Schindler describió por primera vez los cambios observados a través de una endoscopia y Palmer y Wood señalaron las alteraciones anatomopatológicas en las biopsias tomadas a pacientes con esta enfermedad. La introducción de la fibroendoscopia en las últimas décadas y las técnicas histoquímicas han permitido comprender mejor su fisiopatología, dado que se trata de una entidad con múltiples agentes causales.

CLASIFICACIÓN

Existen varias formas de clasificar a la gastritis; sin embargo, muchas de ellas son controversiales, porque incluyen sólo el punto de vista etiológico y no las alteraciones histológicas, o viceversa, así que comúnmente existe una gran confusión de términos con dichas clasificaciones. En el cuadro 10--1 se muestran los principales tipos de gastritis y una lista de términos que se utilizan frecuentemente como sinónimos. 101

102


Cuadro 10--1. Clasificación de los diferentes tipos de gastritis y síntomas asociados Tipos de gastritis

(Capítulo 10)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE GASTRITIS AGUDA Y CRÓNICA

Sinónimos y términos relacionados

Gastritis aguda hemorrágica y erosiva

Gastritis aguda erosiva Gastritis hemorrágica aguda Gastritis aguda Gastritis aguda por estrés Gastropatía aguda por antiinflamatorios no esteroideos Gastropatía hemorrágica Gastritis asociada con Gastritis tipo B (bacteriana) H. pylori Gastritis hipersecretora Gastritis inespecífica asociada con H. pylori Gastropatía atrófica asociada con H. pylori Gastritis química Gastritis tipo C (química) Gastritis reactiva Gastritis por reflujo Gastritis biliar Gastropatía crónica por AINE Gastropatía autoinmunitaria Gastritis tipo A con metaplasia y atrofia Gastritis atrófica Gastritis corporal difusa Gastritis crónica autoinmunitaria Gastritis asociada con autoinmunidad Gastritis atrófica no asoGastritis tipo B ciada con autoinmunidad Gastritis crónica ((o “ambiental”)) Gastritis atrófica multifocal Gastritis atrófica Pangastritis idiopática

No obstante la existencia de todos estos términos que pueden resultar confusos, la mayoría de las clasificaciones coinciden en dividir a la gastritis en gastritis aguda y gastritis crónica. Esta distinción implica el tiempo y la duración de la enfermedad, y también es útil, ya que los términos son aplicables para describir el tipo de infiltrado inflamatorio en la mucosa gástrica. La inflamación aguda se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamatorio abundante en neutrófilos, mientras que la inflamación crónica se caracteriza por un infiltrado predominantemente mononuclear, con linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Una clasificación clínica patológica más real se muestra en el cuadro 10--2.

El único método que permite diferenciar entre una gastritis aguda y una crónica es el análisis histológico de la mucosa, ya que las características radiológicas y endoscópicas son muy similares. Además, la correlación clínica con las alteraciones histológicas es muy escasa. Por ejemplo, un estudio de 167 pacientes con datos clínicos de gastritis y endoscopia demostró que, de 98 pacientes con cambios endoscópicos atribuidos a gastritis, hasta en 27% la biopsia gástrica se consideró normal. Por otra parte, en los 69 pacientes en los que aparentemente la endoscopia era normal, la biopsia mostró cambios compatibles con gastritis en 63% de los casos. Así pues, la biopsia de la mucosa gástrica es la piedra angular para establecer el correcto diagnóstico entre gastritis aguda y crónica. Las alteraciones histológicas

Cuadro 10--2. Clasificación de las gastritis 1. Aguda a. Gastritis aguda erosiva y hemorrágica b. Gastritis aguda asociada con H. pylori c. Otras gastritis agudas (formas poco comunes) 2. Crónica a. Gastropatía asociada con H. pylori b. Gastritis química S Asociada con AspirinaR y otros AINE S Reflujo biliar S Otros c. Gastritis atrófica con metaplasia S Ambiental S Autoinmunitaria 3. Formas poco comunes a. Gastritis atrófica posantrectomía b. Gastritis eosinofílica c. Gastritis infecciosa (diferente de H. pylori) S Gastrospirillium hominis S Mycobacterium sp. S Treponema pallidum S Virales S Parasitarias S Fúngicas d. Enfermedad de Crohn e. Sarcoidosis f. Gastritis granulomatosa aislada g. Gastritis linfocítica h. Enfermedad de Menetrier

Gastritis aguda y crónica pueden ser muy sutiles e ir de una discreta hiperplasia epitelial a un franco daño epitelial con infiltrado inflamatorio y hemorragia.

103

tes virales, como Norwalk y rotavirus, que pueden causar inflamación aguda de la mucosa gástrica. Estrés

GASTRITIS AGUDA

La gastritis aguda es poco frecuente en los niños, pero se incrementa conforme avanza la edad, hasta que entre los 50 y los 70 años de edad se encuentra una prevalencia de hasta 60%. En los países en vías de desarrollo se ha reportado que casi 60% de la población antes de los 50 años presenta en algún momento síntomas de gastritis aguda, mientras que en los países industrializados alcanza cifras que van de 83 a 94%.

Etiología

Radiación

Se sabe que la gastritis aguda puede ser causada por diferentes agentes etiológicos, como son:

La aplicación de radioterapia abdominal condiciona en muchos pacientes la aparición de gastritis aguda, que en general se manifiesta por síndrome dispéptico, náuseas y vómitos, que en ocasiones llegan a ser de difícil manejo y requieren la suspensión del tratamiento.

Ingestión de sustancias tóxicas La principal de ellas es el alcohol, que es absorbido en el estómago, produciendo inflamación de la mucosa, erosiones superficiales, hemorragia subepitelial y edema. El daño se encuentra en íntima relación con la cantidad y concentración ingerida. Medicamentos


Desde hace varias décadas se describió la presencia de gastritis aguda hemorrágica, e incluso de la ulceración superficial de la mucosa gástrica, en pacientes sometidos a situaciones que condicionan estrés, sobre todo en padecimientos graves que ponen en peligro la vida. Por ejemplo, entre 10 y 15% de los sujetos que sufren quemaduras extensas pueden desarrollar ulceración gástrica severa (úlceras de Curling), a causa de la isquemia y la hipoperfusión severa. También se ha descrito que los sujetos que sufren traumatismo craneoencefálico con elevación de la presión intracraneana pueden desarrollar úlceras gástricas y duodenales (úlceras de Cushing), debido a la hiperestimulación vagal central que produce un incremento en la secreción gástrica de ácido.

Es bien conocida la relación entre la gastritis secundaria y la ingestión de diversos fármacos, como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos, cuyo uso es muy frecuente, sobre todo en la tercera edad, para el control de las osteopatías degenerativas. Agentes infecciosos En 1983 Warren y Marshall demostraron que la presencia del Helicobacter pylori es responsable de alteraciones en la mucosa gástrica, lo cual ocasiona la aparición de gastritis aguda, que al prolongarse lleva a cambios profundos en ella, con una gran implicación clínica en diferentes entidades clínicas, como se verá más adelante. Otros agentes infecciosos se mencionan en el cuadro 10--2. Cabe destacar que hay una gran cantidad de agen-

Reflujo biliar El reflujo del contenido duodenal con un alto contenido de bilis y jugo pancreático cumple también una función importante en las alteraciones de la mucosa gástrica del antro gástrico y produce sintomatología importante. Sin embargo, para considerar que el reflujo biliar está condicionando síntomas y alteraciones histológicas deben existir condiciones predisponentes para el reflujo biliar, como los antecedentes de colecistectomía, las cirugías que involucran la resección del antro gástrico (Billroth II) y las alteraciones motoras, como hipotonía del píloro o gastroparesia. Traumatismos El empleo de sondas nasogástricas y la realización de procedimientos endoscópicos, con aplicación de electrocauterio o rayos láser para tratar algunas lesiones gástricas producen también gastritis localizadas. Fisiopatología La mucosa gástrica cuenta con mecanismos muy eficaces de protección, entre los cuales se encuentran la inte-

104


(Capítulo 10) de las estructuras de la mucosa se encuentran intactas (figura 10--1). En todas las muestras se recomienda realizar una investigación microscópica o histoquímica, para detectar la presencia de Helicobacter pylori.

Cuadro clínico

Figura 10--1. Biopsia de mucosa gástrica que muestra edema e infiltrado inflamatorio agudo subepitelial.

gridad de la mucosa, la presencia de una densa capa de moco y bicarbonato secretado por las propias células gástricas, y un mecanismo de rápida regeneración y migración celular, favorecido por su rica vascularidad y aporte de oxígeno, los cuales se conocen como mecanismos de citoprotección. Se ha demostrado que estos mecanismos de defensa se encuentran histoquímicamente mediados por sustancias derivadas del ácido araquidónico, como las prostaglandinas. Estos mecanismos de protección impiden que los factores agresores, como los alimentos irritantes, el exceso de ácido, el contenido alcalino del duodeno y la bilis, los productos químicos como el alcohol, los diversos medicamentos y la acción de los metabolitos producidos por ciertas bacterias, dañen directamente la mucosa o ayuden a que el daño sea reparado casi de manera inmediata. Sin embargo, cuando se pierde la homeostasis y existe un incremento de los agentes agresores o condiciones que disminuyan los factores de protección de la mucosa, la acción de éstos hace que aparezca inflamación, necrosis y hemorragia superficial de la mucosa, condicionando la aparición de gastritis aguda.

Patología Como se mencionó, la definición de gastritis aguda es eminentemente histológica. Las alteraciones más significativas son la alteración de la mucosa superficial con edema, el infiltrado inflamatorio por polimorfonucleares con zonas de necrosis y microhemorragia, y la inflamación, que se limita a la región de las criptas. El resto

Las manifestaciones más comunes son dolor y molestias localizadas en el epigastrio o el cuadrante superior izquierdo del abdomen, relacionados en múltiples ocasiones con la ingesta de diferentes agentes agresores de la mucosa gástrica, como el alcohol, los medicamentos y los irritantes contenidos en los alimentos. Las molestias digestivas son de escasa o moderada magnitud y suelen acompañarse de sensación de náusea, vómito, plenitud posprandial, agruras y acedías. El sangrado, como hematemesis y melena, se presenta con una frecuencia de 10 a 12% y en la mayoría de los casos es moderado y autolimitado. Sin embargo, puede ser intenso y constituir la primera manifestación de una gastritis aguda que requiere atención médica de urgencia. El médico debe hacer un interrogatorio exhaustivo, para tratar de identificar los posibles agentes agresores responsables del cuadro. La exploración física suele ser poco significativa y sólo se descubre en ella un dolor a la palpación profunda en el epigastrio o en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. En ocasiones, como respuesta al sangrado, las mucosas y los tegumentos presentan palidez.

Diagnóstico El recurso más importante para diagnosticar la gastritis aguda es la gastroscopia con toma de biopsias, la cual debe realizarse en el momento en el que se presenta el cuadro. La endoscopia es útil para establecer el diagnóstico, valorar la extensión de las lesiones, detectar la existencia de sangrado y eliminar otros posibles diagnósticos. Siempre deben realizarse biopsias de las lesiones más representativas y tomar muestras del antro gástrico, para determinar la presencia de Helicobacter pylori (figura 10--2). La serie gastroduodenal con doble contraste de bario y aire, y las técnicas de dilución se consideraron durante algún tiempo, pero fueron reemplazadas por la endoscopia.

Tratamiento El tratamiento de la gastritis aguda contempla diferentes aspectos y depende del agente etiológico, aunque los

Gastritis aguda y crónica

A

105

B


Figura 10--2. Ejemplos endoscópicos de gastritis eritematosa y hemorrágica en el antro gástrico.

medicamentos del tipo de los inhibidores de la bomba de protones y los citoprotectores son, por mucho, los medicamentos más efectivos para el control sintomático y la curación de la mucosa gástrica. Durante el periodo agudo en ocasiones se llega a suspender la vía oral, para evitar las náuseas y los vómitos, por lo que se recomienda la administración de soluciones parenterales y guardar reposo hasta que la sintomatología disminuya; el inicio de la ingestión por vía oral siempre debe hacerse con una dieta blanda. Si la vía oral no está comprometida, se pueden utilizar almagato o magaldrato, o bien geles de sales de aluminio y magnesio, como agentes de contacto, para brindar un rápido alivio sintomático. El uso de análogos de las prostaglandinas, como el misoprostol a dosis de 200 Ng cuatro veces al día, es útil en la prevención de gastropatía asociada con AINE. Sin embargo, su uso no es muy popular debido a la presencia de efectos secundarios, como dolor abdominal y diarrea, además de que está contraindicado en mujeres en edad fértil o con probable embarazo, ya que tiene efectos uterotónicos y puede inducir el aborto. El empleo de bloqueadores de la secreción de ácido es necesario sólo en casos seleccionados, que se acompañan de hiperacidez o sintomatología de enfermedad ulcerosa péptica. El sucralfato, un polisacárido sulfatado con hidróxido de aluminio, es muy efectivo en el tratamiento y la prevención de la gastritis química inducida por sales biliares, ya que, además de tener un efecto citoprotector local, al parecer estimula la angiogénesis y la formación de tejido de granulación, mediante la incitación de factores de crecimiento locales en la mucosa gástrica.

Se deben administrar antimicrobianos en caso de que se confirme la existencia de una gastritis asociada con H. pylori, cuyos esquemas recomendados se especifican en otro capítulo de este libro. Si se presenta sangrado del tubo digestivo activo, el paciente deberá ser hospitalizado con las medidas necesarias para mantener la estabilidad hemodinámica a base de soluciones parenterales o sangre total, así como con el empleo de diversas medidas endoscópicas o quirúrgicas, descritas en el capítulo de sangrado del tubo digestivo alto.

GASTRITIS CRÓNICA

La gastritis crónica, también llamada gastritis atrófica, se caracteriza por la presencia de inflamación crónica asociada con atrofia glandular y cambios epiteliales del tipo de la metaplasia. No se sabe con certeza la frecuencia real de las gastritis crónicas, ya que no existe una correlación directa entre las manifestaciones clínicas y los hallazgos endoscópicos con los resultados del estudio histológico. Desde el punto de vista histológico, se han encontrado elementos de diagnóstico en 42% de las biopsias tomadas en sujetos asintomáticos y hasta en 30% de las biopsias tomadas en procedimientos endoscópicos reportados como normales. Asimismo, se han encontrado biopsias normales hasta en 30% de los pacientes con cuadro clínico de dispepsia.

106


Etiología Igual que en la gastritis aguda, en la crónica hay múltiples factores que pueden producir inflamación crónica de la mucosa gástrica. Factores genéticos y autoinmunidad Existe una forma de gastritis crónica atrófica autoinmunitaria que se caracteriza por la atrofia de la mucosa gástrica secundaria a la existencia de autoanticuerpos en contra de las células parietales y el factor intrínseco. Este tipo de gastritis se asocia con la presencia de los haplotipos HLA B8 y DR3, se hereda mediante un patrón autosómico dominante y es común en el norte de Europa. Con frecuencia, los pacientes desarrollan anemia perniciosa e hipotiroidismo.

(Capítulo 10) a. Citomegalovirus. Presente en los pacientes con inmunodepresión, tal como los que tienen un trasplante y reciben fármacos inmunodepresores, y en los pacientes con SIDA. b. Infección por Candida, secundaria a la aclorhidria producida por los fármacos bloqueadores de la secreción ácida del estómago. c. Mycobacterium tuberculosis o Treponema pallidum. Presente en los pacientes inmunodeprimidos. d. Infecciones parasitarias. Incluyen la criptosporidiosis y la estrongiloidosis, que se pueden asentar en el estómago. e. Infección por Helicobacter pylori. Afecta primordialmente al antro y parte del cuerpo del estómago, situado por debajo de la capa de moco adherente y en contacto con la superficie de las células epiteliales. La secreción de citotoxinas es capaz de producir metaplasia gástrica y causar una gastritis folicular característica.

Agentes químicos Otros Son diversos los agentes que producen daño crónico a la mucosa gástrica, entre los que se encuentran: a. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Son responsables de la afección conocida como gastropatía por AINE, cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la producción de prostaglandinas, disminuyendo los factores de protección de la mucosa gástrica, como son la secreción de bicarbonato y moco, la oxigenación celular y la migración celular. b. Alcohol y tabaco. La ingestión abundante de alcohol produce daño en la mucosa gástrica de tipo tóxico, sobre todo por la presencia de acetaldehído. Por su lado, el tabaco potencia la acción inflamatoria del alcohol. Reflujo biliar El contenido biliar del jugo duodenal es altamente agresivo para la mucosa gástrica y se ha descrito en pacientes con alteraciones en la presión del esfínter pilórico y en los que se han sometido a procedimientos de anastomosis gastrointestinales, que tienen alteraciones histológicas en los sitios cercanos a la boca anastomótica. Infecciones Existen numerosos microorganismos y parásitos responsables de daño en la mucosa gástrica.

En algunos casos de pacientes sometidos a radiaciones sobre el abdomen se pueden producir cambios en la mucosa gástrica, que pueden llegar hasta la necrosis severa con infiltrado inflamatorio secundario, el cual se revierte en unos cuatro meses. Sin embargo, cuando éste es grave produce ulceraciones y fibrosis en zonas amplias de la mucosa gástrica. En 50% de los pacientes que presentaban enfermedad celiaca clásica confirmada por biopsia yeyunal coexiste la gastritis linfocítica. Recientemente se demostró que, de los pacientes con linfoma gástrico, 32% se asocian con gastritis linfocítica y 12% con carcinoma gástrico.

Anatomía patológica Las gastritis crónicas pueden producir alteraciones de la mucosa gástrica, como atrofia glandular y metaplasia intestinal, que puede llegar a la displasia e incluso a relacionarse con la aparición de neoplasias gástricas. Histológicamente se pueden distinguir varios tipos, sin importar la causa que los origine y el patrón de lesión. a. Gastritis superficial. El patrón predominante es la inflamación, sin lesión del epitelio glandular, que seguramente constituye el estadio inicial de las gastritis atróficas. b. Gastritis atrófica. El infiltrado inflamatorio se asocia con la destrucción y la desaparición de las


Gastritis aguda y crónica glándulas oxínticas, y casi siempre se acompaña de metaplasia intestinal. c. Gastritis erosiva. El aspecto macroscópico corresponde a nódulos con erosión apical, en los cuales, histológicamente, se identifica la inflamación y la destrucción superficial del epitelio, que pueden dejar una zona de fibrosis. d. Gastritis granulomatosa. Se identifican alteraciones de tipo granulomatoso, con infiltrado inflamatorio tipo Langhans, que se relacionan con enfermedad de Crohn, tuberculosis, histoplasmosis, sarcoidosis y sífilis. e. Gastritis eosinofílica o alérgica. Afecta sobre todo a los niños y los jóvenes, con presencia de infiltrado eosinofílico en la lámina propia, acompañado de daño epitelial y necrosis. La mayoría de las veces se alteran también el intestino delgado y el colon, con eosinofilia en sangre periférica y elevación de los niveles séricos de IgE. f. Gastritis autoinmunitaria (tipo A). Se localiza en el fondo o cuerpo gástrico y, desde el punto de vista histológico, corresponde a una gastritis atrófica con metaplasia intestinal. La destrucción glandular conduce a hipoclorhidria con anemia perniciosa e hipergastrinemia por hiperplasia de las células G del antro. En la mayoría de los casos evoluciona a atrofia gástrica. g. Gastritis medioambiental (tipo AB). Ocurre en los países con una elevada frecuencia de cáncer gástrico, como Japón y Colombia. Se inicia en el límite entre el cuerpo y el antro, y se extiende en ambas direcciones. Histológicamente corresponde a una gastritis atrófica. h. Gastritis folicular o linfocítica (tipo B). Se localiza en el cuerpo y el antro del estómago, con infiltración importante de neutrófilos en el epitelio foveolar e infiltración plasmática en la lámina propia, con folículos linfoides prominentes y cambios en el epitelio; se identifica como metaplasia intestinal altamente especializada. Se puede apreciar hiperplasia de las células G en los pacientes tratados durante largo tiempo con bloqueadores de los receptores H2 y con inhibidores de la bomba de protones. Su presencia implica un alto riesgo de neoplasias gástricas. i. Enfermedad de Menetrier. Se caracteriza por hiperplasia polipoide difusa del epitelio glandular, sobre todo del fundus y del cuerpo. Siempre se debe buscar intencionadamente la presencia de displasia o neoplasia en la enfermedad avanzada, aunque con frecuencia se presenta en sujetos diabéticos acompañada de hipoproteinemia grave.

107

Cuadro clínico La sintomatología de los pacientes con gastritis crónica es muy similar a la de la enfermedad ulcerosa duodenal o gástrica. Los pacientes refieren dolor en el epigastrio o en el mesogastrio, sensación de plenitud, náuseas, vómitos ocasionales y agruras, casi siempre relacionados con el consumo de alimentos. Puede existir anorexia, astenia y adinamia, en especial en los casos de gastropatía con pérdida de proteínas y síndrome anémico y de avitaminosis, cuando se acompañan de anemia perniciosa y deficiencia en la absorción de vitamina B12. Es importante contar con los antecedentes de consumo de alimentos irritantes, abuso de alcohol o tabaco, ingestión prolongada de AINE, radioterapia o enfermedades inflamatorias del intestino delgado o del colon. La exploración física aporta muy pocos datos clínicos al diagnóstico. En ella puede surgir dolor en el epigastrio y en el mesogastrio durante la palpación. Además se pueden referir manifestaciones de anemia con palidez de mucosas y tegumentos, adelgazamiento, astenia, adinamia —por la hipoproteinemia—, glositis y alteraciones neurológicas debidas a la avitaminosis en casos avanzados.

Diagnóstico Sin lugar a dudas, el procedimiento diagnóstico de mayor especificidad es la panendoscopia con biopsia de la mucosa gástrica. Es muy importante que el endoscopista tenga la capacidad para identificar los tipos de alteración de la mucosa gástrica observada y tome muestras representativas que le permitan al anatomopatólogo una buena interpretación, mediante la correlación de la imagen endoscópica con los hallazgos microscópicos. En la actualidad se debe investigar siempre la existencia de Helicobacter pylori a través de pruebas indirectas, como el Clo--Test, o del estudio de las laminillas de los cortes realizados.

Tratamiento Debido a que la etiología de las gastritis crónicas es múltiple, el manejo debe dirigirse específicamente a la posible causa, adoptando una serie de medidas generales que incluyen: a. Recomendar una dieta balanceada y fraccionada. b. Evitar los agentes irritantes, como las bebidas alcohólicas, el café, el tabaco y los AINEs.

108


c. Suministrar protectores de la mucosa gástrica de acuerdo con cada caso y con la intensidad de los síntomas, como gel de sales de aluminio y magne-

(Capítulo 10) sio, bloqueadores de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones.

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Capítulo

11

Dispepsia José Luis Tamayo de la Cuesta


DEFINICIÓN

dad orgánica, sistémica y metabólica que pudiese explicar los síntomas. S Otra de las diferencias importantes que existen entre Roma II y Roma III es la relacionada con el tiempo de inicio de los síntomas, ya que de acuerdo con Roma II éstos deben estar presentes al menos durante 12 semanas (no necesariamente consecutivas) en los últimos 12 meses; mientras que en Roma III se establece que es suficiente con que estén presentes tres o más días en los últimos tres meses, pero que deben haber iniciado al menos seis meses antes de haber realizado el diagnóstico.

La palabra dispepsia se deriva de los vocablos griegos dys, que significa “mal” o “con dificultad”, y pepse, que significa “digestión”. De acuerdo con la definición del grupo de expertos de Roma II, la dispepsia funcional se define como un síndrome clínico que se caracteriza por dolor o malestar persistente o recurrente localizado en la parte central de la mitad superior del abdomen en ausencia de enfermedad orgánica que pueda explicar estos síntomas. Es más o menos frecuente encontrar pacientes con síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y de dispepsia funcional superpuestos. Por lo tanto, es importante reconocer que los pacientes con pirosis como síntoma predominante presentan ERGE hasta que no se demuestre lo contrario. Los pacientes con dispepsia también pueden presentar síntomas superpuestos de síndrome de intestino irritable, aunque el inicio de los síntomas dispépticos no se relaciona con un cambio en la frecuencia ni en la forma de las evacuaciones, ni éstos mejoran al evacuar el intestino. Ante la falta de evidencia de que un síntoma predomine en la mayoría de los pacientes con dispepsia funcional, de que el dolor o malestar sea el único síntoma presente de manera individual y de que se ha observado una variación considerable en el patrón de síntomas, ahora el grupo de expertos propone en los nuevos criterios de Roma III la siguiente definición de dispepsia funcional:

SUBGRUPOS DE DISPEPSIA FUNCIONAL

En la publicación de los criterios de Roma II, la dispepsia funcional se divide en tres tipos: tipo úlcera, tipo dismotilidad y dispepsia no específica. Se dice que los pacientes que identifican el dolor o ardor en el epigastrio como síntoma predominante son portadores de dispepsia tipo úlcera, mientras que los que tienen malestar abdominal y otros síntomas, como plenitud, distensión, saciedad temprana o náuseas después de la ingestión de una cantidad regular de alimento, presentan dispepsia tipo dismotilidad. Cuando no se cumple ninguno de los criterios antes mencionados, la dispepsia se clasifica como no específica. Los criterios de Roma III indican que existen dos grandes grupos sintomáticos primarios:

S Presencia de síntomas cuyo origen se localiza en la región gastroduodenal en ausencia de enferme-

S Síndrome de dolor epigástrico (dolor o ardor en el epigastrio). 109

110


S Síndrome de malestar posprandial (plenitud posprandial, saciedad temprana).

TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

S Dispepsia no investigada. No se ha realizado ninguna evaluación para descartar causa orgánica y, por lo tanto, no existe un diagnóstico concreto. S Dispepsia investigada. Evaluación estructural relevante. S Dispepsia funcional. Síndrome clínico en el que no existe evidencia de úlcera péptica, enfermedad por reflujo gastroesofágico ni neoplasia del tracto digestivo superior por definición o mediante estudios rutinarios. Es la causa más frecuente de dispepsia investigada. La dispepsia se clasifica en dispepsia funcional y dispepsia orgánica. En la dispepsia funcional no existe un factor determinante anatómico o bioquímico que explique los síntomas, y en la dispepsia orgánica sí lo hay. La dispepsia orgánica puede deberse a diversas causas (cuadro 11--1).

Cuadro 11--1. Causas de dispepsia orgánica Gástricas Duodenales

Esofágicas Otras digestivas

Enfermedades metabólicas

Neuropatías y radiculopatías Relacionadas con fármacos

Úlcera péptica Cáncer gástrico Úlcera péptica Duodenitis erosiva Lesiones obstructivas ERGE erosiva y no erosiva Cáncer de esófago Enfermedades biliares o pancreáticas Lesiones inflamatorias u obstructivas del intestino delgado Lesiones inflamatorias u obstructivas del intestino grueso Diabetes mellitus Uremia e hipercalcemia Enfermedad de Addison Hipertiroidismo e hipotiroidismo

(Capítulo 11) A pesar de que el término dispepsia no ulcerosa se ha utilizado como sinónimo de dispepsia funcional, ya no se recomienda el uso de este procedimiento debido a que la úlcera péptica no es la única causa orgánica que se debe descartar para establecer el diagnóstico de dispepsia funcional. Existen cuatro causas principales de dispepsia: úlcera péptica (gástrica o duodenal), enfermedad por reflujo gastroesofágico (erosiva o no erosiva), neoplasias del tracto digestivo superior (sobre todo adenocarcinoma gástrico) y, la más frecuente de todas, dispepsia funcional (70%). La úlcera péptica se diagnostica entre 5 y 15% de los sujetos con dispepsia, la ERGE entre 5 y 15% y el adenocarcinoma gástrico en menos de 2%. La mayoría de las úlceras pépticas (90% de las duodenales y 70% de las gástricas) están asociadas con infección crónica por Helicobacter pylori y un menor porcentaje de las gástricas se asocian con ingesta de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia anual de dispepsia entre la población adulta de EUA y en otros países occidentales es de cerca de 25% y en algunos reportes llega a ser hasta de 40%, dependiendo de los criterios y definición utilizados. La incidencia (número de casos nuevos por población en riesgo) no está bien documentada, pero parece ser menor de 1%, y hay que notar que coincide con el número de sujetos en los cuales cada año desaparecen los síntomas, de tal manera que la prevalencia permanece estable. La relación de la dispepsia funcional con el género femenino no está tan claramente establecida como en el caso del síndrome de intestino irritable y es importante considerar que sólo la mitad de este grupo poblacional consultan al médico. La dispepsia representa de 2 a 5% de las consultas médicas en el primer nivel de atención, causa un impacto negativo en la calidad de vida y genera elevados costos (directos e indirectos) en la atención médica. La dispepsia funcional tiende a ser un problema crónico, ya que los estudios a largo plazo han demostrado persistencia de los síntomas en > 80% de las personas afectadas después de siete a ocho años de seguimiento.

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS AINE, antibióticos (eritromicina), levodopa, digital, antiarrítmicos, antineoplásicos, estrógenos, progestágenos. Orlistat

En la actualidad no se conocen con exactitud los mecanismos mediante los cuales se producen los síntomas en

Dispepsia


los pacientes con dispepsia funcional. Muchos investigadores consideran que, desde el punto de vista etiopatogénico, la dispepsia funcional es un trastorno heterogéneo en el cual participan varios mecanismos en distinta magnitud en cada paciente, y que es poco probable que un solo mecanismo sea capaz de explicar el complejo sintomático que caracteriza a este síndrome. Algunos de los mecanismos propuestos son los siguientes: a. Alteraciones de la función motora y refleja gastroduodenal. Hay pruebas que demuestran en algunos pacientes con dispepsia funcional la presencia de alteraciones en el vaciamiento gástrico (acelerado o retrasado) con o sin dismotilidad del intestino delgado, así como también una distribución intragástrica anormal del alimento sólido con falla de la retención fúndica y llenado temprano del antro (acomodación gástrica). Otras alteraciones motoras reportadas en pacientes con dispepsia funcional son: hipomotilidad antral, actividad mioeléctrica gástrica anormal, hipermotilidad del intestino delgado con incremento de las contracciones duodenales retrógradas y contractilidad fásica posprandial del intestino proximal no suprimida. Aunque se demuestra (mediante manometría o gammagrafía) una alteración de la motilidad gástrica entre 30 y 50% de los pacientes, su correlación con los síntomas dispépticos es escasa. Tampoco la existencia de dismotilidad intestinal o de reflujo duodenogástrico parecen ser fundamentales en la génesis de la dispepsia funcional. b. Percepción visceral alterada. De 34 a 66% de los pacientes con dispepsia funcional presentan un incremento de la sensibilidad gástrica a la distensión con balón (barostato), pero el significado de esta alteración fisiológica aún no es claro, ya que no existe consistencia en los hallazgos que correlacionan a esta alteración con los síntomas dispépticos. Hay pruebas que muestran hipersensibilidad duodenal a los lípidos y al ácido gástrico en sujetos con dispepsia funcional. La reciente aplicación de las novedosas y sofisticadas técnicas de imagen cerebral ha hecho que mejore nuestro conocimiento en lo que respecta a las regiones de la corteza cerebral responsables del procesamiento de las sensaciones dolorosas y no dolorosas que se originan en el estómago. c. Alteraciones de la secreción ácida gástrica. La secreción ácida, tanto basal como estimulada, es normal en la mayoría de los pacientes con dispepsia funcional, lo cual hace pensar que quizá existe

111

un incremento en la sensibilidad gástrica al ácido en los pacientes que presentan dispepsia con predominio de ardor en el epigastrio. d. Agentes infecciosos. Se ha postulado que la inflamación puede desempeñar una función importante en la patogénesis de la dispepsia funcional y la llamada dispepsia “posinfecciosa” ha sido documentada después de un cuadro infeccioso entérico agudo. Son varios los mecanismos propuestos en este tipo de dispepsia, incluidos un proceso inflamatorio no resuelto, alteraciones de la función mucosa, cambios en el sistema nervioso entérico y alteraciones de la sensación visceral. Se estima que el antecedente de una infección entérica puede estar presente hasta en 20% de los pacientes con dispepsia funcional. En la actualidad, la relación entre la infección por H. pylori y la dispepsia funcional es controvertida. La prevalencia de infección por H. pylori en algunos países tal vez es mayor en las personas con dispepsia funcional y la inflamación crónica que ésta ocasiona puede estar relacionada con la dispepsia. Sin embargo, la mayoría de los sujetos infectados en el mundo se encuentran asintomáticos y erradicar la infección en los pacientes sintomáticos no ha proporcionado resultados concluyentes. e. Factores psicosociales. Sin duda, el contexto socioambiental desempeña un papel importante en el modo de ver la enfermedad por el paciente con dispepsia funcional. No obstante, se admite que las alteraciones psicológicas o psiquiátricas no se pueden considerar como una causa etiológica básica, aunque los pacientes que demandan atención médica con más frecuencia tienen más trastornos psicosociales que los que no lo hacen (figura 11--1).

Cuadro clínico La presencia de dolor o malestar localizado en la parte central de la mitad superior del abdomen con frecuencia se acompaña de una combinación de varios síntomas, como la distensión, la plenitud, la saciedad temprana, los eructos, la pirosis, las náuseas y el vómito, los cuales varían su presentación y frecuencia de acuerdo con el paciente. Estos síntomas se relacionan muchas veces con el consumo de una cantidad habitual de alimento (figura 11--2). En general se acepta que la dispepsia funcional es un trastorno heterogéneo asociado con diferentes mecanismos fisiopatológicos que originan variados síntomas. La opinión de los expertos de Roma II ha propuesto una subdivisión basada en el síntoma predominante, sea dolor o malestar.

112


(Capítulo 11) Hipersensibilidad visceral

Interacciones cerebro--intestinales alteradas

Dispepsia funcional

Interacciones inmunointestinales interrumpidas

Función motora y reflejos GI anormales

Factores genéticos Factores psicosociales

Figura 11--1. Mecanismos fisiopatológicos propuestos en la dispepsia funcional.

El malestar se refiere a sensaciones no placenteras o desagradables, no dolorosas o que el paciente no interpreta como dolor, las cuales pueden representarse como sensación de distensión o plenitud, saciedad temprana, eructos y náusea. Es muy importante identificar el síntoma predominante, para distinguir la dispepsia funcional de la ERGE; sin embargo, la subdivisión de la dispepsia según el síntoma predominante para relacionarlo con el mecanismo fisiopatológico desencadenante y dirigir el tratamiento hacia dicha alteración no ha demostrado ser de gran utilidad. En estudios publicados recientemente se ha observado que los pacientes con dolor como síntoma predominante presentan mayor prevalencia de hipersensibilidad a la distensión gástrica con balón, y que los sujetos con predominio del malestar abdominal posprandial presentan mayor retraso del vaciamiento gástrico a sólidos. A pesar de esto, sigue existiendo una importante superposición de varios mecanismos fisiopatológicos entre ambos subgrupos y el síntoma predominante no es

Dolor en epigastrio

Sensación de distensión

Plenitud posprandial

capaz por sí solo de identificar la alteración motora o sensorial asociada con dicho subgrupo. Por lo tanto, parece ser que con la subdivisión propuesta por Roma II no es posible identificar subgrupos lo suficientemente homogéneos para que esto tenga un significado y una utilidad clínica de importancia.

Diagnóstico Una historia clínica minuciosa y una detallada exploración física son fundamentales en la evaluación del paciente con dispepsia, aunque por sí solas no proporcionan un diagnóstico específico. En la historia clínica debe comprobarse cuándo se iniciaron los síntomas, la duración, la localización y la irradiación del dolor, así como la sintomatología asociada, los hábitos tóxicos y la ingesta de medicamentos. Una historia previa de síndrome constitucional, masa abdominal o anemia nos

Saciedad precoz

Dispepsia

Eructos frecuentes

Náusea

Vómito

Ardor en epigstrio

Figura 11--2. Síntomas asociados con la dispepsia funcional.


Dispepsia orientará más hacia el cáncer gástrico, mientras que una historia larga de dolores episódicos hace más probable el diagnóstico de dispepsia funcional o úlcera péptica, la cual es más frecuente cuando el dolor aumenta por la noche y se alivia con el consumo de alimentos. Por definición, no debe existir explicación o causa orgánica que detalle los síntomas que presentan los pacientes con dispepsia funcional. Desde el punto de vista práctico, esto significa que un paciente sintomático carece de pruebas endoscópicas de enfermedad estructural. Sin embargo, es importante recordar que existen pruebas que indican que un subgrupo de pacientes a los que se les diagnostica inicialmente dispepsia funcional se encuentran en riesgo de desarrollar una úlcera péptica subsecuentemente. La mayoría de los expertos están de acuerdo en que el inicio de los síntomas en un individuo mayor de 50 a 55 años de edad o ante la presencia de manifestaciones de alarma, como la disfagia, los vómitos importantes y recurrentes, la pérdida de peso significativa no intencionada, la hematemesis, la melena, la anemia, la masa palpable, la linfadenopatía y los antecedentes familiares de cáncer gástrico, obligan a someterlo a una evaluación estructural, que inicie con una esofagogastroduodenoscopia. Un metaanálisis reciente demostró un excelente valor negativo de predicción (99%) en un sujeto con cualquier manifestación de alarma, pero el valor positivo de predicción fue de sólo 6%, lo cual significa que ante la ausencia de síntomas de alarma la probabilidad de encontrar una causa estructural importante es muy baja y que la mayoría de los pacientes con síntomas de alarma que son sometidos a un procedimiento endoscópico tampoco tendrán una explicación estructural significativa que explique sus síntomas. No es necesario realizar una endoscopia de rutina en los pacientes dispépticos de cualquier edad si no presentan síntomas de alarma. Sin embargo, se debe considerar en los pacientes mayores de 55 años de edad con síntomas persistentes, a pesar de la erradicación del H. pylori y del tratamiento antisecretor, así como en los pacientes que presentan una o más de las siguientes características: S Antecedentes de úlcera gástrica. S Tratamiento continuo con AINE. S Riesgo aumentado de cáncer gástrico o preocupación del paciente en cuanto a la aparición de cáncer. No se ha determinado aún la verdadera utilidad clínica de los estudios novedosos dirigidos a la detección de alteraciones fisiológicas, como la gammagrafía, las pruebas de aire expirado con octanoato, el barostato, la tomografía por emisión de positrones, el ultrasonido, la

113

electrogastrografía, la carga de agua, la carga de nutrientes, etc. Tal vez lo más importante es que la identificación de alteraciones funcionales no se refleja claramente en una mejoría en la respuesta a una terapéutica específica.

Tratamiento Se han utilizado en la dispepsia funcional varias alternativas terapéuticas que incluyen las modificaciones en el hábito dietético y en el estilo de vida, la erradicación del H. pylori, los antiácidos y protectores de la mucosa gástrica, los agentes antisecretores, los procinéticos, los antidepresivos, las terapias conductuales y la medicina alternativa. El hecho es que ninguna de estas medidas terapéuticas por sí sola ha demostrado ser útil para el alivio de los síntomas en la mayoría de los pacientes con dispepsia funcional. Dada la heterogeneidad de este síndrome, es difícil generalizar acerca de las características que en un momento dado pueden predecir un mayor o menor grado de respuesta terapéutica. Una revisión sistemática reciente reveló varias características de los pacientes con dispepsia funcional que afectan de manera negativa la remisión de los síntomas, incluidos: síntomas > 2 años de evolución, bajo nivel educativo, mayor grado de vulnerabilidad psicológica, infección coexistente por H. pylori, consumo de AspirinaR y antecedentes de úlcera péptica y de tratamiento para ERGE.

Medidas higiénico--dietéticas Una revisión sistemática publicada en fechas recientes concluyó que la relación entre la ingestión de alimentos y la aparición de los síntomas dispépticos que reportan los pacientes no ha sido adecuadamente evaluada en los estudios clínicos y que sólo existen reportes anecdóticos de otros factores, como la intolerancia a los alimentos o el patrón en el consumo de éstos. A pesar de esta falta de evidencia, se recomienda aconsejarles a los pacientes que consuman dietas bajas en grasas e irritantes, eviten las comidas copiosas y cenen temprano, y sobre todo ayudarlos a identificar los alimentos que disparan o agravan sus síntomas.

Erradicación del Helicobacter pylori El papel de la erradicación de H. pylori en el tratamiento de la dispepsia funcional aún es controversial. El metaa-

114


nálisis más reciente de la Colaboración Cochrane referido a la eficacia del tratamiento de erradicación del H. pylori en la mejoría de los síntomas de los pacientes con dispepsia funcional concluyó que ésta sólo es eficaz en relación con el placebo. Sin embargo, el tamaño del efecto es pequeño, ya que causa una reducción relativa del riesgo (RRR) de 8% (IC 95%: 3 a 12%) y un NNT de 18 (IC 10--31). Otro metaanálisis concluyó que el tratamiento de erradicación del H. pylori no demostró ser eficaz en relación con el placebo para la mejoría de los síntomas en este grupo de pacientes. Por lo tanto, se considera que no hay pruebas contundentes que recomienden de manera inicial la erradicación del H. pylori en los pacientes con dispepsia funcional. En cuanto al manejo de los pacientes con dispepsia funcional, no se considera apropiada, al menos en México, la investigación del H. pylori en forma sistemática debido a su alta prevalencia, lo cual traería aparejado el tratamiento antibiótico para la erradicación a un gran número de pacientes, sin que esté demostrado un beneficio ostensible y con las consecuencias indeseables del uso indiscriminado de los antibióticos. Desde el punto de vista práctico, los clínicos deben entender que la prevalencia de la infección por H. Pylori está descendiendo en muchas partes el mundo y quizá en México también, y aun cuando el organismo es identificado en sujetos con dispepsia funcional, la probabilidad de obtener una mejoría sintomática posterior al tratamiento de erradicación es menor de 50% en el mejor de los casos. La investigación del H. pylori se puede realizar mediante métodos invasivos (endoscopia con prueba rápida de ureasa o histología) o no invasivos (prueba de aire espirado con carbono 13 o 14 y antígeno en heces). La serología no es el método más adecuado, pues no permite discriminar entre infección presente o pasada, ya que los anticuerpos IgG persisten en la sangre durante largos periodos de tiempo. Por lo tanto, tampoco es útil para evaluar la erradicación.

Antiácidos y agentes citoprotectores Diversos estudios han mostrado discreta superioridad sobre placebo con el empleo de antiácidos, entre ellos almagato y magaldrato. Las sales de bismuto mostraron ser más eficaces que el placebo, aunque con un significado estadístico marginal. No obstante, la función de este agente citoprotector en la dispepsia funcional es incierto, porque no se dispone de ECA de calidad y la mayoría de los estudios han

(Capítulo 11) investigado las sales de bismuto como método para erradicar el H. pylori. Debido a la preocupación que existe sobre el efecto acumulativo de las sales de bismuto en el organismo y de su toxicidad asociada, su uso deberá ser limitado. En el caso de otros agentes citoprotectores, como el sucralfato y el misoprostol, los estudios disponibles presentan resultados discordantes, sin diferencias respecto del placebo o con importantes limitaciones metodológicas.

Agentes antisecretores A pesar de que los antagonistas de los receptores H2 de la histamina (ARH2) son muy utilizados en el tratamiento de la dispepsia funcional, la evidencia que apoya su eficacia es escasa. Dos metaanálisis recientes incluyeron 22 ensayos clínicos aleatorizados en el primero 35 y 11 en el segundo y reportaron la superioridad de los ARH2 sobre el placebo en lo que respecta a mejoría o resolución completa del dolor epigástrico, más no en la mejoría global de todos los síntomas. Los autores del segundo metaanálisis encontraron una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos y una baja calidad metodológica. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han sido evaluados por varios investigadores en ECA adecuadamente diseñados. Basado en los resultados de un metaanálisis de estos estudios (8 estudios y 3 293 pacientes tratados), el tratamiento con IBP durante 2 a 8 semanas resultó ser más eficaz que el placebo para el alivio y la desaparición de los síntomas en pacientes con dispepsia funcional (33 y 23% de respuesta, respectivamente, y riesgo relativo de persistir con los síntomas = 0.86, IC 95%: 0.78 a 0.95; NNT = 9). Los pacientes con dolor o ardor en el epigastrio responden mejor al tratamiento con antisecretores (ARH2 e IBP). Por otro lado, los pacientes con síntomas sugestivos de dismotilidad, como náusea, distensión y plenitud, responden en menor grado.

Procinéticos El término procinéticos se refiere a un grupo de medicamentos que comparten la característica común de acelerar la motilidad gastrointestinal. En este grupo se incluyen la metoclopramida, la domperidona, la cisaprida, la cinitaprida, la levosulpirida y el tegaserod. Estos fármacos ejercen su acción fisiológica a través de varios re-

Dispepsia

115

Dispepsia Evaluación clínica < 55 años sin síntomas de alarma

> 55 años o presencia de síntomas de alarma

Excluir: enfermedad por reflujo gastroesofágico Síndrome de intestino irritable Enfermedad biliar

Tratamiento empírico antisecretor o procinético (síntomas predominantes)

Evaluar en 4 semanas

Tratamiento específico

Éxito

Fracaso

Suspender tratamiento

Cambiar por un tratamiento alternativo (de IBP a procinético)

Éxito

Fracaso

Endoscopia Enfermedad estructural incluyendo H. pylori

Dispepsia funcional

Tratamiento adecuado

Antisecretores/procinéticos

Seguimiento

Evaluar a las 4 semanas


Éxito

Fracaso

Suspender tratamiento Reevaluar

Otros: psicoterapia antidepresivos Figura 11--3. Algoritmo propuesto para la investigación y el tratamiento de la dispepsia.

ceptores de neurotransmisores, incluidas la acetilcolina, la dopamina, la motilina y la serotonina. En una revisión sistemática se encontró que los agentes procinéticos, como grupo, parecen ser más eficaces que el placebo en el tratamiento de la dispepsia funcional, entre ellos la cisaprida, la domperidona y la cinitaprida. Sin embargo, se requiere cautela en la interpreta-

ción de esta información, ya que la mayoría de los estudios evaluados fueron realizados con cisaprida. El tegaserod, un agonista parcial de los receptores 5--HT4 de la serotonina, ha mostrado en estudios preliminares fase II que acelera el vaciamiento gástrico de los sólidos en pacientes con dispepsia funcional y retrasa el vaciamiento gástrico, así como también mejora la

116


acomodación gástrica después de la ingestión de alimentos en dispépticos con vaciamiento gástrico normal. Se dispone de pocos estudios clínicos aleatorizados que comparen los diferentes procinéticos entre sí. En algunos de ellos, la cisaprida ha mostrado ser superior, aunque sin significación estadística, frente a la metoclopramida y a la domperidona. No se han observado diferencias importantes entre la domperidona y la metoclopramida. Los procinéticos podrían tener algún efecto benéfico en la dispepsia funcional, aunque los resultados no son concluyentes.

Terapias psicológicas y fármacos antidepresivos La asociación entre las alteraciones psicológicas y psiquiátricas con la dispepsia funcional han propiciado el estudio de las intervenciones psicosociales y el tratamiento con fármacos antidepresivos en estos pacientes. Una revisión sistemática concluye que las intervenciones psicosociales (psicoterapia psicodinámica y terapia cognitiva) podrían ser útiles en el tratamiento de la dispepsia funcional, aunque todavía se requieren estudios de calidad que permitan entrever su verdadera eficacia. Los diferentes estudios llevados a cabo con antidepresivos no permiten todavía conocer su verdadera eficacia. Los resultados de una revisión sistemática concluyen que el tratamiento de la dispepsia funcional con antidepresivos es efectivo, aunque la mayoría de los estudios disponibles son de baja calidad. Una revisión sistemática más reciente, que incluyó 11 estudios, también mostró una mejoría en los síntomas dispépticos después del tratamiento. El metaanálisis se llevó a cabo con sólo cuatro de esos estudios —con un total de 153

(Capítulo 11) pacientes— y demostró un beneficio significativo con el tratamiento con antidepresivos sobre el placebo (RR: 0.55, 95% IC: 0.36 a 0.85). Cuando se utilizan antidepresivos tricíclicos en pacientes con dispepsia funcional se necesitan dosis menores de las que habitualmente se administran para el tratamiento de la depresión. Estos medicamentos deben emplearse de preferencia durante la noche, para minimizar sus efectos sedativos. Se recomienda indicarle al paciente los otros efectos colaterales, como resequedad de boca y ojos, estreñimiento y ganancia en el peso corporal. Las aminas secundarias, como la nortriptilina y la desipramina, son mejor toleradas que las aminas terciarias (amitriptilina e imipramina). A la fecha no existen ensayos clínicos aleatorizados, publicados in extenso, con inhibidores de la recaptura de serotonina. A pesar de que es evidente que los antidepresivos son benéficos en los pacientes con dispepsia funcional que presentan comorbilidad psicológica o psiquiátrica, su utilidad en ausencia de dicha comorbilidad no es aún clara, por lo que el uso de antidepresivos debe reservarse para los individuos con síntomas persistentes de moderados a graves, que no han respondido al tratamiento médico convencional.

Tratamientos emergentes En la actualidad existe un importante número de fármacos en investigación y desarrollo, que tienen efecto sobre la función motora y sensorial del tracto gastrointestinal, y se tiene la esperanza de que muchos de ellos sean de utilidad para expandir el arsenal terapéutico para los pacientes con dispepsia funcional y otros trastornos funcionales digestivos (figura 11--3).

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(Capítulo 11)

Capítulo

12

Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología Mario Arturo Ballesteros Amozurrutia, Ana Lourdes Salvador Adriano


INTRODUCCIÓN

Recientemente se pensó que el riesgo de hemorragia digestiva puede deberse más al efecto antiagregante plaquetario de AAS que a su efecto ulcerogénico, en tanto que los riesgos intestinales ocurren por el efecto antiinflamatorio inhibidor de síntesis de prostaglandinas (PG), óxido nítrico (NO) y sulfhidrilo de hidrógeno (H2S). Este difícil equilibrio entre aliviar el dolor, prevenir la inflamación crónica articular, el daño trombogénico cardiovascular y cerebrovascular evitando al mismo tiempo complicaciones como HDANV por UP, estenosis o inflamación intestinal, trombogénesis, hipertensión y daño renal por COXIB, requiere dimensionar el tamaño de los riesgos. Existen muchas pruebas que permiten prescribirlos con precisión, pero también muchos cuestionamientos por aclarar. En este capítulo se abordarán la importancia epidemiológica y los mecanismos fisiopatológicos que explican los efectos adversos de estos medicamentos, tanto gastrointestinales como cardiovasculares. Se describirán las presentaciones clínicas del daño gastrointestinal por AINEs, su prevención y su tratamiento en distintos escenarios clínicos, como pudiera ser su empleo en pacientes sin riesgo de UP o cardiovascular, así como en cualquiera de esas condiciones; y finalmente se presenta un resumen de su prescripción con el sustento científico que le permite al médico emplearlos con seguridad en circunstancias diversas. Así, el propósito fundamental de esta monografía es dar las herramientas de conocimiento necesario que requiere el médico general para una adecuada, juiciosa, suficiente y segura prescripción de los AINEs, sin dejar de tener presentes las poblaciones de riesgo.

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son muy empleados para el control de artralgias y flogosis en la artritis reumatoide, así como en el tratamiento de padecimientos osteoarticulares inflamatorios agudos —generalmente postraumáticos—, pero su mayor prescripción se debe a su utilidad analgésica y antipirética. Además, el ácido acetilsalicílico (AAS) ha demostrado ser útil en la prevención de infartos del miocardio (IM) y accidentes cerebrovasculares. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COXIB), una nueva generación de AINEs, además de conservar todos sus atributos, también disminuyen la proliferación neoplásica de epitelios bajo inflamación crónica y en el colon disminuyen la recurrencia de pólipos adenomatosos. Por todas estas funciones, los AINE son un grupo de medicamentos de amplia prescripción, pero desafortunadamente son consumidos en exceso por automedicación. Los AINEs tienen efectos nocivos gastrointestinales sintomáticos y causantes de complicaciones clínicas, como dispepsia, gastropatía erosiva, úlcera péptica (UP) y complicaciones gastroduodenales graves secundarias a hemorragia digestiva no variceal (HDANV), perforación y obstrucción antropilórica. A ellos se suman los efectos cardiovasculares con consecuencia de la alteración en la síntesis de prostaciclinas del endotelio vascular y tromboxanos plaquetarios. 119

120


(Capítulo 12) Cuadro 12--1. Complicaciones de los AINEs Tipo de complicación Dispepsia Úlcera Hemorragia Complicaciones: tasa x 1 000 Mortalidad: tasa x 1 000

Figura 12--1. Panendoscopia en la cual se advierte una gastritis erosiva grave en un paciente con consumo de AINEs.

GASTROPATÍA POR AINEs

Concepto, definición e implicaciones clínicas Existe una gran heterogeneidad en los parámetros de afección de lo que se ha llamado gastropatía por AINEs al no existir daño inflamatorio histopatológico. El término ha incluido pacientes que desarrollan dispepsia, úlcera endoscópica, úlcera clínicamente sintomática y las complicaciones de ésta, como hemorragia, perforación y obstrucción antropilórica. No hay suficientes pruebas clínicas o experimentales para suponer que éste sea un proceso evolutivo; es decir, el que un paciente desarrolle síntomas no implica que tenga úlceras endoscópicas, ni tampoco que éstas se transformen necesariamente en úlcera péptica con las implicaciones clínicas que puedan tener. Por ello, resulta indispensable precisar de qué patología se habla cuando se menciona la gastropatía por AINEs (figura 12--1). La mayoría de las UP que no son causadas por Helicobacter pylori (H. pylori), los son por la ingesta de AINEs. Los AINEs pueden provocar úlceras asintomáticas y no es raro observar HDANV secundaria a UP causadas por AINEs, cuya primera manifestación es la hemorragia.

% 5 a 20 10 a 25 5 a 15 7.3 a 13 2.2 a 4.2

La incidencia de dispepsia (ardor epigástrico) al ingerir AINEs es de alrededor de 20%. La frecuencia de dispepsia por COXIB es la misma, lo cual no representa una ventaja para su empleo. Por otra parte, la incidencia de úlcera clínicamente significativa, dependiendo de la especificidad del AINE, varía de 10 a 25% después de haber ingerido AINEs durante un mes y disminuye a la mitad cuanto más selectiva es la inhibición de COX--2. De la misma manera, la incidencia de complicaciones por UP secundaria a AINEs es sólo de alrededor de 1% y la mortalidad secundaria es de dos a tres por cada 1 000 pacientes que los ingieren en forma crónica. Así, aun cuando las complicaciones gastroduodenales por AINEs son excepcionales, la mortalidad global secundaria es semejante a la mortalidad por leucemia aguda o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (6.3/ 100 000), debido al enorme número de individuos que toman AINEs o AspirinaR (AAS) en forma crónica (cuadro 12--1).

EPIDEMIOLOGÍA

Diversos metaanálisis han calculado el riesgo de sufrir complicaciones gastrointestinales por AINEs de tres a cinco veces más y problemas cardiovasculares de al menos el doble que la población general. Las complicaciones varían dependiendo del AINE que se ingiera; los más peligrosos son el naproxeno y el meloxicam, que aumentan siete veces el riesgo de complicación por UP, y sobre todo el ketorolaco y el piroxicam, que la aumentan 20 veces. Sin embargo, son de mayor importancia los riesgos inherentes al paciente, como la edad > 65 años, historial de UP, ingesta crónica de AAS, empleo de dosis mayores a las recomendadas y uso de anticoagulantes o esteroides. Los COXIB disminuyen a la mitad la incidencia de UP, pero provocan una mayor incidencia de eventos trombóticos cuando no se asocian con AAS. El rofecoxib aumenta la incidencia de trombosis en sólo seis se-

Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología Ciclooxigenasa Constitutiva

Inducible

COX--1

COX--2

Prostanoides

Prostaglandinas

Prostaciclinas

PGE2 PGD2 PGF'

PGI2

Tromboxano

TXA2


Figura 12--2. Síntesis de mediadores inflamatorios.

manas comparado con el placebo, que es de 0.25% a 0.8%. Los estudios para prevenir la recurrencia de pólipos colónicos con rofecoxib o celecoxib mostraron un incremento del triple en la incidencia trombogénica durante el curso de dos años. El lumiracoxib en el estudio TARGET provocó el doble de IM comparado con el naproxeno. Los riesgos de afección cardiovascular varían considerablemente (figura 12--2). Tienen mayor riesgo los individuos de avanzada edad, los que tienen familiares con historial de infartos del miocardio o accidentes cardiovasculares, los pacientes fumadores, los hipertensos, los diabéticos, los que tienen obesidad centrípeta e incluso las personas portadoras de artritis reumatoide, de tal forma que estos factores de riesgo siempre deben ser tomados en cuenta antes de prescribir COXIB durante largos periodos de tiempo. Debe comentarse que muchos de estos efectos no deseados (mayor incidencia de eventos trombóticos, de infartos del miocardio y de accidentes cerebrovasculares) han sido documentados sólo cuando se ha dado seguimiento a miles de pacientes, para demostrar menores complicaciones por UP de los COXIB sobre los AINEs convencionales. La aprobación del uso de AINEs se logró con el seguimiento de unos cuantos cientos de pacientes y fue suficiente para demostrar sus efectos antiinflamatorios y analgésicos comparados con el placebo. Dado que ambos eventos gastroduodenales y cardiovasculares son bastante raros, el seguimiento corto de pequeños grupos explica que los efectos cardiovasculares no fueran observados entonces. La AspirinaR disminuye de 0.7 a 0.4% la incidencia de eventos cardiovasculares en individuos mayores de 40 años de edad. Por desgracia, la frecuencia con la que provoca UP y sus complicaciones son semejantes a las de

121

los AINEs. Peor aún, las pequeñas dosis de AAS anulan los efectos benéficos de los COXIB. Las dosis tan pequeñas como 10 mg han demostrado disminuir la concentración de prostaglandinas gástricas (PGs) y 70 u 81 mg cada tercer día aumentan entre dos y tres veces el riesgo de complicaciones por UP en el curso de seis meses de seguimiento, cuando son comparados con el placebo. En síntesis, los AINEs aumentan de dos a cuatro veces la incidencia de UP y sus complicaciones, y los COXIB, aunque disminuyen las complicaciones a la mitad, aumentan el riesgo de afecciones cardiovasculares. Los estudios observacionales indican que el daño cardiovascular es dosisdependiente y que su empleo durante periodos cortos no constituye un riesgo importante.

PATOGÉNESIS DE COMPLICACIONES Y EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs

La patogénesis del daño gastrointestinal es en parte producida por la inhibición de la producción de algunos mediadores endógenos, como las prostaglandinas (PG), el óxido nítrico y el sulfhidrilo de hidrógeno (H2S). La enzima ciclooxigenasa (COX) es determinante en la producción de prostaglandinas y tromboxanos. El efecto antiinflamatorio de los AINEs se debe en buena medida a la inhibición de síntesis de COX, que resulta inducida como efector final de gran cantidad de citocinas y diversos mediadores inflamatorios, bloqueando así la respuesta inflamatoria. La actividad de la fosfolipasa A2 es inducida por diversos estímulos, que aumentan la actividad de la COX y, por consiguiente, la producción de ácido araquidónico. La COX produce PG tipo G y H bastante inestables. La PG H es transformada por diversas isomerasas específicas y exclusivas de diversos tejidos, donde producen múltiples prostanoides que activan los receptores de la membrana celular. Las acciones de estos prostanoides varían de acuerdo con el tejido. El AAS acetila irreversiblemente el aminoácido serina terminal de la COX plaquetaria y su consecuente producción de TxA2 en forma permanente, lo cual bloquea su actividad durante toda la vida de la plaqueta y, por ser elementos enucleados, no pueden producir COX nuevamente (figura 12--2). El desarrollo de los COXIB fue una respuesta al perfil toxicogastrointestinal de los AINEs, producto de la inhibición no selectiva de la COX. Se ha demostrado la existencia de una isoenzima cuya síntesis es susceptible de ser inducida por actividad de citocinas, factores de

122

Gastroenterología clínica Cuadro 12--2. Fisiopatología de los AINEs Mediados por las prostaglandinas

Mediados por otros mecanismos

Flujo vascular Secreción HCl Secreción HCO3 ICAM > adherencia PMN p p g Replicación celular Secreción de pepsinógenos Fosfolípidos de la membrana Secreción de moco Inestabilidad de los lisosomas

crecimiento y promotores tumorales, la cual se ha designado genéricamente como ciclooxigenasa 2, o COX--2. Identificar la COX--1 como una enzima constitutiva del epitelio y la COX--2 como una enzima inducible equivale a una sobresimplificación que, con sus reservas, ha resultado de utilidad pragmática en la práctica clínica cotidiana. No obstante, lo importante es saber que la selectividad de los inhibidores de COX es relativa, ya que a bajas concentraciones un AINE funciona como inhibidor selectivo de COX--2 y a mayores concentraciones funciona como un AINE no selectivo, inhibiendo la síntesis y la producción de ambas COX. La mayoría de los AINEs son ácidos débiles que en el medio ácido del estómago se encuentran en forma no ionizada, los cual los hace liposolubles y fácilmente difundibles a través de la membrana celular hacia el interior de la célula epitelial, donde se ionizan en el pH neutral que los atrapa en el citoplasma para concentrarlos y favorecer su toxicidad local. Los mecanismos intracelulares de daño surgen del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial, lo cual compromete la producción de energía celular y aumenta la permeabilidad de la membrana, disminuyendo la producción de fosfolípidos y la hidrofobicidad de la mucosa. La fisiopatología del daño por AINEs es también parcialmente provocada por daño tóxico directo a la mucosa independiente de la inhibición de COX. La capa entérica de los AINEs previene dichos efectos tóxicos; sin embargo, la ingesta crónica de ellos provoca UP gástrica y duodenal con la misma frecuencia que el AAS. Así, las complicaciones a mediano y largo plazo también son las mismas, independientemente de la presentación del AINE, debido al efecto inhibitorio de producción de PG gástricas y plaquetarias. Esto también se aplica a la ingesta de AAS. La AspirinaR es absorbida rápidamente en el estómago y el yeyuno por difusión pasiva, aunque la AspirinaR con capa entérica tiene una absorción más retardada, de entre tres y cuatro horas, por lo que si se requiere una rápida acción antiagregante plaquetaria, deben ser masticadas (cuadro 12--2).

(Capítulo 12) La administración oral de PG protege a diversas especies animales en preparaciones in vitro e in vivo del daño gastroduodenal debido a diversos agentes tóxicos, como agua hirviente, alcohol, sales biliares, etc. Esta protección se debe a la inducción de secreción de bicarbonato local, que junto con el moco mantiene un gradiente de acidez lumen--supraepitelial de pH 2--3 a 7, evitando la transformación de pepsinógeno a pepsina y, con ello, la degradación de la mucosa. A fines del siglo pasado surgió el empleo de las prostaglandinas, con el propósito de prevenir la aparición de UP. Los estudios en humanos mostraron que, a las dosis empleadas, el efecto se debía en buena medida a la disminución de la secreción ácida gástrica equivalente a la lograda por los bloqueadores H2, como la ranitidina. aunque hay pruebas de que el uso de misoprostol previene la aparición de úlceras endoscópicas en un mayor número de casos e induce la cicatrización entre dos y cuatro semanas, lo cual no ocurre en los individuos que recibieron ranitidina u omeprazol a dosis terapéuticas. La función del óxido nítrico (NO) en la gastropatía por AINEs está claramente relacionada con una disminución en el flujo vascular inducido por AINEs, secundario a un aumento en la inducción de citocinas inductoras de adhesividad leucocitaria vascular. Añadirles NO a los AINEs ha sido una alternativa para evitar dicha afección vascular y se han sintetizado diclofenaco--NO, indometacina--NO y naproxeno--NO e incluso AspirinaR--NO, los cuales conservan su capacidad para inhibir síntesis de PG y sus consecuentes propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias en experimentos en animales, pero sin disminuir el flujo vascular (cuadro 12--3).

Helicobacter pylori y daño por AINEs El papel causal de la H. pylori en el desarrollo de lesiones gastroduodenales ha revolucionado el concepto de Cuadro 12--3. Factores de riesgo de complicación Edad > 65 años Historial de úlcera péptica Enfermedad sistémica asociada EPOC, IRCT, DM, ICCV AINEs: acetaminofén dosis múltiples Antidepresivos inhibidores de recaptura de serotonina Anticoagulantes Síntomas de enfermedad ácido péptica EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IRCT = insuficiencia renal crónica terminal; DM = diabetes mellitus; ICCV = insuficiencia cardiaca congestiva venosa.

Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología UP. Hoy se considera que 30% de los pacientes con UP la padecen por el consumo de AINEs, aun en ausencia de H. pylori, pero también se sabe que hasta 20% de los pacientes con UP la tienen en ausencia de AINEs o de H. pylori, como los pacientes que a pesar de que se les erradicó la H. pylori tienen recurrencia de UP sin tomar AINEs. Se sabe que en los pacientes con H. pylori la cicatrización es mas rápida, debido a una mejor respuesta antisecretora, y tienen una menor recurrencia de UP. Esto se explica por una mayor síntesis de prostaglandinas gástricas en presencia de inflamación crónica de gastritis por H. pylori, lo cual previene la reducción de prostaglandinas por AINEs. En este mismo sentido, existen estudios que han demostrado una menor incidencia de úlceras endoscópicas a las dos semanas en pacientes que reciben AINEs y están infectados por H. pylori, e incluso también se ha demostrado una más pronta desaparición de éstas, debido a una adaptación de la mucosa, cuando son evaluados endoscópicamente a las cuatro semanas los pacientes con y sin H. pylori que reciben dosis semejantes de AINEs durante periodos iguales. De cualquier manera, disminuir la incidencia de UP endoscópica no es garantía alguna para disminuir las complicaciones por UP secundaria a AINEs. Erradicar la H. pylori no basta para prevenir la recurrencia de HDANV en pacientes que recibirán AINEs y quizá tampoco en quienes reciban AspirinaR a dosis cardioprotectoras, por lo que estos pacientes, además de la erradicación de la H. pylori, requieren tratamiento de mantenimiento con IBP durante todo el lapso que ingieran AINEs.


PREVENCIÓN DE DAÑO GASTROINTESTINAL POR AINEs

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ceras duodenales. Sin embargo, en un estudio que requirió 9 000 pacientes para definir la incidencia de complicaciones gastroduodenales significativas la diferencia fue de sólo 0.5% (misoprostol 1% vs. placebo 0.5%) y los efectos adversos por misoprostol fueron de 16%, entre los que se incluyen diarrea y dolor abdominal, lo cual impidió mantener el tratamiento. La ganancia terapéutica es mínima y la frecuencia de efectos indeseables elevada, por lo que rara vez se utiliza misoprostol.

Inhibidores de bomba de protones y bloqueadores H2 Varios estudios demostraron que estos medicamentos empleados al doble de sus dosis convencionales resultan útiles para inducir la cicatrización de UP duodenal (pero no úlcera gástrica), a pesar de que se consuman AINEs. Parecía existir una relación proporcional entre el grado de antisecreción lograda y el porcentaje de UP cicatrizadas. Entonces surgieron estudios con inhibidores de bomba de protones (IBP), para demostrar la utilidad de una antisecreción intensa que no sólo previene el daño gastroduodenal por AINEs, sino que induce una cicatrización de UP aun con la administración de AINEs. Los estudios diseñados con omeprazol (OM) durante ocho semanas, para inducir la cicatrización de la UP gástrica o duodenal sin suspender el AINEs y determinar su recurrencia en el curso de seis meses de seguimiento posterior a la cicatrización, demostraron que la inducción de cicatrización de UP duodenal con OM fue de 90%, con ranitidina fue de 80% y con misoprostol fue de 75%, en tanto que 64% de las úlceras gástricas cicatrizaron con ranitidina, 73% con misoprostol y 87% con omeprazol.

Inhibidores de ciclooxigenasa 2 Misoprostol De todas las prostaglandinas que surgieron hace 20 años para la protección gastroduodenal, es posible que el misoprostol haya sido el más estudiado y el único aprobado. En estudios endoscópicos, la incidencia de úlcera en pacientes que recibían AINEs entre 8 y 12 semanas (el misoprostol se comparó con el placebo tomando diversos AINEs no selectivos) era en promedio de 12% en quienes ingerían AINEs sin misoprostol y de 2% en quienes sí tomaban misoprostol; los resultados fueron semejantes en la prevención de úlceras gástricas y de úl-

Los primeros COXIB aprobados por la FDA fueron el rofecoxib (retirado del mercado en 2004), por su capacidad analgésica en procedimientos dentales, lesiones osteomusculares y osteoartrosis (OAR), y el celecoxib, por su posible actividad antiinflamatoria en artritis reumatoide (AR). Con el propósito de demostrar su ventaja preventiva de lesiones gastrointestinales sobre los AINEs convencionales, se realizaron múltiples estudios experimentales en pacientes que requerían la administración crónica de AINEs y donde el parámetro de éxito fue la aparición de úlceras endoscópicas. El rofecoxib a dosis de 25 o 50 mg

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y el ibuprofeno a 800 mg diarios comparados con el placebo en cuatro grupos de cerca de 200 pacientes cada uno, provocaron úlcera endoscópica a los seis meses: 12% el rofecoxib de 50 mg diarios, 5% el rofecoxib de 25 mg diarios y 30% el ibuprofeno. Sin embargo, 20% de quienes recibieron ibuprofeno a los tres meses tuvieron úlceras endoscópicas, 9% de quienes recibieron placebo, pero sólo 2 y 6% de los que recibieron rofecoxib. Esto refleja el grado de selección de pacientes y los parámetros endoscópicos tan laxos, como puede ser la detección de “úlceras” de 3 mm. El beneficio real del empleo de COXIB para disminuir complicaciones gastroduodenales se sustenta en la actividad de los COX--2, que mantiene la secreción gastroduodenal de HCO3, moco y reepitelización. Sin embargo, también el tromboxano A2 plaquetario le permite una agregación plaquetaria funcionalmente normal. Por ello se ha demostrado que existe un menor riesgo de hemorragia con el empleo de COXIB que con AINEs no selectivo. El rofecoxib disminuye 54% la incidencia de eventos gastroduodenales, 57% la incidencia de hemorragia gastroduodenal y 62% el riesgo de hemorragia del tubo digestivo bajo, comparado con el naproxeno de 500 mg BID, pero aumentó el riesgo de afección cardiovascular entre dos y cinco veces, dependiendo de los parámetros evaluados; esto es, la morbimortalidad o mortalidad por infarto del miocardio o por enfermedad cerebrovascular. La explicación fisiopatológica de estas lesiones cardiovasculares pudiera ser la disminución en la síntesis de PGI2 por el endotelio vascular y las células musculares de la media arterial promovido por la inhibición de COX--2. En ambos casos se ha demostrado que las diversas citocinas, los factores de crecimiento, los lipopolisacáridos y los ésteres grasos, aunados a la inducción de TxA2 plaquetaria producida por COX--1, quizá promueven un aumento de los factores trombogénicos, incrementando así la formación de placa ateromatosa. Cuando en presencia de actividad plaquetaria normal y la consecuente producción de TxA2 se bloquea la síntesis compensatoria de PGI2 vascular por la inhibición selectiva de COX--2, se rompe el equilibrio de prevención de aterosclerosis. Además de estos efectos vasculares sistémicos, los AINEs disminuyen la síntesis de PGE2 en la mácula densa y tal vez en la médula renal, sitio donde se ha documentado una actividad preponderante de COX--2. Ambos tipos de medicamentos provocan hipertensión arterial en cerca de 1% de los pacientes que los ingieren y la exacerban en 0.5% de los pacientes hipertensos; además, provocan edema de miembros inferiores en al menos 5%. El PGE2 es un vasodilatador potente de la arteriola aferente presente en individuos con retención

(Capítulo 12) de sodio; en especial los pacientes con insuficiencia hepática crónica o con aldosteronismo de otra naturaleza pueden descompensarse gravemente con la administración de AINEs o COXIB, pues disminuyen la filtración glomerular y la natriuresis, por lo que su empleo debe proscribirse en ambas circunstancias. Gracias al surgimiento de estas complicaciones cardiovasculares se recobró el interés por el tratamiento combinado con IBP, para prevenir la aparición de UP. En un estudio prospectivo cuya intención fue confrontar directamente estas líneas de tratamiento para prevención de UP se compararon dos estudios multicéntricos que demostraron que en la población con factores de riesgo vascular y péptico existía una menor incidencia de UP (de 10 a 12%) en quienes recibieron AINEs + placebo que en los que tomaron AINEs con esomeprazol (de 0 a 0.5%) en el curso de seis meses de seguimiento. En el grupo que recibió COXIB la incidencia de UP disminuyó de 16.5 a 0.9% con la administración de esomeprazol.

TRATAMIENTO DE LA ÚLCERA PÉPTICA La prevención de la UP es, sin duda, lo deseable; sin embargo, hasta 30% de los pacientes que ingieren AINEs tienen UP asintomáticas y en algunas ocasiones hay que tratar a pacientes con UP que tomaron o necesitan mantener su tratamiento con AINEs, incluso después de haber tenido una HDANV secundaria a ellos. En estas condiciones, los propósitos del tratamiento deben ser la inducción de una rápida cicatrización del nicho ulceroso y evitar las complicaciones que provocan una mortalidad considerable. El tiempo de administración del AINEs puede ser importante, ya que no existe el mismo riesgo en los pacientes que ingieren AINEs esporádicamente que en los pacientes que requieren su administración crónica. La dosis resulta fundamental, pues hay una mayor frecuencia y gravedad de UP cuando la dosis es mayor o se ingieren de manera combinada. Aunque resulta controversial, se recomienda el tratamiento de erradicación de la H. pylori en los pacientes con UP que estén recibiendo AINEs.

ASPIRINAR, AINEs Y COMPLICACIONES GASTRODUODENALES La incidencia de daño péptico trascendente (UP perforada o HDANV) es de alrededor de 1 a 3%, según los

Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología datos de los estudios epidemiológicos en centros hospitalarios de referencia. Aunque en menor grado que los AINEs, el COXIB empleado en forma adicional a dosis cardioprotectoras de AspirinaR también aumenta la incidencia de eventos adversos clínicamente significativos, aunque la incidencia de HDANV es apenas 0.6% mayor en quienes tomaban AINEs. Los AINEs provocan más HDANV que el COXIB, mientras que el AAS aumenta discretamente el riesgo.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES GASTRODUODENALES


Se ha procurado evitar las complicaciones por AINEs mediante el empleo de IBP o la sustitución de AINEs por COXIB. Por desgracia, los COXIB no son inocuos, ya que, aunque disminuyen 50% la incidencia de eventos gastrointestinales clínicamente significativos, aumentan la incidencia de padecimientos cardiovasculares. El riesgo relativo de HDANV disminuyó a un tercio con el empleo de IBP, en tanto que los H2 son menos efectivos para disminuir el riesgo de HDANV; si bien la prescripción de omeprazol más COXIB pudiera ser de utilidad en la población sin historial de HDANV, no es suficiente en pacientes que la han padecido, de los cuales una tercera parte han mostrado en estudios endoscópicos prospectivos que continúan teniendo recurrencia de UP gastroduodenal a los seis meses de seguimiento, así como mayor riesgo de recurrencia de HDANV. Uno de los aspectos más controversiales en el curso de los últimos años es el que implica lo que debe hacerse en los pacientes que necesitan dosis cardioprotectoras de AspirinaR y tienen HDANV por UP.

Efectos cardiovasculares El AAS a dosis bajas ha demostrado ampliamente su utilidad clínica en estudios controlados y metaanálisis. Previene el daño vascular en pacientes que han padecido infartos del miocardio o accidentes cerebrovasculares, disminuyendo el riesgo de recurrencia hasta 34%. Lo anterior ha sido menos aparente y hasta cierto punto controversial en sujetos asintomáticos que no han presentado un evento vascular, pero que tienen factores de riesgo para sufrirlo; es decir, en prevención primaria donde la disminución del riesgo parece ser de 30% para

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infarto del miocardio, no así para enfermedad cerebrovascular. ¿Se puede restablecer el empleo de AspirinaR en pacientes con afección cardiovascular, una vez detenida la HDANV? La respuesta es importante para los pacientes portadores de stents coronarios, dada su rápida oclusión al suspender la AspirinaR o el clopidogrel. Los estudios han demostrado que reiniciar la administración de AAS inmediatamente después de controlada la HDANV aumenta la frecuencia de HDANV de 11 a 19%, sin diferencias en requerimientos transfusionales, estancia hospitalaria o mortalidad. En cambio, no tomarla aumenta la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular de 2 a 9% en un mes y 15% a los dos meses.

TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON RIESGO DE COMPLICACIÓN Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Para el tratamiento de los pacientes con riesgo bajo de complicación gastroduodenal bastaría con evitar dosis más allá de las recomendadas y así lograr los efectos antiinflamatorios deseados. Quizá sea conveniente emplear fármacos con menor potencial ulcerogénico, como el meloxicam o el ibuprofeno. Para los pacientes con riesgo moderado de complicación gastroduodenal, incluidos los pacientes ancianos, se requiere la prescripción simultánea de IBP. El tratamiento con IBP debe prolongarse todo el tiempo que se ingieran los AINEs y posiblemente dos semanas más, para evitar los efectos remanentes de los AINEs. En el grupo de alto riesgo de complicación gastroduodenal debe evitarse en la medida de lo posible el empleo de estos AINEs, dada la alta frecuencia de complicaciones y la presencia de enfermedades sistémicas asociadas, como insuficiencia cardiaca y renal, que aumentan considerablemente la mortalidad ante el evento de hemorragia o perforación gastroduodenal. Sin embargo, se sugiere en los pacientes que no tienen un riesgo cardiovascular elevado y requieren el empleo de COXIB + IBP; de lo contrario, siempre deben emplearse IBP a doble dosis.

LESIONES INTESTINALES

El diclofenaco provoca un aumento de la permeabilidad intestinal en horas y lesiones erosivas en el intestino

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delgado a los 10 días. Este daño inflamatorio crónico provoca anemia microcítica hipocrómica, enteropatía perdedora de proteínas, hematoquezia, perforación intestinal, estenosis por diafragmas intraluminales cicatriciales y hasta un aumento de las complicaciones por diverticulosis, si bien la enteropatía por AINEs suele agruparse en tres grandes lesiones: úlceras, estenosis e inflamación intestinal o enteropatía inflamatoria.

Úlceras intestinales La pérdida crónica de sangre oculta en heces es muy común en los pacientes que ingieren AINEs; sin embargo, también es común que no pueda documentarse con el endoscopio en el estómago, el duodeno o el colon. Durante muchos años las sospechas de que el sitio de afección debería ocurrir en el intestino delgado no fueron comprobadas por la poca asequibilidad de la enteroscopia endoscópica y la inutilidad de los estudios baritados en la detección de estas pequeñas lesiones, pero con el advenimiento de la endocápsula endoscópica y la enteroscopia de doble balón esto ha sido cada vez más factible. En un estudio de necropsias de pacientes que tomaban AINEs o AspirinaR a dosis menores de 300 mg diarios en forma habitual en 22% de ellos se encontró la presencia de lesiones ulcerosas gástricas, en 12% úlceras duodenales y en 8% úlceras intestinales, sin que existiera correlación alguna entre la presencia de lesiones gastroduodenales y la de intestinales. Las lesiones intestinales las padecían en mayor proporción los pacientes que ingerían presentaciones de liberación lenta o con cápsula entérica. Las ulceraciones colónicas son mucho menos frecuentes, pero también son más comunes en los individuos que ingieren AINEs.

(Capítulo 12) de pueden confundirse con válvulas conniventes gruesas; incluso en la cirugía no se pueden observar, sino palparse y en ocasiones requieren una insuflación intestinal para localizarlas. Estos diafragmas son raros, pero patognomónicos de lesión intestinal por AINEs.

Enteropatía inflamatoria Esta lesión inflamatoria inespecífica de extensiones variables del intestino delgado y el colon suele iniciarse por el aumento en la permeabilidad que los AINEs provocan, quizá por una disminución en la restitución de los enterocitos o por un aumento del diámetro de las uniones fuertes, y un aumento en la permeabilidad de toxinas, lipopolisacáridos y bacterias, lo cual ocasiona un proceso inflamatorio. La enteropatía inflamatoria suele manifestarse en la mayoría de los pacientes en forma de anemia ferropénica y sangre oculta en heces, y cuando las lesiones son extensas aparece enteropatía perdedora de proteína con hipoalbuminemia e incluso malabsorción en casos extremos, sobre todo en el íleon, con la consecuente deficiencia de vitamina B12. En general, no existe tratamiento específico para ninguna de estas lesiones. De hecho, la mayoría de ellas son inadvertidas, pues incluso la pérdida de sangre oculta en heces pocas veces se manifiesta clínicamente con anemia. Algunos informes indican que el misoprostol mejora la enteropatía inflamatoria y las lesiones ulcerosas intestinales; no obstante, el número de casos informados es muy pequeño como para recomendarse en forma general. La mayoría de los casos responde a la suspensión de los AINEs, excepto las lesiones estenóticas, que requieren tratamiento quirúrgico cuando son sintomáticas.

CONCLUSIONES

Estenosis Existen diversas formas de lesión que producen obstrucción intestinal —en general parcial— y la mayoría de las ocasiones son asintomáticas; sin embargo, la forma más característica y hasta patognomónica de enteropatía por AINEs es la presencia de diafragmas fibrosos submucosos con lesión inflamatoria en el centro. Éstos pueden ser incluso múltiples y con distintos grados de estenosis; suelen ser bastante delgados y no afectan la superficie serosa del intestino, de tal manera que es difícil su demostración mediante el tránsito intestinal, don-

La gastropatía por AINEs continúa siendo un problema de salud pública, por las frecuentes complicaciones que provoca. Las lesiones intestinales, particularmente las estenosis y las úlceras del intestino delgado, son quizá tan comunes como las complicaciones gastroduodenales. El espectro de la gastropatía por AINEs es amplio y abarca entidades clínicas como dispepsia, úlcera endoscópica y úlcera péptica con riesgo de complicaciones. Estas entidades son tan disímbolas que podrían parecer padecimientos diferentes y no parte del mismo espectro en diferentes fases de desarrollo. Entender el signifi-

Antiinflamatorios no esteroideos en gastroenterología cado clínico de esto es fundamental para identificar a los sujetos cuyo riesgo de sufrir complicaciones es mayor, lo cual servirá para disminuir la morbimortalidad originada por medicamentos. Como la dispepsia es un padecimiento común y no siempre se encuentra asociada con UP o con gastropatía, el estudio del paciente resulta altamente inespecífico. Aun así, antes de iniciar un tratamiento sintomático se debe estar seguro de la ausencia de factores de riesgo. Las úlceras endoscópicas han sido descubiertas en protocolos de investigación clínica donde se ha buscado demostrar la utilidad de diversos medicamentos para prevenir su aparición. Sin embargo, hoy se sabe de su aparición durante los primeros días de uso de los AINEs y su desaparición espontánea en el curso de semanas aun manteniendo los AINEs en ausencia de medicamentos protectores; algo todavía más importante es que no existen pruebas de que las úlceras endoscópicas evolucionen a úlceras sintomáticas. Hay que recordar que la UP clínicamente significativa por AINEs se presenta en individuos con factores de riesgo, como historial de UP y más de 60 años de edad. En estos pacientes sí se recomienda el tratamiento preventivo continuo durante el tiempo que dure el tratamiento. Es posible que el daño cardiovascular descubierto con el empleo de los COXIB involucre a otros AINEs, dependiendo de su selectividad por inhibir COX--2 (se han documentado episodios de afección cardiovascular y cerebrovascular en al menos el doble y en ocasiones hasta el cuádruple de lo esperado para quien los ingiere en forma crónica). El AAS resulta el único medicamento protector en este sentido; tanto, que su prescripción debe mantenerse en pacientes con riesgo cardiaco o ce-

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rebrovascular, aun en condiciones extremas, como es el caso de enfermos que han tenido HDANV, en quienes una vez controlada la hemorragia y protegidos con el empleo de IBP debe reiniciarse el tratamiento de inmediato. El tratamiento de la gastropatía por AINEs es diverso y debe ser individualizado en función de los propósitos que se busquen. La dispepsia puede ser tratada con antiácidos y bloqueadores H2. El misoprostol pareciera prevenir la aparición de lesiones de UP, pero sus efectos indeseados impiden su empleo. Los IBP son la mejor alternativa para prevenir y tratar la UP. En pacientes con UP lo ideal es suspender un tiempo la administración de AINEs. Pero en caso de que esto no sea posible, es conveniente el empleo de IBP a dosis útiles durante todo el tiempo que se requiera el consumo de AINEs. En los pacientes con una complicación ocasionada por UP y que no tienen riesgo cardiovascular, el empleo de COXIB resulta una opción aceptable; sin embargo, el empleo concomitante de AINEs no selectivo e IBP es tan efectivo como el empleo de COXIB para evitar la recurrencia de UP o sus complicaciones. En pacientes con factores de riesgo vascular que necesitan tratamiento crónico con AAS no se deberá supeditar el riesgo vascular al riesgo gastroduodenal, pues las complicaciones cardiacas y cerebrovasculares ocasionan una mayor mortalidad. En estos pacientes el empleo de COXIB está proscrito y en caso de que requieran AINEs se debe evitar el empleo de ibuprofeno, por el efecto competitivo con el AAS, ya que bloquea la síntesis de tromboxano e inhibe la agregación plaquetaria en forma temporal. En estos casos siempre deben emplearse IBP a dosis útiles y durante todo el tiempo que el paciente reciba AINEs.


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130


(Capítulo 12)

Capítulo

13

Helicobacter pylori Cynthia Portal Celhay, Guillermo I. Pérez Pérez


INTRODUCCIÓN

gre o en medios selectivos a base de antibióticos, como el medio Skirrow. Tras la incubación durante tres a siete días a 37 _C se pueden apreciar colonias bacterianas traslúcidas y los microorganismos pueden caracterizarse morfológicamente mediante la tinción de Gram y su típica morfología espiral. También se puede reconocer bioquímicamente mediante pruebas, como catalasa, oxidasa y ureasa; esta última es la más característica y específica de las pruebas que definen a esta especie. En condiciones subóptimas o de estrés el H. pylori puede perder su forma espiral característica y ser sustituido por formas cocoides, las cuales, al parecer, no pueden ser cultivadas. Se piensa que estas formas cocoides pueden representar un mecanismo de adaptación a ambientes hostiles o ser solamente formas degenerativas de la bacteria.

En 1983 Barry Marshall y Robin Warren reportaron por primera vez la presencia de un bacilo gramnegativo adyacente al epitelio gástrico de pacientes con gastritis crónica. A partir de la identificación de Helicobacter pylori (H. pylori), el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades del tracto digestivo alto ha cambiado de manera drástica. La enfermedad acidopéptica es actualmente abordada como una enfermedad de origen infeccioso; la mayoría de los casos, a la erradicación del agente causal la sigue la curación de la entidad patológica. Asimismo, el índice de recurrencia de úlcera gástrica y duodenal es significativamente inferior después de un tratamiento exitoso. Por otro lado, cada vez es más reconocida la función que desempeña la bacteria H. pylori en el desarrollo de cáncer gástrico y cada vez se evalúa más su participación en el desarrollo de patologías esofágicas. La colonización por H. pylori es una importante causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Más aún, los factores que condicionan el desarrollo de la enfermedad acidopéptica o del cáncer gástrico no han sido completamente identificados. De aquí la importancia de estudiar este microorganismo.

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por H. pylori es extraordinariamente común y de distribución mundial. Sin embargo, su prevalencia varía mucho entre los distintos países e incluso entre las diferentes poblaciones de un mismo país. La prevalencia entre la población adulta de un país en vías de desarrollo puede ser de hasta 80%, mientras que en un país desarrollado puede ser de 20 a 50%. La colonización por H. pylori está inversamente asociada con el nivel socioeconómico, por lo que se espera que su prevalencia sea mayor en los grupos de bajos recursos económicos. Se ha observado que la prevalencia varía también de acuerdo con los grupos étnicos.

MICROBIOLOGÍA

El H. pylori es un bacilo gramnegativo, microaerofílico y de forma espiral, que puede ser cultivado en agar san131

132


La infección por H. pylori puede ser adquirida por vía fecal/oral, oral/oral o gástrica/oral y aparentemente la transmisión ocurre sobre todo dentro de la familia. El H. pylori se adquiere fundamentalmente durante la infancia temprana. La transmisión fecal/oral de la bacteria es más propicia en ambientes deficientes de higiene y hacinamiento. La transmisión a través de agua contaminada es controversial; sin embargo, es posible que los suministros de agua potable contaminados sirvan de fuente de infección, ya que utilizando técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es posible detectar la bacteria en muestras de agua. En fechas recientes la bacteria se pudo cultivar a partir de aguas de desecho. El argumento que más apoya la transmisión fecal/oral está constituido por el reporte del aislamiento de H. pylori a partir de heces de niños en Gambia, África, en 1992. Pero fue hasta ocho años después cuando se pudieron confirmar estas observaciones, gracias a que el H. pylori fue aislado de la materia fecal de voluntarios positivos a H. pylori. La transmisión oral/oral también está por comprobarse. Ha sido posible identificar dicha bacteria mediante PCR en la saliva y la placa dental; no obstante, también ha sido difícil cultivar de la boca H. pylori viable y hasta ahora sólo existe un reporte sobre el aislamiento de esta bacteria a partir de la placa dental. La transmisión gástrica/oral se puede dar a través de vómitos de contenido gastrointestinal, de donde el H. pylori ha sido aislado. También se reportó transmisión a través de endoscopios mal limpiados en 0.3% de las endoscopias realizadas. La colonización por H. pylori es un proceso de naturaleza crónica en los adultos, mientras que en los niños es común que ocurra una eliminación espontánea de la bacteria, favorecida por el uso de antibióticos para tratar otras condiciones médicas. En las últimas décadas se ha observado una disminución en la frecuencia de adquisición de la infección en los países desarrollados. Por esta razón, el hecho de que la prevalencia de colonización de H. pylori aumente conforme a la edad es simplemente un efecto de la cohorte, lo cual refleja una transmisión más elevada en la época en la cual los actuales adultos eran niños y no que exista un mayor riesgo de adquirir H. pylori conforme la persona envejece.

(Capítulo 13) te la producción de secreciones ácidas y los movimientos peristálticos propios del estómago. Sin embargo, el H. pylori está provisto de distintos mecanismos que le permiten adaptarse a este nicho ecológico. Dentro de este grupo de características propias se incluye la presencia de flagelos, la motilidad y los factores de adherencia, los cuales le permiten penetrar en la mucosa, adherirse a las células epiteliales y evadir la respuesta inmunitaria, estableciendo así una infección persistente. Después de que es ingerido, el H. pylori necesita evadir la actividad bactericida del contenido gástrico y adherirse a la mucosa. La producción de ureasa y su capacidad motil son esenciales para lograrlo. La ureasa hidroliza la urea en dióxido de carbono y amonio, permitiéndole sobrevivir en el ambiente ácido imperante en el estómago. Los flagelos (entre uno y cinco) facilitan su motilidad dentro de la mucosa gástrica y contrarrestan la peristalsis. En la persona colonizada por H. pylori la mayoría de las bacterias se encuentran viviendo libres en la mucosa. Sin embargo, algunas de ellas se adhieren firmemente al epitelio gástrico mediante componentes de la superficie bacteriana (adhesinas y hemaglutininas). La adhesina mejor caracterizada es la BabA, una proteína de la membrana de 78 kD, que presenta características antigénicas similares a las que se observan en los antígenos sanguíneos (B. Lewis). Los mecanismos de patogenicidad descritos (cuadro 13--1) son necesarios para la colonización y supervivencia del H. pylori; no obstante la diversidad de desenlaces clínicos, es probable que se encuentre relacionado con la diferente expresión de proteínas entre las distintas cepas de H. pylori. Uno de los primeros fenotipos observados entre distintas cepas de H. pylori fue la capacidad o incapacidad para producir una citotoxina (la VacA), la cual tiene una actividad vacuolizante in vitro sobre las células HeLa. Alrededor de 50% de las cepas de H. pylori expresan una actividad vacuolizante sobre las células HeLa de la proteína VacA, aunque todas poseen el gen vacA. La diferencia de expresión de vacA

Cuadro 13--1. Propiedades del Helicobacter pylori que permiten la colonización gástrica Propiedad

PATOGÉNESIS

Ureasa

La mucosa gástrica normalmente se encuentra protegida contra la colonización de microorganismos median-

Flagelo Adhesinas Citotoxina vacuolizante CagA

Efecto Neutraliza el ácido Provee nitrógeno Motilidad Adherencia al epitelio gástrico Daño a las células epiteliales Inflamación gástrica

Helicobacter pylori entre las distintas cepas de H. pylori se debe a variaciones en la secuencia de este gen. Las regiones de mayor diversidad se encuentran localizadas en las secuencias de la señal de iniciación (dando lugar a los alelos s1a, s1b, s1c o s2) y en la región media del gen (dando lugar a los alelos tipo m1 o m2). El segundo fenotipo que presenta variación entre las distintas cepas de H. pylori es la producción de CagA, una proteína de alto peso molecular (120 a 140 kD). Cerca de 60% de las cepas de H. pylori expresan la CagA y el gen (cagA) que codifica para esta proteína sólo se encuentra presente en las cepas capaces de producirla. Existe una fuerte correlación entre la producción de la citotoxina vacuolizante y la presencia de la proteína CagA, pero la expresión de estas dos proteínas es independiente. Hace poco se descubrió que el gen cagA forma parte de una isla de DNA de 37 kb llamada “isla de patogenicidad cag” (cag--PAI), la cual está compuesta de al menos 29 genes. Varios de los genes presentes en la isla de patogenicidad codifican los componentes de un aparato secretor tipo IV, que permite la translocación de la CagA (la proteína que es codificada por el gen cagA) dentro de la célula epitelial. Una vez dentro, la CagA es fosforilada y mezclada con SHP--2 tirosín--fosfatasa, lo cual provoca un aumento en la producción de citocinas de la célula huésped. Como se describirá más adelante, las cepas CagA+ y CagA- difieren considerablemente en su propensión a causar enfermedad.


RESPUESTA INMUNITARIA

El H. pylori produce una inflamación gástrica superficial en casi todas las personas que la albergan. Esta respuesta inflamatoria consiste inicialmente en neutrófilos, seguida de linfocitos T y B, células plasmáticas y macrófagos, así como de daño a la célula epitelial. El H. pylori induce inflamación al unirse a las células del epitelio gástrico, las cuales expresan antígenos clase II del sistema mayor de histocompatibilidad, y el epitelio de las personas infectadas muestra niveles elevados de interleucina 1 beta (IL--1C), IL--2, IL--6, IL--8, IL--10 y factor de necrosis tumoral--alfa (TNF--B). La liberación de estas citocinas, con excepción de la IL--10, produce un aumento en la respuesta inflamatoria mediante la estimulación de neutrófilos y células T. La IL--8 ha sido especialmente estudiada, ya que es un factor quimotáctil potente, capaz de activar neutrófilos y producir una respuesta inflamatoria aguda. Las cepas de H. pylori

133

CcagA+C inducen una mayor respuesta a la IL--8 que las cepas cagA--. Esta respuesta depende de la activación del factor nuclear --LB (NF--LB). La infección por H. pylori induce una respuesta humoral sistémica y vigorosa. Paradójicamente, esta producción de anticuerpos no conlleva a la erradicación de la bacteria, sino que, por el contrario, contribuye al daño ocasionado en el tejido gástrico. La demostración de la respuesta inmunitaria humoral sirve como un indicador de la presencia de H. pylori, como se verá más adelante en las pruebas diagnósticas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayoría de las personas colonizadas por H. pylori nunca desarrollan una enfermedad sintomática, aunque el curso clínico de la infección por H. pylori es extremadamente variable y está influido por factores tanto del microorganismo como del huésped.

Dispepsia no ulcerosa El término dispepsia no ulcerosa incluye un amplio espectro de síntomas gastrointestinales no específicos que afectan de 15 a 40% de la población. El papel del H. pylori en su patogénesis es controversial. Diversos estudios serológicos encontraron prevalencias similares de infección por H. pylori en pacientes con o sin dispepsia. Sin embargo, un metaanálisis sugirió un riesgo discretamente elevado de presentar dispepsia en los pacientes infectados por H. pylori. Los estudios preliminares reportaron cierta mejoría en los síntomas de dispepsia tras la erradicación de H. pylori, pero esta mejoría ha sido inconstante, sobre todo a largo plazo. Se desconoce la razón de esta incongruencia en los resultados y en la actualidad se están llevando a cabo grandes estudios controlados y aleatorizados que podrán resolver esta controversia.

Enfermedad acidopéptica El H. pylori es el agente etiológico responsable de la mayor parte de las úlceras duodenales y gástricas. Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes infectados por H. pylori presentan un riesgo al menos tres veces mayor de desarrollar úlcera duodenal. Otros estudios han reportado que hasta 90% de los pa-

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(Capítulo 13)

Predisposición genética y otros factores de riesgo (tabaquismo, edad de adquisición de la infección)

Secreción de ácido elevada

Adquisición de H. pylori

C secreción gástrica 8 somatostatina

Infección crónica por H. pylori en el estómago

Metaplasia gástrica en el duodeno Colonización del duodeno por H. pylori Inflamación (duodenitis)

8 en la secreción duodenal de bicarbonato

Úlcera duodenal Figura 13--1. Patogénesis de la úlcera duodenal.

cientes con úlcera duodenal están colonizados por la bacteria. Además, las personas que reciben tratamiento antimicrobiano para erradicar la infección presentan una reincidencia menor de la enfermedad que las personas que fueron tratadas sólo con antiácidos y que además continúan albergando dicho microorganismo. A pesar de que la mayoría de las úlceras duodenales se atribuyen a H. pylori, únicamente una minoría de los pacientes colonizados (alrededor de 20%) desarrollan una úlcera duodenal a lo largo de su vida. Las personas con mayor riesgo son las que desarrollan duodenitis o metaplasia gástrica de la mucosa duodenal como respuesta inflamatoria a la infección. Los factores ambientales, entre ellos las bebidas alcohólicas, el cigarro, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los factores propios del huésped, como género masculino, grupo sanguíneo O y factores hereditarios, pueden incrementar el riesgo de desarrollar úlcera. La fisiopatología exacta de la úlcera duodenal se desconoce, pero se sabe que el H. pylori desempeña una función activa en la fisiología gástrica, afectando principalmente los mecanismos de defensa de la mucosa, la respuesta inflamatoria, la producción de gastrina y la secreción de ácido, así como el desarrollo de metaplasia gástrica en el duodeno (sobre todo en el caso de cepas CagA+) (figura 13--1). Los estudios clínicos similares a los realizados para úlcera duodenal apoyan el papel del H. pylori en el desarrollo de úlceras gástricas. El porcentaje de úlceras gás-

tricas atribuibles a H. pylori es menor (85%) que el de úlceras duodenales (95%).

Gastritis La infección por H. pylori puede producir distintos patrones de gastritis, dando como resultado diferentes alteraciones en la fisiología gástrica y, por lo tanto, diferentes desenlaces clínicos. Se reconoce que existe una interacción bidireccional entre gastritis por H. pylori y la fisiología gástrica. El H. pylori puede incrementar la secreción de ácido o disminuirla, o no producir cambio alguno. El resultado dependerá de la distribución de la gastritis, ya sea en la región antral o en el cuerpo del estómago, así como del grado de atrofia de la mucosa. Una gastritis de distribución predominantemente antral en general no se acompaña de ningún grado de atrofia y resulta en un aumento en la liberación de gastrina y en la secreción de ácido. Esta distribución es la que presentan los pacientes que desarrollan úlcera duodenal. Por otro lado, una pangastritis atrófica que involucre tanto el cuerpo como el antro del estómago traerá como resultado una disminución significativa de la secreción de ácido. Este patrón se observa en los pacientes que desarrollan úlceras gástricas proximales y cáncer gástrico. La mayoría de los pacientes colonizados por H. pylori únicamente desarrollan grados ligeros de atrofia gástrica y la inflamación se localiza principalmente en el antro,

Helicobacter pylori aunque puede extenderse hacia el cuerpo. Este patrón de gastritis no produce ningún cambio significativo en la secreción de ácido. Los trabajos recientes han reportado la utilidad de ciertos marcadores serológicos como indicadores del estado de la mucosa gástrica. Entre los marcadores serológicos destacan la determinación de niveles séricos de pepsinógeno I, pepsinógeno II y gastrina 17. Debido a que el pepsinógeno I es secretado principalmente por las células principales del cuerpo gástrico Cla gastrina por las células G en el antro, y a que sus niveles están correlacionados con el número de células principales y G, respectivamente, es posible utilizar los niveles séricos del pepsinógeno I y la gastrina 17 como herramientas no invasivas para determinar el estatus de la morfología gástrica. Es posible que en un futuro se utilicen estos marcadores de forma rutinaria para detectar a los pacientes con condiciones premalignas, como la gastritis atrófica y la metaplasia intestinal, y que han estado colonizados con H. pylori durante décadas.


Cáncer gástrico El cáncer gástrico representa la segunda causa más frecuente de muerte y ocupa el tercer lugar en la prevalencia de cáncer en humanos. Debido a que el H. pylori produce gastritis y la gastritis atrófica puede preceder al cáncer gástrico, existe un gran interés en la función de esta bacteria en el desarrollo de cáncer gástrico distal. Mediante estudios epidemiológicos se ha demostrado que el H. pylori aumenta el riesgo de desarrollar cáncer gástrico distal, por lo que desde 1994 este microorganismo se clasificó como un carcinógeno clase I. Se han descrito dos tipos distintos de adenocarcinoma gástrico, cada uno con características epidemiológicas y fisiopatológicas distintas. El adenocarcinoma de tipo intestinal en general afecta a las personas adultas mayores, predomina en los hombres y progresa a través de una serie de pasos histológicos bien definidos. El ade-

H. pylori

Mucosa gástrica

Isla de patogenicidad cag

Gastritis superficial

135

nocarcinoma gástrico de tipo difuso afecta más comúnmente a las personas jóvenes, sin importar si se trata de hombres o de mujeres, y no se asocia con condiciones premalignas, como la metaplasia intestinal. Aunque la colonización por H. pylori aumenta de manera significativa el riesgo de desarrollar los dos subtipos de adenocarcinomas gástricos, el mecanismo involucrado en el desarrollo del adenocarcinoma de tipo intestinal está mejor caracterizado, por lo cual se hará referencia sólo al tipo intestinal. El desarrollo de cáncer gástrico de tipo intestinal involucra una serie de eventos en donde se observa una transición de una mucosa normal a una gastritis crónica superficial. A su vez, la gastritis crónica superficial da lugar a una gastritis atrófica y metaplasia intestinal, que posteriormente dará origen a una displasia y finalmente a adenocarcinoma gástrico (figura 13--2). El riesgo de desarrollar cáncer gástrico aumenta de forma exponencial mientras el grado de gastritis atrófica y metaplasia intestinal se incrementa. Un paciente con gastritis atrófica multifocal y grave presenta un riesgo 90 veces mayor de desarrollar cáncer gástrico que un sujeto con una mucosa normal. Se estima que entre 40 y 50% de los tumores malignos distales del estómago están directamente relacionados con la colonización de H. pylori. Sin embargo, se debe reconocer que, a pesar de que la colonización de H. pylori es muy frecuente, el cáncer gástrico, en comparación, no lo es. Menos de 1% de las personas colonizadas desarrollan una malignidad a lo largo de su vida. Existen otros factores que influyen en el desarrollo de cáncer gástrico, como son la dieta, el tipo de cepa de H. pylori y la respuesta inflamatoria dirigida por el huésped. Como se sabe, una característica muy importante que confiere diferencias en la patogenicidad a H. pylori es la presencia de la isla de patogenicidad cagA. Las cepas de H. pylori cagA + incrementan significativamente el riesgo de desarrollar gastritis grave, gastritis atrófica, enfermedad acidopéptica y cáncer gástrico distal, al compararlas con las cepas cagA - . Otro gen relacionado

Niveles elevados de IL--1C

Gastritis atrófica

Metaplasia intestinal

Displasia

Figura 13--2. Desarrollo de adenocarcinoma gástrico distal.

Adenocarcinoma gástrico

136


con la carcinogénesis inducida por H. pylori es el vacA. Las cepas que poseen el alelo m1 se asocian con mayor frecuencia con la presencia de cáncer gástrico al compararlas con las cepas vacA m5. La expresión de enfermedad en las personas colonizadas con H. pylori no se explica nada más por las diferencias en la virulencia de este microorganismo. La susceptibilidad del individuo colonizado también es importante en la expresión de la enfermedad. Los distintos polimorfismos del huésped están asociados con el desarrollo de enfermedad. La mayoría de estos polimorfismos se encuentran en los genes de la respuesta inmunitaria. Un ejemplo es la interleucina--1 beta (IL--1C), cuyos niveles se encuentran elevados en la mucosa gástrica de individuos con H. pylori +. Diversos polimorfismos se han identificado en la región del promotor de IL--1C afectando la expresión de la proteína, la cual se produce en mayores cantidades con su habilidad para reducir el pH ácido del estómago. Los individuos colonizados por H. pylori y que poseen un polimorfismo de la región del promotor asociado con mayores niveles de IL--1C presentan un riesgo significativamente elevado (mayor a 3.0) de desarrollar hipoclorhidria, atrofia gástrica y adenocarcinoma gástrico, en comparación con los individuos que tienen polimorfismos asociados con niveles menores de IL--1C. En el cuadro 13--2 se mencionan otros polimorfismos asociados con el riesgo de desarrollar cáncer gástrico.

Linfoma gástrico tipo MALT A diferencia del adenocarcinoma gástrico, el maltoma es una afección poco frecuente. La infección por H. pylori aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar linfoma gástrico tipo MALT (mucosa--associated lym-

(Capítulo 13) phoid tissue), ya que de 72 a 98% de los pacientes con maltoma tienen H. pylori. Es de notar que 70% de los maltomas de bajo grado presentan regresión si el H. pylori es erradicado mediante el uso de antibióticos. En muchos casos, la línea celular monoclonal se vuelve indetectable; sin embargo, si la persona se reinfecta con H. pylori, el tumor puede recurrir. Los tumores de gran tamaño, que invaden profundamente la pared gástrica, que involucran a los ganglios linfáticos o que presentan elementos de alto grado, son menos susceptibles al tratamiento con antibióticos. Aún se desconoce la razón por la cual sólo un número pequeño de pacientes con H. pylori desarrollan este tipo de linfoma.

Enfermedad extragástrica La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se refiere al reflujo del contenido gástrico hacia el esófago, que ocasiona daño en la mucosa esofágica y síntomas de regurgitación y pirosis. Hay distintos mecanismos fisiopatológicos relacionados con la presencia de ERGE, como la relajación anormal y transitoria del esfínter esofágico inferior, la motilidad esofágica anormal y la presencia de hernia hiatal, entre otros, y hoy en día se discute la posibilidad de añadir el H. pylori a la lista. La mayoría de los estudios realizados no han podido demostrar una asociación causal entre la infección por H. pylori y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Algunos estudios han reportado una prevalencia menor de infección por H. pylori en los pacientes con ERGE y han sugerido que dicha bacteria reduce el riesgo de desarrollar esofagitis por reflujo. Otros estudios epidemiológicos no han encontrado asociación alguna entre estas dos condiciones. Sin embargo, en los países occidentales se ha observado una disminución en la incidencia de H. pylori y patologías asociadas (enfermedad aci-

Cuadro 13--2. Polimorfismos asociados con cáncer gástrico distal Gen IL--1C

IL--IRN TNF--B

IL--10

Función y producto Induce la expresión de citocinas inflamatorias; inhibe la secreción de ácido de las células parietales Receptor antagonista de IL--1C Activa las vías intracelulares relacionadas con inflamación y apoptosis; inhibe la secreción de ácido de las células parietales Inhibe la producción de citocinas proinflamatorias

Polimorfismo asociado con mayor riesgo

Riesgo relativo de desarrollar cáncer gástrico (95% IC)

--31 C/C --511 T/T

2.5 (1.6 a 3.8) 2.6 (1.7 a 3.9)

Repetición pentaleleica de 86 pares de bases en el intrón 2 --308 A/A

2.9 (1.9 a 4.4)

--592 ATA/ATA --819 ATA/ATA --1082 ATA/ATA

3.4 (4.81)

1.9 (1.2 a 2.8)

Helicobacter pylori

múltiples biopsias del antro y del cuerpo del estómago. La histología también provee información adicional, como el grado de inflamación de la mucosa gástrica y la presencia de metaplasia intestinal, gastritis atrófica y linfoma gástrico tipo MALT. El cultivo tiene una menor sensibilidad y no se realiza de manera rutinaria, salvo en los casos en los que falló el tratamiento de erradicación de H. pylori y es necesario conocer la sensibilidad antimicrobiana. Para los pacientes que no requieren endoscopia se dispone de la prueba de aliento, la serología y el antígeno en heces. La prueba de aliento se basa en la hidrólisis de la urea por H. pylori, dando como resultado la producción de CO2 y amonio. La sensibilidad y la especificidad de esta prueba son elevadas y los resultados falsos positivos son raros. La serología es ampliamente utilizada y tiene la ventaja de su bajo costo. Hoy en día existen numerosas ELISA comerciales, que varían en cuanto a sensibilidad y especificidad (cuadro 13--3). Los títulos de IgG en respuesta a la infección por H. pylori permanecen estables en los pacientes que no han recibido un tratamiento específico y son considerados indicadores confiables de colonización. Después de seis meses de haber recibido tratamiento para erradicar al H. pylori, los títulos de IgG disminuyen en al menos 50%, lo cual determina el éxito del tratamiento. La prueba de detección de antígeno en heces es quizá una de las pruebas no invasivas más sensibles y específicas que existen en la actualidad, aunque su precio no es accesible para la mayoría de los laboratorios de diagnóstico.

dopéptica y adenocarcinoma gástrico), y un aumento en la incidencia de ERGE, esofagitis erosiva y adenocarcinoma del esófago. Esta observación ha llevado a la posibilidad de situar al H. pylori como un factor inductor de este cambio en la epidemiología. Así, la asociación exacta entre el H. pylori y la ERGE continúa siendo un enigma, y la erradicación de este agente infeccioso en pacientes con ERGE continúa siendo controversial. Finalmente, H. pylori se ha relacionado con la patogénesis de otras enfermedades extragástricas, como las vasculares (aterosclerosis y cardiopatía isquémica), las autoinmunitarias (síndrome de Sjögren, púrpura de Henoch--Schönlein, tiroiditis autoinmunitaria y enfermedad de Parkinson), las dermatológicas (rosácea, urticaria crónica idiopática y alopecia areata) y las endocrinológicas (diabetes mellitus), aunque a la fecha las pruebas son escasas y las asociaciones son controversiales.

DIAGNÓSTICO


137

La infección por H. pylori puede ser diagnosticada a través de métodos no invasivos o por vía endoscópica, que incluye una biopsia de la mucosa gástrica. La selección de la prueba apropiada dependerá del contexto clínico. En el caso de un paciente que será sometido a una evaluación endoscópica, la prueba rápida de la urea (CLO--test) es la primera opción. Esta prueba consiste en poner una biopsia gástrica en un medio que contenga urea. Un indicador de pH confirma la presencia de ureasa y de H. pylori si la muestra se torna de color rojo. Esta prueba es rápida, económica y con una alta sensibilidad y especificidad (90 y 95%, respectivamente, aunque pueden ocurrir resultados falsos negativos en el caso de uso reciente de inhibidores de la bomba, antagonistas H2, antibióticos o bismuto, o un episodio reciente de sangrado gastrointestinal). Para confirmar la presencia de H. pylori mediante histología (considerado en muchos casos la regla de oro) se recomienda la toma de

TRATAMIENTO

La meta es la erradicación completa del microorganismo. La combinación de dos o más agentes antimicrobianos aumenta los índices de curación y reduce el riesgo de crear resistencia. Los principales agentes antimicrobianos son la amoxicilina, la claritromicina, el metroni-

Cuadro 13--3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnósticas Prueba ELISA comercial Antígeno en heces CLO--test Prueba del aliento Histología Cultivo

Porcentaje promedio de sensibilidad

Porcentaje promedio de especificidad

85 a 94 86 a 94 88 a 95 92 a 96 93 a 96 80 a 98

75 a 93 86 a 95 95 a 99 89 a 98 98 a 99 100

138


(Capítulo 13)

Cuadro 13--4. Esquemas de tratamiento aprobados por la FDA Medicamento Omeprazol Claritromicina Seguido de omeprazol Omeprazol Claritromicina Amoxicilina Lansoprazol Claritromicina Amoxicilina Lansoprazol Amoxicilina Esomeprazol Claritromicina Amoxicilina Ranitidina Claritromicina Seguido de ranitidina Salicilato de bismuto Metronidazol Tetraciclina Seguido de bloqueador H2

Dosis

Cuadro 13--5. Guías de tratamiento para Helicobacter pylori, Consenso de Maastricht de 2005

Duración

40 mg/24 h 500 mg/8 h 20 mg/24 h

2 semanas 2 semanas más

20 mg/12 h 500 mg/12 h 1 g/12 h 30 mg/12 h 500 mg/12 h 1 g/12 h 30 mg/8 h 1 g/8 h 40 mg/24 h 500 mg/12 h 1 g/12 h 400 mg/12 h 500 mg/8 o 12 h 400 mg/12 h 525 mg/8 h 250 mg/6 h 500 mg/6 h

10 días

10 días

2 semanas 10 días

2 semanas 2 semanas 2 semanas 4 semanas

dazol, la tetraciclina y el bismuto. No se ha reportado resistencia a la amoxicilina ni a la tetraciclina; no obstante, la resistencia a la claritromicina ocurre en alrededor de 10% de los casos, mientras que entre 20 y 30% de los casos son resistentes al metronidazol. La combi-

a. Indicaciones en las cuales el tratamiento es altamente recomendado S Ulcera gástrica o duodenal (activa o inactiva) S Linfoma tipo MALT S Gastritis atrófica S Resección reciente de cáncer gástrico S Familiar de primer grado con cáncer gástrico b. Indicaciones en las cuales el tratamiento se sugiere S Dispepsia funcional S Enfermedad por reflujo gastroesofágico (en pacientes que requieren terapia antiácida prolongada) S Uso de AINEs (el H. pylori y el uso de AINEs son factores de riesgo independientes; sin embargo, la erradicación de H. pylori antes del uso crónico de AINEs disminuye la incidencia de úlcera, lo cual no es suficiente para prevenirla)

nación de dos o más agentes antimicrobianos incrementa los índices de curación y reduce el riesgo de resistencia a los agentes antimicrobianos. Los esquemas de tratamiento de primera línea recomendados y aprobados por la FDA se resumen en el cuadro 13--4. El tratamiento de primera línea fracasa debido a la falta de apego al tratamiento por parte del paciente o al desarrollo de resistencia antimicrobiana. En estos casos, la erradicación de H. pylori es mucho más difícil. Por ello, el tratamiento de segunda línea debe estar basado en pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Las primeras guías de tratamiento las propuso el Instituto Nacional de Salud (NIH) en 1994 y en 1998 fueÚlcera duodenal

Producción de ácido Infección por H. pylori Infección crónica por H. pylori

Mucosa gástrica sana Infección aguda por H. pylori

Gastritis de predominio antral Pangastritis no atrófica

Linfoma gástrico tipo MALT Infección asintomática por H. pylori

Gastritis atrófica Ulcera gástrica de predominio en el cuerpo Metaplasia intestinal Displasia Cáncer gástrico

Figura 13--3. Historia natural de la colonización del Helicobacter pylori. (Adaptado de: Suerbaum S, Michetti P: N Engl J Med 2002;347(15):1175--1186.)

Helicobacter pylori ron actualizadas por el Colegio Americano de Gastroenterología. En ellas se recomienda la realización de una prueba diagnóstica sólo a los pacientes a los que se les piensa dar tratamiento. Las indicaciones primarias para realizar una prueba diagnóstica e iniciar un tratamiento son la presencia de úlcera péptica activa y el historial de enfermedad acidopéptica o linfoma tipo MALT. En 2005 se acordaron nuevos lineamientos, los cuales se resumen en el cuadro 13--5.

CONCLUSIONES

El H. pylori continúa siendo uno de los microorganismos que colonizan al ser humano con más frecuencia,

139

cuyo papel en la patogénesis de la enfermedad gastroduodenal ha sido demostrado de forma contundente. Más de dos décadas de intensa investigación sobre los mecanismos de virulencia del H. pylori han revelado aspectos importantes de la relación entre este microorganismo y la mucosa gástrica y la inducción de enfermedad. Sin embargo, y a pesar del enorme progreso que se ha obtenido durante este tiempo, las asociaciones entre los factores de virulencia del H. pylori y el riesgo de desarrollar enfermedad aún no se han podido definir por completo. El principal reto en esta área consiste en una definición más precisa de los marcadores genéticos y funcionales del microorganismo y del huésped, que sirvan de guía a los clínicos en la toma de las decisiones terapéuticas.


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140


(Capítulo 13)

Capítulo

14

Hemorragia del tubo digestivo alto Juan Miguel Abdo Francis, José Luis Pérez Hernández, Juan Francisco Javier Rivera Ramos

DEFINICIÓN

La hemorragia gastrointestinal es causa de 300 000 hospitalizaciones al año en EUA y es más frecuente entre los hombres septuagenarios (promedio de 66 años), de acuerdo con el Registro Canadiense de HTDA no variceal. El paciente con hipertensión portal que desarrolla varices grandes tiene un riesgo de hemorragia alta (40% a 24 meses). Cuando la hemorragia se presenta debida a la ruptura de varices la probabilidad de muerte en el primer evento es de 30% promedio, pero puede llegar a ser de 50 a 60% si ocurre recidiva en las 72 h posteriores.

Una hemorragia del tubo digestivo alto (HTDA) consiste en la expulsión de sangre secundaria a la ruptura de un vaso sanguíneo arterial o venoso por alguna lesión del tubo digestivo localizada entre el anillo esofágico superior y el ángulo de Treitz.


EPIDEMIOLOGÍA

Magnitud del problema S S S S S S

La incidencia anual de hospitalización por hemorragia del tubo digestivo alto es de 1 por cada 1 000 adultos con una mortalidad estimada entre 5 y 10%. En el Reino Unido se informa una incidencia de 103 a 172 casos por cada 100 000 habitantes. A pesar de ello, la tendencia decreciente en la presentación de la hemorragia aún no tiene un impacto en la mortalidad:

Representa un evento grave. Tiene morbimortalidad asociada. Tiene un impacto económico importante. Se requiere un equipo multidisciplinario. Su manejo depende de la tecnología. Requiere el uso de medicamentos y hemoderivados.

Por lo anterior, se puede considerar que la hemorragia gastrointestinal constituye una auténtica urgencia en la práctica del gastroenterólogo, cuya gravedad aumenta cuando se presenta entre los adultos mayores. La alta prevalencia de lesiones ulcerosas y gastritis erosivas asociadas con los medicamentos, la presencia de Helicobacter pylori y los estados de hipersecreción han llevado a la úlcera péptica a ocupar los primeros lugares como causa de hemorragia alta no variceal en diversas estadísticas publicadas. En informes recientes de EUA se establece que, a pesar de que tiende a disminuir, la hemorragia asociada con úlcera péptica ocupa 50% de las causas de hemorragia. No obstante el decremento de las

S 61.7/100 000 (1993--1994) S 47/100 000 (2000) Los episodios de hemorragia grave, la coexistencia de enfermedades, la edad y la presentación del sangrado durante un internamiento hospitalario incrementan la mortalidad hasta 25%. En un estudio realizado en el Reino Unido en pacientes mayores de 60 años de edad sin morbilidad asociada, la mortalidad secundaria a hemorragia gastrointestinal alta fue de 0.1%. 141

142


complicaciones de la enfermedad ulcerosa asociadas con el uso de medicamentos potentes, como los inhibidores de la bomba de protones, ésta sigue siendo causa de hospitalización y muerte.

ETIOLOGÍA

Esófago 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Varices esofágicas. Esofagitis (péptica, sustancias cáusticas, etc.). Desgarros (síndrome de Mallory--Weiss). Tumores (pólipos, cáncer, etc.). Úlcera (péptica, infecciosa, etc.). Cuerpos extraños. Quemaduras.

(Capítulo 14) aporte de sangre al cerebro y al corazón. La gravedad del proceso patológico estará en relación con la magnitud y la velocidad de la pérdida hemática. La disminución del volumen circulante ocasiona que baje el gasto cardiaco por disminución del aporte sanguíneo al corazón. Esto condiciona respuestas vasopresoras mediadas por la estimulación de barorreceptores carotídeos que conllevan a una vasoconstricción generalizada del territorio esplácnico y liberación de hormona antidiurética y aldosterona. La consecuencia de la redistribución de flujos incide en el riñón con daño a los sistemas colectores y presencia de insuficiencia renal aguda. Asimismo, suceden alteraciones bioquímicas en los tejidos secundarias a hipoxia. En las pérdidas crónicas se establecen mecanismos de compensación con cor pulmonale crónico. En los eventos agudos que no se limitan se puede presentar estado de choque.

CUADRO CLÍNICO Estómago 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Gastritis y gastropatías. Varices gástricas. Úlcera péptica. Úlceras agudas. Malformaciones vasculares. Cuerpos extraños. Tumores gástricos: cáncer. S Linfomas. S Leiomiomas. S Pólipos.

Duodeno 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Úlcera duodenal. Duodenitis (péptica, parasitaria). Tumores duodenales (cáncer, pólipos, etc.). Varices duodenales. Malformaciones vasculares. Hemofilia.

FISIOPATOLOGÍA

La pérdida del volumen circulante desencadena una serie de eventos fisiopatológicos, cuyo fin es garantizar el

La hemorragia del tubo digestivo alto posee un espectro clínico amplio que incluye: S S S S

Hemorragia oculta con anemia. Hematemesis y melena. Rectorragia franca. Choque hipovolémico.

La hemorragia digestiva se clasifica en diferentes grupos para su estudio y tratamiento. Por su presentación se divide en aguda y crónica. La aguda se define como la pérdida hemática súbita que produce cambios hemodinámicos inmediatos, como taquicardia, hipotensión e incluso síncope si es mayor de 1 500 mL, aunque cuando es menor de 500 mL no produce síntomas relevantes. La hemorragia digestiva crónica es la pérdida de sangre que se presenta en forma intermitente y lenta, que en general produce síntomas a largo plazo (meses), como síndrome anémico, melena o rectorragia discretas y frecuentemente imperceptibles. Por su localización, la hemorragia aparece en el tubo digestivo alto o bajo; el límite arbitrario es el ángulo de Treitz, localizado en la cuarta porción del duodeno. Se sabe que la hemorragia de la tercera y cuarta porción del duodeno se comporta como hemorragia digestiva baja con rectorragia, lo cual también aplica a la hemorragia profusa por varices y úlcera péptica. Además, la hemorragia digestiva alta se subdivide en sangrado variceal


Hemorragia del tubo digestivo alto (relacionado directamente con la hipertensión portal) y sangrado no variceal. Al enfrentarse a un paciente con hemorragia digestiva es muy importante definir si ésta es aguda o crónica, si su etiología es de tubo digestivo alto o bajo y, por supuesto, si compromete hemodinámicamente al paciente, por lo que los antecedentes —una semiología y exploración física correctas— proporcionarán elementos para sospechar la causa de la hemorragia. Hay que tener en cuenta que, al tratar a enfermos con hemorragia digestiva en forma aguda, la realización rápida del diagnóstico o la sospecha diagnóstica será fundamental para iniciar el tratamiento adecuado, aunque en las hemorragias digestivas crónicas el enfoque es muy diferente. En las hemorragias agudas se debe evaluar rápidamente el estado hemodinámico del paciente e iniciar las medidas de reanimación necesarias, así como determinar el origen de la hemorragia, detenerla y prevenir una hemorragia recurrente. En la evaluación de un paciente con hemorragia digestiva, el primer problema que se presenta es saber si las manifestaciones tienen su origen en el tubo digestivo, ya que un grupo de pacientes con hemorragia pulmonar manifiestan datos clínicos de hemorragia digestiva (hematemesis, melena o incluso rectorragia), aunque este grupo presenta hemoptisis, cuyo dato significativo es el burbujeo en la sangre. La hemorragia digestiva se manifiesta de cinco formas. La hematemesis (de hemato, sangre, y tmesis, vómito) consiste en un vómito hemorrágico fresco y rojo brillante o viejo y en borra o posos de café. La melena (del griego mélaina, negra) es una deposición negra, líquida, alquitranada y de olor muy desagradable resultado de la degradación de la sangre, que no debe confundirse con los efectos de los oscurecedores exógenos de las heces, como el hierro y el bismuto. La hematoquecia (del latín hemato, sangre, y del griego chézein, defecar) es la eliminación de sangre por el recto, de color rojo brillante o rojo oscuro, en forma de sangre pura, sangre entremezclada con heces formes, coágulos de sangre o diarrea hemorrágica. Con frecuencia la hemorragia digestiva está oculta, es decir, no hay sangre microscópicamente, pero se puede identificar con exámenes especiales de las heces (prueba con tintura de guayaco o búsqueda de hemoglobina humana en heces por los falsos positivos frecuentes del guayaco). Finalmente, los pacientes pueden presentarse sin signos gastrointestinales iniciales de hemorragia objetivos, sino más bien con síntomas de pérdida de sangre, como mareos, síncope, disnea, angina, taquicardia o incluso choque. En la evaluación inicial es útil confirmar la presencia de hemorragia digestiva mediante la inspección de las heces o del material obtenido por aspiración nasogástrica ,así como realizar un tacto rectal a todos los enfermos

143

para confirmar las características de las heces y si se presenta melena o hematoquecia, aunque el primer objetivo es estabilizar al paciente. Se deben registrar los signos vitales, inspeccionar la piel, la cual proporciona datos muy valiosos de sospecha clínica del origen de la hemorragia (como telangiectasias en casos de hipertensión portal por cirrosis) y orienta acerca de la palidez o signos de choque, revisar las articulaciones de los pacientes con artropatías que reciban AINEs en forma habitual, etc. También se solicitarán exámenes de laboratorio que incluyan biometría hemática, química sanguínea, electrólitos séricos, estudios de coagulación y tipificación del grupo y Rh. La hematemesis y la melena son las manifestaciones más comunes de un episodio agudo de hemorragia digestiva alta; para que se produzca melena se requieren de 50 a 100 mL de sangre en el tracto gastrointestinal, mientras que la hemorragia de 1 000 mL o más causa siempre hematoquecia. La presentación clínica más frecuente y más grave es la que incluye el estado de choque, el cual se debe a una disminución del volumen intravascular en relación con la capacidad de los vasos y se clasifica como choque hipovolémico, que en general se asocia con un déficit del volumen circulante de al menos entre 15 y 25% y con frecuencia se acompaña del reclutamiento de grandes cantidades de líquido extravascular extracelular. La expresión clínica de esta entidad se caracteriza por alteraciones del estado mental, y puede ir desde inquietud y confusión hasta obnubilación, coma, debilidad, diaforesis, taquicardia, hipotensión y taquipnea, las cuales son el reflejo de la deficiente perfusión a nivel hístico o de la intensa respuesta catecolamínica al choque. El hematócrito constituye un modo fácil de estimar la masa eritrocítica en comparación con el volumen plasmático, y en los casos de hipovolemia se puede emplear como parámetro dinámico útil para determinar la velocidad de reposición plasmática y la masa eritrocítica; durante los primeros minutos tras una pérdida inicial de sangre completa la proporción de masa eritrocitaria y volumen plasmático se mantiene constante; sin embargo, a medida que se va reponiendo plasma, la masa eritrocítica se ve diluida y los valores del hematócrito caen (cuadro 14--1). Después de una pérdida aguda de volumen, la velocidad de transferencia de plasma puede alcanzar valores de casi 1 000 mL/h, así que el organismo puede autocompensarse mediante el aumento del volumen plasmático intravascular y, adicionalmente, a través de las medidas de aporte de líquidos, como la perfusión de soluciones coloides o cristaloides, que diluyen aún más la masa eritrocítica. Cuando se alcanzan valores inferiores de 30 a 32% de los habituales, la capacidad transpor-

144


(Capítulo 14)

Cuadro 14--1. Alteraciones observadas en la hemorragia aguda Cuantía de la pérdida

Respuesta vascular

Respuesta endocrina

Leve (0 a 20%)

Contracción del sistema capaci- Mínima tante Reclutamiento de líquido q extravascular l

Moderada (20 a 30%)

Constricción arteriolar Presión de pulsos disminuida Gasto cardiaco reducido

Aldosterona ADH Catecolaminas

Grave (> 30%)

Hipotensión g Reducción drástica del gasto cardiaco di

Intensa liberación de catecolaminas i

tadora de oxígeno se ve reducida y la hipoxemia se hace manifiesta.

DIAGNÓSTICO

El abordaje diagnóstico incluye la historia clínica con la adecuada exploración, pruebas de laboratorio con sangre oculta y biometría hemática (la panendoscopia de 85 a 90% provee el diagnóstico), angiografía, gammagrafía, enteroscopia y procedimientos emergentes en circunstancias especiales de hemorragia evidente de origen desconocido.

Signos y sintomatología Disminución de la presión del pulso Taquicardia Inquietud Diaforesis Hipotensión (90 a 100 mmHg) Diaforesis Ansiedad Diuresis disminuida Hipotensión (60 mmHg aprox.) Piel fría y pegajosa Obnubilación Disnea Coma Muerte

incluye las lesiones en las cuales no se observan estigmas de hemorragia.

Determinación de sangre oculta La determinación de sangre oculta en heces es útil en pacientes con anemia crónica de causa no especificada. La pérdida habitual de sangre en las heces es de 0.5 a 1.5 mL por día, lo cual no es detectable en el laboratorio. Es importante considerar que de 2 a 16% de las pruebas son falsas positivas en su resultado, por lo que deben realizarse tres muestras seguidas para establecer el diagnóstico de certeza. Las pérdidas hemáticas de menos de 100 mL por día pueden dar heces de características normales, pero la prueba de sangre oculta es positiva. Las

Endoscopia El principal estudio diagnóstico de la hemorragia es la endoscopia. Cuando se lleva a cabo en las primeras 12 h se logra observar el sitio de la hemorragia en 41%. El procedimiento endoscópico permite observar el estado de la mucosa, la localización exacta de la lesión y su tamaño, así como el cráter de la lesión, que puede ser clasificado y evaluado con base en el riesgo de recidiva de la hemorragia según la clasificación de Forrest--Laine (figura 14--1). En dicha clasificación, el tipo I corresponde a hemorragia activa, que puede ser arterial (IA) o venosa rezumante (IB); el tipo II abarca las lesiones con evidencia de hemorragia reciente con vaso visible (IIA), coágulo adherido (IIB) o mancha pigmentada (IIC); y el tipo III

Figura 14--1. Clasificación endoscópica de Forrest--Laine para recidiva de hemorragia.


Hemorragia del tubo digestivo alto pruebas más empleadas se basan en la actividad de la seudoperoxidasa de la hemoglobina (hemoccult).

TRATAMIENTO MÉDICO

Estudios radiológicos

Medicamentos

Los estudios radiológicos simples se indican sólo en sospecha de perforación. No deben emplearse estudios de contraste con bario, ya que no proporcionan ningún beneficio y en cambio sí afectan al crear masas de bario con sangre difíciles de movilizar que dificultan el diagnóstico y el tratamiento endoscópico. La angiografía fue descrita desde 1960 por Margulis, que realizó una arteriografía mesentérica transoperatoria. En 1963 Baum y Nusbaum determinaron su utilidad en hemorragia con presencia de 0.5 mL/min de flujo. Rápidamente se llevó a cabo el desarrollo de la farmacoangiografía, un método útil para establecer el sitio, pero no la etiología El medio extravasado permanece en forma tardía hasta la fase venosa en el mismo sitio, lo cual permite el diagnóstico. Se pueden realizar aortografías, arteriografías del tronco celiaco y de las mesentéricas, y angiografías selectivas. A partir de los estudios de Etorre y col., en los que se realizaron angiografías con cortes tomográficos helicoidales, se logró el diagnóstico en 72% de los casos. La gammagrafía posee el principio de detección del radiofármaco, más o menos como la angiografía, pero con mayor sensibilidad. Es útil en hemorragias menores de 0.05 a 0.12 mL/min y se realiza con 99mTc coloide azufre y 99mTc marcador de eritrocitos. Posee muy poca utilidad en lesiones del tubo digestivo alto, ya que la alta captación del radioisótopo en el corazón, el hígado, el bazo y el fondo gástrico impide observar el sitio de extravasación, por lo que se limita a lesiones con localización por debajo del ángulo de Treitz. Hoy en día es posible realizar estudios dinámicos secuenciales de hasta 60 min.

Procedimientos emergentes En caso de no poder documentar la causa de la hemorragia se deberá investigar el tubo digestivo medio a través de técnicas de enteroscopia de doble balón o cápsula endoscópica. Las causas de hemorragia de origen desconocido constituyen 15% promedio de las causas totales de hemorragia. Con el advenimiento de las nuevas técnicas se logra el diagnóstico del sitio de la hemorragia en más de 90% de las veces.

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Los antisecretores, como los bloqueadores H2 (ranitidina) y los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, etc.), se utilizan por vía parenteral, sobre todo en los pacientes con sospecha de úlcera péptica (gástrica o duodenal) o en los pacientes con ingesta crónica de AINEs, pero se sugiere administrarlos en todos los enfermos con hemorragia digestiva alta a doble dosis, para disminuir la acidez gástrica y evitar que el coágulo sea digerido. En el tratamiento farmacológico de los pacientes con diagnóstico de hemorragia por varices se puede utilizar la terlipresina, que es un análogo sintético inactivo de la lisina--vasopresina (lipresina), con un mejor perfil de tolerancia y mayor duración de acción, cuya estructura química es un triglicil--lisina--vasopresina. Es un profármaco de la lipresina, que una vez administrado se transforma lentamente y de forma sostenida (de 4 a 6 h) en lipresina (forma activa), produciendo una disminución en la presión venosa portal que origina una vasoconstricción mantenida. Se administra por vía intravenosa y alcanza concentraciones plasmáticas de lipresina a los 30 min de la administración de terlipresina. Se elimina a través de la orina y su semivida de eliminación es de aproximadamente 40 min. Se administra en forma de bolos IV cada cuatro horas y se varía la dosificación según el peso corporal: 1 mg (menos de 50 kg), 1.5 mg (de 50 a 70 kg) y 2 mg (más de 70 kg). El tratamiento debe continuar durante 24 h, hasta que la hemorragia está controlada, o hasta un máximo de 48 h. La terlipresina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de urgencia de hemorragias digestivas por ruptura de varices gastroesofágicas. En el caso de pacientes con varices gastroesofágicas y hemorragia se ha comparado la terlipresina con la somatostatina, el octreótide y la vasopresina, y se ha comprobado una eficacia similar en términos de disminución de recidivas y tiempo de hemorragia, pero la eficacia fue superior en el grupo tratado con terlipresina en comparación con el grupo con vasopresina. Entre sus reacciones adversas se citan dolor abdominal, palidez, aumento de la presión sanguínea, náuseas, cefalea, diarrea y bradicardia, las cuales son menos frecuentes y menos graves que con el empleo de vasopresina. La terlipresina se contraindica en el embarazo, en casos de choque séptico, insuficiencia renal crónica, asma, insuficiencia respiratoria y en pacientes mayores de 70 años de edad. Este fármaco aumenta el

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efecto hipotensor de los betabloqueadores y el riesgo de producir bradicardia aguda se incrementa con medicamentos que la inducen, como el propofol y el sufentanilo. Otro fármaco utilizado en los pacientes con hemorragia variceal es la somatostatina, la cual produce vasoconstricción esplácnica selectiva, con disminución de la presión del flujo portal. Después de la dosis inicial se instaura una perfusión continua de 250 Ng/h (3 mg en 500 mL de suero salino/12 h) durante 48 a 72 h y se reduce la dosis a la mitad en las siguientes 24 h, para suspenderla luego. Asimismo, se puede usar octreótide en ampolleta de 50 Ng, un análogo sintético de la somatostatina que ha demostrado la misma eficacia en el control de la hemorragia por varices. Se administran 50 Ng en bolo IV y posteriormente en infusión continua de 50 Ng/h durante 48 h. Su vida media es más larga que la de la somatostatina, lo cual facilita su empleo. Se ha usado también vasopresina, un vasoconstrictor potente que disminuye la presión y el flujo portal; en la actualidad está en desuso debido a la frecuencia de efectos hemodinámicos adversos (angina, IAM, isquemia mesentérica y arritmias), incluso con la asociación de nitroglicerina. El análogo sintético glipresina (2 mg/4 h IV) puede ser tan efectivo y seguro como la somatostatina. El uso actual de medicamentos vasoactivos debe reservarse para las situaciones en las que no hay posibilidad de esclerosis, o bien asociada con la misma, para disminuir el resangrado precoz. Hoy en día, la escleroterapia endoscópica es el tratamiento de elección de la hemorragia por varices esofágicas. Otro fármaco que se ha utilizado y no ha mostrado beneficios es el factor rVIIa (recombinante activado), que no modificó la evolución y el pronóstico en el tratamiento de pacientes cirróticos con tiempo de protrombina alargado. Tampoco funcionó la combinación de estrógenos y progestágenos en pacientes con angiodisplasia. Una medida muy importante, que le sigue salvando la vida a los pacientes con hemorragia variceal, es la colocación de la sonda de Sengstaken--Blakemore o de Minnesota. Su principal indicación es la hemorragia masiva, que impide el tratamiento endoscópico y que no se controla con tratamiento farmacológico. La sonda logra cohibir el sangrado por compresión directa de las varices y debe retirarse antes de 24 h para prevenir daños en la mucosa esofágica y gástrica por compresión. La hemostasia inicial se consigue en más de 90% de los casos, pero hasta la mitad de los pacientes vuelven a sangrar al retirar la sonda. Las complicaciones incluyen perforación, ulceración esofágica y neumonía por aspiración; está contraindicada en pacientes con cirugía reciente de esófago o de estómago. La técnica para colo-

(Capítulo 14) car la sonda incluye la protección de la vía aérea, comprobar que no estén ponchados los balones, administrar anestesia en la faringe y la hipofaringe con lidocaína a 2% simple, introducir la sonda 50 cm (en el adulto normal, la sonda se localiza en el estómago en este punto), inyectar con una jeringa de asepto por el orificio gástrico y auscultar con un estetoscopio el estómago, para verificar su correcta colocación. Se infla con aire el balón gástrico (250 a 275 mL) y se ocluye su orificio con unas pinzas; si al inflar el globo se produce dolor retroesternal es probable que la sonda esté en el esófago, así que hay que parar, desinflar el balón y empujar la sonda más adelante hacia el estómago antes de intentar inflar otra vez el balón gástrico; al verificar que se encuentra bien colocado e inflado el balón, se jala la sonda hasta sentir resistencia y se asegura con tensión mínima. Luego se coloca un conector en “Y” en el orificio esofágico, para poder medir la presión, y se infla a una presión de 35 a 50 mmHg; se utiliza la presión más baja para taponar la hemorragia, se fija la sonda a una mascarilla facial y se verifica la presión en ambos balones cada 30 min. Para retirar la sonda se deben desinflar los balones y administrar lubricante por vía oral (aceite mineral o glicerina).

Transfusión 1. Anemia aguda debida a hemorragia. En la reposición de la pérdida sanguínea el objetivo prioritario es el rápido restablecimiento y el mantenimiento del volumen sanguíneo. La corrección del contenido de hemoglobina (Hb) es un objetivo más secundario, aunque no se debe diferir mucho. La estrategia general de la reposición se basa en la combinación de las cantidades de soluciones cristaloides y de coloides, y de concentrados de hematíes necesarias para restablecer y mantener la normovolemia y un nivel de hemoglobina capaz de asegurar un adecuado suministro de oxígeno a los tejidos. El equilibrio ideal en pacientes sin enfermedad cardiopulmonar para favorecer el flujo capilar óptimo y una adecuada oxigenación tisular, una vez restablecida la normovolemia, se sitúa alrededor de cifras sanguíneas entre Hb = 7 a 10 g/dL y Hto = 24 a 30%. Así, siempre que no haya anemia previa ni enfermedad cardiopulmonar, las pérdidas leves y moderadas (hasta 40% de la volemia) pueden ser tratadas sin utilizar componentes sanguíneos. 2. Anemias agudas con pérdidas mayores de 25% de la volemia. Se transfunden concentrados de hematíes, incluso sin cruzar.

Hemorragia del tubo digestivo alto 3. Anemias crónicas. En las anemias crónicas el primer paso racional es determinar su causa, porque el tratamiento más efectivo es el control de la enfermedad de base. Se indica la transfusión en la anemia crónica en las siguientes situaciones: a. Hb < a 8 g/dL; Hto < 24% debida a anemia crónica no carencial, que no puede ser tratada por otros modos distintos de la transfusión. b. Hb < a 8 g/dL en presencia de hipoxia cerebral o miocárdica, aunque la anemia sea de tipo carencial o pueda ser tratada por otros medios. c. HB superior a 8 g/dL y presencia persistente de síntomas relacionados con la anemia (coronariopatía y EPOC).

Tratamiento del choque El diagnóstico precoz del choque y el estudio de su posible etiología son fundamentales para el tratamiento correcto del paciente que lo presenta, el cual debe individualizarse de acuerdo con las necesidades y la comorbilidad de cada enfermo. El tratamiento inicial en el servicio de urgencias es uno de los factores determinantes más importantes en el desenlace del paciente. La conducta intervencionista en estos casos estará enfocada en:


a. La estabilización y monitoreo de la situación del paciente. b. La determinación de los factores etiológicos del choque, de manera que se pueda instaurar con prontitud el tratamiento especifico y definitivo. Las directrices que se han de seguir una vez establecido el diagnóstico del choque dependen en parte de la disponibilidad de equipos y de la infraestructura de cada centro hospitalario. El primer paso consiste en verificar el estado de las vías aéreas y garantizar una ventilación adecuada. La administración de volúmenes importantes de oxígeno es una medida esencial durante la primera fase de la reanimación. Si el paciente se encuentra consciente y atento, se puede administrar oxígeno en concentraciones elevadas con una mascarilla; no obstante, el equipo de reanimación debe controlar estrechamente el estado respiratorio y mental del paciente y estar preparado para proporcionar ventilación asistida en caso de empeoramiento. El objetivo que se persigue es el de mantener una PaO2 de al menos 80 mmHg. Una vez garantizada la correcta oxigenación es importante realizar una valoración rápida del estado general, que incluya:

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a. Determinación de la tensión arterial, pulsos, frecuencia y profundidad respiratorias, y temperatura. b. Determinación del estado mental. c. Exploración de la piel. d. Evaluación de la perfusión periférica (cianosis, repleción capilar). e. Determinación de la presión venosa yugular. f. Hipotensión ortostática. g. Palidez mucosa o de los lechos ungueales. h. Hematócrito < 30%; BUN > 40 mg/dL. i. Acidosis metabólica e hiperventilación con hipocapnia. La reposición del volumen plasmático debe iniciarse tan pronto como se haya establecido una hemorragia moderada o grave. Las normas de conducta aconsejadas en pacientes con una hemorragia digestiva aguda con una pérdida significativa de sangre son las siguientes: a. Establecer si la historia y las constantes vitales indican una pérdida significativa de sangre. b. Oxigenoterapia. c. Administración intravenosa de líquidos por dos vías periféricas. d. Tacto rectal. e. Colocar sonda nasogástrica. f. Colocar catéter venoso central. Se deberán colocar dos vías periféricas de gran calibre (del Nº 16 o superior) y administrar rápidamente durante 20 a 40 min una solución electrolítica equilibrada, como el lactato de Ringer o salina fisiológica. Control y seguimiento del paciente en estado de choque Diuresis Es un indicador muy útil sensible de la perfusión renal, por lo que al paciente en choque se le debe colocar una sonda de Foley. Mediante una serie de mecanismos, como el sistema renina--angiotensina--aldosterona y la liberación de hormona antidiurética (ADH), los riñones intentan compensar la hipovolemia reabsorbiendo agua y sodio, gracias a lo cual disminuye la diuresis. Si un enfermo crítico tiene un volumen circulante adecuado, los cambios en la diuresis, mililitro a mililitro y minuto a minuto, reflejan el estado de perfusión renal y ayudan a determinar las necesidades de reposición de líquidos; sin embargo, la utilidad de este parámetro es limitada en pacientes tratados con diuréticos. Las concentraciones urinarias de electrólitos también se emplean para deter-

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(Capítulo 14)

Cuadro 14--2. Clasificación clínica del estado de choque Grado del estado de choque

Fisiopatología

Manifestaciones clínicas

Leve (< 20% de pérdida del volumen sanguíneo)

Disminuye el riego periférico sólo en órganos que toleran isquemia prolongada (piel, grasa, músculo, hueso) El pH arterial es normal

Moderado (20 a 40% de pérdida del volumen sanguíneo)

Disminuye el riego periférico sólo en órganos que toleran la isquemia por periodos breves (hígado, intestino, riñones) Acidosis metabólica

El paciente se queja de frío. Hipotensión postural y taquicardia. Piel fría, pálida y húmeda Colapso de las venas del cuello Orina concentrada Sed

Grave (> 40% de pérdida del volumen sanguíneo)

Disminuye el riego en corazón y cerebro. La acidosis metabólica es grave. También puede haber acidosis respiratoria

minar el tratamiento de reposición. La concentración urinaria de sodio es útil para distinguir entre la disminución de la diuresis debida a la hipoperfusión (concentración de sodio menor de 20 mEq/L) y la diuresis debida a insuficiencia renal (valores superiores de 40 mEq/L). En este último caso, el sodio no se reabsorbe y se pierde a través de la orina. Para hacer esta diferencia también se usa el cociente de creatinina urinaria/creatinina plasmática y la razón de osmolaridad orina/plasma (cuadro 14--2).

Tratamiento endoscópico de la hemorragia La endoscopia terapéutica ha modificado la morbimortalidad asociada con la hemorragia del tubo digestivo alto no variceal, aunque, sin importar cuál sea la técnica empleada, la recidiva de la hemorragia posterior al tratamiento endoscópico es de 20%. En la actualidad no existe un consenso en relación con la técnica que se debe utilizar para el manejo de la hemorragia del tubo digestivo alto no variceal. La monoterapia es la técnica más empleada a nivel mundial, pero en muchos artículos de publicación reciente los autores han propuesto el uso de técnicas combinadas; sin embargo, no existen estudios comparativos serios que determinen qué métodos dan mejores resultados al combinarse. En la reunión de gastroenterología de EUA de 2005 se presentó el metaanálisis de Marmo y col., donde se demuestra que no existe una diferencia al comparar métodos térmicos o mecánicos solos contra los combinados, lo cual no es similar cuando se analiza la monotera-

Hipotensión y taquicardia en posición de decúbito (variable) Oliguria o anuria Agitación, confusión o estupor Siempre hay hipotensión y taquicardia en posición supina Respiración rápida y profunda

pia con técnicas de inyección, cuyos resultados son menores que los de las técnicas combinadas. No obstante, es importante considerar que esta técnica es la más utilizada en muchos países en desarrollo. Los procedimientos endoscópicos se dividen en técnicas de inyección y métodos térmicos, tópicos y mecánicos. La inyección de sustancias tiene como objetivo lograr un taponamiento y la vasoconstricción local. La sustancia que más se utiliza es la adrenalina diluida de 1:10 000 y de 1:20 000 con solución salina en inyección directa, aplicada en cuatro cuadrantes alrededor de la lesión. Otros esclerosantes, como la etanolamina y el polidocanol, causan necrosis tisular. El alcohol absoluto produce deshidratación y fijación, por lo que se recomienda un máximo de 2 mL de alcohol para evitar necrosis. Se ha demostrado que no hay beneficios estadísticamente significativos al comparar una solución con otra en inyección endoscópica. El método combinado más utilizado fue el que describió el doctor Shogendra, que combina adrenalina y polidodecanol. En el manejo de las varices, desde los estudios de Crawford en 1938, se utilizó con éxito la escleroterapia, donde el polidodecanol es el agente más empleado. Sin embargo, esta técnica está prácticamente en desuso, dados los beneficios de la ligadura endoscópica, aunque se utiliza en hemorragia activa posligadura, para completar la erradicación, y en varices gástricas. En los sitios donde no se cuenta con otra alternativa, la escleroterapia sigue siendo la mejor opción. Las complicaciones asociadas con la técnica de inyección son: úlceras, estenosis fácilmente dilatables,


Hemorragia del tubo digestivo alto perforación, dolor, fiebre, mediastinitis, hemorragia y disfagia. Los métodos térmicos utilizan la corriente eléctrica de alta frecuencia, que genera calor para coagular o cortar tejido. Se dispone de electrodos monopolares y bipolares, que logran una temperatura de 100 watts, aunque no permiten controlar la profundidad del daño térmico. El Heater--probe es un dispositivo que administra temperatura constante y disminuye el riesgo de resangrado, así como los requerimientos transfusionales y la estancia hospitalaria. Es un filamento de aluminio recubierto de teflón, cuyo principio es comprimir el vaso con una sonda y aplicar energía térmica, que genera edema tisular, coagulación de proteínas y contracción arterial (coaptación) logrando así la coagulación de vasos sanguíneos de hasta 2.5 mm de diámetro. Asimismo, logra temperaturas de más de 250 _C en fracciones de segundo. El argón plasma es una forma de electrocoagulación sin contacto (no coactiva) con el que se aplica una corriente mediante flujo de gas argón ionizado. Permite coagular extensas superficies de tejido con una profundidad menor de 3 mm, lo cual lo convierte en un procedimiento seguro para el manejo de lesiones hemorrágicas de la mucosa. El uso de rayo láser es escaso debido a su elevado costo y a la dificultad para manejar el equipo, por lo que su uso es casi histórico; no obstante, se considera que es el método de mayor efectividad en el manejo de las lesiones vasculares. La terapéutica tópica se indica en lesiones superficiales de la mucosa y consiste en la aplicación de sustancias adhesivas o hemostáticas que actúan por contacto. En la mayoría de las veces, las lesiones dejan de sangrar en forma espontánea, dado que su afectación no rebasa la muscularis mucosa, y reepitelizan en forma rápida de dos a ocho días. Las alternativas de manejo tópico no son empleadas en forma frecuente, por lo que existe poca documentación bibliográfica al respecto. Las sustancias más empleadas son los adhesivos tisulares derivados del cianoacrilato, los cuales son dispersados sobre la mucosa sangrante con el fin de obtener un efecto mecánico compresivo y crear una capa protectora que impida la acción deletérea del ácido y la pepsina. Se han utilizado también tapones ferromagnéticos, que taponan mediante la aspersión de sustancias metálicas con carga eléctrica, las cuales, por efecto magnético, se fijan a las zonas sangrantes con un alto contenido de hierro. Esta opción es cara y casi no se utiliza. Por otro lado, los tapones de colágena consisten en la aplicación de esta proteína directamente en las áreas de hemorragia mediante un catéter de instilación. De manera similar se

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pueden aplicar sustancias coagulantes en las zonas de hemorragia, como la fibrina y la trombina, que se han empleado con resultados adecuados en grupos pequeños; sin embargo no existen estudios controlados y las publicaciones existentes son de casos aislados. Asimismo, se ha usado formaldehído diluido en aplicación directa sobre la mucosa sangrante, con el fin de producir un daño químico intenso que origine una “cauterización” química de las lesiones. Debe instilarse en el fondo gástrico y enseguida administrar grandes cantidades de gel de hidróxido de aluminio y magnesio, ya que se produce una gran reacción química que causa mucho dolor. Existe poca experiencia al respecto con resultados buenos, en especial si no se cuenta con otra opción de tratamiento. La terapéutica mecánica tiene la meta de controlar la hemorragia mediante compresión de la lesión sangrante en forma similar a una acción quirúrgica. Esta alternativa, que en el pasado se utilizó poco por su costo y poca disponibilidad, dado que requería endoscopios con conductos operatorios, se ha desarrollado rápidamente a partir de la aprobación de la FDA del uso de hemoclips y bandas de ligadura. El uso de ligas o bandas similares es poco útil en la hemorragia no variceal, con informes aislados de esta técnica restringida a lesiones localizadas con mucosa móvil capaz de ser ligada, al parecer sin riesgo aparente de perforación. Sin embargo, en el tratamiento de las varices esofágicas, es de gran utilidad. En 1988 van Stiegmann y col. diseñaron el primer ligador de varices esofágicas, con lo cual aportaron un procedimiento importante en el manejo de la hemorragia variceal (figura 14--2). La ligadura de varices es eficaz en el tratamiento de la hemorragia activa (96% de 33 pacientes). La erradicación de los primeros 146 pacientes tratados fue de 78%, de los cuales 44% tuvieron hemorragia. Existen es-

Ligadura de varices Técnica

Figura 14--2. Ligadura endoscópica de varices esofágicas.

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(Capítulo 14)

Cuadro 14--3. Estudio comparativo de ligadura vs. escleroterapia en el control de la hemorragia variceal (Stiegmann y Goff) Control hemorragia Recurrencia Mortalidad Complicaciones

Ligadura

Escleroterapia

86% 36% 28% 2%

77% 48% 45% 22%

tudios comparativos de la eficacia de la ligadura en comparación con la escleroterapia (cuadro 14--3). Las complicaciones relacionadas con la ligadura variceal son poco frecuentes e incluyen disfagia transitoria, úlceras superficiales y, en raras ocasiones, estenosis y dolor. La aplicación de grapas o clips a través del conducto de trabajo del endoscopio es una técnica que ha incrementado su popularidad, porque produce un control inmediato de la hemorragia al involucrar la mucosa y la submucosa produciendo hemostasia por compresión del vaso sangrante sin riesgo de perforación o efectos sistémicos; sin embargo, en lesiones con rigidez de los tejidos por fibrosis o neoplasia su utilidad es poca, porque las grapas no pueden fijar de manera adecuada. Su tiempo de permanencia varía de algunos días a varios meses. Esta alternativa se emplea con frecuencia en Japón y Alemania. Los clips son de titanio y en la actualidad existen aplicadores que pueden utilizarse en el canal de trabajo habitual del endoscopio. La permanencia de un hemoclip varía de dos a siete días con caída espontánea. Las indicaciones actuales para aplicar hemoclips incluyen: síndrome de Mallory--Weiss, malformaciones vasculares (angioectasias), úlcera péptica, lesión de Dieulafoy, divertículo de colon con hemorragia y hemorragia pospolipectomía de colon, entre otras. Los hemoclips son la opción más adecuada si la lesión es accesible y se encuentran problemas de coagulopatía, necesidad de terapia anticoagulante o antiplaquetaria, o lesión penetrante profunda. Entre sus ventajas se menciona que proporcionan un mayor margen de seguridad que los métodos térmicos en hemorragia en bordes y hemostasia inicial de 95 a 100% con resangrado de 0 a 5%. Para mejorar la colocación de los clips se recomienda ajustar la posición del endoscopio, inyectar líquidos submucosos y usar capa asistente para su colocación. En resumen, los clips son efectivos métodos hemostáticos. La elección del clip depende del tipo de la lesión, de la preferencia personal y de las consideraciones en relación con el costo.

A pesar de los avances observados se requieren estudios comparativos aleatorizados para confirmar su eficacia y su uso, y su aplicación podría beneficiarse con el empleo de dispositivos multiclips. Desde los estudios de Williams en 1993 quedó claro que la endoscopia terapéutica mejora la supervivencia del paciente con hemorragia activa y reduce la mortalidad, así como los requerimientos de sangre y cirugía. En un análisis multivariado de regresión logística se pudo observar que los factores de riesgo para recidiva de hemorragia posteriores al tratamiento endoscópico son: persistencia de hemorragia, vaso visible o coágulo adherente en la endoscopia de control (OR 6.59 95%, IC 2.23 a 19.4), úlcera mayor de 1 cm. (OR 5.61 95%, IC 1.90--16.6) y Hb de ingreso menor de 8 mg/dL (OR 3.91 95%, IC 1.39 a 11.0).

Tratamiento radiológico La angiografía fue la primera técnica que se utilizó para el diagnóstico de hemorragia de tubo digestivo hace 40 años por parte de Margulis, quien describió la técnica y desarrolló las primeras modalidades terapéuticas. En la actualidad es de particular valor para el diagnóstico y el tratamiento, mediante terapia de embolización en las áreas del tracto gastrointestinal en las que el acceso endoscópico es difícil. En general, se utiliza en el manejo de los pacientes que no son candidatos para una cirugía y en los casos en los que la hemorragia no puede ser controlada por endoscopia o hay recidiva de hemorragia después de un procedimiento endoscópico.

Tratamiento quirúrgico La mayoría de los pacientes con HTDA no requieren cirugía. Se estima que la cirugía de urgencia sólo se indica en 3.5% de los pacientes cuando la terapia endoscópica falla. En el caso de úlcera duodenal, la cirugía que se lleva a cabo es la ligadura del vaso sangrante, con vagotomía y gastrectomía parcial. Las úlceras gástricas tienen un porcentaje más alto de recidiva de hemorragia que las úlceras duodenales, y son tratadas con mayor frecuencia con resección quirúrgica. El tipo de cirugía indicada es la resección gástrica distal, que deja la úlcera in situ, pero con toma de biopsias para descartar malignidad (cirugía de Kelling--Madlener) y el procedimiento de Pauchet, que consiste en una gastrectomía distal, que incluye la espiga de la curvatura menor hasta abarcar a la úlcera. La cirugía se recomienda para la recidiva de hemorragia; si la úlcera es grande, entonces se requerirá un manejo endoscópico en forma repetida.

Hemorragia del tubo digestivo alto La cirugía se reserva para los pacientes con complicaciones e incluye vagotomías, que pueden ser tronculares, selectivas o supraselectivas, y cirugía de resección (gastrotomías parciales). Hoy en día, prácticamente no se utilizan las cirugías de resección amplia, como la gastrectomía subtotal (75%), ya que favorecen las complicaciones futuras, como el vaciamiento rápido (síndrome de dumping), el reflujo alcalino, la hipovitaminosis, etc. Las vagotomías tronculares y selectivas denervan el estómago, por lo que requieren un procedimiento agregado para drenaje, que puede ser una piloroplastia o una antrectomía.

151

Las complicaciones de estas técnicas incluyen vaciamiento rápido, distensión abdominal y litiasis vesicular, entre otras. La técnica que ofrece mejores resultados, por una muy baja recidiva, es la vagotomía troncular con antrectomía. Es obvio que, de acuerdo con lo que se encuentre, se deberá adecuar la técnica quirúrgica para cada paciente. La cirugía de urgencia se utiliza cuando las condiciones del paciente no se estabilizan después de ofrecer 25% del volumen sanguíneo. El tratamiento debe ser individualizado y la cirugía se determina con base en los datos clínicos y de laboratorio, y en los hallazgos endoscópicos.


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Capítulo

15

Cáncer y linfoma gástrico Ricardo Joaquín Mondragón Sánchez, Elvira Gómez Gómez, Ofelia Arias Arias, Rodrigo Jasso Barranco

DEFINICIÓN Y GENERALIDADES

dad frecuente, que ocupa cerca del cuarto lugar entre las neoplasias malignas, con una tasa de 5 y 4.7 por cada 100 000 habitantes. Afecta con mayor frecuencia al género masculino en una relación 2:1 con respecto al femenino y ocurre a partir de la segunda década de la vida. Sin embargo, en los pacientes menores de 35 años de edad la frecuencia fluctúa entre 2 y 6% y afecta principalmente a las mujeres. La frecuencia aumenta conforme avanza la edad y se hace más común entre la sexta y la séptima décadas de la vida. Los tumores gástricos pueden sufrir diseminación local e involucrar estructuras adyacentes por vía linfática o hematógena. La diseminación local es hacia el esófago y el duodeno, y la diseminación hematógena es al hígado y en menor medida a los pulmones. Las metástasis al peritoneo incluyen los ovarios y el recto. Por su comportamiento biológico y diferencias epidemiológicas, el cáncer gástrico se divide en proximal y distal. La incidencia de las lesiones distales ha disminuido en gran medida en los últimos 50 años, pero las lesiones proximales han aumentado, sobre todo en los pacientes menores de 40 años de edad, y comparten características similares en cuanto a raza, género y situación socioeconómica con el adenocarcinoma distal del esófago. El cáncer gástrico generalmente se presenta como un tumor localizado. La variedad histológica más frecuente es el adenocarcinoma, que ocurre en 90% de los casos, seguido de los linfomas y los sarcomas, y casi siempre se diagnostica cuando se encuentra en etapas avanzadas (III y IV).

El cáncer gástrico es una de las neoplasias malignas más frecuentes del aparato digestivo y se considera un problema de salud pública no sólo por ocupar uno de los primeros lugares en las neoplasias que afectan al ser humano a nivel mundial, sino porque permite una supervivencia de apenas 5 a 17% a cinco años, debido a que la mayoría de las veces se diagnostica en etapas clínicas avanzadas.


ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS La incidencia mundial ha disminuido en gran medida, pero en México constituye una neoplasia de alta mortalidad, que ocupa el segundo lugar de causas de muerte relacionadas con el cáncer. El cáncer gástrico y el de colon constituyen las neoplasias más frecuentes del tracto gastrointestinal. El cáncer gástrico afecta a cualquier tipo de raza, aunque se ha observado una mayor incidencia en las razas amarilla y negra, en comparación con la raza blanca. Su frecuencia varía de acuerdo con el sitio geográfico estudiado; por ejemplo, en países como Japón, Europa Oriental, Chile, Corea y Costa Rica la incidencia es de 40 a 100 casos por cada 100 000 habitantes. Sin embargo, en EUA se presenta en 10 de cada 100 000 habitantes. De estos países, Japón tiene la mayor incidencia y la más elevada mortalidad. En México es una enferme-

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154


Cuadro 15--1. Factores de riesgo asociados con el desarrollo de cáncer gástrico Factores adquiridos Nutricional a. Elevado consumo de alimentos salados b. Elevado consumo de nitratos c. Dieta baja en vitaminas A y C d. Pobre ingesta de agua Ocupacional a. Tabaquismo b. Infección por Helicobacter pylori c. Virus Epstein--Barr d. Exposición a radiación e. Cirugía gástrica por enfermedad ulcerosa benigna Factores genéticos a. Tipo sanguíneo A b. Anemia perniciosa c. Antecedente familiar d. Síndrome de Li--Fraumeni

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

En todo el mundo se han reportado muchos factores etiológicos como la causa del desarrollo de esta enfermedad y se han encontrado diferencias según la región y el estilo de vida. La mortalidad se sigue incrementando debido a la detección tardía.

FACTORES DE RIESGO

Existen factores propuestos y aceptados como predisponentes para el desarrollo de cáncer gástrico, entre los cuales están la gastritis atrófica, la edad avanzada, el sexo masculino, el grupo sanguíneo tipo A, la presencia de anemia perniciosa, la poliposis gástrica, la enfermedad de Menetrier y el antecedente familiar de cáncer gástrico de primer grado. Por otro lado, hay factores de aceptación controversial, como la dieta que ocasiona un mayor riesgo de desarrollo en sujetos que consumen alimentos ricos en carbohidratos, como pastas, pasteles, azúcar, grasa saturada, calcio y alimentos conservados, ahumados y secados en sal, a diferencia de los que consumen verduras frescas, arroz, hierro y cantidades suficientes de fibra y vitaminas A o C. Sin embargo, a pesar de que existen estudios para relacionar el cáncer gás-

(Capítulo 15) trico con factores dietéticos, no se ha comprobado que disminuir o aumentar el consumo de algunos alimentos influya en el desarrollo de esta patología. También existe controversia en relación con otros factores que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer gástrico, como los antecedentes de cirugía gástrica previa por enfermedad benigna, la ingestión de elevadas cantidades de nitrosaminas, el tabaquismo y el alcoholismo (cuadro 15--1). Uno de los factores que recientemente han llamado la atención es la infección por Helicobacter pylori (H. pylori), bacteria gramnegativa, considerada como uno de los factores etiológicos más encontrados en la patogénesis de múltiples padecimientos gastrointestinales; la colonización de dicha bacteria está estrechamente relacionada con el desarrollo de esta neoplasia (cuadro 15--2). Se considera que el mecanismo principal de esta bacteria consiste en aumentar el progreso de una gastritis a gastritis atrófica y metaplasia intestinal, que representa cambios asociados con el incremento en el riesgo de carcinoma gástrico. La interacción de H. pylori con la superficie mucosa resulta en la liberación de citocinas proinflamatorias, lo cual produce inflamación crónica.

Cuadro 15--2. Estadificación del cáncer de acuerdo con la propuesta de la AJCC (American Joint Committee on Cancer) correspondiente a 2002 Tumor primario (T) TX: El tumor primario no puede evaluarse T0: No hay indicios de tumor primario Tis: Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin penetración a la lámina propia T1: El tumor invade la lámina propia o la submucosa T2: El tumor invade la muscularis propia o la subserosa T3: El tumor penetra la serosa (peritoneo visceral) sin invadir las estructuras adyacentes T4: El tumor invade las estructuras adyacentes Ganglios linfáticos regionales (N) NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse N0: No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales N1: Metástasis en 1 a 6 ganglios linfáticos regionales N2: Metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales N3: Metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales Metástasis distante (M) MX: La metástasis distante no puede evaluarse M0: No hay metástasis distante M1: Metástasis distante

Cáncer y linfoma gástrico A pesar de que esta asociación es aceptada en todo el mundo y el H. pylori es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un carcinógeno tipo I, existen a la fecha incógnitas por resolver: 1. La mayor incidencia de esta neoplasia se observa en el género masculino, pero la infección por H. pylori ocurre por igual en ambos sexos. 2. La prevalencia de infección por H. pylori en algunos países en desarrollo es muy alta, pero la incidencia de cáncer gástrico es muy baja. 3. En muchos países la mortalidad por cáncer gástrico es de 10 por cada 100 000 habitantes y el porcentaje de pacientes infectados por H. pylori varía de 4.2 a 83%. 4. La incidencia de cáncer gástrico en pacientes con úlcera duodenal es más baja que en la población general; sin embargo, la mayoría de estos pacientes cursan con infección por H. pylori.


PATOLOGÍA

Se sabe que la carcinogénesis gástrica es un proceso multifactorial, que resulta de la interacción de diversos factores importantes, como los genéticos. De acuerdo con Lauren, hay dos variantes histológicas: la de tipo intestinal y la de tipo difuso. Correa y col. publicaron que la gastritis crónica, la atrofia y la metaplasia intestinal son factores asociados con el desarrollo de lesiones preneoplásicas gástricas y con las alteraciones geneticomoleculares, en el caso del cáncer gástrico del tipo intestinal; y que en el caso del cáncer de tipo difuso no hay una secuencia de eventos claros que expliquen su aparición. El H. pylori, por otro lado, es un factor etiopatogénico en la gastritis crónica, la atrofia y la metaplasia intestinal. Correa sugiere que los factores nutricionales y la infección con esta bacteria activan una cascada de eventos dando lugar a la formación de compuestos nitrogenados, que inician un evento neoplásico. Por su lado, el ácido ascórbico impediría la formación de estos compuestos nitrogenados, reduciendo la actividad mutagénica del jugo gástrico; mientras que los niveles bajos de vitamina C en el jugo gástrico se asocian con metaplasia intestinal y gastritis crónica atrófica. En cada fase de esta progresión multifactorial ocurre algún tipo de mutación o alteración molecular, en la que el gen p53, supresor de activación tumoral, se muestra inactivo por lesiones, como heterocigocidad, inestabili-

155

dad microsatelital o mutación puntual, entre 20 y 60% de los casos estudiados por diferentes autores. Los análisis moleculares de muestras tomadas de cáncer gástrico constituyen un área activa de investigación; en un estudio se halló 77% de mutaciones en el p53. Un ejemplo es la expresión inmunocitoquímica de los oncogenes p53 y c--erbB--2, que se asocia con algunos fenotipos histopatológicos, como son las lesiones avanzadas de tipo intestinal; por ello se considera que la expresión del c--erbB--2 puede ser utilizada como marcador para identificar lesiones de mayor agresividad, lo cual puede ayudar a definir tratamientos. En el caso de la gastritis crónica por H. pylori se considera que la asociación entre ser humano e inflamación crónica por H. pylori y cáncer constituye la tríada ecológica huésped--agente--enfermedad; de igual forma, se ha demostrado un gran interés por el reconocimiento de microorganismos patógenos que puedan ser responsables del desarrollo observado en muchos cánceres.

CLASIFICACIÓN

En 1958 Gray clasificó los tumores gástricos en benignos y malignos de la siguiente manera:

Benignos 1. Epiteliales (pólipos adenomatosos, adenomas y papilomas). 2. Del tejido conectivo del músculo liso (como leiomiomas, fibromiomas, miomas y adenomiomas). 3. Neurogénicos (neurilemomas y neurofibromas). 4. Lipomas. 5. Angiomas. 6. Quistes dermoides. 7. Mixomas.

Malignos 1. 2. 3. 4. 5.

Adenocarcinomas. Linfoma primario. Leiomiosarcoma. Carcinoides. Metastásicos.

La variedad histológica más frecuente de tumores gástricos malignos es el adenocarcinoma (95% de los ca-

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Figura 15--1. Corte histológico que muestra cáncer gástrico (adenocarcinoma).

sos) (figura 15--1), seguido del linfoma y el sarcoma; el resto pueden ser leiomioma, tumores carcinoides, etc. El adenocarcinoma, según su histopatología, se divide en subtipos: papilar, tubular, mucinoso, adenoescamoso, escamoso, células pequeñas, indiferenciado y células en anillo de sello. Desde el punto de vista histológico, el adenocarcinoma se clasifica en los siguientes grados: S S S S S

GX: el grado no puede evaluarse. G1: bien diferenciado. G2: moderadamente diferenciado. G3: poco diferenciado. G4: indiferenciado.

El tipo carcinoma mucinoso, conocido también porque contiene más de 50% de mucina extracelular, es un subtipo poco frecuente que constituye de 3 a 5% de los tumores gástricos. Se relaciona con un peor pronóstico de supervivencia, debido a que está vinculado con tumores más avanzados. Otra clasificación es la de Bormann, cuya división incluye cinco tipos de acuerdo con su aspecto morfológico: S S S S S

Tipo I: polipoide. Tipo II: ulcerado. Tipo III: ulcerado e infiltrante. Tipo IV: infiltrante. Tipo V: lesiones no clasificadas.

Los tipos I y II tienen mejor pronóstico que los tipos III y IV. El adenocarcinoma ha sido sujeto a diferentes clasificaciones. En 1966 la Unión Internacional Contra el

(Capítulo 15) Cáncer (UICC) publicó la primera clasificación para el cáncer gástrico. La American Joint Committee on Cancer (AJCC) desarrolló un sistema de etapas basado en la descripción de acuerdo con la penetración del tumor primario en la pared gástrica al momento del diagnóstico (cuadro 15--2). Microscópicamente Lauren divide los tumores en intestinales, difusos y mixtos. El intestinal casi siempre se presenta en las personas de edad avanzada, se localiza con mayor frecuencia en el antro gástrico, tiende a ser bien diferenciado, se encuentra asociado la mayoría de las veces con infección por H. pylori y tiene mejor pronóstico. El difuso tiende a presentarse en jóvenes, su frecuencia va en aumento, tiene menor asociación con la infección por H. pylori, es de localización proximal, en general es indiferenciado y su pronóstico es malo. El cáncer gástrico se inicia como una lesión localizada que al paso del tiempo se disemina para invadir estructuras adyacentes, linfáticas y hematógenas; como se sabe, su diseminación local es al esófago y al duodeno, y las metástasis a distancia más comunes son al hígado, al peritoneo —incluidos los ovarios (tumor de Krukenberg)—, al fondo del saco (tumor de Blumer, que constituye el hallazgo de una masa en el examen rectal) y a los pulmones, aunque en este último sitio es menos común. Los factores pronósticos más importantes son el tamaño de la lesión, la profundidad, la invasión a otros órganos y la presencia o ausencia de nódulos linfáticos metastásicos.


A pesar de que en México y en el mundo se realizan cada año un mayor número de endoscopias, las lesiones se presentan habitualmente en etapas clínicas avanzadas. El retraso en el diagnóstico se debe a que el paciente tarda en solicitar atención médica, a que el médico trata al paciente por síntomas dispépticos sin una evaluación adecuada y a que el endoscopista no tiene la experiencia suficiente para diagnosticar lesiones tempranas. Los pacientes con cáncer gástrico pueden presentar una variedad importante de sintomatología; sin embargo, cuando ésta se presenta muchos de los tumores se encuentran ya en etapas avanzadas. En general, las lesiones tempranas no ocasionan síntomas y cuando se descubren es por la presencia de hemorragia del tubo digestivo alto o bajo, o por la presencia de síntomas similares a los de la enfermedad acidopéptica. La disminución de peso indica enferme-

Cáncer y linfoma gástrico dad avanzada y esto implica una baja supervivencia. La disfagia es síntoma de cáncer en la unión gastroesofágica o a nivel del cardias. El vómito indica tumor en el antro, que se encuentra obstruyendo el píloro. Con la simple exploración física es imposible detectar un cáncer gástrico temprano. Los pacientes tienen pérdida de peso y dolor abdominal, pero también pueden mostrar saciedad temprana, anemia, astenia, anorexia, ataque al estado general, hemorragia del tubo digestivo, disfagia, obstrucción gástrica o masa palpable. Otras manifestaciones menos frecuentes son derrame y taponamiento pericárdico. Algunas manifestaciones de enfermedad avanzada e incurable son la presencia de ascitis, la hepatomegalia, las linfadenopatías supraclaviculares (ganglio de Virchow), la masa palpable y la ictericia. Así, los síntomas más frecuentes se enlistan de la siguiente manera:


1. Dolor abdominal: en 60 a 70% de los pacientes. 2. Disminución de peso: en 50% de los pacientes. 3. Otros síntomas: a. Melena y hematemesis. b. Náusea y vómito. c. Astenia. d. Anorexia. e. Saciedad precoz. f. Edema. g. Disfagia: en los tumores de la unión esofagogástrica.

Figura 15--2. Imagen endoscópica de una carcinoma gástrico; se aprecia protrusión de los pliegues gástricos y una zona ulcerada de bordes irregulares.

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Signos más frecuentes: 1. Masa abdominal palpable en el epigastrio: se relaciona con enfermedad avanzada. 2. Hepatomegalia y ascitis. 3. Caquexia. 4. Anemia: en 40% de los casos. 5. Adenopatías periumbilicales (signo de la hermana María José), supraclaviculares izquierdas (ganglio de Virchow) y axilares izquierdas (ganglio de Irish). 6. Síndromes paraneoplásicos: a. Tromboflebitis migratoria. b. Acantosis nigricans. c. Coagulación intravascular diseminada. d. Anemia hemolítica microangiopática.

DIAGNÓSTICO

Por desgracia, el cáncer temprano, que es altamente curable, no ocasiona síntomas y no existe una prueba de laboratorio específica que indique el cáncer temprano; a medida que el tumor crece, se producen manifestaciones que la mayoría de las veces se manifiestan como cualquier síntoma digestivo asociado con gastritis. Se deben tomar en cuenta varios parámetros, como el examen clínico y semiológico, los antecedentes personales y familiares, y la correlación de los estudios bioquímicos, radiológicos, ecosonográficos, y la endoscopia digestiva. Cuando se sospecha la presencia de cáncer gástrico se realiza una endoscopia con toma de biopsia, la cual se considera la piedra angular para diagnosticar el carcinoma gástrico y es más sensitiva y específica (figura 15--2). Después del diagnóstico o en el transcurso del mismo se cuenta con varias modalidades de evaluación, como la tomografía computarizada de abdomen, que es mejor para la evaluación de metástasis a distancia, en especial de la lesión a los ganglios linfáticos, las metástasis hepáticas, la glándula suprarrenal y los ovarios (figura 15--3). No existe un marcador tumoral específico de esta neoplasia, aunque el antígeno carcinoembrionario muchas veces está elevado en los pacientes con enfermedad avanzada y ha sido usado como marcador para monitorear la progresión de la enfermedad durante el tratamiento.

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(Capítulo 15) Cuadro 15--3. Estadios según hallazgos laparoscópicos de Oñate--Ocaña y col. Estadio laparoscópico

Características laparoscópicas

Correlación TNM

I II

Sin invasión a serosa Invasión a serosa Con o sin metástasis a nódulos linfáticos perigástricos Sin metástasis retroperitoneal a nódulos linfáticos Invasión a órganos adyacentes Con invasión extensa locorregional Con o sin metástasis a nódulos linfáticos retroperitoneales Metástasis peritoneal, ovárica o hepática Con o sin invasión locorregional extensa

T1–T2, M0 T3, M0

III Figura 15--3. Tomografía computarizada del abdomen, donde se aprecia el engrosamiento de las paredes del antro gástrico, correspondientes a una linitis plástica.

IV

ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE

Los resultados de los estudios de laboratorio en pacientes con enfermedad temprana son casi siempre normales, pero en enfermedad avanzada se encuentra anemia por sangrado crónico y desnutrición que va de moderada a severa. Los estudios de gabinete tradicionales para realizar el diagnóstico son la serie esofagogastroduodenal (SEGD), en la que se pueden observar defectos de llenado positivos o negativos, lesiones obstructivas o infiltrantes, y la endoscopia. En los últimos años la endoscopia ha sustituido a la SEGD, porque ofrece una mayor sensibilidad diagnóstica (de 70 a 98%) y la posibilidad de tomar muestras para estudio histológico, diagnóstico de infección por H. pylori y en casos de obstrucción parcial la posibilidad de colocar una sonda nasoyeyunal para alimentación enteral o una prótesis intestinal para paliar la ictericia. Una de las mejores técnicas es la laparoscopia diagnóstica, con hasta 94% de eficacia, por lo que en algunos países es un estudio sistemático para el diagnóstico. En 2001 Oñate y col. publicaron un sistema de estadificación basado en hallazgos laparoscópicos (cuadro 15--3). En ese estudio de 151 pacientes se habla de la importancia de contar con un sistema que permita decidir el algoritmo terapéutico a seguir y que, correlacionado con el sistema TNM, proporcione una mejor perspectiva del pronóstico. Según los resultados obtenidos en este estudio, las opciones terapéuticas son las siguientes (cuadro 15--3):

T4, M0

T1–T4, M1

S Etapa I: resección radical. S Etapa II: resección radical más quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, o protocolo de radioterapia (o ambos). S Etapa III: resección radical o paliativa más quimioterapia neoadyuvante o protocolo de radioterapia (o ambos). S Etapa IV: resección paliativa, derivación gastroyeyunal más quimioterapia neoadyuvante o protocolo de radioterapia (o ambos).

EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN TUMORAL

El objetivo de la evaluación es identificar todas las lesiones y determinar si existe invasión a órganos adyacentes, si existe enfermedad ganglionar y metástasis a distancia, y si la lesión primaria podrá ser resecada. La extensión tumoral es, entonces, la base para determinar el manejo y el tipo de resección a realizar una vez que se diagnóstica cáncer gástrico. En cuanto se establece la etapa clínica preoperatoria se obtiene un pronóstico según el lineamiento proyectado por los diferentes tratamientos que, como se sabe, son multimodales. La tomografía computarizada (TC) permite evaluar el grosor y la morfología de la pared gástrica (figura

Cáncer y linfoma gástrico

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Cuadro 15--4. Clasificación TNM de cáncer gástrico Etapa 0 Etapa I IA IB Etapa II Etapa III IIIA IIIB Etapa IV


Figura 15--4. Ultrasonido endoscópico de un paciente con linitis plástica; nótese la extensión del tumor a todas las capas del estómago (T).

15--3) con la administración oral de 400 a 600 mL de agua, y diferenciar las lesiones tempranas de las localmente avanzadas. De igual modo, ofrece la posibilidad de evaluar los relevos ganglionares y si existe presencia o ausencia de metástasis hepática, ovárica o pulmonar. La evaluación de la profundidad de la infiltración tumoral en la pared gástrica y la invasión ganglionar se realiza con mejores resultados mediante un ultrasonido endoscópico (USE). La laparoscopia es un método que permite examinar la diseminación peritoneal y la evaluación microscópica de la cavidad peritoneal; es una técnica muy ventajosa, ya que permite la toma de biopsias de lesiones sospechosas y facilita el lavado peritoneal para la detección microscópica de células tumorales libres en la cavidad peritoneal (figura 15--4). La clasificación más utilizada en Occidente para evaluar por etapas clínicas esta enfermedad es el sistema TNM, que incluye la profundidad de la lesión, la presencia y cercanía a la lesión de enfermedad ganglionar, y la presencia de metástasis hepáticas (cuadro 15--4).

MARCADORES TUMORALES

Los marcadores tumorales séricos hasta ahora descritos tienen poca utilidad clínica. El antígeno carcinoembrionario (ACE) y el CA 19--9 se encuentran elevados entre 20 y 30% de los pacientes, pero en estadios iniciales se

Tis, N0, M0 Se subdivide en IA y IB T1, N0, M0 T1, N1, M0 o T2a/b, N0, M0 T1, N2, M0, o T2a/b, N1, M0, o T3, N0, M0 Se subdivide en IIIA y IIIB T2a/b, N2, M0, o T3, N1, M0 o T4, N0, M0 T3, N2, M0 T4, N1--3, M0, o T1--3, N3, M0, o cualquier T, cualquier N, M1

encuentran en niveles normales, por lo que carecen de especificidad. Los CA 72--4 se encuentran elevados en 60 a 70% de los pacientes con enfermedad avanzada y aunque son también inespecíficos, pueden ser utilizados para monitorear la progresión tumoral durante el tratamiento. También tienen implicaciones pronósticas, ya que se ha descrito que los niveles elevados de CA 72--4 manifiestan mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico.

ESCRUTINIO PARA LA DETECCIÓN TEMPRANA

En los países con una alta incidencia, como Japón, Chile, China y Corea, se han realizado programas de escrutinio para diagnosticar a un mayor número de pacientes con lesiones tempranas (50% en Japón), lo cual refleja un mayor número de pacientes que pueden ser curados. En otros países donde la incidencia no es elevada es probable que no se justifiquen estos programas, ya que su costo es elevado. En Chiapas, México, donde la incidencia de esta tumoración parece ser más elevada que en otras regiones del país, se han iniciado programas de escrutinio. Sin embargo, en este momento se realizan estudios epidemiológicos que definirán nuestras posturas en esta y otras áreas geográficas en el futuro. La laparoscopia no es reconocida en todo el mundo por la falsa creencia del aumento en el número de metástasis peritoneales en el área de colocación de puertos, lo cual en realidad tiene poca incidencia. Esta técnica tiene la enorme ventaja de la recuperación temprana, el egreso temprano del hospital, la disminución del dolor y la buena evolución.

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(Capítulo 15)

TRATAMIENTO

Clasificación macroscópica de cáncer gástrico temprano

Clasificación del estudio

Tipo básico

En etapas tempranas, el cáncer gástrico puede ser tratado por endoscopia, aunque no es común que se presente en etapas tempranas. En general, el tratamiento más efectivo y usado es el quirúrgico, con remoción del tumor primario y resección de los nódulos linfáticos adyacentes.

Tratamiento quirúrgico En el siglo XIX Teodoro Billroth realizó la primera resección de adenocarcinoma del antro con una gastrectomía distal. Gracias a este suceso y a los avances en anestesiología y el conocimiento del arte quirúrgico se extendió la cirugía gástrica a resecciones más amplias. La resección es el único tratamiento potencialmente curativo para el cáncer gástrico localizado y el tratamiento de elección. El tipo de cirugía depende de los hallazgos, de la edad y la evaluación general del paciente, ya que sólo se recomienda realizar laparotomía a los pacientes en los que, por los estudios de extensión, se determine que la lesión será extirpada en su totalidad. El tipo de abordaje quirúrgico depende de la localización y extensión tumoral. Para las lesiones proximales se recomienda realizar una gastrectomía total más una esplenectomía, así como para las lesiones que invaden por arriba de la capa muscular; la gastrectomía proximal sin esplenectomía se recomienda para las lesiones limitadas a la mucosa o submucosa. Para las lesiones distales, la gastrectomía subtotal es el procedimiento quirúrgico de mayor aceptación, siempre y cuando sea factible dejar un margen de 3 cm desde el borde proximal del tumor en lesiones de tipo intestinal y de 5 cm en lesiones de tipo difuso. Este procedimiento tiene menor morbilidad operatoria, ya que en el caso de la gastrectomía total, la fístula de la anastomosis esofagoyeyunal es una complicación peligrosa que aparece hasta en 8.2% de los casos y está relacionada con la agresividad que se aplique durante el procedimiento quirúrgico (figura 15--5). Desde hace poco se empezó a utilizar la clasificación “R”, para definir si se realizó una resección curativa o no: S Resección R0: en los pacientes que no se deja enfermedad residual. S Resección R1: en los pacientes que se deja enfermedad residual microscópica. S Resección R2: en los pacientes que se deja enfermedad residual macroscópica.

I

Tipo protruido

IIa IIb IIc III

Tipo deprimido

IIa + IIc

Tipo combinado

IIc + III Figura 15--5. Clasificación endoscópica de cáncer gástrico. (The Japanese Research Society for Gastric Cancer’s; modificada mediante Bormann system.)

Hay otros procedimientos quirúrgicos menores que se recomiendan cuando la paliación de la obstrucción, la perforación o la hemorragia son la única opción en pacientes con enfermedad avanzada. La presencia de metástasis a los ganglios linfáticos es uno de los factores pronósticos de mayor importancia. El drenaje linfático alrededor del estómago es extenso, por lo que para determinar con mayor exactitud el sitio de invasión el drenaje linfático se dividió en dos niveles. El primero incluye los ganglios perigástricos, que se ubican sobre la curvatura menor y mayor del estómago; el segundo nivel incluye los ganglios de la arteria gástrica izquierda, la hepática común, la esplénica y el tronco celiaco (cuadro 15--5). Las resecciones donde se incluye el primer nivel ganglionar se conocen como resecciones D1; las que que incluyen el primero y segundo niveles se llaman D2. Existe controversia para la determinación del tipo de linfadenectomía que deberá realizarse, pues algunos investigadores piensan que la linfadenectomía es innecesaria y otros la consideran parte fundamental del procedimiento quirúrgico. Las razones por las cuales la linfadenectomía no ha tenido la aceptación mundial esperada incluyen el hecho de que este procedimiento puede aumentar la morbimortalidad operatoria y no ofrece un mayor nivel de supervivencia; sin embargo, algunos estudios han demostrado que estos puntos son injustificados. No obstante, deben realizarse más estudios que evalúen la linfadenectomía D1 contra la linfadenectomía D2 y demuestren

Cáncer y linfoma gástrico Cuadro 15--5. Ganglios linfáticos del estómago a. Ganglios linfáticos perigástricos S Pericárdicos derechos S Pericárdicos izquierdos S De curvatura menor S De curvatura mayor S Suprapilóricos S Infrapilóricos b. Ganglios linfáticos extraperigástricos S De arteria gástrica izquierda S De arteria hepática común S De tronco celiaco S Del hilio esplénico S De la arteria esplénica S Del ligamento hepatoduodenal S Retropancreáticos S Periaórticos S De la arteria cólica media S De la raíz del mesenterio Japanese Research Society for Gastric Cancer. The general rules for gastric cancer study in surgery and pathology. Jpn J Surg 1981; 111:127.

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La gastrectomía total y subtotal con omentectomía y disección radical de los ganglios linfáticos se ha utilizado en Japón como tratamiento para el cáncer gástrico temprano durante dos décadas. Algunos cirujanos japoneses limitan la resección de los ganglios linfáticos para tumores de la pared intramucosa. En 36% de los pacientes con resección R2 con diagnóstico intraoperatorio de cáncer gástrico incipiente se realiza una examinación histológica de la invasión de la submucosa. Se lleva a cabo una resección R--2 para aumentar la supervivencia de los pacientes con ganglios linfáticos positivos. En Japón, la mortalidad posterior a la gastrectomía total se encuentra en un rango de 1.8 a 8% y se considera alta en comparación con la gastrectomía subtotal, la cual ocasiona una mortalidad de 0.4%. Los cirujanos japoneses han reportado en algunos estudios una supervivencia de 90% a cinco años con el uso de cualquiera de las siguientes cirugías: gastrectomía total, gastrectomía subtotal, R1 o R2, las cuales tienen una recurrencia tumoral de 2.7%.


Tratamiento médico qué tipo de procedimiento es el más adecuado para incrementar la supervivencia, en especial en el subgrupo de pacientes con enfermedad N1 o N2 a quienes se les realizan resecciones curativas. En 1982 Gunderson y Sosin reportaron que 88% de los pacientes sufrieron enfermedad locorregional después de someterse a cirugía curativa. Por desgracia, la supervivencia a cinco años de los pacientes con metástasis hepáticas de origen gástrico es muy baja y la resección de éstas no mejora los resultados; sin embargo, la supervivencia con quimioterapia intraarterial es mejor en los pacientes con metástasis de origen gástrico. La razón de este fenómeno se desconoce, aunque sí se conoce la mayor sensibilidad de las células del cáncer gástrico a la quimioterapia. La gastrectomía subtotal con linfadenectomía es el procedimiento quirúrgico de elección en EUA para tratar el cáncer gástrico temprano, mientras que la gastrectomía total se elige para el cáncer gástrico temprano proximal o multifocal; la mortalidad operatoria después de la gastrectomía total es menor de 7% y la recurrencia es de 6.8% de los casos reportados en un lapso de 30 años. Los cirujanos de Europa realizan la gastrectomía total o subtotal más linfadenectomía radical (resección R2). Los resultados de la gastrectomía subtotal han sido muy similares a los obtenidos con la gastrectomía total. En Europa, la cirugía combinada ha reportado una mortalidad de cerca de 2%, con una supervivencia a cinco años hasta de 100%. La recurrencia tumoral se ha presentado en 9.9% de los pacientes.

Hoy en día, no sólo la cirugía es el tratamiento primordial curativo para el cáncer gástrico, ya que diversas investigaciones han demostrado que la inducción preoperatoria de quimioterapia seguida de quimiorradioterapia posoperatoria es potencialmente responsable de una mayor supervivencia.

Tratamiento adyuvante A pesar de lo atractivo que resulta administrar un tratamiento adyuvante entre los pacientes que han sido resecados y tienen posibilidades elevadas de recurrencia sistémica, a la fecha no se ha demostrado que la quimioterapia posoperatoria mejore la supervivencia de los pacientes resecados. La terapia adyuvante posoperatoria está en investigación, con el fin de demostrar su beneficio. En la mayoría de los estudios se han combinado 5--fluorouracilo o 5--FU (350 mg/m2/día), adriamicina (40 mg/m2) y mitomicina C (80 mg/m2), y en un metaanálisis en el que se incluyeron la mayoría de los estudios sorteados no se ha demostrado beneficio en cuanto a la supervivencia. No obstante, los resultados preliminares de un trabajo multicéntrico aleatorizado en pacientes donde se utilizó epidoxorrubicina, leucovorin y 5--fluorouracilo se demostró una mejor supervivencia y un retardo consistente en la recurrencia de la enfermedad metastásica. Por ello, se debe continuar la investigación

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en esta área, para determinar los factores pronósticos que ayudarán a definir el grupo de pacientes que obtendrán el mayor beneficio con este manejo.

Tratamiento neoadyuvante La justificación para el uso de tratamiento neoadyuvante con quimioterapia o radioterapia, o la combinación de ambos, es la reducción del volumen tumoral y la micrometástasis que biológicamente predispone este tipo de tumor, para incrementar las posibilidades de resección curativa, ya que el tratamiento preoperatorio permite un tratamiento precoz de la enfermedad sistémica sin el retraso inducido por la cirugía. Por otro lado, es muy útil en pacientes con tumores localmente avanzados, ya que puede disminuir el tamaño tumoral e incrementar las posibilidades de resección completa. Los medicamentos que más se usan son el etopósido, la doxorrubicina, el cisplatino y el 5--FU. En diversos estudios se han observado respuestas histológicas del tumor primario hasta en 75% de los casos, de las metástasis hepáticas en 81% y de la invasión peritoneal en 18%; además se han observado respuestas clínicas hasta en 49% de los casos. La complicación más frecuente con este manejo fue la neutropenia. En la actualidad se llevan a cabo diversos estudios prospectivos en EUA, que han demostrado una baja toxicidad así como una morbilidad y una mortalidad operatorias aceptables y al parecer una mejor supervivencia, pero deben realizarse más protocolos de investigación hasta definir su postura. Otras formas de tratamiento, como la combinación de radioterapia y quimioterapia, pueden ofrecer también efectos benéficos. En 1984 Moertel y col. analizaron a 72 pacientes, a los cuales se les aplicó quimioterapia posoperatoria con 5--FU más radiación externa. La supervivencia en el grupo control fue de 4% a cinco años y la supervivencia del grupo tratado fue de 23% a cinco años, con lo que se observó una importante diferencia en los resultados. La quimioterapia vía intraperitoneal es una forma de administración de quimioterapia adyuvante que tiene una mayor eficacia que las terapias intravenosas, sobre todo en el manejo de las metástasis y los ganglios linfáticos intraperitoneales. Dixon fue el primero en estudiar la quimioterapia intraperitoneal en 1957 y después lo hicieron otros autores. En ese primer estudio se compararon 89 pacientes con tratamiento quirúrgico contra 82 pacientes con tratamiento con thiotepa por vía intraperitoneal, intraportal e intravenosa. La segunda fase del estudio comparó a un grupo control de 183 pacientes, a los que se les administró placebo, contra 177 pacientes sor-

(Capítulo 15) teados a quienes se les administró thiotepa intraperitoneal e intravenosa. No se registró una diferencia significativa en la supervivencia a 5 y 10 años. Sin embargo, Kimura y col. mostraron un impacto en la supervivencia en dos grupos de pacientes que recibieron quimioterapia intraperitoneal e intravenosa. Fujimura y col. usaron perfusión peritoneal hipertérmica con mitomicina C y cisplatino en pacientes con diseminación peritoneal del tumor y observaron ventajas en la supervivencia. La hipertermia y la quimioterapia intraperitoneal continua bajo investigación clínica en un futuro podrán tener un lugar adecuado para su aplicación. Para pacientes con enfermedad avanzada existen diferentes procedimientos paliativos, como la gastroyeyunostomía y la yeyunostomía, que le permiten al paciente continuar bajo alimentación oral o enteral. El tratamiento para el cáncer gástrico debe adaptarse en forma individualizada, bajo las reglas establecidas. Otros tipos de tratamiento se están evaluando en ensayos clínicos e incluyen la terapia biológica, que estimula la capacidad del sistema inmunitario para controlar el cáncer; este tratamiento también se llama inmunoterapia, y en él se emplean sustancias producidas por el cuerpo o elaboradas en un laboratorio para estimular, dirigir o restaurar las defensas naturales del cuerpo contra la enfermedad. La quimioinmunoterapia se ha llevado a cabo gracias al desarrollo de agentes inmunoterapéuticos. La evaluación del tratamiento adyuvante con inmunoterapéuticos para el cáncer gástrico ha sido de gran interés, en especial en Japón y Corea. En 1986 Yamamura y col. compararon la cirugía sola (43 pacientes) con la cirugía más 5--FU, más mitomicina C, con (39 pacientes) o sin (40 pacientes) la adición de un extracto de estreptococo: OK 432. La diferencia en la supervivencia de los pacientes del grupo control de cirugía y del grupo de cirugía más quimioterapia no fue significativa. Por otro lado, Ochiai y col. evaluaron a 39 pacientes que recibieron mitomicina C, 5--FU, citosina arabinósida e inmunoterapia a base de extracto de pared celular de bacilo Calmette--Guérin (BCG), 35 pacientes que recibieron quimioterapia y 24 pacientes que se trataron sólo con cirugía. La supervivencia fue mayor en los pacientes con quimioinmunoterapia en los que la cirugía no fue efectiva. No se presentaron diferencias respecto a la supervivencia de los pacientes a los que se les realizó cirugía con fines curativos. En 1988 Kim comparó los resultados de los pacientes en los cuales usó extracto de nocardia más quimioterapia y los de los pacientes en quienes se realizó sólo cirugía. Se obtuvo una ventaja significativa en el tratamiento combinado (74 pacientes) comparado con el grupo

Cáncer y linfoma gástrico control de tratamiento quirúrgico (64 pacientes). En otro estudio, que también realizó Kim en 1991, se comparó el tratamiento quirúrgico solo contra la quimioterapia con o sin extracto de nocardia; la inclusión del paciente fue valorada con el tratamiento de quimioterapia más cirugía. La supervivencia a cinco años fue superior en los pacientes a los que se les agregó inmunoterapia. La supervivencia en el grupo control (94 pacientes) fue de 24.4% a cinco años, en el grupo con quimioterapia (77 pacientes) fue de 29.8% a cinco años y el grupo con quimioinmunoterapia (159 pacientes) fue de 45.3% a cinco años. El trabajo de estos investigadores confirma que hay una puerta abierta a la investigación del beneficio de la inmunoquimioterapia adyuvante en el tratamiento del cáncer gástrico.


PRONÓSTICO

En los países de baja incidencia el pronóstico del cáncer gástrico es desalentador, ya que la mayoría de los casos son detectados en etapas clínicas avanzadas y la supervivencia promedio a cinco años oscila entre 5 y 15%. Por otro lado, en los países con mayor incidencia, donde las lesiones tempranas son diagnosticadas con mayor frecuencia, la supervivencia global se acerca a 45%. No obstante, se han identificado factores independientes que influyen negativamente en el pronóstico, como la escasa diferenciación histológica, el tamaño tumoral mayor de 10 cm, los tumores de localización proximal, el tumor Bormann tipo IV, el tumor tipo difuso, la variedad adenoescamosa, el tumor mucinoso, los tumores irresecables, la presencia de tumor residual en el lecho quirúrgico y las metástasis ganglionares. Los tumores diagnosticados en etapas clínicas tempranas tienen posibilidades de curación de hasta 60%. De 85 a 95% de los cánceres gástricos precoces sobreviven más de cinco años a la operación; en los casos de cáncer avanzado, sólo 5% de los pacientes tratados sobreviven más de cinco años, tomando en cuenta el parámetro ganglionar; en cambio, en los casos con ganglios negativos (N0) la supervivencia a cinco años es mayor de 90% y los pacientes con ganglios positivos sólo sobreviven 35%. Los sitios más frecuentes de recurrencia son los locorregionales en el peritoneo, los ganglios linfáticos y las metástasis hepáticas. El pronóstico de los pacientes con linfomas es mejor y está dado por la profundidad de la lesión y el tamaño tumoral.

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PREVENCIÓN

Los estudios epidemiológicos han sugerido estrategias para la prevención del cáncer gástrico, como los cambios dietéticos, que consisten en eliminar el alto consumo de alimentos salados, aumentar la ingestión de frutas frescas y verduras, en especial cítricos y otros alimentos que contienen vitamina C, así como incrementar el consumo de alimentos que contienen ácido linoleico. En el caso de infección por H. pylori es importante que los niveles de higiene alimenticia sean los adecuados para disminuir el riesgo de transmisión fecal--oral al mínimo. Esto puede lograrse si las medidas sanitarias ayudan a disminuir la prevalencia de las gastroenteritis infecciosas. Asimismo, ante el historial familiar de infección por H. pylori o ante indicios de dicha infección, aun sin los antecedentes familiares, debe recurrirse al tratamiento de erradicación de dicha bacteria. En las regiones con deficiencia de vitaminas B y C, principalmente en los países en desarrollo como México, se deberá incrementar la ingesta de suplementos vitamínicos. Es necesario prevenir la morbilidad y la mortalidad mediante la detección y el tratamiento precoces de las lesiones precancerosas o etapas tempranas del cáncer, y llevar a cabo una rehabilitación después de un tratamiento curativo o paliativo.

CÁNCER GÁSTRICO INCIPIENTE

La frecuencia de presentación en México es quizá menor de 3% de los casos de carcinoma gástrico; sin embargo, en Japón corresponde a 45% y en EUA a 20%. Desde 1981 llamó la atención la terminología que debe utilizarse en español para referirse al carcinoma gástrico temprano. El término inglés early gastric cancer no debe traducirse como “cáncer gástrico temprano”, porque el término “temprano” hace referencia al momento del día que ocurre después de que sale el sol, por lo cual se ha decidido usar el concepto “incipiente”. En EUA, es raro detectar el cáncer gástrico incipiente, en contraste con los resultados de los japoneses, que sí detectan a los pacientes con enfermedad temprana. El carcinoma gástrico incipiente se refiere a todos los adenocarcinomas que invaden la profundidad de la mucosa y la submucosa hasta la lámina propia del estómago, y también se conoce con el nombre de “cáncer gás-

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(Capítulo 15)

trico superficial”, sin importar su tamaño ni la presencia de metástasis ganglionares o de metástasis a distancia. La frecuencia con que se diagnostica ha aumentado, como resultado de mejores evaluaciones endoscópicas. En los países de baja frecuencia sólo se diagnostica entre 5 y 10% de los casos y en los de alta frecuencia, donde se realizan estudios de escrutinio, como Japón, se diagnostica en más de 35% de los casos. El diagnóstico de esta lesión temprana debe establecerse con base en las características morfológicas e histológicas de diseminación superficial, invasión y extensión de la metástasis, por lo que se ha clasificado en tres tipos morfológicos: 1. Tipo I (tipo protruido): existe protrusión tumoral evidente. 2. Tipo II (tipo superficial): no hay protrusión o depresión, y se divide en: S Tipo IIa: ligeramente protruido. S Tipo IIb: plano. S Tipo IIc: ligeramente deprimido. 3. Tipo III: excavado. La frecuencia de invasión ganglionar de estas lesiones es de 13% (4% en lesiones intramucosas y 19% en lesiones submucosas). En Japón, donde se tiene la mayor experiencia con cáncer gástrico incipiente en el mundo, se describió una clasificación específica para esta lesión. El cáncer se puede presentar de modo combinado y representa el principal factor de riesgo para metástasis ganglionares, de manera que el tratamiento de elección depende principalmente de esta clasificación (figura 15--5). Varios autores enfatizan la necesidad de evaluar adecuadamente la invasión al resto de las paredes del estómago, así como la probabilidad de que surja la enfermedad metastásica, por lo que se debe realizar un ultrasonido endoscópico, que ha demostrado grandes ventajas en la decisión de la conducta terapéutica (figura 15--6). En términos generales, la menor posibilidad de presentar metástasis ganglionares ocurre en el cáncer gástrico incipiente intramucoso, tipo I, tipo intestinal de Lauren con tamaño máximo de 5 cm. En Japón, el tratamiento de estas lesiones dejó de ser la gastrectomía radical con linfadenectomía D2 para convertirse en procedimientos menos agresivos, como las resecciones en cuña de la pared gástrica, las resecciones endoscópicas o las resecciones laparoscópicas de la mucosa. La evaporación endoscópica con láser se reserva para los casos tempranos, ya sean tipo I o IIa menores de 10 mm, y lesiones tipo IIb o IIc de menos de 15 mm. Los canceres gástricos incipientes de este tipo

Figura 15--6. Ultrasonido endoscópico de un tumor superficial que respeta la membrana basal.

tratados de esta forma presentan una frecuencia de curación cercana a 100%, aunque algunos pacientes requieren varios procedimientos endoscópicos resectivos y una vigilancia estrecha con endoscopia y biopsias repetidas (figura 15--7). Estos procedimientos ofrecen una mejor calidad de vida y cuando se aplican adecuadamente ofrecen los mismos resultados que los procedimientos más agresivos. La complicación más común es la recurrencia local, por lo que deberá mantenerse una vigilancia constante. En 1996 el Centro Nacional de Cáncer de Tokio publicó un estudio de 1 196 pacientes con cáncer gástrico

Tipo I prominente IIa IIb IIc

Tipo II superficial

Tipo III ulcerado

Tipo III + IIc Tipo IIc + III Figura 15--7. Clasificación endoscópica de cáncer gástrico temprano propuesta por la Japanese Research.

Cáncer y linfoma gástrico intramucoso, en el que se encontraron metástasis de ganglios linfáticos en 43 casos (3.5%). Se identificó que los principales factores pronósticos determinantes de metástasis en los ganglios linfáticos son la edad, el tipo macroscópico, el tamaño del tumor, el grado de diferenciación, la presencia de ulceración y la invasión microscópica de los ganglios linfáticos. En dicho estudio se sustenta la conducta quirúrgica conservadora y la inutilidad de la linfadenectomía en pacientes con adenocarcinoma intramucoso con tumores pequeños sin invasión de ganglios linfáticos y sin ulceración. En otro estudio realizado por Ishigami en 1999 de 170 casos de cáncer gástrico incipiente con invasión hasta la submucosa, se encontraron 76 casos (44%) de metástasis a los ganglios linfáticos y se describió que la invasión microscópica a los vasos linfáticos es el principal factor que determina la presencia de metástasis a los ganglios linfáticos.


LINFOMA GÁSTRICO PRIMARIO

El aparato digestivo es el sitio más frecuente de desarrollo de linfomas no--Hodgkin extranodales. La mayoría se diagnostican en el estómago, pero sólo 5% constituyen las neoplasias malignas del mismo. Su origen se ha relacionado con la infección por Helicobacter pylori, enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias (incluidos los pacientes con serología positiva para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida). En 1961 Dawson y col. describieron el linfoma gástrico primario como una lesión gástrica maligna con ausencia de linfadenopatías superficiales y mediastinales al momento de su presentación, y fórmula blanca normal, que al momento de la laparotomía sólo constituye una enfermedad ganglionar adyacente sin enfermedad tumoral en el hígado y el bazo (figura 15--8). Esta lesión afecta con mayor frecuencia al género masculino en una relación de 1.5:1 y surge la mayoría de las veces entre los 50 y los 70 años de edad. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, ya que pueden simular enfermedad acidopéptica u otras lesiones gástricas, aunque entre ellas se incluyen la anorexia, la saciedad temprana, la pérdida de peso y la fatiga. Otros síntomas, como fiebre y sudoración nocturna, ocurren en menos de 10% de los casos. La mayoría de los pacientes presentan dolor epigástrico, el cual mejora con la administración de medicamentos antisecretores, y cerca de la mitad tienen masa

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Figura 15--8. Imagen histológica de un linfoma gástrico.

epigástrica. La endoscopia y la SEGD son los estudios más usados para realizar el diagnóstico, ya que pueden demostrar datos indicadores de úlcera péptica, efecto de masa o engrosamiento de la pared o de los pliegues gástricos (figura 15--9). La tomografía computarizada ayuda a evaluar la extensión tumoral, aunque el ultrasonido endoscópico, con el adecuado entrenamiento, define con mayor exactitud el grado de invasión tumoral a la pared gástrica y a los ganglios linfáticos regionales. Otros estudios que sirven para definir la etapa de esta lesión son el frotis de sangre periférica, la telerradiografía de tórax, el aspirado de médula ósea y el gammagrama óseo con galio, así como la laringoscopia indirecta, que sirve para evaluar el anillo de Waldeyer.

Figura 15--9. Endoscopia que muestra una lesión ulcerada cubierta con fibrina, con pliegues prominentes, correspondiente a un linfoma gástrico.

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El sistema de clasificación de etapas más utilizado en la actualidad es el que describen Shimodaira y col., y que es muy similar al TNM utilizado para el adenocarcinoma gástrico. Los factores de mayor influencia pronóstica son la invasión de la pared gástrica, el tamaño tumoral, la presencia de metástasis ganglionares y a distancia, el alto grado y la variedad difusa. La mayoría (> 90%) son linfomas no--Hodgkin de células B e incluyen lesiones de bajo grado de la mucosa asociada con tejido linfoide (MALT) y linfomas de células B de alto grado. El linfoma MALT o MALToma se relaciona con la infección por H. pylori en 92% de los casos, por lo que se ha indicado que esta lesión se inicia con la infección de H. pylori, que provoca al principio gastritis crónica antral, metaplasia intestinal y acúmulo de folículos linfoides organizados, y posteriormente displasia y carcinoma o linfoma. Esta información es muy interesante,

(Capítulo 15) pues se han reportado casos donde la erradicación de H. pylori lleva a la regresión del MALToma e incluso a la curación. Debido a que se han utilizado diversas formas de tratamiento con buenos resultados y al número de pacientes de las diferentes series presentadas en la literatura mundial, no se pueden realizar conclusiones firmes. El tratamiento debe basarse en la extensión y el tipo de la lesión. En las lesiones mucosas y submucosas de bajo grado (MALTomas) se puede erradicar H. pylori y mantener al paciente bajo estricta vigilancia; en las lesiones que infiltren la pared gástrica se deberá intentar la resección y, si existe invasión a la serosa o enfermedad ganglionar, se recomienda la quimioterapia adyuvante (CHOP: ciclofosfamida, hidroxidaunomicina, oncovin y prednisona); para las lesiones irresecables la radioterapia combinada con quimioterapia ofrece los mejores resultados.

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Cáncer y linfoma gástrico

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Capítulo

16

Tumores estromales gastrointestinales Antonio Ramos de la Medina


DEFINICIÓN

El origen celular de estos tumores se conoció hasta 1998, cuando Hirota y col. secuenciaron el protooncogén c--kit en 46 de 49 GIST estudiados, revelando mutaciones en los dominios transmembrana y de tirosincinasas. El protooncogén c--kit localizado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q11--q12) codifica para KIT, un receptor transmembrana de tirosincinasas. El KIT es una glicoproteína transmembrana de 145 kD, cuyo ligando es el factor de células madre (stem cell factor: SCF). Dos moléculas del SCF se unen a un dímero de KIT para resultar en la fosforilación del dominio de cinasas induciendo señales de proliferación y diferenciación. Su función principal se encuentra en el desarrollo de la hematopoyesis normal y en la migración de las células germinales, y tiene una función importante en la melanogénesis y en el desarrollo de los mastocitos y de las células intersticiales de Cajal (CIC) que forma el marcapasos intestinal. Cuando el KIT se encuentra mutado las CIC crecen de manera independiente y no requieren la presencia del SCF. Debido a estas observaciones, el origen celular propuesto lo constituyeron las CIC, ya que el desarrollo de ellas depende de la interacción entre SCF--KIT; al igual que los GIST, expresan c--kit y CD34, además de que son negativas para desmina y S--100. Miettinen y col. propusieron que el origen celular era en las células madre multipotenciales mesenquimatosas, debido a que se han reportado tumores fenotípicamente idénticos a los GIST originados en el epiplón y el mesenterio, donde no existen CIC. Los análisis inmunohistoquímicos y de ultraestructura recientes han demostrado que los tumores anteriormente clasificados como leiomiomas, leiomiosarcomas o tumores del sistema autónomo gastrointesti-

Las neoplasias del estroma gastrointestinal son los tumores benignos no epiteliales más comunes del tubo digestivo, aunque representan sólo 1% de las neoplasias malignas gastrointestinales. Estas neoplasias se dividen en dos grupos: uno de tumores mesenquimatosos poco frecuentes, entre los que se encuentran los lipomas, los schwannomas, los hemangiomas y los leiomiomas, y sus contrapartes malignas. El otro grupo incluye los tumores estromales, que en conjunto se denominan tumores estromales gastrointestinales (GIST). La frecuencia estimada de estas afecciones es de 15 a 20 casos nuevos por cada millón de habitantes al año. No obstante, son las neoplasias mesenquimatosas más frecuentes del tracto gastrointestinal. Hasta inicios de la década de 1990 estas neoplasias gastrointestinales se consideraban leiomiosarcomas, debido a sus características histopatológicas. Sin embargo, los estudios inmunohistoquímicos de estas neoplasias llevados a cabo durante esa década demostraron que algunos tumores clasificados como GIST eran de origen muscular, mientras otros carecían de marcadores musculares típicos de los leiomiosarcomas. Por esta razón, un gran número de expertos consideraron la necesidad de dejar de utilizar el término sarcoma al referirse a ellos. En 1983 Mazur y Clark acuñaron el término GIST (gastrointestinal stromal tumor) para referirse a las neoplasias gastrointestinales no epiteliales sin características ultraestructurales de músculo liso o positividad inmunohistoquímica para células de Schwann (antígeno S--100). 169

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nal (GANT) son en realidad GIST. Los GIST tiñen para el antígeno CD117, epítope del receptor KIT de tirosincinasa, en al menos 80% de los casos. De 60 a 70% expresan CD34, una glicoproteína transmembrana encontrada en las células endoteliales y las células hematopoyéticas progenitoras. Sólo 40% expresan actina de músculo liso.

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Los GIST ocurren casi por igual en los hombres y en las mujeres, aunque los reportes recientes mencionan cierto predominio por el sexo masculino. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 60 años y la mayoría de los casos son esporádicos asociados con mutaciones somáticas, aunque se han identificado casos familiares con mutaciones en el gen KIT. El lugar de presentación más frecuente es el estómago (de 40 a 70%), pero pueden encontrarse en otras partes del tracto gastrointestinal, como el intestino delgado (de 20 a 40%), el colon y el recto (de 5 a 15%) y en menos de 5% en el esófago, el epiplón, el mesenterio o el retroperitoneo. Casi siempre crecen en forma endofítica paralelos al lumen del tubo digestivo con zonas de necrosis o ulceración de la mucosa. Su tamaño varía de unos cuantos milímetros hasta 40 cm de diámetro o más. Alrededor de 95% se presentan como un tumor primario solitario y entre 10 y 40% de los casos invaden los órganos adyacentes. La presentación de estos pacientes no es específica, pero muestran distensión o dolor abdominal, una masa palpable, sangrado y anemia. Los GIST pueden ser causa de obstrucción intestinal, perforación o fiebre, y la mayoría de las veces se descubren durante una laparotomía de urgencia. En algunas ocasiones son hallazgos incidentales durante una endoscopia o una cirugía. Se reporta que de 15 a 50% presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. Los sitios más frecuentes de metástasis son el peritoneo y el hígado. Al menos 50% de los tumores recurren a pesar de su resección completa. Una característica típica de estos tumores es que la mayor parte de las recurrencias son exclusivamente intraabdominales. Las metástasis extraabdominales son poco comunes, al igual que la invasión a los ganglios linfáticos regionales.

(Capítulo 16)

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se lleva a cabo de manera similar al de otros tumores del tracto gastrointestinal. La mayor parte de estos tumores se encuentran inicialmente en un ultrasonograma o una tomografía computarizada que se llevan a cabo en un paciente con alguna sintomatología abdominal. Un trago de bario puede mostrar defectos de llenado con bordes claramente demarcados. En la endoscopia digestiva los GIST se manifiestan como protrusiones de la pared recubiertas de mucosa, que pueden presentar zonas de ulceración (figura 16--1). El ultrasonido endoscópico (UE) puede mostrar una masa hipoecoica contigua en la muscularis propia y permite llevar a cabo biopsias en casos en los que el tumor no es accesible por endoscopia (figura 16--2). Por desgracia, las biopsias obtenidas por endoscopia o UE no obtienen suficiente tejido para llevar a cabo una caracterización adecuada de estas lesiones, ya que la mayor parte de estos tumores crecen en forma submucosa, lo cual dificulta la obtención de tejido útil para su diagnóstico histológico. La tomografía y la resonancia magnética son esenciales para determinar la extensión del tumor y la presencia de metástasis. A los tumores encontrados durante una laparotomía se les debe tomar una biopsia con cuidado de incluir zo-

Figura 16--1. Endoscopia que muestra una neoplasia que correspondió a un tumor estromal y que protruye en la luz del estómago.

Tumores estromales gastrointestinales

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nas sólidas y blandas, así como partes hemorrágicas y necróticas de la lesión. Desde el punto de vista histológico, el diagnóstico diferencial es amplio e incluye leiomioma, melanoma maligno, schwannoma, tumores de vaina nerviosa y tumor desmoide, entre otros. El estudio de estos tumores debe incluir inmunohistoquímica, ya que su cauterización por microscopia simple es extremadamente difícil. Se deben realizar tinciones para KIT, CD117, CD34, actina de músculo liso y S100 (figuras 16--3 y 16--4). La apariencia histológica de los GIST permite clasificarlos en tres tipos: 1. Tipo de células especuladas (70%). 2. Tipo epitelioide (20%). 3. Tipo mixto (10%).

PRONÓSTICO


Todos los GIST deben considerarse potencialmente malignos y los reportes histológicos deben describirse en relación con su riesgo de malignidad, más que categorizarlos como benignos o malignos. La única prueba sólida de malignidad es la presencia de invasión a órganos distintos del de origen. En general, los tumores menores de 2 cm tienen un comportamiento incierto y los menores de 1 cm casi siempre son “benignos”. Los mayores

Figura 16--2. Ultrasonido endoscópico donde se aprecia en la parte inferior (señalado con la flecha) un tumor estromal bien circunscrito, localizado en la pared gástrica.

Figura 16--3. Imagen histológica del tumor estromal, en la cual se aprecia la estirpe muscular de la lesión. Tinción de hematoxilina--eosina.

de 5 cm de diámetro con más de 50 mitosis por campo tienen un comportamiento maligno, igual que los mayores de 10 cm, independientemente del número de mitosis. Cualquier GIST con más de 10 mitosis por campo debe ser considerado de alto riesgo sin importar su tamaño. Es importante tomar en cuenta que el índice mitótico no predice el comportamiento en forma adecuada en todos los casos. Otros factores asociados con mal pronóstico son la resección incompleta del tumor, la ruptura del tumor durante la cirugía, la infiltración a estructuras vecinas, la localización primaria en el intestino, la presencia de necrosis coagulativa, la celularidad aumentada y el pleomorfismo pronunciado, los altos índices de proliferación celular, la fracción aumentada de la fase S, un

Figura 16--4. Tinción KIT CD--17 positivo en un GISS.

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DNA aneuploico en la citometría de flujo y la presencia de actividad de telomerasa. La mayoría de las recurrencias ocurren dentro de los primeros cinco años del diagnóstico e inclusive pueden aparecer metástasis después de 10 años o más del diagnóstico inicial. La supervivencia mediana es de 60 meses en enfermedad primaria y de 10 a 20 meses en enfermedad recurrente o metastásica.

(Capítulo 16) respuesta de 67 y de 4.8%, respectivamente. La temozolomida, un derivado oral de la dacarbazina, se ha empleado en esquemas continuos vía oral sin buenos resultados. En general, la respuesta a la quimioterapia tradicional para los GIST ha sido desalentadora, a pesar del empleo de múltiples combinaciones de agentes citotóxicos.

RADIOTERAPIA TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La resección quirúrgica completa es el tratamiento inicial ideal para los GIST no metastásicos. Como en todos los sarcomas de partes blandas, el tumor carece de cápsula y debe ser resecado en bloque, de ser posible con un margen de tejido sano. La mayor parte de estos tumores sólo desplazan estructuras vecinas sin invadirlas, lo cual facilita su resección. En caso de que exista invasión continua a otros órganos se recomienda la resección de los mismos siempre y cuando sea factible. En general se recomienda obtener márgenes negativos; sin embargo, DeMatteo y col. demostraron que el estado microscópico del margen de resección no se correlaciona con una mejoría en la supervivencia. La linfadenectomía regional o extendida no ha demostrado mejorar el pronóstico de estos pacientes. La utilidad de la resección completa en presencia de recidiva es controversial, pues algunos estudios no han demostrado una mejor supervivencia al comparar el manejo agresivo contra el manejo conservador. Existen reportes de impacto positivo en la supervivencia secundario a la realización de metastasectomía hepática y peritoneal, así como al uso de radiofrecuencia en sitios seleccionados.

QUIMIOTERAPIA

Antes de la correcta clasificación de los GIST todos los estudios sobre quimioterapia se encontraban contaminados con diferentes tipos de sarcomas gastrointestinales, por lo que es difícil de estimar la relevancia de los mismos. Edmondson reportó la eficacia de un esquema agresivo de quimioterapia que incluía dacarbazina, mitomicina, doxorrubicina y cisplatino con sargramostima en leiomiosarcomas y GIST, los cuales tuvieron una

A la fecha no existen reportes sobre la eficacia de la radioterapia en pacientes con GIST. Algunos estudios aislados han descrito esquemas preoperatorios y posoperatorios con malos resultados, por lo que no se recomienda su uso.

INHIBIDORES DE TIROSINCINASAS

La presencia de KIT en estos tumores asociada con una alta proporción de mutaciones activadoras sentó las bases para probar la eficacia de una terapia dirigida contra KIT. El STI571, después conocido como mesilato de imatinib (GlivecR o GleevecR) es un inhibidor competitivo de ciertas tirosincinasas, incluidos las cinasas ABL y BCR--ABL, las proteínas de fusión presentes en algunas leucemias, el KIT y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. La respuesta a este fármaco ocurre rápidamente; no obstante, la regresión de este tumor puede ser lenta, sobre todo después de una fase rápida de respuesta inicial. Se ha observado una disminución en la actividad tumoral por tomografía por emisión de positrones (PET) dentro de las primeras 24 h de iniciado el tratamiento. Las lesiones en el hígado casi siempre adquieren una apariencia quística y se han observado reducciones drásticas en la masa tumoral. La dosis óptima de este medicamento no se conoce aún, pero oscila entre 400 y 800 mg al día. Algunos estudios recientes parecen inclinar la balanza hacia las dosis altas, ya que la dosis de 800 mg parece prolongar la supervivencia libre de progresión y la dosis de 400 mg podría estar asociada con un mayor desarrollo de resistencia secundaria o tardía. La duración óptima del tratamiento sigue sin conocerse, pero todo indica que sí es necesaria la administración en forma crónica. La tolerabilidad es aceptable con dosis de 800 mg diarios. Los efectos adversos más frecuentes son edema

Tumores estromales gastrointestinales periorbital y de los miembros inferiores, náusea, calambres, diarrea, flatulencias, cefalea, dermatitis, fatiga, anemia y neutropenia. Las toxicidades grado 3 o 4 son raras y en pocos casos es necesario suspender el tratamiento. Existen algunos reportes de insuficiencia cardiaca grave en pacientes tratados con imatinib, por lo que se debe tener en cuenta la posible toxicidad cardiaca del fármaco. La respuesta varía de acuerdo con el tipo de mutación del KIT, la cual es de 72% en las mutaciones en el exón 11, de 32% en las mutaciones del exón 9 y de 12% en los pacientes en los que no se identifican mutaciones. A la fecha se han reportado respuestas sostenidas sin que se hayan alcanzado aún medias de respuesta o supervivencia; sin embargo, se han comenzado a observar resistencias secundarias al fármaco. Por este

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motivo, se ha utilizado el imatinib en forma neoadyuvante e incluso en forma adyuvante. Recientemente se demostró que el uso adyuvante del imatinib en pacientes con resección completa del tumor primario y sin evidencia de enfermedad metastásica prolonga la supervivencia libre de recurrencia. Otros inhibidores de tirosincinasas, como el sunitinib (SU011248, SutentR), han demostrado ser útiles en estudios prospectivos controlados en pacientes con resistencia al imatinib. Existen otros fármacos en periodo de estudio como el AMN107, el AZD2171, el BMS--354825, el CCI--779, el OSI-930, el PKC412, el PKT787 y el RAD001, entre otros. Las terapias moleculares han dado muestras de una gran efectividad en este tipo de tumores, por lo que representan hoy en día la mejor opción de manejo.

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(Capítulo 16)

Capítulo

17

Diarrea aguda Ricardo Santoyo Valenzuela

ETIOLOGÍA

La diarrea aguda es uno de los problemas más grandes de salud en todo el mundo. Los hospitales de EUA atienden a un millón de personas cada año y mueren 6 000. El costo de su atención se ha calculado en 2.3 millones. En México y América Latina es la causa más frecuente de morbimortalidad en niños menores de cinco años. Pese a los avances y a las mejoras que en materia de salud se han logrado en diferentes países, en los últimos años las tendencias de las tasas de mortalidad no han tenido una disminución paralela a las de morbilidad. El agua y los alimentos contaminados siguen siendo los vehículos o medios a través de los cuales se produce la diarrea. En la literatura médica y en el argot cotidiano se le conoce también como gastroenteritis aguda.

Las causas de diarrea son múltiples, pero las infecciosas son las más comunes. En el presente capítulo se hablará exclusivamente de la diarrea aguda infecciosa del adulto. Los agentes infecciosos más frecuentes se mencionan en cuadro 17--1, donde un asterisco señala los que por su mayor mortalidad son estudiados sistemáticamente por el Centro de Control y Prevención de las Enfermedades Infecciosas (CDC) de EUA.

Cuadro17--1. Microorganismos que causan diarrea aguda Virus Norovirus* Rotavirus Bacterias Clostridium difficile Campylobacter* Escherichia coli (enterotoxigénica, enterohemorrágica [productora de toxina Shiga o O157:H7], enteroagregativa y enteropatogénica) Salmonella* Shigella* Yersinia* Vibrio* Protozoarios Giardia Entamoeba histolytica Cryptosporidium*


DEFINICIÓN

Diarrea es un vocablo médico que se deriva del latín (diarrhoea) y éste a su vez del griego, que significa “fluir a través”. La diarrea equivale a una evacuación con más de 200 mL de agua en 24 h. Es cualquier cambio en las características de las evacuaciones habituales de un sujeto, en relación, desde luego, con un aumento en su frecuencia o una disminución en su consistencia. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), a la diarrea se le denomina aguda cuando dura menos de 14 días. 175

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La mayor o menor incidencia de un organismo depende del sitio o país donde se estudie y, ahí mismo, del tipo de población en que se busque: población abierta, hospitalizados, viajeros, sujetos inmunodeprimidos o individuos con condiciones especiales (con trasplante de algún órgano o con padecimientos como diabetes, cirrosis, etc.). En EUA más de 80% de los casos de diarrea aguda infecciosa son ocasionados por norovirus y virus Norwalk, que son semejantes. En cambio, en Nigeria las causas más comunes son la Escherichia coli (E. coli) y la Entamoeba histolytica (E. histolytica). En las personas que viajan a México y a América Latina la causa más común es también la E. coli.

Virus Los norovirus, de la familia de los calicivirus, que fueron identificados por Kapakian en 1972 en las heces de pacientes con diarrea, son la causa más común de diarrea aguda en todo el mundo, tanto en los casos aislados, como en los brotes epidémicos. Atmar y Estes publicaron una excelente revisión sobre las características de estos virus. Los rotavirus se reconocen como una causa muy común de diarrea en el niño pero en los adultos no se han identificado claramente. En Rusia, Sagalova y col. mencionaron que los rotavirus, al igual que los norovirus y los astrovirus, causan diarrea en el adulto con síntomas graves y deshidratación. En Irlanda, Fenney informó también que los rotavirus ocasionan diarrea grave en el adulto, en especial los del genotipo G9. En Mérida, México, González Losa también precisó que los rotavirus que afectan al adulto son del mismo tipo que los que se presentan en los niños, sobre todo cuando aparecen en los brotes epidémicos o en comunidades cerradas.

Bacterias La Campylobacter jejuni, apenas identificada en el decenio de 1970 en las heces de pacientes con diarrea aguda, se reconoce como la causa más común de gastroenteritis aguda bacteriana en todo el mundo. La E. coli (enterotoxigénica, enterohemorrágica y enteropatogénica) es una causa muy común de diarrea, en especial en los países en desarrollo. La enteroinvasora, la enteroagregante y la difusoagregante son variedades con menor prevalencia. La 0157:H7, también llamada E. coli enterohemorrágica, produce una verotoxina y contamina fácilmente el agua, la leche, las frutas,

(Capítulo 17) los vegetales y los alimentos; por ello, cada día se identifica más como una causa de diarrea, aun en los países desarrollados. La Shigella, un género de bacterias entéricas gramnegativas con distintas especies (dysenteriae, flexneri, boydii y sonnei) produce diarrea, aunque no con tanta frecuencia como otras, debido a que sólo se desarrollan en el ser humano y para su trasmisión se requiere un contacto estrecho. La Salmonella es una causa común de diarrea, debido a que se desarrolla con facilidad en casi todos los mamíferos, aves, reptiles y hasta en algunos insectos. Es la causa más común de enfermedad producida por alimentos en todo el mundo. En los EUA es la principal causa de muerte relacionada con los alimentos, apenas por debajo de la Lysteria monocytogenes. El Vibrio cholerae y sus serotipos: Ogawa, Inaba e Hikojima y sus biotipos Tor y Clásico, producen diarrea aguda sobre todo en forma epidémica en México y en América Latina. En EUA casi no existen. El Vibrio parahaemolyticus es un patógeno que se encuentra ampliamente distribuido en los medios marinos de todo el mundo e infecta mariscos y peces, que si no son se cocinan adecuadamente producen diarrea aguda. En 2004 Cabanillas y col. informaron acerca de un brote epidémico en las costas de Sinaloa, en México. La Yersinia enterocolitica rara vez causa diarrea aguda en el adulto. El Staphylococcus aureus es un microorganismo que se distingue por su gran producción de numerosas toxinas, contamina el agua y los alimentos, y es causa de diarrea aguda severa y diversos síndromes clínicos. El Bacillus cereus y el Clostridium perfringens son bacterias formadoras de esporas, son muy resistentes y contaminan fácilmente los alimentos, los cuales deben estar bien cocidos para evitar que ocasionen diarrea. Junto con el Staphylococcus aureus son los agentes principalmente involucrados en la intoxicación por alimentos. Sus características clínicas se mencionarán más adelante. El Clostridium difficile es el agente etiológico más común de la diarrea que se adquiere en los hospitales y cada día se ven más casos en la población general, cuando menos en EUA y Canadá, pero en especial en los sujetos de la tercera edad o los que han recibido antibióticos durante periodos prolongados.

Parásitos Muchos son los parásitos que pueden ocasionar diarrea aguda, pero la frecuencia con que ello ocurre, aun en los países con condiciones deficientes de salud, es baja.

Diarrea aguda La Entamoeba histolytica (E. histolytica) es capaz de producir diarrea aguda con sangre, aunque en los países desarrollados es poco común. A pesar de que en México es endémica y de que su prevalencia es de hasta 8.4%, no es causa muy común de diarrea aguda. La mayoría de los sujetos en que se ha encontrado, tanto en su forma patógena como en la no patógena (dispar), no tienen síntomas. Tampoco es muy común en los sujetos que viajan a México país ni en los niños con diarrea sanguinolenta. El Cryptosporidium es una causa poco frecuente de diarrea aguda, aun en los países desarrollados. Este parásito, los que pertenecen al género Giardia intestinalis, la Cyclospora y el microsporidio deben tenerse presentes en los sujetos que viajan a países con higiene deficiente.

FISIOPATOGENIA

En todos los casos de diarrea hay un aumento en el agua de las heces como resultado de una alteración en los mecanismos que regulan su secreción y absorción y la de los electrólitos en las células intestinales. Los microorganismos patógenos producen diarrea a través de dos mecanismos: a. Sin invadir la mucosa, a través de la enterotoxinas. b. Invadiendo la mucosa, con o sin daño de la misma.


Las enterotoxinas, que también requieren elementos para fijarse en la superficie de la célula intestinal, producen diarrea estimulando los sistemas de adenilciclasa y guanilciclasa, y otros sistemas. Los principales agentes y sus respectivas toxinas son: a. Vibrio cholerae (toxina cólera, hemolisina Tor1 y enterotoxina accesoria). b. Escherichia coli (enterotoxina termoestable y termolábil y colicinas). c. Shigella dysenteriae (toxina Shiga). d. Clostridium perfringens (enterotoxina, alfa, beta y tetha). e. Clostridium difficile (toxinas A y B). f. Staphylococcus aureus (hemolisina alfa). g. Bacillus cereus (citosina K y hemolisina BL). h. Aeromonas hydrophila (aerolisina, citotoxina termoestable). Las enterotoxinas producen diarrea mediante:

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1. Efecto directo en el trasporte de iones de la célula epitelial mediante la interacción con los canales de los iones en la membrana. 2. Interactuando con el transportador de iones en las células intestinales gracias a la unión de la toxina con el receptor de la membrana celular. Estos efectos producen después una liberación de segundos mensajeros, como la liberación de 3’,5’-- monofosfato/guanosina cíclico 3’,5’--monofosfato, IP(3), Ca2+ o cambios en los segundos mensajeros, que son el resultado de la toxina formada por Ca2+ y K+ de los canales permeables con un aumento del flujo de Ca2+ que causa una despolarización potencial de la membrana. En consecuencia, varios sistemas de transporte dependientes de voltaje y de iones se afectan, así como la alteración de canales de aniones y cationes con pérdida de líquidos y electrólitos. La capacidad de una bacteria para adherirse a la célula intestinal implica una acción específica entre las estructuras bacterianas, llamadas pili o fimbrias, y los receptores específicos celulares. Los pili bacterianos y los receptores celulares se rigen por un estricto control genético. En años muy recientes se ha logrado un conocimiento más profundo de los mecanismos específicos de algunos patógenos. Los rotavirus, por ejemplo, infectan los enterocitos maduros de las crestas de las vellosidades e inducen una diarrea acuosa. Puede haber diarrea sin daño visible y, por el contrario, puede no haber síntomas a pesar de que existan lesiones histológicas diversas. Los rotavirus también disminuyen o alteran la actividad de las disacaridasas y de los trasportadores de Na--solutos. Una enterotoxina denominada NSP4 produce, al parecer, una secreción anormal de iones. El rotavirus induce una moderada secreción neta de cloro al inicio de la diarrea y este mecanismo parece ser diferente del de otras toxinas bacterianas que sólo producen diarrea secretoria. El rotavirus no parece ser capaz de estimular la secreción de cloro en las células de las criptas, pero sí de estimular la reabsorción de cloro en las células de las vellosidades. La capacidad de una enterotoxina para producir tal o cual alteración depende de su genotipo. En el caso de la E. coli sus serotipos STX2 y STX2C son capaces de producir síndrome urémico; en cambio, las enterotoxinas STX2D y STX2E ocasionan lesiones menos severas. La Salmonella es un ejemplo claro de enteropatógeno que produce diarrea, gracias a su capacidad de invadir la mucosa intestinal y de comportarse casi como un patógeno facultativo intracelular. Debido a su gran capacidad de invasión tisular y de supervivencia intrafagocítica produce problemas intestinales y sistémicos.

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Heran y su grupo publicaron una amplia revisión donde se señalan todos los mecanismos mediante los cuales la Salmonella produce enterocolitis. Ya se mencionó que los rotavirus pueden alterar la producción de enzimas, principalmente de las disacaridasas, lo cual ocasiona una mala absorción de carbohidratos y un aumento de la osmolaridad intraluminal, que impide la adecuada absorción del agua con la consecuente diarrea. Además de los rotavirus, otros enteropatógenos parecen ocasionar esta alteración y producir una diarrea osmótica. Con base en lo mencionado, en la práctica clínica es posible distinguir tres tipos principales de diarrea: secretora, exudativa y osmótica. Algunos autores consideran la motora, que puede explicar la fisiopatología que acompaña a la diarrea que se presenta en algunos padecimientos, como el síndrome de intestino irritable. En la diarrea infecciosa no se ha demostrado que las alteraciones en la motilidad, desde luego presentes, sean causadas directa o preponderantemente por ningún germen.

CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico de la diarrea aguda infecciosa se caracteriza por su corta evolución, de horas o de pocos días, con evacuaciones diarreicas con o sin otros síntomas digestivos (náusea, vómito, dolor abdominal) y no digestivos (fiebre, malestar general), y signos y síntomas de desequilibrio hidroiónico. En la práctica clínica a veces es difícil identificar las características que pueden distinguir a los agentes infecciosos que producen la diarrea. Por ello, algunos autores consideran que, si un paciente tiene diarrea con sangrado, hay que considerar Shigella sp., Salmonella sp., Campylobacter jejuni, E. coli enterohemorrágica y E. histolytica. Si la diarrea es acuosa y sin sangre las causas más probables son norovirus, E. coli enterotoxigénica y enteropatogénica, V. cholerae y parahemolítico, Salmonella, Yersinia y Clostridium difficile. Aunque en el ejercicio clínico de todos los días es difícil identificar al agente infeccioso causal por las características de las evacuaciones diarreicas, siempre es útil recordar las características más sobresalientes de los componentes del síndrome que acompañan a los diversos agentes etiológicos. La infección por norovirus se caracteriza por un inicio súbito de vómito o diarrea, o ambos. La diarrea es

(Capítulo 17) acuosa, no demasiado profusa (menos de siete evacuaciones diarias), sin sangre y suele presentarse después de un periodo de incubación de 24 a 48 h, con una duración de 1 a 7 días. Puede acompañarse de náusea, dolor, calambres abdominales, anorexia y febrícula. Una tercera parte de los sujetos son asintomáticos, ya que la susceptibilidad para adquirir la infección implica resistencia genética e inmunidad adquirida. De las bacterias invasoras, las del género Salmonella son las que ocasionan la más amplia gama de síndromes, que van desde el portador asintomático hasta cuadros graves de septicemia y muerte. Estos organismos, al igual que la E. coli y la Shigella, son los prototipos de las bacterias invasoras que llegan al intestino, lo penetran y ocasionan daño local y a distancia, a través de mecanismos que se conocen mejor en la actualidad. Con mayor frecuencia ocasionan cuadros de gastroenteritis que simulan una intoxicación por alimentos. En efecto, después de un periodo de incubación de 12 a 48 h se inicia un cuadro con náusea, vómito, cefalea, dolor abdominal, fiebre (que la distingue de las intoxicaciones alimenticias verdaderas) y diarrea; en general es leve y con heces líquidas o semilíquidas. Entre 10 y 30% de los casos el cuadro es más severo, con diarrea mucosa y sanguinolenta y una duración de 7 a 10 días. Otros sujetos pueden presentar un cuadro franco tifoídico, donde además de la diarrea hay fiebre y septicemia; si esto no se trata adecuadamente, puede ocasionar la muerte o evolucionar a la cronicidad. La Shigella y sus variedades más comunes también pueden producir desde un cuadro de portador hasta una disentería bacilar grave. Los bacilos móviles Gram, además de invadir la mucosa y lesionarla, producen las enterotoxinas, que son causa de diarrea. Después de un lapso de incubación de dos días a una semana el cuadro se inicia como una diarrea acuosa inespecífica o en la forma disentérica clásica: numerosas evacuaciones líquidas (de 30 o más al día), casi siempre con sangre, y deshidratación. Esta afección tiene formas benignas y formas graves. Las primeras son, por fortuna, las más comunes, y el cuadro se resuelve entre 2 y 5 días. Dentro de los enteropatógenos, la Escherichia coli y sus seis variedades producen la más amplia gama de manifestaciones clínicas. A pesar de su amplia distribución, de que fácilmente contaminan al agua y la mayoría de los alimentos, y de que sólo requieren pequeñas cantidades de inóculo, los síntomas que producen en la mayoría de los casos son leves, como el de los norovirus, con diarrea no sanguinolenta, fiebre en pocos casos y remisión de 2 a 7 días. En algunos pacientes puede haber dolor en la fosa iliaca derecha, que simula una apendicitis. En otras ocasiones, por el contrario, puede cursar


Diarrea aguda con un síndrome disentérico con heces sanguinolentas y tenesmo. Cerca de 5 a 15% de los pacientes con E. coli 0157:H7 desarrollan síndrome urémico hemolítico grave, con una mortalidad de hasta 5%, que se caracteriza por anemia hemolítica, insuficiencia renal y trombocitopenia. La diarrea, la fiebre y los calambres abdominales son las manifestaciones más comunes de la infección por Campylobacter jejuni, que contamina fácilmente el agua y los alimentos, principalmente el pollo. Después de un periodo de incubación de 2 a 5 días produce diarrea, en general acuosa, leve o moderada, que puede ir precedida de malestar general, mialgias, artralgias y fiebre de hasta 40 _C, lo cual se resuelve al cabo de una semana. En algunos casos pueden persistir por dos o tres. En otros casos produce diarrea con moco y sangre hasta el tercer día. Puede cursar con dolor abdominal grave, que puede hacer pensar en peritonitis. El vómito es raro. Se ha descrito recientemente que puede producir un síndrome inmunoproliferativo del intestino. En las personas ancianas e inmunocomprometidas es capaz de producir bacteremia y síndrome de Guillain--Barré. Uno de los enteropatógenos que producen diarrea y dolor abdominal, que incluso puede semejar un cuadro de apendicitis aguda, es la Yersinia enterocolitica, pues además de producir lesiones focales en la mucosa ileocólica produce adenitis mesentérica y diarrea, en ocasiones con fiebre. Su curso habitual es de 5 a 10 días. Puede también producir cuadros más graves con septicemia, eritema nodoso y complicaciones posinfecciosas que incluyen artritis reactiva. La más importante de las bacterias del género Vibrio no cólera es la Vibrio parahemoliticus, que causa enterocolitis, sobre todo durante el verano. La bacteria ocasiona diarrea acuosa (a menudo explosiva), calambres y vómito. Se adquiere por comer mariscos o pescados, crudos o mal cocidos, e incluso puede sobrevivir dentro de los camarones congelados. Su periodo de incubación es de 12 a 24 h y en general se autolimita en pocos días. La Vibrio cholerae, erradicada en EUA y en casi todos los países desarrollados, aún se presenta en forma aislada o en brotes epidémicos en varias partes del mundo, incluidos México y América Latina. Como se sabe, las enterotoxinas del patógeno producen diarrea secretora grave, con numerosas evacuaciones a veces incontables, “como agua de arroz”, y cuadros de deshidratación grave, que pueden llevar a la muerte a los niños y a las personas desnutridas. El Clostridium perfringens, el Staphylococcus aureus y el Bacillus cereus producen diarreas que se agrupan arbitrariamente dentro de las gastroenteritis tóxicas o intoxicaciones alimenticias. Ellos tienen en común la

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ingestión reciente de alimentos contaminados, corto periodo de incubación (de pocas horas), inicio brusco que afecta a varios individuos o miembros de una familia o de una comunidad, numerosas evacuaciones acuosas sin moco ni sangre, vómito, dolor abdominal, ausencia de fiebre y duración breve del cuadro (habitualmente horas, o uno o dos días). En la figura 17--1 se resumen sus características principales. La diarrea que se presenta en sujetos que tomaron antibióticos por cierto tiempo (principalmente lincomicina, tetraciclina y cloranfenicol) o que permanecieron varios días hospitalizados, casi siempre la ocasiona la Clostridium difficile. Este patógeno anaeróbico integrante de la flora intestinal es capaz (si las condiciones son propicias) de volverse muy virulento, elaborar toxinas y producir cuadros diarreicos con más de seis evacuaciones y lesiones graves en el colon, conocidas como colitis seudomembranosa. El protozoario más común en México es, sin duda, la Entamoeba histolytica, que se localiza en la mucosa del colon, donde en general causa enfermedad (portador). En algunos sujetos lesiona la mucosa y ocasiona el síndrome disentérico típico que se vio en muchísimas personas hace varios años, pero que en la actualidad, debido quizá al uso tan difundido del metronidazol, es cada vez menos común. Se caracteriza por diarrea con heces escasas, mucosanguinolentas y tenesmo rectal. Se sabe que en 20 a 30% de los casos al cabo de algún tiempo los trofozoítos emigran al hígado y producen un absceso en la glándula. El Cryptosporidium, un protozoario casi comensal del ser humano, produce serias lesiones en la mucosa del colon, en especial en los pacientes con SIDA o con deterioro del sistema inmunitario. La diarrea es grave, mucosanguinolenta, y con frecuencia se acompaña de dolor abdominal.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de diarrea no implica problema alguno. Sin olvidar que las infecciones son las causas más comunes de diarrea aguda en todo el mundo, un interrogatorio bien realizado permitirá diagnosticarlas y descartar un agente tóxico, un problema funcional, el uso de medicamentos, la intolerancia a alimentos, la sospecha de neoplasias o de padecimientos que cursan con diarrea (con o sin peritonitis), o la presencia de enfermedades concomitantes, como diabetes, cirrosis, cardiopatías, neuropatías, etc.

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(Capítulo 17) Diarrea aguda (< 14 días) Cualquiera de los siguientes: Temperatura > 38.5 _C Signos y síntomas de deshidratación Duración de la enfermedad > 48 horas Seis o más evacuaciones en 24 horas Disentería Edad > 70 años Inmunocompromiso Dolor abdominal severo y edad > 50 años

No No más evaluaciones

Sí Evaluación médica Historia clínica y exploración física

Sangre oculta en heces positiva o leucocitos en heces y fiebre > 38.5 _C o sospecha de diarrea del turista

Sangre oculta en heces negativa y leucocitos en heces negativos y temperatura < 38.5 _C

Cultivo de heces Considerar antibiótico empírico

Cuidados de soporte

Figura 17--1. Algoritmo del manejo de la diarrea aguda.

Puesto que es un problema generalmente benigno, autolimitado en corto tiempo, uno debe preguntarse:

¿Es necesario identificar al agente etiológico en todos los casos? La respuesta es “no”, pero siempre será útil reconocer las condiciones que puedan requerir un manejo diagnóstico específico, prevenir una complicación y adoptar medidas sanitarias para el individuo o la comunidad, o en caso de que se requiera un tratamiento muy específico. Los expertos y las guías diagnósticas y terapéuticas que se han publicado desde siempre señalan las ventajas de realizar una buena historia clínica que recabe información sobre edad del paciente, inicio y duración de la enfermedad, características de las heces (acuosa, con sangre o sin ella), frecuencia y volumen de las evacuaciones, progresión y gravedad de la diarrea, la presencia y gravedad del vómito, la presencia de fiebre y su gravedad y duración, dolor abdominal y su localización, calambres y tenesmo. La gravedad de la diarrea se puede

medir en los adultos por el grado en el que altera las actividades de su vida diaria y por la presencia o ausencia de debilidad, de sed, de mareo o de vértigo. Otra información importante es el tiempo transcurrido entre la ingestión del agua o el alimento sospechoso y la presentación de la diarrea, si fue en el hogar, en el hospital o en algún sitio específico; si afectó a una o a varias personas y si el paciente salió de viaje y a dónde. En el examen físico del adulto con diarrea es necesario identificar los signos y valorar el grado de deshidratación, que incluye: pulso, tensión arterial de pie y en decúbito, plétora yugular, turgencia de la piel, sequedad de mucosas, tensión ocular y llenado capilar. En el cuadro 17--2 se mencionan los elementos que ayudan a clasificar el grado de deshidratación. En el examen del abdomen hay que precisar si hay cicatrices quirúrgicas, dolor a la palpación, defensa muscular y signos peritoneales, así como identificar las características de los ruidos abdominales. El tacto rectal siempre debe practicarse. La observación de las heces obtenidas ayuda al diagnóstico y sirve para la toma de una muestra y su observación posterior al microscopio.

Diarrea aguda

181

Cuadro 17--2. Clasificación de la gravedad de la deshidratación Síntomas

Leve

Estado general

Alerta, activo, reactivo

Habilidad para realizar actividades cotidianas

Capaz de realizar actividades cotidianas sin dificultad

Sed Signos Pulso Tensión arterial

No incrementada Normal Normal

Hipotensión postural Presión venosa yugular

No Normal

Sequedad de las mucosas (boca, lengua) Turgencia de la piel Ojos hundidos

Grave

Débil, letárgico Capaz de sentarse y caminar Capaz de realizar actividades cotidianas con cierta dificultad (no trabaja, requiere apoyo) Sed incrementada

Abulia, inactividad, incapaz de sentarse o caminar Incapaz de realizar actividades cotidianas, encamado o requiere hospitalización Sensación de mucha sed Taquicardia Decremento > 20 mmHg en la presión sistólica

No

Taquicardia Normal o disminución de la presión sistólica entre 10 y 20 mmHg Sí o no Normal o ligeramente disminuida Ligera

Buena No

Regular Mínimamente

Escasa Sí

¿Qué adultos con diarrea aguda deben ser valorados? Aunque las pruebas para responder esta pregunta son escasas, algunos autores proponen que cualquier adulto con diarrea aguda y con uno o varios de los siguientes aspectos debe ser valorado:


Moderada

a. Fiebre mayor de 38.5 _C. b. Disentería (sangre y moco en heces). c. Signos moderados o severos de deshidratación. d. Diarrea durante más de 48 h. e. Seis o más evacuaciones en 24 h. f. Más de 70 años de edad. g. Inmunocompromiso o concomitancia de enfermedades como diabetes, cirrosis. etc. h. Dolor abdominal severo. Con base en todo lo anterior, Helton propone un algoritmo sencillo y recomendable (cuadro 17--3).

¿Cuál es el mejor abordaje en el diagnóstico? Según la opinión de algunos expertos el mejor abordaje es el que toma en cuenta:

Sí Disminuida Grave

a. La frecuencia y las características de donde se presenta. b. Las causas que predominan en la localidad o región donde se estudia la diarrea. c. Los costos y la disponibilidad de los recursos. d. Los beneficios epidemiológicos, pronósticos y terapéuticos. En cuanto al primer inciso, la frecuencia con que se presenta la diarrea no es igual en EUA que en Bangladesh o en Brasil. En los niños menores de cinco años nativos de Cleveland, la diarrea tiene una frecuencia de 1.8 por año, mientras que en el norte de Brasil es de 5.9 por año. Las causas de diarrea aguda no son las mismas en EUA que en los viajeros que van de un país desarrollado a uno en desarrollo, ni tampoco en los que habitan en países tropicales. Ya se mencionó que la causa más común de diarrea aguda entre la población estadounidense son los norovirus y que el agente etiológico más frecuente de los que entran en México o visitan América Latina es la E. coli. Los costos y la disponibilidad constituyen un aspecto de vital importancia. Guerrant, de la Universidad de Virginia, ha publicado textos sobre el tema y señala que los coprocultivos de rutina, por su baja sensibilidad para algunos organismos y por su mala selección, se han convertido en los recursos más ineficaces y costosos para el diagnóstico de la diarrea aguda. Hennessy informó que es un recurso mal empleado, ya que 40% de los médicos de cinco estados de EUA ignoraban que en los

182


(Capítulo 17)

Cuadro 17--3. Microorganismos asociados con intoxicación por alimentos Agente

Origen

Incubación (horas)

Síntomas

Evolución (días)

Colonización intestinal Salmonella sp.

Huevo, aves

12 a 48

Diarrea, vómito, fiebre, sangre en heces

2 a 14

C. jejuni

Aves, leche

48 a 168

Dolor

7 a 21

V. parahemolyticus

Mariscos

2 a 48

Rara vez sangre

2 a 30

Y. enterocolitica

Leche, cerdo

2 a 150

Diarrea, fiebre, dolor

1a3

C. perfringens

Esporas en carnes

8 a 22

Diarrea, dolor

1a3

S. aureus

Alimento contaminado

2a6

Náusea, vómito, diarrea, fiebre

Horas

Bacillus cereus

Arroz, esporas en los alimentos

1a2

Igual

Igual

C. botulinum

Esporas en los alimentos enlatados o embotellados

18 a 36

Ingesta de enterotoxinas

coprocultivos habituales no se busca E. coli 0157 ni Yersinia. El hallazgo de gérmenes patógenos en los coprocultivos de rutina en algunos centros es tan sólo de 1.5 a 12%, lo cual eleva considerablemente la utilidad diagnóstica y los costos, que llegan a ser de hasta 950 y 1 200 dólares. La utilidad de los coprocultivos es prácticamente nula si se realizan en pacientes que tienen más de tres días hospitalizados. Muchos coprocultivos no se requieren si el paciente responde a una prueba terapéutica. Leucocitos en heces La mayoría de los enteropatógenos que invaden la mucosa producen diarrea inflamatoria que se acompaña casi siempre de leucocitos en las heces. Los gérmenes que no la invaden producen una diarrea acuosa, donde los leucocitos son pocos o nulos. Mediante la identificación de éstos es posible distinguir ambas variedades. La mayoría de los informes publicados sobre el tema señalan que la cuantificación de leucocitos en heces (FLT: Fecal Leucocyte Test) es de poca ayuda, pues su sensibilidad es baja (entre 10 y 40%) y su especificidad varía entre 70 y 90%. Reddymasu, de EUA, informó que dicha cuantificación no es de gran ayuda para identificar Clostridium. En cambio, Savola mencionó que tiene alguna utilidad como prueba diagnóstica para pacientes externos y Siegel informó que es una prueba rápida y barata, que puede ser útil para distinguir la diarrea bacteriana de otras causas.

Diarrea, parálisis

10 a 14

Coproparasitoscópicos Son los estudios más realizados en los laboratorios de todo el mundo por su bajo costo y disponibilidad, y pueden tener alguna utilidad en diagnóstico del paciente con diarrea aguda, en especial en: S Sujetos con disentería o diarrea sanguinolenta, o ambas. S Pacientes inmunodeprimidos. S En estudios epidemiológicos. S En el diagnóstico diferencial con otras causas de diarrea. Reacciones febriles No tienen ninguna utilidad en el diagnóstico de la diarrea aguda infecciosa y deben descartarse por completo del armamentario diagnóstico del médico del siglo XXI. En virtud de la enorme cantidad de pruebas diagnósticas que existen en todo el mundo para la identificación específica de los patógenos causantes de diarrea, a continuación se enumeran algunos de los métodos que los especialistas consideran los mejores. El lector podrá consultar la referencia respectiva para obtener más detalles, ya que la mayoría de ellas son muy costosas y sólo al alcance de los grandes centros de investigación y de asistencia. 1. Norovirus: RT--PCR. Reacción en cadena de polimerasa de tiempo real. Atmar RJ.

Diarrea aguda 2. Rotavirus: RT--PCR, Sagalova OI; ELISA, González. 3. Salmonella: ELISA, Sonjai K; MacConkey sorbitol--agar, Gavin PJ. 4. Shigella: C. agar, Niyogi SK; Electroforesis en gel (PFGE), Khan AI; PCR, Warren BR. 5. E. coli: C. MacConkey sorbitol--agar, Gavin PJ; PCR, Bischoff C; Colony blot immune assay, Szakai DD. 6. Campylobacter: PCR, Kulkarni SP; ELISA, Indiyeh M. 7. Clostridium difficile: Inmunoensayo enzimático, Mohan SS. 8. Entamoeba histolytica: tres muestras, Vandenberg O; Microscopia vs. inmunoensayo enzimático, Tanyuksel M; ELISA, El--Kadi MA; IgA en saliva, El Hamshary EM; PCR, Calderaro A; IgG, Knappik M; tres muestras. 9. Bacillus cereus: PCR--RT, Fricker M. 10. Staphylococcus aureus: DNA--PCR--RT, Nakayama A.

TRATAMIENTO


En el tratamiento de la diarrea aguda bacteriana se deben tener en cuenta las siguientes premisas: 1. Aun en los centros con grandes recursos, sólo en muy pocas ocasiones se descubre el agente causal. 2. La mayoría de los casos se deben a agentes virales, son autolimitados y se curan espontáneamente. 3. El tratamiento de la diarrea del viajero, de la adquirida en hospitales o de la de los sujetos inmunodeprimidos, así como las de los pacientes con enfermedades comórbidas, con factores de riesgo y con síntomas o signos de alarma, es muy diferente de la adquirida en la comunidad o en población abierta. 4. Siempre hay que restaurar el balance hidroelectrolítico perdido. 5. Siempre es conveniente proporcionar ayuda sintomática. 6. En la mayoría de los casos se deben administrar antidiarreicos. 7. Se recomienda administrar medicamentos que alivien la sintomatología. 8. Los antimicrobianos deben usarse con parquedad.

183

Rehidratación En la diarrea con deshidratación moderada sin vómito se deben emplear líquidos orales en cantidades de 1.5 más del volumen perdido en 24 h, sin suspender la vía oral. Los sobres de suero oral distribuidos gratuitamente en México por los Servicios de Salud ya diluidos tienen una concentración de sodio de 90 mmol/L con 331 mOsm/kg. Una alternativa práctica consiste en mezclar 1 L de agua, 1 taza de jugo de naranja, 1 cucharadita de sal de mesa, 1 cucharada de bicarbonato de sodio, y 4 cucharadas de azúcar. Otras preparaciones de uso frecuente, como GatoradeR y PedialyteR, no proporcionan la misma cantidad de electrólitos y su uso, por lo tanto, debe restringirse a los casos de desbalance de agua y electrólitos muy leves. Desde hace algunos años se ha observado que la adición de zinc puede disminuir la morbilidad y la mortalidad por diarrea, sobre todo en los niños. La adición se hace sobre la base de que hay deficiencia de este elemento y de que ello puede tener algún efecto antidiarreico, ya que bloquea los canales de potasio del intestino y disminuye la secreción de cloro. En la deshidratación moderada y la severa, con o sin vómito, debe suspenderse la vía oral y administrarse soluciones por vía parenteral, como el lactato de Ringer o una solución fisiológica. La mitad del déficit calculado debe reponerse en cuatro horas y el resto en 24 h. La valoración del déficit de agua y de electrólitos es fundamental para calcular los elementos que deben reponerse. La pérdida de líquidos a través de las heces se debe evaluar constantemente y se debe reemplazar el doble de las pérdidas calculadas.

Antidiarreicos Aunque la mayoría de los cuadros de diarrea son autolimitados, se deben administrar antidiarreicos, ya que ayudan a disminuir la cantidad de líquidos perdidos, a mejorar la consistencia y la frecuencia de las heces, y a acortar el curso clínico de la diarrea. Los de uso más común son la loperamida, el difenoxilato, la codeína, la tintura de opio y otros opiáceos. El más recomendado es la loperamida, cuyo uso debe ser valorado en sujetos con diarrea sanguinolenta severa, en ancianos y en enfermos con diarrea crónica, ya que tiene efectos colaterales y puede ocasionar dependencia. Según Dettmer, el óxido de loperamida tiene menos efectos colaterales.

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Cuadro 17--4. Antibiótico según el patógeno de la diarrea aguda infecciosa Patógeno Bacterias Parásitos Giardia lamblia Entamoeba histolytica Entamoeba histolytica portador Entamoeba dispar Cryptosporidium spp. Cyclospora spp. Isospora spp.

(Capítulo 17) cer una gran ayuda en la prevención y tratamiento de la diarrea aguda y crónica.

Antibiótico

Antisecretores 1. Tinidazol, 2 g VO dosis única 2. Metronidazol, 2 g VO, 1 x 1 x 3 Metronidazol, 750 mg VO, 1 x 3 x 5 -10; tinidazol, 2 g VO, 1 x 1 x 3 Paromomicina, 500 mg VO, 1 x 3 x 10

Ninguno Ninguno TMP--SMZ, 960 mg VO, 1 x 2 x 7 Ninguno

Anticolinérgicos Los fármacos de venta libre, como la atropina, la hyoscina y la diciclomina, disminuyen la motilidad intestinal y pueden ayudar a disminuir el dolor, pero no tienen un buen afecto antidiarreico. Hay una enorme cantidad de compuestos absorbentes, como el carbón vegetal, el caolín, la pectina, la atapulgita y otros más, que se usan desde hace muchos años, aunque su eficacia es poca. Es interesante la publicación de McMahan y Dupont acerca de la historia del manejo de la diarrea aguda infecciosa.

Probióticos Son compuestos que hoy en día figuran como una gran línea de investigación en todo el mundo y parecen ofre-

Desde hace tiempo se conoce el efecto antisecretor de compuestos como la clorpromacina, la AspirinaR, la indometacina y los inhibidores de la calmodulina, entre otros, pero no han demostrado gran eficacia en el manejo de la diarrea. Las preparaciones de subsalicilato de bismuto tienen un efecto antisecretor, antibacteriano y antiinflamatorio, y han resultado útiles en algunos casos de diarrea leve. Un inhibidor de las encefalinas, el racecadotril, demostró su utilidad en el tratamiento de la diarrea secretora y su efecto es semejante al de la loperamida, pero con menos efectos colaterales.

Antibióticos Los antibióticos deben usarse con parquedad. Hay que recordar que la causa más común son los virus y que el cuadro es autolimitado en la mayoría de los casos. Su uso indiscriminado favorece el desarrollo de cepas resistentes, la aparición de sujetos portadores y en muchos casos pueden ser causa de la diarrea misma. Hay, sin embargo, casos en los que es indispensable su empleo, incluso en forma empírica. Bos encabeza un grupo de expertos en Holanda que se han dado a la tarea de estudiar el problema de los antimicrobianos desde muchos puntos de vista y periódicamente publican recomendaciones para su adecuado uso. En el cuadro 17--4 se resumen los antimicrobianos y las dosis recomendadas para cada germen en particular.

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(Capítulo 17)

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Capítulo

18

Enfermedad celiaca José María Remes Troche, Luis Federico Uscanga Domínguez


INTRODUCCIÓN

en el suero de individuos aparentemente sanos es de 1:250 sujetos, mientras que en el Reino Unido es de 1:200 sujetos. En épocas recientes los estudios en una población abierta en México reportaron que la seroprevalencia para anticuerpos antitransglutaminasa tisular puede variar ente 0.5 y y 2.6%. En Argentina se informa una seroprevalencia de 1:167 sujetos, especialmente en los descendientes de inmigrantes europeos. Se han descrito frecuencias intermedias en el noroeste de la India y se considera que en América Latina, el norte de África y Asia existe un subdiagnóstico de EC. Esta entidad es extremadamente rara en las poblaciones afrocaribeña, china y japonesa. Existe un predominio del género femenino en una relación 2:1 y en la mayoría de los casos el diagnóstico se establece en la infancia o en la adolescencia; sin embargo, hasta en 20% de los casos el diagnóstico de certeza se realiza después de los 50 años de edad.

La enfermedad celiaca (EC), esprue celiaco o enteropatía sensible al gluten, es una enfermedad que se caracteriza por una absorción intestinal deficiente secundaria a la inflamación crónica y atrofia de la mucosa del intestino delgado, causada por el consumo de gluten en la dieta y que afecta a individuos genéticamente predispuestos. La primera descripción de la enfermedad se remonta al siglo II d.C., cuando Areteo de Capadocia describió una entidad clínica caracterizada por diarrea crónica y “atrofia corporal”. Sin embargo, fue hasta 1940 (durante la Segunda Guerra Mundial) cuando se logró identificar la importancia del gluten en la patogenia de la EC. En esa época se evidenció una notable mejoría en los niños que padecían esta enfermedad, ya que su ingestión de gluten disminuyó debido a la escasez de cereales en toda Europa. Sin embargo, una vez que se superó la escasez de cereales la mayoría de esos niños presentaron nuevamente síntomas. De esta manera, se supuso que la toxicidad se debía a alguna sustancia que se encontraba en las harinas y los cereales, y finalmente se pudo detectar que el gluten era esa sustancia agresora. La prevalencia real de la EC es difícil de establecer, ya que su espectro clínico es amplio y una proporción considerable de sujetos son asintomáticos o tienen manifestaciones atípicas. En general, se ha considerado que la EC es un padecimiento poco común, cuya prevalencia es mayor en los países que tienen un predominio de población caucásica, como EUA y Europa. Por ejemplo, en EUA la presencia de anticuerpos antiendomisio

FISIOPATOLOGÍA

El gluten, la fracción proteica del trigo, está formado por cuatro componentes: las prolaminas, las gluteínas, la albúmina y las globulinas. Las prolaminas del trigo reciben el nombre de gliadinas y están compuestas de glutamina (35% de sus aminoácidos) y prolina, las cuales son las responsables de la toxicidad del gluten. Otros cereales, como la cebada y el centeno, también contienen prolaminas, por lo que tienen el mismo potencial tóxico que el trigo. Los mecanismos implicados en el de187

188


sarrollo de la enfermedad son múltiples, pero los factores que más se han estudiado para intentar explicar la susceptibilidad al daño ocasionado por el gluten son la predisposición genética y los factores inmunitarios. La asociación entre la EC y los genes HLA clase II variedad DQ2 y DQ8 es bien conocida. El HLA--DQ2 se encuentra en 95% de los pacientes con EC, mientras que el HLA--DQ8 en el 5% restante. Sin embargo, la prevalencia de HLA--DQ2 es alta en la población normal (25 a 30%), lo cual sugiere que otros factores, distintos de los genes HLA, participan en la patogénesis. El papel de los factores inmunitarios en la patogénesis de esta enfermedad es aún más complejo, pero está bien documentado que la EC tiene una franca relación con otros padecimientos autoinmunitarios, como la enfermedad tiroidea autoinmunitaria, el síndrome de Sjögren, la cirrosis biliar primaria y la diabetes mellitus tipo 1, entre otras. Además, esta enfermedad se caracteriza porque produce autoanticuerpos altamente sensibles y específicos, como los anticuerpos antigliadina (AAG), antiendomisio (AAE) y antitransglutaminasa tisular (AtTG). La teoría actual más aceptada es la que indica que los individuos genéticamente susceptibles presentan una respuesta aberrante al gluten de la dieta y que ésta lesiona la mucosa intestinal por la activación local de los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T sensibilizados por el gluten reconocen fracciones de péptidos que se presentan asociados con moléculas HLA--DQ2. La activación de los linfocitos T CD4+ dispara una respuesta Th1 con una producción de una gran cantidad de citocinas, incluida la liberación de interferón gamma (IFN--H).


El espectro clínico de la EC es muy amplio y, si bien las manifestaciones gastrointestinales pueden ser las más evidentes, existen manifestaciones extraintestinales que llevan a sospechar la existencia de esta enfermedad (cuadro 18--1). En su forma típica afecta a los lactantes y los preescolares, y se hace aparente después de la ablactación, cuando se introducen cereales en la dieta, en la mayoría de los casos a los seis meses de edad. Es común que los niños presenten incapacidad para ganar peso, anemia, anorexia, distensión abdominal y datos de deficiencias vitamínicas, debido al síndrome de absorción intestinal deficiente condicionado por la atrofia de las vellosidades intestinales. Las evacuaciones son blan-

(Capítulo 18) das, abundantes, fétidas y con esteatorrea. Los pacientes en los que se retrasa el diagnóstico presentan retardo en el crecimiento, talla baja, anemia por deficiencia de hierro y, en casos extremos, raquitismo. Manifestaciones atípicas de esta enfermedad son la hipertransaminasemia, la estomatitis aftosa recurrente, las artralgias, los defectos del esmalte dental y los trastornos de la conducta, como depresión y problemas de aprendizaje. En los adolescentes y adultos las manifestaciones suelen ser más atípicas, con síntomas vagos e inespecíficos que parecen no tener relación con problemas del aparato digestivo. Por ejemplo, en un estudio realizado en Inglaterra casi la mitad de los pacientes mayores de 60 años de edad que se diagnosticaron habían tenido síntomas sugerentes de EC 28 años antes de que se les diagnosticara la enfermedad. La presentación típica incluye diarrea crónica y síndrome de absorción intestinal deficiente, astenia, adinamia, pérdida de peso y glositis. La presencia de esteatorrea indica la existencia de enfermedad grave y extensa, y es poco probable en los pacientes con afección limitada a la porción proximal del intestino delgado. Las anormalidades hematológicas más comunes son anemia microcítica por deficiencia de hierro (aunque puede haber también deficiencia de folatos y vitamina B12), presencia de cuerpos de Howell-Jolly y otras características de hipoesplenismo, así como la prolongación de los tiempos de coagulación. Pueden existir también problemas endocrinos, como talla baja, infertilidad primaria, abortos recurrentes, pubertad retrasada, menopausia temprana, osteopenia, osteoporosis y osteomalacia. Aunque varias enfermedades se han asociado con la EC, la más común es la dermatitis herpetiforme (DH). Esta dermatosis se caracteriza por una erupción papulovesicular pruriginosa. Las lesiones afectan sobre todo las superficies flexoras de los codos y las rodillas, pero puede presentarse también en los glúteos, el sacro, la cara, el tronco y alrededor de la boca, aunque en ésta son ocasionales. La mayoría de los pacientes con DH tienen alteraciones histológicas en la mucosa del intestino delgado compatibles con la EC, pero las manifestaciones clínicas son menos evidentes. Una biopsia de la piel muestra depósitos granulares de inmunoglobulina A en la unión dermoepidérmica. Esta erupción responde a la dieta sin gluten, pero en algunos casos se requiere terapia oral con dapsona. La gran variedad de manifestaciones clínicas obliga a tener un alto índice de sospecha para poder establecer el diagnóstico. De hecho, Logan y col. propusieron un concepto de iceberg, donde la prevalencia de la enfermedad corresponde a la totalidad de la imagen: la punta (parte visible) corresponde a los casos con manifesta-

Enfermedad celiaca

189

Cuadro 18--1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad celiaca Hallazgos comunes

Hallazgos poco comunes

Afecciones relacionadas

Adultos S Anemia por deficiencia de hierro

Características generales S Estatura baja

Asociaciones establecidas S Dermatitis herpetiforme

S Enfermedad celiaca refractaria S Enteropatía asociada a linfoma de células T

S Diarrea

S Pubertad tardía

S Deficiencia de IgGA

S Carcinoma de orofaringe, esófago y de intestino delgado

Niños S Diarrea S Distensión abdominal S Retardo en el crecimiento i

Características gastrointestinales S Estomatitis aftosa recurrente S Dolor abdominal recurrente S Esteatorrea Características extraintestinales S Anemia por deficiencia de ácido fólico

S S S S S S

S S S S S S S S S S S S S S

Osteopenia y osteoporosis Hipoplasia del esmalte dental Deficiencia de vitamina K Hipertransaminasemia Trombocitosis Artralgias Polineuropatía Ataxia Epilepsia Infertilidad Abortos recurrentes Ansiedad y depresión Queratosis folicular Alopecia

Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Síndrome de Sjögren Colitis microscópica Artritis reumatoide Síndrome de Down

S Yeyunoileítis ulcerativa S Esprue colagenoso

S Nefropatía por IgA Asociaciones posibles S Enfermedad cardiaca congénita S Pericarditis recurrente S Sarcoidosis S Fibrosis quística S Hemosiderosis pulmonar S Enfermedad inflamatoria intestinal S Hepatitis autoinmunitaria S Cirrosis biliar primaria S Enfermedad de Addison S Lupus eritematoso sistémico S Vasculitis S Polimiositis S Miastenia gravis S Esquizofrenia

ciones típicas mientras que las partes no visibles representan formas atípicas, subclínicas, latentes o potenciales (figura 18--1). Con base en este concepto se han propuesto las siguientes variedades clínicas:


Complicaciones

1. EC típica: individuos con manifestaciones gastrointestinales típicas, anticuerpos positivos y biopsia diagnóstica. 2. EC atípica: individuos con manifestaciones atípicas o extraintestinales con lesiones mucosas características y serología positiva. 3. EC silente: pacientes con cambios histológicos característicos y anticuerpos positivos, pero sin manifestaciones clínicas. 4. EC potencial: pacientes con probables manifestaciones clínicas, anticuerpos positivos y sin cambios histológicos característicos. 5. EC latente: pacientes con susceptibilidad genética y anticuerpos positivos, pero sin manifestaciones clínicas o histológicas. Aunque es extremadamente rara, la enteritis o yeyunitis ulcerativa se considera una complicación grave de la

EC. Se caracteriza por la presencia de múltiples úlceras a lo largo del intestino delgado. Casi siempre se sospecha cuando los pacientes no presentan mejoría a pesar de un estricto apego a la dieta o cuando existe una recaída poco tiempo después de haber iniciado el tratamiento. Las manifestaciones clínicas más comunes son diarrea, dolor abdominal y pérdida de peso. Se conoce bien la asociación entre la EC y el desarrollo de linfomas de células T, y algunos estudios muestran que la prevalencia de este tipo de neoplasias es de hasta 8%. Los pacientes con EC sin tratamiento o con poco apego a la dieta tienen 40 veces más posibilidad de desarrollar linfomas que los sujetos sanos. Después del linfoma, la segunda neoplasia asociada con la EC es el adenocarcinoma del intestino delgado; otras son los carcinomas de células escamosas de la boca, la laringe y el esófago (10 veces más que en los sujetos sanos).

DIAGNÓSTICO Al principio, la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición basaba el diagnóstico en la ob-

190


EC potencial síntomas probables AAE + biopsia no diagnóstica

(Capítulo 18)

EC clásica síntomas GI AAE + biopsia diagnóstica

EC latente asintomático AAE + biopsia normal

EC atípica síntomas atípicos AAE + biopsia diagnóstica EC silente asintomático AAE + biopsia diagnóstica

Figura 18--1. Modelo del iceberg de las manifestaciones clínicas de la enfermedad celiaca. Aunque en este modelo se apoya el diagnóstico en la positividad de AAE, en la actualidad se sugiere realizar el diagnóstico serológico en la positividad con anticuerpos contra transglutaminasa tisular (AtTG). EC = enfermedad celiaca; AAE = anticuerpos antiendomisio.

tención de al menos tres biopsias de la mucosa del intestino delgado. La primera debía ser diagnóstica cuando el paciente llevaba una dieta con gluten, la segunda debía mostrar una mejoría de la arquitectura de las vellosidades con la supresión de gluten y la tercera debía mostrar daño mucoso cuando se reintroducía el gluten en la dieta (reto terapéutico). Sin embargo, a partir de 1990 se estableció que se necesitaba sólo una biopsia con imagen característica y la mejoría clínica con la suspensión de gluten de la dieta. En la actualidad, el diagnóstico de EC se debe sustentar en el cuadro clínico, los hallazgos histológicos y la positividad para los anticuerpos AtTG. No obstante, existen otras pruebas diagnósticas que son útiles en la evaluación de los pacientes.

Pruebas hematológicas y bioquímicas Los pacientes con EC no tratada sueles presentar anemia ferropénica y deficiencia de folatos, calcio y vitamina D. Otra alteración bioquímica relativamente frecuente es la elevación inexplicable de las aminotransferasas.

Pruebas de absorción intestinal En los pacientes con datos de absorción intestinal deficiente y evidencia clínica de esteatorrea se recomienda

iniciar con una determinación de betacarotenos en sangre y, si es necesario, realizar una cuantificación de grasa en materia fecal y absorción de D--xilosa.

Pruebas serológicas Los pacientes con EC expuestos al gluten expresan casi siempre niveles altos de anticuerpos en contra de la gliadina, del endomisio, de la reticulina, de la tTG y del yeyuno. La eliminación de gluten de la dieta resulta en una disminución en los títulos de dichos anticuerpos. Los marcadores más utilizados en la actualidad son: a. Anticuerpos antigliadina (AAG). b. Anticuerpos antiendomisio (AAE) y anticuerpos antitransglutaminasa tisular (AtTG). Hace algunos años, los AAG (IgA e IgG) fueron útiles para establecer el diagnóstico de EC y monitorear la respuesta al tratamiento dietético. Sin embargo, hoy en día no se recomienda su uso debido a su baja especificidad, además de que existen pruebas con mayor capacidad diagnóstica. La sensibilidad y especificidad de los AAE IgA es de 85 a 98% y de 97 a 100%, respectivamente, pero esta técnica resulta ser laboriosa, costosa y poco accesible, por lo que hoy en día se considera a los AtTG como la prueba más útil para diagnosticar EC. Esta prueba es más fácil de realizar, menos costosa y más ac-

Enfermedad celiaca

A

B

C

D

191

Figura 18--2. Clasificación histológica de Marsh de la EC. Se presentan biopsias de duodeno de diferentes pacientes con EC. A. Lesión tipo 1 o infiltrativa. B. Lesión tipo 2 o hiperplásica. C. Lesión tipo 3 o destructiva. D. Lesión tipo 4 o atrófica.


cesible que las técnicas de inmunofluorescencia para detectar AAE. La sensibilidad y especificidad de los IgA AtTG es de cerca de 100%, por lo que se consideran, desde el punto de vista serológico, la regla de oro del diagnóstico de EC. Un hecho relevante que se debe tomar en cuenta al establecer el diagnóstico de EC mediante ensayos serológicos basados en anticuerpos IgA es que una baja proporción de pacientes (2 a 5%) tienen deficiencia de IgA, de tal manera que puede haber resultados falsos negativos. En estos casos se sugiere realizar pruebas basadas en IgG, ya sea AAG, AAE o AtTG.

Estudios de imagen y endoscopia El papel de los estudios radiográficos en el diagnóstico inicial de la EC es limitado. El tránsito intestinal (TI) con medio de contraste casi siempre muestra hallazgos poco específicos como dilatación de asas intestinales, engrosamiento u obliteración de los pliegues mucosos, desmineralización ósea difusa y floculación del medio de contraste en el intestino delgado. La utilidad de este estudio radica en que descarta otras alteraciones, como linfoma intestinal, adenocarcinoma o yeyunitis ulcerativa.

Aunque se han descrito imágenes endoscópicas características, la principal utilidad de la panendoscopia es la toma de biopsias del duodeno. Ni la atrofia de las válvulas ni el aspecto festonado o saburral de la segunda porción del duodeno presentan la suficiente sensibilidad y especificidad para que por sí solos establezcan la posibilidad diagnóstica de EC.

Histología Las alteraciones histológicas de la mucosa intestinal en pacientes con EC no tratada se caracterizan por el aplanamiento de la mucosa con una reducción en la altura de las vellosidades e hiperplasia de las criptas. El espesor de la mucosa parece estar engrosado debido a las criptas hiperplásicas y a la infiltración de linfocitos intestinales y células plasmáticas en la lamina propria. Otro hallazgo característico es la infiltración intraepitelial de los linfocitos intestinales. Debido al espectro clínico tan amplio, Marsh propuso una clasificación histológica que describe los cambios que va sufriendo la mucosa intestinal de los pacientes con EC (figura 18--2): S Lesión tipo 0 (preinfiltrativa): presente hasta en 5% de los pacientes con dermatitis herpetiforme;

192


(Capítulo 18) Sospecha clínica (sin restricción de gluten)

Baja

Alta

IgA AAE o IgA AtTG

IgA AAE o IgA AtTG

Biopsia de ID Niveles séricos totales de IgA (para descartar deficiencia de IgA)

Las 2 pruebas normales

Se excluye EC

Alguna prueba positiva

Realizar biopsia

1. Serología + histología -Repetir o revisar biopsia Seguimiento clínico 2. Serología + histología + enfermedad celiaca confirmada 3. Serología -- histología + Considerar otras causas de enteritis, si no se encuentra otra causa tratar como EC * Búsqueda de HLA 4. Serología -- histología -Se excluye EC

Figura 18--3. Abordaje diagnóstico sugerido para la EC. (Abreviaturas: IgA AAE = anticuerpos IgA antiendomisio; IgA AtTG = anticuerpos IgA en contra de la transglutaminasa tisular; EC = enfermedad celiaca.)

S S

S

S

se caracteriza por una mucosa normal con presencia de anticuerpos positivos. Lesión tipo 1 (infiltrativa): mucosa normal con un incremento de linfocitos intraepiteliales (LIE). Lesión tipo 2 (hiperplásica): además de la linfocitosis intraepitelial, existe hiperplasia de las criptas con disminución en la altura de las vellosidades intestinales. Lesión tipo 3 (destructiva): es la lesión clásica de la EC, caracterizada por atrofia parcial de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y LIE. Aunque es la lesión característica de la EC no puede considerarse como un factor diagnóstico, ya que también puede presentarse en giardiasis, enteropatía tropical, alergias alimentarias, hipogammaglobulinemia, isquemia intestinal y enfermedad de injerto contra huésped. Lesión tipo 4 (hipoplásica): constituye la etapa terminal de la enfermedad, con atrofia completa de las vellosidades y depósitos de colágena en la mucosa y la submucosa. En un grupo pequeño de

pacientes pueden desarrollarse complicaciones malignas, como linfomas de células T.

Estrategia y abordaje diagnóstico En la figura 18--3 se muestra un algoritmo propuesto para la evaluación de pacientes con sospecha de EC. Cuando la posibilidad clínica es baja (por ejemplo, el caso de un paciente con diarrea sin signos, síntomas o condiciones relacionadas con EC) la serología negativa (AAE o AtTG) tiene un valor de predicción negativo muy alto y en estos casos no es necesario realizar una biopsia de la mucosa duodenal. Debido a que la especificidad para estos anticuerpos es de cerca de 100%, sus valores predictivos son muy altos, incluso en poblaciones con baja prevalencia. Cuando la sospecha clínica va de moderada a alta (p. ej., el caso de un paciente con malabsorción, condiciones asociadas o historial familiar de EC) se recomiendan tanto el diagnóstico serológico como una biopsia.

Enfermedad celiaca


TRATAMIENTO

La piedra angular en el tratamiento de la EC es el estricto apego a una dieta libre de gluten. Sin embargo, iniciar este manejo implica una modificación importante en el estilo de vida de los individuos afectados (en especial si se trata de niños o adolescentes) y de los familiares cercanos. La presencia de gluten en los alimentos produce la textura blanda y suave que caracteriza al pan y sus derivados, de modo que los alimentos sin gluten son duros y a veces difíciles de masticar. Tratar de mantener una dieta sumamente restrictiva puede llegar a ser costoso, sobre todo si se consumen productos comerciales catalogados como “libres de gluten”. En los últimos 10 años la industria procesadora de alimentos ha intentado producir una amplia variedad de alimentos de buena calidad “libres de gluten”, pero esta opción no sólo es costosa, sino que no está disponible en la mayoría de los países en desarrollo. El hecho de someter a los pacientes a una dieta de este tipo puede condicionar un sentimiento de exclusión social y los individuos pueden sentirse emocionalmente susceptibles. Una buena idea es tratar de involucrar a otros miembros de la familia en este tipo de dieta. Con frecuencia, los clínicos no son capaces de decirle al paciente que debe sostener una dieta libre de gluten, de modo que la mayoría de los pacientes son referidos con nutriológos clínicos. Después de un periodo de ajuste, la mayoría de las personas son capaces de manejar su dieta sin ningún problema. Cerca de 70% presentan mejoría sintomática después de dos semanas de tratamiento, aunque las alteraciones histológicas persisten entre dos y tres meses. La mejoría histológica en los niños es tal, que la mucosa duodenal se recupera ad integrum; sin embargo, en los adultos casi la mitad muestran mejoría parcial. La principal causa de falta de mejoría es el poco apego a la dieta, pero si a pesar de un seguimiento dietético apropiado no existe una respuesta clínica, será necesario descartar otras posibilidades de diagnóstico.

193

Algunos puntos importantes en el manejo dietético de la EC son: S Aunque es fácil evitar los alimentos que contienen gluten (como panes, cereales, etc.), éste puede estar presente en algunos productos que parecen inocuos. Por ejemplo, muchas veces se agrega gluten en la preparación de productos con el fin de darles una consistencia blanda y más agradable, como en el caso de los helados y las salsas. S Se debe buscar intencionadamente en la etiqueta de los alimentos la presencia de gluten, en especial cuando se van a consumir por primera vez. S La mayoría de las bebidas alcohólicas no contienen gluten, excepto la cerveza y el whisky. S Las comidas fuera de casa pueden representar problemas, a menos que se especifique que se tiene la enfermedad y se evite el consumo de los alimentos con gluten. S Los pacientes con diagnóstico reciente deben evitar el consumo de avena, aunque la mayoría de ellos toleran cantidades pequeñas de este cereal (hasta 50 g al día) sin que surja una respuesta inmunitaria. S Al principio es prudente evitar los productos lácteos, ya que los pacientes presentan deficiencia de lactasa secundaria a la atrofia intestinal. Después de tres a seis meses se pueden reintroducir estos alimentos. Además de la dieta, los pacientes de diagnóstico reciente con datos de malabsorción grave deben recibir hierro, ácido fólico, calcio y vitamina D. El uso de medicamentos inmunosupresores se reserva para casos refractarios y de difícil manejo. Los corticosteroides (ya sea prednisona o prednisolona) pueden ser efectivos para controlar los síntomas de los pacientes con desnutrición grave e hipoalbuminemia secundaria a enteropatía perdedora de proteínas, o diarrea grave asociada con deshidratación, acidosis e hipocalcemia (crisis celiaca). Otra indicación rara es la presencia de choque anafiláctico después de que el enfermo recibe un reto con gluten.

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Capítulo

19

Síndrome de absorción intestinal deficiente José María Remes Troche, Luis Federico Uscanga Domínguez, Silvia Cid Juárez


INTRODUCCIÓN

acuerdo con la población estudiada. En las zonas cercanas al ecuador el esprue tropical es una causa importante de malabsorción. Sin embargo, no es exclusivo de regiones de este clima, ya que existen informes de esta entidad en zonas de clima templado. A pesar de que era considerado poco común en México, hay informes recientes que indican que su incidencia real está subestimada. En centros de referencia de tercer nivel el esprue tropical puede representar hasta más de 20% de los pacientes con esteatorrea. Por el contrario, en Europa Occidental y EUA la enfermedad celiaca predomina como causa de malabsorción. Se ha informado que la probabilidad es de 1 entre 300 y 500 personas de desarrollar la enfermedad a lo largo de su vida en estos países. Hasta hace una década se consideraba un padecimiento poco común que ocurría en los países europeos, pero recientemente se han utilizado marcadores serológicos muy sensibles y específicos, como los anticuerpos antitransglutaminasa tisular (tTG--IgA), que han informado un incremento en la prevalencia, no sólo en los países de Europa, sino también en los que se creía que era una enfermedad rara. En Argentina la prevalencia de EC mediante serología se estima de 1:167 sujetos. Recientemente (2005) se realizó el primer estudio mexicano acerca de la prevalencia de la enfermedad celiaca en México. En este estudio se analizaron las muestras de 1 009 donadores de sangre sanos que se prestaron de manera voluntaria y 27 de ellos resultaron positivos para tTG--IgA (2.7%), lo cual representa una prevalencia global de 1 en 37 sujetos sanos (27/1 009 IC 95%, 1.6 a 3.7). La prevalencia entre las mujeres fue de 1 en 33 (10/326, IC 95%, 1.04 a 5.09) y en los hombres fue de 1 en 27 (17/683, IC 95%, 1.24 a 3.73). En otros estudios realizados posteriormente la

La absorción intestinal deficiente es un síndrome caracterizado por la incapacidad del tubo digestivo para absorber nutrimentos, debido a diversas alteraciones que interfieren con la secuencia fisiológica normal de la digestión (fase intraluminal), de la absorción (fenómenos de mucosa) o del transporte (eventos posmucosa). En forma estricta, el término absorción deficiente o malabsorción se refiere exclusivamente a los defectos de absorción originados en la mucosa intestinal, mientras que el de digestión deficiente o mala digestión traduce alteración en el metabolismo (hidrólisis, lipólisis) intraluminal de nutrimentos. Por otro lado, desde el punto de vista de las características de nutrimentos que no son absorbidos, la malabsorción puede ser de tres tipos: selectiva (como en la intolerancia a la lactosa), parcial (como la observada en la alfa--beta--lipoproteinemia) o total, como en la enfermedad celiaca, en donde hay pérdida de los tres grupos de alimentos (grasas, carbohidratos y proteínas). En este capítulo utilizaremos el término síndrome de absorción intestinal deficiente (SAID) para hacer referencia al conjunto de signos y síntomas que resultan de una mala digestión, absorción o transporte de los nutrimentos.

EPIDEMIOLOGÍA

La etiología del SAID es heterogénea y la frecuencia relativa de las enfermedades que lo ocasionan varía de 195

196


prevalencia oscila entre 0.6 y 1%, lo cual confirma que la enfermedad celiaca es un problema de salud mundial. En las personas de edad avanzada algunas patologías, como hipoclorhidria gástrica, sobrepoblación bacteriana, trastornos de la motilidad e isquemia intestinal crónica, son causas de SAID. La Giardia intestinalis es un parásito protozoario que ha sido reconocido como un importante patógeno para la población humana a nivel mundial causante de SAID. En los países en desarrollo se estima una prevalencia cercana a 20%. En las poblaciones en riesgo de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), como los homosexuales y los drogadictos IV, algunos gérmenes oportunistas pueden ser causa del síndrome.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DEL SAID

El SAID es un síndrome clínico que puede presentarse como resultado de diversas entidades patológicas. Éstas, mencionadas en el cuadro 19--1, pueden clasificarse de acuerdo con el sitio anatómico funcional que se encuentra especialmente alterado (digestión, absorción o transporte).

Alteraciones luminales o digestivas Una digestión intraluminal eficaz requiere la liberación regulada del quimo gástrico al duodeno para permitir la mezcla adecuada con las enzimas pancreáticas y las sales biliares. La deficiencia de las diferentes enzimas hidrolíticas gastrointestinales condiciona la mala digestión de nutrimentos y, por ende, su malabsorción. Así, los alimentos no digeridos son capaces, a través de ósmosis, de inhibir la absorción de agua y electrólitos, o incluso de inducir su secreción al nivel de colon. La insuficiencia pancreática es una causa común de SAID y se debe principalmente a pancreatitis crónica, en los adultos, y a fibrosis quística, en los niños. Hasta 80% de los pacientes con pancreatitis crónica presentan rasgos compatibles con el SAID, como consecuencia de la deficiente secreción de enzimas pancreáticas. En los individuos con pancreatitis crónica, la malabsorción de grasas no aparece hasta que se destruyó más de 90% del páncreas, lo cual dificulta el diagnóstico precoz. Por el contrario, en algunas afecciones, como el síndrome de Zollinger--Ellison, a pesar de que la secreción de enzimas pancreáticas no se encuentra alterada, éstas son

(Capítulo 19) inactivadas por el exceso de ácido, lo cual provoca un SAID de características similares al que se origina por una insuficiente secreción pancreática. Otra causa importante de SAID son las alteraciones del metabolismo de las sales biliares. Las sales biliares son producidas y secretadas por los hepatocitos. Una vez que las sales biliares son secretadas en el intestino, y después de participar en la digestión y absorción de grasas, 80% de éstas son absorbidas a nivel del íleon terminal (circulación enterohepática). La concentración de sales biliares en la luz intestinal puede repletarse y fomentar el desarrollo de SAID, debido a cuatro razones: 1. Una reducción en su síntesis (hepatopatía grave). 2. Un deterioro en su suministro (colestasis crónica). 3. Una inactivación intraluminal (sobrepoblación bacteriana, fármacos). 4. Un incremento en su eliminación (resección y enfermedad ileal). En condiciones normales, el intestino delgado alberga un pequeño número (< 103 microorganismos/mL) de lactobacilos, enterococos, aerobios grampositivos y anaerobios facultativos. La motilidad, la acidez gástrica, las secreciones pancreáticas y biliares, la inmunidad de la mucosa y la válvula ileocecal contribuyen a mantener relativamente estéril el intestino delgado proximal. Cualquier situación que provoque estasis local o recirculación de contenidos luminales permite el desarrollo de una flora predominantemente colónica en el intestino delgado. Las principales causas de sobrepoblación bacteriana son las alteraciones estructurales producidas por las resecciones quirúrgicas (resección de válvula ileocecal, desviación yeyunoileal, disfunción de asa aferente posgastroyeyunoanastomosis), alteraciones anatómicas (divertículos duodenales y yeyunales), obstrucción crónica del intestino (adherencias, enfermedad de Crohn), enfermedades neoplásicas o infecciones infiltrativas (tuberculosis, linfoma), hipomotilidad (esclerodermia, diabetes mellitus), cirrosis y estados de inmunodeficiencia. Las bacterias que predominan en estos casos son anaerobias y coliformes. Las anaerobias liberan colilamidasas que desconjugan las sales biliares, con lo que disminuye la concentración de sales biliares conjugadas en la luz intestinal. Si esta concentración llega a un nivel crítico aparece malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles. Además, las proteasas bacterianas alteran las disacaridasas que se encuentran en el borde en cepillo, produciendo malabsorción de carbohidratos. La resección y la enfermedad del íleon terminal incrementa el paso de sales biliares hacia el colon, con la

Síndrome de absorción intestinal deficiente

197

Cuadro 19--1. Causas de síndrome de absorción intestinal deficiente clasificadas por su mecanismo etiopatogénico predominante Fase intraluminal o digestiva

Fase mucosa o absortiva

Insuficiencia pancreática Deficiente secreción de enzimas (pancreatitis crónica, cáncer de páncreas, fibrosis quística, deficiencia congénita de lipasa) Inactivación de enzimas (síndrome de Zollinger--Ellison) Alteraciones biliares Síntesis deficiente de sales biliares (enfermedades hepatocelulares) Alteración en la secreción de sales biliares (colestasis) Inactivación de sales biliares (sobrepoblación bacteriana, colestiramina) Pérdida de sales biliares (alteración en circulación enterohepática, fármacos) Deficiencia de disacaridasas Deficiencia de lactasa Deficiencia de sucrosa--isomaltasa Alteraciones en disponibilidad de nutrimentos Sobrepoblación bacteriana

Pérdida de superficie de la mucosa Resección intestinal (síndrome del intestino corto) Enfermedades vasculares (isquemia, vasculitis) Alteraciones en la pared intestinal Esprue tropical Enfermedad celiaca Enfermedad de Whipple Enfermedad de Crohn Infecciones intestinales Enteritis regional Enteropatía por VIH Enteritis por radiación Enteritis eosinofílica Linfoma Amiloidosis Disgammaglobulinemias Fármacos Defectos selectivos de absorción Vitamina B12 Ácido fólico Abetalipoproteinemia

Fase de transporte


Alteraciones vasculares Ateromas Vasculitis Insuficiencia cardiaca

consiguiente aparición de diarrea. La magnitud de la malabsorción de sales biliares se relaciona directamente con la longitud del íleon terminal afectado. Si está afectado o se extirparon < de 100 cm de íleon, aparece diarrea acuosa como consecuencia de la estimulación de la secreción colónica de líquidos por parte de las sales biliares no absorbidas. Si están afectados > 100 cm de íleon, las pérdidas de sales biliares en el íleon no pueden ser recompensadas por el aumento de la síntesis hepática, lo cual se traduce en diarrea acuosa y malabsorción de grasa. La enfermedad de Crohn es la causa más común de enfermedad ileal y condiciona malabsorción de sales biliares. Otras enfermedades que pueden causar malabsorción de sales biliares son la enteritis por radiación, la tuberculosis intestinal y la infección por Yersinia. La deficiencia selectiva de algunas enzimas, como las disacaridasas del “borde en cepillo” (lactasa y sacarosa--isomaltasa), provoca la malabsorción selectiva de carbohidratos. Sin embargo, el cuadro clínico no inclu-

Alteraciones linfáticas Neoplasias linfáticas Linfangiectasias Radiación

ye desnutrición y pérdida de otros nutrimentos, por lo que no debe considerarse como SAID en sentido estricto. Excepcionalmente puede existir una deficiencia congénita de enterocinasa, la cual ocasiona malabsorción de proteínas en los lactantes. En ocasiones, el flujo intestinal está alterado, tal como sucede después de una gastrectomía con anastomosis gastroyeyunal tipo Billroth II, y la secreción bilio--pancreática ocurre en una localización distante al punto de entrada del quimo gástrico. Esto produce una inadecuada digestión de las grasas y formación de micelas con la consiguiente malabsorción.

Alteraciones mucosas o absortivas Hay diversas enfermedades que evitan la absorción de los productos digeridos, debido a alteraciones en la mucosa o a una disminución en la superficie de ella. Así, la

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resección quirúrgica de importantes porciones de intestino puede hacer que la mucosa absortiva remanente sea insuficiente. Por otro lado, las enfermedades vasculares, como la isquemia mesentérica, alteran la mucosa gastrointestinal minando la función absortiva de la misma. Una gran cantidad de entidades nosológicas (esprue tropical, enfermedad celiaca, enfermedad de Whipple, enteropatía por VIH, enfermedad de Crohn, infecciones intestinales y parásitos como la Giardia o el Strongyloides) afectan de manera primaria la pared intestinal. Estas enfermedades se caracterizan por la inflamación de la mucosa intestinal y el aplanamiento de las vellosidades intestinales con la consecuente disminución en la superficie absortiva total. La enfermedad celiaca (EC) (enteropatía sensible al gluten, esprue celiaco y esprue no tropical) es un trastorno crónico de malabsorción del intestino delgado causado por exposición al gluten de la dieta, que afecta a los individuos genéticamente predispuestos y se caracteriza por atrofia de las vellosidades intestinales, incremento de los linfocitos intraepiteliales y daño extenso en la superficie celular e infiltración de células inflamatorias en la lámina propia. El esprue tropical (ET) es un síndrome de etiología desconocida que no debe ser considerado como una entidad única. En general se debe sospechar de ET en pacientes que viven o visitan un área tropical o subtropical, y que presentan diarrea crónica y malabsorción de dos sustancias no relacionadas, como la d--xilosa y la vitamina B12. Durante mucho tiempo se consideró que el ET era inexistente en México, pero desde la década de 1980 se describieron varios casos. En una investigación posterior, realizada en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán” con 55 pacientes con esteatorrea, a 12 (22%) se les diagnosticó ET. En un análisis más reciente se identificó que el ET es la causa más común de malabsorción de grasas, ya que fue dos veces más frecuente que la EC. Hay pruebas que apoyan que el ET tiene un origen infeccioso, aunque la naturaleza exacta de la infección se desconoce. Algunos autores asumen que el ET es el resultado de un sobrecrecimiento bacteriano crónico por cepas de bacterias coliformes toxigénicas, pero no se ha identificado un organismo único como agente causal. Los organismos que pueden sobrepoblar el intestino delgado de los pacientes con ET son anaerobios facultativos. No existen anaerobios como clásicamente se observa en los pacientes que desarrollan sobrepoblación secundaria a estasis intestinal. En varios estudios se ha demostrado la colonización intestinal de flora fecal mixta, pero el posible papel de los protozoarios parásitos es cada vez más fuerte (Cryptosporidium parvum.

(Capítulo 19) Isospora belli, Cyclospora cayetanensis, etc.). Desde el punto de vista clínico, hay una gran variedad de posibilidades que van desde las formas asintomáticas y las anormalidades funcionales hasta una malabsorción franca, que siempre responde a la administración de folatos y a un tratamiento antibiótico amplio. El diagnóstico es legítimo si un paciente presenta el siguiente conjunto de datos: a. SAID. b. Desnutrición secundaria. c. Anormalidades histológicas inespecíficas de la mucosa intestinal. d. Anemia por deficiencia de ácido fólico. e. Exclusión de otras enfermedades que cursan con SAID. f. Respuesta terapéutica positiva a los antibióticos. A pesar de que la biopsia de intestino delgado no es característica (aplanamiento de vellosidades, infiltración inflamatoria de la lamina propria y del epitelio con daño menor a los enterocitos), es útil para diferenciarla de otros padecimientos en los que la biopsia puede ser diagnóstica (enfermedad de Whipple, estrongiloidosis, etc.).

Alteraciones en transporte Las enfermedades que causan obstrucción linfática intestinal, como la linfangiectasia congénita primaria, o las que provocan linfangiectasia secundaria (linfoma, tuberculosis, fibrosis retroperitoneal, pericarditis constrictiva e insuficiencia cardiaca congestiva grave) dan lugar a la malabsorción de grasas acompañada de enteropatía perdedora de proteínas. El aumento de presión en los ganglios linfáticos intestinales ocasiona fuga de la linfa (rica en lípidos, proteínas y linfocitos) hacia la luz intestinal, lo cual promueve el desarrollo del SAID.

CUADRO CLÍNICO

Independientemente de su causa, el SAlD se presenta con un cuadro clínico característico. El síntoma predominante es la diarrea osmótica crónica (más de tres evacuaciones diarias durante más de cuatro semanas). Las evacuaciones tienden a ser pastosas, fétidas, abundantes y con esteatorrea (grasa en las evacuaciones) y lientería (restos alimentarios no digeridos). Para referir la estea-



torrea, los pacientes describen evacuaciones que contienen “gotas de aceite”, que flotan y se adhieren a las paredes del retrete. Los pacientes refieren distensión abdominal, meteorismo, flatulencia y borborigmos asociados con la diarrea. Estas manifestaciones tienden a asociarse con las comidas (se reducen con el ayuno y rara vez se presentan en las noches) y disminuyen sensiblemente al evacuar. La aparición de estos síntomas entre 30 min y 12 h después de haber ingerido leche o productos que contienen lactosa indica intolerancia o deficiencia de lactasa. A pesar de que en ocasiones el SAID puede presentarse con dolor abdominal leve, deben considerarse otras patologías, como la pancreatitis crónica, la suboclusión intestinal y la enfermedad inflamatoria o infiltrante en caso de dolor abdominal moderado o intenso que no ceda al evacuar. La deficiente asimilación de nutrimentos lleva a los pacientes a presentar una importante pérdida de peso y rasgos de desnutrición y avitaminosis (hipotrofia muscular, fatiga, alteraciones de la piel y el cabello, queilosis. estomatitis, ceguera nocturna y edema). Las deficiencias de hierro, vitamina B12 y ácido fólico pueden provocar anemia con sus consecuentes manifestaciones clínicas (fatiga, disnea, palpitaciones, somnolencia y palidez). La presencia de algunos síntomas y signos puede indicar una enfermedad específica, como la existencia de úlceras orales, la enfermedad de Raynaud y artralgias en la enfermedad de Behçet. La dermatitis herpetiforme y otras enfermedades autoinmunitarias (Sjögren, enfermedad tiroidea, etc.) tienden a asociarse con la EC. El retardo en el crecimiento y desarrollo en los niños acompañado de alteraciones visuales y manifestaciones del sistema nervioso periférico secundarias a la malabsorción también indican EC. La demencia, la diarrea, las alteraciones cardiovasculares y la fiebre en un paciente adulto con SAID deben hacer sospechar la existencia de enfermedad de Whipple.

DIAGNÓSTICO

Sin duda, el primer paso en el abordaje diagnóstico es obtener una historia clínica detallada y realizar una exploración física minuciosa. La realización de exámenes generales de rutina y de pruebas funcionales de la actividad digestiva del jugo gástrico, la bilis, la secreción pancreática y la capacidad absortiva del intestino para diversos nutrimentos son necesarios para establecer el

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diagnóstico de SAID. Los estudios de imagen y el análisis histológico son el complemento indispensable para poder establecer su etiología.

Exámenes generales Los exámenes de rutina ayudan a conocer el impacto que la pérdida de nutrimentos ha causado en el estado general de los pacientes: biometría hemática, tiempos de coagulación, transaminasas, proteínas, albúmina en suero, colesterol, fosfatasa alcalina y, en casos necesarios, determinaciones de hierro, calcio, zinc, magnesio, folatos o vitamina B12. La presencia de anemia microcítica hipocrómica en el contexto de un paciente con atrofia de vellosidades intestinales puede sugerir EC, mientras que la anemia macrocítica indica ET. La linfopenia puede observarse en pacientes con SIDA o linfangiectasia, y la trombocitosis se presenta cuando existe anemia por deficiencia de hierro. Los niveles de albúmina disminuyen cuando existe hepatopatía crónica, enteropatía perdedora de proteínas o enfermedad aguda concurrente. Los tiempos de coagulación se prolongan cuando existe malabsorción de vitamina K. En casos de sospecha de infecciones se deben hacer estudios de heces, con el fin de buscar patógenos que en condiciones habituales no son investigados. Ante la sospecha clínica de hipertiroidismo siempre deberán realizarse pruebas de la función tiroidea.

Exámenes de absorción y digestión de grasas Los estudios se orientan a investigar la pérdida de algún nutrimento específico. Los betacarotenos son precursores de la vitamina A, por lo que requieren la integridad de los diferentes elementos que participan en la digestión y la absorción de las vitaminas liposolubles, como sales biliares, enzimas pancreáticas y mucosa intestinal íntegra. A pesar de la existencia de pruebas más específicas para el SAID, como la determinación de grasa en heces, el análisis de betacarotenos es un estudio relativamente sencillo y poco costoso que permite hacer un tamizaje inicial adecuado. Si los betacarotenos séricos son mayores de 200 mg/dL en los hombres y mayores de 250 mg/dL en las mujeres, entonces se descarta el diagnóstico de SAID. Por el contrario, si los niveles son menores de 50 mg/dL, se puede afirmar con certeza que el paciente tiene el síndrome. Los carotenos séricos pueden estar bajos simplemente por la baja ingestión en ausencia de malabsorción, por lo que en los pacientes con

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niveles de betacarotenos intermedios (50 mg/dL a entre 200 y 250 mg/dL) se sugiere realizar una nueva determinación después de una carga oral. Si después de la carga los niveles alcanzan la normalidad, se descarta SAID; si persisten bajos, se considerará que el paciente tiene SAID. La determinación de grasa en heces puede llevarse a cabo por medio de diferentes técnicas. El método cuantitativo de van de Kamer constituye la regla de oro para la esteatorrea. Al paciente se le administran de 80 a 100 g/día de grasa durante cuatro o cinco días y se recolecta toda la materia fecal de los últimos tres días. La excreción de grasa mayor de 5 g/día (en algunas poblaciones se establece el corte a 7 g/día) se considera anormal y diagnóstica de SAID. La concentración de grasa fecal (porcentaje de grasa en la materia fecal) también puede calcularse para diferenciar algunas causas de SAID. Las enfermedades de la mucosa, como esprue tropical y enfermedad celiaca, impiden en mayor medida la absorción de agua, por lo que la grasa tiende a estar diluida (concentración de grasa < 9.5%). Por el contrario, en la insuficiencia pancreática exocrina, donde no está alterada la absorción de agua, la concentración de grasa suele ser mayor de 9.5%. Sin embargo, este método es complicado para el paciente y técnicamente difícil, por lo que se reserva sólo para los pacientes con niveles inespecíficos de betacarotenos. Se han desarrollado algunas otras técnicas de determinación de grasa en heces. La evaluación cualitativa con Sudán III, una tinción que permite la visualización de gotas de grasa en el microscopio, es útil pero tiene una escasa sensibilidad cuando la esteatorrea es menor de 10 g/día. Existen pruebas en aliento, como la de la trioleína marcada con 14C y el examen de aire espirado de triglicéridos marcados con 13C, que se han empleado para detectar la absorción deficiente de grasas. Ambas sustancias son hidrolizadas por la lipasa pancreática, para luego medir el bióxido de carbono marcado que se elimina a través del aire espirado.

Exámenes de absorción de carbohidratos Existen diversas pruebas que muestran la malabsorción y la mala digestión de los carbohidratos. El análisis químico de la materia fecal puede ser una prueba indirecta y fácil de realizar. La fermentación de carbohidratos en el colon produce que el pH de las heces sea menor de 5.5, además de que origina un incremento en la “brecha osmótica”. La “brecha osmótica” es un estimado de la cantidad de sustancias diferentes del sodio y el potasio,

(Capítulo 19) que se encuentran en el agua que constituye la materia fecal. Éste se calcula con la siguiente fórmula: 2 (concentración de Na en mmol/L + concentración de K en mmol/L) – 290 mOsm (osmolaridad normal del contenido colónico). Una brecha mayor de 50 mOsm indica la presencia aumentada de un soluto no medible, como un azúcar simple. Otro abordaje para la detección de malabsorción de azúcares son las pruebas de tolerancia oral. En estas pruebas se administra un carbohidrato por vía oral (ya sea lactosa, glucosa y sacarosa) y después se obtienen determinaciones séricas del azúcar en tiempos predeterminados. Si no existe un incremento sérico, se puede asumir que existe malabsorción. Estas pruebas tienen limitaciones en la práctica clínica y han sido sustituidas por otras más sensibles y sencillas. Una variante muy útil de estas pruebas es la prueba de tolerancia oral con D--xilosa. La D--xilosa es una pentosa que no requiere digestión luminal y se absorbe en el duodeno y el yeyuno por difusión facilitada. Así, la prueba de la D--xilosa provee información sobre la integridad de la mucosa intestinal. En esta prueba se administran 25 g de D--xilosa por vía oral y se recolecta la orina del paciente durante cinco horas. Las enfermedades de la mucosa del intestino delgado, por la alterada absorción del azúcar, se acompañan de niveles bajos de excreción de D--xilosa (< 5 g). Por el contrario, estos niveles se encuentran normales en patologías que afectan la fase digestiva, como la insuficiencia pancreática. Esta prueba puede proporcionar datos falsos positivos cuando la recolección de la orina no es completa y cuando existe insuficiencia renal, deshidratación o ascitis, por lo que puede usarse la variante que determina el azúcar en la sangre. Los falsos negativos ocurren en casos de enfermedades incipientes de la mucosa o afección predominante de la región distal del intestino delgado, así como en los casos de sobrepoblación, donde el metabolismo bacteriano de la pentosa disminuye su absorción intestinal. Las pruebas de aliento de hidrógeno son muy útiles para evaluar la absorción deficiente de los carbohidratos. Estas pruebas miden el hidrógeno en el aire espirado que se produce por la fermentación bacteriana colónica de los sustratos que se ingieren, como lactosa o lactulosa. La concentración de H+ basal se mide con el paciente en ayuno y la administración de una carga de 50 g de lactosa por vía oral, para determinar mediante una cromatografía de gases los niveles de H+ en el aire espirado a los 30, 60, 90 y 120 min. Un incremento mayor de 20 ppm de H+ en el aire espirado indica la malabsorción de la lactosa. Igual que en otras pruebas de hi-

Síndrome de absorción intestinal deficiente drógeno, se observan resultados falsos negativos cuando la flora bacteriana colónica no produce hidrógeno, se usaron antibióticos o se llevó cabo un colon por enema recientemente. Los falsos positivos se observan cuando existe sobrepoblación, tabaquismo o uso previo de AspirinaR.

Exámenes de absorción de proteínas Estas pruebas tienen muy poca utilidad en la práctica diaria ya que son muy costosas y técnicamente difíciles de realizar. Si se sospecha una enteropatía perdedora de proteínas debido a la existencia de hipoalbuminemia, se debe realizar una depuración de B1 --antitripsina. Con esta técnica, la antitripsina se utiliza como un marcador de las pérdidas de proteínas séricas del intestino.

Exámenes de absorción de sustratos específicos La vitamina B12 quizá no se absorba como consecuencia de uno de los siguientes cuatro mecanismos:


1. Deficiencia de factor intrínseco gástrico (anemia perniciosa o gastrectomía). 2. Deficiencia en la acción de las proteasas pancreáticas, que a través de su capacidad digestiva rompen la unión de la vitamina B12 con la proteína R, lo cual permite su unión con el factor intrínseco. 3. Captación y utilización de la vitamina B12 por bacteria a nivel luminal (SPB). 4. Pérdida o alteración del receptor a nivel del íleon para el complejo vitamina B12 --factor intrínseco. La traducción clínica de la deficiencia de vitamina B12 y folatos es la anemia megaloblástica. Para diferenciar la causa de estas deficiencias se utiliza la prueba de Schilling. En la fase 1 de esta prueba se administra vitamina B12 marcada con cobalto por vía oral y se cuantifica su excreción en orina. Si ésta es menor de 8% se confirma el diagnóstico de malabsorción de vitamina B12. Posteriormente se agregan en cada fase diferentes sustancias con el fin de corregir la malabsorción de vitamina B12 y, por ende, su excreción. Si ésta mejora con factor intrínseco (fase II), enzimas pancreáticas (fase III) o antimicrobianos (fase IV), se integran los diagnósticos de anemia perniciosa, insuficiencia pancreática o sobrepoblación bacteriana, respectivamente. Cuando la prueba de Schilling permanece anormal después de la

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fase IV, se debe sospechar de alteraciones primarias del íleon terminal. La medición directa de los ácidos biliares en las heces o la excreción fecal de ácidos biliares conjugados y radiomarcados con 14C son métodos confiables en la evaluación de un paciente con sospecha de malabsorción de sales biliares. Las mediciones de homotaurocolato marcado con Se han mostrado ser más útiles, ya que permiten evaluar la respuesta a los agentes quelantes de ácidos biliares, como colestiramina o hidróxido de aluminio.

Pruebas diagnósticas para sobrepoblación bacteriana El estudio ideal para el diagnóstico de sobrepoblación bacteriana (SPB) sigue siendo el cultivo del aspirado yeyunal. El examen se realiza después de una noche de ayuno, mediante la aspiración del yeyuno a través de una sonda nasogástrica o de un estudio endoscópico. El aspirado debe tomarse bajo condiciones estériles e inmediatamente transportarse al laboratorio para el cultivo cuantitativo de aerobios, anaerobios y parásitos, como G. intestinalis. La cuenta bacteriana mayor de 100 000 colonias en el aspirado se considera positiva. Las pruebas de aliento con hidratos de carbono no digeribles, como D--xilosa o lactulosa, también son útiles para el diagnóstico.

Pruebas de función pancreática Existen exámenes de función pancreática directos e indirectos de acuerdo con el tipo de estímulo que se administra y con la técnica para la toma de muestras. Estos estudios se detallan en el capítulo de pancreatitis crónica.

Estudios de imagen Estos estudios deben servir como auxiliar en la evaluación del SAID. La placa simple de abdomen es útil en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica, en cuyo caso pueden mostrarse calcificaciones en el área pancreática hasta en más de la mitad de los enfermos. El ultrasonido abdominal, la tomografía de abdomen y la colangiografía retrógrada endoscópica pueden utilizarse para investigar la presencia de enfermedad pancreática en etapas tempranas como causa del SAID. El diagnóstico diferencial de las patologías de la mucosa intestinal

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A

(Capítulo 19)

B

Figura 19--1. Imágenes histológicas intestinales. A. Mucosa normal en la que se observan vellosidades conservadas con aspecto digitiforme y sin infiltrado inflamatorio. B. Mucosa de un paciente con esprue tropical que muestra atrofia acentuada. Las vellosidades intestinales están engrosadas y aplanadas con infiltrado inflamatorio crónico y orientación irregular de las glándulas.

(D--xilosa baja) representa un importante reto diagnóstico. El examen radiológico más útil para el diagnóstico de SAID es el estudio baritado del intestino delgado (tránsito intestinal). Los hallazgos clásicos de SAID, aunque ausentes en muchos casos, consisten en segmentación, floculación, moldeamiento y distensión de las asas intestinales. Además, el tránsito intestinal con bario proporciona información indirecta sobre los aspectos funcionales del intestino, como la motilidad y el tiempo de tránsito intestinal. Otras alteraciones anatómicas, también identificadas en la resonancia magnética, que pueden dirigir la sospecha hacia causas específicas de SAID son el aspecto empedrado de la mucosa en la hiperplasia nodular linfoide, el engrosamiento uniforme de los pliegues intestinales en amiloidosis, el linfoma o enfermedad de Whipple, y el engrosamiento irregular de los pliegues en linfoma o linfangiectasias. La endoscopia es capaz de proporcionar información importante en patologías estructurales de la mucosa intestinal, en particular en ET y EC. Estas patologías pueden presentarse endoscópicamente con un aplanamiento de las válvulas conniventes y un patrón en mosaico de la mucosa (figura 19--1); sin embargo, la mayor utilidad de la endoscopia radica en la posibilidad de toma de biopsias intestinales, regla de oro para el diagnóstico de alteraciones estructurales de la mucosa, además del aspirado del contenido duodenal ante la sospecha de SPB.

Biopsia de la mucosa del intestino delgado La mayoría de los pacientes con SAID requieren una biopsia del intestino delgado, para identificar o excluir una alteración de la mucosa intestinal como causa del problema. Existen algunas condiciones en las cuales la biopsia intestinal es útil para establecer el diagnóstico tomando en cuenta algunos hallazgos característicos. Por ejemplo, a veces en las biopsias se pueden identificar parásitos, como Giardia o Strongyloides, que pueden ser la causa del SAID. No obstante, los hallazgos más comunes, como el aplanamiento de vellosidades intestinales, el infiltrado linfo--plasmocitario de la submucosa y la hiperplasia de las criptas, son comunes de varias patologías y llegan a ser a veces un tanto inespecíficos. La biopsia de tejido en ET y EC se caracteriza por presentar grados variables de atrofia de las vellosidades, el hallazgo más importante en estas patologías (figura 19--2). La diferenciación entre ET y EC puede ser difícil, a pesar de que la historia clínica tiende a dirigir la sospecha hacia una de las dos enfermedades. Los estudios serológicos pueden apoyar el diagnóstico de EC. A pesar de estas diferencias entre las dos enfermedades, en muchas ocasiones es necesario llevar a cabo una prueba terapéutica con antibióticos o con restricción de gluten, para identificar la verdadera causa del SAID.


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Sospecha de SAID

Carotenos séricos < 50 N/dL

50--160 N/dL

> 160 N/dL

Grasa en heces D--xilosa

> 5 g/día

< 5 g/día

Descartar SAID > 5 g/5 h

< 5 g/5 h Tránsito intestinal Biopsia Serología para celiacos

Sin diagnóstico

Pruebas de función pancreática

Tratar causa

Aspirado yeyunal Tx empírico para SPB

Tratar causa

Figura 19--2. Algoritmo propuesto para el diagnóstico del síndrome de absorción intestinal deficiente (SAID) y su etiología. Los límites de corte para los carotenos se establecieron en una población atendida en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.


Algoritmo diagnóstico del SAlD El abordaje diagnóstico del SAlD tiene dos metas principales: establecer que el paciente realmente tiene malabsorción y la búsqueda de su etiología. En la figura 19--2 se presenta un algoritmo para el estudio de un paciente con sospecha de SAID. La prueba de escrutinio que se recomienda utilizar inicialmente en el abordaje del paciente con sospecha de SAID es la determinación de betacarotenos en suero. En los pacientes con diagnóstico de SAlD comprobado por niveles de betacarotenos inferiores de 50 mg/dL o grasa en heces > 5 g/dL debe procederse a hacer la distinción entre las diversas causas. Resulta particularmente importante diferenciar las alteraciones en la absorción intestinal (patologías de la mucosa) de las alteraciones en la digestión de nutrimentos (patologías intraluminales). La prueba de la D--xilosa permite esta diferenciación. Si los niveles de D--xilosa en orina son normales, se descarta la existencia de alteraciones de absorción a nivel de la mucosa intestinal y se evalúa entonces la función pancreática. Si la determinación de D--xilosa es < 5 g/dL, se deberá confirmar el trastorno de absorción a nivel mucoso y continuar con el tránsito intestinal, el aspi-

rado y la biopsia duodenal. Si la D--xilosa y las pruebas de función pancreática son normales, se debe investigar la presencia de sobrepoblación bacteriana. Cuando los estudios en búsqueda de sobrepoblación son negativos y el paciente tiene esteatorrea, se justifica la práctica de la prueba de Schilling con sus cuatro fases. La aplicación del abordaje diagnóstico antes expuesto en el estudio del paciente con SAID debe hacerse con el juicio clínico a partir de la historia clínica y de la disponibilidad de los recursos.

TRATAMIENTO

Debido a que el SAID puede ser una consecuencia de varias afecciones distintas, es preciso determinar la causa específica y tratarlo de acuerdo con ella. De esta manera, el SAID secundario a insuficiencia pancreática cederá a la administración de enzimas, la sobrepoblación bacteriana será controlada con antibióticos y con la eliminación de la causa si es posible, y las alteraciones biliares serán tratadas con la administración de sales biliares exógenas.

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Se reconoce que el ET responde favorablemente a la administración de ácido fólico y de antibióticos (tetraciclinas, sulfonamidas) durante prolongados periodos de tiempo (más de seis meses). No obstante, en México se ha tratado de manera adecuada y sin recurrencia a los pacientes con ET mediante regímenes terapéuticos cortos (seis semanas). El tratamiento de la EC consiste en eliminar por completo de la dieta todos los alimentos que contengan gluten, incluidas las harinas de trigo, el centeno y el sorgo, y otros como la cerveza. El maíz y el frijol no contienen gluten, por lo que pueden formar parte de la dieta de los pacientes con esta enfermedad. Dado que se ha informado que tanto el ET como la EC pueden estar acompa-

(Capítulo 19) ñados de insuficiencia pancreática secundaria a la deficiente secreción de secretina y colecistocinina por parte de los enterocitos duodenales, se requiere en ocasiones la administración de enzimas pancreáticas al inicio del tratamiento, sobre todo en los pacientes con enfermedad celiaca. En conclusión, el SAlD puede ser el resultado de una gran cantidad de alteraciones que difieren en cuanto a etiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. La capacidad del clínico para detectar la presencia del SAID, definir su causa específica y adecuar el tratamiento permitirá el correcto y oportuno abordaje del paciente con diarrea crónica y la adecuada caracterización de su enfermedad.

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Capítulo

20

Enfermedad inflamatoria intestinal Francisco Bosques Padilla, Rafael Castañeda Sepúlveda, Héctor Maldonado Garza


GENERALIDADES

geográfica. Es más frecuente en los países del norte de América y del norte de Europa, y menos frecuente en los países de Asia, África y América Latina. En EUA y Europa su incidencia es de 6 a 20 por cada 100 000 personas al año y en África y Asia es de 1 a 5 por cada 100 000 personas al año. La prevalencia en EUA y Europa es de 30 a 246 por cada 100 000 personas al año y en Asia es de 6 a 70 por cada 100 000 personas al año. La CUCI puede manifestarse a cualquier edad pero es más común en los adultos jóvenes de raza blanca sin predilección por el género, presentando el mayor pico de incidencia entre la segunda y la tercera décadas de la vida con un segundo pico más pequeño en la edad geriátrica. En EUA la incidencia es 6 veces mayor en la población judía. La prevalencia del tabaquismo en pacientes con CUCI es menor que en la población general, lo cual indica que el tabaquismo puede tener un factor protector para desarrollar la enfermedad. La enfermedad de Crohn es más frecuente en las latitudes norte del mundo. Se han reportado incidencias de 6 a 10 por cada 100 000 personas al año en el norte de Europa, mientras que en el sur son de 0.9 a 3.4 por cada 100 000 personas al año. En América del Norte, la incidencia es de 3.1 a 14.6 por cada 100 000 personas al año. La EC es extremadamente rara en África y América Latina. La EC puede ocurrir a cualquier edad con una media de 30 años y un mayor pico de incidencia entre los 15 y los 30 años de edad; además, es discretamente más común entre las mujeres (1.2:1). En general, hay un riesgo creciente para desarrollar EII en las áreas urbanas comparado con las áreas rurales y mayores tasas en los países desarrollados que en los que están en desarrollo. Se ha encontrado un incremento

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende un grupo de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal con comportamientos clínicos y biológicos distintos que comparten mecanismos fisiopatológicos similares, en los que la activación del sistema inmunitario desempeña un papel central en la génesis de la enfermedad. La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa crónica inespecífica (CUCI) son las principales formas de EII. La CUCI es un trastorno inflamatorio crónico y recidivante de la mucosa del colon, de etiología desconocida, que afecta inicialmente y con mayor frecuencia el recto (95%) y se extiende de manera proximal con un patrón circunferencial, simétrico e ininterrumpido hasta llegar a afectar parcial o totalmente el colon. La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio de tipo granulomatoso que, a diferencia del CUCI, puede afectar todo el tubo digestivo: desde la boca hasta el ano, y dañar todas las capas de la pared intestinal, con un patrón asimétrico y discontinuo. Ambas enfermedades tienen una evolución crónica acompañada de exacerbaciones y remisiones.

EPIDEMIOLOGÍA

La CUCI es un trastorno de distribución mundial, cuya incidencia y prevalencia son variables según el área

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en la incidencia cuando la población de bajo riesgo emigra hacia las áreas de alto riesgo.

ETIOLOGÍA

La fisiopatología de la EII es compleja y multifactorial, cuyos factores genéticos, ambientales e infecciosos actúan al unísono para el inicio y mantenimiento de la inflamación intestinal.

Factores genéticos De 5 a 10% de los individuos con EII tienen un historial familiar positivo, el cual es un factor de riesgo mayor para desarrollar esta enfermedad. El riesgo relativo es de entre 10 y 15 veces mayor para los familiares de primer grado de pacientes con EII. La concordancia entre los familiares es de 75% (todos los pacientes afectados en una familia tienen EC o todos tienen CUCI); el 25% restante presenta un miembro con EC y otro con CUCI. La concordancia entre los gemelos monocigóticos es de 42 a 58% en EC y de 6 a 17% con CUCI, lo cual indica además factores ambientales en la génesis de la EII. La susceptibilidad a desarrollar EII es la suma de la interacción entre múltiples factores de riesgo genéticos y del medio ambiente. Hasta el momento no se ha identificado un factor genético específico que sea suficiente para desarrollar la enfermedad. Un gran avance fue la identificación de que los polimorfismos del gen NOD2/ CARD15 (denominado así por las siglas de Nucleotide Oligomerization Domain y Caspase Activation Recruitment Domains) se asocian con EC ileocolónica. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 16, en el locus IBD1, se expresa en los monocitos y las células epiteliales del intestino, y su estimulación induce la producción de citocinas inflamatorias y proteínas coestimuladoras. Son tres las mutaciones principales asociadas con la EC. Están presentes entre 10 y 15% de los pacientes con EC en un solo alelo de riesgo (portador heterocigoto), y entre 15 y 20% de los portadores con dos de los alelos de riesgo (homocigotos y heterocigotos compuestos). En comparación, las mutaciones en heterocigotos y homocigotos son de 10 a 15% y de 0 a 1%, respectivamente, en sujetos control. Respecto a la susceptibilidad debida a los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, en la CUCI se encuentran asociados: DRB1*1502, DR9, DRB1*0401

(Capítulo 20) y DRB1*0103. En la población mexicana la presencia del alelo HLA--DR15 se encuentra en los pacientes con pancolitis, mientras que el alelo HLA--DRB1*0103 se asocia con una enfermedad grave que requirió colectomía. En la EC, el DR7, el DQ4, el DRB3*0301 y el DRB1*0103 se asocian con EC fistulizante y colónica.

Función de las bacterias en la enfermedad inflamatoria intestinal Los pacientes con EII muestran una composición alterada de las bacterias comensales entéricas con una mayor proporción de Bacteroides, Escherichia coli adherente invasiva y Enterococcus, y una menor proporción de especies de lactobacilos y bifidobacterias. En determinado momento hay una variación entre las bacterias oportunistas y las comensales, lo cual tienen un impacto variable en el hospedero. Se han propuesto múltiples microorganismos causales de la EII, como Chlamydia, Lysteria o Pseudomonas. La Mycobacterium paratuberculosis produce una enfermedad similar a la EC en los animales rumiantes. En algunos pacientes con enfermedad activa se ha aislado esta bacteria, pero no hay pruebas contundentes de su función etiológica. Se han aislado ácidos nucleicos micobacterianos en algunos estudios, aunque su presencia no es específica para EC. Hasta el momento no hay pruebas de un microorganismo que esté involucrado en la génesis de la EII. En años recientes se popularizó la teoría de que los componentes de la flora intestinal normal pueden iniciar o contribuir con el desarrollo del proceso inflamatorio con pérdida de la tolerancia. En los modelos animales en condiciones libres de microorganismos la inflamación puede ser prevenida o reducida, y en los pacientes con EII hay niveles incrementados de anticuerpos dirigidos contra bacterias intestinales, lo cual apoya la teoría de las bacterias en la EII. Las bacterias comensales entéricas tienen habilidades selectivas para inducir o proteger contra la inflamación, lo cual indica que las bacterias proporcionan el estímulo antigénico para la respuesta inmunitaria alterada en una persona genéticamente susceptible. Los probióticos han mostrado efectos benéficos en la EII, porque modulan la respuesta inmunitaria y la concentración de bacterias patógenas. Esto se realiza a través de la disminución de pH produciendo ácidos grasos de cadena corta y previniendo la adherencia bacteriana, lo cual es el primer paso de la colonización, la invasión y la liberación de toxinas; además modulan la producción de mucinas del epitelio, produciendo una capa que

Enfermedad inflamatoria intestinal detiene y elimina las bacterias de la mucosa intestinal, mientras que las bacterias comensales la utilizan de manera simbiótica como sustrato.

Factores ambientales En la CUCI, el factor ambiental identificado más importante es el tabaquismo. La CUCI es más común en fumadores que en no fumadores con un riesgo relativo mayor de 2 a 6. Por otro lado, hay pruebas de mejoría clínica al utilizar nicotina a altas dosis, así como menos hospitalizaciones debidas a CUCI grave. La exposición al tabaco disminuye 50% el riesgo de CUCI. A diferencia de la CUCI, la EC es una enfermedad de fumadores y ex fumadores, además de que los pacientes con EC que fuman son más propensos a más cirugías, debido a la misma enfermedad. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) están implicados en el incremento de las exacerbaciones de EII y constituyen factores precipitantes en casos nuevos. Existen reportes de alergia a las proteínas de la leche, aunque este dato no es concluyente. La apendicectomía quizá también es un factor protector para la CUCI.


Patogénesis La inflamación intestinal en la EII está mediada por las células del sistema inmunitario adquirido. Las células efectoras son los linfocitos T. Los linfocitos Th1 promueven la inmunidad celular al liberar citocinas como la IL--2, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) y el interferón gamma (INF--H), y a través de los linfocitos Th2 la liberación de IL--4, IL--5 e IL--10 con activación de la inmunidad humoral. La inflamación crónica resulta de una actividad aumentada de los linfocitos y las citocinas inflamatorias ante un antígeno aún no identificado. Además, hay un defecto en la apoptosis de las células T efectoras después de la activación, lo cual promueve la cronicidad del evento. La respuesta en la EC es mixta (Th1/Th2), mientras que en la CUCI está más inclinada hacia las Th2. No sólo el sistema inmunitario adquirido tiene una función importante en la EII. El sistema inmunitario innato es un sistema filogenéticamente más antiguo de defensa que emprende respuestas inmediatas sin necesidad de una memoria inmunitaria. Usa moléculas (receptores de patrones de reconocimiento) que incluyen los TLR (toll--like receptor) y los NOD (nucleotide

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oligomerization domain). Gracias al conocimiento de las mutaciones del NOD2 en la EC, se ha encontrado que a través de esta vía hay una activación alterada del factor--kB en el epitelio intestinal, lo cual quizá promueva la inflamación. La mucosa intestinal también se considera parte del sistema inmunitario innato y su disfunción permiten el paso de antígenos fecales a la lámina propia, que resulta en una activación inapropiada del sistema inmunitario. Además, las células intestinales producen citocinas que regulan la inflamación de la mucosa intestinal.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Al momento del diagnóstico, 45% de los pacientes con CUCI tienen enfermedad limitada al rectosigmoides, 35% una enfermedad extendida más allá del sigmoides sin involucrar todo el colon y 20% tienen pancolitis. El involucramiento es continuo y simétrico. En la observación macroscópica la mucosa es hiperémica, granular y edematosa, pero conforme la enfermedad progresa, la mucosa se ulcera y se torna hemorrágica. La regeneración epitelial produce seudopólipos y la pared se adelgaza; en ocasiones, la enfermedad grave ocasiona una dilatación importante del colon (megacolon tóxico). En la observación microscópica la inflamación en la CUCI está limitada a la mucosa, hay edema de la lámina propia, aumento del infiltrado inflamatorio e infiltración de las criptas colónicas, lo cual da a lugar a abscesos crípticos. Existen datos de cronicidad que incluyen bifurcación y atrofia de las criptas, separación y acortamiento de las glándulas con alteración de la arquitectura de la mucosa. Cincuenta por ciento de la EC se localiza en el íleon terminal y el ciego (enfermedad ileocolónica, ileítis terminal), 30% se confina en el intestino delgado y de 20 a 25% se ubica en el colon. Menos de 5% de los pacientes tienen enfermedad del tracto digestivo superior. La enfermedad es discontinua (enteritis regional) y transmural, con la formación de úlceras aftosas en las etapas iniciales y después con inflamación grave con cicatrización, estenosis y fístulas hacia los órganos circunvecinos, como la vagina, la vejiga y el intestino. La inflamación intestinal focal es el hallazgo característico durante la observación microscópica. Los granulomas, aunque son característicos, no siempre se encuentran. Los granulomas presentan histiocitos epitelioides en empalizada con un núcleo no caseoso de células mononucleares y células gigantes multinucleadas.

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(Capítulo 20)

CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO

Colitis ulcerosa crónica inespecífica El síntoma principal es la diarrea, que casi siempre es sanguinolenta. Otros síntomas menos frecuentes son dolor en el cuadrante inferior del abdomen o en el recto, tenesmo, fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Algunos pacientes, sobre todo los que tienen proctitis o son de edad avanzada, padecen constipación como síntoma principal. La exploración física es inespecífica, pero se encuentra distensión y dolor durante la palpación en el marco colónico. Los pacientes con megacolon tóxico o perforación presentan a veces datos de abdomen agudo. La clasificación de Truelove y Witts permite evaluar el grado de actividad de la CUCI y reconoce tres formas clínicas con diferentes implicaciones pronósticas y terapéuticas (cuadro 20--1). La forma leve de la enfermedad se presenta en 60% de los pacientes y casi siempre se limita al rectosigmoides. La enfermedad moderada afecta a 25% de los casos y la forma más grave se observa en 15% de los pacientes, con una alta mortalidad a pesar del tratamiento intensivo. El diagnóstico de la CUCI se basa en las manifestaciones clínicas y debe considerarse en todo paciente con diarrea sanguinolenta. Las pruebas de laboratorio aportan datos inespecíficos, que dependen de la gravedad del cuadro: puede hallarse anemia en grado variable, causada por la pérdida de sangre o por el efecto de la inflamación sobre la médula ósea, leucocitosis con desviación de la curva hacia la izquierda, eosinofilia, trom-

Cuadro 20--1. Clasificación de Truelove y Witts para medir la gravedad clínica de la CUCI Leve Número de evacuaciones Sangre heces Temperatura Pulso Hemoglobina Velocidad de sedimentación

Moderada

Severa

< 4 diarias

> 4 < 10 diarias

> 10 diarias

Intermitente

Frecuente

Siempre

< 37.5 _C < 90 Normal

> 37.5 _C > 90 > 30% de la normal > 30 mm/h

> 38 _C >100 Transfusión

< 30 mm/h

> 30 mm/h

bocitosis y un aumento en la velocidad de la sedimentación globular. Los electrólitos séricos quizá sean normales, excepto en los pacientes con enfermedad grave que cursan con alcalosis e hipocalemia. La albúmina se encuentra disminuida en casos graves o de larga evolución y en 40% de los casos suele estar elevado el antígeno carcinoembrionario. Las radiografías contrastadas y la endoscopia son los dos procedimientos diagnósticos más importantes. El examen de colon con enema de bario puede ser normal al principio de la enfermedad, pero los hallazgos característicos incluyen distensibilidad limitada en el segmento afectado, con lumen estrecho y tubular con pérdida de las haustras, y mucosa granular con pequeñas úlceras. El enema de bario está contraindicado en casos graves. En el examen endoscópico la mucosa se encuentra eritematosa, edematosa, con pérdida del patrón vascular submucoso y friable. En estados avanzados hay múltiples úlceras cubiertas de fibrina y hemorragia difusa, mientras que en los casos crónicos hay formación de seudopólipos por regeneración epitelial. La biopsia del colon siempre es útil para corroborar el diagnóstico (figura 20--1 y cuadro 20--2).

Enfermedad de Crohn Los dos síntomas más comunes de la EC son la diarrea y el dolor abdominal. El dolor es parecido al de un cólico localizado en el hemiabdomen inferior, sobre todo del lado derecho. Si está involucrado el recto, es posible que se presenten datos de proctitis con pujo, tenesmo y dolor rectal. La diarrea casi siempre es de intensidad moderada (de cuatro a siete evacuaciones diarias) y en 50% de los casos puede tener moco y sangre. Entre 15 y 20% de los casos presentan datos de obstrucción intestinal, la cual es secundaria a adherencias o a la disminución de la luz intestinal. El paciente presenta dolor abdominal, distensión, vómito fecaloide y dificultad para evacuar y canalizar los gases a través del recto. Cerca de 10% de los pacientes pueden presentar fístulas, sobre todo del íleon terminal hacia las regiones cercanas, como la vejiga, la vagina y la región perianal. Los pacientes con fístulas enterovesicales padecen neumaturia, fecaluria e infecciones de las vías urinarias de repetición. Los pacientes con fístulas rectovaginales tienen descarga fecal a través de la vagina. Las fístulas perianales a menudo se manifiestan con dolor y descarga de secreción purulenta a nivel del periné. Los pacientes presentan con frecuencia datos de malabsorción intestinal. El involucramiento del íleon produce malabsorción de sales biliares y de vitamina B12, lo

Enfermedad inflamatoria intestinal

A

B

C

D

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Figura 20--1. A. Colon normal. B. CUCI leve con eritema. C. CUCI moderada con eritema difuso, edema y pérdida del patrón vascular y de las haustras. D. CUCI grave con ulceración y secreción mucopurulenta.

cual origina diarrea crónica (esteatorrea) o síntomas de anemia megaloblástica. Por otro lado, puede haber una deficiencia de varias vitaminas, así como de hierro. La fiebre y la hipersensibilidad abdominal deben llevar a pensar en un absceso, lo cual hay que descartar a la brevedad. El diagnóstico de EC se hace por combinación de hallazgos clínicos, endoscópicos y radiológicos. Antes del examen endoscópico se debe realizar un cuidadoso examen perianal para identificar fístulas. En el examen endoscópico es común encontrar segmentos afectados entre la mucosa normal, los cuales tienen un patrón en empedrado, con úlceras de forma y tamaño variables. La mucosa es friable y puede estar cubierta de secreción fibrinopurulenta. Aunque la endoscopia tiene

Cuadro 20--2. Clasificación de la gravedad endoscópica de la CUCI de acuerdo con la Clínica Mayo Puntaje

Hallazgos

0 1 2

Normal Eritema y friabilidad leve Eritema moderado, pérdida del patrón vascular, friabilidad moderada, pérdida de haustras Mucopus, ulceraciones severas

3

la función más importante en el diagnóstico, los estudios de contraste baritados ayudan a evaluar los segmentos del intestino que no están al alcance de la endoscopia convencional y a identificar áreas de estenosis o de fístulas, así como su extensión. La tomografía computarizada es de gran utilidad para determinar los segmentos intestinales afectados y demostrar la presencia de abscesos o colecciones intraabdominales. La gravedad clínica de la EC se mide de distintas maneras, entre las cuales está el CDAI (Crohn Disease Activity Index), una escala validada y usada en ensayos clínicos (cuadros 20--3 y 20--4). Manifestaciones extraintestinales La EII tiene múltiples manifestaciones extraintestinales, algunas de las cuales están relacionadas con la actividad de la enfermedad (artritis periférica, uveítis y eritema nodoso), mientras que otras siguen un curso independiente (pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante o colangitis esclerosante). Manifestaciones articulares Cerca de 30% de los pacientes con EII tienen algún tipo de artropatía, que es más común en la EC. La artritis periférica o enteropática en general es seronegativa, transitoria, no erosiva y asimétrica, y afecta

210


(Capítulo 20)

Cuadro 20--3. Escala clínica de gravedad para medir la EC Nivel de actividad Remisión Actividad leve a moderada Actividad severa Actividad severa fulminante

Características Paciente asintomático, sin secuelas, con respuesta a la intervención terapéutica; paciente ambulatorio El paciente tolera la vía oral, no tiene deshidratación, no está tóxico, no hay masa dolorosa ni obstrucción; puede haber 10% de pérdida de peso Pacientes con falla al tratamiento convencional, fiebre, dolor abdominal, vómito y anemia El paciente no responde a los esteroides, fiebre persistente, paciente tóxico, hay obstrucción intestinal o absceso, y datos de irritación peritoneal

grandes articulaciones como las de las rodillas, los tobillos y los hombros. De 3 a 10% de los pacientes con EII tienen una forma axial que incluye sacroileítis y espondilitis anquilosante. Con frecuencia, los pacientes se quejan de dolor lumbar bajo con rigidez matutina, lo cual mejora con el ejercicio. La osteoporosis afecta a 15% de los pacientes y el riesgo de fractura es de 40 a 60% mayor que en la población general. La búsqueda de osteoporosis se indica en los pacientes que han usado esteroides durante más de tres meses y para todos los que tengan más de 50 años de edad. Manifestaciones cutáneas Ocurren entre 1 y 15% de los casos y las más frecuentes son el eritema nodoso y el pioderma gangrenoso. El eritema nodoso está constituido por nódulos eritematosos, calientes y redondos, que aparecen con más frecuencia en los brazos y en las piernas. El pioderma gangrenoso afecta a 5% de los casos (figura 20--2) y se presenta inicialmente como una pústula o nódulo fluctuante que se ulcera, con bordes violáceos y eritema circundante; la mayoría de las veces afecta las extremidades inferiores, aunque puede surgir en cualquier parte del cuerpo o incluso ser generalizado. Manifestaciones oculares La epiescleritis se manifiesta como hiperemia indolora de la esclera y la conjuntiva, mientras que la uveítis se manifiesta con ojos rojos, dolor ocular y pérdida de la visión. El tratamiento de esta última debe ser pronto, ya que se corre el riesgo de pérdida permanente de la visión. Manifestaciones hepatobiliares De los pacientes con colangitis esclerosante, 75% tienen colitis ulcerosa, pero sólo 5% de los pacientes con CUCI se complican con colangitis esclerosante. La mayoría de las veces, los síntomas son insidiosos y constan de prurito, esteatorrea, ictericia, malestar general y pér-

dida de peso, y hay una elevación de la fosfatasa alcalina y de las bilirrubinas. El método diagnóstico de elección es la colangiografía retrógrada endoscópica (figura 20--3). La prevalencia de colecistolitiasis es mayor en la EC que en la población general. Los litos son secundarios a una bilis litogénica por malabsorción de sales biliares.

Cuadro 20--4. Puntaje CDAI para EC Puntaje CDAI < 150 puntos = remisión De 150 a 400 puntos = enfermedad leve a moderada > 400 puntos = enfermedad grave CDAI = (2 x No. 1) + (5 x No. 2) + (7 x No. 3) + (20 x No. 4) + (30 x No. 5) + (10 x No. 6) + (6 x No. 7) + (factor peso) No. 1: número de evacuaciones líquidas en una semana No. 2: suma de siete días de la graduación del dolor abdominal diario 0 = no hay dolor; 1 = dolor leve; 2 = dolor moderado; 3 = dolor severo No. 3: suma de siete días de la graduación del bienestar diario 0 = sentirse bien; 1 = sentirse regular; 3 = sentirse mal; 4 = sentirse terrible No. 4: síntomas relacionados con la EC (añadir un punto por cada uno presente) S Artritis o artralgia S Escleritis o uveítis S Eritema nodoso, pioderma gangrenoso, aftas bucales S Fisura anal, fístula perianal, absceso perianal S Otras fístulas S Fiebre > 38 _C durante la última semana No. 5: toma lomotil o imodium para la diarrea 0 = no; 1 = sí No. 6: masa abdominal 0 = no; 0.4 = probable; 1 = presente No. 7: Hematócrito (Hematócrito normal – hematócrito actual) x 6 Factor peso (peso estándar – peso actual)/peso estándar x 100

Enfermedad inflamatoria intestinal

A

211

B

Figura 20--2. Paciente con CUCI y pioderma gangrenoso. A. Pioderma tratado parcialmente con úlcera con escara en proceso de cicatrización con secreción purulenta escasa periférica. B. Lesión nodular y pustular en la región cigomática derecha.

Otras manifestaciones

TRATAMIENTO

Se ha reportado un aumento en la incidencia de nefrolitiasis, eventos tromboembólicos, enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis y mielopatía, entre otros.

Principios del tratamiento

Enfermedades autoinmunitarias asociadas

Los objetivos del tratamiento son la inducción y la manutención de la remisión. La mejoría de la calidad de vida se logra con medicamentos de eficacia comprobada y con menos efectos adversos, que previenen las


Existe una asociación con otros trastornos autoinmunitarios, como enfermedad tiroidea, diabetes tipo 1 y anemia perniciosa, que no están en relación directa con la EII. La colangitis esclerosante, la hepatitis crónica activa y la artropatía son enfermedades autoinmunitarias directamente relacionadas con la EII.

Colitis indeterminada En cerca de 10% de los casos es imposible diferenciar entre la CUCI y la EC. El hecho de distinguirlos tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas importantes. Por ser enfermedades con un trasfondo autoinmunitario se ha sugerido los anticuerpos antineutrófilos perinucleares (pANCA) para la CUCI y los anti--Sacharomyces serevisiae (ASCA) para la EC como marcadores diagnósticos. Al combinarlos, aumenta su especificidad, pero disminuye su sensibilidad. El tener pANCA positivo y ASCA negativo apunta hacia CUCI, y viceversa para la EC.

Figura 20--3. Colangiograma de un paciente con CUCI y colangitis esclerosante. Nótese el aspecto arrosariado del árbol biliar.

212


(Capítulo 20)

complicaciones (cáncer) y minimizan la toxicidad farmacológica (esteroides).

vómito, diarrea, hepatitis, pancreatitis, leucopenia, anemia hemolítica y agranulocitosis.

Medicamentos usados en EII

Azatioprina y 6- mercaptopurina Estos medicamentos actúan a través de sus metabolitos (nucleótidos de 6 tioguanina). En el cuerpo la azatioprina se metaboliza a 6--mercaptopurina a través de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. La inosinmonofosfato deshidrogenasa metaboliza la 6--MP a monofosfatos de tioguanina, los cuales inhiben la síntesis de DNA y RNA, y producen apoptosis de las células T. Ambos compuestos son metabolizados por la tioguaninmetiltransferasa (TMPT), enzima que exhibe variaciones como resultado de polimorfismos. Sin embargo, 0.3% de la población general tiene una actividad baja o nula de esta enzima, por lo que corre un alto riesgo de toxicidad. Los efectos colaterales incluyen leucopenia, pancreatitis, náusea, vómito, dolor abdominal, hepatotoxicidad y complicaciones infecciosas.

Corticosteroides Los corticosteroides actúan en su receptor intracelular específico y a través de él activan la expresión de genes, la represión de múltiples moléculas y los factores de trascripción con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. La administración puede ser oral para el mantenimiento de casos moderados o intravenosa en casos graves, así como en enemas en enfermedad distal. Los efectos colaterales incluyen edema, diabetes, hipertensión, cataratas, depresión, síndrome de Cushing y predisposición a infecciones, entre otros. La prednisona es el fármaco convencional más utilizado en vía oral y la metilprednisolona y la hidrocortisona se prefieren para su uso IV. La budesonida es un esteroide oral que tiene un primer paso hepático importante (90%), por lo tanto la absorción y los efectos adversos son menores, pero tiene un gran efecto inflamatorio a nivel intestinal. Existen dos condiciones en los pacientes tratados con corticosteroides. La primera es el paciente que inicialmente responde al tratamiento, pero que al disminuir la dosis la enfermedad recae, por lo que al paciente se le llama esteroide dependiente. Al paciente que no responde a dosis altas de esteroides se le denomina refractario a esteroides. Estas definiciones tienen implicaciones terapéuticas importantes. Aminosalicilatos La sulfasalazina (ácido 5--aminosalicílico más sulfapiridina) es el primer compuesto de este tipo con actividad en la EII. La unión azo de este compuesto es eliminada por la azorreductasa de las bacterias colónicas liberando el compuesto 5--ASA, el cual actúa en la mucosa intestinal inhibiendo la quimiotaxis de los neutrófilos, barriendo los radicales libres y actuando como agonista de los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR gamma). Posteriormente se crearon formulaciones de segunda generación sin sulfa, como la mesalamina (AsacolR y SalofalkR), que tiene una cubierta entérica especial que se disuelve en un pH > 7, lo cual le permite liberar el compuesto a nivel del íleon distal y del colon. La formulación PentasaR permite la liberación desde el estómago distal hasta el intestino delgado. Hoy en día existen formulaciones de tercera generación, como la olsalazina, la balsalazida y la ipsalazida. Los compuestos 5--ASA pueden ser orales, en supositorios y en enemas, y sus efectos colaterales son náusea,

Ciclosporina La ciclosporina actúa de manera competitiva e inhibe la calcineurina, suprimiendo la actividad de la célula T. La ciclosporina se utiliza de manera IV en pacientes con CUCI grave refractaria a esteroides. Los efectos adversos incluyen hipertensión, crisis convulsivas, parestesias, hiperplasia gingival, hipertricosis, infecciones oportunistas y nefrotoxicidad. Agentes biológicos El infliximab (RemicadeR) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B). Está aprobado para inducir y mantener la remisión de la EC moderada a grave y en la EC fistulizante. Sus indicaciones se han extendido para tratar la CUCI grave refractaria a esteroides. Su administración es por vía IV en infusión y sus efectos adversos son reacciones inmediatas que incluyen fiebre, náusea, cefalea, escalofrío, dolor torácico y disnea, así como reacciones retardadas, como la enfermedad del suero (mialgias, artralgias, fiebre, rash y urticaria). En un potente inmunosupresor que predispone a infecciones (tuberculosis) y malignidad (linfoma), y se contraindica en pacientes con infección activa. Hace poco se aprobó la administración de adalimumab (HumiraR) para la EC moderada a grave. Éste es un anticuerpo monoclonal humanizado contra TNF--B, que se administra por vía subcutánea cada semana o cada dos semanas. Carece de los efectos infusionales del infliximab, aunque en teoría tiene el mismo riesgo de infecciones. En la actualidad están en ensayo clínico otras

Enfermedad inflamatoria intestinal terapias biológicas (natalizumab y certolizumab) para el tratamiento de la EII. Otros tratamientos Otros agentes inmunomoduladores para el control de la EII son el metotrexate, el tacrolimus y el mofetilmicofenolato, entre otros. Manejo de la CUCI leve a moderada La terapia con aminosalicilatos constituye la primera opción en pacientes con CUCI de intensidad leve a moderada. La terapia rectal suele ser la mejor opción, pues cerca de 90% de las presentaciones de CUCI son formas que van de leves a moderadas, de las cuales dos tercios presentan involucramiento distal o afectan hasta el ángulo esplénico. La mayoría de los pacientes responden al empleo de supositorios de 5--ASA o a los esteroides tópicos, como la budesonida o el gel de hidrocortisona. La respuesta clínica a la SS o a los aminosalicilatos oscila entre 40 y 80%, pero varía ampliamente debido quizá a las diferencias en las poblaciones estudiadas o al grado de apego al tratamiento.


Manejo de la CUCI severa De 15 a 20% de los pacientes con CUCI presentan un ataque severo y de 60 a 80% responden al tratamiento médico; el resto no tienen una respuesta, por lo que requieren una colectomía. Antes de la era de los esteroides, la mortalidad en los ataques moderados a severos era muy alta. El tratamiento de primera línea para la CUCI severa son los esteroides, que inician con hidrocortisona de 100 mg IV/8 h, la cual se cambia a prednisona por vía oral después de una respuesta clínica. En los pacientes que no responden al tratamiento con esteroides se debe realizar una sigmoidoscopia (sin preparar el intestino y sin insuflación) con toma de biopsias, para descartar la posibilidad de infección por citomegalovirus, y en examen de las heces mediante cultivos, con el fin de buscar huevecillos de parásitos y pruebas para Clostridium difficile. La visualización de todo el colon no es necesaria si se considera que alrededor de 90% de las lesiones en la colitis severa se presentan en el rectosigmoides, de tal manera que ver mas allá del sigmoides representa un riesgo innecesario. Alrededor de 20% de los pacientes con CUCI requieren una intervención quirúrgica en caso de falla de la terapia con corticosteroides. La ciclosporina intravenosa se ha utilizado junto con los corticosteroides de manera exitosa, ya que evitan la colectomía entre 60 y

213

90% de los pacientes con colitis severa resistente a los corticosteroides. La dosis de 2 mg/kg es igual de efectiva que la de 4 mg/kg y menos tóxica. Mantenimiento de la remisión de la CUCI El tratamiento de primera línea para mantener la remisión son los aminosalicilatos. En pacientes que son dependientes o resistentes de esteroides el uso de inmunomoduladores como azatioprina o 6--MP está indicado. La duración del tratamiento con estos fármacos no se conoce; probablemente se tengan que usar por tiempo indefinido. Uso de biológicos en la CUCI En los pacientes con colitis grave refractarios a esteroides, el infliximab a dosis de 5 mg/kg IV logró una respuesta positiva de 67% a la octava semana y de 50% hacia la trigésima semana. La remisión libre de esteroides fue de 20%. El infliximab redujo la posibilidad de una cirugía y disminuyó el uso de esteroides en este subgrupo de pacientes. Manejo de la EC leve a moderada Los corticosteroides han demostrado ser superiores a los aminosalicilatos para inducir la remisión de la enfermedad ileocecal leve a moderada. La sulfasalazina se considera de primera línea en pacientes con EC leve a moderada, sobre todo si involucra al colon. La eficacia de la sulfasalazina es levemente superior a la del placebo; sin embargo, la mesalamina no ha sido superior al placebo en los estudios clínicos. Manejo de la EC severa Se consideran graves los pacientes con CDAI mayor o igual a 450 puntos, así como los refractarios o resistentes a esteroides. Los corticosteroides son los fármacos de primera línea en los pacientes que tienen un puntaje mayor de 450. En los pacientes esteroides dependientes se deben buscar las complicaciones de la enfermedad (fístula, estenosis, etc.) que puedan ser manejadas con cirugía, al mismo tiempo que se deben descartar las enfermedades asociadas, como citomegalovirus o Clostridium difficile. Si el paciente no tiene ninguna de las anteriores condiciones, entonces se puede iniciar con azatioprina, 6--MP o metotrexate, con el objeto de disminuir o suspender los esteroides. Es importante recalcar que estos medicamentos tienen un efecto terapéutico más lento y hay que esperar de cuatro a seis semanas para ver los efectos.

214


(Capítulo 20) de haber descartado un absceso perianal, se indica el uso de infliximab. La cirugía es el tratamiento de primera elección para tratar a los pacientes con fístulas rectovesicales o ginecológicas.

COMPLICACIONES

Megacolon tóxico

Figura 20--4. Paciente con CUCI y megacolon tóxico. Nótese la dilatación severa del colon con pérdida de las haustras.

En los pacientes con enfermedad refractaria a esteroides o que no responden a otros inmunomoduladores, el infliximab ha demostrado su eficacia al inducir y mantener la remisión, sobre todo en la cuestión fistulizante. Mantenimiento de la remisión en EC La AZA y la 6--MP son los agentes de primera línea para mantener la remisión de EC. La suspensión de la AZA después de 42 meses de tratamiento ocasionó recaída en 21 vs. 8% de los que continuaron el tratamiento. La duración del tratamiento se desconoce y quizá tenga que ser durante un tiempo indefinido. Los aminosalicilatos y los esteroides no son efectivos para mantener la remisión y no deben usarse con ese fin.

El megacolon tóxico es la dilatación aguda del colon, que se origina de la alteración del plexo mientérico. Es una complicación de la CUCI caracterizada por una dilatación no obstructiva severa del colon con signos de toxicidad sistémica. El paciente se presenta tóxico, con taquicardia, fiebre e hipotensión. El abdomen se palpa hipersensible, con timpanismo y sin peristalsis. En las radiografías de abdomen el colon transverso mide más de 6 cm (figura 20--4), pero cuando llega a medir 12 cm o más la perforación es un hecho inminente. El tratamiento es el mismo de la EII severa. Si el cuadro lo permite, se da tratamiento durante 48 h, pero si falla, entonces se tiene que recurrir a la cirugía. Además, es importante el tratamiento de sostén con hidratación agresiva, corrección de electrólitos, antibióticos, ayuno y nutrición parenteral. Sangrado Sólo 6% de los pacientes con CUCI presentan sangrado masivo, que puede poner en peligro la vida. En general, el sangrado responde al tratamiento de la colitis y los métodos endoscópicos no son útiles en este contexto. La colectomía en EC, aunque no es curativa, mejora el pronóstico. Absceso

Tratamiento de la EC en situaciones especiales En los pacientes que han sido intervenidos quirúrgicamente, la remisión posoperatoria se alcanza con mesalamina o con antibióticos, como el metronidazol; la AZA y la 6--MP son eficaces para pacientes de alto riesgo. El tratamiento de primera línea de la enfermedad fistulizante perianal se basa en el uso de ciprofloxacino o metronizadol, o ambos, y el uso de AZA y 6--MP combinado con cirugía. En caso de no haber respuesta, y después

La mayoría de los pacientes presentan absceso no comunicado con el resto de la cavidad abdominal. Alrededor de 25% de los pacientes con EC en algún momento padecerán un absceso intraabdominal. El cuadro clínico consiste en fiebre, dolor abdominal y leucocitosis. Es posible que los pacientes con esteroides tengan una respuesta inflamatoria alterada y pocos o ningún síntoma. El tratamiento es a base de antibióticos con cobertura amplia contra patógenos intestinales y drenaje percutáneo del absceso, aunque 50% de los pacientes requieren cirugía.

Enfermedad inflamatoria intestinal Obstrucción intestinal El sitio más común de estenosis en los pacientes con EC es el íleon terminal. Al principio, la estenosis es por inflamación y edema de la pared abdominal, pero en las etapas tardías es causada por fibrosis y cicatrización. El cuadro clínico incluye dolor abdominal, cólico severo generalizado, distensión abdominal y vómito. Del total de las obstrucciones en la EC, 13% pueden ser gastroduodenales. El tratamiento inicial implica ayuno, sonda nasogástrica, hidratación y administración de esteroides. La mayoría de las veces, el cuadro se limita y no es necesaria la cirugía. Hay pacientes que no responden, lo cual se debe casi siempre a que tienen enfermedad fibroestenosante, por lo que requieren cirugía. Cáncer en la EII El riesgo de cáncer colorrectal está aumentado en la EII. La probabilidad de padecerlo es 20 veces mayor que en la población general. Los factores de riesgo para cáncer colorrectal en CUCI incluyen la duración prolongada de la enfermedad con un riesgo de 2% a los 10 años de la enfermedad y de 22% a los 20 años después del diagnóstico. En la EC es de 8% a 20 años y de ahí aumenta entre 1 y 2% por año. El inicio a edad temprana confiere un

215

riesgo independiente. La presencia concomitante de colangitis esclerosante primaria aumenta hasta 50% la probabilidad y los antecedentes familiares de cáncer de colon incrementan el riesgo dos veces. La recomendación actual es la práctica de una colonoscopia de escrutinio en todos los pacientes con pancolitis entre 7 y 8 años después del diagnóstico. En las personas con CUCI limitada al colon izquierdo se recomienda realizarla después de 15 años del diagnóstico y repetirla en ambos casos cada año o cada tres años dependiendo de los hallazgos. Para los pacientes que tienen más de 20 años con la enfermedad se recomienda hacer una colonoscopia anual, que incluye la toma de dos a cuatro biopsias al azar cada 10 cm. Se pueden utilizar técnicas de cromoendoscopia, donde se aplica una tinción en la mucosa colónica para resaltar las áreas de displasia. Se han analizado diversos quimiopreventivos para el cáncer de colon en EII, como los derivados del 5--ASA, el ácido fólico, el calcio, los ácidos grasos de cadena corta, el ácido ursodesoxicólico y los antiinflamatorios no esteroideos, sobre todo los COX--2, como el rofecoxib o el celecoxib, con resultados variables, pero hasta el momento ninguno de ellos se ha aceptado por completo para dicho uso.


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Capítulo

21

Síndrome de intestino irritable José Ramón Nogueira de Rojas

INTRODUCCIÓN

HISTORIA Y CLASIFICACIÓN

Sinonimia

A lo largo de la historia, los intestinos han tenido un simbolismo que va más allá de su función habitual. Están envueltos en misterio, ya que su disfunción está asociada con la emoción y la vergüenza, por lo que se considera que su correcto funcionamiento es necesario para que la vida sea agradable y se tenga bienestar. Los trastornos funcionales del tubo digestivo continúan teniendo esos atributos, porque no se pueden entender dentro de los sistemas tradicionales de la medicina basada en cambios patológicos. Por ello, en el pasado se consideraban en segundo término, tal vez porque la mente humana no cree en lo que no ve. En las últimas décadas se ha acumulado el conocimiento científico sobre este tema, gracias a múltiples estudios básicos de neurofisiología, investigación clínica y del comportamiento. Esto ha provocado un aumento notable en el número de publicaciones científicas acerca del tema (figura 21--1), que han ayudado a entender los mecanismos que subyacen tras la función y la disfunción del aparato digestivo. Los síndromes por disfunción, o funcionales, a los que pertenece el del intestino irritable, son grupos de síntomas acompañados a veces de signos en cualquier aparato o sistema, que no tienen causa demostrada y que a menudo se asocian con problemas mentales o “nerviosos”. Ante una serie de síntomas que se presentan con frecuencia en las personas que se consideran sanas, ha sido necesario buscar un método clasificatorio en el que se agrupen los síntomas para lograr el diagnóstico, aunado a la exploración normal y a algunos estudios paraclínicos también normales. El primer paso se dio hace 30


Hasta hace unos 40 años en los textos de medicina al síndrome de intestino irritable se le llamaba colon espástico o colon nervioso o, lo que es peor, colitis nerviosa. Es necesario insistir en que el sufijo itis quiere decir “inflamación”. La inflamación es un término anatomopatológico que significa infiltración en un tejido de células que los patólogos llaman “inflamatorias”. Como se verá, una de las características de este síndrome es que no tiene anormalidad anatómica ni histológica. La sustitución del término “colon” por el de “intestino” se debe a que las anormalidades fisiológicas encontradas involucran también otras porciones del tubo digestivo además del colon.

DEFINICIÓN

El síndrome del intestino irritable (SII) es uno de los motivos de consulta más frecuentes en medicina general y el más frecuente en gastroenterología. Se define, según el consenso de Roma III, como una alteración funcional de los intestinos caracterizada por dolor o molestia en el abdomen asociada con cambios en la defecación; se acompaña de exploración física normal y no se encuentran causas orgánicas en el estudio paraclínico. 217

218 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0


1968--77

1978--87

(Capítulo 21)

1988--97

Décadas Figura 21--1. El número de estudios científicos sobre el síndrome del intestino irritable ha crecido casi en forma geométrica.

años al cambiar el paradigma que basaba el diagnóstico en un modelo de tres siglos, cuyo objetivo era identificar una causa biológica orgánica única para cualquier enfermedad, a un modelo biopsicosocial de la enfermedad. El primer esfuerzo por clasificar el intestino irritable y por lograr un diagnóstico positivo se debe a Manning (1978) y después a Kruis (1984). Estos pioneros no encontraron eco porque todavía se consideraba que el diagnóstico tenía que hacerse excluyendo todas las posibles causas orgánicas. En 1989 se iniciaron las publicaciones del comité de Roma, que reúne a expertos de EUA, Canadá, Europa, Japón, China, Israel y Australia. Roma II fue el primer sistema que se utilizó tanto para la investigación como para la clínica y recientemente se publicó Roma III, que será la base para el manejo de las enfermedades por disfunción del tubo digestivo en los próximos años (cuadro 21--1).

Epidemiología Se calcula que de 10 a 20% de los adolescentes y adultos tiene síntomas de intestino irritable. Los estudios hechos en diferentes partes del mundo, incluido México, muestran una frecuencia similar. En la mayoría de las publicaciones, los síntomas son más frecuentes en las mujeres. En algunos textos se decía que era un padecimiento de los pobladores de las ciudades, relacionado con la prisa, el exceso de población, las comidas apresuradas y la tensión. Contradiciendo esta aclaración, en el área rural del municipio de Salamanca, Guanajuato, se encontró que 9% de los hombres y 21% de las mujeres cumplieron con los criterios para el diagnóstico de SII en un estudio comunitario, a domicilio, de 493 personas que se dijeron sanas.

En medicina general el SII está entre las 10 causas más frecuentes de consulta. En EUA se calculó que en 2002 los costos anuales de su atención fueron de 21 000 millones de dólares. En ese mismo país se publicó que el SII es la causa de 2.4 a 3.5 millones de consultas al año, que originan 2.2 millones de recetas, y es la segunda causa de ausentismo laboral después de la gripe. En estudios de consultorio de especialistas se ha encontrado que este síndrome es la causa más frecuente de consulta gastroenterológica. Dos estudios mexicanos no publicados (Vargas y Nogueira, SNG, 1998; Santoyo, Nogueira y col., SNG, 2000) encontraron una frecuencia de este diagnóstico de 53 y 31%, respectivamente, en consultorios de miembros de la Asociación Mexicana de Gastroenterología. Por otro lado, los estudios epidemiológicos en la comunidad, tanto en México como en otros países, han demostrado que un porcentaje importante de la población tiene los mismos síntomas pero no acude al médico. En el citado estudio de Salamanca, 41% de las personas que tenían los mismos síntomas no acudían al médico, es decir, consideraban que sus molestias eran parte de la función normal del aparato digestivo. Recientemente, los pediatras han encontrado que el dolor abdominal y el estreñimiento idiopático, equivalentes a intestino irritable, se encuentran en 16 y 5%, respectivamente, de los niños menores de cinco años de edad. En un estudio poblacional de niños, el dolor abdominal se encontró en 4.5 de cada 1 000 niños al año y la constipación idiopática en 6.8 de cada 1 000, también al año.

Etiología y factores de riesgo Es importante recordar que el diagnóstico de SII es como un bote de basura: ahí arrojamos cuadros que no se pueden explicar o que, aparentemente, no tienen anormalidades orgánicas. Dos ejemplos muy claros de enfermedades diagnosticadas originalmente como funcionales son la colitis linfocítica y la colitis colagenosa. En ambas la presencia de diarrea inexplicable y la normalidad del aspecto endoscópico del colon, y de las biopsias obtenidas de porciones distales del mismo hizo que muchos pacientes fueran diagnosticados con intestino irritable con predominio de diarrea. Cuando se empezaron a obtener biopsias endoscópicas proximales se logró separar del diagnóstico de intestino irritable a los pacientes que tienen una verdadera colitis causante de diarrea. Es probable que el avance del conocimiento encuentre la causa del cuadro en otros grupos de pacientes que por ahora se diagnostican con disfunción.

Síndrome de intestino irritable

219

Cuadro 21--1. Clasificación de los trastornos disfuncionales del tubo digestivo según Roma III (sólo se muestran los diagnósticos en adultos) A.

B.

C.

D. E.

F.

Alteraciones funcionales esofágicas: A1. Pirosis funcional A2. Dolor torácico funcional de probable origen esofágico Alteraciones funcionales gastroduodenales: B1. Dispepsia funcional B1a. Síndrome de molestia posprandial B1b. Síndrome de dolor epigástrico B2. Alteraciones del eructo B2a. Aerofagia B2b. Eructos excesivos inespecíficos Alteraciones funcionales del intestino: C1. Síndrome de intestino irritable C2. Meteorismo funcional C3. Constipación funcional Síndrome de dolor abdominal funcional: Alteraciones funcionales de la vesícula y el esfínter de Oddi (EO): E1. Alteración funcional vesicular E2. Alteración funcional del EO biliar Alteraciones funcionales anorrectales: F1. Incontinencia fecal funcional F2. Dolor anorrectal funcional F2a. Proctalgia crónica F2a1. Síndrome del elevador del ano F2a2. Dolor anorrectal funcional inespecífico


La etiología no se conoce con precisión, pero es un síndrome que puede responder a mecanismos fisiopatológicos diversos, aunque lo más notable es que por lo menos en 50% se demuestran trastornos en la motilidad del intestino delgado y el colon. También en 50% (no necesariamente el otro 50%) se encuentran síntomas psicológicos acompañando las molestias. En relación con su etiología se han invocado diversos factores, entre ellos: a. Enfermedad psiquiátrica: muchos pacientes con depresión y otros diagnósticos psiquiátricos (esquizofrenia, paranoia) presentan este cuadro. b. Origen familiar aprendido o hereditario: 42% de los pacientes mexicanos estudiados en consultorios de gastroenterología dijeron tener cuando menos un familiar con los mismos síntomas (Vargas y Nogueira, SNG, 1998; no publicado). c. Estrés emocional: se ha encontrado que el antecedente de maltrato físico, sexual o mental en la infancia es recordado por más enfermos con intestino irritable que los pacientes controles. En el estudio mexicano de Vargas y Nogueira, 18% de los pacientes recordaron ese antecedente.

A3. A4.

Disfagia funcional Globus

B3. B3a. B3b. B3c. B4.

Náusea y vómito Náusea crónica idiopática Vómito funcional Síndrome de vómito cíclico Síndrome de rumiación en adultos

C4. C5.

Diarrea funcional Alteración funcional intestinal inespecífica

E3.

Alteración funcional del EO pancreática

F2b. F3. F3a. F3b.

Proctalgia fugax Trastornos funcionales de la defecación Defecación disinérgica Propulsión inadecuada

d. Irritación o inflamación periférica producida por influencias neuronales descendentes, que provocan hiperexcitabilidad en las neuronas del asta dorsal de la médula (alodinia), o por un segundo mecanismo que incluye la disminución del umbral a estímulos dolorosos y una respuesta a los mismos más intensa y prolongada (hiperalgesia). e. Bacterias: recientemente se las ha invocado de dos maneras diferentes: 1. Se habla de intestino irritable posinfeccioso cuando los síntomas se presentan después de haber sufrido una infección intestinal. En estudios recientes se mostró que entre 25 y 30% de los pacientes con diagnóstico de SII en países desarrollados tienen el antecedente de haber sufrido gastroenteritis aguda. Para explicar por qué meses o años después de haber padecido una infección se empiezan a manifestar los síntomas del intestino irritable, se postula la persistencia de interacciones neuroinmunitarias que pueden resultar en disfunción sensorial motora continuada. Éste sería el mismo mecanismo de la hiperalgesia y la alodinia, sólo que en sentido opuesto: de la periferia hacia el sistema nervioso central.

220

Gastroenterología clínica Infancia: Genética Medio ambiente

SNC

Fisiología: Mortalidad Sensibilidad Flora alterada Inflamación

(Capítulo 21)

Factores psicosociales: Estrés Estado mental Capacidad de enfrentamiento Apoyo familiar y social

SNI

SII Síntomas Comportamiento

Resultado: Medicación Consultas Función diaria Calidad de vida

Figura 21--2. Teoría unificadora de la etiología y fisiopatología del SII. SNC: sistema nervioso central. SNI: sistema nervioso intestinal.

2. La segunda relación propuesta entre las bacterias y el síndrome de intestino irritable es la presencia de sobrecrecimiento bacteriano. Esta teoría dice que un grupo de pacientes con SII tiene una anormalidad motora en el intestino delgado que permite la colonización con producción de gas, distensión, etc. Se recomienda administrar antibióticos, ya que en algunos estudios los pacientes han mejorado después del tratamiento de erradicación de la supuesta infección. f. Hiperexcitabilidad neuronal: podría ser el mediador final común de todas las causas, según la opinión de diversos autores. Los factores predisponentes pueden ser: 1. Poseer un patrón característico mioeléctrico basal anormal en el colon. 2. Presentar antecedentes psicológicos de angustia y/o depresión. 3. Historial familiar positivo. 4. Situaciones de estrés. 5. Haber padecido en la infancia dolor abdominal frecuente de causa funcional. 6. Inmadurez emocional. 7. Haber padecido gastroenteritis u otra infección abdominal grave. 8. Haber sufrido abuso físico, sexual o psicológico en la infancia.

Fisiopatología Después de muchos años de estudios y discusiones, el consenso actual es que el SII tiene múltiples posibilidades fisiopatológicas; es decir, es probable que se estén agrupando varias enfermedades diferentes en el mismo diagnóstico. Cuando se empezó a estudiar este síndrome, su origen se consideraba puramente psicológico y los que defendían este concepto chocaban con los que proponían una alteración local. Sin embargo, en este momento los autores coinciden en un modelo que abarca ambos componentes: biológico y psicosocial (figura 21--2). En los últimos años, los investigadores han tratado de encontrar un mediador final común en la serotonina, de la cual más de 90% es sintetizada y almacenada en las células intestinales. Por medio de más de 15 receptores regula el tono, la secreción y la motilidad, y participa en la regulación del dolor, la náusea y el vómito. En la mitad de los pacientes estudiados se han encontrado anormalidades en los receptores a la serotonina, sobre todo los 5--HT3 y 5--HT4.

Anatomía patológica El consenso actual considera que con los estudios morfológicos con que se cuenta, no se han podido demostrar

Síndrome de intestino irritable alteraciones anatómicas macroscópicas ni microscópicas. La razón principal de las biopsias del colon es descartar la presencia de una enfermedad orgánica, como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y colitis linfocítica y colagenosa.

CUADRO CLÍNICO

Sintomatología La presentación más frecuente es en las mujeres de más de 40 años de edad. El estudio mexicano incluyó 77% de mujeres y la media de edad fue de 43 á17 años (Santoyo, Nogueira y col., SNG, 2000; no publicado). Ella llevaba muchos años con las molestias, había consultado a muchos médicos y llegó al consultorio del nuevo médico con dos bolsas de plástico: en una llevaba varias recetas y en la otra informes o imágenes de estudios de laboratorio y gabinete (signo de Esquivel). Según Roma III, los pacientes se pueden agrupar en cuatro posibles subtipos: 1. Dolor o molestia con predominio de constipación. 2. Dolor o molestia con predominio de diarrea. 3. Dolor o molestia con hábito intestinal alternante o mixto (a veces diarrea y a veces constipación). 4. Los que no se pueden clasificar por sus alteraciones en la evacuación.


Las manifestaciones clínicas predominantes del síndrome son: 1. Dolor abdominal. El dolor o molestia abdominal es la base del diagnóstico; los pacientes lo describen como: “vago”, “sordo”, cólico, como “retortijón” acompañado de deseos de evacuar o de ex-

221

pulsar gases, o como un espasmo o constricción persistente que puede durar días. Es de intensidad variable, puede a veces tolerarse sin medicamentos y en ocasiones desaparece con el empleo de antiespasmódicos. En los casos más difíciles, el paciente tiene que ser internado en el servicio de urgencias y tratado con analgésicos y espasmolíticos parenterales. En un mismo paciente se puede localizar en diferentes sitios del abdomen, pero es más frecuente en la fosa iliaca izquierda que en la derecha y en el hemiabdomen distal más que en el proximal. El dolor es provocado por la ingestión de alimentos, sobre todo “irritantes” y grasas. Es aliviado con la defecación y la expulsión de gases por el recto. En algunos pacientes el consumo de alimentos específicos, como leche y otros, tiene una estrecha relación con la aparición del dolor. No hay que olvidar que más de 10% de los mexicanos sanos no pueden digerir la lactosa contenida en un vaso de leche. La lactosa no digerida y la acción de la flora sobre ella pueden causar los mismos síntomas que el intestino irritable. Es común que el dolor o la molestia aparezcan o se acentúen con los disgustos o con las preocupaciones. 2. Alteraciones en las características de las evacuaciones o hábito intestinal. Para considerar la posibilidad diagnóstica de intestino irritable, los criterios de Roma (cuadro 21--2) exigen que el dolor o la molestia se acompañen de cambios en la forma de las heces o en la frecuencia de las evacuaciones. En el mencionado estudio mexicano de trastornos funcionales del tubo digestivo con 1 188 pacientes de primera vez en 36 consultorios de miembros de la Asociación Mexicana de Gastroenterología, 78% refirieron mejoría del dolor o la molestia al evacuar, 77% aseguraron cambios en la consistencia de las heces y 69% afirmaron cambios en la frecuencia de las evacuaciones; 34% de los pacientes tenían menos de tres evacuaciones por se-

Cuadro 21--2. Criterio diagnósticos para el síndrome de intestino irritable según Roma III Dolor abdominal o molestia (sensación molesta que el paciente no describe como dolor) que se presenta cuando menos tres días de cada mes Asociado con dos o más de los siguientes: 1. El dolor o la molestia mejoran al evacuar 2. El principio del dolor o la molestia se asocia con cambio en la frecuencia de las evacuaciones 3. El principio del dolor o la molestia se asocia con un cambio en la forma (apariencia) del excremento El dolor o la molestia deben presentarse durante los últimos tres meses o su principio debe haber sido cuando menos seis meses antes del diagnóstico Para trabajos de investigación sobre fisiopatología o terapéutica, se recomienda que el dolor o la molestia se presenten cuando menos dos días a la semana durante la evaluación inicial, para que el paciente sea elegible para entrar al estudio

222


mana, 31% evacuaban más de tres veces al día, 57% consideraron que las heces eran duras, 43% mencionaron que las heces eran flojas o semilíquidas, 62% refirieron pujo, 77% tenían tenesmo, 31% padecían urgencia y 32% presentaban moco en las heces. 3. Síntomas o signos asociados, como distensión abdominal, flatulencia y expulsión de gases fétidos. La mayoría de los pacientes (77% en el estudio de consultorios mexicanos mencionado) refieren una sensación de distensión abdominal (a lo que el paciente llama “inflamación” y el médico meteorismo) acompañada de borborigmos, eructos y flatulencias. Los estudios radiológicos demuestran que en ningún paciente están aumentados los gases en el tracto gastrointestinal. 4. Otros síntomas. Pueden existir síntomas dispépticos como pirosis, náusea y vómito. En el estudio mexicano mencionado 5% de los pacientes tuvieron criterios compatibles con dispepsia funcional. En un estudio de consultorios en México, de 100 pacientes consecutivos con el diagnóstico de SII, 25% tenían síntomas compatibles con el diagnóstico de dispepsia funcional. Hay informes de dismenorrea en 90% de las pacientes con este síndrome, de polaquiuria en 65% y de dispareunia en la tercera parte de ellos. La cefalea de tipo migrañoso puede presentarse tanto en los adultos como en los pacientes pediátricos. Los estudios urodinámicos han mostrado una disfunción vesical en 50% de los casos. Estos hallazgos han hecho suponer la existencia de un trastorno generalizado del sistema nervioso autónomo, que incluye el colon y los sistemas urinario y vascular. También se ha notado una mayor frecuencia del síndrome de fatiga crónica y de fibromialgia. 5. Alteraciones psicológicas. Entre 70 y 90% de los pacientes padecen alteraciones psicológicas, como ansiedad y somatización del afecto (sustitución de ansiedad o depresión por síntomas somáticos). En 85% de los casos los trastornos psicológicos preceden o coinciden con las manifestaciones gastrointestinales del síndrome y sólo en 15% de ellos los síntomas del tubo digestivo preceden a la manifestación psicológica.

Signos físicos La exploración física de los pacientes con sospecha de intestino irritable debe ser minuciosa, tratando de descartar enfermedades orgánicas. Los signos físicos so-

(Capítulo 21) bresalientes, aunque no necesarios, son: distensión abdominal con timpanismo y aumento de los ruidos intestinales. Durante la palpación se pueden encontrar zonas del colon con sensibilidad aumentada, cuerda cólica palpable y sensación de masas por fecalomas, los cuales desaparecen con los enemas evacuantes. El resto de la exploración casi siempre es negativa.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Antes de los estudios epidemiológicos y clínicos que demuestran que el diagnóstico no es necesariamente de exclusión y que se puede hacer en forma positiva en la mayoría de los pacientes, se recomienda la práctica de un gran número de estudios para descartar causas orgánicas. Los criterios recién publicados de Roma III (cuadro 21--2) proporcionan un cuadro clínico aceptable para todos. La presencia de estudios durante el interrogatorio se debe asociar con la ausencia de antecedentes o enfermedades acompañantes que alteran el aparato digestivo como la diabetes mellitus y la insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria, cerebral, hepática, etc. y con la exploración física normal. Debe buscarse con especial cuidado la presencia de datos de alarma que militan contra el diagnóstico de este síndrome, como la aparición del trastorno por primera vez a una edad avanzada, la evolución progresiva de los síntomas, los síntomas de aparición nocturna que despiertan al paciente, la presencia de ictericia e hipertermia, la pérdida de peso significativa no atribuible a depresión, la pérdida de sangre por el recto o en las heces, la diarrea intensa, las evacuaciones esteatorreicas y la anemia. Todos estos síntomas obligan a realizar los estudios adecuados para encontrar una causa orgánica. Es necesario recordar que cualquier enfermo con disfunción puede desarrollar cualquier enfermedad orgánica y que, dada la cronicidad del cuadro, es seguro que a lo largo de los años aparecerán otros padecimientos. Por ello, el médico debe estar muy alerta a la variación de los síntomas o a la aparición de datos nuevos. Se ha discutido mucho si se debe solicitar un grupo básico de estudios paraclínicos en todo paciente. Olden cita un informe de 196 pacientes con intestino irritable a los que se les realizaron múltiples estudios de laboratorio y gabinete en ausencia de datos clínicos de organicidad: en ninguno de los 196 se encontró anemia, hiperleucocitosis ni parásitos intestinales; en menos de 1% se encontraron anormalidades en las pruebas de función

Síndrome de intestino irritable Cuadro 21--3. Datos de alarma que obligan a realizar pruebas diagnósticas en los pacientes con cuadro clínico sugestivo de intestino irritable Pérdida de peso, anemia, sangre oculta en heces Antecedente de viaje a lugares con parasitosis endémicas Síntomas nocturnos Inicio del cuadro después de los 50 años de edad Historia familiar en cáncer de colon o enfermedad inflamatoria intestinal Artritis o dermatitis a la exploración Signos de absorción intestinal deficiente Signos de disfunción tiroidea

hepática y tiroidea, de cáncer de colon, de enfermedad inflamatoria intestinal y de úlcera péptica. Se halló infección urinaria en 2.5%, pólipos de colon en 5%, hemorroides en 5% y divertículos de colon en 9%. La única anormalidad frecuente fue una prueba de absorción deficiente de lactosa positiva en 26% de los pacientes. Un buen interrogatorio tiene casi la misma sensibilidad. Olden también recomienda que se hagan estudios paraclínicos seleccionados en pacientes con datos de alarma distintos de los que se acaban de mencionar. Esto quizá sea más aplicable en los países desarrollados (cuadro 21--3).


Estudios de laboratorio Si el paciente cubre los criterios de Roma, tiene exploración normal y carece de datos de alarma, no se requieren estudios. En algunos casos se necesita citometría hemática, medición de glucosa y urea, y búsqueda de sangre oculta en heces; en los pacientes con diarrea es tranquilizador el hecho de comprobar que no hay sangre ni leucocitos en las heces. Dado que ninguna parasitosis de las habituales en México, en particular la amibiasis, puede causar un síndrome crónico como éste, no hay justificación para practicar análisis coproparasitoscópicos. En algunos pacientes la giardiasis puede causar diarrea, meteorismo y cólico, desencadenados por el estrés o por alimentos irritantes. En casos de sospecha se debe practicar un sondeo nasoduodenal u oroduodenal, y obtener una toma de líquido duodenal para la búsqueda directa de parásitos, ya que habitan en el intestino proximal y es raro que aparezcan en las heces.

223

Estudios de gabinete En las poblaciones con una frecuencia elevada de cáncer de colon y de recto se aconseja practicar una rectosigmoidoscopia o colonoscopia, o ambas, para no pasar por alto un cáncer, divertículos, poliposis, estenosis, etc. La sigmoidoscopia permite observar una contracción espástica notable, que puede ser de tal intensidad como para impedir la introducción del instrumento más allá de 10 o 12 cm. Este espasmo puede contribuir al inusitado grado de dolor que presentan durante el estudio muchos pacientes con intestino irritable; también puede explicar la sensación de dificultad para expulsar gases por el recto, que a veces plantea, cuando menos, la posibilidad de una suboclusión intestinal. El estudio colonoscópico se practica sólo en casos seleccionados.

Diagnóstico diferencial Son numerosos los padecimientos que en ciertas condiciones entran en el diagnóstico diferencial, como el carcinoma del colon o del recto, la enfermedad diverticular, la colitis parasitaria, infecciosa o idiopática, la enfermedad celiaca y algunas afecciones ginecológicas. Muchas veces este tipo de pacientes tienen depresión o angustia, por lo que hay que tener en cuenta los datos que orientan hacia los diagnósticos psiquiátricos más importantes y que requieren la ayuda de un especialista: S Trastorno de pánico: palpitaciones, insomnio inicial, pensamiento de rumiación, diaforesis, preocupaciones constantes y agorafobia. S Depresión: cambios en el apetito, insomnio tardío, falta de interés (anhedonia), disminución de la libido y cansancio. S Somatización: síntomas referibles a más de cinco órganos o sistemas. En los pacientes con datos de alarma deberá realizarse citometría hemática, examen general de orina, química sanguínea, anticuerpos para enfermedad celiaca, pruebas de función tiroidea y coproparasitoscopia, según el caso. La rectosigmoidoscopia y el colon por enema son de suma importancia en el diagnóstico de cáncer y de enfermedad diverticular. En ocasiones es necesaria la colonoscopia con o sin biopsia. En relación con la colitis amibiana y el ameboma se aconseja practicar la prueba del antígeno amibiano en heces, la cual no está disponible en la mayor parte de México. La investigación de sangre oculta en heces se debe practicar en todos los casos, ya que la positividad de esta prueba indica lesión

224


orgánica. En ciertas condiciones se debe tomar en cuenta la rara eventualidad de la enfermedad de Crohn y la tuberculosis intestinal. La intolerancia a la lactosa puede causar síntomas similares a los del intestino irritable y puede ocasionar una confusión, por lo que se recomienda una prueba de dieta sin lactosa durante dos semanas después de la primera consulta (cuando se considere improbable una enfermedad orgánica) en todo paciente que refiera distensión, constipación o diarrea. Por otro lado, se puede indicar una prueba de tolerancia a la lactosa o de hidrógeno espirado, pero lo más práctico es una prueba terapéutica con una dieta libre de lactosa. Es necesario recordar que el paciente con diabetes puede manifestar alteraciones de motilidad en el colon y el recto. Los síntomas son: constipación (60%), dolor abdominal (35%), náusea y vómito (29%), disfagia (27%), diarrea (23%) e incontinencia fecal (20%).

Evolución La enfermedad puede evolucionar de manera crónica con periodos de remisión y exacerbación variables en cada individuo, y la mayoría de los autores están de acuerdo en que prevalece toda la vida. El tipo clínico (predominio de estreñimiento, predominio de diarrea, mixto o no clasificable) puede cambiar de uno a otro con el tiempo hasta en 30% de los pacientes con SII. Hasta el momento no hay medicamentos ni técnicas de psicoterapia que ofrezcan una curación total. El objetivo del tratamiento es el control de los síntomas, aunque puede mostrar variaciones cuantitativas y cualitativas en relación con las diferentes épocas de la vida.

TRATAMIENTO

Generalidades Una vez que se establece el diagnóstico el paciente debe conocer las características de este trastorno, ya que es muy importante que esté bien informado. Debe saber que el padecimiento es crónico, que tendrá recaídas frecuentes y que deberá aprender a vivir con algunas molestias, pero que el pronóstico de vida es bueno. El tratamiento está encaminado a aliviar los síntomas, a identificar y modificar los factores que agravan el padecimiento y a ayudar al paciente a aceptar su condi-

(Capítulo 21) ción. Por ello, como objetivo terapéutico es conveniente clasificar al paciente de acuerdo con el síntoma que él considere más molesto y con las alteraciones en la defecación: si predomina el estreñimiento o predomina la diarrea. Los pasos mas importantes en la terapéutica son: 1. Desarrollar una adecuada relación médico--paciente. 2. Establecer una continuidad o seguimiento en el cuidado del paciente. 3. Indicar y explicar la dieta y el tratamiento farmacológico, el cual suele usarse para tratar de mejorar los síntomas. 4. Enseñarle al paciente a manejar el estrés y los problemas psicológicos. Por desgracia, muchos pacientes permanecen sin mejoría incluso con este método terapéutico. De acuerdo con un estudio de atención del intestino irritable en EUA, sólo 49% de los pacientes afirmaron que sus síntomas mejoraron a los seis meses de que iniciaron el tratamiento.

Dieta y fibra Es conveniente administrar una dieta blanda y el consumo de frutas y verduras en cantidades suficientes. En caso de flatulencia rebelde se tendrá que disminuir de manera gradual la ingestión de las legumbres que la produzcan. En presencia de estreñimiento se aumentará el consumo de agua, se reducirán los carbohidratos refinados y se incrementará el consumo de alimentos, como el salvado, el trigo entero, el arroz entero, la avena entera, las frutas y las legumbres, las cuales son buenas fuentes de fibra soluble. La fibra absorbe agua y estos alimentos son formadores de volumen, ablandan las heces y facilitan su expulsión. El Instituto Nacional de Nutrición de México recomienda que las personas sanas incluyan en su dieta diaria 20 g de fibra. No hay que olvidar que no todos los pacientes toleran la fibra de la misma forma; además, ingerir demasiada fibra tiene sus desventajas. La dieta diaria de un mexicano de nivel socioeconómico bajo normalmente incluye más de 25 g de fibra. También se puede recurrir a los coloides hidrofílicos, como los compuestos a base de polvo de semillas de Psillium plantago. Lo mejor es indicar los coloides hidrofílicos en las mañanas, porque durante el día se ingiere líquido, el cual es necesario para que formen un bolo fecal blando y se mezcle con la materia fecal a medida que se va formando. Las personas delgadas deben ingerir la fibra alejada de las comidas. El aumento de la

Síndrome de intestino irritable Cuadro 21--4. Manejo del paciente con predominio de estreñimiento


1. Historia dietética y de medicamentos 2. Prueba de aumento de la fibra dietética Laxantes osmóticos Procinéticos 3. No mejora: Tránsito colónico Funcionamiento rectal y piso pélvico Sensibilidad y vaciamiento rectales Proctografía de la defecación Cuando no mejora con el tratamiento inicial: Lo más frecuente: mujeres con colon de diámetro normal: S Evacuaciones infrecuentes en jóvenes S Pujo y tenesmo en ancianas Menos frecuente: colon dilatado: S Jóvenes con recto impactado (megarrecto idiopático) S Ancianos con alteraciones neurológicas u otras crónicas y recto impactado S Dilatación amplia del colon (seudoobstrucción intestinal)

fibra en la dieta y el uso de coloides deben probarse durante unos 15 días y continuarse sólo si hay mejoría. Algunos pacientes no sólo no mejoran, sino que sus molestias empeoran al aumentar el consumo de fibra, por lo que deben ingerirla en menor cantidad. El empeoramiento de los síntomas al aumentar la ingesta de fibra se ha encontrado sobre todo en los pacientes con SII posinfeccioso. Si el paciente no mejora con el aumento de fibra en la dieta y el médico está seguro del diagnóstico, se pueden prescribir laxantes osmóticos, como la lactulosa a dosis de 15 mL en la noche y ajuste de dosis según la respuesta, o bien asociarlos con un fármaco procinético, como la cinitaprida o la cisaprida. En casos de duda o de que el paciente tampoco responda a este régimen, deberán realizarse pruebas diagnósticas para buscar otras causas de estreñimiento (cuadro 21--4). En los pacientes en los que predomina la diarrea, el historial dietético y el consumo de medicamentos son muy importantes. No hay que olvidar la frecuencia de intolerancia a la lactosa. En ocasiones basta ajustar la dieta, eliminar las fuentes de lactosa o suspender el uso de medicamentos laxantes. Si no hay mejoría, se puede administrar lidamidina en dosis de 2 mg tres veces al día o pasar a los derivados sintéticos del opio, como la loperamida a dosis de 2 mg después de cada evacuación líquida o 2 mg/12 h, según los resultados. Si continúa la diarrea, será necesario practicar pruebas diagnósticas (cuadro 21--5). Los síntomas principales de los pacientes son dolor y meteorismo, por lo que deben llevar una dieta balan-

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Cuadro 21--5. Manejo del paciente con predominio de diarrea 1. Historia dietética y de medicamentos 2. Prueba de tolerancia a la lactosa 3. Loperamida, difenoxilato, lidamidina 4. No mejora: Búsqueda de Giardia, otros patógenos Tránsito intestinal y colónico Protocolo de absorción intestinal deficiente

ceada que incluya una cantidad normal de fibra. Se acostumbra administrar antiespasmódicos, pero si no hay mejoría habrá que llevar a cabo algunas acciones diagnósticas (cuadro 21--6).

Medicamentos Entre la enorme lista de medicamentos utilizados en el tratamiento farmacológico del intestino irritable están: 1. Los antiespasmódicos, como la butilhioscina, la diciclomina, el bromuro de pinaverio, la mebeverina, la alverina, el guayazulene y otros, son los medicamentos más usados, porque los promueve la industria farmacéutica, que asegura una disminución de la actividad motora y el espasmo, el alivio del dolor cólico y la distensión, la desaparición de la sensación de la actividad intestinal y la eliminación de gases. Todos esos fármacos tienen un efecto modestamente superior al placebo en el mejor de los casos, pero ninguno de ellos, a pesar de su uso continuo, impide las recaídas. 2. Los antidepresivos se utilizan en algunos pacientes con depresión y por su posible efecto en la percepción del dolor. Hay casos en los que la sensación dolorosa abdominal sólo se elimina con un antidepresivo. Se suele prescribir un tricíclico a dosis bajas (amitriptilina de 25 mg ½ tableta dos veces al día e imipramina de 10 mg dos veces al día). Cuadro 21--6. Manejo del paciente con predominio de dolor y meteorismo 1. Historia dietética y de medicamentos 2. Placa simple del abdomen 3. Antiespasmódicos, ¿antagonistas 5--HT3? 4. No mejora: Tránsito intestinal Antidepresivo tricíclico a dosis bajas Manometría gastrointestinal Distensión rectal con globo

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3. Los ansiolíticos. Las benzodiazepinas se utilizan muchas veces cuando existe ansiedad moderada o intensa, ya que es uno de los síntomas concomitantes más frecuentes. En muchos casos no es suficiente la psicoterapia de apoyo. Los ansiolíticos deben usarse con precaución, porque se sabe que pueden aumentar el dolor abdominal. 4. Los agonistas y antagonistas de la serotonina. La industria farmacéutica ha invertido mucho tiempo y esfuerzo en el estudio de las anormalidades en la regulación que la serotonina tiene en la función gastrointestinal, y ha sintetizado varias sustancias que tratan de corregir algunas de esas anormalidades. El tegaserod y el alosetron son los dos primeros medicamentos desarrollados exclusivamente para tratar de modificar el que se consideró como el mediador final común de los síntomas del SII, pero tienen escasos efectos (mejoría de 5 a 20% sobre el placebo). El alosetron fue más efectivo para las mujeres con diarrea como síntoma predominante, pero fue retirado del mercado cuando apenas iba a empezar a circular, debido a efectos secundarios. El tegaserod se ha mostrado más efectivo en mujeres con estreñimiento; en los pacientes en los que funciona, alivia el dolor y el meteorismo, y normaliza la evacuación. La dosis es una tableta de 6 mg en el desayuno y otra en la cena. En marzo de 2007 se impidió su venta en EUA, debido a efectos secundarios. El 17 de abril de 2007, la gerencia del laboratorio Novartis, que lo distribuye en México, envió un carta a todos los gastroenterólogos, en la que aseguraba que la razón del retiro voluntario del medicamento del mercado de EUA fue la aparición de 13 casos de isquemia miocárdica en 11 614 pacientes que recibieron tegaserod, contra un solo caso de 7 031 pacientes tratados con placebo. No recomienda su prescripción en pacientes mayores de 55 años de edad y con riesgo cardiovascular. 5. La loperamida y el clorhidrato de difenoxilato se han empleado con efectividad en los pacientes con predominio de diarrea. Estos medicamentos reducen la peristalsis, incrementan el tiempo de tránsito intestinal y aumentan el tono del esfínter anal. Deben manejarse durante periodos cortos y con muchas precaución, debido a sus efectos secundarios. Pueden prescribirse a dosis de una tableta de 2 mg después de cada evacuación líquida, sin pasar de 12 mg al día. En plan preventivo se prescribe una tableta cada 12 o 24 h, según los resultados.

(Capítulo 21) 6. La lidamidina tiene una modesta acción antidiarreica, inhibe la actividad mioeléctrica con relajación del músculo liso, regula la motilidad intestinal y tiene pocos efectos secundarios. En un estudio mexicano se informó su efectividad en 94.7% de los casos, comparada contra placebo. No obstante, en otros estudios fue escasa su utilidad y se limitó sólo a los pacientes con diarrea. 7. El aceite de menta piperita actúa en el músculo liso como antiespasmódico. Su eficacia radica en la disminución de la respuesta gastrocolónica a la comida a nivel rectoanal, tanto en su actividad eléctrica como mecánica; se ha descrito su superioridad sobre el placebo en algunos estudios con pocos pacientes y durante un lapso breve. En otro estudio mexicano, las dos preparaciones comerciales disponibles en México (hoy en día sólo hay una) tuvieron un mínimo efecto y de corta duración. En conclusión, el tratamiento farmacológico del intestino irritable se puede resumir de la siguiente manera: 1. Hay muy pocas pruebas científicas de la efectividad de cualquiera de los múltiples fármacos que se han estudiado. 2. Ninguno de los tratamientos farmacológicos tiene más de 50% de éxito terapéutico. 3. El efecto placebo es la explicación más probable de los resultados positivos de algunos medicamentos. 4. Ningún tratamiento evita las recaídas. 5. En los pocos estudios con seguimiento de los pacientes a largo plazo, la efectividad desaparece al cabo de un tiempo en la mayoría de ellos. De ello se concluye que: S Se debe aceptar cualquier tratamiento, sea popular o poco científico, si mejora al paciente. S El médico no debe insistir en medicamentos caros y poco útiles, sino que debe convencer al paciente de que sólo tome lo que lo mantenga con menos molestias.

Psicoterapia El tratamiento psicoterapéutico del síndrome del intestino irritable debe indicarse principalmente en los pacientes con síntomas refractarios al tratamiento convencional; sin embargo, en un momento de su evolución cualquier paciente con colon irritable puede requerir


Síndrome de intestino irritable

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Cuadro 21--7. Acercamiento para la atención del paciente con síndrome del intestino irritable

Probióticos

1. Acepte que los síntomas existen 2. Ofrezca, más que una receta, apoyo: a. Si está seguro del diagnóstico, deje de hacer estudios b. Decisiones terapéuticas racionales contra la insistencia: ¡Haga algo! 3. Planee metas terapéuticas racionales: a. No espere curación: la recaída es la regla b. Enfoque mejoría funcional aun con síntomas c. Conozca las limitaciones personales Estrategias durante la consulta para modificar el comportamiento: a. Menos atención a síntomas intratables b. Más actividad física c. Estimule la toma de responsabilidad d. Recompense comportamientos sanos e. Enfoque métodos que aumenten tolerancia y adaptabilidad a vivir con molestias

Aunque hay estudios que muestran que algunos probióticos particulares tienen una pequeña utilidad en el tratamiento del SII, no hay suficientes pruebas que los recomienden. Léase la excelente revisión recientemente publicada con la discusión que la continúa.

psicoterapia. Según algunos autores, después de la investigación farmacológica, el campo más prominente y promisorio para el desarrollo de métodos terapéuticos más efectivos para el intestino irritable está en los tratamientos psicológicos. Los datos de ansiedad y depresión son muy frecuentes en estos pacientes y contribuyen en gran medida a la intensidad de los síntomas, uso de recursos de atención a la salud, pérdida de días de trabajo y escolares, y alteración en la calidad de vida. Debido a esto, se han hecho muchas investigaciones y se han publicado más de 30 trabajos en los últimos 20 años. Un metaanálisis concluyó que estos métodos son efectivos para mejorar los síntomas, con una razón de momios para eficacia de 12 (es decir, son 12 veces más eficaces que un placebo) y un número por tratar de dos (es decir, hay que tratar a dos pacientes para que mejore uno), para reducir los síntomas en 50%. Los métodos más usados son la hipnosis y la terapia de conocimiento y modificación del comportamiento (cognitive--behavioral therapy), pero los principales problemas para aplicarlos son la escasez de terapeutas entrenados y su costo.

Acercamiento práctico al tratamiento Después de leer lo anterior se puede concluir que la mejor conducta terapéutica es no prescribir medicamentos para tratar el SII. Si el paciente tiene el suficiente nivel de información e inteligencia, se le podrá explicar la realidad terapéutica y el aceptará el hecho de no tomar medicamentos; pero esta actitud no es usual en México. El acercamiento terapéutico de algunos médicos con experiencia se resume en el cuadro 21--7.

Pronóstico El pronóstico de vida es bueno, aunque afecta su calidad. En este aspecto se debe recordar la posibilidad de error diagnóstico. Por ello, hay que poner mucho cuidado en hacer un diagnóstico correcto y en hacer evaluaciones oportunas en el seguimiento. El porcentaje de errores en el diagnóstico por exclusión y las causas de enfermedad orgánica responsables del error fueron: neoplasias gastrointestinales (carcinomas gástricos y de colon), colitis ulcerativa, insuficiencia pancreática exocrina, úlcera gástrica, divertículo yeyunal, enfermedad tiroidea, cáncer de páncreas, pancreatitis crónica, colelitiasis, nefrolitiasis y tirotoxicosis. Dos pacientes murieron a causa de estos padecimientos, lo cual enfatiza la dificultad de excluir algunas enfermedades orgánicas, aun en centros de excelencia donde se emplean métodos diagnósticos sofisticados, en una búsqueda diligente y organizada de causas orgánicas durante el proceso diagnóstico.

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5. 6. 7. 8.

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Capítulo

22

Enfermedad diverticular Jorge Pérez Manauta, Ricardo Raña Garibay

DEFINICIÓN

que los individuos africanos y asiáticos que padecen diverticulosis colónica casi siempre la presentan en el colon derecho, en especial en el colon ascendente. En estudios de autopsias se ha reportado diverticulosis entre 6 y 12.5% de los casos. En México, en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición se ha reportado en 4.1% de los estudios radiológicos del colon y en estudios de autopsias en 1.4% de los casos, lo cual contrasta con lo observado en el Hospital Español de México, en donde se reportó una frecuencia de 9.2%. Esta incidencia tan desigual se ha atribuido a las características raciales y sociales de las poblaciones estudiadas.

Los divertículos del colon son herniaciones adquiridas de la mucosa y la submucosa a través de la capa muscular del colon, que emergen de las zonas más débiles, donde ingresan los vasos sanguíneos hacia la capa muscular, y provocan una deformación de la pared del colon en forma de sacos. La presencia de divertículos en el colon se denomina diverticulosis; la inflamación con microperforación o macroperforación del divertículo se conoce como diverticulitis. Por otro lado, la presencia de síntomas relacionados con la diverticulosis se conoce como enfermedad diverticular.

FACTORES DE RIESGO


FRECUENCIA

Edad

Esta enfermedad se reconoció hace muchos años, al menos desde los primeros años del siglo XVIII, cuando el cirujano francés Alexis Littre la documentó. De acuerdo con los datos históricos la prevalencia de divertículos era menos frecuente antes del siglo XIX, pero a partir de entonces se vio incrementada desde la segunda mitad del siglo XIX y la primera del siglo XX en el mundo occidental, donde en la actualidad la padecen cerca de dos tercios de la población mayor de 85 años de edad y un tercio de la población mayor de 45 años. En EUA y en Europa se ha reportado una incidencia de hasta 65% entre los pacientes de 85 años de edad, mientras que en África casi es desconocida. Es importante hacer notar

La diverticulosis es más frecuente en las últimas décadas de la vida, en especial en las personas octogenarias y nonagenarias, donde puede alcanzar una prevalencia de 65%. Por otro lado, en las personas con menos edad la enfermedad es poco frecuente (cuadro 22--1).

Enfermedad en jóvenes La enfermedad diverticular es mucho más frecuente entre las personas mayores, por lo que sólo entre 2 y 5% 229

230

Gastroenterología clínica Cuadro 22--1. Prevalencia de la enfermedad diverticular

Prevalencia de enfermedad diverticular por edad Edad menor de 40 años Edad de 60 años Edad de 80 años Prevalencia de enfermedad diverticular por género Edad < 50 años Edad de 50 a 70 años Edad > 70 años

5% 30% 65%

Más común en el género masculino Leve preponderancia entre las mujeres Más común en el género femenino

(Capítulo 22) su dieta, por lo que es menos común en los vegetarianos. La actual teoría que plantea que la fibra es un agente protector contra los divertículos y posteriormente contra la diverticulitis sostiene que la fibra insoluble genera la formación de heces más voluminosas, lo cual disminuye la efectividad en la segmentación colónica. Como resultado, la presión intracolónica se mantiene próxima al rango normal durante la peristalsis colónica.

Constipación El aumento del tono de las fibras musculares condiciona un aumento de la presión intraluminal.

Obesidad y litiasis vesicular de los casos corresponden a individuos menores de 40 años de edad. Los divertículos del colon en este grupo etario más joven ocurren con más frecuencia en el sexo masculino, donde la obesidad es un factor de riesgo mayor (presente entre 84 y 96% de los casos). Los divertículos se localizan más en el colon sigmoides que en el colon descendente. El manejo de este subgrupo de pacientes sigue siendo un tema discutido, ya que existe controversia acerca de si la enfermedad diverticular es una entidad más virulenta entre las personas jóvenes. De hecho, la historia natural muestra una tendencia hacia los síntomas recurrentes y una mayor incidencia de malos resultados que finalmente requieren cirugía. La cirugía es a menudo el tratamiento de elección para los pacientes jóvenes sintomáticos (alrededor de 50% comparado con 30% en el total de los pacientes). En los pacientes jóvenes sin patología comórbida la cirugía electiva, luego de un episodio de diverticulitis, sigue siendo una recomendación razonable.

Tipo de alimentación Las dietas bajas en contenido de fibra predisponen a la formación de divertículos. Desde los trabajos de Burkitt (cirujano irlandés radicado en Uganda) a mediados de la década de 1960 se indicó que la dieta ocupa un lugar preponderante. Burkitt notó que la diversidad de dietas (consumo de fibra) entre los africanos y los occidentales constituía la diferencia en la prevalencia de la enfermedad diverticular, muy aumentada en el mundo occidental y casi ausente en África. El riesgo relativo de presentar enfermedad diverticular es de 0.58 en los hombres que incluyen poca fibra en

Se ha descrito una relación entre los divertículos de colon, la obesidad y la litiasis vesicular, la cual se ha denominado tríada de Saint. Asimismo, se ha observado un aumento de la frecuencia de enfermedad diverticular complicada en los pacientes obesos que fuman o que reciben AINEs y acetaminofén, y consumen dietas pobres en fibra. No hay una mayor frecuencia de enfermedad diverticular complicada en los pacientes que ingieren bebidas alcohólicas o bebidas con cafeína.

FISIOPATOLOGÍA

Las alteraciones que originan la formación de los divertículos han sido ampliamente revisadas por Howell y Eastwood, quienes consideran que son dos los factores que actúan de manera combinada en su producción:

Alteraciones motoras Mediante estudios manométricos se ha demostrado que los pacientes con enfermedad diverticular del colon presentan un aumento de la actividad motora tanto en condiciones basales como con la estimulación con diversos tipos de alimento y la acción farmacológica de la prostigmina y la morfina. Los registros electromiográficos también demuestran la existencia de una alteración mioeléctrica, que consiste en ondas de propulsión muy rápidas que no se observan en otras patologías y que se considera que están relacionadas con el engrosamiento de la capa muscular del colon.

Enfermedad diverticular La segmentación es una consecuencia del aumento de la presión intracolónica en ciertas áreas del colon. Dicha segmentación representa fuertes contracciones musculares de la pared colónica, que sirven para hacer avanzar el contenido luminal o detener el pasaje del material. Las presiones de las cámaras individuales se elevan transitoriamente por encima de los valores de presión hallados en la luz del colon no segmentado. En la diverticulosis, la segmentación está exagerada, por lo que provoca oclusión de ambos “extremos” de las cámaras y produce altas presiones dentro de las mismas. En cuanto a la formación de cámaras de alta presión y la dieta, se puede concluir que el déficit de fibra dietética puede originar los trastornos motores a través de varios mecanismos: 1. Por disminuir el volumen del contenido colónico (y por lo tanto, el calibre de la luz colónica), y favorecer la formación de cámaras de alta presión. 2. Por facilitar la acción de algunas sustancias que condicionan en forma refleja el espasmo muscular. 3. Por alterar la eliminación de ácidos biliares y calcio, que conllevan a la aparición de trastornos motores.


Debilidad de la pared del colon Al penetrar en la pared intestinal, los vasos rectos crean áreas de debilidad, sobre todo en la zona comprendida entre la tenia mesentérica y las dos tenias antimesentéricas, a través de las cuales pueden herniarse porciones de la mucosa y submucosa colónicas (cubiertas de serosa), y ocasionar los divertículos. Quizá gracias a lo anterior y a su pequeño diámetro, el sigmoides resulta afectado la mayoría de las veces. La ley de Laplace explica por qué la mayoría de las distensibilidad se localizan también en esta área. En la enfermedad diverticular el sigmoides y otros segmentos del intestino pierden la complacencia debido a varios mecanismos: a. Miocosis. Engrosamiento de la capa muscular circular, acortamiento de la tenia y estrechamiento luminal. b. Elastina. Aumento del depósito de elastina entre las células musculares y la taenia coli. La elastina también se dispone de manera contraída, lo cual produce un acortamiento de la taenia y la formación de racimos del músculo circular. c. Colágeno. Las enfermedades del colágeno, como el síndrome de Ehlers--Danlos, el síndrome de

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Marfan y la enfermedad autosómica dominante de riñón poliquístico, llevan a cambios en la estructura de la pared intestinal que producen una disminución de la resistencia de la pared a las presiones intraluminales y, por consiguiente, permiten la protrusión de los divertículos. Este factor es congruente con el hecho de que la frecuencia de la enfermedad diverticular aumenta con la edad, que es cuando existe una relajación del tejido conectivo, que alterará los medios de fijación de los vasos sanguíneos. Hay autores que consideran que la diverticulosis se debe a la retención excesiva de gas, con un aumento de la presión intraluminal en el colon.


Los divertículos son de dos tipos: verdaderos o falsos. La diferencia entre los dos radica en la presencia, al corte, de las cuatro capas del colon: mucosa, submucosa, muscular y serosa. En los divertículos verdaderos estas cuatro capas están conservadas, en cambio en los falsos sólo existen tres capas: la mucosa, la submucosa y la serosa. La capa muscular no se visualiza, ya que las dos primeras se hernian a través de ésta. Los divertículos colónicos son divertículos falsos o seudodivertículos, en los que microscópicamente sólo se distinguen la mucosa, la submucosa y la serosa (figura 22--1). La mucosa tiene en general un aspecto semejante al de la mucosa normal, aunque tiende a ser menos gruesa. La muscularis mucosae habitualmente no tiene altera-

Figura 22--1. Muestra histológica de un divertículo colónico. Se observan todas las capas, excepto la muscular.

232


(Capítulo 22) Cuadro 22--2. Evolución de la enfermedad diverticular Asintomática Evoluciona a diverticulitis Se asocia con sangrado

Figura 22--2. Áreas de necrosis e inflamación en espécimen con diverticulitis.

ciones de importancia. La submucosa es poco prominente y se encuentra en contacto con la serosa, la cual es engrosada por el aumento del tejido conjuntivo. El contenido de los divertículos en casos sin inflamación es escaso y hay sólo moco y células de descamación. En algunos pacientes se observan colonias bacterianas intrascendentes. En los casos de diverticulitis existen fenómenos inflamatorios importantes, aparece ulceración y necrosis de la mucosa, e infiltración difusa de linfocitos y polimorfonucleares en todas las capas de la pared.

70% 15 a 25% 5 a 15%

En algunos casos se ha encontrado perforación de todas las capas, con indicios de hemorragia reciente y la presencia de colonias bacterianas y material no celular (figura 22--2). La mayoría de los pacientes son asintomáticos y una pequeña porción de ellos pueden presentar un cuadro clínico compatible con colon irritable en los casos no inflamatorios, por lo que el diagnóstico casi siempre lo constituyen hallazgos clínicos en estudios de revisión (figura 22--3).

Complicaciones En la mayor parte de los pacientes la enfermedad diverticular cursa sin complicaciones; sin embargo, éstas se presentan con una frecuencia de entre 5 y 25% (cuadro 22--2). Las más frecuentes son: 1. Diverticulitis aguda. a. Diverticulitis aguda simple. b. Diverticulitis aguda compleja. S Perforación. S Absceso parietocólico. S Peritonitis generalizada. S Fístula. 2. Hemorragia. 3. Estenosis. 4. Obstrucción.

Diverticulitis aguda

Figura 22--3. Diverticulosis de recto sigmoides en paciente asintomático (colon por enema).

Este término representa un espectro de los cambios inflamatorios que van desde una inflamación local subclínica hasta una peritonitis generalizada con perforación libre. El mecanismo de aparición de la diverticulitis gira en torno a la perforación de un divertículo, sea microscópica o macroscópica. El antiguo concepto de obstrucción luminal quizá represente un hecho raro. El aumento de la presión intraluminal o las partículas espesadas de alimentos pueden erosionar la pared diverticular, con la inflamación y necrosis focal resultante, propiciando la microperforación o la macroperforación. La manifesta-

Enfermedad diverticular ción clínica de la perforación depende del tamaño de ésta y del vigor con que responda el organismo. Las perforaciones que están bien controladas llevan a la formación de un absceso, mientras que puede presentarse una localización incompleta con perforación libre. Diverticulitis aguda simple La más frecuente de las complicaciones casi siempre ocurre por obstrucción del cuello de alguno o algunos de los divertículos, la cual ocasiona edema de las paredes del saco e inflamación, produciendo un decremento de la circulación y oxigenación de los tejidos, y finalmente necrosis del divertículo, con formación de microabscesos por proliferación bacteriana. Estos cuadros pueden ser autolimitados y localizados cuando se sospechan a tiempo y se manejan con medidas generales y antibióticos. Diverticulitis aguda compleja En ocasiones, sobre todo en los pacientes mayores de 60 años de edad o inmunodeprimidos, la diverticulitis aguda puede dar lugar a complicaciones más graves, como son:


Perforación El contenido del saco herniado se vacía en la cavidad peritoneal, con una posible salida del contenido intestinal, y produciendo un cuadro abdominal agudo, casi siempre en la fosa iliaca izquierda, muy semejante al de

Figura 22--4. Diverticulitis perforada con involucro de la grasa pericolónica.

233

Cuadro 22--3. Clasificación de Hinchey para perforación de divertículos colónicos Estadio

Definición

I II III

Absceso pericólico contenido Absceso distante (retroperitoneal o pélvico) Peritonitis generalizada debida a la ruptura de un absceso pericólico o pélvico (no comunicado con la luz colónica debido a obliteración del cuello diverticular por inflamación) Peritonitis fecal debida a la perforación libre de un divertículo (comunicado con la luz colónica)

IV

la apendicitis en el lado derecho. Por suerte, la perforación libre no es frecuente, aunque la padecen más los pacientes inmunocomprometidos. La perforación libre está asociada con una alta tasa de mortalidad y se presenta en hasta 35% de los casos. Casi siempre se requiere una intervención quirúrgica urgente (figura 22--4 y cuadro 22--3). Absceso parietocólico La formación de un absceso diverticular complicado depende de la capacidad de los tejidos pericólicos para controlar (localizar) la diseminación del proceso inflamatorio; la diverticulitis representa 23% de los abscesos intraabdominales. La diseminación limitada de la perforación da lugar a un flemón, mientras que con el avance del cuadro (aunque se mantenga localizado) se crea un absceso. Los abscesos se deben sospechar cuando en un cuadro sugestivo de diverticulitis existe fiebre, leucocitosis —a pesar de la administración de antibióticos— y tumoración dolorosa. El absceso pericólico pequeño corresponde a 90% de los casos y en general responde a los antibióticos y al manejo conservador. En ocasiones se puede recurrir al drenaje percutáneo de los abscesos (DPA), que constituye el tratamiento de elección para las colecciones simples, bien definidas (tasas generales de éxito de 76%). Un estudio de la Universidad de Minnesota publicó que 100% de los abscesos uniloculares simples se resolvieron con DPA y antibioticoterapia. Entre los factores identificados como limitantes del éxito de esta estrategia de manejo se incluyen: colección multilocular, abscesos acompañados de fístulas entéricas y abscesos que contienen material sólido o semisólido. Fístula intestinal Las fístulas ocurren en 2% de los pacientes con enfermedad diverticular complicada, la cual se forma a partir

234


de un proceso inflamatorio local que produce un absceso que se descomprime espontáneamente, perforándose hacia una víscera adyacente o a través de la piel. En general, hay un único tracto fistuloso, pero se pueden encontrar tractos múltiples en 8% de los pacientes. Asimismo, casi siempre hay un único episodio, pero puede ocurrir en más de una oportunidad en 8% de los pacientes. Las fístulas son más frecuentes: S En los hombres que en las mujeres (2:1). S En los pacientes con antecedentes de cirugía abdominal. S En los pacientes inmunocomprometidos. Tipos de fístulas relacionadas con la enfermedad diverticular: S S S S

Colovesical (65%). Colovaginal (25%). Colocutánea (no disponible). Coloentérica (no disponible).

Su diagnóstico puede requerir múltiples exámenes, como la TAC, el enema baritado, la colposcopia, la cistoscopia o la fistulografía. Un estudio de la Universidad de Yale destacó las siguientes tendencias en relación con las fístulas intraabdominales: S Fístulas por enfermedad diverticular: pacientes de mayor edad con neumaturia. S Fístulas por neoplasmas: fecaluria, síntomas digestivos y hematuria S Fístulas por enfermedad de Crohn: pacientes más jóvenes, dolor, masa abdominal y neumaturia.

DIAGNÓSTICO

La diverticulitis se caracteriza por un dolor en el cuadrante inferior izquierdo, el cual es más exquisito a la descompresión e implica un cierto grado de compromiso peritoneal. La fiebre y la leucocitosis son hallazgos importantes pero inespecíficos. El examen puede aportar relativamente poco, pero revela dolor exquisito abdominal o una tumoración. Los síntomas urinarios indican la existencia de un flemón pélvico. Sin embargo, el diagnóstico basado únicamente en la clínica sería incorrecto en 33% de los casos.

(Capítulo 22)

Diagnóstico diferencial Carcinoma de intestino, pieolonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis, colitis isquémica, síndrome de colon irritable y enfermedad inflamatoria pélvica.

Estudios de laboratorio y gabinete Son necesarios para descartar la presencia de diverticulitis y la ausencia de otras patologías, como las descritas, e incluyen: Radiografía de tórax y radiografía abdominal En general, no se observan hallazgos específicos de enfermedad diverticular, pero se puede ver un neumoperitoneo en 11% de los pacientes con diverticulitis aguda. Se dice que la radiografía abdominal es anormal entre 30 y 50% de los pacientes con diverticulitis aguda. Los hallazgos radiológicos más frecuentes son: dilatación del intestino delgado y grueso, o íleon, obstrucción intestinal y opacidades de partes blandas indicadoras de abscesos. Desde el punto de vista diagnóstico, la tomografía axial computarizada (TAC) es mejor que el ultrasonido abdominal; sin embargo, con la experiencia del radiólogo se puede hacer el diagnóstico a un menor costo que el de la TAC. La diverticulitis es un trastorno predominantemente extraluminal, por lo que pueden evaluarse con mayor acuciosidad el intestino y el mesenterio, con una sensibilidad de 69 a 98% y una especificidad de 75 a 100%. Los hallazgos tomográficos más observados en la diverticulitis aguda incluyen: engrosamiento de la pared intestinal, presencia de grasa mesentérica en franjas y abscesos relacionados (figura 22--5). En una serie de 42 pacientes con diverticulitis se observaron los siguientes hallazgos tomográficos: S S S S S S S

Grasa pericólica inflamada: 98%. Divertículos: 84%. Pared intestinal engrosada: 70%. Absceso pericólico: 35% (figura 22--5). Peritonitis: 16%. Fístula: 14%. Obstrucción colónica: 12%.

Otros estudios diagnósticos El ultrasonido también tiene utilidad en el diagnóstico de la enfermedad, pues identifica el engrosamiento de

Enfermedad diverticular

235

Figura 22--5. Absceso pericolónico (círculo) por diverticulitis aguda; TAC de abdomen.

las paredes colónicas y la presencia de masas quísticas (figura 22--6).

Endoscopia, proctosigmoidoscopia y sigmoidoscopia flexible

Enema contrastado

Están relativamente contraindicadas en los casos de diverticulitis aguda, porque aumenta las posibilidades de perforación.


El uso de un enema contrastado en agudo queda reservado para situaciones en las que el diagnóstico no queda claro. El enema tiene una sensibilidad de 62 a 94%, con una tasa de falsos negativos de 2 a 15%. El diatrizoato de meglumina es un medio de contraste hiperosmolar que puede ayudar a aliviar una obstrucción parcial si existe.

Figura 22--6. Absceso diverticular por ultrasonido. En el círculo está el asa intestinal con el absceso (flechas).

Hemorragia En ocasiones, alguno de los vasos arteriales o venosos del cuello del divertículo llegan a erosionarse y se puede presentar sangrado en forma de rectorragia, casi siempre de pequeña magnitud. En estos casos se debe establecer siempre el diagnóstico diferencial con otro tipo de patología más frecuente. La enfermedad diverticular sigue siendo la causa más común de sangrado digestivo bajo masivo, presente entre 30 y 50% de los casos. Se estima que 15% de los pacientes con diverticulosis sangran en algún momento de su vida. La mayoría de las veces el sangrado es abrupto, indoloro y de gran volumen, del cual 33% es masivo y requiere una transfusión sanguínea de emergencia. A pesar de esto, el sangrado se detiene espontáneamente entre 70 y 80% de los casos. Por otro lado, se ha demostrado que los AINEs aumentan el riesgo de sangrado en la enfermedad diverticular. La enfermedad diverticular es causa de sangrado colónico, porque a medida que el divertículo se hernia los vasos que penetran, responsables de la debilidad de la pared intestinal, se extienden sobre la cúpula del divertículo. Con esta configuración, los vasos quedan separados de la luz intestinal sólo por un fino recubrimiento mucoso. De esta manera, la arteria queda expuesta a la lesión del contenido luminal y ocurre el sangrado. El examen histológico de esos vasos rotos revela una arquitectura acorde con esta teoría del sangrado diverti-

236


cular. La ruptura asimétrica de los vasos rectos que revisten el divertículo ocurre hacia la luz del divertículo, a nivel de su cúpula, sobre el margen antimesentérico. Los factores de lesión en el interior de la luz del colon producen un daño simétrico en la cara luminal del vaso recto subyacente, provocando debilidad en un segmento de la arteria y predisponiéndola a que se rompa hacia la luz. La ruptura se acompaña de un engrosamiento excéntrico de la íntima de los vasos y un adelgazamiento de la media próximo al punto de sangrado; asimismo, hay también una notable ausencia de inflamación (diverticulitis). A pesar de que la relación anatómica entre los vasos que penetran y los divertículos es similar en el lado derecho y el izquierdo del colon, 49 a 90% de los pacientes que presentan sangrado lo hacen del lado derecho. De los pacientes con un episodio inicial de sangrado, 30% evolucionan hacia un segundo sangrado y a su vez, de éstos, 50% tendrán un tercer sangrado. Entre 30 y 40% de los casos no se identifica la fuente de sangrado, pero los intentos por localizar el área de hemorragia incluyen: Angiografía selectiva La velocidad mínima necesaria es de 1.0 a 1.3 mL/min. Esta modalidad tiene la ventaja de que permite la terapia intervencionista mediante: S Vasopresina y somatostatina. S Embolización. S Marcación del área con azul de metileno para una investigación ulterior. Barrido con radioisótopos Es capaz de detectar sangrado hasta de 0.1 mL/minuto y puede emplear varios tipos de isótopos, que incluyen: a. Coloide de azufre marcado con tecnecio 99m. b. Glóbulos rojos marcados, para una vida media circulante más prolongada. La toma se puede repetir durante un periodo de 24 a 36 h y la exactitud de los estudios de sangrado varía entre 24 y 91%. Colonoscopia Se prefiere reservar la práctica de este estudio para el sangrado autolimitado. En los pacientes con un sangra-

(Capítulo 22) do moderado detenido es seguro realizar una colonoscopia dentro de 12 a 24 h. En pacientes con sangrado menos grave, la colonoscopia es una opción razonable como procedimiento ambulatorio. Este procedimiento continúa siendo una importante herramienta para excluir el neoplasma (32%) y el carcinoma (19%) como fuente de sangrado y varios autores lo han propuesto en caso de emergencia después de un lavado agresivo de intestino. La intervención terapéutica mediante una inyección local de epinefrina o un esclerosante, y la termocoagulación de los divertículos específicos responsables del sangrado pueden llevar a una disminución de la repetición del sangrado en la fase temprana. La presencia de otros divertículos y su inherente propensión a sangrar hacen poco probable que la intervención endoscópica aguda tenga efecto sobre las tasas globales de sangrado a largo plazo. Cirugía de urgencia por sangrado La cirugía de urgencia por sangrado de origen diverticular controla el sangrado sólo en 90% de los pacientes. Las indicaciones para intervención quirúrgica urgente incluyen: S Inestabilidad hemodinámica que no responde a las técnicas convencionales de reanimación. S Transfusión sanguínea > 2 000 mL (alrededor de 6 unidades). S Hemorragia recurrente masiva.

Estenosis La mayoría de las ocasiones se presenta en pacientes que han tenido varios brotes de diverticulitis. En ellos, el proceso es cicatricial y posterior a la inflamación de los tejidos del colon, que puede ser completa e incompleta. Este cuadro requiere un diagnóstico oportuno y resolución quirúrgica. Obstrucción La obstrucción colónica completa por enfermedad diverticular es relativamente rara y causa cerca de 10% de las obstrucciones del intestino grueso. La obstrucción parcial es un hallazgo más común, que se produce como resultado de una combinación de edema, espasmo intestinal y cambios inflamatorios crónicos. La diverticulitis aguda puede llevar a una obstrucción parcial del intestino a causa del edema (colónico, o pericolónico) o a compresión debida a un absceso.

Enfermedad diverticular La fibrosis progresiva recurrente o la estrechez del intestino, o ambas, pueden producir un alto grado de obstrucción o una obstrucción completa (a menudo es difícil distinguir entre una estrechez inducida por un divertículo y un neoplasma, pero es importante hacer dicha distinción).

PRONÓSTICO

El pronóstico de los pacientes con enfermedad diverticular del colon es bueno para la vida y su funcionamiento. Con el tratamiento médico y el quirúrgico se logra la mayoría de las veces el control de la enfermedad y la mortalidad por las complicaciones, como perforación, estenosis o hemorragia, la cual es realmente escasa.

TRATAMIENTO

237

Hospitalización Es ideal para pacientes con signos y síntomas graves (1 a 2% de los casos), y se basa en las siguientes conductas: S Ingresar el paciente al hospital. S Reposo intestinal por medio de ayuno. S Antibióticos IV (cobertura contra gramnegativos y anaerobios) durante 7 a 10 días. S Reposición de líquidos vía intravenosa. S Analgesia. Se prefiere la meperidina antes que la morfina, porque esta última puede provocar un aumento de la presión intracolónica en el sigmoides. Si el paciente mejora en 48 h, se debe comenzar con una dieta baja en residuos durante el periodo agudo. Los antibióticos se pueden administrar por vía oral si el paciente permanece sin fiebre durante 24 a 48 h, con vigilancia del descenso leucocitario. Si no hay mejoría, se debe sospechar e investigar la presencia de un flemón o una colección (absceso). Finalmente, entre 15 y 30% de los pacientes ingresados para manejo de la diverticulitis requieren cirugía, cuya tasa de mortalidad es de 18%.

Manejo quirúrgico El tratamiento de la enfermedad depende de la gravedad de las complicaciones; por suerte, en la mayor parte de los casos es suficiente el manejo conservador, aunque cuando existe una complicación son indispensables el manejo multidisciplinario y la intervención quirúrgica.

Manejo médico


Tratamiento ambulatorio Son candidatos a este tipo de manejo los pacientes con dolor o hipersensibilidad abdominal leve, sin síntomas sistémicos. El manejo se hace con base en: Dieta aguda baja en residuos Antibióticos durante 7 a 14 días (amoxicilina y ácido clavulánico, trimetoprim y sulfametoxazol, o quinolona más metronidazol durante un lapso de 7 a 10 días). Es importante administrar antibióticos contra Escherichia coli y Bacteroides fragilis. Con este esquema terapéutico se esperar una mejoría entre 48 y 72 horas. Si no se observa un alivio en este tiempo, se debe sospechar la existencia de colección intraabdominal.

Entre 22 y 30% de los individuos que padecen un primer episodio de diverticulitis presentan un segundo episodio. La intervención quirúrgica de urgencia es ineludible en caso de surgir alguna de las siguientes complicaciones: S S S S S

Perforación libre con peritonitis generalizada. Obstrucción. Absceso no factible de drenaje percutáneo. Fístulas. Deterioro clínico o ausencia de mejoría ante el manejo conservador.

La cirugía de elección es más común y se lleva a cabo después de hacer una adecuada preparación del intestino. Entre las indicaciones de cirugía citadas con más frecuencia se incluyen: S Dos o más episodios de diverticulitis lo suficientemente grave como para determinar la hospitalización. S Todo episodio de diverticulitis asociado con fuga de sustancia de contraste, síntomas obstructivos o incapacidad para diferenciar entre una diverticulitis y cáncer.

238


S La resección habitualmente se hace entre las 6 y 8 semanas de cualquier episodio de inflamación aguda. S Las opciones de cirugía varían de acuerdo con la indicación: de urgencia o de elección. En general, la cirugía electiva comprende la resección del colon sigmoides luego de haber completado una preparación mecánica y antibiótica del intestino. El procedimiento puede realizarse por vía abierta o laparoscópica, aunque hay que mencionar que la inflamación y la formación de cicatriz puede impedir técnicamente la vía laparoscópica. Existen numerosas opciones para la intervención quirúrgica de urgencia de la diverticulitis aguda y sus complicaciones. Las opciones quirúrgicas han sido históricamente controvertidas, ya que, por un lado, se propone la necesidad de resección primaria en la operación inicial y, por otro, la realización de un procedimiento en tiempos, que se contrapone a un plan en un tiempo operatorio único. La resección primaria constituye en la actualidad la norma aceptada, ya que una serie de estudios han demostrado que está relacionada con: S Una hospitalización más breve. S Una menor morbilidad que con la realización de colostomía sola y drenaje, y una menor mortalidad que con la colostomía sola comparada con la resección (26 vs. 7%). S Ventajas en la supervivencia. El procedimiento de Hartmann, descrito originalmente en 1923, al principio estaba dirigido al tratamiento del cáncer de recto. Se trata de un procedimiento en tiempos, en el que se moviliza y reseca el colon sigmoides, cerrando el recto y realizando una colostomía. La colostomía se cierra más adelante (casi siempre después de tres meses de la operación) con restauración de la conti-

(Capítulo 22) nuidad del intestino. Este procedimiento en tiempos planteaba problemas, como una segunda operación, una cicatrización rectal y dificultad para completar la anastomosis. La colostomía transversa con drenaje constituye otro procedimiento en varios tiempos quirúrgicos (sin resección primaria), en el que inicialmente se hace la colostomía, seguida de la resección del segmento patológico, con el posterior cierre de la colostomía. Esta técnica se acompaña de una morbilidad de 12% y una tasa de mortalidad de 5 a 29%. El concepto de anastomosis primaria surgió como una respuesta a los problemas inherentes a la revisión en tiempos del procedimiento de Hartmann. La anastomosis primaria es el procedimiento preferido en la mayoría de los pacientes sometidos a una correcta preparación del intestino, pero está contraindicada si la situación del paciente es inestable, si tiene peritonitis fecal, si presenta desnutrición grave o si está inmunocomprometido. La resección con anastomosis primaria y estoma proximal es un procedimiento modificado que se emplea de manera individualizada y facilita la reversión de la colostomía por medio de una segunda operación (en tiempos), que es menos invasiva. También se puede utilizar un procedimiento de un solo tiempo con lavado intestinal en la mesa de operaciones en agudo, para posibilitar la anastomosis primaria de un intestino preparado menos que idealmente.

Medidas preventivas Se recomienda incrementar en la dieta las fibras y el residuo. A los pacientes con constipación, además de la dieta, se les debe indicar el consumo de fibra adicional, de preferencia en medicamentos formadores de bolo fecal, como el Psillium plantago.

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Enfermedad diverticular

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240


(Capítulo 22)

Capítulo

23

Íleo y obstrucción intestinal Humberto Hurtado Andrade


INTRODUCCIÓN

adecuado para realizar una operación. Sin embargo, los avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas, el mayor conocimiento de las alteraciones en los líquidos y electrólitos, la mayor capacidad para corregir sus cambios, el uso de sondas para descompresión intestinal, los antimicrobianos y los cuidados intensivos han reducido la mortalidad debida a la obstrucción intestinal, la cual es todavía de 5 a 10%.

La obstrucción intestinal constituye un problema médico y quirúrgico común, y es uno de los motivos más frecuentes de ingreso en los servicios de cirugía por dolor abdominal agudo. Puede deberse a una gran cantidad de causas y ocurre cuando el contenido del tubo digestivo no puede progresar en sentido distal por una compresión intestinal intrínseca o extrínseca (obstrucción mecánica) o por parálisis gastrointestinal (obstrucción no mecánica que se manifiesta como íleo o como seudoobstrucción). El íleon del intestino delgado es la zona más común de obstrucción intestinal y ocurre después de la mayoría de las intervenciones quirúrgicas abdominales, en respuesta a padecimientos extraabdominales agudos o en procesos inflamatorios intraabdominales. La obstrucción intestinal mecánica es menos frecuente que el íleo y en 90% de los casos puede ser secundaria a adherencias, hernias o cáncer, y es más frecuente en el intestino delgado (de 85 a 90%) que en el colon. La obstrucción mecánica del colon constituye entre 10 y 15% de todos los casos de obstrucción mecánica, y la mayoría ocurren como consecuencia de carcinoma, diverticulitis o vólvulus. La seudoobstrucción colónica aguda se presenta con más frecuencia en el periodo posoperatorio o debida a otra enfermedad médica aguda. El manejo de la obstrucción intestinal mecánica o funcional sigue siendo motivo de gran controversia y no existen estrategias uniformes de tratamiento médico o relacionadas con las indicaciones y el momento más

EPIDEMIOLOGÍA

En la actualidad, la causa más común de obstrucción intestinal la constituyen las adherencias posoperatorias, las cuales ocurren en sólo 4 a 5% de todos los pacientes que se someten a laparotomía exploradora, aunque en algunas operaciones, como la colectomía total, la incidencia puede ser de hasta 10 a 20%. En la mayoría de los enfermos, la obstrucción intestinal constituye un solo evento que se resuelve con tratamiento médico, en tanto que entre 5 y 10% de los casos es necesario realizar una intervención quirúrgica. Sólo una minoría de los pacientes (de 5 a 15%) sufren un segundo periodo de obstrucción del intestino delgado y todavía menos tienen ataques subsecuentes. En algunos países en vías de desarrollo la causa más frecuente son las hernias externas estranguladas, en tanto que en los países en los que se realizan hernioplastias oportunamente la causa más común son las adherencias posoperatorias.

241

242


(Capítulo 23) de la cirugía abdominal, sobre todo durante los primeros tres a cuatro días. Las causas más comunes son la sepsis, los procesos inflamatorios intraperitoneales, el trauma abdominal, el cólico ureteral y las lesiones torácicas. Las alteraciones en la composición química del medio interno también desempeñan un papel importante, así como algunos fármacos y diversos padecimientos. La seudoobstrucción intestinal crónica es una afección rara y difícil de diagnosticar, debido a que puede simular una obstrucción intestinal mecánica en la que no hay una etiología aparente definida. Incluye variedades familiares y no familiares, y casi siempre se manifiesta después de una intervención quirúrgica.

CLASIFICACIÓN Figura 23--1. Radiografía simple de abdomen que muestra numerosas asas de intestino delgado distendidas, con edema de la pared y ausencia de aire en el colon por obstrucción intestinal mecánica completa.

ETIOPATOGENIA

Las causas más comunes de obstrucción intestinal mecánica son las adherencias (50%), las hernias (15%) y las neoplasias (15%). La obstrucción del intestino grueso es más frecuente en el lado izquierdo por carcinoma, enfermedad diverticular o vólvulus. Las causas más frecuentes de íleo son sepsis, inflamación intraperitoneal, trauma, cólico ureteral, lesiones torácicas, desnutrición, alteraciones metabólicas y fármacos. El tránsito intestinal puede verse comprometido por causas físicas extraluminales, como las adherencias, causas físicas parietales, como las neoplasias, y causas físicas intraluminales, como los cuerpos extraños. Si se ocluye la luz pero se conserva el riego sanguíneo, la oclusión es mecánica simple, pero si se altera la circulación, se presenta estrangulación, la cual puede llegar a la perforación. En el íleo se interrumpe el tránsito intestinal por ausencia del peristaltismo, dilatación o estasis. La obstrucción del intestino grueso es más frecuente en el lado izquierdo (70%) y puede ser causada principalmente por carcinoma (de 50 a 70%), vólvulus (de 15 a 25%) o enfermedad diverticular (de 5 a 10%). El íleo es una de las formas más frecuentes de obstrucción intestinal y constituye un riesgo posoperatorio

La obstrucción intestinal se clasifica, según su localización, en: alta cuando afecta el intestino delgado proximal, o baja cuando ocurre en el intestino delgado distal (figura 23--1) o en el colon (figura 23--2). También se clasifica de acuerdo con la existencia o ausencia de complicación (compromiso vascular intestinal) en obstrucción simple, obstrucción en asa cerrada y obstrucción con estrangulación (cuadro 23--1).

Figura 23--2. Radiografía simple de abdomen que muestra asas de intestino delgado dilatadas en el hemiabdomen izquierdo, en las cuales se observan válvulas conniventes y edema de pared, así como escaso aire en el colon, debidos a obstrucción intestinal mecánica incompleta por adherencias.

Íleo y obstrucción intestinal Cuadro 23--1. Tipos de obstrucción intestinal I.

Obstrucción intestinal simple a. De intestino delgado alto b. De intestino delgado bajo c. Colónica II. Obstrucción en asa cerrada III. Obstrucción con estrangulación

En la obstrucción simple existe sólo una interferencia a la libre progresión del contenido intestinal, sin compromiso vascular de la pared intestinal. En la obstrucción en asa cerrada están ocluidos ambos extremos de un segmento intestinal (por adherencias, vólvulus, hernias incarceradas u obstrucción del colon con la válvula ileocecal competente) y en la obstrucción con estrangulación ocurre un compromiso vascular importante que provoca necrosis y perforación intestinal. Según el grado de interferencia del tránsito intestinal, la obstrucción puede ser incompleta (también llamada suboclusión) (figura 23--3) o completa, cuando está impedido en su totalidad el paso del contenido intestinal (figura 23--4). Desde el punto de vista fisiopatológico, la obstrucción intestinal puede catalogarse como:


1. Obstrucción mecánica simple.

Figura 23--3. Radiografía simple de abdomen que muestra dilatación acentuada de todo el colon, algunas asas de intestino delgado distendidas de distribución difusa y niveles hidroaéreos; todo debido a una obstrucción baja del colon causada por un adenocarcinoma.

243

2. Obstrucción mecánica complicada con estrangulación. 3. Obstrucción en asa cerrada. 4. Obstrucción colónica. 5. Íleo. 6. Seudoobstrucción intestinal. La obstrucción intestinal se clasifica de acuerdo con sus causas en: mecánica, causada por una oclusión de la luz del intestino; intrínseca; extrínseca o intraluminal; y no mecánica o funcional, que resulta de una causa neuromuscular o vascular (cuadro 23--2).

FISIOPATOLOGÍA

Las alteraciones que pueden ocurrir como consecuencia de una obstrucción intestinal son sumamente variables. Aunque en la obstrucción mecánica simple no ocurren trastornos importantes del riego vascular, pueden presentarse algunas alteraciones de la irrigación parietal del intestino. La localización, el grado y el tiempo de evolución de la obstrucción determinan las alteraciones fisiológicas. En una obstrucción alta el principal líquido perdido por los vómitos es el jugo gástrico, con mayor pérdida de cloro que de sodio, lo cual origina el desarrollo de al-

Figura 23--4. Radiografía simple de abdomen que muestra una gran dilatación del colon sigmoides causada por vólvulus.

244

Gastroenterología clínica Cuadro 23--2. Etiología de la obstrucción intestinal

1. Lesiones intrínsecas a. Congénitas (atresia, estenosis, agenesia) b. Inflamatorias (Crohn, bacteriana, enteritis por radiación) c. Neoplasias (malignas, benignas, primarias, metastásicas) d. Intususcepción e. Traumáticas y tóxicas (hematomas, estenosis por cáusticos) 2. Lesiones extrínsecas a. Hernias (internas, externas) b. Adherencias c. Bandas congénitas d. Vólvulus e. Masas compresivas (tumores, abscesos, hematomas) 3. Cuerpos intraluminales a. Extraños (ingeridos o insertados) b. Cálculos c. Bezoares d. Heces e. Brío f. Meconio g. Parásitos intestinales 4. Trastornos neuromusculares a. Íleo paralítico (o adinámico) b. Íleo espástico c. Segmentos intestinales agangliónicos d. Seudoobstrucción idiopática 5. Oclusión vascular a. Arterial (embolia, aterosclerosis) g. Venosa (estados de bajo flujo)

calosis con un aumento del bicarbonato plasmático. Posteriormente se manifiesta un aumento de la concentración de la hemoglobina y del hematócrito, con oliguria y aumento del nitrógeno no ureico en la sangre. En los casos de obstrucciones altas, las pérdidas de agua y de electrólitos pueden causar la muerte, debido a que la parte alta del tubo digestivo elimina entre 7 y 10 L de líquido rico en electrólitos cada día (cuadro 23--3). En la obstrucción intestinal baja, la distensión ocurre de inmediato y la acumulación masiva de líquidos en el intestino origina pérdidas de agua y de productos químicos. Por otra parte, la distensión se debe principalmente al acúmulo de gases, los cuales provienen de cuatro fuentes principales: 1. El aire deglutido, el cual es el factor más importante ya que 70 a 75% del gas intestinal proviene de la deglución.

(Capítulo 23) 2. La interacción química entre el ácido clorhídrico gástrico y los carbonatos de las secreciones biliares y pancreáticas, que puede producir hasta 6 L de bióxido de carbono al día; sin embargo, la mayor parte del bióxido de carbono se absorbe y no aparece en el intestino distal. 3. Fermentación bacteriana de sustancias como los carbohidratos. 4. Difusión de gases de la sangre hacia la luz intestinal y viceversa. Por otro lado, el nitrógeno constituye cerca de 70% del contenido gaseoso y se absorbe lentamente, y el oxígeno y el bióxido de carbono sólo lo sustituyen en cantidades mínimas. En un individuo sano, 99% del gas intestinal está formado por nitrógeno, oxígeno, hidrógeno, bióxido de carbono y metano. El aumento de la presión intraluminal del intestino puede ocasionar cambios importantes. Las presiones varían de 4 a 14 cm de agua, con aumentos ocasionales de hasta 19 cm de agua, lo cual produce cambios en la pared intestinal, que van desde hemorragias petequiales con enrojecimiento hasta necrosis. Los vasos del mesenterio proximal a la obstrucción también pueden dilatarse y encerrar parte del volumen sanguíneo, con lo cual el intestino se edematiza de manera importante, se acorta y adquiere mayor peso. Sin embargo, la causa principal de la pérdida de líquido extracelular es el paso de líquido a la luz intestinal con una importante disminución de la resorción. Algunos investigadores han observado una pérdida de 36% del volumen plasmático entre 4 y 6 h después de una obstrucción baja, así como cerca de la mitad del volumen plasmático después de 18 a 23 h y una pérdida de entre 10 y 32% de la proteína plasmática circulante total; todo esto ocurre con bastante rapidez. La simple distensión intestinal puede provocar la pérdida de grandes volúmenes de líquido y electrólitos

Cuadro 23--3. Recambio de agua en un hombre de 70 kg de peso (mL por 24 h) Órgano Glándulas salivales Estómago Pared intestinal Páncreas Hígado (bilis) Linfa Total recuperado

Mínimo

Máximo

500 1 000 700 700 100 700 3 700

1 500 2 400 3 000 1 000 400 1 500 9 800

Fuente: Adolph EF, según Wangensteen OH: Intestinal obstructions. 3ª ed. Springfield, Charles C. Thomas.

Íleo y obstrucción intestinal hacia la luz del intestino que, a medida que aumenta la secreción, disminuye la absorción, con lo que se perpetua el círculo vicioso. Con la progresión de la distensión intestinal se pueden observar otras anormalidades: la motilidad del intestino disminuye progresivamente, la mecánica ventilatoria y la cardiaca se interfieren por la presión infradiafragmática, la presión venosa de las extremidades inferiores puede elevarse, las resistencias vasculares periféricas aumentan, el volumen circulante y el gasto cardiaco disminuyen, el gasto urinario se reduce y los productos nitrogenados se incrementan. Los efectos sobre el mismo intestino son también progresivos, hasta que producen finalmente un infarto, perforación, peritonitis, choque séptico y la muerte. Una vez que se establece la obstrucción, ocurre una proliferación microbiana en el segmento de intestino proximal a aquélla, en tanto que por debajo de la obstrucción la flora permanece sin cambios, de manera que en seis horas de obstrucción aguda las concentraciones microbianas exceden los 10 millones de microorganismos/g de contenido intestinal. Los microorganismos colonizadores predominantes incluyen clostridios, coliformes, levaduras y estreptococos aerobios y anaerobios, además de los gramnegativos hospitalarios. Cuando la función de barrera de la mucosa intestinal se afecta, como ocurre en la obstrucción intestinal con estrangulación, las bacterias intraluminales y las toxinas invaden al huésped. A este fenómeno de migración de bacterias a través de la pared intestinal e invasión del huésped se le denomina translocación bacteriana, la cual puede ser promovida en las siguientes situaciones:


1. Alteración de la permeabilidad de la mucosa intestinal. 2. Disminución de las defensas del huésped. 3. Aumento del número de bacterias en la luz intestinal. En la obstrucción con estrangulación se altera la irrigación vascular del intestino y la causa de la muerte son los eventos dentro de la misma asa, la peritonitis y las repercusiones sistémicas; cuando la estrangulación es por obstrucción venosa, se pierde sangre y plasma hacia la luz intestinal, se presenta estado de choque y el tiempo entre la estrangulación y la muerte es inversamente proporcional a la extensión del asa estrangulada. La obstrucción de colon produce menos trastornos de líquidos y de electrólitos que la obstrucción de intestino delgado. Los enfermos con válvula ileocecal competente presentan una obstrucción en asa cerrada, en la cual aumenta rápidamente la distensión, cuya progresión puede conducir a la perforación y tener consecuencias

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catastróficas. La causa más frecuente de obstrucción con estrangulación del colon es el vólvulus, que puede afectar el sigmoides, el ciego o el colon transverso. Por otra parte, en el íleo adinámico, las secreciones del estómago y del tubo digestivo alto suelen disminuir durante el primero o los dos siguientes días posteriores a una intervención quirúrgica. Sin embargo, en el íleo prolongado, cuanto más se distiende el intestino, más intensa es la parálisis refleja, con un aumento de la secreción intraluminal de líquido y una disminución de la reabsorción. La motilidad intestinal queda sujeta a múltiples factores que actúan sobre los mecanismos de inervación y se considera que el íleo posoperatorio se relaciona con la hiperactividad neuronal simpática intestinal. Otras alteraciones del íleo, como el desequilibrio hidroelectrolítico, son similares a las de la obstrucción mecánica, pero no ocurren contracciones intestinales violentas y, por lo tanto, no hay dolor cólico. Aunque la patogénesis del íleo posoperatorio sigue siendo un enigma, se ha atribuido a algunos factores, como desequilibrio en el sistema nervioso autónomo, alteraciones del sistema nervioso entérico, acción de hormonas y neuropéptidos, inflamación y efectos de la analgesia y de medicamentos narcóticos. Finalmente, en la seudoobstrucción de colon, la hipocalemia (por abajo de 2.5 mEq/L) y la hipomagnesemia causan alteraciones en el músculo liso, las cuales producen un íleo prolongado, lo cual se debe también a la inhibición de los nervios parasimpáticos sacros más que a la inhibición del sistema nervioso simpático.

CUADRO CLÍNICO

La historia clínica cuidadosa constituye el elemento más valioso para el diagnóstico de cualquiera de las variedades de obstrucción intestinal. Los síntomas más importantes en un enfermo con obstrucción intestinal mecánica completa son el dolor, los vómitos y la obstipación. El dolor es el dato más característico y quizá el primer síntoma que experimenta el paciente; puede ser intenso desde un principio y casi siempre es episódico y de tipo cólico. Cuando el dolor se hace constante y más intenso se debe pensar en la posibilidad de una estrangulación o perforación y una peritonitis. El vómito biliar frecuente es el síntoma fundamental de la obstrucción intestinal alta simple (sin compromiso vascular); el dolor es intermitente y disminuye con los vómitos, no hay distensión abdominal o es poco acentuada, los ruidos intestinales están disminuidos o ausen-

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tes, y en la exploración general pueden observarse datos de deshidratación. En la obstrucción pilórica completa los vómitos no contienen bilis, no existe distensión abdominal y hay silencio abdominal. En la obstrucción baja de intestino delgado también se presentan dolor de tipo cólico y un aumento de los ruidos intestinales de timbre metálico o peristalsis de lucha (que coincide con la auscultación); la distensión es mayor y se presentan vómitos, los cuales pueden tener un aspecto porráceo, mientras que en la obstrucción intestinal mecánica baja y simple de colon los vómitos son variables, la distensión es marcada y progresiva, y el dolor es constante y generalizado. En la obstrucción intestinal mecánica complicada con estrangulación, los síntomas suelen ser los mismos de la obstrucción simple, pero más intensos desde el principio y con un rápido ataque al estado general; el dolor casi siempre es continuo y persistente entre los periodos de cólico, el cual se hace cada vez más intenso y constante. El vómito suele ser también más intenso y temprano. Quizá el signo físico más claro sea el dolor intenso a la palpación profunda abdominal y la presencia de dolor a la descompresión, el cual no es notable en la obstrucción simple o en el íleo no causado por peritonitis. La presencia de rigidez abdominal debe hacer pensar, además de la presencia de estrangulación, en una posible perforación intestinal. Asimismo, se presentan signos generales de toxiinfección severa, con fiebre y taquicardia, o datos de peritonitis y choque séptico. Por desgracia, no existen parámetros clínicos o radiológicos que sean sensibles, específicos, predictivos de estrangulación y, por lo tanto, seguros para el tratamiento definitivo, aunque la presencia de leucocitosis, fiebre, taquicardia y datos de irritación peritoneal son muy sugestivos, y su presencia indica el tratamiento quirúrgico temprano. En general, en el íleo no hay dolor de tipo cólico, pero sí obstipación, distensión abdominal, timpanismo y ruidos intestinales aislados y poco frecuentes o un franco silencio abdominal. Los análisis de laboratorio (biometría hemática, química sanguínea, examen general de orina, amilasa, electrólitos, pruebas de funcionamiento hepático, pruebas de coagulación y gasometría) son de gran ayuda para identificar las repercusiones generales de la obstrucción intestinal y para establecer el tratamiento específico para cada caso. Los estudios de laboratorio pueden ser normales en las etapas iniciales de la obstrucción intestinal, debido a que aún no se establecen suficientes cambios fisiológicos. El hematócrito, la diuresis horaria y la presión venosa central son indicadores confiables de los cambios en el volumen plasmático durante el ingreso

(Capítulo 23) del enfermo, los cuales hay que vigilar para evaluar la respuesta al tratamiento de reposición de líquidos. Además, la cuenta de glóbulos rojos y el hematócrito reflejan la pérdida de sangre que se puede observar en la estrangulación intestinal, los procesos inflamatorios o las neoplasias. La cifra de leucocitos, la cuenta diferencial y el número de bandas son indicadores importantes de infección, perforación y necrosis; aunque la leucocitosis se puede observar tempranamente en estos procesos, la leucopenia puede observarse como resultado de sepsis grave o de un estado inmunitario deprimido. Los estudios de imagen son de gran valor para el estudio del enfermo con obstrucción intestinal. En todos los casos debe tomarse una radiografía de tórax. El examen radiológico del abdomen en dos posiciones —en decúbito y de pie— constituye el elemento inicial de mayor valor en el diagnóstico, después de la historia clínica. En los enfermos que no pueden ponerse de pie se tomará una radiografía en decúbito con incidencia tangencial o con el paciente en posición lateral. Cuando ocurre una obstrucción intestinal, el gas se separa del líquido y se detecta rápidamente en las radiografías. Poco después aparecen los niveles de líquido y aire, los cuales casi siempre son diagnósticos de obstrucción intestinal. Las radiografías deben incluir los diafragmas para investigar la presencia de aire libre subsecuente a una ruptura de víscera hueca. El intestino delgado distendido por aire se distingue del colon por el menor diámetro de las asas distendidas, su localización central, la disposición en escalera y la presencia de válvulas conniventes, en contraste con las haustraciones del colon. La distensión masiva del intestino delgado suele ser difícil de distinguir de la obstrucción del colon. Cuando en el estudio original no es posible establecer un diagnóstico de seguridad, se recomienda tomar radiografías subsecuentes, que son útiles también para evaluar la respuesta al tratamiento. La distensión limitada al intestino delgado permite determinar el nivel de la obstrucción de una manera aproximada mediante la longitud del intestino distendido. Además, cuando el paciente tiene colocada una sonda larga se puede instilar medio de contraste hidrosoluble para estudiar la naturaleza de la obstrucción (figuras 23--1 y 23--2). La distensión localizada exclusivamente en el colon lleva a suponer que se trata de una obstrucción con válvula ileocecal competente, lo cual indica una obstrucción en asa cerrada; en otras ocasiones, la distensión localizada de un segmento del colon puede indicar la presencia de un vólvulus (figuras 23--3 y 23--4). Para la localización dudosa de la obstrucción o su etiología se recomienda hacer un enema baritado de colon.


Íleo y obstrucción intestinal La obstrucción intestinal mecánica se distingue del íleo por el tipo de distensión observada en las radiografías. Cuando ésta afecta sólo una porción del intestino delgado o del grueso, se debe pensar en una obstrucción mecánica, pero se debe sospechar de un problema paralítico cuando la afección es difusa. El uso de bario, ya sea en series de intestino delgado o como enteroclisis, es cada vez más útil en el estudio de la obstrucción de intestino delgado, sobre todo si el diagnóstico es dudoso. El estudio contrastado estándar tiene algunas limitaciones, pero el estudio de intestino delgado con doble contraste (enteroclisis) es capaz de demostrar la obstrucción por adherencias con una alta confiabilidad, aunque el diagnóstico diferencial entre adherencias, metástasis y enteritis por radiación es más difícil. El estudio de intestino delgado con medio de contraste se indica para los pacientes en quienes la radiografía simple de abdomen no es concluyente, cuando la obstrucción se asocia con un problema clínico grave (cáncer, cirugía previa por enfermedad inflamatoria o enteritis por radiación), cuando hay dificultades para lograr el paso de una sonda larga, para los enfermos en tratamiento conservador por obstrucción debida a adherencias y para los pacientes asintomáticos con posibles cuadros suboclusivos previos por adherencias. Algunos autores consideran que la enteroclisis ha mejorado el diagnóstico preoperatorio de obstrucción intestinal y que sus únicas contraindicaciones son la sospecha de perforación o la alta sospecha de obstrucción de colon, en la cual se optaría por un enema baritado; siempre que se trate de investigar una causa extraintestinal la enteroclisis debe hacerse con tomografía. El uso del bario en la enteroclisis tiene inconvenientes, por lo que se prefiere realizar el estudio del intestino delgado con un medio hidrosoluble, para lo cual se administran 100 mL del medio de contraste a través de sonda nasogástrica o por vía oral, y se toman radiografías en un periodo de 4 a 24 h. Si el medio de contraste llega al ciego, se considera que la afección es una obstrucción parcial del intestino delgado y que hay una alta probabilidad de que se resuelva con tratamiento conservador (figura 23--5). Por el contrario, si el medio de contraste no llega al ciego se considera que la obstrucción es completa y es más probable que se requiera una cirugía. El diagnóstico radiológico de estrangulación es muy difícil. Puede sospecharse cuando se encuentra una imagen seudotumoral, que consiste en un segmento de intestino lleno de líquido, sobre todo cuando el intestino proximal está dilatado; otro signo sugestivo es el de imagen en grano de café, que consiste en un asa fija,

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localizada, dilatada y distendida por gas. La perforación intestinal se sospecha por la presencia de aire libre subdiafragmático en posición erecta o en vecindad al peritoneo parietal en las posiciones laterales. Ante la sospecha de una obstrucción de colon se debe realizar un estudio baritado del colon, el cual se contraindica cuando existen datos de irritación peritoneal o se cree que hay una perforación. Cuando se trata de íleo funcional, los estudios radiológicos muestran abundante gas distribuido difusamente en el intestino delgado y en el colon, pero otras veces tienen una distribución segmentaria en el área afectada por el íleo. En los casos dudosos se administra medio de contraste hidrosoluble, el cual puede avanzar hasta el ciego en unas cuatro horas, sin mostrar sitio de obstrucción mecánica; en los casos de obstrucción dudosa del colon se recurre a la colonoscopia o al estudio baritado de colon. Las características clínicas del íleo adinámico aislado de colon (seudoobstrucción) son similares a las que se presentan en la obstrucción mecánica. Es importante señalar que la perforación del ciego llega a ocurrir en el íleo cuando el ciego mide más de 12 cm de diámetro aunque no exista obstrucción mecánica. Otros métodos de estudio de la obstrucción intestinal, como el ultrasonido, son de utilidad limitada debido a la distensión de las asas intestinales, aunque en algunos ca-

Figura 23--5. Estudio del tránsito intestinal con medio de contraste hidrosoluble realizado en el posoperatorio, en el cual se observan asas de intestino delgado distendidas y paso del medio de contraste a la totalidad del colon después de cuatro horas de iniciado el estudio, lo cual descarta obstrucción intestinal mecánica.

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sos orientan a la presencia de un proceso inflamatorio, como en el caso de una colecistitis aguda o un absceso. La tomografía axial computarizada ha sido de utilidad para determinar el sitio y el nivel de la obstrucción, y algunas investigaciones han demostrado que la resonancia magnética nuclear es mejor que la tomografía. Los estudios gammagráficos, basados en la inyección endovenosa de leucocitos autólogos marcados con 99mTc, han tenido buenos resultados en estudios de investigación experimental y ofrecen el atractivo de aplicación práctica clínica, debido a que se realizan en unas cuantas horas, no son invasivos, implican dosis bajas de radiación y pueden hacerse en la cama del enfermo con un aparato portátil; por desgracia, no se ha determinado su confiabilidad clínica en la identificación preoperatoria del intestino isquémico o infartado.

TRATAMIENTO

En todo paciente en el que se sospecha o se ha comprobado que tiene una obstrucción intestinal de cualquier tipo, el tratamiento inicial es médico y cuanto más se retrasen el diagnóstico y el tratamiento, mayor será la mortalidad. Los principales objetivos del tratamiento son: 1. La corrección del desequilibrio hidroelectrolítico. 2. La corrección y la eliminación de la obstrucción. 3. La descompresión del intestino. Con frecuencia se requiere corregir las alteraciones en los líquidos y los electrólitos antes de tomar la decisión de someter a cirugía a un enfermo, y en ocasiones se recomiendan medidas especiales, como la administración preoperatoria de antimicrobianos o la nutrición parenteral de los enfermos que cursan con íleo paralítico prolongado. En todos los casos se debe colocar una sonda nasogástrica de Levin para aspirar el estómago y evitar el vómito y el peligro de broncoaspiración. Algunos autores sostienen que son más recomendables las sondas nasointestinales largas (Cantor, Kaslow, Miller--Abbott o de Dennis) debido a que son más efectivas para descomprimir las obstrucciones del intestino delgado; sin embargo, no hay pruebas convincentes de este concepto y con frecuencia da lugar a complicaciones. Por estas razones, hay que considerar que la sonda nasogástrica es, en general, superior a las sondas nasointestinales y que

(Capítulo 23) el uso de estas últimas no debe ser rutinario, sino restringirse a situaciones especiales. Cuando se trata de una obstrucción mecánica simple y las condiciones generales del paciente son buenas, una decisión prudente quizá sea la intervención quirúrgica temprana para aliviar la obstrucción y evitar el riesgo de estrangulación. La decisión de no operar requiere una evaluación muy cuidadosa. Mientras eso ocurre, se deben llevar a cabo otras medidas terapéuticas, por lo cual se insiste, por un lado, en no operar a todos los pacientes (para evitar la cirugía en algunos en los que se hubiera resuelto la obstrucción con tratamiento conservador) y, por otro, en considerar que el retraso en la cirugía en los casos complicados aumenta notablemente la morbimortalidad. Existen varias situaciones en las cuales se recomienda un tratamiento conservador: 1. Obstrucción parcial del intestino delgado. 2. Múltiples cuadros previos de obstrucción del intestino delgado. 3. Obstrucción del intestino delgado posoperatoria temprana. 4. Enfermedad inflamatoria intestinal. 5. Radioterapia previa. 6. Carcinoma recurrente o metastásico. En todos los casos se debe llevar cabo una vigilancia estrecha, para que a la menor sospecha de estrangulación el paciente sea sometido a una cirugía de urgencia. El enfermo con obstrucción intestinal incompleta y sin datos de complicación puede tratarse con mayor seguridad con descompresión nasogástrica que con cirugía temprana. En el caso de una obstrucción intestinal simple con antecedente de operaciones abdominales previas se recomienda el tratamiento conservador con descompresión intestinal, debido a que existen al menos 20% de probabilidades de que el problema se resuelva de esta manera; sin embargo, es poco probable que el problema ceda si no ha habido una buena respuesta entre 24 y 48 h de tratamiento y siempre debe tenerse en mente el riesgo de estrangulación, la cual es posible si se presentan los siguientes signos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Dolor constante y de intensidad progresiva. Masa abdominal palpable. Fiebre y leucocitosis. Datos de irritación peritoneal. Acidosis. Deshidrogenasa láctica elevada. Amilasa sérica elevada.

Íleo y obstrucción intestinal


En el enfermo sin antecedentes de cirugía abdominal previa existen pocas posibilidades de que la obstrucción se resuelva con tratamiento conservador y el riesgo de estrangulación es más alto, debido a que las hernias internas constituyen una de las causas comunes de obstrucción oculta, por lo que no se recomienda el tratamiento médico prolongado en la obstrucción de intestino delgado sin cirugía previa. Cuando la obstrucción ocurre en el posoperatorio temprano se dificulta la evaluación de los datos clínicos y radiológicos de un cuadro de íleo funcional, debido al propio dolor posoperatorio, el uso de medicamentos y la distensión provocada por la cirugía. En estas condiciones se recomienda sostener el tratamiento de descompresión intestinal durante 7 a 10 días, pero si la obstrucción no cede, deben realizarse estudios que ayuden a precisar el sitio y la naturaleza de la obstrucción, para tomar entonces una decisión entre continuar con descompresión intestinal o realizar una laparotomía exploradora. Debe mencionarse que la variedad más grave de obstrucción intestinal posoperatoria es la que se presenta después de que el paciente vuelve a usar la vía oral y cuando se presentan manifestaciones clínicas y radiológicas de obstrucción mecánica completa, debidas a la frecuente evolución hacia la estrangulación, la cual condiciona una mortalidad elevada. En la enfermedad de Crohn, la obstrucción intestinal puede ser crónica, por la fibrosis en el intestino afectado, o aguda, por la reacción inflamatoria. En este padecimiento deben considerarse algunos factores para evaluar el tratamiento: 1. La obstrucción puede ser provocada por un absceso. 2. La afección de un segmento adyacente de intestino puede condicionar la aparición de obstrucción en asa cerrada. 3. El riesgo de carcinoma. 4. El tratamiento médico propio de la enfermedad de Crohn puede enmascarar los datos clínicos. Por estas razones, los pacientes deben estar estrechamente vigilados y la falla al tratamiento médico debe considerarse como una indicación de tratamiento quirúrgico. Es importante considerar que 60 a 70% de los enfermos que tienen buena respuesta al tratamiento médico inicial llegan a requerir cirugía en un lapso de 15 años de evolución y que 40 a 50% tienen una recurrencia de la enteritis regional a los 15 años de la resección intestinal. En los enfermos que han recibido radioterapia con anterioridad el tratamiento inicial es conservador y re-

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suelve alrededor de la mitad de los casos. La falta de respuesta al tratamiento médico indica cirugía, aunque ésta es difícil por la fibrosis intestinal, el riesgo de fallas en la cicatrización y las dehiscencias por la vasculitis concomitante, a pesar de que el intestino tenga un aspecto macroscópico normal. Los pacientes con cáncer metastásico como causa de obstrucción intestinal presentan dificultades especiales de diagnóstico y de tratamiento. Por otra parte, la mayoría de los enfermos con enfermedad neoplásica intraabdominal recurrente no se curarán, pero de cualquier manera se recomienda el tratamiento quirúrgico, debido a que muchos de ellos pueden mejorar de la obstrucción, aunque sea con un procedimiento paliativo, y también porque la obstrucción puede ser ocasionada por una causa no maligna. La descompresión por colonoscopia puede ser útil en algunos casos de vólvulus de sigmoides, intususcepción o cáncer colorrectal; en esta última situación puede recurrirse a la colocación de una prótesis metálica expandible como medida paliativa temporal o definitiva. Los tipos de intervenciones que se pueden realizar en un enfermo con obstrucción intestinal dependen de la naturaleza de la obstrucción y de las condiciones generales del enfermo, y pueden ser las siguientes: 1. Operaciones en las que no se requiere abrir el intestino, como en los casos de liberación de adherencias, manipulación y reducción de invaginación, reducción de hernia incarcerada, eliminación de un cuerpo extraño extraluminal, etc. 2. Enterotomía para eliminar la obstrucción por obturación y extraer un cálculo biliar, bezoar, etc. 3. Resección intestinal que incluya el segmento obstruido o estrangulado con la técnica convencional o por laparoscopia. 4. Derivaciones intestinales para desviar de la obstrucción el contenido intestinal. 5. Estomas proximales a la obstrucción (colostomía transversa, etc.). La técnica operatoria que se debe realizar en una obstrucción intestinal mecánica no complicada depende de las condiciones generales del paciente y de los hallazgos transoperatorios. En la obstrucción por adherencias se recomienda realizar una incisión sobre la cicatriz anterior, más que realizar una nueva. Debe tenerse especial cuidado al abrir el peritoneo para evitar ocasionar alguna perforación en el intestino, para lo cual se recomienda extender la incisión hacia arriba o hacia abajo, donde las adherencias pueden ser menores, de manera que el intestino pueda liberarse con mayor facilidad y seguridad. Si el tiempo transcurrido desde la operación

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anterior es corto, las adherencias laxas pueden seccionarse con facilidad mediante compresión digital, pero cuando son firmes la disección debe ser muy cuidadosa y toma más tiempo. En estas condiciones, la disección se inicia en las zonas en las que hay menos adherencias y en diferentes áreas del intestino hasta acercarse a la parte con adherencias más firmes, donde es posible que el intestino esté completamente englobado. Cuando en la intervención quirúrgica se encuentran sólo una o algunas bandas adherenciales, hay que dividirlas y no hacer nada más. En las partes en las que el intestino está aglutinado y obstruido por estar en una zona de adherencias muy firmes en las que no puede liberarse hay que hacer una resección y una anastomosis terminoterminal y no una derivación. Siempre que se realice una operación por obstrucción debida a adherencias masivas o por recurrencia, debe hacerse un procedimiento que evite que se presente una obstrucción subsecuente, ya que las reintervenciones quirúrgicas por obstrucción intestinal secundaria a adherencias ocasionan problemas graves para los pacientes y serias dificultades técnicas para los cirujanos. Dada la morbilidad y mortalidad que ocasionan las adherencias, se han investigado diversos métodos para evitar los depósitos de fibrina y, por lo tanto, la formación de adherencias. Por desgracia, los resultados alentadores obtenidos de la investigación experimental de estos intentos terapéuticos no han ofrecido la utilidad clínica esperada. Existe un acuerdo unánime acerca de que algunas medidas transoperatorias empleadas por el cirujano sí son útiles para prevenir la formación de adherencias, tales como el manejo cuidadoso de los tejidos, el empleo de suturas de material y calibre adecuados, la eliminación de cuerpos extraños (como el talco de los guantes o los alimentos y jugos digestivos que pasan a la cavidad peritoneal después de una perforación visceral), la hemostasia cuidadosa, la evasión de daños y despulimientos peritoneales, el recubrimiento de las zonas peritoneales cruentas con epiplón o peritoneo, la reposición intestinal cuidadosa y el uso racional de drenajes. Entre los principales métodos quirúrgicos que se han utilizado para prevenir la recurrencia de adherencias se encuentran la lisis de adherencias con plicatura intestinal mediante suturas de la pared intestinal, la lisis de adherencias con plicatura transmesentérica y la lisis de adherencias con ferulización intraluminal. El primer procedimiento para prevenir la recurrencia de obstrucción intestinal fue la operación de Noble descrita en 1934, que consistió esencialmente en la liberación de todas las adherencias intestinales, la elimina-

(Capítulo 23) ción de todas las angulaciones del intestino y la colocación de las asas en forma paralela mediante un surjete continuo o puntos separados, para dejarlo en una posición fija y evitar así su angulación y la reobstrucción. Este procedimiento ha caído en desuso por el riesgo del desarrollo de abscesos y fístulas intestinales, íleo persistente, suboclusiones posoperatorias, dolor posoperatorio persistente en ocasiones por años y por la gran dificultad que implica una reoperación por la presencia de adherencias masivas. En 1969 Child y Phillips presentaron su experiencia con una nueva técnica, que incluyó la fijación del intestino mediante suturas transmesentéricas; esta operación fue llamada más tarde “plicatura transmesentérica”, y consiste en la colocación de tres grandes suturas a través del mesenterio dobladas cada una sobre sí misma, para que al anudarse fijen el intestino de una manera ordenada. McCarthy y Scharf (1965) y McCarthy (1975) publicaron una modificación de la operación de Childs--Phillips que simplificó la colocación de las suturas mediante sólo tres pasos de la sutura (no seis como en la operación original), para fijar el mesenterio al anudar cada sutura con la contigua, después de cortar el asa de cada una de ellas. Esta operación se ejecuta en poco tiempo —alrededor de 15 min—, la formación de fístulas es rara, la recurrencia de obstrucción es mínima y no se recomienda en presencia de peritonitis generalizada aguda. Otros procedimientos alternativos para la prevención de recurrencia de obstrucción intestinal por adherencias son los de intubación intestinal, indicados en los pacientes con distensión intestinal masiva o con perforación intestinal o peritonitis, para proteger la anastomosis intestinal o cuando la obstrucción se debe a carcinomatosis. En general, no se recomienda el uso de sondas largas por la nariz, por las dificultades que implica su paso a través del duodeno hasta el intestino delgado, pero sobre todo por el riesgo de complicaciones respiratorias, ya que se requiere que la intubación se mantenga al menos durante dos semanas. Otro método de intubación intestinal consiste en pasar la sonda por gastrostomía. Este método tiene algunos inconvenientes, como la dificultad para pasar el tubo al intestino delgado y el riesgo de una fístula gástrica posoperatoria. Por esto, algunos autores recomiendan pasar el tubo a través de una doble jareta al yeyuno proximal y suturar éste a la pared abdominal anterior, de modo que la yeyunostomía sea de tipo Whitzel y se evite el riesgo de una fístula yeyunal cuando se retire la sonda. Otras ventajas de este procedimiento es que permite la descompresión intestinal desde el transoperatorio, lo


Íleo y obstrucción intestinal cual facilita la sutura de la pared abdominal y disminuye el riesgo de eventración o evisceración, para permitir la alimentación enteral después de retirar parcialmente la sonda, además de que se puede realizar en pacientes con peritonitis o perforación. Los resultados de la intubación intestinal han sido también favorables, aunque algunos autores han observado casos de obstrucción a nivel de la yeyunostomía o fuga persistente por el orificio de la yeyunostomía después de retirar la sonda. No obstante, a la fecha persiste una gran controversia acerca de cuál de los procedimientos mencionados se debe utilizar: la plicatura transmesentérica o la intubación intestinal. En los casos en los que ocurren cambios circulatorios en el intestino debido a una obstrucción, en ocasiones resulta difícil determinar la extensión de la isquemia. Gracias a ello se han descrito diversos métodos de ayuda para el diagnóstico transoperatorio de la viabilidad intestinal, como el uso transoperatorio de ultrasonido Doppler o de fluoresceína intravenosa y examen mediante luz ultravioleta, para determinar las porciones del intestino que deben resecarse. Ante la presencia de estrangulación, la operación debe realizarse lo más pronto posible y en cuanto el paciente se estabilice, para hacer la resección de todo el intestino afectado, con restauración o no de la continuidad del tubo digestivo mediante una anastomosis dependiendo de las condiciones generales del paciente, de la viabilidad del intestino remanente y de la existencia de peritonitis. Cuando los bordes de sección del intestino son de viabilidad dudosa, no se debe practicar una anastomosis, pero se tienen que exteriorizar entonces los extremos del intestino a manera de estomas, aunque este procedimiento no se recomienda en las lesiones altas del intestino delgado. Una de las complicaciones observadas después de una resección intestinal extensa es el síndrome de intestino corto, en el cual el intestino remanente es insuficiente para una adecuada digestión y absorción de alimentos y líquidos, aunque la función de absorción del intestino no siempre se relaciona con la longitud del intestino residual. El síndrome de intestino corto se define anatómicamente como el intestino que tiene menos de 30% de la longitud intestinal normal (menos de 75 cm en los niños y menos de 200 cm en los adultos). Al final, la incapacidad para absorber nutrientes, líquidos y electrólitos da lugar a deficiencias clínicas. Si el aumento en la ingesta oral no es suficiente para compensar la malabsorción, se requiere apoyo con nutrición parenteral. Por otra parte, el tratamiento del íleo (paralítico o adinámico) está dirigido esencialmente a la supresión de la causa primaria. Es de fundamental importancia co-

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rregir el desequilibrio hidroelectrolítico e instalar la aspiración nasogástrica con una sonda de Levin. En el tratamiento del íleo se han empleado una gran cantidad de agentes farmacológicos. Los antiinflamatorios no esteroideos han sido de utilidad en estudios clínicos y experimentales, en los cuales se ha demostrado una disminución de la náusea y el vómito, y una mejoría del tránsito intestinal. Algunos clínicos han empleado laxantes y han observado una disminución en la estancia hospitalaria. Los tranquilizantes antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, como la clorpromazina o el trifluperidol, se han utilizado también con algún éxito, pero su combinación con antidepresivos y antiparkinsonianos es peligrosa. Aunque la prostaglandina E2 parece aumentar el tránsito intestinal y colónico, se requieren estudios que validen su utilidad. El cloruro de edrofonio y el cloruro de betanecol, empleados para inducir la inhibición adrenérgica y la activación colinérgica, han demostrado una mejoría del íleo posoperatorio en algunos estudios, pero sus efectos adversos limitan su uso. La neostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, aumenta la motilidad colónica en el posoperatorio inmediato después de la cirugía colorrectal; aunque estos resultados son alentadores, deben realizarse estudios para investigar su utilidad en el íleo. El hidrocloruro de metoclopramida es un agente procinético que actúa como agonista colinérgico y como antagonista de la dopamina con resultados variables en diversos estudios y sin un efecto significativo en el tratamiento del íleo posoperatorio. La eritromicina, un antibiótico macrólido, es un agonista de los receptores de la motilina que no ha mostrado utilidad en el íleo posoperatorio. La cisaprida es un agonista de la serotonina que facilita la liberación de acetilcolina, pero no ha demostrado una utilidad estadísticamente significativa, además de que tiene efectos colaterales importantes. El octreótide es un análogo de la somatostatina que acorta la duración del íleo de intestino delgado y de colon en los perros, pero aún no se han probado sus beneficios en los seres humanos. Algunos estudios han demostrado que mascar chicle constituye un tratamiento simple y efectivo para el íleo posoperatorio, lo cual se ha atribuido al efecto de comida ficticia, que causa una estimulación colinérgica del tubo digestivo y a su vez la liberación de gastrina, polipéptido pancreático y neurotensina, que ejercen un efecto sobre la motilidad gastrointestinal, pero se requieren más investigaciones. Por otra parte, Lobo y col. demostraron que los pacientes que se someten a una restricción de líquidos (2 L de agua o menos y 77 mmol de sodio por día) en el posoperatorio tienen íleo de menor duración y una estancia hospitalaria más corta que los

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que reciben volúmenes de líquidos estándar, y concluyeron que un balance positivo de agua y sal que aumente 3 kg de peso corporal retarda el tránsito intestinal y prolonga la hospitalización. Finalmente, los pacientes con íleo pueden requerir una intervención quirúrgica para drenar un absceso o eliminar un proceso inflamatorio, y así poder resolver el problema motor intestinal. La seudoobstrucción intestinal crónica siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial si no se demuestra una causa mecánica.

(Capítulo 23) El tratamiento de primera elección de la seudoobstrucción colónica ha sido la descompresión mediante colonoscopia, la cual puede repetirse en caso de que haya recurrencia y ofrece también la ventaja de que permite la visualización del colon para descartar un problema obstructivo causante de la dilatación cecal, con lo que se evitaría también la necesidad de un estudio baritado. Sin embargo, si no se logra la descompresión con colonoscopia y persiste la dilatación cecal, o ésta es mayor de 12 cm, el paciente deberá someterse a una cecostomía descompresiva.

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(Capítulo 23)

Capítulo

24

Isquemia intestinal Lorenzo de la Garza Villaseñor


HISTORIA

mesentérica se han alcanzado mejores resultados en la supervivencia de los pacientes; sin embargo, la mortalidad continúa siendo alta, debido a las dificultades para establecer un diagnóstico precoz y a la gravedad de las lesiones.

Antonio Beniviene realizó la primera descripción de la oclusión vascular mesentérica a finales del siglo XIX. En 1895 Elliot reportó el primer caso de un paciente que sobrevivió a una resección intestinal secundaria a una trombosis venosa mesentérica. En 1901 Schnitzel describió el cuadro clínico de la angina abdominal, debida a aterosclerosis de los vasos mesentéricos. En 1940 Brown comparó los resultados de una resección intestinal de segmento necrosado con los datos publicados por Loop en 1921, apreciando un incremento importante en la supervivencia de los pacientes cuando la intervención se realizaba en forma temprana. En 1943 Thorek describió la existencia de necrosis intestinal en ausencia de oclusión arterial o venosa, reportada hasta en 29% de los casos de isquemia mesentérica no oclusiva y relacionada principalmente con insuficiencia cardiaca congestiva. Con Klass, en 1950 se inició la época moderna de esta enfermedad, cuando se realizó la primera embolectomía de la arteria mesentérica superior. Después, en 1958, Shaw y Maynard publicaron el primer procedimiento de revascularización con buenos resultados. En 1967 Aakhus y Brabrand señalaron el valor de la angiografía para el diagnóstico de la insuficiencia vascular de la mesentérica superior y pronto se constituyó en un elemento indispensable para el diagnóstico de esta afección; finalmente, en 1986 Nicholls introdujo el ultrasonido Doppler como auxiliar diagnóstico de la circulación mesentérica. Con el logro de los avances tecnológicos en el diagnóstico y en el tratamiento de la insuficiencia vascular

DEFINICIÓN

La isquemia vascular mesentérica constituye un cuadro clínico grave, que resulta de la disminución aguda o crónica de la circulación de un segmento determinado del intestino delgado o del colon, que trae como consecuencia una necrosis progresiva de los tejidos afectados. Existen diferentes sinónimos para llamar a esta afección: enfermedad vascular mesentérica, isquemia mesentérica, enfermedad isquémica del intestino y accidente vascular mesentérico, pero todos tienen una misma connotación. A pesar de que en la actualidad se cuenta con estudios diagnósticos de mayor utilidad para identificar la isquemia intestinal y con mayores elementos disponibles para su manejo, se ha logrado influir muy poco en su morbimortalidad, que aún alcanza cifras de 50 a 65%, debido a que cuando se establece el diagnóstico, la lesión isquémica casi siempre es irreversible.

FRECUENCIA

La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en las personas de más de 50 años de edad y predomina en el 255

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sexo masculino, con una relación de entre 4 y 5 a 1. Su distribución geográfica es variable, aunque predomina en los países nórdicos. Se encuentra íntimamente asociada con la existencia de aterosclerosis, hipertensión arterial, cardiopatías de diversa índole y diabetes mellitus. En EUA constituye 0.1% de los ingresos en los hospitales. En México no existen datos estadísticos exactos de su frecuencia, pero es mucho menor que en los países de raza anglosajona.

FISIOPATOLOGÍA

La circulación esplácnica es una de las áreas vasculares más ricas en número de vasos y anastomosis entre ellos, de tal forma que los cambios hemodinámicos, fisiológicos y patológicos permiten la supervivencia del intestino con flujos mínimos o su utilización en cantidades máximas durante la digestión y absorción de los elementos alimentarios. Los vasos provenientes del tronco celiaco irrigan las vísceras localizadas en los compartimientos de la mitad superior del abdomen; en segundo lugar está la mesentérica superior, que provee elementos al yeyuno y al íleon del intestino delgado, así como a los segmentos ascendente y transverso del colon; en tercera posición está la mesentérica inferior, que cubre el colon descendente, el sigmoides y la porción proximal del recto; por último, los tercios distales del recto obtienen su circulación de las ramas de las iliacas internas. De esta manera se integra un gran circuito con cuatro grandes accesos y múltiples arcadas y anastomosis. La vellosidad intestinal, que puede ser considerada la unidad funcional en cuanto a absorción se refiere, es un elemento rico en capilares arteriales, venosos y linfáticos que, si bien son vasos terminales, cuentan con la posibilidad de producir cortocircuitos a través de arteriolas y vénulas para derivar rápidamente el flujo a otros territorios cuando las necesidades son apremiantes. Para tener una idea aproximada de los fenómenos que se acaban de mencionar, los flujos en reposo oscilan entre 30 y 35 mL/min/100 g y su cambio en condiciones de vasodilatación máxima en la mucosa aumenta > 250 mL/min, en la submucosa 1 000 mL/min y en la muscular 80 mL/min, todos ellos por cada 100 g de tejido. Los fenómenos regulatorios del flujo mesentérico están directamente relacionados con el tono basal del músculo liso vascular, que resulta del balance entre las fuerzas de contracción y relajación que dependen de

(Capítulo 24) numerosos factores intrínsecos y extrínsecos que actúan simultáneamente. El control extrínseco está mediado por factores hemodinámicos sistémicos —presión arterial, gasto cardiaco y volumen circulante—, factores del sistema nervioso autónomo —especialmente el simpático— y factores neurohumorales. Muchos de ellos son producidos por diversos órganos y otros más son de origen farmacológico. Por otro lado, los factores intrínsecos actúan a través de mecanismos locales que permiten cambios instantáneos que modifican los flujos de un momento a otro, situación donde desempeñan una función muy importante las alteraciones metabólicas, así como la respuesta a los cambios en la presión transmural. Desde el punto de vista fisiopatológico, los cambios isquémicos en el territorio mesentérico dependen del tiempo que tarden en establecerse y del segmento o de los segmentos involucrados, ya que no es igual el episodio agudo que el crónico ni que participen los diversos segmentos del intestino delgado o del colon. En el evento agudo las alteraciones ultraestructurales de la mucosa se observan en periodos muy tempranos —a los 10 min de iniciada la oclusión— y a los 60 min ya hay cambios histológicos evidentes, como el infiltrado inflamatorio y la pérdida de la integridad de los capilares, que al principio produce edema y después exudado intraluminal rico en proteínas. La persistencia de la isquemia provoca primero necrosis del epitelio y ulceración, luego alteraciones en el músculo liso y por último necrosis panmural. Existen episodios en los que los cambios isquémicos resultan reversibles y las vellosidades se regeneran a partir de los elementos celulares localizados en las criptas, dando lugar a la recuperación del epitelio. Cuando la lesión involucra parcialmente la pared intestinal, hay formación de tejido cicatricial, lo cual puede provocar estenosis segmentaria. Por otro lado, la gravedad de la lesión depende más del daño por reperfusión que por la isquemia, aunque la primera sea de mucho menor duración que la segunda. Esto está mediado por los radicales superóxido (O2--), por el peróxido de hidrógeno (H2O2) y por los radicales hidroxilo (OH). Cuando los cambios hemodinámicos se establecen en forma paulatina, permiten que se desarrolle la circulación colateral y sólo en situaciones críticas, como en la hiperemia posprandial, llega a haber alteraciones con traducción clínica. Existen múltiples causas para el desarrollo de la isquemia intestinal pero, sin lugar a dudas, siguen predominando la aterosclerosis y la cardiopatía, las cuales dan como resultado la siguiente frecuencia en los territorios involucrados: de 50 a 60% en el colon, de 30 a

Isquemia intestinal 40% en el intestino (aguda), de 5% en el intestino (segmentaria) y de < 5% en el intestino (crónica). Desde el punto de vista etiológico, la isquemia mesentérica se clasifica en dos grandes grupos: isquemia intestinal aguda e isquemia intestinal crónica, las cuales se describen a continuación.

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del enfermo están fuera de proporción a los hallazgos de exploración física en las etapas iniciales del cuadro, y a medida que la isquemia progresa los datos abdominales empeoran y puede haber sangre oculta en heces, la cual progresa a hematoquezia.

DIAGNÓSTICO ISQUEMIA INTESTINAL AGUDA


En lo que respecta a las variedades etiológicas de la isquemia intestinal aguda, en México la más frecuente es la embólica (de 40 a 50%), seguida de la no oclusiva (de 20 a 30%), la trombosis arterial (de 10 a 35%) y la trombosis venosa (de 5 a 10%). En general, los émbolos se originan en el corazón y están relacionados con la cardiopatía reumática, la fibrilación auricular, el infarto agudo del miocardio y la endocarditis bacteriana. La trombosis ocurre sobre una placa de ateroma que produjo estenosis y que quizá esté ulcerada, y que además es desencadenada por una disminución del gasto cardiaco secundario a insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio o deshidratación. La no oclusiva es la consecuencia de una vasoconstricción esplácnica exagerada que reduce el flujo a tal grado que llega a producir cambios irreversibles; los estímulos que la pueden provocar son el gasto cardiaco disminuido, la hipovolemia, la hipotensión, los fármacos de acción vasopresora o los vasoconstrictores esplácnicos. La trombosis venosa casi siempre se asocia con condiciones trombogénicas que incluyen coagulopatías congénitas o adquiridas y que, al involucrar todo el territorio de la mesentérica superior, provocan isquemia difusa que rápidamente puede llevar a la necrosis, en donde además puede existir oclusión arterial sobrepuesta.

En los exámenes de laboratorio el único dato persistente es la leucocitosis, que puede llegar a una reacción leucemioide. La acidosis metabólica refleja el daño isquémico y las diversas enzimas séricas pueden estar elevadas. De los estudios de imagen, las PSA pueden ser normales o mostrar asas dilatadas y engrosamiento de la pared o gas en el sistema porta. La tomografía computarizada (TAC) con medio de contraste puede revelar en ocasiones dilatación de asas y edema en las paredes, pero las imágenes obtenidas no son concluyentes (figura 24--1). Hoy por hoy, la angiografía selectiva sigue siendo el estudio que más información proporciona y en algunas situaciones incluso tiene implicaciones terapéuticas; es muy probable que los progresos en la angio--TAC y en la angiorresonancia serán de gran ayuda en el futuro para establecer el diagnóstico con un procedimiento menos invasor. La angiografía mostrará las características morfológicas de las tres afecciones que producen la isquemia de origen arterial. En la embolia de la mesen-

CUADRO CLÍNICO

El dolor abdominal está prácticamente presente en todos los pacientes y la mayoría de las veces es difuso y periumbilical, pero puede localizarse en cualquier área del abdomen; al principio puede surgir como un cólico, pero a medida que pasa el tiempo puede perder esta característica. Se acompaña de vómito en 50% de los pacientes y de diarrea en 25% de ellos. Una condición característica es que la intensidad del dolor y la angustia

Figura 24--1. TAC con medio de contraste que muestra la dilatación de las asas del yeyuno y el edema de sus paredes, de un paciente anciano con isquemia mesentérica aguda.

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Figura 24--2. Angiografía que muestra oclusión aguda por trombo de la arteria mesentérica superior al inicio de las ramas yeyunales.

térica superior, el trombo casi siempre se aloja entre 3 y 8 cm distales al ostium del vaso, a la altura del origen de la cólica media, dejando indemnes las primeras ramas yeyunales, y muchas veces se puede observar la imagen del menisco invertido (figura 24--2). Cuando el cuadro es desencadenado por la trombosis aguda, ésta generalmente se produce en un sitio ya estenosado por alguna placa de ateroma, la cual casi siempre se localiza en el orificio de origen de la arteria o ligeramente delante de éste, y a veces se puede observar algo de circulación colateral. En los casos de la no oclusiva, la mesentérica superior es de características normales en su segmento proximal, aunque en ocasiones puede existir alguna zona estenótica, y en las ramas distales hay segmentos más o menos largos con vasoespasmo. En la trombosis venosa, la arteriografía muestra el espasmo y el adelgazamiento de las arterias distales: la fase capilar está prolongada y las venas no se opacifican. La angio--TAC es útil cuando están involucrados los troncos venosos principales, ya que en ellos se puede observar la presencia de trombos intraluminales.

TRATAMIENTO

Una vez establecido el diagnóstico se pueden adoptar algunas medidas para la reposición de líquidos y elec-

(Capítulo 24) trólitos, así como el manejo de algunas condiciones médicas específicas y la administración selectiva de algún vasodilatador mediante el catéter para la arteriografía. Los textos y artículos anglosajones hablan de introducción de papaverina, pero como en México no se comercializa, se puede recurrir al nimodipino; así, la vasodilatación disminuirá los efectos isquémicos y ello influirá en la evolución posterior. La exploración quirúrgica se debe realizar de manera inmediata si el paciente presenta datos de irritación peritoneal al momento de revisarlo, pues esto implica cambios irreversibles en el segmento intestinal afectado. Ante la existencia de oclusión, ya sea por émbolo o por trombosis, la meta es revascularizar el territorio mesentérico a través de una embolectomía, una endarterectomía o un puente arterial aortomesentérico o iliacomesentérico. La presencia de cambios necróticos obliga a la escisión de los segmentos afectados. Durante el transoperatorio, en especial después de la revascularización, es pertinente conocer las condiciones de reperfusión y viabilidad del intestino. Como los criterios clínicos son meramente subjetivos y poco confiables, se han utilizado diversas técnicas para la detección del flujo en los vasos mesentéricos. El ultrasonido Doppler es el más utilizado, pero tiene la desventaja de que da información segmentaria y proporciona la evaluación de patrones de fluorescencia después de la administración intravenosa de fluoresceína sódica, usando una lámpara de Word con luz ultravioleta. Después de cualquier procedimiento quirúrgico, sea de revascularización o de resección, algunas veces quedan dudas acerca de la viabilidad de uno o más segmentos intestinales o alguna anastomosis, por lo que se debe planear una nueva revisión (second look) para las siguientes 24 a 36 h y nunca establecer la indicación dependiendo del curso clínico. Una alternativa a la anastomosis primaria es la creación de estomas que permiten ver su perfusión; así se elimina la necesidad de una segunda revisión y la continuidad del intestino se restaura en una fecha posterior. En los casos de isquemia no oclusiva se efectuará la administración selectiva de un vasodilatador en infusión continua, acompañada de bloqueo epidural continuo, antibioticoterapia y anticoagulación. La resección del intestino comprometido en la trombosis venosa muchas veces es necesaria, ya que las venas distales ocluidas pueden ser múltiples y prácticamente imposibles de eliminar; cuando las grandes venas también están involucradas se intentará la trombectomía si es técnicamente posible y se deberá asociar con anticoagulación sistémica. En las últimas décadas el uso de trombolíticos ha permitido que en algunos casos, sobre todo en presencia de

Isquemia intestinal trombosis arterial o venosa, se haya logrado eliminar la obstrucción, mejorando la perfusión y dando tiempo para realizar el tratamiento definitivo de la causa; sin embargo, esto no se ha estandarizado. Es posible que en ciertos pacientes estabilizados mediante la producción de lisis del trombo se pueda realizar algún procedimiento endovascular, como la angioplastia y la colocación de un stent o férula intraluminal. La mortalidad de las diversas afecciones que producen isquemia intestinal no es igual; así, la que ocupa el primer sitio es la embolia con 80%, le sigue la no oclusiva con 76%, luego la trombosis con 70%, la arteritis o vasculitis con 60%, y la trombosis venosa con 54%. Estas cifras están relacionadas con la extensión de la necrosis y el tiempo de evolución del cuadro primordialmente, pero hay otros factores que deben tomarse en cuenta, como las condiciones hemodinámicas y cardiovasculares. De acuerdo con el tipo de procedimiento quirúrgico realizado, las complicaciones posoperatorias pueden incluir hematomas, hemorragia, embolia o trombosis recidivante, fístula enterocutánea, hemorragia gastrointestinal e intestino corto. En términos generales, hasta la década de 1980 la isquemia intestinal aguda tenía una supervivencia global que oscilaba entre 10 y 30%; sin embargo, a partir del decenio de 1990 el diagnóstico temprano y la administración inmediata de vasodilatadores en forma selectiva aumentaron dicha cifra hasta 55%.

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canza su intensidad máxima entre 2 y 3 h; otros signos y síntomas acompañantes son vómito, eructos, flatulencias, estreñimiento, diarrea, esteatorrea y pérdida de peso, la cual parece deberse a la disminución del consumo de alimentos por el temor al dolor. Los exámenes de laboratorio son inespecíficos y muchos de ellos normales. Puede haber sangre oculta en heces y alteraciones en una o varias de las pruebas de absorción intestinal. Ante la sospecha de angor abdominal el estudio de imagen que proporciona más información es la aortografía y la arteriografía selectiva de los vasos mesentéricos, pues aunque en la actualidad se puede recurrir al ultrasonido Doppler y a la angiorresonancia o angio-TAC, las imágenes arteriográficas continúan siendo superiores (figura 24--3). En algunas situaciones se pueden efectuar procedimientos terapéuticos sobre la marcha. Es posible que también se puedan realizar angioplastias con colocación de stents cuando las alteraciones vasculares así lo permitan, pues no hay duda de que los procedimientos endovasculares son muy efectivos y permiten una rápida recuperación. Por el contrario, si lo anterior no es posible, la revascularización deberá ser quirúrgica, ya que hasta el momento no existe ningún tratamiento médico efectivo. La técnica de revascularización más usada es la colocación de puentes mesentéricos, cuyo vaso donante puede ser la aorta o la iliaca, mediante injertos autólogos o sintéticos; otros dos métodos muy utilizados son la endarterectomía y el reimplante.


ISQUEMIA INTESTINAL CRÓNICA

La isquemia intestinal crónica, también llamada angina intestinal o abdominal, en general es producto de la oclusión progresiva de los vasos esplácnicos por cambios aterosclerosos; sin embargo, existen otras afecciones raras, como la displasia fibromuscular, el trauma y las formaciones aneurismáticas. Debido a la instalación paulatina de la disminución del flujo se permite establecer una circulación colateral, que en muchas ocasiones atenúa el efecto de la lesión principal. Por otro lado, se ha visto que es necesaria la afección de al menos dos de los vasos mesentéricos para que los síntomas se hagan evidentes. El déficit perfusorio es mucho más claro en el momento de la hiperemia posprandial, de tal forma que la traducción clínica es de dolor abdominal, el cual es de tipo cólico y de localización epigástrica, se inicia entre 15 y 30 min después de la ingestión de alimentos y al-

Figura 24--3. Angiografía mesentérica con sustracción digitálica que muestra estenosis de la arteria mesentérica superior en un cuadro de isquemia intestinal crónica (flecha).

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La mortalidad por revascularización quirúrgica oscila entre 3 y 10%; la supervivencia a 5 y 10 años es de 83 y 62%, respectivamente. La compresión del tronco celiaco por el ligamento arcuato del diafragma es una afección que en ocasiones produce síntomas de isquemia intestinal crónica y que desde su descripción ha estado sujeta a un gran debate. Para muchos cirujanos la vaguedad de los síntomas acaba con la credibilidad de la compresión del tronco celiaco como una verdadera entidad clínica, pues sólo una tercera parte de los que tienen esta alteración morfológica refieren síntomas y sólo la mitad pierden peso. Además, sería extraordinariamente raro que la enfermedad de un solo vaso provocara manifestaciones. En tales condiciones hay que tener criterios muy estrictos para llevar a algún paciente con esta alteración a tratamiento quirúrgico: evidencia arteriográfica de la compresión, ausencia de circulación colateral, dolor abdominal de tipo anginoso, pérdida de peso, estabilidad psiquiátrica y sin algún padecimiento gastroenterológico identificable. El tratamiento consiste en la sección del ligamento arcuato y la movilización de la aorta y el tronco celiaco; si con ello el flujo no se normaliza, entonces se hará una angioplastia o se reimplantará el vaso con o sin ayuda de un injerto sintético.

COLOPATÍA ISQUÉMICA

El otro segmento del intestino que puede llegar a presentar cambios isquémicos es el colon; si bien éstos se pueden localizar en cualquier parte de éste, son mucho más frecuentes en el sigmoides y el descendente. Las causas de los episodios agudos son múltiples, pero las más frecuentes son la trombosis arterial o venosa, las embolias, la exclusión iatrogénica y las vasculopatías, como la tromboangeítis y la poliarteritis, que la mayoría de las veces resulta idiopática. El padecimiento se divide en variedades, de acuerdo con el tipo de cambios histopatológicos y el tiempo de evolución: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Colopatía reversible. Colitis transitoria. Colitis crónica ulcerosa. Estenosis. Gangrena. Colitis universal fulminante.

(Capítulo 24) Muchos de los pacientes son adultos mayores que refieren dolor abdominal bajo en el lado izquierdo, acompañado de melena o hematoquezia. Los estudios endoscópicos aportan mayor información, la cual depende de los cambios de la mucosa al momento de la colonoscopia. El recto casi siempre es normal, lo cual no sucede en el sigmoides, cuya mucosa puede mostrar edema, hemorragia, ulceración, isquemia y necrosis, que puede abarcar diversos espesores de la pared. Algunos de los cambios señalados son reversibles (el edema, la hemorragia y la colitis ulcerosa segmentaria) y se observan entre 35 y 55% de los pacientes; otras alteraciones son irreversibles (gangrena, colitis universal fulminante, colitis ulcerosa crónica y estenosis) y se presentan entre 45 y 65% de los casos. Los estudios de imagen también proporcionan información, sobre todo los que se hacen con medios de contraste baritados, ya que pueden mostrar datos agudos, relativamente iniciales, como el edema de la submucosa (huellas digitiformes) y los cambios crónicos irreversibles, como la estenosis de algún segmento de longitud variable. La arteriografía pocas veces otorga información, pero la TAC parece dar mucha información diagnóstica. Una vez confirmada la presencia de cambios secundarios a isquemia colónica aguda, las medidas terapéuticas iniciales incluyen: el establecimiento y mantenimiento del reposo intestinal, la suspensión de la vía oral, la administración de líquidos parenterales y antibióticos de amplio espectro, y la vigilancia estricta de las condiciones abdominales. En una buena cantidad de pacientes los síntomas desaparecen entre 24 y 48 h. La vigilancia endoscópica es de primordial importancia y se tienen que hacer colonoscopias 1 o 2 veces por semana; la curación es evidente durante las siguientes dos semanas. Los cambios cicatriciales poco menos que panmurales después de algunas semanas son indicio de que la fibrosis provoca estenosis segmentaria con sus consiguientes manifestaciones clínicas, lo cual se debe resolver con la escisión del segmento lesionado, con todos los cuidados inherentes a cualquier cirugía colónica electiva. Esta situación es similar a los cambios causados por colitis ulcerosa segmentaria crónica. Las lesiones irreversibles agudas muchas veces producen datos de irritación peritoneal, ya sea que la isquemia o la necrosis sea panmural, pero si se deja pasar mucho tiempo, es muy probable que ocurra una perforación del segmento con la consiguiente peritonitis bacteriana. Los estudios simples, como la placa de abdomen de pie o en decúbito lateral, muestran la presencia de aire libre, la cual, junto con los datos de síndrome abdo-

Isquemia intestinal minal agudo, hará indispensable la exploración quirúrgica. La resección de algún segmento del colon en estas condiciones obliga a evitar a toda costa las anastomosis primarias. En situaciones donde las lesiones son crónicas, ya sea como secuelas de un episodio agudo o como una consecuencia de cambios isquémicos de repetición, la escisión deberá ser electiva, con todos los cuidados inherentes a este tipo de procedimiento. Debido a que la mayor parte de las causas de la isquemia colónica no involucran procesos obstructivos en el tronco principal de la mesentérica inferior, la revascula-

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rización casi no se utiliza; sin embargo, existen situaciones particulares, como en presencia de una aneurisma de la aorta abdominal infrarrenal o la colocación de un injerto aórtico por obstrucción de la aorta distal y su bifurcación, en las que al excluir la mesentérica inferior se puede provocar isquemia colónica; para evitar esta condición se debe reimplantar el vaso. La mortalidad en presencia de lesiones agudas irreversibles oscila entre 60 y 90%, mientras que en presencia de lesiones reversibles, cuyo manejo es médico, se acerca a 0%.


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Capítulo

25

Cáncer de colon y recto


Quintín Héctor González Contreras, José Manuel Moreno Berber

El cáncer colorrectal representa una de las principales causas de mortalidad por neoplasias malignas en México y ocupa el quinto lugar entre los varones y el octavo entre las mujeres. En EUA representa la afección maligna más frecuente del tubo digestivo y la segunda causa de muerte. En este país se diagnostican cada año 145 000 casos nuevos y mueren más de 56 000, lo cual corresponde a 10% de todas las muertes por cáncer. El riesgo de presentar cáncer colorrectal se estima en una de cada 17 personas. De 1985 a 1995 la incidencia disminuyó aunque desde entonces ha presentado un incremento permanente, quizá debido a los estudios de tamizaje. Los países industrializados, con excepción de Japón, presentan el mayor número de casos nuevos, mientras que la incidencia más baja se reporta en China y en los países de América del Sur, lo cual obedece a las diferencias en los regímenes dietéticos. En los últimos años se logró disminuir la mortalidad gracias a los programas de detección temprana y a los adelantos de los cuidados médicos y quirúrgicos. Por desgracia, su descubrimiento es tardío porque se diagnóstica erróneamente como entidades nosológicas diversas pero de naturaleza benigna, tales como enfermedad hemorroidal y síndrome de intestino irritable.

temprano y vigilancia en poblaciones seleccionadas de manera apropiada.

Edad El envejecimiento es el factor de riesgo predominante del cáncer colorrectal, cuyo incremento de incidencia es constante después de los 50 años de edad (más de 90% de los casos se diagnostican en los mayores de 50 años). Por ello, los programas de detección temprana nosológica inician a esa edad.

Dieta La carne roja, la grasa de origen animal y las concentraciones elevadas de colesterol en la materia fecal se han relacionado con el desarrollo de cáncer colorrectal. Una dieta alta en grasas saturadas o poliinsaturadas eleva el riesgo de carcinoma en el colon y el recto, mientras que el ácido oleico (aceite de oliva, coco y pescado) no lo incrementa. Existen pocas pruebas de que la vitamina C, la vitamina E y los betacarotenos disminuyen el riesgo de presentar esta neoplasia maligna. El incremento del consumo de fibra, calcio, selenio, carotenoides y fenoles vegetales puede disminuir la incidencia de cáncer.

FACTORES DE RIESGO Factores hereditarios Cerca de 80% de los cánceres colorrectales ocurren en forma esporádica, mientras que el 20% restante se origina en sujetos con antecedentes familiares de esta en-

Es esencial identificar los factores de riesgo del cáncer colorrectal, para establecer programas de diagnóstico 263

264


fermedad. En la actualidad existen valoraciones para detectar en forma temprana los defectos más comunes en el gen APC y otros de reparación desigual.

Enfermedad inflamatoria intestinal La colitis ulcerativa crónica inespecífica implica un riesgo hasta 30 veces mayor para desarrollar cáncer colorrectal en comparación con la población general. La enfermedad de Crohn también se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer, aunque su incidencia no es precisa. La inflamación crónica predispone a la mucosa a alteraciones malignas, relacionándose en forma directamente proporcional a la duración y extensión de la misma. En la pancolitis ulcerosa, el riesgo es de 2% después de 10 años, de 8% a los 20 y de 18% después de los 30 años de evolución, pero la colitis del lado izquierdo implica un riesgo un poco menor. Se recomienda hacer una colonoscopia cada año después de ocho años de evolución en pacientes con pancolitis y después de 12 a 15 años de evolución en los pacientes con colitis izquierda.

Cáncer colorrectal previo Los pacientes con antecedentes de cáncer de colon y recto tienen hasta tres veces más posibilidad de desarrollar un segundo carcinoma de colon primario y hasta 8% de ellos desarrollan cánceres metacrónicos.

(Capítulo 25) mando. Asimismo, el consumo de bebidas alcohólicas puede promover la proliferación celular e inhibir la reparación de DNA. Los pacientes con acromegalia (que se acompaña de un incremento en los valores de hormona del crecimiento circulante y factor de crecimiento parecido a la insulina 1), con antecedentes de ureterosigmoidostomía y con bacteremia por Streptococcus bovis (promueve la proliferación del colonocito) tienen un riesgo incrementado de padecer cáncer. Se ha cuestionado la función que pudiera representar el antecedente de colecistectomía, que expone en forma permanente al colon a los ácidos biliares (potencialmente carcinógenos). La radiación pélvica casi siempre incrementa el riesgo de carcinoma rectal.

FISIOPATOLOGÍA

Defectos genéticos Los defectos del gen APC se describieron por primera vez en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. El APC es un gen supresor de tumor, que requiere mutaciones en ambos alelos para el inicio de la formación de pólipos (3’ y 5’). Otras mutaciones relevantes son la activación del oncogén K--ras y la pérdida de los genes supresores DCC y p53.

Vías genéticas Antecedentes heredofamiliares positivos para cáncer colorrectal en familiares de primer grado Este factor influye entre 10 y 15% de los pacientes con cáncer de colon y recto. Un paciente sin antecedente familiar positivo tiene un riesgo de padecer cáncer colorrectal de 6%, pero los pacientes con un familiar de primer grado afectado tienen 12% de riesgo de padecerlo y 35% si son dos familiares. El riesgo también se incrementa si la edad de diagnóstico fue antes de los 45 años.

Otros factores El tabaquismo se relaciona con una mayor incidencia de adenomas, sobre todo después de 35 años de estar fu-

Se han descrito dos vías principales: la de pérdida de heterocigocidad por deleciones cromosómicas y aneuploidía del tumor, que explica el origen de hasta 80% de los tumores colorrectales. La segunda es la vía de error de la replicación, que incluye genes, como hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2 y hMSH&/GTBP.

Histiopatogénesis El cáncer de colon y recto se origina de pólipos en la mucosa de esta parte del tubo digestivo. El parámetro crítico de pólipos en términos de historia natural y potencial de malignidad es la histología. Pólipo es un término clínico inespecífico que describe cualquier saliente de la superficie mucosa, que desde el punto de vista histológico se clasifica en neoplásico

Cáncer de colon y recto (adenomatoso, que puede ser benigno o maligno) y no neoplásico (hamartomatoso, inflamatorio, hiperplásico y mucoso). Los dos tipos histológicos más frecuentes son el adenomatoso y el hiperplásico.

Pólipos adenomatosos


Por definición son displásicos y su potencial malignidad se relaciona con el tamaño y tipo de pólipo. Los núcleos generalmente son hipercromáticos, grandes y con disposición en palizada. En general, las lesiones son menores de 1 cm y pueden presentarse como lesiones únicas (60% de los casos) o múltiples (40% de los pacientes); dos terceras partes se encuentran distales al ángulo esplénico. El riesgo de carcinoma en un pólipo mayor de 2 cm es de 35 a 50%. Los pólipos coexisten con cáncer colorrectal en 60% de los pacientes y se relacionan con neoplasias sincrónicas o metacrónicas. Veinticuatro por ciento de los pacientes con pólipos sin tratamiento desarrollan cáncer invasor en el sitio del pólipo en los próximos 20 años. El riesgo de cáncer colorrectal se incrementa en presencia de un mayor número de pólipos adenomatosos. El tejido adenomatoso suele ser contiguo a las zonas de carcinoma. Esta secuencia de adenoma--carcinoma ha sido corroborada en estudios moleculares. Los tres tipos histológicos de pólipos adenomatosos son: 1. Adenomas tubulares: constituyen entre 75 y 85% de los pólipos por frecuencia, con igual distribución a nivel colorrectal, y menos de 5% de ellos se vuelven malignos. 2. Adenomas tubulovellosos: constituyen de 8 a 15% de los pólipos, con igual localización en los segmentos anatómicos del colon y el recto, y de 20 a 25% de ellos sufren una transformación maligna. 3. Adenomas vellosos: son los menos frecuentes, se localizan principalmente en el recto y de 35 a 40% de ellos son precursores de cáncer. Alrededor de 5 a 7% de los adenomas se categorizan por displasia severa, que no invade la muscular de la mucosa y representa carcinoma in situ. Entre 8.5 y 17% de los pólipos que se consideran invasores presentan metástasis regional a los ganglios linfáticos, debido a cuatro factores relacionados: escasa diferenciación, invasión vascular y linfática, invasión más allá de la submucosa y margen de resección endoscópica positiva.

265

Sin embargo, sólo de 4 a 8% de los pólipos malignos son escasamente diferenciados o mal diferenciados; se ha estimado que la invasión linfática se presenta en 12% de los pólipos malignos y es un dato importante de mal pronóstico. De los pacientes que rechazan una polipectomía, 4% presentarán cáncer después de cinco años y hasta 14% después de 10 años.

Pólipos hiperplásicos Contienen un mayor número de células glandulares con una disminución en la cantidad de moco en el citoplasma, sin hipercromatismo nuclear, estratificación o atipia. Son pequeños (menores de 5 mm) y no se consideran premalignos, pero no pueden diferenciarse macroscópicamente de los adenomatosos. Los factores de riesgo de los pólipos hiperplásicos para malignidad incluyen: pólipos grandes (> 1 cm de diámetro), localización en el colon derecho, un foco de adenoma dentro del pólipo, presencia de más de 20 pólipos hiperplásicos en el colon, historial familiar de poliposis hiperplásica y antecedentes de cáncer colorrectal en un miembro de la familia.

Pólipos hamartomatosos (pólipos juveniles) En general no son premalignos y son característicos de la niñez, aunque pueden aparecer a cualquier edad. Un síntoma común es la hemorragia y deben resecarse, debido a su semejanza macroscópica con los pólipos adenomatosos. Los pacientes con poliposis juvenil familiar presentan cientos o miles de pólipos en el colon y el recto, e inevitablemente desarrollan cáncer de colon si no se someten a una colectomía. Si el recto está diseminado, se realiza una proctocolectomía. En caso contrario, puede llevarse a cabo una colectomía total con ileorrectoanastomosis con vigilancia periódica endoscópica. El síndrome de Peutz--Jeghers se caracteriza por la presencia de pólipos en el intestino delgado y —en menor porcentaje— en el colon y el recto; se considera que no tienen un riesgo importante de malignidad. Muchas veces se observan puntos de melanina en la mucosa vestibular y en los labios de estos pacientes. El síndrome de Cronkite--Canadá es un trastorno caracterizado por la presencia de pólipos gastrointestinales acompañados de alopecia, pigmentación cutánea y atrofia de las uñas de las manos y los pies. Los síntomas prominentes son la diarrea, el vómito y la malabsorción.

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El síndrome de Cowden es un trastorno autosómico dominante con hamartomas en las tres capas de células embrionarias. Son típicos de este síndrome los triquilemomas faciales, el cáncer de mama, el distiroidismo y los pólipos gastrointestinales.

Pólipos inflamatorios Se presentan principalmente en la enfermedad inflamatoria intestinal y después de una colitis amibiana, isquémica o esquistosomal.

(Capítulo 25) Sin una colectomía profiláctica, todos los enfermos desarrollarán neoplasia maligna en la sexta década de la vida. Síndrome de Gardner Constituye una variante de la poliposis adenomatosa familiar, que se transmite en forma autosómica dominante. Se caracteriza por adenomas en el intestino delgado y en el colon, lipomas, tumor desmoides, quistes sebáceos, osteomas y fibromas. Síndrome de Oldfield

Patogénesis molecular La genética molecular del cáncer colorrectal ha sido altamente desarrollada por las investigaciones efectuadas en dos síndromes de cáncer de colon familiar poco frecuentes: poliposis adenomatosa familiar (PAF) y cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP).

Síndromes hereditarios polipósicos En 1721 Menzelio reportó por primera vez la presencia de múltiples pólipos en el colon y en 1847 Corvisart informó acerca del primer caso de PAF. Este síndrome se hereda con un patrón autosómico dominante y se le atribuye una mutación en la línea germinal del gen del cromosoma 5q. La poliposis adenomatosa familiar atenuada se caracteriza porque tiene mutaciones en sitios específicos (terminaciones nerviosas o exón 9) del gen APC y clínicamente se encuentran decenas de pólipos. Los pacientes se presentan con escasos pólipos (de 10 a 100) localizados sobre todo en el colon derecho. En más de la mitad de los casos se desarrollan carcinomas colorrectales (en promedio a los 50 años de edad) y en cerca de 60% de los enfermos es positivo el estudio para mutación de APC. Poliposis adenomatosa familiar Es el síndrome mejor caracterizado, que se presenta entre 1 y 2% de los pacientes con cáncer colorrectal. La alteración genética está determinada como una mutación puntual en el cromosoma 5 banda q21 con patrón de herencia autosómico dominante y 90% de penetrancia. Los pacientes presentan pólipos en la totalidad del tracto gastrointestinal, aunque con predominio en el colon.

Se presenta en los pacientes con quistes de inclusión epidérmica múltiples, pólipos y carcinomas. Síndrome de Turcot Se manifiesta en los enfermos con poliposis adenomatosa familiar y neoplasias en el sistema nervioso, aunque con menor incidencia respecto de los síndromes mencionados. Se transmite a través de un patrón autosómico recesivo.

Síndromes hereditarios no polipósicos El cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCRHNP) representa una enfermedad con transmisión autosómica dominante que ocurre cinco veces más que la poliposis familiar y representa de 1 a 5% de los cánceres de colon. Se hereda con un patrón autosómico dominante y se caracteriza por el desarrollo de cáncer a una edad temprana (40 a 45 años), pero tienen un mejor pronóstico sin importar el estadio en comparación con los casos esporádicos de cáncer. El riesgo de cáncer sincrónico o metacrónico es de 40%. Los criterios de Amsterdam II para efectuar el diagnóstico incluyen: S Tres o más familiares con cáncer de colon, uno de los cuales es familiar en primer grado. S Cáncer de colon que ha afectado al menos a dos generaciones en la familia. S Un familiar con diagnóstico de cáncer antes de los 50 años de edad. Durante los últimos 15 años se han relacionado algunas mutaciones y errores en la reparación de genes, que in-

Cáncer de colon y recto cluyen el hMSH2, el hMSH6, el hMLH1, el hMLH3, el hPMSI y el hPMS2. En 1982 Lynch reportó una alta incidencia de cáncer intestinal en una familia a través de varias generaciones y describió las presentaciones clínicas: síndrome de Lynch I, donde sólo el colon resulta con neoplasia maligna, y síndrome de Lynch II, que comprende tumores de colon, mama, páncreas y endometrio, con un riesgo de cerca de 80% de presentar cáncer de colon en algún momento de la vida. Comparado con los pacientes con cáncer esporádico de colon, los pacientes con CCRHNP presentan una mayor incidencia de neoplasias malignas en el colon derecho o proximales al ángulo esplénico (de 60 a 70%), que ocurren a edad más temprana (45 años de edad) y se diagnostican en estadios más iniciales, aunque con mayor frecuencia son neoplasias sincrónicas o metacrónicas (20%).


TAMIZAJE

Puede definirse como la realización de estudios clínicos y paraclínicos en individuos asintomáticos que no presentan factores considerados de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal. Cerca de la quinta parte de la población tiene el riesgo de presentar pólipos adenomatosos, de los cuales se estima que alrededor de 5% progresarán a cáncer. La prueba de sangre oculta en heces (Hemoccult o Hemoquant) y la colonoscopia constituyen las principales herramientas para efectuar el tamizaje. Sin embargo, pocos estudios han revelado el impacto de dichas pruebas en la supervivencia de los pacientes. La confiabilidad de la prueba de sangre oculta en heces oscila entre 40 y 68%, con una sensibilidad de 30 a 90% y una especificidad de 90 a 99%. Ésta representa un estudio calorimétrico de reacción de guayaco catalizada por la seudoperoxidasa presente en la sangre. Su especificidad aumenta al restringirle al paciente el consumo de brócoli, coliflor, carnes rojas y AspirinaR durante 72 h previas al estudio. El University of Minnesota Colon Cancer Control Study concluyó que la prueba de SOH logra reducir la mortalidad por cáncer hasta 33% y los casos de metástasis hasta 50%. Los lineamientos recomiendan realizar una prueba de SOH en los pacientes con riesgo alrededor de los 50 años de edad.

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La rectosigmoidoscopia flexible tiene la desventaja de la extensión anatómica a evaluar, que en conjunto con la discreta elevación de casos nuevos de cáncer proximal al ángulo esplénico lo convierten en un estudio con limitantes. No obstante, puede disminuir la mortalidad de 60 a 70% al identificar a los pacientes de alto riesgo con adenomas. El valor de la colonoscopia se aprecia al considerar que 40% de los tumores malignos son proximales al ángulo esplénico. La mayoría de los estudios reportan una detección de alrededor de 30% en los pacientes con riesgo promedio. La colonoscopia constituye el método más preciso y completo para examinar el colon, ya que es muy sensible para detectar pólipos menores de 1 cm y permite tomar biopsias y resecar lesiones. El enema de doble contraste se emplea con menor frecuencia que los dos estudios señalados anteriormente y puede detectar pólipos o neoplasias mayores de 1 cm (90% sensibilidad); es barato, poco invasivo, tiene un riesgo de perforación en uno de cada 25 000 exámenes y expone al paciente a 0.03 Gy de radiación (figura 25--1). Es de gran utilidad en pacientes en los que no se pudo obtener una colonoscopia completa, en pacientes con rectosigmoidoscopia flexible y en pacientes que se rehúsan a realizarse una colonoscopia. En una revisión de 2 193 pacientes, el colon por enema fue menos sensible que la colonoscopia (82.9% vs. 95%) para detectar cáncer colorrectal y es todavía menos sensible para el diagnóstico de pólipos.

Figura 25--1. Estudio de colon contrastado en el que se aprecia una estenosis irregular en el sigmoides.

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La colonoscopia es altamente sensible para diagnosticar lesiones mayores de 1 cm, aunque se ha reportado hasta 6% de falla en el diagnóstico de tumores colorrectales de entre 0.6 y 1 cm, la cual aumenta hasta 27% en la detección de neoplasias y pólipos menores de 0.6 cm (figura 25--2). La colonoscopia virtual (colonoscopia con tomografía computarizada —TAC—) reconstruye una imagen tridimensional de la luz colónica. Un radiólogo experto la introdujo en 1994 y su sensibilidad es semejante a la que se obtiene en una colonoscopia para lesiones mayores de 1 cm. Estos estudios han permitido el diagnóstico precoz de neoplasias malignas, aunque no ha habido una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la mortalidad. La TAC de abdomen constituye el estudio de elección para el estadiaje de la lesión, ya que presenta mayor sensibilidad y precisión en el tamaño de la lesión (de 74 a 80%), para el diagnóstico de lesiones metastásicas en el hígado, aunque disminuye significativamente su sensibilidad (de 50 a 70%) para determinar la invasión a los ganglios linfáticos (figura 25--3). La resonancia magnética (RMN) parece ser superior que la TAC para el diagnóstico de enfermedad metastásica del hígado. El USG transrectal establece con mayor precisión la profundidad de la invasión de la neoplasia (91 vs. 71%

Figura 25--2. Colonoscopia que revela un tumor vegetante del sigmoides. que correspondió a un adenocarcinoma.

(Capítulo 25)

Figura 25--3. TAC contrastada que muestra un carcinoma del ámpula rectal con invasión a estructuras vecinas.

de la TAC) y la invasión a los ganglios linfáticos (80% de precisión). El antígeno carcinoembrionario (ACE) no tiene una función relevante en el tamizaje. Su sensibilidad es de 30 a 80%, con resultados falsos positivos en patologías benignas (pulmón, hígado e intestino delgado) y malignas (páncreas, mama, ovario, próstata, cabeza y cuello, vejiga y riñón); se eleva también en fumadores. En la actualidad, las recomendaciones indican la realización de estudios diagnósticos en pacientes de 50 años de edad o más, con SOH anual; en caso de resultar positivo, hay que efectuar una colonoscopia completa o un colon por enema con sigmoidoscopia flexible. El tamizaje se inicia a los 40 años de edad en pacientes que presenten importantes factores de riesgo para cáncer colorrectal. Los enfermos con poliposis adenomatosa familiar deben iniciar su tamizaje en la pubertad, mientras que los pacientes con CCRHNP deben hacerlo entre los 20 y los 30 años de edad cada dos años. El seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal ya tratado consiste en hacer una colonoscopia un año después del tratamiento quirúrgico, otra tres años después y una más cinco años después. La determinación del ACE en la vigilancia posoperatoria debe efectuarse entre dos y tres meses en los pacientes en estadios II y III, que pudieran ser candidatos a una metastasectomía.


PATOLOGÍA

Desde el punto de vista histológico, más de 90% de las neoplasias malignas de colon son adenocarcinomas. Con base en el aspecto macroscópico, existen cuatro variantes morfológicas de adenocarcinoma, de los cuales el de tipo ulcerativo es el más frecuente (principalmente en el colon izquierdo). La variedad exofítica (también conocida como polipoide o fungoide) se localiza la mayoría de las veces en el colon derecho, en especial en el ciego, con crecimiento intraluminal. El adenocarcinoma escirroso o anular tiende a crecer circunferencialmente hacia la pared del colon (lesión clásica en hueso de manzana). Con menor frecuencia se encuentra el patrón infiltrativo submucoso, que es similar a la linitis plástica del estómago. Otras variantes histológicas en tumores malignos de colon incluyen carcinoma mucinoso (coloide) —que abarca 15% de los tumores—, carcinoma en células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma indiferenciado, carcinoides y leiomiosarcomas. Un tumor de grado 1 es el que tiene estructuras glandulares bien desarrolladas y pocas mitosis (bien diferenciado), uno de grado 3 tiene una alta cantidad de mitosis (mal diferenciado) y uno de grado 2 tiene características intermedias de los anteriores. Cerca de 20% de las neoplasias son catalogadas como mal diferenciadas y presentan un mal pronóstico. Cerca de 65% de los tumores de colon son distales al ángulo esplénico (potencialmente detectable con sigmoidoscopia).

Los síntomas dependen de la localización del cáncer, del tamaño de la neoplasia y de la presencia de metástasis. Debido al calibre del intestino y a la consistencia de las heces, es más probable que los tumores del colon izquierdo causen obstrucción intestinal o alteraciones en el hábito intestinal, en comparación con los tumores del colon derecho. La obstrucción intestinal parcial produce estreñimiento, náusea, distensión abdominal y dolor abdominal tipo cólico. Los tumores del colon derecho casi siempre se presentan con sangrado oculto del tubo digestivo y síndrome anémico (debilidad, fatiga, palpitaciones y disnea). Los tumores rectales causan hemorragia, tenesmo y dolor. La incidencia de oclusión intestinal baja completa en un paciente con diagnóstico transoperatorio de cáncer colorrectal es de 2 a 11%. Hasta la mitad de los tumores en ángulo esplénico y 15% de las lesiones rectales debutan clínicamente como obstrucciones intestinales bajas; éstas incrementan el riesgo de muerte hasta 3.4 veces con respecto del resto de los pacientes con cáncer colorrectal (figura 25--4). Dos terceras partes de los pacientes presentarán enfermedad local o regional, mientras que una tercera parte de los casos cursarán con enfermedad metastásica. Algunas presentaciones clínicas poco frecuentes incluyen intususcepción y vólvulus.

DIAGNÓSTICO

Como en cualquier otra entidad nosológica, la historia clínica completa será una herramienta determinante en el diagnóstico precoz de tumores. Igual que ocurre con


CUADRO CLÍNICO 8% Ángulo hepático

La mayoría de las veces, los pacientes con cáncer colorrectal presentan sintomatología en estadios avanzados de la enfermedad. Los síntomas frecuentes incluyen hemorragia del tubo digestivo bajo, dolor abdominal, alteraciones en el hábito intestinal, anorexia, pérdida ponderal involuntaria, náusea, vómito, astenia, adinamia y anemia. A pesar de que puede existir diarrea o estreñimiento, un cambio reciente en el hábito intestinal obliga a descartar una patología maligna. El dolor pélvico y el tenesmo rectal pueden relacionarse con neoplasias en estadios avanzados con involucramiento de estructuras nerviosas en la pelvis.

269

5% Colon ascendente 13% Ciego

3% Colon transverso

3% Ángulo esplénico

6% Colon descendente

21% Sigmoides

Figura 25--4. Localización en orden de frecuencia de tumores de colon.

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(Capítulo 25)

la sintomatología, los signos clínicos se hacen evidentes en los estadios avanzados de la enfermedad. Al momento del diagnóstico, cerca de 10% de los enfermos tienen enfermedad in situ, una tercera parte tienen enfermedad local, una tercera parte cursan con enfermedad regional y 20% debutan con enfermedad metastásica. La anemia puede producir palidez tegumentaria, mientras que la ferropenia ocasiona coiloniquia, glositis y queilitis. La hipoalbuminemia se refleja clínicamente con la presencia de edema periférico, ascitis o anasarca. El tacto rectal, la anoscopia y la rectosigmoidoscopia flexible y rígida son muy útiles y necesarios en el diagnóstico de tumores rectales. En las pruebas de laboratorio destaca la presencia de anemia ferropénica, hipoalbuminemia, alteración del funcionamiento hepático, en caso de enfermedad metastásica, y elevación de DHL. Sin embargo, los estudios paraclínicos, como la búsqueda de sangre oculta en heces (SOH), la colonoscopia y el colon por enema, son de gran relevancia. Entre 2 y 8% de los pacientes con neoplasia colorrectal cursan sincrónicamente con una lesión maligna en otra porción del colon y del recto, y hasta 50% pueden tener un adenoma. La valoración clínica y estadiaje de los pacientes con diagnóstico de cáncer de colon se completa con la práctica de una tele de tórax, urianálisis y determinación de ACE, el cual no es útil para el diagnóstico de cáncer colorrectal, porque es moderadamente sensible y poco específico, aunque es útil para el seguimiento de los pacientes. La TAC de abdomen y pelvis se recomienda para un estadiaje más preciso, aunque algunos autores sólo la recomiendan en pacientes con neoplasias grandes (descartar invasión por contigüidad a los órganos vecinos) o en pacientes con pruebas de funcionamiento hepático alteradas. En las neoplasias del recto, la rectosigmoidoscopia rígida constituye el método más exacto para

definir la distancia del tumor con respecto del margen anal.

ESTADIAJE La estadificación del cáncer colorrectal se basa en la profundidad de la penetración del tumor a través de la pared intestinal y la presencia o ausencia de metástasis ganglionares o a distancia. La clasificación TNM ha sustituido a la clasificación de Dukes y la modificación de Astler--Coller, donde la “T” representa la profundidad de invasión en la pared, la “N” constituye la presencia de ganglios linfáticos con células neoplásicas y la “M” implica metástasis a distancia (cuadro 25--1). El carcinoma in situ o displasia de alto grado se encuentra confinado a la mucosa sin penetrar en la muscular. La enfermedad en etapa I incluye adenocarcinoma que invade a través de la muscular de la mucosa, pero se limita a la submucosa (T1) o a la muscular propia (T2) sin metástasis ganglionar. La enfermedad en etapa II está representada por neoplasias que penetran la pared del intestino hacia la subserosa o los tejidos pericolónicos o perirrectales sin peritoneo (T3), o a los órganos o tejidos a través del peritoneo visceral (T4), sin metástasis ganglionares. La etapa III incluye cualquier T con metástasis ganglionares y la etapa IV implica metástasis a distancia. En los tumores del recto, el ultrasonido endorrectal reconoce en el preoperatorio la etapa en la que se encuentra el tumor, aunque la determinación final depende del estudio anatomopatológico del tumor y los ganglios resecados. El estadio de la enfermedad se relaciona con la supervivencia a cinco años. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen una supervivencia de 70 a 95% a cinco años, que en la etapa II es de 54 a 65%. En el estadio III

Cuadro 25--1. Estadios de acuerdo con la clasificación TNM, la clasificación de Dukes y la clasificación modificada según Astler--Coller TNM Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio III

Estadio IV

Características

Dukes “clásico”

Astler--Coller

Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0 T1, N1 o N2, M0 T2, N1 o N2, M0 T3, N1 o N2, M0 T4, N1 o N2, M0 Cualquier T, cualquier N v con M1

— A A B B C C C C —

A B1 B1 B2 B2 C1 C1 C2 C2 D

Cáncer de colon y recto Cuadro 25--2. Estadificación del carcinoma colorrectal de acuerdo con el American Joint Committee on Cancer


Tumor primario (T) TX: No se puede evaluar el tumor primario T0: No hay signos de tumor primario Tis: Tumor in situ: tumor que no invade la muscular de la mucosa T1: Tumor que invade la submucosa T2: Tumor dentro de la muscular propia, sin atravesarla de manera transmural T3: Tumor que atraviesa de manera transmural la muscular propia, invadiendo la subserosa o los tejidos perirrectales no recubiertos del peritoneo T4: Tumor que invade directamente otros órganos o estructuras y perfora el peritoneo visceral, o ambas cosas Ganglios linfáticos NX: No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0: No se encuentran metástasis ganglionares regionales N1: Metástasis en 1 a 3 ganglios pericólicos o perirrectales N2: Metástasis en cuatro o más ganglios pericólicos o perirrectales Metástasis a distancia (M) MX: No se puede evaluar M0: No hay metástasis M1: Presencia de metástasis

disminuye la supervivencia a 39% (seis o más ganglios positivos) y a 60% (un ganglio positivo), mientras que en la etapa IV va de 0 a 16% (cuadro 25--2). El factor pronóstico aislado más importante en el carcinoma colorrectal es la invasión ganglionar, aunque también influyen el grado de diferenciación del tumor, la histología mucinosa o de células en anillo de sello, la invasión neurovascular, la aneuploidía del DNA y la pérdida alélica del cromosoma 18q, expresión de timidilato sintetasa. Cerca de 20 a 25% de los pacientes con cáncer colorrectal se presentan en estadio IV; asimismo, se calcula que 30% de los casos sin metástasis detectables durante el preoperatorio y el transoperatorio pueden desarrollar y presentar enfermedad metastásica, lo cual se atribuye a que no se detectó al principio la presencia de micrometástasis. El sitio más frecuente de metástasis son los ganglios linfáticos y el hígado. Los pulmones, la pelvis y las glándulas suprarrenales son sitios menos frecuentes.

271

VALORACIÓN PREOPERATORIA

Cerca de 5% de los pacientes padecen enfermedad sincrónica, por lo que debe descartarse la presencia de tumores sincrónicos, mediante una colonoscopia. Para ello se solicitan una biometría hemática y pruebas de función hepática (hipoalbuminemia moderada). Sólo en caso de que exista alguna anomalía en la tele de tórax, se solicitará una TAC de tórax.

TRATAMIENTO

Tratamiento quirúrgico El principal objetivo es la extirpación del tumor junto con su aporte linfovascular. En caso de encontrarse algún otro órgano involucrado, deberá llevarse a cabo una resección en bloque con la técnica de no tocar. La cirugía es la forma primaria de tratamiento que proporciona una curación en casi 50% de los pacientes. Si se trata de un tumor irresecable, se deberá considerar un procedimiento paliativo. La nomenclatura de las resecciones colónicas en ocasiones origina confusión en cuanto a la cantidad o extensión del segmento colónico a resecar y el concepto de radicalidad (figura 25--5). La localización de la neoplasia orienta hacia el segmento de colon que debe resecarse de acuerdo con su irrigación y drenaje linfático. La radicalidad implica la obtención de drenaje linfático del segmento implicado desde el origen de sus vasos sanguíneos. Es necesario obtener de 12 a 20 ganglios linfáticos para su estudio anatomopatológico y considerar con ello si el paciente está exento de actividad tumoral. Asimismo, en los pacientes con tumores sincrónicos (cronológicamente iguales, pero en diversas localizaciones del colon) o con antecedentes notorios de neoplasia colorrectal se realizará una colectomía total. Los tumores metacrónicos (segundo cáncer de colon primario) deben tratarse de una manera similar. Las opciones quirúrgicas para la localización y extensión de las neoplasias incluyen: Hemicolectomía derecha Excisión de 5 a 8 cm distales de íleon, ciego, colon ascendente, ángulo esplénico y colon transverso proximal

272


(Capítulo 25)

A

B

D

E

C

F

Figura 25--5. Tratamiento quirúrgico en cáncer de colon. A. Hemicolectomía derecha. B. Colectomía derecha extendida en neoplasia de ángulo hepático. C. Colectomía del transverso. D. Resección del tumor en el ángulo esplénico. E. Hemicolectomía izquierda. F. Sigmoidectomía.

a la arteria cólica media. Se indica en neoplasias de ciego, colon ascendente y ángulo hepático. Las principales morbilidades incluyen lesión ureteral, duodenal y deficiencia de ácidos biliares.

fiere la mayoría de las ocasiones llevar a cabo una hemicolectomía izquierda.

Hemicolectomía derecha radical

Consiste en la resección de colon transverso distal a la rama derecha de la arteria cólica media, de colon descendente y de colon sigmoides con ligadura y división de la arteria mesentérica inferior. Este procedimiento se indica en los casos con presencia de neoplasias en estos segmentos del colon y la principal morbilidad la constituyen la lesión esplénica transoperatoria y la dehiscencia de la anastomosis.

Excisión del colon transverso (incluida la arteria cólica media en su origen) y de las estructuras señaladas en la hemicolectomía derecha. Este procedimiento se recomienda en las neoplasias del ángulo hepático o en el colon transverso proximal. La principal morbilidad del procedimiento implica la presencia de diarrea en el posoperatorio y dehiscencia de la anastomosis. Colectomía transversa Resección segmentaria del colon transverso. Se indica en tumores de la parte media del colon transverso y la principal morbilidad radica en la dehiscencia de la anastomosis. Debido a la tensión de la anastomosis, se pre-

Hemicolectomía izquierda

Resección anterior baja Consiste en la excisión del colon descendente distal, el colon sigmoides y los dos tercios superiores del recto con ligadura en su origen de los vasos mesentéricos inferiores. El procedimiento se indica en tumores de colon sigmoides y en el recto proximal, presentando como principales morbilidades la dehiscencia de la anastomo-

Cáncer de colon y recto sis y la isquemia intestinal (flujo inadecuado por la arteria marginal de Drummond).

rrencia local. Para ello, deberá efectuarse una resección oncológica en bloque.

Colectomía total

Cáncer de recto

Implica la resección de ciego, colon ascendente, ángulo hepático, colon transverso, ángulo esplénico, colon descendente y sigmoides, para restituir el tránsito intestinal con una ileorrectoanastomosis. Se indica en tumores múltiples sincrónicos. Las principales complicaciones incluyen diarrea, excoriación perianal y dehiscencia de la anastomosis.

El recto es la porción más distal del tubo digestivo e inicia a 15 cm del margen anal a nivel del promontorio sacro. El recto se divide en tres regiones en relación con el margen anal: el tercio superior se encuentra proximal a una distancia de 11 a 12 cm del margen anal; los tumores a más de 12 cm del margen anal se comportan como los de colon, los tumores que se localizan entre 6 y 10 cm del margen anal se consideran de tercio medio del recto y los que se hallan entre 0 y 5 cm del margen anal corresponden al tercio inferior. El tratamiento implica la resección del tumor, un control local (márgenes de resección negativos con resección de todos los ganglios linfáticos), una restauración del tránsito intestinal y la preservación del complejo del esfínter anal, la función sexual y la continencia urinaria. El control local está relacionado con un tratamiento quirúrgico adecuado. A diferencia de las resecciones de colon, donde el margen libre de enfermedad se contempla a 5 cm, en este tipo de neoplasias se considera hasta de 1 o 2 cm, lo cual ha permitido efectuar procedimientos quirúrgicos que preservan el complejo del esfínter anal; asimismo, se debe obtener un margen radial libre de enfermedad, para lo cual se requiere la excisión total del mesorrecto. Con los datos anteriores, la tendencia en los últimos años ha sido la disminución de la incidencia de resección abdominoperineal y, cada vez con mayor frecuencia, los procedimientos preservadores de esfínteres. De igual forma, el advenimiento de nuevas técnicas quirúrgicas (anastomosis coloanales y diversos métodos de resección local) y la nueva tecnología (sobre todo las engrapadoras circulares) han permitido que en la actualidad entre 70 y 80% de los pacientes con cáncer de recto puedan someterse a un procedimiento preservador de esfínteres. La recurrencia local ha disminuido (5 a 8%) desde la introducción de la excisión total del mesorrecto (Heald, alrededor de 1982), aunque no ha tenido impacto en la supervivencia. Hace poco tiempo se demostró la presencia de microimplantes no continuos con el tumor primario sobre el mesorrecto en más de 70% de los casos (a diferencia de la afección ganglionar), independientemente del estadiaje convencional. Los procedimientos preservadores de esfínteres son la proctectomía con coloanoanastomosis y la resección anterior baja. También se ha recomendado la realiza-

Tratamiento quirúrgico de la poliposis adenomatosa familiar Este tratamiento depende de la edad del paciente y del tiempo de evolución de la afección. Se señala que la colectomía total con ileorrectoanastomosis presenta una baja tasa de complicaciones con buenos resultados funcionales. Los pacientes deben tener un seguimiento y vigilancia cada seis meses, para identificar pólipos en el recto o la presencia de tumores malignos. En caso de un alto número de pólipos en el recto, el procedimiento se convertirá a una ileoanoanastomosis previa proctectomía con mucosectomía. El riesgo de cáncer en el muñón rectal residual es de 8% a los 50 años de edad y de 29% a los 60 años. Tratamiento quirúrgico laparoscópico o de mínima invasión


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Los estudios recientes confirman que las resecciones oncológicas de colon son seguras y factibles, y no comprometen los resultados en los pacientes, en comparación con los procedimientos quirúrgicos convencionales o abiertos. Estas resecciones reducen en forma estadísticamente significativa la hemorragia transoperatoria, el requerimiento de analgésicos en el posoperatorio, la estancia hospitalaria, la morbilidad y el periodo de convalecencia, facilitando el inicio rápido de la vía oral y la recuperación pulmonar. Sin embargo, los costos y el tiempo quirúrgico son mayores que los de la técnica convencional. Tratamiento en neoplasias con invasión a otros órganos Se estima una falla local para una resección curativa de 36 a 53%, la cual se presenta en el momento de la cirugía hasta en 10% de los pacientes e implica una mayor recu-

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ción de coloplastias o reservorios colónicos en “J” en los pacientes a los que se les realiza una resección anterior baja, con el fin de mejorar el estado de continencia. La neoadyuvancia (quimioterapia y radioterapia preoperatoria) ha mostrado una reducción en el tamaño de las neoplasias, una disminución en la recurrencia local y a distancia, y la resecabilidad de tumores que originalmente se consideraban irresecables, por lo que se sugiere su empleo en neoplasias del tercio medio e inferior del recto que muestren enfermedad localmente avanzada (T3--4 o N1). El tratamiento local (excisión transanal, proctectomía posterior o procedimiento de Kraske) puede considerarse en tumores del tercio distal del recto. Para obtener resultados satisfactorios se requiere 1 cm de margen circunferencial, excisión de espesor completo y no fragmentación de la pieza quirúrgica. Dentro de los factores de mal pronóstico para resecciones locales se pueden mencionar los tumores mayores de 4 cm, la escasa diferenciación histológica y la invasión linfovascular. Se sugiere la protección de la anastomosis con un estoma proximal en pacientes con tumores a menos de 5 cm del margen anal que recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante, en pacientes que ingieren esteroides, cuando hay duda de la integridad de la anastomosis y en cualquier paciente con inestabilidad hemodinámica. La resección abdominoperineal u operación de Miles se reserva para las neoplasias donde no es factible obtener un margen de 1 cm y no se involucra el complejo esfinteriano, lo cual implica para el paciente un estoma permanente.

Tratamiento adyuvante El 5 FU es el agente más efectivo para el cáncer colorrectal, con respuestas de 15 a 30% cuando se utiliza como única modalidad terapéutica en cáncer avanzado. Sin embargo, múltiples estudios (como GITSG, MeCCNU, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, proyecto C--01) han reflejado un fracaso del agente quimioterapéutico en cuanto a la supervivencia, en comparación con sólo la cirugía. Por lo anterior, el 5 FU se ha combinado con levamisol (antihelmíntico con propiedades inmunoestimulantes) y se han obtenido mejores resultados. El NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) y el ensayo de

(Capítulo 25) Intergrupos demostraron una disminución de 41% en la recurrencia y de 33% en la mortalidad de pacientes en estadio III, al compararlos con tratamiento exclusivamente quirúrgico. El tratamiento adyuvante se recomienda en pacientes en estadios III y IV, ya que en los enfermos en etapa II aún resulta controversial.

RECURRENCIA Y ENFERMEDAD METASTÁSICA

La recurrencia de tumores se llega a presentar en 66% de los pacientes con resecciones quirúrgicas curativas; en 85% ocurre durante los primeros dos años y medio después de la operación y en el resto después de este lapso. El riesgo de recurrencia es mayor en los estadios II y III, y en anaplasia, aneuploidía e invasión a órganos adyacentes. La recurrencia puede ser local, regional o a distancia, de las cuales la última es la más frecuente.

Seguimiento Los pacientes con historial de cáncer colorrectal requieren una vigilancia estrecha, aunque existen diversos datos a este respecto. En algunos centros se recomienda una cita cada seis meses durante los tres primeros años (realización de prueba de SOH, colonoscopia y tele de tórax), mientras que en otros se solicita biometría hemática, determinación de ACE y pruebas de funcionamiento hepático cada tres meses durante los tres primeros años, después cada seis meses durante el cuarto y quinto año y posteriormente cada año. La colonoscopia debe efectuarse al año y después a los tres años. La TAC abdominal basal se realiza entre tres y cuatro meses después de la cirugía; la tele de tórax se recomienda cada seis meses durante los dos primeros años de seguimiento y después cada año. En todos los centros oncológicos se recomienda un seguimiento estrecho durante los primeros dos años posquirúrgicos, debido a que es en ese lapso cuando ocurre la mayor cantidad de recurrencias.


275

REFERENCIAS


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276


(Capítulo 25)

Capítulo

26

Hemorroides Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen, José Luis Díaz Salcedo, Silvia Cid Juárez

DEFINICIÓN

plicarla. El conocimiento más profundo de las características anatómicas de esta región, sobre todo de la importante circulación arterial y venosa, han permitido comprender mejor los profundos cambios que suceden durante la defecación, en especial en los pacientes con constipación crónica, en las mujeres embarazadas y en algunos pacientes con tumores pélvicos, en los cuales aumenta considerablemente la presión intrarrectal. Asimismo, diversos estudios han podido demostrar que a las personas a quienes se les hizo manometría anal y ultrasonido, aumentó el tono de los músculos esfinterianos e inclusive algunos sufrieron hipertrofia. Aunado a estas alteraciones en la motilidad, deben tomarse en cuenta los mecanismos de agresión a que está expuesta la delicada mucosa anorrectal, que contribuyen a producir inflamación en dicha zona, lo cual condiciona alteraciones circulatorias, como periflebitis al principio y endoflebitis después, que conllevan a una insuficiencia en las válvulas, a una dilatación de los plexos hemorroidales y a la aparición de las protrusiones venosas en la mucosa y la piel perianal, que constituye el resultado final.

La palabra hemorroides se deriva del griego haimorrhoides, “flujo de sangre”. Fue descrita por Hipócrates, quién aplicó el término a las hemorragias que provienen del ano. El nombre hemorroides debe preferirse al de enfermedad hemorroidaria para diferenciar las dilataciones de los plexos hemorroidarios inferior y superior, como resultado del proceso local que se origina en las glándulas de Morgagni, de las producidas por otras causas sistémicas, como por circulación hepatofugal, que ocurre en casos de hipertensión portal, sobre todo en cirrosis.


FRECUENCIA

Es uno de los padecimientos más comunes del ser humano y se estima que en diversos países la padecen entre 50 y 80% de los adultos de 50 años de edad; es poco frecuente antes de los 20 años de edad, aunque puede observarse en niños. No tiene predilección por ningún género.

CLASIFICACIÓN Las hemorroides se clasifican en externas, internas y mixtas:

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

1. Externas: se localizan en la línea anorrectal y están cubiertas de piel modificada. 2. Internas: se localizan en la mucosa, por arriba de la línea anorrectal, y están cubiertas por mucosa (figura 26--1).

La etiología de las hemorroides continúa siendo controversial, pero se han propuesto diversas teorías para ex277

278


(Capítulo 26) tofugal de este síndrome, lo cual se discute en el capítulo correspondiente.

CUADRO CLÍNICO Hemorroide interna

La sintomatología varía de acuerdo con el tipo de hemorroides. Las hemorroides externas producen dolor, prurito y tumoración. Las hemorroides internas ocasionan sangrado y trombosis, y pueden presentar prolapso mucoso, pero son indoloras. Como generalmente la enfermedad hemorroidaria es mixta, el cuadro clínico puede manifestarse con cualquiera de los síntomas mencionados. Hemorroide externa Figura 26--1. Clasificación de las hemorroides de acuerdo con su localización, en relación con la línea anorrectal.

3. Mixtas: reciben este nombre cuando existen las dos variedades, y son las más frecuentes. Para fines de pronóstico y elección del tratamiento es conveniente considerar el tamaño de los paquetes hemorroidarios, los cuales se dividen en tres grados: 1. Grado I: hemorroides menores de 8 mm. 2. Grado II: hemorroides de hasta 15 mm. 3. Grado III: hemorroides mayores de 18 mm.

FACTORES DE RIESGO

Se han descrito muchas causas, pero en la actualidad se consideran las siguientes condiciones como factores de riesgo de la enfermedad hemorroidal: a. Infección de las glándulas de Morgagni. b. Herencia. c. Ocupación. d. Posición erecta. e. Embarazo. f. Constipación. La hipertensión portal no se considera una enfermedad hemorroidal, ya que es producto de la circulación hepa-

DIAGNÓSTICO

En 95% de los casos el diagnóstico suele hacerse con base en los datos de la historia clínica y una correcta exploración física de la región perianal con el paciente en posición genopectoral o lateral. La exploración física consiste en la inspección de la región perianal, donde se pueden descubrir las hemorroides externas y el prolapso de las hemorroides internas, así como la trombosis de ambas. Se debe practicar el tacto rectal, aunque en él no se pueden palpar las hemorroides internas, a menos que tengan trombosis, y completar el estudio con la realización de una anoscopia, que permite identificar con mayor precisión la existencia de hemorroides internas y determinar su localización y magnitud. Siempre deben realizarse exámenes de laboratorio para valorar las condiciones generales del paciente; ellos comprenden: biometría hemática, examen general de orina, química sanguínea, pruebas de coagulación, VDRL, determinación de antígeno del VIH, grupo sanguíneo y rH. El único estudio que completa el diagnóstico de la enfermedad hemorroidal es la rectosigmoidoscopia, ya que además sirve para detectar carcinomas o rectitis ulcerosas de tipo parasitario o inflamatorio (figura 26--2).


Se debe realizar en presencia de cáncer colorrectal o anal, papilomatosis y prolapso rectal, así como con procesos ulcerosos del recto.

Hemorroides

Figura 26--2. Aspecto de los paquetes hemorroidarios internos en una rectosigmoidoscopia.

En todos los casos, la exploración cuidadosa del ano y el recto permite establecer con certeza el diagnóstico diferencial con estas entidades.

EVOLUCIÓN

La enfermedad hemorroidal se considera una enfermedad crónica y progresiva que puede llegar a complicarse con trombosis única o múltiple, prolapso hemorroidario y hemorragia por ulceración de la mucosa o de la piel que cubre a las hemorroides.


TRATAMIENTO

Tratamiento conservador La mayoría de los pacientes tienen hemorroides de grados I o II, las cuales suelen mejorar con tratamiento conservador. Éste consiste en llevar una dieta blanda, con un alto contenido de fibra, para establecer un patrón adecuado en la consistencia de las heces, lo cual evita la inflamación de la mucosa y el dolor local. En algunos casos es necesario administrar además fibras naturales, como los extractos del Psyllium o de algunos mucíla-

279

gos, para lograr un bolo fecal suave, que no lastime la región perianal y prevenga la constipación. Una medida que alivia en forma importante las molestias y contribuye a la desinflamación de los paquetes hemorroidarios son los baños de agua tibia, que deben realizarse dos o tres veces al día, para desinflamar la región perianal y disminuir la intensidad del dolor. Además, en estos pacientes se debe promover la limpieza adecuada, que implica realizar un lavado al final de cada evacuación empleando gasas o algodón en lugar de papel higiénico. Las pomadas o supositorios contienen un anestésico local, antiinflamatorios y corticosteroides, que ocasionan la desaparición de las molestias pero no de la enfermedad. El abuso de ellos produce modificaciones histológicas en la piel y las mucosas, que producen una memoria (nemodermias), y aunque con el tratamiento quirúrgico se cure la enfermedad, el paciente podrá continuar manifestando sintomatología como si la enfermedad persistiera.

Ligadura Esta técnica, recientemente introducida para el tratamiento de las hemorroides internas, constituye un procedimiento sencillo, fácil de aplicar y cómodo para el paciente, que se puede utilizar para tratar las hemorroides simples o las que tienen trombosis. La técnica consiste en realizar una tracción sobre la parte más prominente del paquete hemorroidario y deslizar hasta la base una liga de hule o SilasticR, con lo cual se produce la necrosis del paquete y finalmente una úlcera mucosa que cicatriza y deja un tejido fibroso, donde no se formará nuevamente la dilatación venosa (figura 26--3). No requiere preparación previa ni procedimiento anestésico en la mayoría de los pacientes; se recomienda ligar sólo dos o tres paquetes en cada sesión, para ligar los restantes en otras sesiones programadas. Las complicaciones son raras, pero puede surgir una hemorragia inmediatamente después del procedimiento por desplazamiento de la liga; también se han reportado infecciones en el sitio de la herida. Sin embargo, los resultados son excelentes y a largo plazo la satisfacción del paciente es superior a 90%.

Escleroterapia El empleo de soluciones esclerosantes es un tratamiento aceptado universalmente para el tratamiento de las hemorroides internas grados I y II. Se debe aplicar la sus-

280


(Capítulo 26) de dañar estructuras profundas que afecten la defecación. No es una técnica muy recomendable.

Fotocoagulación A

B

C

D

Figura 26--3. Procedimiento que ejemplifica la colocación de una liga en un paquete hemorroidario interno.

tancia esclerosante con una aguja fina en la mucosa adyacente y nunca aplicarla en el interior del vaso dilatado. Este producto produce una gran reacción inflamatoria que oblitera el paso de la sangre. Las complicaciones son muy escasas; no obstante, la mayoría de los proctólogos prefieren la colocación de ligas.

Este procedimiento incluye la aplicación de rayos infrarrojos y láser, y se emplea para tratar las hemorroides sintomáticas, con el objeto de producir coagulación y necrosis de los paquetes. La fotocoagulación tiene buenos resultados y constituye una cirugía ambulatoria. Este procedimiento requiere equipo especial, que es caro, y se recomienda tratar sólo un paquete por sesión, por lo que se programan las citas necesarias para erradicarlas todas, lo cual eleva los costos y, al final, se obtienen los mismos resultados que con la aplicación de ligas.

Tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico actual sigue siendo el procedimiento de elección para las hemorroides de grado II y grado IV, así como para las externas de menor grado que no responden a las medidas conservadoras. La téc-

Criocirugía Esta técnica consiste en la aplicación de hidrógeno líquido o bióxido de carbono con crioprobetas, lo cual produce congelación y, en consecuencia, la necrosis del paquete hemorroidario. Todos los paquetes pueden ser tratados en una sola sesión; sin embargo, la lesión de los tejidos no es controlable y las heridas tardan entre seis y ocho semanas en cicatrizar. Se han reportado infecciones locales severas que ocasionalmente han desencadenado cuadros de septicemia, por lo cual no se emplea como un procedimiento rutinario.

Electrocoagulación Se ha manejado como un procedimiento de estancia hospitalaria corta para tratar las hemorroides internas. La corriente eléctrica destruye los paquetes e induce necrosis en los tejidos, pero esto no es controlable y pue-

Figura 26--4. Hemorroidectomía con técnica de Ferguson (resección y ligadura).

Hemorroides nica aceptada universalmente es la de Ferguson, que consiste en la resección y ligadura del paquete hemorroidal (figura 26--4). Algunos cirujanos realizan la sutura de toda la herida quirúrgica, aunque la mayoría realizan la sutura primaria de la mucosa sólo hasta la línea dentada, dejando que cicatrice por segunda intención la piel de la región perianal. Esta técnica es segura, sencilla, efectiva, con una morbilidad menor de 0.5%, y permite efectuar la resección del paquete, identificando satisfactoriamente los elementos anatómicos de la región; asimismo, resuelve las hemorroides internas y externos y sus complicaciones, y permite una cicatrización rápida de la lesión. La desventaja es que requiere la aplicación de anestesia regional y hospitalización.

281

PRONÓSTICO

La enfermedad hemorroidaria tiene un índice de curación de hasta 99%, tanto con el empleo de tratamiento conservador como con la ligadura y aplicación de rayos infrarrojos en los casos de grado I y II de hemorroides internas y externas. De igual forma, la cirugía ofrece una curación en hasta 95% de los casos grados III y IV, sean sólo sintomáticas o con complicaciones. El mal pronóstico puede ser resultado de un mal diagnóstico o de un procedimiento quirúrgico inadecuado.


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282


(Capítulo 26)

Capítulo

27

Fístulas y abscesos anorrectales José Luis Díaz Salcedo, Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen, Silvia Cid Juárez

DEFINICIÓN

las enterobacterias: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Enterococcus y Bacteroides fragilis. Estas bacterias contenidas en el bolo fecal se alojan en los conductos anales y después en las glándulas, donde dan lugar a microabscesos, sobre todo propiciados por la existencia de traumatismos del conducto anal y el recto, constipación o diarrea, incluso el pH de las evacuaciones y el consumo excesivo de bebidas alcohólicas. Sin embargo, existen enfermedades específicas que permiten el desarrollo de la enfermedad en ausencia de infección criptoglandular primaria, como es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal, las neoplasias, la tuberculosis, la actinomicosis, el linfogranuloma venéreo, la proctitis posterior a radiación y la enfermedades que cursan con inmunodepresión, como el SIDA, la leucemia o el linfoma.

El absceso y la fístula anorrectal son dos componentes del mismo padecimiento que se presentan como consecuencia de una infección supurativa anorrectal. El absceso se define como una colección purulenta sin drenaje en la región perianal, que se manifiesta en forma aguda, y la fístula es la comunicación anormal que surge como resultado de un absceso entre el canal anorrectal y la piel perianal, y corresponde al estadio crónico de la enfermedad.


FRECUENCIA

FISIOPATOLOGÍA

Los abscesos y la fístula anorrectal son poco frecuentes y la edad de presentación oscila entre los 10 y los 82 años de edad, aunque la mayoría se localizan entre la tercera y cuarta décadas de la vida y son más frecuentes en el género masculino que en el femenino en una proporción de 2:1.

Casi todos los abscesos anorrectales se inician en la línea anorrectal y se unen a las criptas anorrectales, las cuales poseen conductos y ramas tubulares angostos, que se extienden en la submucosa y el interior del músculo esfínter interno; más aún, la infección de las glándulas anales da lugar a microabscesos, los cuales crecen y ocasionan una mayor destrucción de los tejidos adyacentes, llegando a formar verdaderos abscesos. Si estos abscesos no son tratados en forma oportuna, la presión en su interior ocasionará el drenaje del tejido purulento a través del desarrollo de la comunicación hacia la piel perianal, estableciéndose un trayecto fistuloso entre la

ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Las pruebas sugieren que la infección de las glándulas anales es la causa más común de los abscesos. Las bacterias aisladas con más frecuencia de los abscesos son 283

284


(Capítulo 27) Absceso supraelevador

Fístula extraesfintérica

Fístula transesfintérica

Absceso isquiorrectal

Absceso interesfinteriano

Fístula interesfintérica

Absceso perianal

Figura 27--1. Clasificación de los abscesos intermusculares bajos.

cripta correspondiente, donde se encuentra el orificio primario y la piel perianal, que albergan el orificio secundario, quedando establecida de esta manera la fístula anorrectal.

CLASIFICACIÓN

Figura 27--2. Clasificación de las fístulas anorrectales.

Fístulas Interesfinterianas Surge cuando el trayecto fistuloso pasa a través de un plano que separa ambos esfínteres (figura 27--2). Transesfinterianas El trayecto atraviesa ambos esfínteres.

Los abscesos y las fístulas anorrectales se clasifican de acuerdo con su situación anatómica y su vía potencial de drenaje en (figura 27--1):

Abscesos Abscesos intermusculares bajos Localizados en la parte inferior de los músculos puborrectales y los elevadores del ano. Este tipo de abscesos se divide a su vez en: 1. 2. 3. 4.

Perianales. Submucosos. Interesfinterianos. Isquiorrectales.

Abscesos intramusculares altos Se extienden por arriba de estos músculos y se clasifican en: pelvirrectales, retrorrectales o retrovesicales.

Supraesfinterianas El trayecto se dirige hacia arriba y pasa por debajo del músculo puborrectal, para formar un orificio fistuloso secundario en la piel perianal. Extraesfinterianas El trayecto se extiende arriba del elevador del ano, lo atraviesa y recorre la fosa isquiorrectal para formar un orificio secundario en la piel.

CUADRO CLÍNICO

En los abscesos la principal manifestación es el dolor agudo, que es exacerbado por la defecación, los movimientos y la posición sentada, y se incrementa rápidamente. Suele estar acompañado de fiebre, malestar y sensación de cuerpo extraño en el recto. Se pueden tener en cuenta los antecedentes de constipación, diarrea o

Fístulas y abscesos anorrectales trauma anorrectal. La inspección del periné revela los signos cardinales de enrojecimiento, tumoración y edema de la región donde se localiza el absceso, pero la exploración digital se dificulta por el dolor, por lo que se requiere analgesia o anestesia para completar el examen anorrectal. Si se logra introducir el dedo hacia el ámpula rectal, se notará una masa blanda y dolorosa que comprime la pared lateral. El síntoma principal de las fístulas es el drenaje de material purulento en un paciente con historial previo de absceso. Se acompaña de molestias locales al momento de la defecación, prurito anal o salida de material fecal por el orificio de la piel. La inspección de la región perianal suele mostrar una pápula roja por la que drena material purulento o contenido intestinal, y que corresponde al orificio secundario de la fístula, situado en una glándula anal infectada fuera de la línea dentada. Debe complementarse el estudio mediante anoscopia o rectosigmoidoscopia para identificar el orificio primario en la mucosa del recto. Cuando se observan múltiples orificios secundarios perianales se debe pensar en la existencia de enfermedad inflamatoria intestinal o en linfogranuloma venéreo.

Figura 27--4. Orificio secundario de fístula perianal.

S

ESTUDIOS AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO S El estudio integral del paciente con absceso y fístula anorrectal debe completarse con: S Cultivo de la secreción. En general se encuentran gérmenes gramnegativos: Escherichia coli, Pro-

S

S E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

285

S

teus vulgaris, Enterococcus y Bacteroides fragilis, así como Staphylococcus aureus y rara vez anaerobios, como Pseudomonas aeruginosa o Mycobacterium tuberculosis. Es muy importante el correcto empleo de antimicrobianos, los cuales deben elegirse en primera instancia; un ejemplo son las cefalosporinas de segunda o tercera generación. Rectosigmoidoscopia flexible o colonoscopia. Se practican si hay sospecha de enfermedad de Crohn, CUCI, linfogranuloma venéreo o hidroadenitis supurativa. Fistulografía. Se ha hablado mucho al respecto de este procedimiento, pero la experiencia revela que casi nunca es necesario efectuarla, además de que el estudio llega a presentar hasta 84% de falsas positivas. Manometría anorrectal. Se considera que la utilización de estudios manométricos en pacientes con fístulas anorrectales debe ser selectiva en los que tengan cirugía anterior, multíparas, desgarros perineales y riesgo de incontinencia. Biopsia. Se lleva a cabo si se sospecha de enfermedad de Crohn, cáncer u otra dolencia. Ultrasonido endorrectal. Este método ha sido útil para seguir el trayecto de las fístulas, sobre todo cuando son largas y tortuosas.


Figura 27--3. Aspecto de absceso perianal sobre la pared lateral.

Este diagnóstico debe hacerse en presencia de fístula anal de origen tuberculoso, enfermedad de Crohn, CUCI, hidroadenitis supurativa crónica, linfogranuloma venéreo y quiste pilonidal.

286


Figura 27--5. Canulación de fístula perianal.

EVOLUCIÓN

El diagnóstico temprano de la enfermedad, su manejo agresivo mediante debridación quirúrgica y el empleo de antimicrobianos de amplio espectro permiten que la enfermedad tenga una buena evolución en la mayoría de los casos, con cifras de morbimortalidad menores de 10%. Sin embargo, si se demora el tratamiento o si el paciente tiene comprometida la inmunidad, suelen desarrollarse necrosis severa de los tejidos y extensión rápida y progresiva de la infección, lo cual ocasiona septicemia y eleva la cifra de mortalidad hasta 28%.

TRATAMIENTO

Debido al riesgo de extensión del contenido purulento a los espacios vecinos y el potencial desarrollo de infec-

(Capítulo 27) ción necrosante anorrectal, el tratamiento se considera una verdadera emergencia. Conforme pasan los días la mortalidad se incrementa y puede llegar a alcanzar cifras de hasta 50%. En los pacientes en buenas condiciones con abscesos superficiales de localización perineal o isquiorrectal se debe realizar el drenaje con anestesia local y como paciente externo. El resto de los pacientes deben ser drenados en la sala de operaciones con una anestesia adecuada. En los pacientes con abscesos de regular a gran tamaño y con celulitis perianal, así como en las personas con diabetes o con enfermedades concomitantes, se debe iniciar de inmediato la cobertura con antimicrobianos, dándole preferencia a las cefalosporinas de segunda o tercera generación, y modificar el esquema con el resultado del cultivo y de la sensibilidad microbiana del germen aislado. El manejo posoperatorio debe incluir un aseo cuidadoso de la región, el empleo de baños de agua, analgesia y evacuaciones pastosas, así como la realización de dilataciones digitales del esfínter anal. Las fístulas anorrectales deben manejarse con cirugía, la cual dependerá de la localización del trayecto fistuloso y de su relación con los esfínteres musculares; además, debe incluir la resección del orificio interior y la identificación y apertura en toda su extensión del trayecto, tratando de preservar la musculatura esfinteriana en la mayor medida posible. En las últimas décadas se inició el manejo conservador de las fístulas mediante la inyección de geles de fibrina a través del orificio externo, con lo cual se obtiene una cicatrización hasta en 46% de los casos. Este procedimiento tiene muchos adeptos, ya que se trata de un procedimiento simple, con muy escasa morbilidad, que no afecta la función esfinteriana y permite optar por la opción quirúrgica en caso de recidiva de la enfermedad. Para la remisión de las fístulas anorrectales que se presentan en la enfermedad inflamatoria intestinal se requiere un manejo adicional con derivados del ácido aminosalicílico e inmunopresores durante un tiempo prolongado; en ocasiones, algunos pacientes se someten a una proctocolectomía para su solución final.

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288


(Capítulo 27)

Capítulo

28

Prolapso rectal Alfonso Gerardo Pérez Morales, Alfonso Canales Kai, Federico Roesch Dietlen

DEFINICIÓN

CLASIFICACIÓN

El prolapso rectal es la salida o protrusión de una o todas las capas del recto a través del orificio anal.

De acuerdo con su magnitud y contenido, los prolapsos se dividen en dos grandes grupos: parcial o mucoso, y completo o total.

Prolapso parcial


FRECUENCIA

En este tipo de prolapso, la mucosa rectal inferior protruye, sin que se agreguen otras capas. Se puede considerar como una eversión que normalmente se produce por el esfuerzo de la defecación. La elasticidad que poseen los tejidos los reinstala en su situación normal y la eversión desaparece, pero cuando esa elasticidad disminuye se elongan los medios de sostén, la eversión aumenta y la reducción es más lenta. Este prolapso es más frecuente en los niños, aunque desaparece de manera espontánea, pero en adultos se presenta prolapso hemorroidario.

El prolapso en la infancia es poco común y suele asociarse con defectos congénitos, como espina bífida, mielomeningocele y fibrosis quística. El prolapso suele ocurrir durante la defecación y en general se resuelve en forma espontánea; la mayoría de los casos corresponden a la variedad de prolapso parcial. En los adultos la frecuencia es mayor y predomina en las mujeres en una proporción de 3:10 más que en los hombres. De acuerdo con la experiencia, la edad fluctúa entre los 19 y los 80 años, con una media de 54.6 años. Los hombres pueden desarrollarlo en cualquier edad, pero las mujeres tienen una incidencia mayor entre los 60 y los 70 años de edad y casi siempre se asocia con la pérdida del tono muscular del piso pélvico, la retención crónica de la evacuación, la incontinencia anal y, en ocasiones, el daño neurológico o las lesiones traumáticas de la pelvis. La mayoría de los casos en las personas adultas corresponden a prolapsos totales grado II.

Prolapso completo Es la exteriorización de todas las capas del recto y se clasifica en grados: 1. Grado I. Es el desplazamiento hacia el exterior de la pared del conducto anal, que constituye la pared externa del prolapso y forma un ángulo recto entre la parte prolapsada y la piel perianal. 2. Grado II. El conducto anal se conserva en su posición normal, la parte que se prolapsa está formada 289

290


(Capítulo 28)

Peritoneo Submucosa

Muscular

Mucosa

Mucosa Figura 28--1. Prolapso parcial. Evaginación de la capa mucosa y submucosa a través del ano.

por la mucosa rectal y la más profunda por el peritoneo, que forma una cavidad donde normalmente se encuentran las asas del intestino delgado. 3. Grado III. Se encuentra formado por la invaginación de la mitad superior del recto y el extremo inferior del sigmoides (figuras 28--1 y 28--2).

FISIOPATOLOGÍA

Se considera una enfermedad multifactorial, en la cual participan como factores predisponentes la edad, la multiparidad, la constipación, diversos padecimientos que aumentan la presión intraabdominal —enfermedad obstructiva broncopulmonar crónica y uropatías obstructivas— y diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Existen diversas teorías que tratan de explicar su fisiopatología, entre ellas la de Mosckowitz, quien en 1912 consideró que la procidencia se debía a un defecto en el piso pélvico, como alteración primaria, y que las alteraciones intestinales eran secundarias al mismo. Esta hipótesis fue sustentada por Nigro, que en 1972 estableció que la acción de la estabilidad del recto es eminentemente anatómica y en ella intervienen el tejido conectivo perianal, los factores esqueléticos dados por las curvaturas de la columna vertebral en esta región y los músculos elevadores del ano, cuya porción puborrectal es la más trascendente en su acción de pinza, que elevan

Figura 28--2. Prolapso total con evaginación de todas las capas del recto a través del ano.

la parte inferior del recto en dirección del arco púbico para lograr la compresión de las estructuras contra el pubis y, por ende, influir en la abertura del piso pélvico. Otra teoría que pretende explicar las alteraciones de la procidencia la sustentan Ripstein y Beahrs, quienes demostraron mediante estudios cinerradiológicos la invaginación de la unión rectosigmoidea en forma progresiva y recurrente, que hace que los puntos de fijación se desplacen cada vez más abajo y, por ende, alteren las estructuras anatómicas del piso pélvico. Por otro lado, también se ha demostrado que los mecanismos de la defecación desempeñan una función importantísima. Los pacientes seniles tienen diminuida la sensibilidad de la mucosa rectal, por lo que se requiere un bolo fecal de mayor volumen para despertar el reflejo de la defecación. La distensión rectal origina relajamiento del esfínter interno y de las fibras del esfínter externo, cuya contracción es voluntaria, lo cual genera al final un esfínter anal flácido y abierto que favorece el prolapso rectal. Aunque ambas corrientes tienen fundamentos concretos y las alteraciones que las sustentan son reales, aún existe discrepancia acerca de cuál es la alteración primaria que dispara los mecanismos que producen el prolapso.

CUADRO CLÍNICO

El primer síntoma se presenta al defecar y suele aparecer una masa transanal que desaparece al contraer el esfínter; conforme pasa el tiempo, esta masa se hace más

Prolapso rectal grande y la reducción tiene que hacerse en forma digital. En muchos de los casos la tos o cualquier esfuerzo ocasionan el prolapso, que puede llegar a medir entre 12 y 15 cm de longitud. De manera casi constante se presenta secreción mucosa y a veces sanguinolenta. La constipación prevalece en casi todos los casos de prolapso rectal y consiste en evacuar heces escasas, que dejan una insatisfacción al defecar, por lo que el paciente tiene que defecar varias veces al día. La protrusión del recto es el mejor síntoma del prolapso y se puede demostrar al solicitarle al paciente que se ponga de pie o realice un esfuerzo abdominal, con lo cual se puede apreciar mejor. El diagnóstico es fácil si se hace una inspección de la región, para identificar el prolapso a través del ano. Se observará una gran superficie mucosa con surcos o pliegues circulares alrededor del orificio de la luz intestinal, que habitualmente se localiza en un punto posterior. La coloración es rojiza, cuando el prolapso es reciente, y de color vino, cuando el prolapso tiene varias horas de estar presente (figura 28--3). El estudio del paciente suele complementarse con la realización de una anoscopia, pruebas electromiográficas, cinerradiográficas y de incontinencia rectal y urinaria, que debe realizar el personal entrenado con el equipo adecuado.



El prolapso rectal debe diferenciarse del prolapso hemorroidario, que tiene los pliegues radiados hacia la luz

291

intestinal, mientras que en el primero son circulares o concéntricos a la luz intestinal. Asimismo, puede ser confundido con un pólipo rectal, que es una tumoración esférica y roja, de superficie blanda y única, que con el tacto rectal se reduce y puede llegar a tocarse su pedículo. También debe diferenciarse de un tumor maligno de localización anorrectal, para lo cual se recurre a un examen minucioso del recto que incluya la reducción completa del prolapso, así como estudios de rectosigmoidoscopia y colon por enema que descarten este tipo de patología.

TRATAMIENTO

Puede ser médico o quirúrgico, de acuerdo con el tipo y las dimensiones del prolapso.

Prolapso parcial En virtud de que normalmente se presenta en niños y se acompaña de constipación, la primera medida consiste en entrenar al pequeño para que defeque sin tanto esfuerzo, después hay que colocarlo en posición de decúbito lateral, aplicar una almohadilla de gasa o algodón y presionar ambos glúteos; en ocasiones se recomienda el empleo de laxantes suaves. Se ha intentado la aplicación de soluciones esclerosantes, pero sus resultados son inciertos y, por lo tanto, poco recomendables.

Prolapso total En la actualidad, el tratamiento del prolapso total es quirúrgico y existen numerosas técnicas que han sido utilizadas desde que el primer tratamiento introducido por Lisframe en el siglo XVII, quién efectuó una extirpación de recto. Gracias al mejor conocimiento de las alteraciones funcionales y anatomopatológicas se han desarrollado mejores técnicas, las cuales se clasifican en: S Procedimientos perianales. S Procedimientos abdominales.

Procedimientos perianales Figura 28--3. Aspecto de prolapso rectal total en una paciente de 64 años de edad.

El primer procedimiento descrito fue el realizado por Thiersch en 1891, quién llevó a cabo un cerclaje anal, con el fin de soportar y contener el prolapso mediante

292


Figura 28--4. Fijación del recto al promontorio del sacro con puntos separados.

la reducción de la luz del orificio anal. Esta técnica se emplea en la actualidad solamente en pacientes seniles y con elevado riesgo anestésico y quirúrgico, porque es fácil de realizar, inclusive aplicando sólo anestesia local; sin embargo, puede producir una disfunción importante en la defecación, que puede llegar a la obstrucción, y recidiva del prolapso hasta en 56% de los casos. Otra técnica fue la propuesta por Delmore en 1900, que consiste en la resección del intestino prolapsado con reanastomosis y reparación del piso pélvico; por desgracia, este procedimiento tiene una elevada morbimortalidad, debido a complicaciones, como abscesos, fístulas y estenosis, con una recidiva de hasta 38%.

Procedimientos abdominales El primer procedimiento lo realizó Fryman en 1955 y consistió en la resección del sigmoides con reanastomo-

(Capítulo 28) sis; esta técnica tuvo una morbilidad de hasta 10% y recidivas de cerca de 18%, por lo que fue pronto descartada. Roscoe y Graham, y posteriormente Goligher, en 1958, realizaron la movilización completa del recto con sección de los ligamentos laterales, lo cual permitió la reducción del prolapso y la aproximación de los músculos elevadores del ano en su cara anterior; se obtuvieron muy buenos resultados, con recidivas de sólo 8%. Por esta vía, en 1972 Nigro procedió al cierre de los elevadores del ano y a la colocación de una banda de teflón fijada al pubis con cierre del piso pélvico. Esto dio buenos resultados, comparables con la técnica anterior, y ese mismo año Ripstein realizó el mismo procedimiento, pero sin sección de los ligamentos laterales, gracias a lo cual las recidivas disminuyeron a 2.3%. Con el advenimiento de las engrapadoras y el abordaje laparoscópico en la última década se ha intentado realizar la corrección del prolapso con implantes de malla para sostener el piso pélvico, sin modificar sustancialmente las técnicas de abordaje convencional. En 1990, el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “ARC”, del Instituto Mexicano del Seguro Social, en Veracruz, inició la realización de la técnica de fijación del recto al promontorio del sacro, con excelentes resultados. Esta técnica consiste en la disección abdominal del recto y el sigmoides hasta los límites de su inserción perianal, en la reducción manual del prolapso y en la fijación del sigmoides con puntos de seda al promontorio del sacro. La técnica se realizó en 58 pacientes con un periodo de observación de entre 3 y 10 años, y en 98.72% de los casos se obtuvieron buenos resultados; sólo hubo un caso de recidiva y ésta se debió a un defecto en la técnica empleada, el cual se corrigió a los siete días y se resolvió el prolapso. Por lo anterior, se considera que éste es un procedimiento excelente para corregir el prolapso total.

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(Capítulo 28)

Capítulo

29

Hemorragia digestiva baja Juan Manuel Herrerías Gutiérrez, Federico Argüelles Arias, Josefa María García Montes


INTRODUCCIÓN

ETIOLOGÍA

En la mayoría de las ocasiones, cuando se habla de sangrado digestivo bajo, se considera que es una hemorragia procedente del colon o el recto, aunque, como se sabe, el sangrado puede provenir del intestino delgado entre 10 y 25% de los casos. Las causas de hemorragia digestiva baja varían según los grupos etarios. Así, las causas más frecuentes entre los pacientes jóvenes son el divertículo de Meckel, la enfermedad inflamatoria intestinal y los pólipos. En los pacientes adultos y mayores de 60 años de edad, la causa más importante es la enfermedad diverticular del colon, seguida de las angiodisplasias y las neoplasias (cuadro 29--1).

La hemorragia digestiva se divide en alta y baja de acuerdo con la localización del sangrado, aunque en muchas ocasiones se habla de hemorragia oculta cuando no se sabe precisar de dónde proviene. También se refiere la hemorragia aguda y la crónica, en función de su tiempo de evolución. Las formas agudas pueden tener una repercusión hemodinámica, por lo que se debe actuar con rapidez, mientras que un sangrado crónico suele ser difuso en el tiempo y rara vez conduce a una inestabilidad hemodinámica; sin embargo, suele inducir anemia ferropénica, que en algún caso requerirá transfusión sanguínea. Se define como hemorragia digestiva baja a la emisión o expulsión de sangre por el ano procedente del tubo digestivo de tramos inferiores al ligamento de Treitz. En general, se emite sangre roja cuando procede de colon, lo cual se denomina rectorragia. La hematoquezia es la salida de sangre roja por el ano mezclada o no con las heces, que procede del intestino delgado, del colon o del recto. La hemorragia digestiva de origen oscuro se define como la presencia de sangre en las heces, no observada por el paciente (test de sangre oculta en heces positiva), con o sin anemia ferropénica crónica, donde la endoscopia digestiva alta y la endoscopia digestiva baja son normales. El sangrado digestivo constituye 1% de la urgencias hospitalarias, con una mortalidad de entre 5 y 12%. La hemorragia digestiva alta es cinco veces más frecuente que la baja.

LESIONES EN EL COLON Y EL RECTO

Enfermedad diverticular El sangrado por divertículos del colon es la causa más frecuente de sangrado masivo digestivo bajo y constituye 40% de las causas de hemorragia digestiva baja. La tasa de sangrado en pacientes con diverticulosis es de 5 a 50% y en 5% de las ocasiones hay un sangrado masivo. Los divertículos son protrusiones en la mucosa colónica, que en los países occidentales predominan en el lado izquierdo. Los divertículos en el lado derecho son más frecuentes entre los asiáticos y afectan a las personas más jóvenes. Su frecuencia ha aumentado en los úl295

296


(Capítulo 29)

Cuadro 29--1. Causas de hemorragia digestiva baja Diverticulosis Angiodisplasias Lesiones polipoideas Lesiones tumorales Hemorroides Enfermedad inflamatoria intestinal Colitis Causa desconocida

35% 17% 12% 9% 5% 5% 2% 15%

timos años, en relación, quizá, con el aumento de edad y con el escaso consumo de fibra. La patogenia de la diverticulosis es multifactorial y se estima que las alteraciones en la motilidad del colon, en la presión intraluminal y en los cambios en los hábitos dietéticos (menor ingesta de fibra) son factores que inducen la aparición de estas lesiones. No obstante, el sangrado diverticular se produce porque los divertículos se localizan en la pared del colon, en la zona donde penetran los vasos nutrientes, lo cual produce el sangrado por erosión de la arteria colónica y no por inflamación o edema, como se pensaba en un principio y como ha quedado comprobado en algunos estudios anatomopatológicos. La hemorragia por divertículos —suelen sangrar los divertículos del lado derecho más que los del lado izquierdo— la mayoría de las veces es poco llamativa e indolora. Entre las personas de edad avanzada y con patologías concomitantes, el sangrado puede inducir una inestabilidad hemodinámica. Asimismo, el sangrado suele ser autolimitado, aunque entre 10 y 40% de los casos existe recidiva, sea por el mismo divertículo o por alguno otro de los muchos que suelen presentar estos sujetos. El diagnóstico de la enfermedad diverticular se debe hacer mediante una colonoscopia completa para identificar la extensión de la enfermedad y el tamaño de los divertículos, y descartar cualquier otra causa concomitante que pudiera inducir el sangrado rectal. En los casos de sangrado agudo es difícil realizar una colonoscopia urgente, debido a que el colon se encuentra lleno de heces y la mucosa tapizada de sangre. No obstante, algunos autores recomiendan una preparación oral con laxantes con control de un intensivista. La identificación de un divertículo sangrante es complicada y, en el caso de que se localice, se debe tratar siempre de cohibir la hemorragia mediante la inyección de sustancias esclerosantes. En caso de no poder detener el sangrado mediante las técnicas comentadas será necesario recurrir a la cirugía. En estas circunstancias es muy importante identificar la zona de sangrado, para lo cual

sirven las técnicas anteriores, aunque no hayan sido terapéuticas. El cirujano debe realizar, entonces, una colectomía segmentaria, cuya tasa de recurrencia es muy baja. La cirugía electiva de la enfermedad diverticular presenta cierta discusión y no están claramente establecidas sus indicaciones, aunque parece claro que los sujetos con enfermedad diverticular complicada, ya sea diverticulitis o episodios de hemorragia diverticular, deben ser intervenidos de forma regulada. La cirugía laparoscópica es una opción más hoy en día, porque supone una menor tasa de complicaciones posoperatorias y una menor estancia hospitalaria. Estos datos son importantes, ya que las complicaciones diverticulares suelen ocurrir en los pacientes de edad más avanzada.

Angiodisplasias Las angiodisplasias colónicas constituyen malformaciones arteriovenosas en la mucosa colónica o en el intestino delgado, y son consideradas la causa principal de sangrado digestivo bajo. En la mayoría de los casos este sangrado es intermitente y sólo de manera ocasional induce un sangrado masivo. No se conoce la causa exacta del desarrollo de las angiodisplasias, pero se ha intentado relacionarlas con distintas patologías, sobre todo cardiacas, como la estenosis aórtica.

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) En la actualidad se incluyen dos afecciones dentro de este padecimiento: la colitis ulcerosa (CUCI) y la enfermedad de Crohn (EC). Algunos autores incluyen una más, denominada colitis indeterminada, debido a que en ocasiones es muy difícil hacer el diagnóstico diferencial entre ambas. La evolución es crónica, alterna periodos de actividad con fases de latencia y en ocasiones se asocia con manifestaciones extradigestivas, sobre todo articulares, mucocutáneas y oculares. El síntoma más característico de la CUCI es la presencia de sangre o mucosidad en las heces, aunque no es específico de esta entidad (figura 29--1). La EC, a diferencia de la CUCI, puede afectar todo el tubo digestivo (desde la boca hasta el ano) de forma segmentaria y discontinua, con afectación transmural de la pared del tubo digestivo. La localización más frecuente es en el íleon terminal y en el colon, asociada con el íleon terminal. Los síntomas son inespecíficos, pero los más destacados son la diarrea, la pérdida de peso y el dolor abdominal.

Hemorragia digestiva baja

297

Figura 29--1. Imágenes de colitis ulcerosa. Mucosa granular con pérdida del patrón vascular habitual, friable y con lesiones aftosas.

La EII es una de las enfermedades crónicas más incapacitantes que existen en el mundo occidental. Su incidencia está aumentando en gran medida en los países occidentales y afecta más a la población joven. En los pacientes jóvenes con rectorragias relacionadas la mayoría de las veces con diarreas es muy importante descartar la EII, dada la incidencia tan alta que tiene hoy en día esta enfermedad en este pico de población. Es más frecuente que la CUCI debute con esta clínica, sobre todo en los casos de proctitis o proctosigmoiditis, aunque tampoco se debe olvidar la EC con afectación colónica, que en muchos casos debuta con rectorragia relacionada con diarrea.


Cáncer colorrectal Uno de los signos de alarma fundamentales para iniciar un estudio es el sangrado anal, debido la obligatoriedad de descartar un proceso neoplásico. En muchas ocasiones el sangrado es silente y sólo induce una anemia larvada, que se manifiesta de forma casual ante una analítica rutinaria. En caso de que al sangrado lo acompañe pérdida de peso o de apetito, se debe sospechar de la existencia de una neoplasia colorrectal y acelerar el estudio del paciente. Se estima que el sangrado causado por neoplasia colónica es de 1 a 17%. El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más frecuentes y la cuarta causa más común de cáncer en el mundo. Se presenta en alrededor de 875 000 nuevos casos por año y en 8.5% de todos los casos nuevos

de cáncer. En España, en 1996 se reportaron 18 240 casos de CCR (9 970 hombres y 8 270 mujeres). El CCR es más frecuente en la población de edad avanzada, con un pico en la séptima década. La edad promedio para ambos sexos es de 65 años (datos recogidos por el Servicio entre 1997 y 2000). Tan sólo 5% de los CCR aparecen antes de los 40 años de edad y más de 70% de los casos de CCR se originan a partir de pólipos adenomatosos esporádicos.

Enfermedades anorrectales Constituyen entre 4 y 10% de los casos de HDB. Hemorroides Las hemorroides constituyen una de las causas más importantes de rectorragia (figura 29--2). Las rectorragias suelen ser autolimitadas, escasas y no manchan el papel sanitario. No obstante, en algunas ocasiones son copiosas y manchan el retrete, e incluso causan anemia. Muchas veces se presenta prurito o dolor anal. Su incidencia es alta, aunque no se cuenta con datos definitivos. Se estima que su incidencia es mayor entre los 40 y los 65 años de edad, con una prevalencia de 10 a 25%. Debido a la falta de tono del esfínter anal se produce una dilatación e ingurgitación de las hemorroides. Se diferencian dos tipos de hemorroides: las internas, que se forman por encima de la línea dentada cubiertas por mucosa rectal y de transición, y las externas, que se originan en el plexo hemorroidal inferior y están recubiertas de anodermo y piel.

298


(Capítulo 29)

Figura 29--2. La primera imagen muestra hemorroides internas grado IV. La segunda muestra que tras la colocación de una banda elástica, queda reducido uno de los cordones hemorroidales.

Fisura anal Es un desgarro longitudinal de la piel anal que suele producir rectorragia al momento de defecar, acompañada de intenso dolor. La mayoría de las veces se produce por un aumento del tono del esfínter anal interno que induce una herida en la piel anal. La presentación clínica característica es rectorragia y dolor anal intenso tras la defecación, el cual puede durar algunas horas después. El diagnóstico es sencillo y en muchas ocasiones basta con una exploración anal, que a veces es muy dolorosa para el paciente. Se localizan en la parte posterior en la mayoría de los casos. Cuando aparecen otras localizaciones debe buscarse alguna enfermedad subyacente, como la enfermedad inflamatoria intestinal. El tratamiento debe ser conservador en un principio, pero en un alto porcentaje de casos se observa una ausencia de respuesta a este tratamiento, lo cual obliga a acudir a la cirugía, que consiste en una esfinterotomía lateral. Se puede comenzar con pomadas anestésicas y laxantes para facilitar la salida de las heces sin dolor. Las pomadas de nitroglicerina a 0.2% aplicadas varias veces al día facilitan la cicatrización de la fisura, pero pueden producir cefaleas. Con la inyección de toxina botulínica, que produce una disminución del esfínter anal, se obtienen buenas tasas de curación. Cáncer del ano El cáncer del ano es una neoplasia poco común, que representa sólo un pequeño porcentaje (4%) de todos los cánceres del tracto digestivo inferior. En general, el

riesgo de padecer cáncer del ano va en aumento y se relaciona con prácticas sexuales, como coito anal pasivo o promiscuidad sexual, que inducen la infección por el virus del papiloma humano. Colitis isquémica Ocurre en pacientes con factores de riesgo cardiovascular y cursa en muchos casos con rectorragia asociada con dolor abdominal. Otras lesiones Las varices rectales o la colopatía de la hipertensión portal son menos frecuentes y se producen en los pacientes con hipertensión portal. Las lesiones Dieulafoy son también muy extrañas como causantes de rectorragia, pero no deben ser olvidadas y hay que considerarlas en caso de sangrado localizado sobre una mucosa sana.

LESIONES EN EL INTESTINO DELGADO

La hemorragia digestiva de origen intestinal constituye entre 5 y 30% de las hemorragias digestivas recurrentes; se considera la causa más frecuente de HDB de origen no filiado. Las causas más frecuentes de hemorragia digestiva con origen en el yeyuno o el íleon son el divertículo de Meckel, las malformaciones arteriovenosas y los tumores de intestino delgado. Otras causas más extrañas son las fístulas aortoentéricas, el cáncer de páncreas y la endometriosis. Esta hemorragia puede tener

Hemorragia digestiva baja una gran morbilidad y con frecuencia su diagnóstico causal es difícil.

Divertículos intestinales La ubicación más frecuente de los divertículos del intestino delgado es la región proximal; 80% se localizan en el yeyuno, seguido de la parte ileal, donde muchas veces se localiza el divertículo de Meckel (15%). Gracias a estudios radiológicos baritados se estima una prevalencia de 6% de divertículos duodenales, con una incidencia que aumenta con la edad, mientras la prevalencia de los divertículos yeyunales es menor. En general, los divertículos son asintomáticos (de 60 a 70%) y cuando tienen alguna manifestación clínica casi siempre es en forma de dolor abdominal (49%), de hemorragia digestiva (29%) o ambas. La hemorragia con origen en un divertículo intestinal suele presentar un curso clínico recurrente, por lo que en ocasiones es difícil llegar al diagnóstico y los pacientes pueden requerir varios ingresos hospitalarios antes de llegar a un diagnóstico certero. La enteroscopia de doble balón permite el diagnóstico en los casos en los que existe sospecha de hemorragia debida a divertículos. El divertículo de Meckel merece mención aparte, porque constituye una de las causas más frecuentes de sangrado intestinal, sobre todo en niños, y es la malformación congénita más frecuente del tubo digestivo. Suele inducir complicaciones, como úlceras, invaginaciones, obstrucción intestinal o perforación.


Malformaciones vasculares Están constituidas fundamentalmente por angiodisplasias intestinales. Otras lesiones vasculares son: hemangiomas, sarcoma de Kaposi, angiosarcoma y otras asociadas con enfermedades congénitas o sistémicas, como los síndromes de Rendu--Osler, de Turner, de CREST y de Ehler--Danlos. Su frecuencia aumenta con la edad. Las angiodisplasias intestinales son vasos sanguíneos ectásicos, dilatados y con una sola fina capa de endotelio que los separa de la luz intestinal. Producen hemorragia brusca, indolora, tienden a ser intermitentes y no suelen ser masivas, de modo que se manifiestan como sangrado de origen oculto. Son factores predisponentes la enfermedad renal crónica, la enfermedad de von Willebrand y la estenosis aórtica.

299

Tumor intestinal En algunas series representa la causa más frecuente de sangrado intestinal, seguida del divertículo de Meckel. Ming--Chen Ba y otros autores encontraron 37 tumores en 69 pacientes estudiados, de los cuales la mayoría eran tumores estromales benignos. Los adenocarcinomas, los linfomas, los sarcomas y los tumores carcinoides representan la mayoría de las neoplasias malignas del intestino delgado que, en su totalidad, representan sólo de 1 a 2% de todas las neoplasias malignas gastrointestinales. El tumor carcinoide es una neoplasia de las células endocrinas intraepiteliales. Se localiza, por orden de frecuencia, en el apéndice cecal, el íleon y otros segmentos del tubo gastrointestinal. El carcinoide tiene la capacidad de invadir la pared intestinal y hacer metástasis por vía linfógena y hematógena. Los linfomas primarios del intestino delgado se originan en el tejido linfoide de la mucosa. Se trata de los linfomas no--Hodgkin, la mayoría de linfocitos B. El carcinoma primario del intestino delgado en general se origina en el duodeno (en la vecindad de la papila de Vater) y en el yeyuno. El tumor estromal gastrointestinal (GIST) representa menos de 3% de las neoplasias gastrointestinales; sin embargo, es el tumor mesenquimático más frecuente del tracto digestivo. El GIST se define por la expresión de un receptor de factor de crecimiento de tirosincinasa —CD117—, que lo diferencia de los otros tumores mesenquimáticos, como leiomiomas, leiomiosarcomas, leiomioblastomas y tumores neurogénicos, que no expresan esta proteína. De 70 a 80% de los GIST son benignos y la mayoría se localizan en el estómago y el intestino delgado (> 90%). El síndrome de Peutz--Jeghers se hereda con tendencia autosómica dominante. Se caracteriza por pólipos del tubo digestivo y pigmentación melánica mucocutánea. Los pólipos son más frecuentes en el intestino delgado, pero también pueden surgir en el intestino grueso y en el estómago.

DIAGNÓSTICO

Tacto rectal El examen anal y la exploración digital del recto son imprescindibles en los casos de hemorragia digestiva baja. Así se debe iniciar el estudio de una hemorragia digestiva baja, ya que permite conocer el aspecto del contenido rectal cuando no se ha observado directamente la depo-

300


(Capítulo 29)

sición hemática. Además, permite descartar lesiones ocupantes de espacio o irregularidades de la pared rectal que puedan orientar el origen de la hemorragia.

existencia del divertículo y no puede precisar si la causa de la hemorragia es o no la ulceración de la mucosa ectópica de aquél.

Colonoscopia

Angiografía

Se considera la prueba diagnóstica más efectiva en la hemorragia digestiva baja. Además de lograrse una visión completa del colon, permite ver parte del íleon mediante una ileoscopia y realizar técnicas terapéuticas, como polipectomía y electrocoagulación. No cabe duda de que el diagnóstico de una hemorragia baja no severa debe ser estudiado mediante esta técnica. Peter y col. describieron su utilidad en 15 de 18 pacientes con sangrado bajo. No obstante, no queda claro que los casos de hemorragia con inestabilidad hemodinámica deban ser estudiados mediante colonoscopia urgente. Algunos autores consideran que debido a los restos de heces y sangre es muy difícil valorar correctamente la mucosa colónica. Otros consideran que se debe intentar porque presenta una baja tasa de complicaciones y, aunque los resultados sólo se obtengan en un porcentaje bajo de casos, puede permitir el diagnóstico y el tratamiento (ver Tratamiento).

En la hemorragia de débito mayor de 0.5 mL/min, la arteriografía mesentérica suele localizar el punto sangrante mediante la observación de contraste extravasado. Permite la localización del punto de sangrado entre 40 y 86%. Algunos autores utilizan distintos fármacos para provocar una mayor tasa de sangrado, lo cual permite adquirir un mayor rendimiento de la prueba. Se han utilizado heparina, vasodilatores y trombolíticos, aunque existe un mayor riesgo de sangrado inestable o de hemorragia cerebral. Esta técnica tiene un gran valor diagnóstico en los pacientes con hemorragia secundaria a anomalías vasculares (angiodisplasia, hemangioma y fístula aortoentérica) o lesiones tumorales, que distorsionan la vascularización de la zona donde asientan. La cateterización selectiva también permite la inyección de agentes vasoconstrictores, como la vasopresina, o embolizantes, como el gelfoam, con fines terapéuticos. En todo caso, la localización del punto sangrante orienta al cirujano sobre la topografía de la resección quirúrgica a realizar.

Radioisótopos Enteroscopia La gammagrafía abdominal se puede realizar con hematíes marcados con tecnecio o con 99Tc coloidal. Ambas técnicas son útiles para detectar puntos sangrantes en el intestino, incluso con débitos tan bajos como 0.1 mL/ min. La más extendida es la gammagrafía con hematíes marcados, debido a que los marcadores utilizados en la segunda tienen una vida media muy corta, lo cual impide un diagnóstico en la mayoría de los casos. En la gammagrafía con hematíes los trazadores permanecen incluso de 12 a 24 h después de la inyección. Si en una situación de presunta hemorragia activa la gammagrafía es negativa, difícilmente se podrá visualizar el punto de sangrado mediante la angiografía selectiva, por lo que se aconseja efectuar la exploración radioisotópica antes que la angiográfica. Cuando el punto sangrante se halla en el ángulo hepático del colon, los resultados de la gammagrafía son muy difíciles de interpretar por la superposición de la actividad del isótopo captado por el parénquima hepático. Otro método isotópico útil es la gammagrafía con 99Tc pertecnectato para la localización del divertículo de Meckel. Sin embargo, esta técnica sólo demuestra la

Permite ver lesiones intestinales altas y distales al ligamento de Treitz. La enteroscopia de pulsión tiene un moderado rendimiento e identifica lesiones en 23% de los casos de forma global. Según la indicación, se encuentran hallazgos en 43% del sangrado digestivo oculto y la eficacia es superior cuando el sangrado es activo en el momento de hacer la enteroscopia (85%). El mayor rendimiento se obtiene en el estudio del sangrado gastrointestinal de origen oculto (cuya presentación puede ser en forma de anemia ferropénica por pérdidas o hemorragia digestiva franca), en el cual identifica hasta 58% de los puntos sangrantes. Incluso llega a descubrir hasta 23% de las lesiones gastroduodenales sangrantes que no han sido descubiertas con la endoscopia digestiva alta convencional.

Enteroscopia de doble balón Es una nueva técnica que permite estudiar el intestino delgado por vía oral y a través de la válvula ileocecal,


Figura 29--3. Enteroscopio de doble balón.

y diagnosticar y tratar simultáneamente las lesiones encontradas. Lleva acoplados dos balones en su extremo distal que se rellenan de aire y están conectados mediante catéteres a un equipo de manometría que monitorea la presión; asimismo, tiene un sistema de seguridad acústico visual, en caso de sobreexpresión (figura 29--3). El equipo permite visualizar patologías del intestino delgado inaccesibles hasta ahora mediante endoscopia,


A

D

B

E

301

debido a la gran longitud de este órgano. Las hemorragias digestivas y la enfermedad de Crohn constituyen las patologías más beneficiadas con esta nueva prueba. Hoy en día existen diversos estudios que han comparado la eficacia de la enteroscopia de doble balón con la de la enteroscopia por pulsión, y se ha observado que la primera es superior que la segunda (73 vs. 44%; p < 0.0001); por lo tanto, es más eficaz la enteroscopia de doble balón para identificar la causa del sangrado que la enteroscopia por pulsión. En otro estudio realizado con 31 pacientes con sangrado digestivo de origen oscuro se identificó sangrado en 74.2% de ellos, y fue posible conocer la causa de dichos sangrados en 91.3% de los casos.

Cápsula endoscópica La cápsula endoscópica es un dispositivo que, a través de la ingestión oral, permite obtener imágenes del tubo digestivo (figura 29--4). El sistema completo consta de un dispositivo endoscópico en forma de cápsula, un videograbador que el paciente porta durante el tránsito intestinal de la cápsula y un ordenador externo para procesar las imágenes obtenidas.

C

F

Figura 29--4. Distintas imágenes captadas por la cápsula endoscópica. A. Hemorragia activa. B. Angiodisplasia. C. Sangrado activo. D. Angiodisplasia. E. Estenosis ulcerada por AINE. F. Tumor intestinal.

302


Existen varios tipos de cápsula endoscópica: 1. PILLCAM SB: es la cápsula que se usa de manera habitual, que recoge dos imágenes por segundo. La cápsula mide cerca de 3 x 1.1 cm, pesa 3.7 g y contiene en su interior una microcámara a color, una fuente de luz blanca, lentes de distancia focal corta, baterías, una antena y un transmisor de radiofrecuencia. 2. PATENCY: no recoge imágenes, pero es del mismo tamaño y forma que la estándar. Se realiza una exploración preliminar con la cápsula PATENCY en caso de que existan sospechas de una obstrucción al paso de la cápsula. Es una cápsula que en caso de atorarse se degrada en el interior del tubo digestivo. Se están desarrollando otras cápsulas especializadas con suficiente autonomía para visualizar adecuadamente el colon. Estos dispositivos los ingiere el paciente con agua. Se precisa el ayuno habitual de unas seis horas de las técnicas endoscópicas y radiológicas. El desplazamiento de la cápsula por el tubo digestivo sigue los movimientos peristálticos gastrointestinales fisiológicos. La cámara contenida en la cápsula toma las fotografías y las transmite al sistema de recolección de datos que lleva el paciente en un cinturón. Al final del recorrido, la cápsula es eliminada por las heces y no es reusable. La información recogida en el registrador es procesada por un ordenador y después estudiada por el médico, que realiza un informe tras varias horas de análisis del video obtenido. El software también permite localizar de forma aproximada las lesiones dentro del tubo digestivo, facilitando una posible intervención quirúrgica en patologías que lo requieran. Las indicaciones actuales son: hemorragia digestiva de origen oscuro, enfermedad de Crohn intestinal (diagnóstico y valoración de extensión), sospecha de síndromes malabsortivos refractarios (enfermedad celiaca, diagnóstico y seguimiento), tumores intestinales, síndromes polipósicos y enfermedad injerto contra huésped. Otra indicación más debatida es el dolor abdominal crónico. En total se han analizado 14 estudios en un metaanálisis, para comparar la eficacia de la cápsula frente a la enteroscopia. La eficacia era de 63 y de 28%, respectivamente (IY = 35%, p < 0.00001, 95% CI = 26 -- 43%), y para conclusiones clínicamente significativas era de 56% y de 26%, respectivamente (IY = 30%, p <

(Capítulo 29) 0.00001, 95% CI = 21 -- 38%). Tres estudios (n = 88) compararon la eficacia de la CE con radiografía de bario de intestino delgado y determinaron que para la CE y la radiografía de bario de intestino delgado para cualquier conclusión era de 67% y de 8%, respectivamente (IY = 59%, p < 0.00001, 95% CI = 48 -- 70%). La cantidad necesaria para obtener resultados fue de 3 (95 % CI = 2 -- 4). Diez de 14 ensayos clasificaron los hallazgos obtenidos: 36% de lesiones vasculares vs. 20% de lesiones en la enteroscopia; en 11% la CE encontró lesiones inflamatorias vs. 2% de la enteroscopia. No se observaron diferencias significativas entre la cápsula y le enteroscopia en cuanto a su capacidad para detectar tumores intestinales. La cápsula constituye hoy una herramienta fundamental para observar la mucosa del intestino delgado y para el diagnóstico de la hemorragia digestiva oscura. Parece que la hemorragia digestiva es costo--efectiva y que en algunos casos sería precisa su utilización con mayor prontitud (figura 29--5). La sensibilidad para la HDOO varía entre 88.9 y 95%. La especificidad es de entre 86.3 y 95%. El valor predictivo positivo varía entre 88 y 97%, y el valor predictivo negativo de 82.6 a 100%.

TRATAMIENTO

Tratamiento médico En un elevado número de enfermos con HDB grave (de 85 a 90%) la hemorragia cede espontáneamente. Superado el episodio agudo, esos pacientes seguirán bajo tratamiento y control médico, tratamiento endoscópico o tratamiento quirúrgico electivo. En caso de existir una hemorragia baja franca con repercusión hemodinámica es importante: S Reponer la volemia: es necesario para el control hemodinámico y considerar suficiente una presión venosa central de entre 6 y 12 mL, una diuresis superior de 30 mL/h, una presión arterial sistólica superior de 100 mmHg y una frecuencia cardiaca inferior de 100 pulsaciones/min. S Transfundir sangre: se debe indicar transfusión de concentrados de hematíes con cifras de hemoglobina inferiores o iguales a 7 g/dL. En caso de otros factores de comorbilidad, como insuficiencia cardiaca y enfermedad respiratoria crónica o riesgo de recidiva hemorrágica, se debe considerar la transfusión inferior o igual a 9 g/dL.


303

Hemorragia digestiva--anemia ferropénica Gastroscopia y colonoscopia Tratamiento específico

Sí

No

Diagnóstico

2ª evaluación

Hemorragia digestiva de origen oscuro Masiva

Angiografía

Cápsula endoscópica

Sí

Cirugía

Oculta

Manifiesta

Diagnóstico

Enteroscopia doble balón

No

Repetir CE Laparoscopia

Observación TTO médico

Figura 29--5. Algoritmo de diagnóstico de HDOO. (Pennazio M, Eisen G, Goldfarb N: ICCE. ICCE consensus for obscure gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2005;37(10):1046--1050.)


Endoscopia La realización de una endoscopia baja precoz o urgente está marcada por la situación hemodinámica del enfermo. Como se ha comentado, en la mayoría de los casos la HDB se autolimita o no llega a inducir inestabilidad hemodinámica, por lo que no es necesaria la colonoscopia urgente y se puede programar al paciente. En caso de precisar una endoscopia urgente el principal problema es la preparación. Suele ser muy difícil la visualización de la mucosa colónica por la existencia de restos de heces y de restos hemáticos. Se suele recomendar la preparación con varios enemas de limpieza que arrastran al menos los restos de sigma y colon descendente, de tal forma que pueden ser visibles los tramos más proximales al endoscopio. Durante la endoscopia precoz se puede realizar un tratamiento endoscópico entre 20 y 25% de los enfermos. Las lesiones más tratadas son la hemorragia diverticular, las angiodisplasias, las lesiones ulceradas en pólipos, la colitis actínica y la hemorragia pospolipectomía. Existen métodos térmicos, como la termocoagulación (láser Nd:YAG coagulación monopolar/bipolar/multipolar, sondas de calor y argón plasma), la inyección de sustancias —adrenalina,

alcohol, trombina o cianoacrilato— y los métodos físicos —como los hemoclips y las bandas elásticas—. La eficacia suele ser alta: de 66 a 80%. Ningún método aislado o en combinación con otro ha mostrado ser más eficaz; por lo tanto, su aplicación dependerá de la disponibilidad del centro y de la experiencia del endoscopista. Jensen y col. lograron un diagnóstico en 74% de los pacientes con HDB y a los que se les realizó colonoscopia, de los cuales 63% eran divertículos o angiodisplasias. Otros autores han obtenido 62% de eficacia en condiciones similares. Angiografía La indicación principal del tratamiento angiográfico es la presencia de hemorragia activa durante la exploración. Puede realizarse con fármacos vasoactivos (esto es poco frecuente) o mediante embolización supraselectiva del vaso sangrante con diferentes sustancias o materiales. La eficacia de este último procedimiento es elevada (de 71 a 100%) y la tasa de recidiva es baja. Añade a las complicaciones de la técnica diagnóstica las ocasionadas por la embolización (sobre todo lesiones isquémicas que pueden seguir a una perforación o esteno-

304


sis) y el tiempo prolongado que precisa para su realización, lo cual puede retrasar innecesariamente la intervención quirúrgica. Cirugía Las indicaciones de intervención son la hemorragia masiva, el sangrado persistente que requiera más de 4 a 6 unidades de sangre en 24 h, la persistencia de la hemorragia durante 72 h o antes de que requiera 10 unidades, y la recidiva grave ocurrida en los siete días siguientes a su limitación. En todos estos casos resulta vital la localización y el diagnóstico causal preoperatorio del sangrado. Una vez localizada la hemorragia, el tratamiento de elección es la resección segmentaria del colon, la cual se asocia con bajas tasas de morbilidad, mortalidad (de 0 a 14 %) y recidiva (de 0 a 15%). Por el contrario, tanto la resección segmentaria del colon como la colectomía subtotal ciegas presentan altas tasas de morbilidad, mortalidad (de 27 a 57%) y recidiva hemorrágica (de 33 a 75%). Por ello, la laparotomía urgente debe tener una primera fase diagnóstica dirigida a la localiza-

(Capítulo 29) ción de la lesión sangrante. La endoscopia intraoperatoria es el mejor método para detectar estas pequeñas lesiones sangrantes, precisar su número y determinar el tipo y extensión de la intervención a realizar. Si a pesar de todo no se consigue localizar la causa de la hemorragia, la opción aconsejada es la colectomía subtotal que, en estas circunstancias, se asocia con una mortalidad de 11 a 40% y una baja tasa de recidiva (alrededor de 8%).

CONCLUSIONES

La HDB puede ser el origen de un número importante de causas. La mayoría de ellas son lesiones benignas, pero no se deben olvidar algunas entidades de mayor incidencia, como el cáncer de colon. Por otro lado, para el diagnóstico de la HDB se han desarrollado en los últimos años nuevas técnicas capaces de visualizar la totalidad del intestino delgado, lo cual aporta un diagnóstico que antes no era posible.

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Capítulo

30

Ictericia Janett Sofía Jacobo Karam, Guadalupe Valencia Pérez


INTRODUCCIÓN

Los productos formados, monoglucuronato y diglucuronato de bilirrubina, constituyen la bilirrubina directa o conjugada (BD), que es transportada a los canalículos y excretada por la bilis mediante el transportador de anión orgánico multiespecífico dependiente de ATP (cMOAT), también llamado proteína 2 asociada a multifármaco resistente (MRP--2). Al fin la bilis sale de los canalículos hacia los conductos de Hering y sucesivamente a los colangiolos, los conductos intralobulares y los conductos hepáticos derecho e izquierdo que convergen y forman el hepático común; luego pasa al colédoco y llega a la segunda porción del duodeno a través del ámpula de Vater. En condiciones fisiológicas existen bajas concentraciones de bilirrubina total (BI + BD) en el suero (0.3 a 1.0 mg/dL). Cuando los niveles de bilirrubina aumentan se produce ictericia y para que ésta se pueda detectar clínicamente se requiere un aumento en el suero 2.5 mg/dL. La ictericia debe distinguirse clínicamente de la coloración amarillenta de la piel y las palmas de las manos, con excepción de las escleras, causada por la quinacrina y el consumo de grandes cantidades de carotenos en vegetales y frutas, como la zanahoria, el tomate, la calabaza de Castilla y la papaya, secundaria a hipercarotenemia.

Se denomina ictericia a la coloración amarillenta de las escleras, las membranas mucosas y la piel. Su magnitud y extensión dependen del grado de acumulación del pigmento biliar, lo cual se produce cuando existe un desequilibrio entre la producción y la excreción de las sales biliares. En situaciones fisiológicas el sistema reticuloendotelial produce diariamente de 65 a 75% de las bilirrubinas totales; éstas se sintetizan a partir de la destrucción de los eritrocitos viejos, por la degradación de los grupos hem de la hemoglobina. El resto de las bilirrubinas (de 25 a 35%) se forman por el recambio de los grupos hem y hematoproteínas en el hígado a través del citocromo p450. Los grupos hem son degradados por el sistema hem oxigenasa a biliverdina, que posteriormente se degrada a bilirrubina por la enzima biliverdina reductasa. La bilirrubina recién formada se llama bilirrubina no conjugada o indirecta (BI) (soluble en lípidos), que se libera a la circulación y se une a la albúmina para ser transportada por el plasma; llega a los hepatocitos y atraviesa la membrana plasmática a través de un polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y es captada por el citoplasma. La bilirrubina recién captada, bilirrubina indirecta, es no polar (liposoluble) y debe ser transformada en bilirrubina polar (soluble en agua), para poder ser excretada por la bilis, lo cual se logra mediante la conjugación con el ácido glucurónido en el retículo endoplásmico liso y rugoso, a través de la acción de la enzima uridín difosfato (UDP)--glucuroniltransferasa.

CLASIFICACIÓN

La ictericia se puede clasificar de acuerdo con el sitio de afección o de acuerdo con la bilirrubina predominante. De acuerdo con el sitio de afección se clasifica en: 305

306


(Capítulo 30)

Cuadro 30--1. Causas de hiperbilirrubinemia indirecta Producción excesiva de bilirrubina

1. Hemólisis

2. Eritropoyesis ineficaz

Por metabolismo defectuoso de la bilirrubina

3. Absorción de hematomas 4. Transfusión masiva o incompatible Falla en la conjugación

1. Prehepática: cuando la causa de elevación de la bilirrubina se encuentra antes del hígado y hay elevación de la bilirrubina indirecta. 2. Hepática: cuando la alteración se encuentra en el hígado, debida a falta de captación (síndrome de Rotor), de conjugación (síndrome de Gilbert, de Crijer--Najjar), de excreción (síndrome de Dubin-Johnson, colestasis por medicamentos) y de transporte. Predomina la elevación de la bilirrubina directa, excepto cuando es por falta de conjugación, y hay aumento de la bilirrubina indirecta. 3. Poshepática: cuando la alteración se encuentra en los conductos biliares y predomina la bilirrubina directa. De acuerdo con el tipo de bilirrubina que predomine se clasifica en: 1. Hiperbilirrubinemia no conjugada o indirecta (cuadro 30--1): a. Producción excesiva de bilirrubina. b. Alteraciones en la conjugación. 2. Hiperbilirrubinemia conjugada o directa (cuadro 30--2): a. Obstructiva y enfermedad de conductos biliares. b. No obstructiva. Las causas más frecuentes de hiperbilirrubinemia no conjugada en los niños varían con la edad: durante los dos primeros días de vida se debe a enfermedades hemolíticas; de los tres a los siete días después del nacimiento (cuando son prematuros o se asocia con hipoxia y acidosis) se presenta la ictericia fisiológica; entre la primera y la octava semanas se debe a enfermedades congénitas hemolíticas por deficiencias enzimáticas, ic-

a. Morfología anormal de eritrocitos (anemia de células falciformes, esferocitosis hereditaria) b. Hemólisis mecánica (prótesis valvulares) c. Anemia hemolítica inmunitaria e inducida por medicamentos a. Talasemias, anemia sideroblástica b. Anemia megaloblástica secundaria a intoxicación por plomo

Ictericia fisiológica del recién nacido Ictericia del prematuro Síndrome de Gilbert Síndrome de Crijer--Najjar Síndrome de Lucey--Driscoll Enfermedad de Gardner--Arias (leche materna)

tericia de la leche materna y síndrome de Crijer--Najjar. Las causas de hiperbilirrubinemia conjugada en el neonato durante la primera semana pueden ser secundarias a eritroblastosis con colestasis, infecciones bacterianas y causas vasculares (enfermedades congénitas cardiacas); después de la primera semana pueden ser las anomalías de los conductos biliares, las enfermedades genéticas (galactosemia, deficiencia de B1 --antitripsina, TORCH) y la alimentación parenteral. En los adultos las causas más frecuentes de ictericia son las lesiones hepatocelulares (hepatitis, cirrosis), la obstrucción benigna (litiasis y estenosis) y maligna de los conductos biliares (neoplasias), y la hemólisis. En los ancianos las neoplasias constituyen la causa más frecuente. Como se aprecia, las causas de ictericia son múltiples. Para el abordaje diagnóstico de un paciente con ictericia es fundamental realizar una historia clínica completa y un interrogatorio exhaustivo que incluyan género, edad, antecedentes, datos clínicos y exploración física completa, para orientar hacia el diagnóstico clínico de una ictericia prehepática, hepática o poshepática, y solicitar los exámenes de laboratorio y gabinete necesarios para corroborar lo anterior (cuadro 30--3).

EXÁMENES DE LABORATORIO

Biometría hemática Muestra leucocitosis, anemia, leucopenia y trombocitopenia, las cuales se relacionan con las patologías que se enlistan en el figura 30--1.

Ictericia

307

Cuadro 30--2. Causas de hiperbilirrubinemia directa Adultos Obstructivas y enfermedad de los conductos biliares

Niños

Coledocolitiasis

Atresia biliar

Cáncer del páncreas, vías biliares, ámpula de Vater Parásitos (Ascaris lumbricoides) Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria

Quistes del colédoco

Estenosis biliar Rechazo agudo y crónico Enfermedad injerto contra huésped Síndrome de conductos evanescentes No obstructivas Hepatocelular Infecciosas

Tóxicas

Metabólicas Infiltración y almacenamiento

Hepatitis, cirrosis Hepatitis viral, citomegalovirus, sepsis, bacteremia, sífilis, mononucleosis, leptospirosis Medicamentos (acetaminofén, halotano, esteroides anabólicos, estrógenos). Alcohol Nutrición parenteral Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Amiloidosis

Cáncer metastásico Alteración en el transporte canalicular Colestasis del embarazo Síndrome de Dubin--Johnson Colestasis benigna recurrente

Misceláneos

Intrahepática Síndrome de Rotor Isquemia

Síndrome de disminución de conductos biliares Rechazo agudo y crónico Enfermedad injerto contra huésped Síndrome de Alagille

Igual Igual

Igual

Deficiencia de alfa 1 antitripsina Galactosemia, tirosinemia Desórdenes de lípidos, glucógeno, histiocitosis X

Síndrome de Dubin--Johnson Colestasis intrahepática familiar progresiva Defectos en la síntesis de ácidos biliares Igual

Modificado de la referencia 9.


Pruebas de funcionamiento hepático Incluyen aspartato aminotransferasa (AST), alanin aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltransferasa (GGT), proteínas totales (PT), albúmina (A), globulina (G), relación albúmina--globulina (A/G), bilirrubina total (BT), bilirrubina directa (BD), bilirrubina indirecta (BI), tiempo de protrombina (TP) y colesterol. Cuando hay una elevación importante de las aminotransferasas (AMT) y la albúmina, e inversión A/G se habla de daño hepatocelular agudo; la elevación de las AMT mayor de 10 veces del valor normal indica que el TP se encuentra prolongado; en el daño crónico, las AMT están poco elevadas, pero hay hipoalbuminemia, inversión A/G, colesterol bajo y TP prolongado. La ic-

tericia se origina a expensas de la BD. Cuando la alteración predominante es en FA, GGT y BD, se habla de un problema colestásico u obstructivo cuya alteración puede ser intrahepática (colestasis por drogas) o poshepática (litiasis, estenosis benigna o maligna de los conductos biliares, neoplasia del páncreas y del ámpula de Vater). En estos casos el TP también se encuentra prolongado y el colesterol muestra elevación, en especial en los casos de colestasis intrahepática (figura 30--2). La prolongación del TP se debe a causas hepatocelulares (falla en la síntesis de la protrombina) o a la alteración en la activación de la protrombina por deficiencia de vitamina K, lo cual puede deberse a: 1. Colestasis y problemas obstructivos de la vía biliar, ya que la vitamina K es liposoluble y para su

308


(Capítulo 30)

Cuadro 30--3. Abordaje diagnóstico del paciente con ictericia Ictericia Antecedentes

Datos clínicos

Transfusiones Alcoholismo Drogas Tatuajes Medicamentos Historial familiar de ictericia Enfermedades autoinmunitarias Lugar de residencia Ingestión de alimentos (mariscos) Embarazo

Exploración física

Evolución y características de la ictericia Prurito Dolor abdominal Fiebre Ataque al estado general Pérdida de peso Síndrome anémico Coluria Hipocolia Orina normal

absorción depende de la acción de las sales biliares. 2. Síndrome de malabsorción intestinal. 3. Desnutrición. 4. Uso de anticoagulantes (figura 30--2).

Examen general de orina En la ictericia prehepática o por defectos de conjugación predomina la bilirrubina indirecta, que está unida a la albúmina y no se filtra por el riñón, por lo que la orina no cambia de color; en caso contrario, cuando la ictericia es hepática o poshepática, predomina la bilirrubina directa filtrada por el riñón y la orina se tiñe de color café oscuro, lo cual se conoce como coluria. Debe hacerse un diagnóstico diferencial con sangre en la orina (hematuria), que también puede darle a la orina una coloración oscura.

Magnitud de la ictericia Estigmas de hepatopatía crónica Estigmas de hipertensión portal Hepatomegalia Hígado pequeño Adenomegalias Esplenomegalia Fiebre Huellas de rascado Xantomas, xantelasmas Hiperpigmentación Soplo cardiaco

Frotis de sangre periférica En algunas hiperbilirrubinemias indirectas de origen hemolítico puede mostrar alteraciones francas en la morfología del eritrocito. En los casos de problemas infecciosos, como el paludismo, es posible observar los parásitos intraeritrocitarios. En determinados problemas hematológicos, como la esferocitosis hereditaria, se identifica la presencia de esferocitos (glóbulos rojos sin zona central acrónica); en la hemólisis por microangiopatía hay fragmentación de los eritrocitos. Ante la sospecha de hemólisis es importante revisar la biometría hemática y el frotis de sangre periférica, y solicitar las pruebas específicas, como la cuenta de reticulocitos, la deshidrogenasa láctica, la haptoglobina sérica, la hemoglobina libre y la prueba de la antiglobulina (prueba de Coombs).

Biometría hemática

Anemia

Leucocitosis

Leucopenia

Trombocitopenia

Hemólisis Cirrosis Neoplasias de vías biliares, páncreas

Colangitis, coledocolitiasis Hepatitis viral, alcohólica, tóxica

Hiperesplenismo (cirrosis)

Hiperesplenismo (cirrosis)

Figura 30--1. Ictericia y alteraciones en la biometría hemática.

Ictericia Aspartato amino transferasa (AST) Alanin amino transferasa (ALT)

Fosfatasa alcalina (FA)

Proteínas totales (PT)

Gamma--glutamiltransferasa (GGT) Bilirrubina total (BT) Bilirrubina directa (BD)

Albúmina (A) Globulina (G) Relación (A/G) Producida por el hepatocito

Producida por el hepatocito

Producida por conductos biliares

Daño hepatocelular

Problemas colestásicos u obstructivos Daño hepatocelular y colestásico

Colesterol

Tiempo de protrombina (TP)

Daño hepatocelular (falta de síntesis) Colestasis Malabsorción Desnutrición Uso de anticoagulantes

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Inversión A/G Daño hepatocelular crónico

Agudo, crónico Falta de activación por deficiencia de vitamina K

Figura 30--2. Ictericia y alteración en las pruebas de funcionamiento hepático.

DIAGNÓSTICO


Si se correlacionan los datos clínicos (género, edad, antecedentes, síntomas y exploración física) con los datos de laboratorio, se puede integrar un diagnóstico. 1. Si el paciente tiene antecedentes de uso de drogas, transfusión, tatuajes o ingestión de mariscos con ataque al estado general, dolor en el área hepática con fiebre o sin fiebre, hepatomegalia, hipocolia y coluria, se puede pensar en hepatitis viral. Las pruebas de funcionamiento hepático (PFH) muestran daño hepatocelular agudo y aumento de la BD. La ictericia es de corta evolución. 2. En un paciente con consumo crónico de alcohol (más de cinco años) a dosis tóxicas (de 60 a 80 g/día), estigmas de hepatopatía crónica y presencia y ausencia de hepatomegalia, la ictericia casi siempre es de evolución prolongada y puede ser secundaria a hepatitis alcohólica o a cirrosis hepática. Las PFH muestran la elevación de aminotransferasas con predominio de la AST e incremento de la GGT, con inversión A/G y aumento de la BD. 3. Si existen antecedentes familiares de ictericia y el paciente acude por ictericia intermitente, fiebre, síndrome anémico y esplenomegalia, es probable que curse con esferocitosis y tenga un incremento de BI, anemia, pruebas de hemólisis positivas y EGO normal. Si un paciente asintomático con exploración física normal sólo presenta ictericia leve intermitente —que puede durar mucho tiempo y

se asocia con ejercicio, estrés o el consumo de bebidas alcohólicas—, entonces el diagnóstico es síndrome de Gilbert, las PFH sólo presentarán un incremento de BI y la biometría hemática y el EGO serán normales. 4. Algunos medicamentos, como los esteroides anabólicos, la eritromicina y los estrógenos, causan colestasis intrahepática. En estos casos la ictericia es súbita y se acompaña de prurito, coluria, incremento de la BD y GGT. Otros medicamentos, como el acetaminofén y el halotano, causan ictericia súbita progresiva, secundaria a daño hepatocelular agudo fulminante o subfulminante, acompañados de encefalopatía. En estos casos hay un incremento importante de las aminotransferasas, del tiempo de protrombina y de la bilirrubina directa. 5. La ictericia de los problemas obstructivos benignos, como la coledocolitiasis, las estenosis benignas de la vía biliar común y la estenosis del esfínter de Oddi, se acompaña de dolor abdominal tipo cólico y fiebre, con una corta evolución y una elevación de las bilirrubinas menor de 15 mg/dL. 6. La ictericia de las patologías malignas (como en los carcinomas de las vías biliares y el páncreas) es progresiva, generalizada, afecta escleras, mucosas y tegumentos; es mayor de 15 mg/dL, se acompaña de ataque al estado general, pérdida de peso y dolor abdominal, y se puede palpar la vesícula, que causa dolor por la retención de bilis. En la neoplasia del ámpula de Vater la ictericia es intermitente y se acompaña de melena secundaria a necrosis tisular; después de la melena disminuye

310


la ictericia. Las PFH muestran elevación de BD, GGT y FA. 7. La ictericia en los casos de hemólisis es intermitente, acompañada de fiebre, ataque al estado general, disnea, fatiga y taquicardia; puede encontrarse esplenomegalia con el hígado normal y elevación de la bilirrubina a expensas de la bilirrubina indirecta. En la biometría hemática se documenta anemia y pueden encontrarse anormalidades en el frotis de sangre periférica. Las pruebas de hemólisis, como reticulocitos, deshidrogenasa láctica, hemoglobina libre y haptoglobina, confirman el diagnóstico y en algunos casos hay sangre en el EGO. El Coombs es positivo en casos de hemólisis autoinmunitaria. 8. Ictericia fisiológica del recién nacido. Los neonatos tienen escasa flora intestinal y tardía colonización del tubo gastrointestinal, por lo cual corren un gran riesgo de absorber bilirrubina no conjugada formada a partir de la C--glucuronidasa intestinal. El catabolismo microbiano de la bilirrubina en la luz del intestino contribuye a la homeostasis de la bilirrubina sérica, sobre todo en la etapa neonatal. Debido a la escasa microflora y colonización tardía, el recién nacido tiene disminuida la reducción de la bilirrubina a urobilina, por lo que la bilirrubina no conjugada se acumula en la luz del intestino, alterando la circulación enterohepática. La ictericia llega a su nivel máximo entre dos y cinco días después del nacimiento, y casi siempre desaparece a las dos semanas. Dentro de las causas de hiperbilirrubinemia familiar no hemolítica se encuentran: 1. Síndrome de Rotor. Es un síndrome familiar de hiperbilirrubinemia conjugada, con ausencia de pigmentos biliares en el hígado, por alteraciones en las mitocondrias y peroxisomas. Se trata de un defecto en la captación hepática más que en la excreción de sales biliares con herencia probablemente autosómica. 2. Síndrome de Dubin--Johnson. Es autosómico recesivo y lo causa una mutación del gen transportador de aniones orgánicos multiespecífico (cMOAT). También se le llama “proteína asociada con multifármaco resistente” (Epstein), que consiste en la ausencia de esa proteína a nivel hepático en los pacientes afectados, por lo que falla en la excreción de la bilirrubina conjugada y no conjugada junto con bilirrubinuria. Se caracteriza por la presencia de pigmentos biliares en el hígado que ocasionan un aspecto negruzco.

(Capítulo 30) 3. Síndrome de Gilbert. Es un síndrome benigno, familiar, con ictericia leve intermitente que llega a ser clínicamente aparente después del ayuno prolongado, el vómito, el ejercicio y las infecciones intercurrentes. Se presenta entre 2 y 5% de la población y se caracteriza por un aumento de la bilirrubina indirecta —que no se debe a hemólisis—, con pruebas de funcionamiento hepático e histología normal. Se debe a una deficiencia de la glucuronidación de la bilirrubina, en la que la bilis contiene una cantidad mayor de monodiglucuronato que de diglucuronato, debido a una alteración en la región promotora del gen que codifica la UGT1*1, que tiene un dinucléotido TA adicional (A[TA]7 TAA). Se hereda en forma autosómica recesiva y los pacientes homocigotos adquieren esta afección. La prueba de ayuno (dieta de 400 calorías/día) confirma lo anterior, ya que los niveles de bilirrubina indirecta se duplican en relación con la cifra inicial. No requiere tratamiento. 4. Síndrome de Crijer--Najjar. Es poco frecuente y se estima que se presenta en 1 de cada 1 000 000 de recién nacidos vivos. Se hereda en forma autosómica recesiva. La causa principal es la mutación en uno de los cinco exones (1*1--5) en el gen de la enzima uridin difosfato glucuroniltransferasa (UGT1*1). Se describen los síndromes tipo I y tipo II. En el sín-

Pruebas de funcionamiento hepático sugestivas de obstrucción

Ultrasonido Vía biliar sin dilatación

Vía biliar dilatada Causa incierta

TC o RM Fin... Excepcionalmente

Biopsia hepática

Diagnóstico de la causa

Obstrucción proximal: CHT Obstrucción distal: CPRE

Figura 30--3. Algoritmo diagnóstico en un paciente con sospecha de daño obstructivo.

Ictericia

311

Pruebas de funcionamiento hepático con daño hepatocelular

Marcadores virales

Biopsia hepática guiada por ultrasonido

Ultrasonido Daño agudo

Hepatomegalia

Daño crónico

Hígado pequeño Nodular Borde irregular Ecotextura heterogéna

Figura 30--4. Algoritmo diagnóstico en un paciente con sospecha de daño hepatocelular.


drome de Crijer--Najjar tipo I hay ausencia de conjugación de la bilirrubina y se caracteriza por altos niveles de hiperbilirrubinemia al nacer (de 20 a 30 mg/dL), con alteraciones neurológicas (kernicterus) y sin respuesta a fenobarbital. En el tipo II la conjugación de bilirrubina disminuye a menos de 10%, los niveles de bilirrubina son más bajos (de 8 a 12 mg/dL) y hay respuesta al fenobarbital.

Figura 30--5. Dilatación de la vía biliar intrahepática en cortes transversales en un ultrasonido del lóbulo hepático derecho.

Figura 30--6. Corte longitudinal ultrasonográfico que muestra dilatación del colédoco por obstrucción litiásica distal.

ESTUDIOS DE IMAGEN

En los últimos años se han presentado grandes avances en las técnicas de adquisición de las imágenes, gracias a la aparición de nuevos métodos diagnósticos para la valoración del paciente ictérico. Cada vez es más necesario establecer un esquema de indicación de métodos de gabinete, que ayude a elegir el método de imagen idóneo para cada paciente (figuras 30--3 y 30--4).

Figura 30--7. TAC que muestra la dilatación de las vías biliares.

312


(Capítulo 30)

Figura 30--8. TAC del mismo paciente que muestra una neoplasia en la cabeza del páncreas.

Existe una gran variedad de métodos de imagen para la valoración del paciente ictérico, que incluyen métodos poco usados en la actualidad, como la colecistografía oral; estudios que aportan mayor definición anatómica, como el ultrasonido abdominal y endoscópico (figuras 30--5 y 30--6); la tomografía computarizada de abdomen (TAC) (figuras 30--7 y 30--8); la resonancia magnética (RM); y los métodos que requieren mayor invasión, pero que brindan la oportunidad de realizar un procedimiento terapéutico, como la colangiografía transhepática (CTH) (figuras 30--9 y 30--10), la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) (fi-

Figura 30--9. CPRE con dilatación importante del colédoco y defectos de llenado interno por coledocolitiasis.

Figura 30--10. CPRE que muestra imagen del colédoco distal con interrupción súbita del calibre en el tercio proximal del colédoco (flecha), que impide la visualización de la vía biliar intrahepática, correspondiente a un colangiocarcinoma.

guras 30--11 y 30--12) y la colangiorresonancia magnética (CRM) (figura 30--13). Los estudios de imagen tienen el objetivo de solucionar dos problemas específicos: 1. Definir si la ictericia se debe a daño hepatocelular o a obstrucción de la vía biliar. 2. Definir el nivel, la naturaleza y la extensión de las lesiones que obstruyen la vía biliar.

Figura 30--11. CTH con dilatación de la vía biliar intrahepática y del colédoco con compresión extrínseca duodenal por carcinoma de la cabeza del páncreas.

Ictericia


Figura 30--12. CTH en un paciente con colangitis esclerosante. A pesar de existir una zona de disminución del calibre del tercio distal del colédoco, la vía biliar intrahepática de calibre disminuido y extremos afilados por esclerosis impiden su dilatación.

Si la vía biliar es de calibre normal, suelen finalizar su función los estudios de imagen, excepto en casos específicos, en los cuales será necesaria una toma de biopsia guiada. Tanto el ultrasonido como la tomografía computarizada detectan la dilatación de la vía biliar con gran exactitud (figuras 30--5 a 30--8); sin embargo, debido a la mayor disponibilidad, al costo del estudio y a su capacidad multiplanar, el ultrasonido es en general el método inicial para el estudio del paciente ictérico. La tomografía y la resonancia magnética se realizan para complementar los hallazgos erróneos, incompletos o indeterminados. La CTH y la CPRE se utilizan cuando la tomografía y el ultrasonido son normales, pero con alta sospecha clínica de obstrucción, o cuando los hallazgos son equívocos o no pueden aportar toda la información necesaria para establecer la terapéutica adecuada (extensión tumoral). La elección entre la CTH y la CPRE depende de la sospecha diagnóstica y del sitio de obstrucción. La CPRE se prefiere cuando las obstrucciones son distales, mientras que la CHT se prefiere en las obstrucciones proximales. El ultrasonido y la tomografía pueden definir la etiología de la obstrucción (benigna vs. maligna) siempre y cuando la masa sea 2 cm. Cuando hay sospecha de neoplasia y ésta no es aparente por ultrasonido abdominal ni tomografía, se debe recurrir al ultrasonido endoscópico, que tienen alta sensibilidad y especificidad para detectar lesiones pequeñas. Una lesión que no forma

313

Figura 30--13. Imágenes de colangiorresonancia magnética con dilatación del colédoco y obstrucción distal por masa polipoide, lobulada por un colangiocarcinoma.

una masa definida (la mayoría de los colangiocarcinomas) difícilmente es detectada, aunque su existencia puede inferirse por el nivel de obstrucción y la ausencia de otras lesiones. Los tumores polipoides intraductales son raros, pero generalmente son mejor detectados por ultrasonido que por tomografía computarizada. La ausencia de dilatación biliar en el momento del estudio no excluye un proceso obstructivo intermitente (coledocolitiasis) y las estenosis difusas de la vía biliar (colangitis esclerosante) pueden dar un patrón obstructivo sin dilatación del árbol biliar. A la inversa, puede haber dilatación de la vía biliar sin proceso obstructivo (dilatación biliar residual posterior a un episodio previo obstructivo).

BIOPSIA HEPÁTICA

En general, en los casos de ictericia aguda no se requiere una biopsia; sin embargo, es útil para el diagnóstico de hepatitis crónicas y cirrosis, y en los casos de colestasis prolongada por medicamentos, así como para el diagnóstico diferencial de los síndromes colestásicos, en especial en las enfermedades de conductos biliares y problemas infiltrativos y de almacenamiento.

314


(Capítulo 30)

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Capítulo

31

Hepatitis viral aguda Raúl Bernal Reyes, Daniel Bernal Serrano


GENERALIDADES

actualidad se reconocen cinco tipos que han sido nominados con las primeras cinco letras del alfabeto, así en la literatura médica mundial se refieren como A, B, C, D y E; se han reportado algunos otros agentes candidatos a ser incluidos en esta lista, pero su aceptación no es unánime. La distribución de los virus hepatotropos es mundial, con algunas variaciones regionales, y afectan casi a todos los grupos de población, con algunas peculiaridades para cada caso. Los virus A y E tienen la particularidad de que su vía de contaminación es fecal oral, su curso habitualmente es benigno y su prevalencia es mayor en los países subdesarrollados; mientras que los virus B, C y D se transmiten habitualmente por vía parenteral o transmucosa a través de transfusiones, punciones o cortaduras accidentales o voluntarias (tatuajes, aretes, etc.) con instrumentos contaminados, o por contacto sexual; su evolución puede ser desfavorable, sea por una mayor predisposición al curso fulminante o por su evolución a la cronicidad, a partir de la cual un porcentaje variable puede llegar a desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma. La lesión histológica característica de la hepatitis viral aguda consiste en una inflamación aguda y difusa del parénquima hepático, acompañada de necrosis de hepatocitos e infiltrado inflamatorio conformado por leucocitos e histiocitos. La necrosis predomina en la zona 3 del lobulillo hepático, que es la más lábil por su menor concentración de oxígeno; aquí las células pueden mostrar cuerpos acidófilos, degeneración globoide y aparecen células gigantes; el infiltrado inflamatorio predomina en los espacios porta y los sinusoides presentan infiltración de polimorfonucleares y eosinófilos; en ocasiones puede observarse colestasis y proliferación de conductos biliares.

Se conoce como hepatitis todo aquel proceso inflamatorio del hígado que afecta el parénquima en forma difusa y que puede acompañarse de necrosis; las causas que la provocan son muy diversas y pueden clasificarse en infecciosas (virus, hongos y bacterias), parasitarias (helmintos, trematodos y protozoos), tóxicas (alcohol y medicamentos), inmunitarias (autoinmunitarias) y metabólicas (esteatohepatitis no alcohólica). De todas las causas mencionadas, las infecciosas son comunes en la población mundial y de ellas las virales son, con mucho, las más frecuentes; se les conoce desde hace siglos y se atribuyen a Hipócrates las primeras referencias. Durante siglos se reconocieron y documentaron diferentes brotes epidémicos que ahora sabemos que correspondieron a hepatitis virales, pero fue hasta mediados del siglo pasado cuando cobró un gran auge el desarrollo de la virología y se fueron sumando de manera vertiginosa los descubrimientos que nos permitieron clasificar mejor a los diferentes agentes etiológicos, conocer más de su ciclo vital, desarrollar mejores técnicas de diagnóstico y proponer mejores opciones terapéuticas. Hoy en día, la información al respecto es abrumadora. Son varios los agentes virales capaces de afectar el parénquima hepático y se pueden dividir en los que afectan selectivamente al hígado y se conocen como hepatotropos, y los otros que provocan infecciones sistémicas que también incluyen al hígado, como el virus Epstein Barr, el citomegalovirus y algunos de más reciente identificación como el Ébola, que no serán motivo de esta revisión. Entre los virus hepatotropos en la 315

316


En la mayoría de los casos el curso clínico es asintomático o el paciente sólo desarrolla un episodio fugaz de malestar general que puede confundirse con un cuadro gripal o una gastroenteritis aguda, sin datos específicos que hagan suponer una hepatitis aguda, excepto por una elevación variable de aminotransferasas; no obstante, en otros casos el cuadro es mas típico y se puede presentar astenia, adinamia, malestar general, hipertermia, náuseas, vómitos y plenitud precoz; el dolor en el hipocondrio derecho es frecuente y se debe a hepatomegalia de magnitud variable. En general, la coluria precede a la ictericia y en ocasiones puede presentarse prurito generalizado si es que existe un componente colestásico importante; aunque este cuadro es muy sugestivo de hepatitis aguda, no hay forma de distinguir con estos datos al agente etiológico. Para esclarecer el diagnóstico diferencial de las hepatitis agudas es muy importante detallar en la historia clínica la edad y algunos antecedentes, como el origen étnico, el nivel socioeconómico, los hábitos higiénicos y de alimentación, la ocupación, los viajes recientes, las transfusiones, los tatuajes, el uso de drogas intravenosas, los hábitos sexuales, las cirugías previas, los tratamientos dentales, las enfermedades asociadas y el uso de medicamentos recientes, entre otros. En cuanto al diagnóstico por laboratorio, las pruebas de funcionamiento hepático (PFH) son de capital importancia y la mayor parte de las veces son suficientes para establecer un diagnóstico de presunción. En ellas predominará la elevación de aminotransferasas (ALT y AST) entre 5 y 10 veces el nivel normal, con bilirrubinas elevadas en menor proporción (en caso de que haya ictericia) y con frecuencia, por tratarse de un evento infeccioso, un incremento de las globulinas; en tanto que el resto de las pruebas casi siempre estarán en rangos normales. La biopsia hepática no es necesaria en la mayoría de los casos de hepatitis aguda. En el tratamiento de las hepatitis agudas existen muchos mitos populares de los cuales en ocasiones también los trabajadores de la salud desinformados hacen eco. En términos generales, las bases del tratamiento contemplan medidas de apoyo sistémico, limitar el daño provocado por el virus y evitar la aparición de complicaciones. Entre las medidas generales el reposo desempeña un papel relevante, ya que la evolución del cuadro agudo puede complicarse o prolongarse cuando no se guarda el reposo necesario, el cual debe recomendarse al paciente que tenga síntomas, que persista ictérico y que mantenga niveles elevados de aminotransferasas; en cuanto a la dieta abundante en carbohidratos, no se ha demostrado su utilidad, por lo que se recomienda una dieta normal al gusto del paciente. Lo más importante

(Capítulo 31) es que no deje de alimentarse aun cuando deba fraccionar su dieta en cuatro o cinco tomas al día para evitar la sensación de plenitud, náusea y vómito. Durante la fase aguda de la enfermedad debe evitarse el uso de medicamentos, en el entendido de que muchos de ellos son potencialmente hepatotóxicos y sólo en casos muy necesarios se justifica el manejo sintomático con analgésicos, antieméticos o antipiréticos. En general, el pronóstico de las hepatitis A y E es benigno, en tanto que el de las B, C y D puede complicarse con hepatitis fulminante o con hepatitis crónica.

HEPATITIS A

Su agente etiológico es el virus A, el cual es un RNA virus que pertenece a la familia de los picornavirus y mide cerca de 27 nm; hasta ahora se reconocen cuatro genotipos diferentes, entre los cuales predominan los genotipos I y III, y no se han encontrado diferencias biológicas o antigénicas significativas entre ellos. Sólo se ha identificado un serotipo y sus huéspedes naturales son la especie humana y los primates; se sabe que se replica en el citoplasma del hepatocito, que es visible al microscopio electrónico y que tiene cierta resistencia a la inactivación mediante el calor, el éter y los ácidos, y es lábil a formalina, cloro y microondas.

Epidemiología La hepatitis A tiene una distribución mundial y se considera que es la más frecuente de las hepatitis virales, sobre todo en los países en desarrollo; sin embargo, existe un alto grado de subinformación de casos en virtud de que la mayoría de ellos cursan asintomáticos y no son registrados. Afecta a cualquier grupo poblacional, aunque en países como México es mas común en la infancia y predomina en el estrato socioeconómico bajo, donde prevalecen las malas condiciones sanitarias; algunos estudios han mostrado que la prevalencia de anticuerpos contra el virus A (anti--VHA) en niños mexicanos menores de cinco años de edad es de 70% y mayor de 80% entre los adultos, lo cual significa que la gran mayoría de los mexicanos han tenido contacto con el virus durante los primeros años de vida. La fuente de contaminación se puede identificar casi en la mitad de los casos y corresponde con frecuencia a contactos caseros de los enfermos; otras veces ocurre en

Hepatitis viral aguda brotes epidémicos en instituciones, como guarderías, internados, prisiones y escuelas, o en la población general como resultado del consumo de algún alimento contaminado, en especial hortalizas, ostras, ostiones y mejillones, que han tenido contacto con aguas negras. También han sido consignados como factores de riesgo los viajes de personas que habitan en zonas de baja endemicidad hacia zonas de alta endemicidad, usuarios de drogas por vía intravenosa, hombres homosexuales y receptores de concentrados de factores de la coagulación; no obstante, hasta en 42% de los casos se desconoce el origen de la infección. Se considera que existen algunas profesiones de mayor riesgo para este tipo de infección, como las personas que tienen mayor posibilidad de contacto con el virus: trabajadores de sistemas de alcantarillado (RR = 4.2), pepenadores, personal de intendencia de los hospitales (RR = 4.2), trabajadores de guarderías (RR = 3.1) y enfermeras de áreas pediátricas (RR = 1.8).


Cuadro clínico La mayoría de los casos cursan asintomáticos, lo cual se demuestra en poblaciones con una alta prevalencia de marcadores virales para HA y que habitualmente no tienen el antecedente de haber sufrido un cuadro agudo de hepatitis. En términos generales, la infección es más común en la infancia y su evolución más benigna, en tanto que en los adultos su frecuencia es menor y el curso clínico puede ser más complicado. El cuadro clínico característico lo constituyen un moderado ataque al estado general con coluria e hipocolia que preceden a la ictericia, náuseas, vómitos, plenitud precoz e hipertermia variable; el hígado puede palparse y causar dolor, y tener la superficie lisa y de consistencia ligeramente aumentada. En algunos casos excepcionales se observan otras complicaciones, como la hepatitis fulminante, en la cual predominan los trastornos hemorrágicos y un grave deterioro del estado de conciencia. En los adultos pueden observarse dos formas de evolución atípica, como la colestásica, en la cual predomina la retención de pigmentos biliares y el prurito y la ictericia son intensos. Las PFH muestran un patrón predominantemente obstructivo (predominio notable de bilirrubina directa sobre la indirecta, elevaciones significativas de colesterol, fosfatasa alcalina y gamma glutamiltranspeptidasa) con moderado daño hepatocelular, que en no pocas ocasiones puede confundirse con una obstrucción de vías biliares del tipo de la coledoco-

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litiasis; por eso es muy importante que el clínico ponga toda su atención en estos casos, para evitar cirugías innecesarias que pueden comprometer aún más la evolución del paciente. La otra variante es la bifásica o recidivante, en la cual el paciente que aparentemente se encontraba en franca recuperación de pronto sufre una recaída clínica y bioquímica igual o peor que la inicial; en algunos casos esta recaída se ha asociado con un reposo insuficiente, aunque también se menciona que puede obedecer a una replicación viral sostenida y a la respuesta inmunitaria secundaria.

Diagnóstico El diagnóstico diferencial debe hacerse en las fases iniciales de la enfermedad prácticamente en cualquier enfermedad infecciosa, sobe todo en la gastroenteritis o los cuadros “gripales”. En la medida en la que el cuadro se orienta hacia una enfermedad hepática deberán excluirse otras posibilidades de hepatitis, como las tóxicas por medicamentos y las de etiología infecciosa o parasitaria, y el absceso hepático, así como los casos de colestasis intensa con coledocolitiasis. El cuadro clínico es muy similar en todas las hepatitis, de ahí la importancia de contar con pruebas inmunitarias que permitan distinguir una de otra. Para la hepatitis A se cuenta con dos tipos de anticuerpos: los IgM y los IgG; los primeros son de aparición aguda, sólo están presentes en el caso de una hepatitis aguda por virus A y confirman la infección, en tanto que los IgG aparecen tardíamente, pueden permanecer años en el organismo y sólo demuestran que el sujeto estuvo antes en contacto con el virus A; los IgG traducen enfermedad aguda y equivalen a una “cicatriz inmunitaria”.

Tratamiento En la mayoría de los casos el manejo del paciente debe llevarse a cabo en su propio domicilio, pues no es necesaria la hospitalización y mucho menos las rigurosas técnicas de aislamiento que lo único que logran es preocupar más de lo necesario al paciente y a su familia. El riesgo de contagiar a otros está en relación directa con la excreción del virus por vía fecal, y éste se reduce en gran medida cuando aparece la ictericia y se declara la enfermedad (figura 31--1), de tal forma que en cuanto se hace el diagnóstico prácticamente ya no existe un riesgo potencial de transmitir la infección a los miembros de la familia, por lo que sólo se recomienda la adecuada eli-

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(Capítulo 31) IgG anti--VHA

ALT

Ictericia IgM anti--VHA Viremia

Infección VHA en heces

0

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2

3

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Figura 31--1. Evolución clínica y serológica de la hepatitis aguda por virus A.

minación de excretas y el aseo eficaz de manos. El mayor riesgo de contagio ocurre antes, durante la fase prodrómica, cuando la excreción fecal del virus era abundante y se desconocía. Mantener recluido al paciente, evitarle las visitas y apartar sus utensilios de cocina durante la fase ictérica de la enfermedad no han demostrado reducir el riesgo de contagio. Se debe recomendar reposo relativo, para que el consumo de energía sea el menor posible; para ello no es necesario que el paciente se mantenga acostado día y noche, pues bastan algunas sugerencias como evitar salir de casa, no subir y bajar escaleras constantemente y suspender temporalmente la práctica deportiva. En la mayoría de los casos sintomáticos se recomienda ausentarse del colegio o del trabajo durante una a dos semanas, lo cual, además de permitirle al paciente un reposo efectivo y una pronta recuperación, evita indiscriminaciones y sentimientos de rechazo innecesarios, así como la alarma infundada de algunos profesores, padres de familia y compañeros de trabajo. La actividad física se podrá reanudar de manera gradual en la medida en que vaya desapareciendo la ictericia y las cifras de aminotransferasas se vayan normalizando; el propio paciente se irá sintiendo poco a poco más animado y dispuesto. En casos de náusea o vómito persistentes deberá fraccionarse la dieta, la cual se recomienda a libre elección del paciente; lo más importante es que no se interrumpa la vía oral; el consumo de dietas ricas en carbohidratos no está justificado. En casos extremos en los que se compromete la vía oral se puede recurrir al uso de algún antiemético o procinéticos; la metoclopramida es una buena elección.

En general debe evitarse el uso de medicamentos y sólo de manera excepcional, cuando el caso lo amerite, puede hacerse uso de analgésicos o antipiréticos para ofrecer un manejo sintomático. En los casos que cursen con colestasis intensa y que manifiestan prurito importante se puede recurrir al uso de antihistamínicos, colestiramina o ácido ursodesoxicólico. El uso de medicamentos antivirales no se acepta universalmente, dada la buena evolución clínica que tendrán la mayoría de los pacientes; otros fármacos, como los esteroides, los anabólicos, el complejo B y la vitamina K no tienen aplicación en el cuadro agudo de la hepatitis A no complicada. Los casos excepcionales de hepatitis fulminante requieren manejo especializado en una unidad de cuidados intensivos.

Profilaxis Se debe tener un especial cuidado en el manejo de hortalizas, las cuales tienen un riesgo potencial de contaminación por la práctica habitual de utilizar aguas negras para su riego, así como con el consumo de ciertas especies acuáticas, como los ostiones y las almejas, que no deben ser consumidas sin la cocción adecuada, debido a que los ríos, lagunas y playas pueden estar contaminados con aguas negras; de igual forma, es indispensable el lavado de manos después de ir al baño y antes de preparar los alimentos, el consumo de agua debidamente tratada, frutas y verduras bien lavadas o cocidas de manera eficaz, para evitar la propagación de la enfermedad. En el medio médico, el uso de inmunoglobulina sérica (IGS) parece estar sobreestimado, porque en los paí-


Hepatitis viral aguda ses desarrollados tiene una verdadera aplicación dada la baja prevalencia de la enfermedad y el riesgo que representa para su población viajar a zonas endémicas; por eso, en esos países sí se justifica la administración de IGS para viajar a países del tercer mundo. El contenido de anticuerpos de tipo IgG contra el virus de la hepatitis A (IgG anti--VHA) en la IGS es variable dependiendo del país de procedencia, el cual será mayor si se produjo en un país en desarrollo con alta prevalencia de la infección. La administración de IGS puede ser de utilidad en casos de contactos caseros, siempre y cuando la enfermedad haya sido diagnosticada en su etapa inicial; cuando se detecte oportunamente la contaminación de una fuente comunitaria de abastecimiento de agua o de alimentos se podrá aplicar la IGS, siempre que se infiera que la población expuesta no tenga anticuerpos protectores (IgG anti--VHA) como en el caso de un colegio con alumnos de alto nivel socioeconómico, orfanatorios o guarderías infantiles; no se recomienda su aplicación generalizada en contactos escolares o laborales. Hoy en día se cuenta con una vacuna para la hepatitis A que se elabora con cepas de virus atenuados que posteriormente son inactivados, lo cual reduce el riesgo de enfermedad. Se puede encontrar en el mercado en forma simple o combinada con antígenos de virus B. Su aplicación universal ha sido cuestionada en países con alta prevalencia de la enfermedad, como México, en virtud de que la “inmunización natural” ya ha ocurrido en la mayoría de su población, por lo cual se ha reservado para núcleos de población de alto riesgo con bajas probabilidades de tener anticuerpos protectores, como los niños y adultos de alto estrato socioeconómico, los homosexuales, los usuarios de drogas intravenosas, el personal de laboratorios en contacto con primates, los pacientes con hepatopatías crónicas y por supuesto en casos de brotes epidémicos. La vacuna induce una protección en prácticamente 100% de los casos mediante la producción de anticuerpos específicos que se hacen presentes 15 días después de la aplicación de la vacuna y permanecen en el organismo durante 20 a 25 años.

HEPATITIS B

El virus B es un DNA virus que mide 42 nm, a cuyo virión se le conoce como partícula de Dane y se sabe que tiene una cápsula o superficie compuesta por lipoproteínas y una porción central o core, donde se encuentran el

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genoma viral constituido por DNA, una enzima llamada DNA polimerasa, el antígeno central (HBcAg) y el antígeno e (HBeAg); en su superficie sólo se encuentra el antígeno de superficie (HBsAg). El virus se encuentra circulando en la sangre y prácticamente en todos los líquidos corporales del sujeto infectado, por lo que su transmisión se favorece cuando se entra en contacto con dichos fluidos, ya sea por transfusión directa de sangre y sus derivados, o a través de una solución de continuidad en la piel o en las mucosas.

Epidemiología El virus B tiene una distribución mundial y geográficamente se establecen tres diferentes niveles de prevalencia: la más alta (de 5 a 20%) es en los países del sureste asiático y el sur del continente africano; la intermedia (< 5%) es en la mayor parte de Asia, Europa Oriental, Australia y América del Sur; y la menor (< 1%) es en América del Norte y Europa Occidental. Se estima que en la actualidad la cantidad total de portadores a nivel mundial rebasa los 400 millones de personas. Entre las poblaciones de alto riesgo para contraer la infección se cuentan los hijos de las madres portadoras, los homosexuales, las parejas sexuales de portadores, los promiscuos sexuales, los usuarios de drogas intravenosas, las personas sometidas a transfusiones de sangre o sus derivados, los que se hacen tatuajes y perforaciones corporales y los que se someten a prácticas de acupuntura. Los trabajadores de la salud conforman otro grupo importante de riesgo para adquirir la enfermedad, en especial los que laboran en unidades de hemodiálisis, laboratorios, intendencia y quirófanos.

Cuadro clínico Al igual que en la hepatitis A, la mayoría de los pacientes con hepatitis B cursan con cuadro agudo en forma asintomática y muchos de ellos son diagnosticados después de seis meses de evolución, cuando la enfermedad ya se considera crónica. En los casos que manifiestan síntomas, éstos no difieren mucho de otros tipos de hepatitis aguda, aunque en opinión de algunos expertos el episodio puede ser un poco más intenso y se pueden observar algunas otras manifestaciones sistémicas, como fiebre, artralgias y rash; cuando la enfermedad tiene un curso agudo y autolimitado, como ocurre por suerte en la mayoría de los casos, la ictericia y los síntomas generales no se prolongan más de cuatro a seis semanas; la colestasis intensa y las recaídas son raras.

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(Capítulo 31) table el IgM anti--HBc y posteriormente el anti--HBe; los antígenos van desapareciendo de manera gradual y aparecen los anticuerpos, y en la medida que se reducen los niveles de enzimas, desaparece la ictericia y el paciente se recupera.

Hasta 10% de los sujetos infectados pueden evolucionar a la cronicidad y, de ellos, una parte a la cirrosis y el hepatocarcinoma. La hepatitis B es la causa principal de hepatitis fulminante y puede provocar hasta 40% de los casos, sobre todo cuando se asocia con la hepatitis Delta.

Tratamiento Diagnóstico

El tratamiento de la infección aguda por virus B se basa en medidas generales de apoyo y no difiere mucho de lo recomendado en el caso de la hepatitis A; el uso de medicamentos sólo se recomienda en la forma sintomática; en estos casos también se recomienda el reposo, una dieta sana, variada y fraccionada, y evitar el consumo de bebidas alcohólicas y otros hepatotóxicos. Existen algunos reportes de estudios piloto que sugieren el uso de antirretrovirales, como la lamivudina, en esta etapa aguda de la enfermedad —en algunos casos con evolución grave—; sin embargo, no hay un acuerdo generalizado que justifique esta práctica y su uso debe reservarse sólo a protocolos de investigación.

Desde el punto de vista clínico, el cuadro no es muy diferente del de otras formas de hepatitis aguda; sin embargo, un buen interrogatorio puede destacar algunos antecedentes que orienten sobre su etiología, sobre todo si se aclara que el paciente pertenece a alguno de los grupos de riesgo ya señalados. Las PFH muestran un patrón hepatocelular en el que predomina la elevación importante de aminotransferasas en rangos variables (de 10 a 50 veces lo normal); las pruebas más específicas son las inmunitarias, que permiten detectar los antígenos e y s, y sus anticuerpos correspondientes, lo cual, aunque complejo, permite determinar en una muestra de suero con gran precisión la etapa de la enfermedad en la que se encuentra un sujeto infectado partiendo de la evolución natural de la enfermedad (figura 31--2). El primer marcador que aparece en suero es el HbsAg, que indica la infección activa, seguido del HBV--DNA y el HbeAg, los cuales se relacionan con replicación viral y un alto grado de infectividad, respectivamente. Pocos días después se hace detec-

Profilaxis Las medidas preventivas deben dirigirse, en primer término, a los llamados grupos de alto riesgo, a los cuales se les debe informarse eficaz y oportunamente respecto del peligro de contraer la infección y cómo pueden evitarla.

Síntomas Ictericia IgM anti--HBc ALT Anti--HBs

IgG anti--HBc HBsAg HBeAg

Anti--HBe

VHB--DNA 0

1

2

3

4

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6

7

8

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12

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24

Figura 31--2. Evolución clínica y serológica de la hepatitis aguda por virus B.


Hepatitis viral aguda La transfusión de sangre segura, el uso de preservativos para la práctica de sexo seguro, la evasión de prácticas altamente riesgosas —compartir agujas y jeringas—, los tatuajes y las perforaciones corporales son medidas preventivas que deben ser difundidas ampliamente en la población, sobre todo entre los jóvenes. Existe una vacuna específica contra el virus B que es altamente inmunogénica y se elabora con material recombinante, lo cual reduce a cero el riesgo de reproducir la infección, y su aplicación se recomienda entre los adolescentes, pero sobre todo en los recién nacidos hijos de madres seropositivas, los homosexuales, las prostitutas, los trabajadores de la salud, los pacientes en hemodiálisis, los usuarios de drogas intravenosas, los pacientes que requieran transfusiones múltiples, las parejas sexuales de portadores del virus B, los promiscuos sexuales y los pacientes con hepatopatías crónicas. Convencionalmente se administran tres dosis (0, 1 y 6 meses), sin olvidar que en algunos pacientes la respuesta inmunitaria es menor, como es el caso de los pacientes con IRC, los obesos, los mayores de 65 años de edad y los alcohólicos, para quienes se sugieren dosis mayores. Por fortuna, desde hace algunos años en México esta vacuna se incorporó al Programa Nacional de Vacunación y se aplica a todos los niños a partir de los dos meses de vida, con el fin de erradicar a futuro la enfermedad en México. Debe hacerse notar que la aplicación de esta vacuna provoca una positividad del anti--HB hasta en 97% de los casos y puede requerirse un refuerzo 10 años después de la primera dosis. Es necesaria la profilaxis después de la exposición en personas no vacunadas cuando existe el riesgo de un contagio reciente, como un “pinchazo” con agujas o instrumental contaminado, contacto sexual sin protección con una pareja infectada, los recién nacidos hijos de madres infectadas o la aplicación de tatuajes y perforaciones corporales con material dudosamente esterilizado; en estos casos se puede prevenir la infección siempre y cuando se tomen las siguientes medidas durante los primeros 15 días después del evento:

S Asegurarse de que el sujeto no ha sido vacunado contra la hepatitis B, y ante la duda: a. Aplicar globulina hiperinmunitaria contra hepatitis B (HBIG) a dosis de 0.06 mL/kg en adultos y a dosis de 0.5 mL en recién nacidos, tan rápido como sea posible. b. Administrar la vacuna contra hepatitis B en un esquema “acelerado” que implica la aplicación

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de la vacuna a los 0, 7 y 21 días, con un refuerzo al año.

HEPATITIS C El virus de la hepatitis C (VHC) es un flavivirus de 50 nm constituido por RNA, que fue descrito en 1989 como causa de las hasta entonces conocidas hepatitis NoA--NoB; a la fecha se conocen seis genotipos diferentes, de los cuales el 1b tiene la más escasa respuesta al tratamiento médico actual y, por desgracia, es el más común en México; también se sabe que tiene una alta capacidad de mutación, lo cual hace muy difícil su estudio y ha impedido el desarrollo efectivo de una vacuna protectora. Se transmite por vía parenteral y por mucosas a través de sangre contaminada y sus derivados; el riesgo de contagio sexual, aunque factible, es controvertido, y algunos lo atribuyen a que existe una baja carga viral en el semen y en las secreciones vaginales.

Epidemiología La hepatitis C es la infección que más comúnmente se transmite por transfusión de sangre y sus derivados; sin embargo, su prevalencia real se desconoce, en virtud de que los muestreos serológicos sólo se realizan en bancos de sangre y en población previamente seleccionada (sin antecedentes conocidos de hepatitis), por lo que ésta debe ser mayor a la reportada de 1.8% en EUA y menor de 1% en México. Las estrictas normas de seguridad implantadas en los bancos de sangre han hecho que la frecuencia de la infección se reduzca significativamente y en la actualidad la mayoría de las infecciones ocurren en usuarios de drogas intravenosas por su hábito de compartir jeringas; sin embargo, hasta en 10% de los casos se ignora el origen del contagio. El riesgo de transmisión perinatal es mucho menor que en la hepatitis B y se ubica apenas entre 2 y 7% de los hijos de madres portadoras del anticuerpo VHC (anti--HVC). Los factores de riesgo más reconocidos para la infección por virus C son la hemotransfusión, el uso compartido de jeringas, la hemodiálisis y la transmisión perinatal; de menor importancia parecen ser los tatuajes, la acupuntura y los procedimientos dentales.

Cuadro clínico La infección tiene un periodo de incubación muy amplio que puede variar entre 5 y 12 semanas y, al igual que

322


(Capítulo 31)

en los casos anteriores, la hepatitis C aguda tiene en la mayoría de los casos un curso asintomático, lo cual dificulta su diagnóstico en esta etapa, por lo que muchas veces pasa inadvertida. Sólo una tercera parte de los pacientes llegan a presentar un cuadro clínico sugestivo de hepatitis cerca de la séptima semana después de ocurrida la infección; del total de pacientes infectados una cuarta parte evolucionan a la curación espontánea y el resto tienen un curso crónico; por suerte, la hepatitis fulminante no es una complicación frecuente.

Diagnóstico Como se señaló, el cuadro clínico de la infección aguda por VHC es inespecífico y no siempre es tan obvio; la determinación de aminotransferasas puede ser de utilidad a partir de la segunda semana, y su elevación es moderada: de 15 a 20 veces mayor que las cifras normales. Las pruebas serológicas tienen su mejor aplicación en la hepatitis crónica por virus C y no tanto en la fase aguda; sin embargo, es posible detectar el anti--HVC mediante la técnica de ELISA, que es la prueba inicial para considerar al VHC como el responsable de la infección, aunque no hay que olvidar que tiene un valor reducido en esta fase de la enfermedad debido al fenómeno llamado “ventana serológica”, que corresponde al tiempo que pasa entre la exposición al virus y la aparición de títulos de anticuerpos detectables por este método, lo cual significa que una prueba negativa en el cuadro agudo NO excluye la infección por virus C. La prueba RIBA es más específica que la de ELISA y la detección del HCV--RNA, que puede ser positiva desde la primera semana de la enfermedad, podría utilizarse de manera excepcional en la etapa aguda y ante una fuerte sospecha de una etiología por virus C.

Tratamiento Además de las medidas generales de apoyo, como en cualquier otro cuadro de hepatitis aguda, no hay un tratamiento específico que se haya aceptado de manera general; sin embargo, en algunos estudios piloto se ha propuesto el manejo con interferón solo o con ribavirina, con aparentes buenos resultados. No obstante, por ahora se debe esperar a que exista un consenso al respecto, antes de recomendar su uso indiscriminado.

Antígeno delta

HBsAg

Figura 31--3. Virus de la hepatitis Delta.

Profilaxis Deben hacerse campañas de difusión que informen a la población, y sobre todo a los grupos de riesgo, acerca de esta infección y de algunas medidas preventivas, como no transfundir sangre no estudiada, no compartir jeringas, extremar cuidados en unidades de hemodiálisis, etc., para lo cual el personal de salud desempeña un papel estratégico. No existe un tratamiento preventivo aceptado para el manejo de los sujetos que se han expuesto al virus, sólo se recomienda una vigilancia con un monitoreo constante de las cifras de aminotransferasas y títulos de anti-VHC.

HEPATITIS D

También se conoce como hepatitis Delta y es producida por el virus D (VHD). Es una partícula de apenas 36 nm de RNA, que requiere para sobrevivir una cubierta que le proporciona el HBsAg (figura 31--3) y es incapaz de reproducirse por sí misma. Se reconocen tres genotipos de comportamiento clínico diferente: S Genotipo I: predomina en la zona del Mediterráneo y tiene mayor riesgo de hepatitis fulminante, cirrosis y hepatocarcinoma. S Genotipo II: predomina en el Lejano Oriente y su curso clínico es más benigno. S Genotipo III: es más común en América del Sur (en la cuenca del Amazonas), África Central y

Hepatitis viral aguda norte de la India. Se ha asociado con brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

Epidemiología La vía de transmisión es similar a la de la hepatitis B, aunque predomina en usuarios de drogas intravenosas y en pacientes multitransfundidos; su diseminación geográfica es amplia, pero predomina en la zona del Mediterráneo, sobre todo en Italia; en México sólo hay reportes aislados. Se calcula que hasta 5% de los pacientes infectados con VHB también lo están con VHD, lo cual equivale aproximadamente a unos 20 millones de personas en el mundo. Las medidas preventivas adoptadas a nivel mundial en relación con la hepatitis B también han impactado en la prevalencia de la hepatitis D y parece que ésta empieza a disminuir.

Cuadro clínico


Su periodo de incubación puede varía de tres a siete semanas y una vez que se hace sintomática hay dos formas de presentación habituales de la hepatitis Delta aguda, cuya duración puede ir de tres a seis semanas antes de su remisión, excepto en los casos en que evoluciona a la cronicidad: S Coinfección: la infección con VHD ocurre simultáneamente con el VHB y clínicamente es indistinguible de una hepatitis B aguda; puede tener una elevación bifásica de aminotransferasas y tiende a autolimitarse. S Superinfección: el VHD infecta a un paciente previamente infectado con VHB, casi siempre un portador crónico del virus B, a quien se le agrega el virus D. La hepatitis D es más grave en estos pacientes, que ya tenían un daño hepático previo a la evolución. Se asocia con mayor frecuencia con hepatitis fulminante y siempre debe sospecharse en un portador crónico del virus B estable que sufra una recaída repentina.

Diagnóstico Además de los datos clínicos referidos, se dispone de algunas pruebas serológicas que permiten confirmar que

323

el cuadro corresponde a una hepatitis aguda por virus Delta. El IgM anti--HD indica la presencia de una infección aguda por VHD, sea como coinfección o como superinfección, y su aparición es precedida de la IgG anti--HD, que permanece durante largo tiempo. El VHD--RNA indica la presencia del virus en suero, aparece tanto en la fase aguda como en la crónica de la enfermedad y desaparece en la fase de convalecencia.

Tratamiento Ningún tratamiento antiviral o inmunosupresor ha demostrado su utilidad en la fase aguda de esta infección. Sólo se recomiendan medidas generales para los síntomas comunes de la hepatitis aguda y, en el caso de un curso fulminante, el paciente deberá ser manejado necesariamente en una unidad de cuidados intensivos.

Profilaxis No hay profilaxis específica, pero la prevención de la hepatitis B ha logrado impactar en la incidencia de nuevos casos de hepatitis Delta.

HEPATITIS E

El virus E es un calicivirus conformado por RNA que mide de 32 a 34 nm, se trasmite por vía fecal--oral y se puede presentar en forma esporádica o en brotes epidémicos, en especial en zonas y en épocas de inundaciones. Su periodo de incubación va de 15 a 60 días y se transmite por el consumo de agua y alimentos contaminados con heces fecales de los sujetos infectados.

Epidemiología Ésta es una infección que predomina en los países subdesarrollados y la zona más afectada comprende la India, Pakistán y Bangladesh, donde se han reportado prevalencias de hasta 20%. Un estudio en población abierta en México reveló una prevalencia intermedia de 6.3% entre los habitantes del estado de Hidalgo, lo cual coincide con los reportes de otros países de América Latina.

324


Cuadro clínico La forma de presentación clínica no se distingue de la hepatitis A, su vía de transmisión es la misma y en la mayoría de los casos evoluciona favorablemente hacia la curación en un lapso de entre una y cuatro semanas; sin embargo, puede tener un curso fatal hasta en 20% de las mujeres embarazadas infectadas, sobre todo durante el tercer trimestre, sin que a la fecha se conozca la causa. No evoluciona a la cronicidad.

Diagnóstico Con base en el cuadro clínico sugestivo de una hepatitis aguda, los estudios complementarios son las PFH, que muestran la característica elevación de las aminotransferasas, con predominio de ALT sobre AST y una discreta elevación de las bilirrubinas con predominio de la directa sobre la indirecta. De entre las pruebas serológicas una IgM--antiHE positiva indicará si se trata de una hepatitis aguda por virus E. En caso de que el laboratorio reporte IgG--antiHE positiva, sólo puede afirmarse que el paciente tuvo contacto previo con el virus E, pero no que se trata de una hepatitis aguda por ese agente (cuadro 31--1).

Tratamiento No existe un tratamiento específico para este virus, por lo que se recomiendan medidas generales de apoyo, tal

(Capítulo 31) Cuadro 31--1. Marcadores serológicos de las hepatitis virales agudas Hepatitis

Marcador

A B C D E

IgM anti--HA HBsAg, IgM anti--HBc, HBeAg, VHB--DNA Anti--HVC IgM anti--HVD IgM anti--HVE

como se consignó en la hepatitis A, y deberá evitarse el uso de medicamentos, los cuales sólo tienen justificación como sintomáticos. Como en otros casos, la complicación con una hepatitis fulminante deberá ser manejada en una unidad de cuidados intensivos por personal especializado.

Profilaxis Deberán observarse las medidas de higiene en el manejo de los alimentos, evitar el consumo de agua no potable, promover el adecuado y oportuno aseo de manos, y evitar evacuar al aire libre, lo cual contamina arroyos y ríos. Estas medidas deben ser más estrictas en los casos de inundaciones o de brotes epidémicos declarados. Recientemente se publicó un trabajo preliminar en el que se reportan resultados alentadores del uso de una vacuna recombinante.

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326


(Capítulo 31)

Capítulo

32

Hepatitis virales crónicas Aldo J. Montaño Loza

América del Norte, donde de 0.3 a 0.4% tienen infección crónica con base en la detección del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y 5% tienen anticuerpos contra el HBsAg (anti--HBs). La prevalencia de portadores del HBsAg en donadores de sangre en México es de 0.1%.

Las hepatitis virales crónicas se presentan en los pacientes que no se recuperan de la infección aguda y desarrollan una afección hepática inflamatoria a largo plazo. Los virus de la hepatitis B, C, y D constituyen los agentes causales de las hepatitis virales crónicas.

HEPATITIS B Manifestaciones clínicas y fases de la infección


El VHB es un virus DNA constituido por una partícula esférica de 42 nm, de de la familia Hepadnaviridae. Existen ocho genotipos (A--H) y un serotipo principal con muchos subtipos, cuyo sitio principal de replicación es el hígado, aunque no el único. Los individuos que tienen infección crónica por VHB desde el nacimiento tienen un riesgo de 15 a 30% de desarrollar cirrosis hepática asociada con descompensación hepática y carcinoma hepatocelular, lo cual resulta en una muerte prematura.

Se han descrito tres fases de la infección crónica por VHB: la tolerancia inmunitaria, la actividad inmunitaria (o depuración inmunitaria) y la fase de inactividad. La fase de tolerancia inmunitaria se caracteriza por la presencia de HBsAg, antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), niveles séricos elevados del DNA VHB (> 105 copias/mL) y niveles de alaninoaminotransferasa (ALT) normales. La fase de actividad inmunitaria se caracteriza por el incremento de los niveles séricos de DNA del VHB y ALT, y HBeAg positivo. En general, los pacientes con hepatitis B crónica con HBeAg positivo tienen niveles de DNA del VHB que van de 105 a 1010 copias/mL. La elevación de ALT casi siempre refleja la actividad de la enfermedad hepática y las biopsias del hígado muestran grados variables de actividad inflamatoria y fibrosis. La seroconversión del HBeAg hacia la formación de anticuerpos contra el antígeno e de hepatitis B (anti-HBe) delimita el final de la fase de actividad inmunitaria y el inicio del estado de portador inactivo del HBsAg. La seroconversión espontánea ocurre entre 50 y 70% de los pacientes con niveles elevados de ALT en

Epidemiología La hepatitis B crónica representa de 4 a 5% de las enfermedades hepáticas crónicas y su prevalencia a nivel mundial está relacionada con el modo de transmisión. En la mayoría de los neonatos que son infectados por el VHB la infección no se resuelve, mientras que en menos de 5% de los adultos infectados con hepatitis B aguda falla la eliminación espontánea del virus. Existe una alta prevalencia en los países donde la transmisión vertical es el modo usual de infección y es menos común en 327

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(Capítulo 32)

Cuadro 32--1. Definiciones y criterios diagnósticos de la infección crónica por VHB Definiciones Infección crónica por VHB tolerancia inmunitaria Infección persistente por VHB sin reacción inmunitaria

Hepatitis B crónica Enfermedad crónica necroinflamatoria del hígado causada por infección persistente con VHB. Se subdivide en: S Hepatitis B crónica HBeAg--positivo S Hepatitis B crónica HBeAg--negativo*

Criterio diagnóstico HBsAg--positivo > 6 meses DNA VHB sérico 105 copias/mL ALT persistentemente normales Biopsia hepática normal o cambios mínimos no específicos HBsAg--positivo > 6 meses DNA VHB sérico 105 copias/mL ( 104 copias/mL para enfermedad con HBeAg--negativo) Elevación persistente o intermitente de ALT Biopsia hepática con hepatitis crónica (puntaje de actividad necroinflamatoria 4) HBeAg--positivo, anti--HBe--negativo HBeAg--negativo, anti--HBe--positivo*

Estado del portador inactivo del HBsAg Infección persistente por VHB sin evidencia virológica, bioquí- HBsAg--positivo > 6 meses mica o histológica de infección activa Antecedentes de hepatitis B crónica con HBeAg--positivo HBeAg--negativo, anti--HBe--positivo DNA VHB sérico < 104 copias/mL Niveles normales de ALT * La mayoría de estos pacientes tienen variantes precore o del promotor core.

un lapso de 5 a 10 años. La edad avanzada, el género femenino y los niveles elevados de ALT son factores predictivos de seroconversión del HBeAg. Cuando se presenta esta transición a la inactividad, la mayoría de los pacientes presentan normalización de ALT y niveles indetectables del DNA del VHB por ensayos de hibridación in situ o < 104 a 105 copia/mL por ensayos de reacción en cadena de polimerasa (PCR). Cerca de 0.5% de los portadores inactivos pierden espontáneamente el HBsAg cada año. Sin embargo, no todos los pacientes con HBeAg negativo tienen enfermedad hepática inactiva, ya que en algunos se presenta la selección de promotores mutantes precore o core que no expresan el HBeAg durante la fase de actividad inmunitaria y son denominados como casos de hepatitis B crónica-HBeAg negativo, también referida como hepatitis B crónica anti--HBe positivo. Los pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg negativo tienen fluctuaciones en los niveles séricos de DNA del VHB (103 a 108 copias/mL) y también en los niveles de ALT, que van desde rangos normales hasta más de cinco veces el valor superior normal. En resumen, se identifican cuatro poblaciones de pacientes con infección crónica por VHB (cuadro 32--1). De 15 a 20% de los pacientes con hepatitis B crónica desarrollan cirrosis hepática después de los primeros cinco años y cerca de la mitad de los pacientes con cirrosis y replicación viral activa sobreviven más de cinco

años. Los pacientes con infección crónica por VHB tienen un riesgo importante de desarrollar carcinoma hepatocelular, sobre todo después de desarrollar cirrosis. La vigilancia debe considerarse en los portadores con alto riesgo, incluidos los hombres mayores de 45 años de edad, las personas con cirrosis y los pacientes con antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular. Las recomendaciones actuales para los portadores de VHB con alto riesgo incluyen vigilancia con ultrasonido y alfafetoproteína (AFP) cada seis meses, basándose, en parte, en que la mediana de tiempo para el doblaje de los tumores encapsulados es de seis meses.

Diagnóstico El diagnóstico de infección crónica por VHB se basa en la presencia del HBsAg durante más de seis meses. Las pruebas serológicas adicionales para la evaluación y clasificación de los pacientes con hepatitis B crónica son el HBeAg y el anti--HBe, cuyas interpretaciones ya fueron definidas (cuadro 32--1). Las pruebas utilizadas para medir cuantitativamente el DNA del VHB incluyen métodos por PCR y métodos no--PCR, que se utilizan en la evaluación del paciente con infección crónica. Los niveles de DNA del VHB por debajo del límite de detección mediante ensayos no

Hepatitis virales crónicas basados en PCR (105 copias/mL) se correlacionan con la presencia de niveles normales de ALT y actividad necroinflamatoria mínima o ausente en la biopsia hepática. Los ensayos de PCR han mostrado que algunos pacientes, en especial los que tienen hepatitis B crónica HBeAg negativo, con frecuencia tienen fluctuaciones en los niveles de DNA del VHB, que pueden ser tan bajos como 103 copias/mL. El principal marcador bioquímico utilizado en pacientes con infección crónica por VHB para la selección del tratamiento es la ALT sérica. Un nivel elevado de ALT, principalmente si es dos veces mayor que el valor superior normal, es un marcador de actividad necroinflamatoria y, por lo tanto, un factor para considerar el inicio de un tratamiento antiviral. En general, cuanto más altos sean los niveles basales de ALT, más efectiva será la respuesta al tratamiento antiviral. Los pacientes con ALT persistentemente normal no tienen o tienen una leve inflamación debida a la biopsia hepática, y no son tratados de manera rutinaria debido a la escasa respuesta al tratamiento antiviral. La biopsia hepática ayuda a confirmar el diagnóstico de hepatitis B crónica y a establecer la gravedad de la actividad necroinflamatoria y el grado de fibrosis. Cuando la ALT y los niveles de DNA del VHB son discordantes, la biopsia es útil para ayudar a clarificar el diagnóstico y establecer si hay una enfermedad activa. La biopsia hepática también puede ser útil para excluir otras causas coexistentes de enfermedad hepática, como hígado graso o enfermedad hepática alcohólica.


Prevención La vacuna para la hepatitis B está disponible desde 1980 y las recomendaciones para su uso fueron publicadas en 1991, las cuales se han modificado a través de los años. Las recomendaciones iniciales incluían el uso selectivo en adultos con riesgo aumentado de infección, pero después abarcaron la vacunación infantil de rutina; en 1995 se recomendó su aplicación entre los adolescentes y en 1999 en todos los niños y jóvenes hasta los 18 años de edad. Después se reconoció la importancia de vacunar a los individuos que acuden a clínicas para enfermedades de transmisión sexual y a los prisioneros (cuadro 32--2).

Tratamiento Hay varias recomendaciones generales importantes para el manejo de los pacientes con hepatitis B crónica.

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Las personas con quienes se tiene contacto sexual y en el hogar deben ser evaluadas y vacunadas si tienen riesgo de infección. En los pacientes con hepatitis B crónica se recomienda la vacunación contra la hepatitis A, ya que la hepatitis A aguda puede ser más grave en estos pacientes. Se deben minimizar los factores que puedan exacerbar el daño hepático, incluido el consumo excesivo de alcohol y las drogas hepatotóxicas, y evitar la obesidad, debido al riesgo de esteatosis hepática. Deben llevarse a cabo las precauciones universales para el cuidado de la salud, prácticas de sexo seguro y programas para disminuir el riesgo de transmisión entre los consumidores de drogas inyectadas. El objetivo del tratamiento antiviral es suprimir la replicación del VHB y, por ende, reducir la progresión a cirrosis hepática y sus complicaciones. En la actualidad, el tratamiento aceptado para la hepatitis B crónica incluye inmunomoduladores, como el interferón alfa, y los análogos de nucleósidos, como la lamivudina y el adefovir. Los efectos secundarios del interferón alfa hacen de él un tratamiento con poca tolerabilidad. El tratamiento a largo plazo con lamivudina se asocia con un incremento en el riesgo de resistencia por cada año que se utiliza y un riesgo de rebote de los niveles de viremia una vez que se suspende su administración. El tratamiento con adefovir tiene menor resistencia que la lamivudina, pero es un medicamento relativamente nuevo y en la actualidad se utiliza sobre todo en los pacientes con infecciones resistentes a la lamivudina.

Cuadro 32--2. Indicaciones para la vacunación previa a la exposición de hepatitis B Universal: S Todos los niños y adolescentes que no han sido vacunados De acuerdo con los riesgos: S Consumidores de drogas ilícitas inyectadas S Parejas sexuales de personas portadoras del VHB S Hombres que tienen sexo con otros hombres S Más de una pareja en los seis meses previos; antecedentes de enfermedades de transmisión sexual S Contactos en casa, incluidos los compañeros de cuarto S Personas con contacto laboral con sangre o fluidos corporales S Pacientes en hemodiálisis S Receptores de concentrados de factores de coagulación S Prisioneros durante largo tiempo en instalaciones correccionales S Viajeros internacionales durante periodos largos

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Se están evaluando otros análogos de los nucleósidos (entecavir, tenofovir, etc.); algunos de ellos en fases de ensayos clínicos. Unos comparten los problemas de resistencia de la lamivudina, pero otros parecen tener efectos antivirales mayores que los medicamentos disponibles en la actualidad.

(Capítulo 32) incorporarse a la molécula de DNA. La estructura de los análogos de nucleósidos se caracteriza por no contar con un grupo hidroxilo terminal, lo cual impide la formación de uniones con los nucleótidos subsecuentes y terminar la elongación del DNA.

Objetivos del tratamiento Importancia de la replicación viral y sitios blanco del tratamiento antiviral La replicación del VHB no se lleva acabo por los procesos convencionales de síntesis semiconservadora del DNA. Esta replicación involucra la síntesis de RNA intermedio (RNA pre--genómico, pgRNA) que posteriormente sufre trascripción reversa a cadenas negativas de DNA, antes de la formación de cadenas positivas de DNA. La polimerasa de DNA es fundamental para este proceso de trascripción, ya que se adhiere a la señal de envoltura del pgRNA y después se une a los nucleótidos libres dentro de la nucleocápside, para incorporarlos a las bandas de DNA. Después de internalizarse en el hepatocito, el VHB es convertido en el núcleo a DNA circular cerrado covalente (cccDNA), un paso que al parecer es catalizado por las polimerasas de DNA del hepatocito. El cccDNA infecta de manera permanente las células y es utilizado como una plantilla para la replicación viral. La polimerasa II de RNA celular cataliza la formación de pgRNA a partir del cccDNA. Después, el RNA de los cuatro genes del VHB es transportado al citosol, donde se convierte en proteínas para permitir la continuidad de la replicación dentro de la nucleocápside, catalizada por las polimerasas virales traducidas de novo por el VHB. La mayor parte de los VHB son empaquetados dentro de proteínas de envoltura y después exportados fuera de la célula, pero se considera que una pequeña proporción es retenida y reciclada en el núcleo para mantener la reserva de cccDNA, por lo que parece que la recurrencia de viremia se debe a la persistencia de cccDNA dentro de los hepatocitos. A la fecha, ninguno de los medicamentos antivirales desarrollados tiene efecto sobre el cccDNA. Los análogos de nucleósidos comparten una semejanza con los nucleósidos que normalmente forman el DNA, como son la adenosina, la guanina, la citosina y la timidina. Estos medicamentos ejercen su efecto antiviral a través de su integración al DNA del VHB, ocasionando la terminación de la síntesis de DNA. Idealmente, los análogos de nucleósidos deben tener una mayor afinidad por la polimerasa viral que los nucleósidos naturales, para permitir su unión a la polimerasa e

Los objetivos del tratamiento en los pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg positivo son la desaparición del HBeAg o la seroconversión del anti--Hbe, o ambos, así como la supresión de DNA del VHB a niveles bajos o indetectables y la normalización de ALT. Estos desenlaces se correlacionan con una mejoría histológica y un retraso o interrupción en la progresión de la enfermedad. Los pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg positivo son candidatos a recibir terapia antiviral si sus niveles de DNA del VHB son 105 copias/mL. También los pacientes con niveles de ALT más de dos veces el valor superior normal son candidatos a tratamiento, ya que tienen una probabilidad mayor de seroconversión. Los pacientes con niveles de ALT menores de dos veces el valor superior normal deben vigilarse o considerarse para biopsia hepática y si hay actividad necroinflamatoria moderada, puede iniciarse el tratamiento. En los pacientes con niveles elevados de ALT durante lapsos menores de tres a seis meses puede considerarse la vigilancia, debido la posibilidad de seroconversión espontánea del HBeAg; sin embargo, la presencia de niveles elevados de bilirrubinas o cualquier indicio de descompensación deben indicar el inicio inmediato de tratamiento. En los pacientes con cirrosis hepática descompensada el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible, para prevenir el riesgo de un deterioro mayor de la función hepática. Los objetivos del tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg negativo son suprimir la replicación de DNA del VHB tanto como sea posible y normalizar los niveles de ALT. Estos pacientes requieren un tratamiento más prolongado que los pacientes con HBeAg positivo, sobre todo cuando se utilizan antivirales orales. La progresión a cirrosis hepática es más rápida en los pacientes con HBeAg negativo, en comparación con los pacientes con HBeAg positivo, con tasas anuales de 8 a 10% vs. 2 a 5%. El límite de ALT para iniciar el tratamiento puede ser diferente al de los pacientes con HBeAg positivo, considerando que los niveles de ALT fluctúan con mayor frecuencia y en ocasiones pueden incluso ser normales. El límite de DNA del VHB para el tratamiento puede ser menor, esto es 104 copias/mL (en vez de 105 copias/mL para pacientes con

Hepatitis virales crónicas hepatitis crónica--HBeAg positivo), basado en los hallazgos de que 50% de estos pacientes tienen niveles de DNA del VHB < 105 copias/mL, pero aun así tienen enfermedad hepática activa. En la hepatitis B crónica-HBeAg negativo las recaídas son comunes cuando se suspende el tratamiento, pero la duración óptima de éste aún no se esclarece, aunque puede necesitarse de manera indefinida cuando se utilizan antivirales orales.

Tratamientos actuales Hoy en día existen múltiples medicamentos aprobados para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Interferón alfa--2C El interferón se administra de manera subcutánea durante cuatro a seis meses a dosis de cinco millones de unidades por día o 10 millones de unidades tres veces por semana. Un metaanálisis de 15 ensayos clínicos mostró que el interferón suprime el DNA del VHB en 37% de los pacientes, condiciona una pérdida del HBeAg en 33% y una seroconversión del HBeAg en 18% de los casos. Los pacientes responden mejor al tratamiento cuando tienen niveles de ALT elevados y niveles bajos de DNA del VHB. La duración de la seroconversión del HBeAg después de descontinuar el tratamiento es de 80 a 90% en un lapso de cuatro a ocho años de seguimiento. La pérdida del HBsAg se observa entre 5 y 10% de los pacientes tratados durante el primer año y hasta en 25% de ellos después de cinco años. Las limitaciones del tratamiento con interferón incluyen sus efectos secundarios, pero la duración del tratamiento es finita y no se presenta resistencia.


Lamivudina La lamivudina tiene una eficacia similar en los pacientes con hepatitis crónica B--HBeAg positivo, menor frecuencia de efectos secundarios y menor costo. El tratamiento con 100 mg de lamivudina por día condiciona una mejoría histológica, con seroconversión del HBeAg entre 16 y 18% de los pacientes después de un año de tratamiento y en 50% de los casos después de cinco años, en asociación con normalización de ALT y supresión de DNA del VHB. La duración de la respuesta es de 60 a 80% después del tratamiento. Si bien el tratamiento es por un año, en general se continúa hasta que ocurre la seroconversión del HBeAg y seis meses después de ésta, para aumentar la probabilidad de respuesta

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sostenida. La probabilidad de seroconversión del HBeAg se correlaciona positivamente con niveles elevados de ALT antes del tratamiento. La principal limitación de la lamivudina es el desarrollo de la resistencia de avance, que se incrementa con la duración del tratamiento. La mutación que se relaciona con este tratamiento ocurre en la porción tirosina-metionina--aspartato--aspartato (YMDD) del gen asociado con el sitio activo de la polimerasa de DNA. Para fines prácticos, la resistencia se define como el aumento de un logaritmo en los niveles de DNA del VHB después de alcanzar el nadir del tratamiento. Luego de un año de tratamiento la incidencia es de 14 a 32% y se incrementa a 69% después de cinco años de tratamiento. La resistencia se asocia con el retorno a niveles previos al tratamiento de ALT y de DNA del VHB, con riesgo de exacerbación de la hepatitis, descompensación hepática o deterioro de la enfermedad hepática por biopsia. Una vez que se diagnostica resistencia a la lamivudina, ésta se debe descontinuar e iniciar un tratamiento con adefovir dipivoxil. Adefovir dipivoxil El adefovir dipivoxil es un análogo de nucleótido, profármaco del adefovir, que inhibe la actividad de la transcriptasa reversa y el DNA polimerasa del VHB. El adefovir a dosis de 10 mg por día por vía oral es efectivo para el tratamiento de la infección crónica por VHB tanto en pacientes vírgenes a tratamiento antiviral como en pacientes resistentes a lamivudina. En pacientes con hepatitis crónica--HBeAg positivo se presenta seroconversión del HBeAg con una frecuencia de 12% a un año y de 23% a las 72 semanas. El adefovir es bien tolerado y tiene un perfil de seguridad similar al del placebo. No existe resistencia al adefovir después de un año de tratamiento, pero sí en 2% de los pacientes después de dos años de tratamiento y en 4% después de los tres años. Se han establecido dos mutaciones (N236T y A181V) sensibles a lamivudina. La duración óptima del tratamiento aún no se ha establecido, pero generalmente se continúa hasta que ocurra la seroconversión del HBeAg a anti--HBe. La respuesta después de suspender el tratamiento es de 91% a tres años de seguimiento. Interferón pegilado alfa--2B y 2C El tratamiento con interferón pegilado alfa--2B para el tratamiento de hepatitis B crónica tiene mejores resultados, en comparación con el interferón estándar, en pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg positivo. Un

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(Capítulo 32)

estudio multinacional con 814 pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg positivo, que fueron aleatorizados para recibir interferón pegilado alfa--2B (180 Ng una vez por semana) más lamivudina (100 mg por día), interferón pegilado alfa--2B más placebo o lamivudina sola durante 48 semanas, mostró que la frecuencia de pacientes que alcanzaron la seroconversión del HBeAg, niveles séricos de DNA del VHB < 100 000 copias/mL, pérdida del HBeAg y normalización de ALT fue mayor en el grupo de tratamiento combinado e interferón pegilado alfa--2B solo. Otro estudio similar de 307 pacientes con HBeAg positivo, que fueron aletarorizados para recibir interferón pegilado alfa--2C (100 Ng/semana) más lamivudina (100 mg/día) o interferón pegilado alfa--2C más placebo, mostró que el HBeAg desapareció y se suprimieron los niveles séricos de DNA del VHB por debajo de 200 000 copias/mL en un porcentaje significativamente mayor con el tratamiento combinado, en comparación con la monoterapia; sin embargo, estas diferencias no fueron sostenidas y un porcentaje similar en ambos grupos tuvieron niveles indetectables del HBeAg y supresión de los niveles séricos de DNA del VHB a las 26 semanas después de concluido el tratamiento. Además, se encontró que la pérdida del HBeAg varió de acuerdo con el genotipo del VHB: 47% en los pacientes con genotipo A, 44% con genotipo B, 28% con genotipo C y 25% con genotipo D. Chan realizó un estudio con una combinación de tratamiento escalonado con interferón pegilado alfa--2C (1.5 Ng/kg/semana) y lamivudina (100 mg/día), en el cual se mostró una mayor frecuencia de respuesta virológica sostenida que con la monoterapia con lamivudina después de 24 semanas de concluido el tratamiento. El interferón pegilado alfa--2B también se ha utilizado en pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg negativo. Un estudio multicéntrico comparó el interferón pegilado alfa--2B, el interferón pegilado alfa--2B más lamivudina y la lamivudina sola administrados durante 48 semanas; el porcentaje de pacientes con niveles sostenidos de DNA del VHB menores de 20 000 copias/ mL después de 24 semanas de seguimiento fue de 43, 44 y 29%, respectivamente, y las frecuencias de supresión sostenida de DNA del VHB menores de 400 copias/mL fueron de 19, 20 y 7%, respectivamente.

a la lamivudina a 100 mg por día en pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg positivo. En los pacientes que recibieron entecavir la mejoría histológica fue mayor (72% vs. 62%), igual que la mediana de cambio de DNA del VHB a partir del basal en log10 copias/mL (--6.98 vs. --5.46) y que el DNA del VHB < 0.7 mEq/mL (91% vs. 65%); sin embargo, la frecuencia de seroconversión del HBeAg fue similar (21 vs. 18%). Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos y el entecavir tuvo un perfil de seguridad bueno y sin detección de resistencia. El segundo estudio de tratamiento con entecavir fue reportado por Shouval en pacientes con hepatitis B crónica--HBeAg negativo. Los pacientes que recibieron entecavir vs. lamivudina mostraron una mayor frecuencia de mejoría histológica (70 vs. 61%) y una mayor frecuencia de niveles séricos de DNA del VHB < 400 copias/mL (91 vs. 73%) después de 48 semanas de tratamiento, pero no se encontraron diferencias en la frecuencia de normalización de ALT. El fármaco fue bien tolerado y no se observó resistencia a él. Un tercer estudio, realizado por Sherman, reportó los resultados de un ensayo clínico del uso de entecavir vs. la continuación con lamivudina en pacientes refractarios a lamivudina con HBeAg positivo. En este estudio se aleatorizaron 286 pacientes con HBeAg positivo refractarios a lamivudina para recibir entecavir a dosis mayores (1 mg/día) o continuar con 100 mg de lamivudina al día. Los resultados después de 48 semanas de tratamiento mostraron que el entecavir fue superior a la lamivudina en relación con la mejoría histológica global (55 vs. 28%), mejoría de la fibrosis (34 vs. 16%), niveles indetectables de DNA del VHB y ALT normal (55 vs. 4%), cambio promedio de niveles de DNA del VHB (10 514 vs. 480 copias/mL) y pérdida del HBeAg (10 vs. 3%). En este estudio se observaron nuevas mutaciones en un pequeño porcentaje de los pacientes que recibieron entecavir. Las mutaciones surgieron en 6% de los pacientes y las nuevas mutaciones identificadas fueron T184, S202 y M250. Estas mutaciones son únicas para el uso de entecavir en pacientes con resistencia a la lamivudina y no se han identificado en pacientes vírgenes al tratamiento con lamivudina.

Entecavir

En la actualidad otros análogos de nucleósidos se están evaluando como agentes antivirales potenciales contra el VHB. Entre ellos se encuentran el emtricitabine, el clevudine, el telbivudine y el tenofovir, que esperan ser estudiados de manera más rigurosa por ensayos clínicos apropiados.

El entecavir es un análogo nucleósido de desoxiguanina que inhibe selectivamente la replicación del VHB. En el primer estudio reportado por Chang se utilizó entecavir a dosis de 0.5 mg por día, el cual mostró ser superior

Nuevos análogos de nucleósidos

Hepatitis virales crónicas

Cirrosis hepática por virus de hepatitis B Los pacientes con hepatitis B crónica y cirrosis compensada o descompensada son candidatos a recibir tratamiento antiviral. La lamivudina y el adefovir son los agentes preferidos, debido a su mejor tolerabilidad sobre el interferón, así como a la rápida supresión de DNA del VHB. Un ensayo clínico a largo plazo de tratamiento con lamivudina frente al placebo en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis mostró una reducción en la progresión de la enfermedad (7.8 vs. 17.7%) y una incidencia menor de carcinoma hepatocelular (3.9 vs. 7.4%). Este estudio demostró el valor del tratamiento antiviral a largo plazo en pacientes con fibrosis avanzada; sin embargo, en pacientes con cirrosis compensada y niveles de DNA del VHB < 10 copias/mL es apropiado vigilar su administración; independientemente de los niveles de DNA del VHB en los cirróticos descompensados, debe indicarse el trasplante hepático e iniciarse el tratamiento con lamivudina o con adefovir. Para los pacientes con clase funcional Child B y C se recomienda el adefovir y no la lamivudina, para prevenir exacerbaciones de hepatitis que pueden originarse con el desarrollo de mutantes YMDD. El tratamiento debe continuarse hasta que el DNA del VHB sea negativo por PCR y se pierda el HBsAg.


HEPATITIS C

La infección por virus de hepatitis C (VHC) es la infección crónica trasmitida por productos sanguíneos más frecuente. El VHC es una partícula esférica de 55 nm de la familia Flaviviridae y el género hepacivirus. El genoma del VHC comprende cerca de 9 400 nucleótidos que codifican una poliproteína de cerca de 300 aminoácidos. Con base en estudios de población abierta se estima la presencia de anticuerpos contra el VHC (anti--HCV) en 4 millones de americanos (1.8%), de los cuales 74% tienen infección activa por el RNA del VHC detectable en suero. La prevalencia de anti--HCV en donadores de sangre en México es de 0.5%.

Manifestaciones clínicas En la práctica médica, la hepatitis C aguda no se encuentra con frecuencia. El periodo de incubación va de 15 a 160 días, el principal modo de transmisión es la sangre

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y se han identificado varios factores de riesgo para la infección. Las rutas de infección más frecuentes son el uso de drogas inyectadas y las transfusiones sanguíneas antes de 1992. La transmisión sexual entre parejas monógamas (< 3%) y la transmisión maternofetal (de 4 a 7%) son eventos muy poco frecuentes (cuadro 32--3). Algunos pacientes con infección crónica, definidos por la presencia de RNA del VHC (alrededor de 30%) tienen niveles de ALT persistentemente normales y daño histológico mínimo en la biopsia hepática. El resto de los pacientes (70%) tienen niveles de ALT elevados de manera persistente o intermitente y de 15 a 20% de los pacientes con hepatitis C crónica progresan a cirrosis entre 20 y 30 años, con el riesgo subsiguiente de insuficiencia hepática.

Diagnóstico El descubrimiento del VHC en 1989 condujo al desarrollo de pruebas diagnósticas serológicas y virológicas. Existen seis genotipos principales del VHC, designados del 1 al 6 de acuerdo con la clasificación de Simmonds, de los cuales el genotipo 1 predomina en los países de Occidente (de 70 a 80%), seguido en orden por los genotipos 2 y 3 (de 20 a 30% de los casos). En los ensayos clínicos, los pacientes con niveles de RNA del VHC > 2 x 106 copias/mL (más o menos equivalente a 1 x 106 IU/mL) son portadores de carga viral alta y cerca de 50% tienen el perfil virológico más difícil de tratar, que corresponde al genotipo 1 y a la carga viral alta. Muchos pacientes con infección crónica por VHC tienen enzimas hepáticas normales, son asintomáticos y no tienen indicios clínicos de enfermedad hepática, y

Cuadro 32--3. Factores de riesgo para la infección por hepatitis C S Uso de drogas inyectadas S Uso de drogas intranasales S Transfusión de sangre o hemoderivados antes de julio de 1992 S Receptores de órganos sólidos trasplantados antes de julio de 1992 S Actividad sexual de alto riesgo (contacto homosexual, múltiples parejas) S Perforaciones corporales o tatuajes S Hemodiálisis crónica S Personal de salud y trabajadores con historial de accidentes con agujas o exposición de mucosas a la sangre de pacientes positivos para el VHC S Niños nacidos de madres positivas para el VHC

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(Capítulo 32)

su manejo debe ser individualizado. La conferencia de 2002 de los Institutos Nacionales de Salud de EUA concluyó que la realización de biopsia hepática es opcional en los pacientes con niveles de ALT persistentemente normales y en pacientes infectados con genotipos 2 y 3. Con base en estas recomendaciones, existe una tendencia creciente a iniciar el tratamiento sin realizar una biopsia hepática en grupos seleccionados de pacientes. La biopsia hepática puede no necesitarse de manera rutinaria, pero puede obtenerse de manera selectiva para valorar decisiones en relación con el tratamiento (por ejemplo, en un paciente con genotipo 1 y carga viral alta se prefiere diferir el tratamiento si la enfermedad es leve o hay fibrosis mínima en la biopsia).

Tratamiento La respuesta a la terapia antiviral se define de acuerdo con parámetros bioquímicos y virológicos. Los pacientes que no eliminan el RNA del VHC o que no tienen una disminución de dos logaritmos en los niveles de RNA del VHC a las 24 semanas de iniciado el tratamiento, denominada respuesta viral temprana (RVT), sólo en pocas ocasiones (de 0 a 3%) tienen respuesta viral sostenida (RVS) subsiguiente. Por lo tanto, en caso de falla para alcanzar una RVT en pacientes con genotipo 1 es razonable detener el tratamiento. La RVS se define como niveles séricos indetectables de RNA del VHC seis meses después de haber descontinuado el tratamiento antiviral. En los pacientes que tienen RNA del VHC indetectable durante el tratamiento y detectable después de la terminación del mismo, la RVS se define como recaída después de tratamiento. Los no respondedores a la terapia antiviral se definen por la persistencia de RNA del VHC en suero durante el curso del tratamiento.

Evolución y terapia antiviral Siempre que el paciente tenga niveles elevados de ALT con una infección crónica por VHC deberá considerarse el tratamiento. El interferón fue el primer medicamento autorizado en 1991 para el tratamiento de la hepatitis C crónica y la estrategia inicial de manejo durante seis meses condicionaba una RVS de 10 a 15% de los pacientes, con evidencia posterior de que los cursos de 12 a 18 meses incrementaban los índices de RVS de 15 a 20% (cuadro 32--4). En 1998 la combinación de interferón y ribavirina se convirtió en la terapia estándar para la infección crónica por VHC. La ribavirina a dosis de 1 000 a 1 200 mg diarios (1 000 mg/día para pacientes < 75 kg de peso corporal y 1 200 mg/día para pacientes > 75 kg) en dos dosis divididas más interferón alfa--2C a dosis de 3 millones de unidades (UM) tres veces a la semana durante seis meses mostró una mejoría significativa del índice de RVS en comparación con el interferón solo (38 a 43% vs. 13 a 19%) (cuadro 32--4). Los estudios también demostraron diferencias significativas en los desenlaces de acuerdo con el genotipo (RVS en 29% de los pacientes con genotipo 1 vs. 66% de pacientes con genotipos 2 o 3). Además, los pacientes con genotipo 1 presentaron un incremento del índice de RVS a las 48 semanas de tratamiento en comparación con 24 semanas, mientras que los pacientes con genotipos diferentes al 1 no tuvieron beneficio adicional después de 24 semanas de terapia combinada.

Terapia con interferón pegilado Desde 2005 el mejor tratamiento para la hepatitis C crónica es el interferón pegilado más ribavirina. El proceso de pegilación resulta en una disminución de la depuración del interferón y un incremento de 10 veces de su vida media, permitiendo su administración una vez por

Cuadro 32--4. Índices de respuesta virológica sostenida en pacientes con infección crónica por virus C vírgenes a tratamiento Respuesta virológica sostenida Tratamiento Interferón estándar Interferón estándar Interferón estándar + RBV PEG--IFN alfa--2C + RBV PEG--IFN alfa--2C + RBV* PEG--IFN alfa--2B + RBV PEG--IFN alfa--2B + RBV

Duración 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas

Global 10 a 15% 15 a 20% 41% 54% 61% 56% 61%

Genotipo 1

Genotipos 2 y 3

5 a 10% 10 a 15% 29% 42% 48% 46% 51%

15 a 20% 25 a 30% 66% 82% 88% 76% 78%

Abreviaturas: PEG--IFN = interferón pegilado; RBV = ribavirina. > 10.6 mg/kg de ribavirina por análisis secundario del estudio de Manns y col.

Hepatitis virales crónicas semana. Los dos interferones pegilados objeto de estudio incluyen el largo y ramificado de 40 kD, el interferón pegilado alfa--2B, y el corto y linear de 12 kD, el interferón pegilado alfa--2C. Durante la fase inicial del desarrollo de este medicamento, la monoterapia con interferón pegilado mostró una eficacia mayor del doble que la monoterapia con interferón estándar. El estudio de Zeuzem y col. comparó el interferón pegilado alfa--2B de 180 Ng una vez por semana y el interferón estándar alfa--2B de 6 MU tres veces por semana durante 12 semanas, seguido de 3 MU durante 36 semanas, con índices de RVS de 39 y 19%, respectivamente. No existen ensayos clínicos que comparen la eficacia de los dos interferones pegilados frente a frente; sin embargo, de acuerdo con los datos disponibles se espera que cualquier diferencia entre ambos medicamentos sea mínima.


Terapia con interferón pegilado y ribavirina La combinación de interferón pegilado con ribavirina incrementó aún más la eficacia de la terapia antiviral de la infección crónica por VHC (cuadro 32--4). El interferón pegilado alfa--2C a dosis semanal de 1.5 Ng/kg más ribavirina a dosis de 800 mg por día mostró una RVS significativamente mayor cuando se comparó con interferón estándar más ribavirina. El índice de RVS global fue de 54% (genotipo 1: RVS 42%; genotipos 2 o 3: RVS 82%). El grupo tratado con combinación de interferón pegilado más ribavirina reportó una mayor frecuencia de fiebre, náusea y reacciones en el sitio de inyección en comparación con el grupo que recibió interferón estándar y ribavirina; sin embargo, la frecuencia con la que el medicamento fue descontinuado fue similar en ambos brazos del estudio. El análisis post--hoc de los datos de este estudio concluyó que la dosis de 800 mg de ribavirina no fue ideal y se observaron respuestas mayores en los pacientes que recibieron > 10.6 mg/kg de ribavirina (61% de RVS global y 48% de RVS en pacientes con genotipo 1). Un estudio similar con interferón pegilado alfa--2B más ribavirina reportó una incidencia de RVS de 56% (genotipo 1: RVS 46%; genotipos 2 o 3: RVS 76%). Ninguno de estos ensayos comparó 24 semanas con 48 semanas de tratamiento. No obstante, otro estudio reciente utilizó interferón pegilado alfa--2B más ribavirina en pacientes aleatorizados a 24 o 48 semanas de tratamiento, ya fueran 800 mg/día o 1 000/1 200 mg/ día de ribavirina. Los resultados mostraron que 24 semanas de tratamiento y 800 mg de ribavirina eran ade-

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cuados para los pacientes con genotipos 2 y 3, pero que 48 semanas de tratamiento y dosis completa de ribavirina son necesarias para obtener la máxima eficacia en pacientes con genotipo 1. Con base en estos datos, la terapia combinada con interferón pegilado y ribavirina es el tratamiento de elección para los pacientes con infección crónica por VHC, con dosis de ribavirina y duración de tratamiento dependiendo del genotipo (cuadro 32--5).

Otros tratamientos En los próximos años estarán disponibles nuevos tratamiento para la hepatitis C crónica. La viramidina es un profármaco de la ribavirina, cuyo blanco de acción más específico es el hígado y no los eritrocitos, lo cual reduce la frecuencia de anemia hemolítica. La levovirina es un L --isomero de la ribavirina que causa menos hemólisis, pero no se absorbe fácilmente por vía intestinal. Los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, como el mofetil micofenolato y el VX--497, están siendo evaluados y parece que el VX--497, en combinación con interferón pegilado y ribavirina, es capaz de aumentar la frecuencia de pérdida del RNA del VHC después de 24 semanas, si bien los resultados sobre la RVS aún no están disponibles. El desarrollo de otras moléculas inhibitorias e inhibidores de las enzimas virales es un área actual de investigación muy importante. Los estudios recientes han demostrado que los inhibidores de la NS3--serin proteasa, BILN--2061, tienen buena actividad antiviral, con mejor respuesta para la inhibición del genotipo 1 del VHC.

HEPATITIS D

El virus de la hepatitis D o Delta (VHD) es un patógeno defectuoso que requiere la presencia del HBsAg para su infección. El genoma del VHD consiste en una cadena simple de RNA que forma un complejo con el antígeno del VHD (HDAg). El HDAg desencadena una respuesta inmunitaria específica que condiciona la formación de anticuerpos, tanto IgM como IgG anti--VHD. La infección por VHD puede ocurrir en uno de los siguientes escenarios clínicos: 1. Coinfección aguda VHB/VHD. 2. Superinfección aguda del VHD en un paciente con infección crónica por VHB. 3. Infección crónica por VHD.

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Para el diagnóstico de infección por VHD se requiere la presencia del HBsAg y para el diagnóstico de coinfección aguda por VHB/VHD se requiere la presencia de anti--HBc IgM. El HDAg y el anticuerpo IgM anti-VHD no están disponibles de manera comercial para uso diagnóstico. Los anticuerpos totales anti--HDV se originan de manera tardía en la fase aguda de la hepatitis D y los niveles altos de anti--VHD están presentes en la infección crónica por VHD. La infección crónica por VHD es difícil de tratar y el interferón es la única terapia efectiva. La frecuencia de respuesta es proporcional a la

(Capítulo 32) dosis de interferón, cuya dosis de nueve millones de unidades tres veces por semana fue más efectiva que la de tres millones de unidades. En general, el tratamiento debe durar un año, para lograr con inhibición demostrada del VHD entre 10 y 30% de los pacientes tratados y una normalización de ALT en 70% de los casos. Sin embargo, los pacientes que responden en forma sostenida son poco frecuentes. Son necesarios estudios futuros para establecer el tratamiento óptimo de los pacientes con coinfección por VHB/VHD, incluido el tratamiento con interferón pegilado.

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Hepatitis virales crónicas

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(Capítulo 32)

Capítulo

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Alcohol e hígado David Kershenobich Stalnikovitz, Jacqueline Córdova

GENERALIDADES

Tanto los hombres como las mujeres inician su consumo de alcohol a edades cada vez más tempranas y se calcula que esto ocurre entre los 12 y los 18 años. Se reporta que 4.6% de la población presenta dependencia al alcohol. Los padecimientos asociados con el consumo excesivo de alcohol que más pérdidas de días de vida saludable provocan son la cirrosis hepática (39%), las lesiones por accidente de vehículo de motor (15%) y los homicidios (10%). La cirrosis hepática ocasiona alrededor de 22 000 muertes al año, de las cuales casi 50% se relacionan con etiología alcohólica.

El consumo de alcohol es una costumbre tan remota como la humanidad. La palabra alcohol proviene del árabe Al kuhul, y se cree que es la droga más antigua y más usada del mundo. Si bien el consumo de bebidas alcohólicas se ha relacionado con las festividades sociales y religiosas, la adicción a ellas se considera una enfermedad que afecta a un gran número de personas ocasionando deterioro en la calidad de vida del individuo y afectando secundariamente a su núcleo familiar y a la sociedad en general. En este capítulo se exponen los avances en epidemiología, genética, detección, patogénesis y tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica.

METABOLISMO DEL ALCOHOL

El alcohol se metaboliza de manera fundamental en el hígado y en muy pequeñas cantidades en otros tejidos. El hígado es responsable de eliminar cerca de 75% del alcohol que una persona ingiere. La capacidad de extracción a través del hígado se calcula de 0.87 a 2.29 micromolas por minuto (Nmol/min). El metabolismo extrahepático en el hombre se considera que es de cerca de 0.4 Nmol/min. Los productos finales del metabolismo del alcohol en el hígado son el CO2 y el H2O. El etanol se convierte primero en acetaldehído y posteriormente en acetato. La mayor parte de este último se libera a la circulación y sólo una pequeña parte se oxida en el hígado o se convierte en productos intermedios, como cuerpos cetónicos y ácidos grasos. La capacidad para metabolizar alcohol es de 120 a 150 mg/kg/h; es decir, de 200 a 240 g/día en una persona de 70 kg. Hay pruebas de que la eliminación puede aumentar hasta 75% con la inges-


EPIDEMIOLOGÍA

Alrededor de 32.3 millones de personas en México consumen bebidas alcohólicas y se calcula un promedio de ingesta de 5 L per capita por año en personas mayores de 15 años. El tipo de bebida más consumido es la cerveza (63%), seguido de las bebidas destiladas (34%) y en menor proporción los vinos. Los datos proporcionados por la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) en México indican que entre 1988 y 2002 cerca de 55% de las personas entre 18 y 65 años de edad declararon ser bebedores y 45% ser abstemios (personas que no han bebido en los últimos 12 meses). Entre los bebedores predomina el género masculino. 339

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tión crónica de alcohol a través de inducción enzimática. Se ha calculado que la capacidad para metabolizar etanol puede llegar a ser de 370 g/día en individuos alcohólicos crónicos. Los efectos tóxicos del alcohol son causados por el etanol, per se, y por los productos de su metabolismo, en particular el acetaldehído y el acetato. Después de la administración oral, el etanol se absorbe en el estómago (metabolismo de primer paso), el duodeno y el intestino delgado. La tasa de absorción varía con la hora del día, la cantidad ingerida, la concentración de etanol, el tipo de bebida y, fundamentalmente, el propio vaciamiento gástrico. Después de la absorción llega al hígado para ser metabolizado. El etanol se excreta sin cambios en pequeñas cantidades a través de la respiración (0.7%), la orina (0.3%) y el sudor (0.1%). La biotransformación del etanol en el hígado se realiza a través tres sistemas enzimáticos: 1. La deshidrogenasa alcohólica (DHA), que utiliza la adenina dinucleótido (NAD) como agente oxidante, es la principal vía y existe en forma de distintas isoenzimas en los seres humanos. La DHA es codificada por tres genes separados conocidos como DHA*1, DHA*2 y DHA*3, localizados en el cromosoma 4. 2. El sistema mitocondrial oxidativo de etanol (MEOS), que se localiza en el retículo endoplásmico, utiliza al dinucleótido de adenina nicotinamida fosfato (NADPH) y al oxígeno molecular. El sistema enzimático central del MEOS es el citocromo P450 2E1 (CYP2E1). 3. La catalasa, que es un sistema enzimático, utiliza el peróxido de hidrógeno como agente oxidante y representa el menor de los sistemas enzimáticos en el hígado para metabolizar el alcohol. El principal producto de oxidación del etanol es el acetaldehído, que posteriormente se metaboliza a acetato por acción de la dehidrogenasa del acetaldehído (DHAL). Existe actividad de la DHAL en las mitocondrias, el citoplasma y los microsomas, y hay dos principales isoenzimas de DHAL descritas en la susceptibilidad genética al daño hepático por alcohol.

MECANISMOS DE DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL

El daño hepático inducido por alcohol y sus metabolitos tiene un origen multifactorial en el que participan, entre

(Capítulo 33) otros, el estrés oxidativo, el acúmulo de grasa o de proteínas, las anormalidades inmunitarias, los mediadores inflamatorios y la activación de células de Kupffer y de células estelares; éstas últimas conducen al depósito de colágena y a la progresión de la fibrosis a cirrosis hepática. La transformación del etanol en acetaldehído da lugar a que éste y otros aldehídos producidos por la generación de radicales libres formen aductos inmunogénicos que favorecen el desarrollo del daño hepático. También, como producto de la generación de radicales libres se forma el malondialdehído (MDA), que se combina con las subunidades de la citocromo C oxidasa de las mitocondrias. Tanto el acetaldehído como el MDA pueden formar aductos con otras proteínas que son inmunogénicas en alto grado. El acetaldehído tiene además la capacidad de fijarse a los factores de transcripción, como el factor nuclear kappa (NF--L) y el factor activador de proteína 1, y a través de ello regular la expresión de citocinas proinflamatorias, como el TNF--L, la IL--6, la IL--8 y la proteína quimiotáctica de monocitos--1 (MCP--1).

CUADRO CLÍNICO

El consumo crónico de alcohol puede condicionar la aparición de tres entidades clínicas identificadas plenamente: 1. Esteatosis hepática. 2. Hepatitis alcohólica. 3. Cirrosis hepática. La mayoría de los autores coinciden en que el consumo de alcohol durante más de 15 años suelen propiciar el inicio de esteatosis hepática y terminar con cirrosis hepática, presentando en ocasiones cuadro de hepatitis alcohólica; sin embargo, cualquiera de estas entidades puede presentarse directamente.

Esteatosis hepática Se debe a la acumulación de lípidos en los hepatocitos, inicialmente en forma microvesicular dentro del citoplasma, en especial en la zona perivenular. Al aumentar el acúmulo de grasa forma macrovesículas que se unen y constituyen vacuolas. En condiciones normales 5% del peso total del hígado corresponde a tejido adiposo; pero en una esteatosis masiva puede llegar a ser de 50%.

Alcohol e hígado El hígado graso alcohólico o esteatosis es la acumulación de grasa macrovesicular en el citoplasma de los hepatocitos y constituye la forma más temprana de daño hepático causada por el consumo de alcohol. A menudo los pacientes están asintomáticos, pero la infiltración grasa severa del hígado puede producir síntomas constitucionales no específicos, como fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náusea y molestia abdominal. En ocasiones los enfermos refieren molestias en el cuadrante superior derecho como resultado de la distensión de la cápsula de Glisson. En alrededor de 70% de los casos en los que se encuentra esteatosis en la biopsia de hígado, se logra detectar hepatomegalia en la exploración física. El ultrasonido hepático se ha convertido en un estudio de imagen útil en la detección de la esteatosis hepática. Los eventos principales que provocan hígado graso en el alcohólico pueden resumirse de la siguiente manera: por una parte, el alcohol, al convertirse en la principal fuente de energía para las mitocondrias, disminuye la oxidación de los ácidos grasos, permitiendo que éstos se acumulen dentro de los hepatocitos. Además, para eliminar el exceso de hidrógenos ocasionados por la oxidación del etanol, el hígado incrementa la síntesis de ácidos grasos dentro de las células hepáticas. En los estadios avanzados de daño hepático por alcohol disminuye la producción de proteínas a nivel del hepatocito y la excreción de apolipoproteínas y triglicéridos, lo cual condiciona a acumulación de lípidos en las células hepáticas. Existen otros factores que afectan la susceptibilidad a desarrollar hígado graso por alcohol, como factores genéticos y nutricionales, enfermedades virales concomitantes —como la hepatitis C—, niveles elevados de hierro sérico e interacción del alcohol con otras sustancias tóxicas, como el acetaminofén.


Hepatitis alcohólica La hepatitis alcohólica es un padecimiento inflamatorio agudo caracterizado, desde el punto de vista histológico, por el infiltrado de leucocitos polimorfonucleares alrededor de las venas centrolobulares del acino hepático, la degeneración balonoide de los hepatocitos, la presencia de megamitocondrias y el depósito de inclusiones citoplasmáticas compuestas de filamentos intermedios del citoesqueleto, conocidas como cuerpos de Mallory. La persistencia de hepatitis alcohólica se vincula con el desarrollo de fibrosis o con la progresión a cirrosis, sea en meses o en años. La hepatitis alcohólica suele ser delicada y sus síntomas varían de acuerdo con su gravedad. Los pacientes pueden presentar debilidad,

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anorexia, pérdida de peso, náusea, vómito, dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre, taquicardia, taquipnea, ictericia y hepatomegalia dolorosa, y en casos muy graves, encefalopatía hepática. En los exámenes de laboratorio es común encontrar leucocitosis con neutrofilia y bandemia, anemia y aumento del volumen corpuscular medio; asimismo, se pueden presentar trombocitosis, como parte de la respuesta inflamatoria, o trombocitopenia, en caso de que exista hipertensión portal. En la mayoría de los pacientes hay una elevación moderada de aspartato aminotransferasa (AST). A medida que avanza el daño hepático por alcohol, los pacientes presentan elevación de los niveles de H–glutamil traspeptidasa, hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y alteración de las pruebas de coagulación. El pronóstico a largo plazo de los pacientes con hepatitis alcohólica depende de varios factores, entre ellos la gravedad de la lesión inicial y sus características, su evolución hacia cirrosis y el posterior consumo de alcohol por el paciente. La hepatitis alcohólica puede ser reversible si se tiene una abstinencia prolongada. Un número importante de pacientes que presentan hepatitis alcohólica tienen ya cirrosis establecida y en ellos la mortalidad intrahospitalaria durante los primeros 30 días es de alrededor de 30%. El mal pronóstico a corto plazo se correlaciona con la prolongación del tiempo de protrombina > 20 seg, así como con concentraciones séricas elevadas de bilirrubina y de creatinina, y con la presencia de encefalopatía hepática, hipoalbuminemia o ascitis.

Cirrosis hepática La cirrosis hepática es la etapa terminal del daño hepático por alcohol y se caracteriza por la presencia de una extensa fibrosis hepática, regeneración micronodular, alteración importante en la función hepática, hipertensión portal y predisposición al desarrollo de carcinoma hepatocelular. La cirrosis hepática puede ser insidiosa con antecedentes de 10 a 30 años de consumo de alcohol, o manifestarse con rapidez después de un episodio de hepatitis alcohólica. La mayoría de las muertes por enfermedad hepática por alcohol se deben a la presencia de cirrosis hepática y sus complicaciones.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la hepatopatía por alcohol se establece con base en las características del cuadro clínico y los

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estudios de laboratorio, sobre todo las denominadas pruebas de funcionamiento hepático. Existe una elevación de aminotransferasas en cifras que no rebasan las 300 UI, así como un aumento en los niveles H--glutamil--transpeptidasa y de fosfatasa alcalina. Los valores de albúmina sérica disminuyen y las bilirrubinas directa e indirecta se elevan moderadamente. Las pruebas de coagulación se alteran, sobre todo el tiempo de protrombina, que se encuentra alargado. La biometría hemática revela la existencia de leucocitosis moderada, con tendencia a la neutrofilia. Hay distintas escalas para calificar la gravedad del daño hepático por alcohol, en particular para determinar el pronóstico de los pacientes con hepatitis alcohólica. De ellas, la más usada es la del índice de Maddrey, que se basa en la determinación del tiempo de protrombina (TP) y la bilirrubina sérica (mmol/L). La función discriminante (DF) = 4.6 (TP -- tiempo control) + bilirrubina sérica. Un valor > 32 denota gravedad de la enfermedad y una mortalidad a dos meses de hasta 50%, por lo que en estos pacientes se recomienda la administración de corticosteroides. El ultrasonido puede revelar la presencia de esteatosis hepática o cirrosis con cambios circulatorios en la arteria hepática y en el sistema venoso portal. La biopsia hepática sirve para ver en qué estado se encuentra la extensión del daño y para proveer una guía pronóstica.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la hepatopatía por alcohol depende de la gravedad del cuadro y contempla diversos aspectos: 1. Eliminar el consumo de alcohol. Es conveniente que el paciente se abstenga de ingerir bebidas al-

(Capítulo 33) cohólicas. Esto es muy difícil de lograr, por lo que en ocasiones se requiere una psicoterapia de apoyo, que involucre a la familia en la difícil tarea de la rehabilitación. El grupo de Alcohólicos Anónimos es una institución que ha mostrado una gran efectividad en el logro de este objetivo. 2. Dieta adecuada. Se recomienda una dieta balanceada, aunque los casos de desnutrición severa pueden requerir la administración de suplementos dietéticos e incluso alimentación enteral o parenteral. 3. Reposo. Debe prescribirse cuando exista un deterioro importante del estado general. Una vez estabilizado, el paciente puede realizar actividad física moderada y reintegrarse a su trabajo como parte de la rehabilitación integral. 4. Medicamentos. No existe un tratamiento específico, pero se han empleado diversos productos, todos ellos con poca efectividad, como corticosteroides, pentoxifilina, S--adenosil--l--metionina, colchicina, ácido urodeoxicólico, metadoxina y lecitina de soya.

PRONÓSTICO

El pronóstico del paciente con hepatopatía por alcohol depende del tiempo de ingestión de alcohol y de la gravedad del daño que éste ha producido. En los estadios iniciales, como en la esteatosis hepática incipiente, la abstinencia y el manejo adecuado de la dieta permiten una regeneración de la función hepática. En los casos de cirrosis hepática la mortalidad es alta, con una supervivencia de alrededor de 40% a cinco años en ausencia de complicaciones.

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344


(Capítulo 33)

Capítulo

34

Hepatopatía por fármacos Leticia Díaz Caldelas

DEFINICIÓN

Alrededor de 1 de cada 100 pacientes hospitalizados puede desarrollar el padecimiento durante la hospitalización. Hay información que señala que los fármacos causan 10% de las “hepatitis agudas” en pacientes hospitalizados y representa de 2 a 5% de los ingresos por ictericia. Estos valores se elevan en la población geriátrica hasta 20%. Alguna información médica concluye que 25% de las hepatitis fulminantes están asociadas con la administración de fármacos.


La hepatopatía por fármacos es la lesión hepática asociada con el consumo de medicamentos, que puede tener una expresión clínica e histopatológica variable y puede ir desde una afección subclínica hasta una insuficiencia hepática fulminante, con una evolución que puede ser aguda o crónica. También se le conoce como hepatotoxicidad inducida por fármacos.

FRECUENCIA

FACTORES DE RIESGO

Esta afección se ha incrementado en los últimos años, en comparación con los anteriores, cuyo rango es de 1 entre 10 000 a 100 000. La hepatopatía es causa frecuente de afección hepática y un reto no sólo para los profesionales de la salud, sino también para la industria farmacéutica y las agencias reguladoras de fármacos. De acuerdo con el Grupo de Estudio de la Insuficiencia Hepática de EUA, cerca de 50% de los casos de insuficiencia hepática aguda se asocian con esta entidad, que además es la causa más común del retiro de fármacos en el mercado farmacéutico. La enfermedad suele ser inaparente y, por lo tanto, no diagnosticada, lo cual ocasiona el subregistro de la misma. La prevalencia estimada de la afección subclínica es variable de acuerdo con el fármaco y oscila entre 20 y 50% para fenitoína, amiodarona, cisplatino, ácido valproico y 6 mercaptopurina, entre otros.

La exposición a fármacos cada vez es mayor, al igual que el número de medicamentos en el mercado. Existen factores que contribuyen o incrementan la susceptibilidad a la hepatotoxicidad por fármacos, entre los cuales están el potencial tóxico del fármaco, los factores genéticos y los factores ambientales, todos íntimamente relacionados entre sí (cuadro 34--1). La relación más significativa son la edad mayor de 40 años, la ingesta de dos o más medicamentos y el género femenino. Los fármacos más implicados en los pacientes ambulatorios son los antibióticos, los psicotrópicos, los hipolipemiantes y los antiinflamatorios no esteroideos, mientras que en los pacientes hospitalizados son los antineoplásicos, los antifímicos, las heparinas y los antibióticos. En China, la causa principal es la medicina herbolaria. 345

346


(Capítulo 34)

Cuadro 34--1. Factores de riesgo para la susceptibilidad a la hepatopatía por fármacos Potencial tóxico del fármaco Metabolitos reactivos Efectos mitocondriales Acil glucurónido

Factores genéticos

Factores ambientales

Metabolismo

Otros fármacos

Detoxificación

Etanol

Transporte

Edad/género Enfermedades de base

cos, o inducción de la perioxidación de lípidos) que condicionan un efecto directo o indirecto en los organelos celulares. El resultante estrés intracelular origina la muerte celular por apoptosis o necrosis. La muerte del hepatocito es el evento más importante de la lesión hepática, aunque las células endoteliales y el epitelio biliar también pueden resultar afectados. La sensibilización a las citocinas puede ocurrir y causar hepatotoxicidad. Los metabolitos reactivos pueden unirse de manera covalente o alterar las proteínas hepáticas, como las enzimas del citocromo p450, y originar una respuesta inmunitaria y una lesión mediada por inmunidad (figura 34--1).

FISIOPATOGENIA ANATOMÍA PATOLÓGICA La lesión hepática inducida por medicamentos se clasifica como predecible (generalmente relacionada con dosis e incidencia altas) o no predecible (baja incidencia no relacionada con las dosis). Los agentes farmacológicos que ocasionan el primer tipo de lesión se denominan hepatotoxinas intrínsecas y pueden causar daño directo en pocos días, como el ejemplo clásico de daño por tetracloruro de carbono o por interferencia en las vías metabólicas específicas que originan lesión estructural (citotóxica) o interferencia en las vías excretoras (colestasis), o ambas; algunos ejemplos son el acetaminofén, el hierro inorgánico a dosis excesivas agudas, el metotrexate, la L--asparaginasa y los anticonceptivos, entre otros. Muchos fármacos han sido excluidos del mercado o no han llegado a salir al mismo debido a este motivo. La lesión hepática no predecible puede ocurrir después de un periodo de latencia de una a ocho semanas o más (un año). El ejemplo típico es la fenitoína y la isoniacida. La lesión está mediada por una reacción de hipersensibilidad (alergia medicamentosa), donde la respuesta inmunitaria es directamente contra el hepatocito, o es idiosincrática y produce daño al originar metabolitos tóxicos (idiosincrasia metabólica), como el que originan los sulfamídicos y la eritromicina. Esta clasificación en hepatotoxinas intrínsecas y por idiosincrasia es una simplificación excesiva, ya que suelen participar ambos mecanismos. La hipersensibilidad origina lesión manifiesta cuando el fármaco tiene cierto potencial hepatotóxico intrínseco. Los metabolitos de los fármacos (químicos electrofílicos o radicales libres) promueven una variedad de reacciones químicas (depleción del glutatión reducido, uniones covalentes a proteínas, lípidos y ácidos nuclei-

El espectro de la enfermedad hepática por medicamentos es amplio y muestra una diversidad de alteraciones histológicas que van desde una disminución aguda y reversible del flujo biliar, hasta la necrosis masiva o fatal, la hepatitis crónica y las tumoraciones. Las alteraciones histológicas, aunque relativamente características para un fármaco, son inespecíficas. Existen varios patrones del daño que puede causar incluso un mismo fármaco: necrosis zonal, hepatitis inespecífica, reacción semejante a hepatitis viral, hepatitis crónica inespecífica, colestasis, hígado graso, lesión vascular e hipertensión portal, tumores y fibrosis (cuadro 34--2). En ocasiones no se justifica la realización de una biopsia, debido a la levedad del daño y la reversibilidad, y en otras es difícil su obtención a causa de las alteraciones en la coagulación. En fin, que no es siempre factible contar con el apoyo histopatológico.

CUADRO CLÍNICO

No existe un cuadro clínico específico para la hepatopatía por fármacos, ya que puede ser asintomático con alteraciones únicamente en las pruebas de función hepática. La mayoría de las reacciones son similares a los síntomas de una hepatitis aguda o de una colestasis, o mixtas. Algunos fármacos originan varias reacciones. Las manifestaciones suelen aparecer días, semanas (una a ocho semanas) o incluso meses después del consumo del fármaco o de la suspensión del mismo. La duración de las manifestaciones es muy variable; por

Hepatopatía por fármacos Mediadores hepatotóxicos TNF--B, IL--1, IFN--H

Células NK o TNK Apoptosis y/o necrosis

IFN--H , IL--4 IL--12, IL--18

Mediadores hepatoprotectores IL--4, 10, PGS

347

Inflamación Daño tisular Antiinflamación, tolerancia inmunitaria reparación y regeneración tisular

Células de Kupffer Estrés oxidativo Metabolitos reactivos CP450

Fármaco Figura 34--1. Mecanismo propuesto para la hepatopatía por fármacos. NK = asesinas naturales; TNK = asesinas naturales T; PGS = prostaglandinas; TNF = factor de necrosis tumoral; IFN = interferón; IL = interleucina.

ejemplo, la colestasis suele prolongarse a pesar de la suspensión del fármaco. La mayoría de los pacientes experimentan anorexia, náuseas, vómito y en ocasiones dolor leve en el cuadran-

Cuadro 34--2.Características clínicas y patológicas de la hepatopatía por fármacos Lesión Hepatitis aguda Hepatitis crónica


Colestasis aguda

Patrón mixto o hepatitis atípica Esteatohepatitis no alcohólica Fibrosis/cirrosis Esteatosis microvesicular Enfermedad venooclusiva Enfermedad vascular Tumores

Medicamento causal Acetaminofén, isoniacida, ritonavir, troglitazona Diclofenaco, minociclina, nitrofurantoína, amiodarona IECA, amoxicilina/clavulanato, clorpromacina, eritromicina, sulindaco Fenitoína, sulfonamida Tamoxifeno, amiodarona Metotrexate Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, ácido valproico Ciclofosfamida, busulfán, anticonceptivos Esteroides anabólicos Anticonceptivos, andrógenos

Abreviatura: IECA = inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

te superior derecho, así como ictericia leve con coluria e hipocolia. La ictericia puede aumentar y acompañarse de ascitis, hepatomegalia, sangrado y encefalopatía en los casos graves, y puede existir insuficiencia hepática fulminante con las complicaciones y el pronóstico de esta entidad. En la colestasis suele predominar la ictericia y el prurito. La lesión necroinflamatoria mediada por inmunidad semeja a la hepatitis autoinmunitaria, predomina entre las mujeres y cursa con hipergammaglobulinemia y marcadores de autoinmunidad, así como con fiebre, dermatosis, artralgias y adenomegalias. Algunos fármacos pueden ocasionar vasculitis e insuficiencia renal asociada.

Estudios de laboratorio De acuerdo con el Consenso Internacional, el daño hepático agudo por fármacos se define como un incremento de los niveles séricos de la alaninoaminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina directa igual o mayor al doble del límite normal, o una combinación del incremento de la aspartatoaminotransferasa (AST) y de la bilirrubina total dos veces mayor del límite normal. En la hepatitis suele existir una elevación de la ALT y la AST con valores que pueden llegar a entre 8 y 500 veces el valor de referencia, acompañado de una elevación de la fosfatasa alcalina, generalmente tres veces menor que el valor de referencia.

348


En cambio, en la colestasis canalicular o ductular predomina la elevación de la fosfatasa alcalina y existe un leve incremento de la ALT y la AST. En ambos puede existir un grado variable de prolongación del tiempo de protrombina (TP) y del INR, y un aumento en los niveles séricos de la bilirrubina directa, que pueden ser factores pronósticos de gravedad. Los estudios complementarios pueden mostrar leucopenia, leucocitosis, neutropenia, linfopenia y eosinofilia periféricas, y marcadores de autoinmunidad positivos. Si se dispone de un laboratorio de toxicología, se recomienda efectuar una titulación de los niveles séricos del medicamento, sobre todo en los asociados con daño por dosis. El diagnóstico incluye la exclusión de virus A, B y C, otros virus, como el de la mononucleosis, y los problemas de autoinmunidad, causas metabólicas, etc. Cabe mencionar que en los pacientes con un consumo de medicamentos potencialmente hepatotóxicos se aconseja efectuar pruebas de función hepática al inicio de la administración del fármaco y un seguimiento de las mismas durante su consumo. La aplicación de nueva tecnología aún en experimentación, como la farmacogenómica y la toxicogenómica, promete identificar los factores de riesgo potencial, los polimorfismos genéticos asociados con el metabolismo de los fármacos, la expresión de los genes y de las proteínas, y los metabolitos anormales.

Estudios de gabinete No existe un estudio de gabinete específico para el diagnóstico del padecimiento, pero se aconseja realizar un ultrasonograma hepático. De acuerdo con la presentación y gravedad, entonces se realizarán otros estudios.

Diagnóstico diferencial Entre las entidades a descartar están las hepatitis de origen viral y los padecimientos que en forma secundaria afectan el hígado, incluida la sepsis y la obstrucción biliar por litos o neoplasia, y en algunos casos la ictericia posoperatoria. El interrogatorio y el historial clínico detallados constituyen las herramientas que aportan más información y orientación sobre la etiología.

(Capítulo 34)

Evolución La evolución varía de acuerdo con el tipo de lesión existente. La de tipo hepatitis suele tener una presentación aguda y una resolución completa, aunque existen presentaciones ocasionalmente fatales. La alteración hepática es reversible clínica y analíticamente al descontinuar el fármaco al que se le atribuye la toxicidad hepática. Cuando la hepatitis es crónica hay una relación con la exposición continuada al fármaco, y su resolución es lenta y en ocasiones fatal después de unos meses. La lesión por colestasis e hígado graso pueden evolucionar a insuficiencia hepática grave. La recuperación al suspender el fármaco, como ya se mencionó, es lenta. La lesión vascular tipo peliosis puede cursar con complicaciones, como hemoperitoneo, choque hemorrágico y muerte.

TRATAMIENTO

Es primordial la descontinuación del fármaco, puesto que está demostrado que provoca la reversibilidad de la afección en un tiempo variable y constituye la única intervención terapéutica en la mayoría de los pacientes. Las medidas de apoyo o soporte incluyen el lavado gástrico, el monitoreo de los signos vitales y la oxigenación, en caso de que el fármaco sea acetaminofén. En la insuficiencia hepática grave es necesario el tratamiento de las complicaciones, como encefalopatía, hemorragia, hipoxia, hipoglucemia, desequilibrio electrolítico, edema cerebral e infecciones. Son pocas las ocasiones que se puede ofrecer un tratamiento activo contra el fármaco hepatotóxico; sin embargo, la N--acetilcisteína es útil durante las primeras 12 h después del consumo de acetaminofén. Se pueden utilizar fármacos para favorecer la resolución de la lesión hepática. El ácido ursodesoxicólico se ha utilizado en cuadros de colestasis por fármacos con buenos resultados. La colchicina y los corticosteroides no han demostrado un beneficio. No obstante, el trasplante hepático es la acción terapéutica de elección en los casos graves. Hay autores que señalan la utilidad de los antioxidantes como tratamiento complementario, por lo que se recomienda suspender los medicamentos que puedan ocasionar reacciones cruzadas.

Hepatopatía por fármacos

Pronóstico La identificación temprana del evento adverso, junto con la valoración efectiva y el seguimiento, pueden prevenir un daño hepático irreversible. En la mayoría de los casos el pronóstico es favorable y se logra la resolución de la lesión hepática algunas semanas o meses después de suspender el fármaco. En los

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casos graves el pronóstico puede ser fatal per se y por las complicaciones agregadas. Los estudios de Andrade, en Málaga, España, han señalado que el género femenino, el daño hepatocelular y las cifras iniciales altas de bilirrubina constituyen factores asociados con el desarrollo de enfermedad fulminante. En la hepatopatía crónica con fibrosis el pronóstico es semejante al de la hepatopatía crónica de cualquier otra etiología.


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Capítulo

35

Hepatitis autoinmunitaria


María Sarai González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila

INTRODUCCIÓN

PATOGÉNESIS

La hepatitis autoinmunitaria (AIH) está constituida por un grupo heterogéneo de enfermedades hepáticas inflamatorias, de etiología desconocida, que se caracterizan por la presencia de hipergammaglobulinemia policlonal y autoanticuerpos séricos. Se considera que en su patogenia interviene la pérdida de tolerancia contra antígenos hepáticos, lo cual lleva a la destrucción del parénquima hepático. Tiene un curso generalmente progresivo y puede afectar a cualquier grupo etario. Los datos epidemiológicos son limitados, y en la literatura médica internacional se estima una prevalencia que varía entre 50 y 200 casos por cada millón de habitantes. Debido a que esta entidad cursa con características clínicas y bioquímicas comunes a otras etiologías de daño hepático crónico, se requiere la combinación de múltiples datos para establecer el diagnóstico, incluida la determinación de marcadores de autoinmunidad, virales y de hallazgos histopatológicos compatibles. El tratamiento con inmunosupresores es eficaz en la mayoría de los casos, con lo que se puede incidir de manera favorable en la historia natural de la enfermedad, prolongando la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes y evitando o retrasando la necesidad de un trasplante de hígado. La aparición de nueva información relativa a la fisiopatología de la enfermedad y la evaluación de nuevos fármacos permitirá un mejor entendimiento y la optimización del tratamiento de esta hepatopatía.

Como en otras enfermedades de probable etiología autoinmunitaria, se considera que en la patogénesis de la AIH interviene un factor desencadenante, aún desconocido, que actúa sobre un huésped genéticamente susceptible para desarrollar y amplificar una respuesta necroinflamatoria hepática, que puede progresar a fibrosis en ausencia de tratamiento y culminar en cirrosis hepática.

Susceptibilidad genética La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias cuentan con un elemento hereditario y muchas de ellas muestran agregación familiar. En el caso de la hepatitis autoinmunitaria no se ha podido demostrar un patrón de transmisión mendeliana con un locus genético único capaz de explicar su etiología, por lo que se considera una enfermedad genética compleja; de hecho, se considera que en la AIH existe un débil componente hereditario. El componente genético que con mayor fortaleza se ha asociado con el desarrollo de la AIH está comprendido por los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Así, entre los sujetos evaluados en EUA, Gran Bretaña, Argentina y la India se ha identificado una fuerte asociación con los alelos HLA DRB1*0301 y DRB*0401, con riesgos relativos de enfermedad de 3 a 16 veces mayores comparados con grupos control. En México, un estudio encontró una relación del alelo HLA DRB*0404 con un incremento en el riesgo relativo a 351

352


7.71, en tanto que en la población de Japón el alelo HLA DRB*0405 se reportó fuertemente asociado con el desarrollo de AIH. Algunos modelos sugieren que la susceptibilidad a AIH se correlaciona de mejor manera con secuencias específicas de aminoácidos en los polipéptidos del DRB1, como el dimorfismo lisina/arginina en la posición 71 en los pacientes del norte de Europa. Los diferentes alelos de HLA no sólo podrían conferir susceptibilidad/resistencia para la aparición de AIH, sino que también podrían tener implicaciones en la progresión de la misma, tal como lo demuestran los estudios en los que los pacientes con HLA B8 contaron con una hepatopatía más severa y requirieron trasplante hepático con mayor frecuencia, o los grupos reportados en los que el alelo DRB1*0401--DRB4*0103 se asoció con un incremento en el riesgo de aparición de otras enfermedades autoinmunitarias coexistentes. Por otro lado, los alelos DRB1*0301 y HLA DR3 se han relacionado con falla al tratamiento y en particular el último, que se ha vinculado con recaídas frecuentes y necesidad de trasplante. Entre otros genes no pertenecientes al CMH que se han propuesto como posibles involucrados se encuentran las mutaciones en los genes del factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), CTLA4* (Cytotoxic lymphocyte antigen--4) y las mutaciones homocigotas en el gen regulador de autoinmunidad (AIRE), asociado con el síndrome poliglandular autoinmunitario; sin embargo, el establecimiento de su implicación definitiva en la etiopatogénesis de la AIH requiere mayor investigación.

Factores ambientales Además de los factores genéticos, los factores ambientales y del hospedero pueden ser relevantes para el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias. Los agentes ambientales que se cree que podrían actuar como “gatillo” y desencadenar el desarrollo de la AIH no han sido definidos. Los agentes infecciosos siempre se han señalado como inductores de algunas enfermedades autoinmunitarias basándose en los hallazgos de mimetismo molecular y reactividad cruzada entre los epítopes virales y ciertos antígenos hepáticos. En teoría, la inducción podría ocurrir varios años antes de la aparición de la enfermedad autoimmunitaria (fenómeno llamado hit--and--run), lo cual impediría identificar el agente infeccioso una vez que la enfermedad se ha manifestado clínicamente. Entre los virus quizá involucrados se encuentran el virus de Epstein--Barr, el citomegalovirus, el sarampión y los virus de hepatitis. Sin embargo, en la mayoría de los casos, aún no existen pruebas firmes de

(Capítulo 35) algún agente infeccioso asociado con el inicio de la patología. Algunos fármacos y compuestos herbales, como la metildopa, la nitrofurantoína, el diclofenaco, el interferón, la atorvastatina, la minociclina y el dai--saiko--to, entre otros, pueden inducir daño hepatocelular similar al de la AIH. El hecho de que estas sustancias pudieran inducir daño autoinmunitario manifiesta un trastorno subyacente o simplemente condiciona un daño similar al de la autoinmunidad, y no está del todo claro.

Autorreactividad aberrante Los autoantígenos que desencadenan la serie de eventos productores de la AIH no están totalmente identificados. En los pacientes con hepatitis autoinmunitaria tipo 1, uno de los candidatos principales es el receptor de asialoglicoproteína (una proteína de membrana específica del hígado). En el grupo de la AIH tipo 2 se ha sugerido que existen antígenos relevantes dentro de CYP2D6 dada la presencia de epítopes inmunodominantes en células B del citocromo P450 2D6 y la evidencia de reactividad cruzada con homólogos de diferentes virus. Finalmente, se ha encontrado evidencia de una disfunción en la regulación de la respuesta inmunitaria con disminución del número de células T reguladoras CD4+ CD25+ y de su capacidad para expansión clonal, que podrían favorecer el desarrollo de AIH.

DIAGNÓSTICO

Las manifestaciones clínicas son variables y tienen una presentación heterogénea. Es más común entre las mujeres que entre los hombres, pero puede afectar tanto a niños como a adultos de ambos géneros. El curso clínico puede estar caracterizado por periodos de exacerbación y remisión con un espectro clínico que incluye al paciente asintomático en el que se detecta alteración de las pruebas de funcionamiento hepático, síntomas inespecíficos —principalmente fatiga— o falla hepática fulminante. Dentro de los síntomas inespecíficos que se pueden presentar se encuentran letargia, malestar general, dolor abdominal, náusea, prurito, artralgias de pequeñas articulaciones y fatiga. La exploración física puede ser normal, o bien detectarse hepatomegalia, esplenomegalia o datos francos de hepatopatía crónica terminal con ictericia, ascitis y otros relacionados con hipertensión


Hepatitis autoinmunitaria portal. En el sujeto que cursa con falla fulminante se encuentra ictericia, encefalopatía, prolongación de los tiempos de coagulación e hipertransaminasemia, casi siempre en el orden de los millares. Dado que en hasta 30% de los sujetos con hepatitis autoinmunitaria de reciente diagnóstico se puede demostrar daño histológico avanzado, se considera que en muchas ocasiones el sujeto cursó con enfermedad subclínica durante un periodo prolongado. En el estudio del paciente con probable hepatopatía autoinmunitaria resulta de especial interés investigar otras patologías de origen autoinmunitario que con frecuencia coexisten en estos sujetos; entre ellas están la diabetes tipo 1, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la tiroiditis y la enfermedad celiaca. En otras ocasiones es posible encontrar las primeras manifestaciones durante el embarazo o en el periodo posparto, e inclusive existen múltiples series de pacientes con hepatitis autoinmunitaria que presentan mejoría del cuadro durante el embarazo; sin embargo, es importante considerar la posibilidad de que recrudezca la enfermedad después del mismo. Desde el punto de vista de las anormalidades del laboratorio, la mayoría de los pacientes cursan con elevación marcada de las aminotransferasas y con valores discretamente elevados de fosfatasa alcalina y de bilirrubinas. En un porcentaje menor de los casos puede predominar un patrón colestásico siempre acompañado de una elevación significativa de las aminotransferasas. En estos últimos, los estudios de imagen complementarios, como el ultrasonido, son fundamentales para descartar la presencia de alguna patología biliar concomitante. Otra alteración encontrada con frecuencia es la hiperglobulinemia, en especial de gammaglobulina y de IgG, con proporciones de 1.2 a 3.0 veces el valor normal. Los anticuerpos detectables en el suero son variados y, si bien los característicos son los anticuerpos antinucleares (ANAs), los antimúsculo liso (SMA) y los anti--KLM 1 (antimicrosomales contra hígado y riñón), también se pueden encontrar anti--SLA/LP (autoanticuerpos contra el antígeno soluble hepático y antígeno hígado--páncreas), pANCA (anticuerpos atípicos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilo), anti--LC 1 (anticuerpos contra el citosol hepático tipo 1) y con menor frecuencia anticuerpos antimitocondriales (AMA). Dado lo heterogéneo del cuadro clínico, de las alteraciones de laboratorio y de los anticuerpos potencialmente detectables en suero de los enfermos con hepatitis autoinmunitaria, realizar un diagnóstico de certeza conlleva la conjunción de una serie de datos clínicos, de laboratorio, paraclínicos y serológicos que permitan apoyar la presencia de hepatopatía autoinmunitaria y descartar otras causas de enfermedad hepática, tales

353

como las virales, las inducidas por fármacos y las colestásicas. Una de las escalas de mayor utilidad para el diagnóstico, desarrollada en sus inicios para estandarizar los criterios de inclusión de pacientes en proyectos de investigación clínica, es la propuesta por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunitaria, que se detalla en el cuadro 35--1. Este sistema permite identificar a los sujetos portadores de hepatitis autoinmunitaria de manera definitiva o probable cuando el puntaje es alto, tanto antes del tratamiento como durante el mismo. Si bien resulta complejo y por algunos autores es considerado como impráctico, la validez del sistema ha sido evaluada en múltiples estudios que incluyen a más de 1 000 pacientes adultos y pediátricos con una exactitud diagnóstica de 89%. La biopsia hepática muestra un patrón similar al del resto de las hepatitis crónicas y, por desgracia, ninguno de los hallazgos es patognomónico de una hepatitis autoinmunitaria. Entre los hallazgos característicos de la hepatitis autoinmunitaria se encuentran el infiltrado mononuclear, que invade la placa limitante y permea al parénquima circundante (hepatitis de interfase), y abundantes células plasmáticas y eosinófilos. La mayoría de los casos muestran algún grado de fibrosis, la cual es extensa, avanzada y forma nódulos cirróticos. En los pacientes cuya presentación inicial es falla hepática, la biopsia muestra necrosis submasiva, hepatitis de interfase y lobulillar, y distorsión lobular. La presencia de esteatosis se ha descrito el algunos casos de hepatitis autoinmunitaria, aunque esto no es lo más frecuente. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes que logran una remisión espontánea o inducida farmacológicamente pueden disminuir o revertir los cambios inflamatorios y el grado de fibrosis. Las implicaciones de obtener tejido hepático, tanto para establecer el diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria (incluidos los casos de presentación atípica) como para conocer la gravedad del daño, guiar la conducta terapéutica y evaluar la respuesta al tratamiento, hacen de la evaluación histológica una herramienta útil, que continúa siendo empleada en el manejo de los pacientes con hepatitis autoinmunitaria.

CLASIFICACIÓN

Con base en las características clínicas, serológicas y de respuesta al tratamiento, se ha intentado clasificar varios subtipos de hepatitis autoinmunitaria, aunque esta clasificación y su utilidad aun son motivo de controversia

354


(Capítulo 35)

Cuadro 35--1. Sistema de puntaje revisado para el diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria Parámetro/característica Género: Femenino Masculino Relación fosfatasa alcalina/AST (o ALT): > 3.0 1.5 a 3.0 > 1.5 Globulinas séricas o IgG sobre el valor normal: 2.0 1.5 a 2.0 1.0 a 1.5 < 1.0 ANA, SMA o KLM 1: > 1:80 1:80 1:40 < 1:40

Anticuerpos antimitocondriales: Positivos

Negativos Otras enfermedades autoinmunitarias: Presentes

Puntaje +2 0 --2 0 +2 +3 +2 +1 0 +3 +2 +1 0

--4

Parámetro/característica Marcadores virales: Negativo Positivo Historia de fármacos: Positivo Negativo Consumo promedio de alcohol: < 25 g/día > 60 g/día

Histología hepática: Hepatitis de interfase Infiltrado linfocitario Rosetas de hepatocitos Ninguna de las anteriores Cambios biliares Otros cambios Parámetros adicionales: Positividad para otros autoanticuerpos definidos (pANCA, anti--CL1, anti--SLA/LP, anti-ASGPR), HLA DR3 o DR4

0 +2

Puntaje +3 --3 --4 +1

+2 --2

+3 +1 +1 --5 --3 --3 +2

+1 Respuesta al tratamiento: Completa

+2

Recaída

+3

Abreviaturas: ANA = anticuerpos antinucleares; SMA = anticuerpos antimúsculo liso; KLM--1 = anticuerpos antimicrosomales hígado--riñón de tipo 1; pANCA = anticuerpos atípicos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilo; anti--CL1 = anticuerpos contra el citosol hepático tipo 1; anti-SLA/LP = autoanticuerpos contra el antígeno soluble hepático y antígeno hígado--páncreas; anti--ASGPR = anticuerpos contra el receptor de la asialoglicoproteína. Interpretación de los puntajes: pretratamiento: hepatitis autoinmunitaria definitiva: 10--15. Hepatitis autoinmunitaria probable: > 15. Postratamiento: hepatitis autoinmunitaria definitiva: > 17. Hepatitis autoinmunitaria probable: 12--17. Adaptado de: Álvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL et al: International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929--938.

y quizá sea muy prematuro considerar su uso en la práctica cotidiana. Para propósitos de investigación se han generado tres subtipos: el tipo 1, que se caracteriza por la presencia de ANA y SMA; el tipo 2, se caracteriza por anticuerpos anti--KLM1 y en menor proporción por anti--KLM 3 (con o sin ANA o SMA); y el tipo 3, que incluye por autoanticuerpos anti--SLA/LP (con o sin ANA o SMA) (cuadro 35--2). En general, los tres subgrupos no difieren clínicamente de manera fundamental y la hepatitis autoinmunitaria de tipo 3 es muy parecida clínica y serológicamente a la de tipo 1. De hecho, el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmunitaria no reconoce la existencia de un subgrupo 3, aunque se ha observado de manera contundente que la presencia de autoanticuerpos anti--SLA/LP se asocia con cursos más graves de la enfermedad. Las diferencias entre los subtipos 1 y 2 son más marcadas: los pacientes con hepatitis autoinmunitaria tipo 2 son más jóvenes, cuentan con en-

fermedad más avanzada al diagnóstico y tienen un curso más agresivo con falla al tratamiento y recaída más frecuente que la de tipo 1, lo cual conduce a un mayor requerimiento de fármacos de mantenimiento, al desarrollo de cirrosis hepática y a la necesidad de trasplante hepático.

HISTORIA NATURAL

A pesar de que existen pocos datos que describan el curso natural de la hepatitis autoinmunitaria sin tratamiento, gracias a los estudios doble ciego controlados con placebo se puede concluir que la hepatitis autoinmunitaria no tratada tiene un pronóstico sombrío con tasas


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Cuadro 35--2. Clasificación de hepatitis inmunitaria Variable Autoanticuerpos característicos

Variación geográfica Edad de presentación Género Asociación con otras enfermedades autoinmunitarias Gravedad clínica Histología al momento de diagnóstico Falla a tratamiento Recaída tras la suspensión del tratamiento Necesidad de tratamiento de mantenimiento a largo plazo

Tipo 1

Tipo 2

ANA SMA Ac anti--actina Global Cualquiera Femenino (75% de los casos) Común

Variable Variable Infrecuente Variable Variable

Anti--KLM 1 Anti--CL 1 Global, rara en América del Norte Predominio en niños y adultos jóvenes Femenino (95% de los casos) Común (la poliendocrinopatía--candidiasis-distrofia ectodérmica sólo se asocia con este tipo) Generalmente grave Generalmente avanzada Frecuente Común Aproximadamente en 100% de los casos


Abreviaturas: ANA = anticuerpos antinucleares; SMA = anticuerpos antimúsculo liso; anti--KLM--1 = anticuerpos antimicrosomales hígado--riñón de tipo 1; anti--CL1 = anticuerpos contra el citosol hepático tipo 1; anti--SLA/LP = autoanticuerpos contra el antígeno soluble hepático y antígeno hígado--páncreas. Adaptado de: Krawitt EL: Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354(1):54--66.

de supervivencia de 50% a los cinco años y de 10% a los 10 años. En contraste, la supervivencia de los pacientes tratados en la actualidad demuestra tasas de 80 a 93% a 10 años, lo cual indica que el tratamiento inmunosupresor mejora de manera significativa la expectativa de vida de estos enfermos. Al momento del diagnóstico 30% de los adultos y casi la mitad de los niños con hepatitis autoinmunitaria tienen cirrosis hepática. Sin embargo, en los pacientes sin cirrosis el manejo inmunosupresor puede lograr estabilidad o mejoría del grado de fibrosis en más de 75% de los pacientes, con evolución a cirrosis en una pequeña proporción, en especial en los que mantienen una actividad inflamatoria significativa a pesar del uso de esteroides. Desde el punto de vista basal, la tasa de respuesta y falla al tratamiento es similar en los sujetos con o sin cirrosis; sin embargo, la presencia de esta última es un factor de riesgo para morir o necesitar un trasplante hepático. Los estudios realizados en niños han mostrado que más de 70% de ellos requieren terapia de mantenimiento y que 15% pueden requerir un trasplante hepático antes de los 18 años de edad. En contraste, los pacientes geriátricos muestran tasas de remisión similares a las de los adultos jóvenes, con remisiones de 90% con el uso de esteroides; de hecho existen algunos estudios que indican que quizá necesiten dosis más bajas de esteroides o no requieran inmunosupresión sin que se afecte su pronóstico, por lo que debe subrayarse la evaluación individualizada de tratamiento en el grupo de pacientes de más de 65 años de edad.

Las complicaciones de la hepatitis autoinmunitaria son las mismas que en el resto de las hepatopatías crónicas progresivas. El riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma es diferente cuando se compara con otras hepatopatías autoinmunitarias y la incidencia en HAI es un evento raro que aparece sólo en los casos de cirrosis hepática de larga evolución.

TRATAMIENTO

Los ensayos clínicos aleatorizados contra placebo realizados en la década de 1970 fueron los primeros en demostrar de manera contundente la eficacia del tratamiento con corticosteroides para la hepatitis autoinmunitaria con mejoría en la supervivencia. En general, la hepatitis autoinmunitaria muestra buena respuesta al tratamiento inmunosupresor, lo cual ha sido igualado en muy pocas hepatopatías y sirve como patrón de referencia para las metas terapéuticas de otras enfermedades hepáticas, como las de etiología viral, crónica y colestásica. Para la evaluación del tratamiento deben tomarse en cuenta las variables clínicas, bioquímicas e histológicas de cada individuo. Se indica dar manejo farmacológico a todos los pacientes que presenten un curso grave de la enfermedad caracterizado por niveles de aminotransferasas entre 5 y 10 veces mayores del límite superior normal y evidencia histológica de necrosis multilobulillar o en el puente. En los pacientes asintomáticos o que presenten inflamación leve en la biopsia hepática hay que

356


(Capítulo 35)

sopesar la decisión del tratamiento tomando en cuenta los riesgos del uso de inmunosupresores y sin olvidar que 25% de estos pacientes sin tratamiento pueden desarrollar síntomas con el paso del tiempo, por lo que deben continuar bajo vigilancia periódica. En los casos de falla hepática o presentación fulminante que no respondan a inmunosupresores debe considerarse el trasplante de hígado. Las metas del tratamiento incluyen la remisión bioquímica (aminotransferasas normales o dos veces menores del nivel normal) e histológica (biopsia hepática normal o con inflamación mínima sin hepatitis de interfase), y la resolución de los síntomas manteniendo normales los valores de las bilirrubinas y las gammaglobulinas. Estos objetivos se alcanzan en 65% de los pacientes en un tiempo promedio de 18 meses y entre 70 y 80% en los primeros tres años de terapia. Las variables bioquímicas y clínicas son las primeras en lograrse, aunque la mejoría histológica tarda algunos meses más. El tratamiento estándar actual consiste en prednisona sola o combinada con azatioprina (cuadro 35--3); ambas estrategias cuentan con la misma eficacia, y la decisión de emplear una u otra involucra el perfil de cada paciente en particular. Por desgracia, y a pesar de tener buen apego, 9% de los pacientes son refractarios al manejo, 19% mejoran sin lograr los criterios de remisión completa y 13% no toleran los inmunosupresores. Además, la recaída es frecuente y se presenta en 80% de los pacientes con respuesta histológica demostrada, por lo que sólo en 20% de los casos se pueden suspender los fármacos, para obtener una remisión sostenida. Entre los marcadores séricos sugeridos como predictores de recaída

están los anticuerpos anti--SLA/LP y los anticuerpos contra el receptor de asialoglicoproteína y cromatina, pero se requiere mayor información, y hasta el momento la evaluación histológica previa a la interrupción del tratamiento constituye la única herramienta adecuada para valorar la respuesta completa y el retiro de los fármacos. El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar hidrofílico con posibles propiedades inmunomoduladoras, bien tolerado y con potencial teórico para alterar la expresión antigénica HLA 1 y suprimir la producción de inmunoglobulinas. En algunos estudios no controlados se ha conseguido una disminución de las anormalidades histológicas y una mejoría clínica y bioquímica en el contexto de la enfermedad leve; no obstante, no ha sido útil como adyuvante en casos graves, y su papel como tratamiento eficaz en la hepatitis autoinmunitaria no está demostrado. Hay otros agentes que pueden ofrecer un mejor efecto inmunosupresor y una mayor tolerancia que la prednisona y la azatioprina, y que han sido empleados en ensayos clínicos con grupos pequeños de pacientes; entre ellos se pueden mencionar la ciclosporina A, el tacrolimus, la 6--mercaptopurina, el micofenolato de mofetilo, la ciclofosfamida y el deflazacort. Estos fármacos se han empleado en diferentes áreas clínicas como terapia de primera línea en pacientes sin tratamiento previo, como estrategias ahorradoras de esteroides o en presencia de falla al tratamiento convencional (cuadro 34--4). El uso de dosis mayores de azatioprina (2 mg/kg al día), 6--mercaptopurina (1.5 mg/kg al día) o micofenolato de mofetilo (2 g al día) constituyen esquemas terapéuticos

Cuadro 35--3. Tratamiento inicial de la hepatitis autoinmunitaria en pacientes adultos Monoterapia

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Mantener la dosis hasta lograr la meta Motivos para su preferencia

Terapia combinada

Prednisona (mg por día)

Prednisona (mg por día)

Azatioprina (mg por día)

60 40 30 30 20

30 20 15 15 10

50 50 50 50 50

Citopenias Deficiencia de tiopurina metiltransferasa Embarazo Neoplasias Cursos cortos (< 6 meses)

Mujeres posmenopáusicas Diabetes Osteoporosis Obesidad Acné Labilidad emocional Hipertensión

Adaptado de: Czaja AJ, Freese DK: American Association for the Study of Liver Disease. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479--497.

Hepatitis autoinmunitaria Cuadro 35--4. Terapias en evaluación para hepatitis autoinmunitaria Tratamientos inmunosupresores alternativos Corticosteroides de segunda generación: Budesonida Deflazacort Inhibidores de calcineurina: Ciclosporina A Tacrolimus Inhibidores mTOR: Rapamicina Antimetabolitos: Micofenolato mofetil Ciclofosfamida Metotrexate Adaptado de: Manns MP, Vogel A: Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology 2006;43:S132--44.

no esteroideos que podrían ser útiles en pacientes dependientes de prednisona o refractarios a los tratamientos convencionales, pero su utilidad aún debe considerarse empírica y evaluarse de manera más rigurosa mediante ensayos clínicos bien diseñados. Una vez alcanzada la remisión completa es posible lograr su mantenimiento con dosis bajas de corticosteroides, azatioprina en monoterapia o con ambos agentes combinados. A pesar del uso de bajas dosis de estos fármacos, debe vigilarse estrechamente la aparición de los potenciales efectos colaterales a largo plazo (citopenias, diabetes, osteoporosis, etc.).


Trasplante hepático El paciente con enfermedad hepática descompensada debe ser considerado para realizarle un trasplante hepático. La supervivencia de los pacientes y del injerto a cinco años es de 83 y 92%, respectivamente, con una supervivencia global a 10 años después del trasplante de 75%. La recurrencia de la enfermedad es común (> 17%), pero casi siempre es leve y se puede manejar con buenos resultados tras el ajuste del esquema de inmunosupresión, mediante dosis bajas de esteroides du-

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rante un lapso indefinido. A pesar de esto, se han reportado casos de progresión a cirrosis y falla del injerto. Por otro lado, se considera que la hepatitis autoinmunitaria de novo ocurre entre 3 y 5% de los pacientes trasplantados por enfermedades no autoinmunitarias y que para su manejo efectivo se deben administrar corticosteroides o sirolimus.

CONCLUSIONES

La hepatitis autoinmunitaria es una entidad crónica y generalmente progresiva que afecta sobre todo a las mujeres, aunque puede presentarse en sujetos de cualquier edad y género. Se considera que la enfermedad es inducida por factores externos en un huésped genéticamente predispuesto, lo cual conlleva a una pérdida de la tolerancia y una autorreactividad aberrante. El cuadro clínico es heterogéneo y puede variar desde la ausencia de síntomas hasta la falla hepática fulminante. Para un diagnóstico certero se requiere la combinación de múltiples elementos clínicos, bioquímicos, serológicos e histopatológicos que permitan excluir el resto de las etiologías y apoyen la presencia de hepatitis autoinmunitaria. A pesar de su heterogeneidad, la mayoría de los casos responden favorablemente al manejo médico y la terapia permite una remisión completa y una mejoría del daño hepático, de la fibrosis y de la supervivencia. El tratamiento inmunosupresor estándar está constituido por esteroides y azatioprina, o la combinación de ambos. En muchos pacientes se requiere una terapia de mantenimiento, en especial en la hepatitis autoinmunitaria tipo 2 y en los pacientes con cirrosis al momento del diagnóstico. El trasplante hepático es la mejor opción de manejo ante la presencia de hepatopatía descompensada, así como en los casos de presentación fulminante que no responden a los inmunosupresores. Existen múltiples opciones terapéuticas en desarrollo, cuya eficacia y seguridad requieren mayores ensayos clínicos antes de su recomendación en la práctica clínica cotidiana.

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360


(Capítulo 35)

Capítulo

36

Colangitis esclerosante primaria María Saraí González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila


INTRODUCCIÓN

tre las que se incluyen las alteraciones en la regulación inmunitaria y los factores no inmunitarios (infecciones, toxinas e isquemia), que interactúan en los individuos genéticamente susceptibles.

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestásica crónica con progresión variable y de etiología desconocida que se caracteriza por la destrucción fibrosante de los conductos biliares; evoluciona a cirrosis biliar y se asocia con un incremento en el riesgo de desarrollo de colangiocarcinoma. En su patogénesis intervienen tanto la susceptibilidad genética como las alteraciones en la regulación del sistema inmunitario. A esto último lo apoya su frecuente asociación con otros padecimientos autoinmunitarios, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que está presente en 80% de los pacientes con CEP. El estudio de elección para el diagnóstico de la CEP clásica es la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Mediante la biopsia hepática se puede estadificar y conocer el grado del daño en el hígado. Actualmente no existe un tratamiento médico efectivo que modifique la historia natural de la enfermedad, pero el tratamiento endoscópico de las estenosis dominantes mejora la supervivencia y puede ser de utilidad para descartar colangiocarcinoma. El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo para los pacientes con CEP y hepatopatía avanzada.

Factores genéticos Hay ciertos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que se asocian con un incremento de la susceptibilidad para el desarrollo de CEP. Se han identificado los haplotipos HLA B8 y HLA DR3, los cuales se asocian con otras enfermedades autoinmunitarias. Otros marcadores genéticos incluyen el MICA *008 de la clase III del HLA, cuyo estado homocigoto MICA*008 muestra mayor susceptibilidad para desarrollar CEP con un riesgo relativo de 5.01. El factor promotor de TNFA*2 (también de la case III del HLA) y los polimorfismos de los genes que codifican las metaloproteinasas (MM--9) pudieran estar involucrados.

Factores inmunitarios Debido a la presencia de autoanticuerpos en pacientes con CEP, a su frecuente asociación con otras enfermedades autoinmunitarias (particularmente EII) y a la presencia de haplotipos relacionados con la autoinmunidad (HLA B8 y DR3), se han propuesto como mecanismos etiopatogénicos algunas alteraciones en la regulación del sistema inmunitario. De hecho, existe una disminución del número de linfocitos T y CD8 (supresores) en la circulación sistémica, así como niveles elevados de linfocitos T en los hepatocitos de estos pacientes. Entre las alteraciones en la inmunidad humoral encontrados

ETIOPATOGENIA

Los mecanismos precisos causantes de la enfermedad se desconocen, pero hay varias hipótesis propuestas, en361

362


(Capítulo 36)

Cuadro 36--1. Frecuencia de autoanticuerpos positivos en suero de pacientes con colangitis esclerosante primaria Autoanticuerpo pANCA* Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antimúsculo liso Anticuerpos antimitocondriales Anticuerpos anticardiolipina Anticuerpos antitiroperoxidasa Anticuerpos antitiroglobulina Factor reumatoide

los conductos biliares puede ocasionar lesiones similares a las encontradas en los pacientes con CEP y es posible que dicho daño esté mediado de manera inmunitaria.

Frecuencia (%) 33 a 88% 7 a 77% 13 a 20% 0 a 9% 4 a 66% 7 a 16% 4% 15%

* Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo.

destacan la presencia de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia sérica, activación del complemento y complejos inmunitarios en sangre y bilis. Noventa y siete por ciento de los pacientes con CEP presentan al menos un autoanticuerpo positivo en suero y hasta 80% son positivos a tres de ellos (cuadro 36--1). Estos autoanticuerpos suelen presentarse a títulos bajos, y cabe destacar que 85% de los pacientes presentan anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) positivos, con un patrón atípico que tiñe la envoltura nuclear, en lugar de la actina/catalasa/enolasa citoplásmica característica de los pANCA. Este marcador se encuentra presente en los pacientes con CEP independientemente de la coexistencia de EII.

Otros factores La estrecha asociación entre EII y CEP sugiere que algunos agentes tóxicos o componentes bacterianos migran de la mucosa intestinal inflamada al árbol biliar por vía portal y ocasionan colangitis crónica a través de la activación intrahepática de los receptores de reconocimiento de patrones express (PRR), presentes en macrófagos y células dendríticas. La activación de los PPR induce una respuesta inmunitaria innata en presencia de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP), entre los cuales se incluyen: lipopolisacáridos (o endotoxina, un componente de la membrana celular de las bacterias gramnegativas), ácido lipoteicoico (componente de la pared celular de las bacterias grampositivas) y peptidoglicanos (componente esencial de la pared celular de todas las bacterias). En la etiopatogenia de la enfermedad se han involucrado algunas infecciones virales, como la Chlamydia, el citomegalovirus y el reovirus tipo 3. Por último, se sabe que un daño isquémico a

EPIDEMIOLOGÍA

La CEP es una enfermedad poco frecuente, pues se considera que se presenta en 1 de cada 100 000 habitantes por año en el mundo, aunque existen algunas publicaciones que señalan un aumento en la incidencia durante las últimas décadas. Este incremento quizá lo explique la mayor identificación de los enfermos que la padecen, la creciente disponibilidad de CPRE y la aplicación de protocolos de escrutinio en pacientes con EII. La CEP puede presentarse en cualquier raza, pero predomina entre los caucásicos y los europeos del norte. Suele presentarse entre los 40 y los 50 años de edad y predomina en el sexo masculino con una proporción de 3:1. La prevalencia de EII en CEP (su principal asociación) varía de acuerdo con la región geográfica estudiada, y se han reportado tasas de 22% en Japón, de 44% en España, de 71% en EUA y de 80% en Suecia. Por el contrario, la prevalencia de CEP en EII varía de 2.4 a 7.5%. Es más frecuente la asociación de CEP con colitis ulcerativa crónica inespecífica (CUCI) y en menor porcentaje con la enfermedad de Crohn (1 a 14%) con involucramiento ileocolónico.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL

Si bien es cierto que cerca de 45% de los individuos diagnosticados en la actualidad son asintomáticos, se considera que la CEP es una enfermedad progresiva. La tasa de progresión es altamente variable y difícil de predecir. El diagnóstico en presencia de EII suele realizarse en etapas tempranas con una manifestación de la alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, en especial la elevación de fosfatasa alcalina, cuya detección obliga a investigar la presencia de la enfermedad. Por el contrario, en ausencia de EII, el diagnóstico suele realizarse en la fase sintomática, que incluye ictericia, prurito, fatiga, dolor abdominal o datos de enfermedad hepática avanzada. Mientras que 17% de los pacientes asintomáticos cursan al momento del diagnóstico con cirrosis compensada, la cual puede estar presente hasta en 50%

Colangitis esclerosante primaria de los individuos con síntomas. Con base en los datos obtenidos de cuatro estudios realizados con un gran número de pacientes y seguimientos variables se ha establecido una supervivencia promedio de 12 a 17 años, independientemente de la presencia de síntomas, lo cual es básicamente secundario a la descompensación de la enfermedad hepática, la hipertensión portal y el desarrollo de colangiocarcinoma. La exploración física es normal en alrededor de 50% de los pacientes, pero en el resto puede detectarse hepatomegalia difusa (50%), ictericia (50%), esplenomegalia (30%) e hiperpigmentación cutánea (25%). Las características clínicas, bioquímicas y de imagen en la CEP asociada con EII parecen ser similares a las presentadas en la CEP sin EII. Por el contrario, algunas características de la EII, sobre todo CUCI, muestran variaciones en presencia de CEP: S Fase preclínica más prolongada. S Curso leve a moderado de la enfermedad. S Pancolitis con menor frecuencia de involucramiento recta. S Mayor frecuencia de pouchitis en pacientes con resección colónica. S Mayor riesgo y frecuencia de displasia y carcinoma colorrectal (vs. CUCI sin CEP). La coexistencia de CEP y enfermedad de Crohn se caracteriza por pancolitis o ileocolitis, pero rara vez con ileítis aislada. Es común que la EII preceda varios años al diagnóstico de CEP, aunque puede presentarse en cualquier fase de la enfermedad, incluso años después de una colectomía total.


Variante de pequeños conductos Alrededor de 5% de los pacientes presentan datos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos sugerentes de CEP mediante CPRE, pero sin alteraciones evidentes en la vía biliar; este grupo de pacientes puede corresponder a una fase inicial de la CEP o a una afección independiente. Los diferentes grupos han estudiado la evolución natural de esta variante en series pequeñas de pacientes, dada la rareza del padecimiento. En general, los hallazgos muestran una similitud entre la variante de pequeños conductos y la CEP clásica en cuanto a la edad de aparición, la asociación con EII y la presencia de autoanticuerpos positivos, incluidos los pANCA; sin embargo, la variante de pequeños conductos muestra una prevalencia mayor entre las mujeres, una evolución más

363

benigna con una supervivencia promedio de 17 a 29 años y una menor evolución a cirrosis y colangiocarcinoma. Cabe mencionar que entre 12 y 16% de estos individuos evolucionarán a CEP clásica en un periodo de cinco a seis años.

Sobreposición con hepatitis autoinmunitaria Entre 7 y 53% de los pacientes con CEP muestran un patrón enzimático caracterizado por la importante elevación de las aminotransferasas, con un incremento de leve a moderado de la fosfatasa alcalina; la biopsia hepática revela un predominio de hepatitis de interfase. De hecho, hasta 50% de estos individuos cumplen con los criterios para el diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria, ya que suelen ser más jóvenes, tener niveles más altos de inmunoglobulinas y una mayor frecuencia de autoanticuerpos positivos. Además del interés académico que esta entidad ocasiona, quizá tenga repercusiones terapéuticas, ya que este grupo de enfermos suelen responder a la terapia con esteroides.

Colangiocarcinoma Muchos expertos consideran la CEP como una condición premaligna, ya que el riesgo relativo de estos pacientes de desarrollar colangiocarcinoma (CCA) aumenta > 1 500 veces comparado con la población general. La prevalencia de CCA en pacientes con CEP varía de acuerdo con la población estudiada y oscila entre 5 y 36%. El CCA es altamente letal a corto plazo, con una supervivencia promedio de cinco meses. No existen factores de riesgo bien identificados para su desarrollo en pacientes con CEP, y la presencia de cirrosis hepática y la duración de la enfermedad al parecer no están asociadas con la aparición de CCA. El diagnóstico de CCA en el contexto de la CEP suele ser difícil. Debido a la extensa reacción desmoplásica que caracteriza a este tumor, la realización de CPRE con cepillado y la biopsia de las lesiones sospechosas son positivas para CCA en 30 a 50% de los casos. Dadas estas limitaciones, se están estudiando otros métodos diagnósticos, como la tomografía por emisión de positrones (PET), el análisis de imagen digitalizada (DIA) y la hibridación fluorescente in situ (FISH), que básicamente analizan las alteraciones en el DNA y la presencia de aneuploidía celular en los colangiocitos de muestras obtenidas mediante biopsia y cepillado durante la CPRE. De los marcadores serológicos, el Ca--19--9 —con un valor > 100

364


U/mL— presenta una sensibilidad de 75 a 89% y una especificidad de 80 a 86% para la presencia de CCA. Cabe destacar que la presencia en sangre de este marcador depende del fenotipo Lewis en los eritrocitos (subgrupo sanguíneo) de los pacientes. Alrededor de 7% de la población no expresa el fenotipo y tiene un Ca--19--9 indetectable aun en presencia de CCA. Por otro lado, la presencia per se de obstrucción biliar relacionada con estenosis dominante o colangitis puede explicar las fluctuaciones en los niveles séricos de este marcador. Hasta el momento, la existencia de CCA avanzado en un paciente con CEP es una contraindicación para trasplante hepático, debido a los escasos resultados obtenidos y una supervivencia de 5 a 15% a cinco años, relacionados con una alta tasa de recurrencia del tumor. Hoy en día no hay tratamiento médico que modifique la evolución natural de la enfermedad; las alternativas terapéuticas paliativas incluyen terapia endoscópica con colocación de prótesis (para mejorar la calidad de vida) y terapia fotodinámica.

PRONÓSTICO

Son varios los modelos de historia natural de la enfermedad. La clasificación clásica pronóstica de Child-Pugh en pacientes cirróticos permite discriminar una supervivencia a siete años de 89.8% de los casos en estadio A, de 68% para Child B y de 24.9% para Child C en pacientes con CEP. Otras escalas desarrolladas para estimar la supervivencia en CEP se muestran en el cuadro 36--2. Estos modelos matemáticos han sido diseñados con el fin de optimizar el mejor momento para someter a trasplante hepático a estos pacientes, aunque se han obtenido diversos resultados. En términos generales, de acuerdo con los datos de los centros europeos y estadounidenses, se considera una supervivencia promedio de 65% de los pacientes con CEP a 10 años del diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la enfermedad incluye los hallazgos clásicos colangiográficos y por colangiorresonancia magnética nuclear (CRMN) en combinación con datos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológicos carac-

(Capítulo 36) Cuadro 36--2. Modelos pronósticos desarrollados en colangitis esclerosante primaria Modelo Modelo Mayo

King’s College

y reviModelo Mayo sado d

Modelo sueco

Nuevo modelo Mayo M

Variables incluidas Edad Bilirrubina Estadio histológico Hemoglobina Enfermedad inflamatoria intestinal Edad Hepatomegalia Estadio histológico Esplenomegalia Fosfatasa alcalina Edad Bilirrubina Estadio histológico Esplenomegalia Edad Bilirrubinas Estadio histológico Edad Bilirrubina Albúmina Aspartatoaminotransferasa Hemorragia variceal

terísticos. Es importante descartar otras causas de colangitis esclerosante secundaria, como neoplasias biliares primarias, complicaciones biliares de cirugías previas, coledocolitiasis, daño ductal secundario a fármacos y colangitis infecciosas crónicas, sobre todo en individuos inmunosuprimidos. La CPRE es el estudio de elección para el diagnóstico, ya que muestra los hallazgos clásicos de irregularidad en los conductos biliares, con áreas de estenosis y dilataciones focales, las cuales pueden ser intrahepáticas y extrahepáticas en 70% de los casos, o bien contar con el involucramiento intrahepático o extrahepático aislado en los pacientes restantes. La CRMN permite una certeza diagnóstica mayor de 90% con un riesgo mínimo y una excelente relación costo--efectividad, por lo que muchos centros hospitalarios han sustituido la CPRE por la CRMN para el escrutinio de los pacientes con EII y sospecha de CEP. Como se sabe, el marcador bioquímico característico es la elevación marcada de los niveles de fosfatasa alcalina sin incremento concomitante en los niveles de bilirrubinas. La presencia de hiperbilirrubinemia indica enfermedad avanzada o el desarrollo de complicaciones, como estenosis dominante, colangiocarcinoma, litiasis biliar y colangitis bacte-

Colangitis esclerosante primaria Cuadro 36--3. Clasificación histológica de Ludwig para colangitis esclerosante primaria Criterios Estadio I

Estadio II Estadio III

Estadio IV

Inflamación portal leve Expansión del tejido conectivo Alteraciones en el epitelio biliar Inflamación y fibrosis periportal Atrofia del epitelio biliar Presencia de septos fibrosos Ductopenia con cicatrices fibrosas en el sitio correspondiente al conducto biliar Cirrosis biliar

riana. La elevación de las enzimas hepáticas suele ser leve, y otros datos incluyen hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos positivos y depósitos anormales de cobre secundarios a colestasis crónica. La biopsia hepática en los casos clásicos tiene una mayor utilidad para conocer el estadio de la enfermedad que para fines diagnósticos. La lesión típica en piel de cebolla, caracterizada por una inflamación fibroobliterativa ductal, puede observarse en sólo 10% de los especímenes obtenidos mediante biopsia percutánea y en 40% de los especímenes quirúrgicos. La clasificación de Ludwig, que se ha utilizado tradicionalmente para el estadiaje de la enfermedad, se describe en el cuadro 36--3.

TRATAMIENTO


El manejo de los pacientes con CEP involucra tres aspectos: el farmacológico, el endoscópico y el quirúrgico (trasplante hepático).

Manejo farmacológico A pesar de haberse estudiado múltiples modalidades terapéuticas en los pacientes con CEP, a la fecha ningún medicamento ha modificado la progresión de la enfermedad. El fármaco más estudiado es el ácido ursodeoxicólico (UDCA), un ácido biliar hidrofílico que se ha utilizado en diversas enfermedades hepáticas colestásicas, que constituye el tratamiento establecido para la cirrosis biliar primaria y es de utilidad también para la colestasis del embarazo, la fibrosis quística con afección hepática, la colestasis intrahepática familiar progresiva y las co-

365

lestasis ocasionadas por fármacos y nutrición parenteral. Su mecanismo de acción incluye el desplazamiento de los ácidos biliares hidrofóbicos, un efecto estabilizador de la membrana mitocondrial y del hepatocito, un modulador del umbral antiapoptósico y, finalmente, un facilitador de la secreción biliar mediante estimulación de las proteínas transportadoras. Varios grupos han realizado estudios clínicos controlados con UDCA para investigar su utilidad en CEP. Tras dos años de uso de UDCA a dosis de 10 a 15 mg/kg/ día se ha observado una mejoría de los parámetros bioquímicos; sin embargo, no se obtuvo una mejoría en la histología ni en los síntomas. Con la hipótesis de que una dosis mayor de UDCA podría ser necesaria para observar cambios favorables, los grupos ingleses y estadounidenses utilizaron dosis de 20 a 30 mg/kg/día durante un tiempo variable. Los resultados mostraron una mejoría en las pruebas funcionales hepáticas y una disminución en el grado de fibrosis en uno de los grupos tratados, así como una tendencia de aumento en la supervivencia que, por desgracia, no fue estadísticamente significativo. En la actualidad se están realizando nuevos ensayos clínicos controlados para determinar si el UDCA puede tener algún impacto en la historia natural de la enfermedad. Otros fármacos investigados en estudios clínicos controlados se incluyen en el cuadro 36--4. Con el fundamento de que los depósitos de cobre ocasionados por la colestasis pueden contribuir al daño hepático, se evaluó la penicilamina en un pequeño grupo de pacientes en un estudio clínico controlado contra placebo durante 36 meses. No se obtuvo mejoría bioquímica ni histológica, pero se observó una alta tasa (21%) de suspensión del medicamento por efectos secundarios, principalmente pancitopenia y proteinuria. El metotrexate se investigó en 1991 y en un estudio mostró mejoría histológica; sin embargo, dado su potencial hepatotoxicidad no se han realizado más estudios en la CEP. Algunos inmunosupresores, como la ciclosporina, el tacrolimus, el mofetil micofenolato y la azatioprina, se han utilizado en pequeños grupos de pacientes para

Cuadro 36--4. Fármacos evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria Penicilamina Metotrexate Colchicina Azatioprina Pirfenidona

Ciclosporina Mofetil micofenolato Anti--TNF Tacrolimus

366


investigar su eficacia en CEP. En un grupo de 24 pacientes se utilizó ciclosporina durante dos años y en ese tiempo no se observó un deterioro histológico, pero el seguimiento fue a corto plazo y el estudio no permitió determinar los beneficios en la supervivencia. El uso de tacrolimus fue útil cuando se consideró como medida de eficacia en la mejoría histológica de un pequeño grupo de pacientes con CEP. El micofenolato y la azatioprina en monoterapia no han demostrado ser útiles. Otros fármacos antifibróticos, como la pirfenidona y la colchicina, se han empleado en estudios clínicos sin ningún beneficio. Finalmente, no han sido satisfactorios los resultados obtenidos en pequeños grupos de pacientes para evaluar la utilidad de fármacos con actividad antifactor de necrosis tumoral (anti--TNF), como la pentoxifilina o el etanercept.

Manejo médico Prurito Es un síntoma frecuente en individuos con colestasis, que puede deteriorar en gran medida la calidad de vida del individuo. La resina captadora de ácidos biliares colestiramina suele ser muy útil en el prurito secundario a la colestasis, pues tiene un excelente perfil de seguridad y, por lo tanto, debe utilizarse como el fármaco de primera elección en estos pacientes. Otros medicamentos utilizados para controlar este síntoma, de los cuales se han obtenido diversos resultados, incluyen: antagonistas opioides (nalmefene, naloxona, naltrexona), ondansetrón (antagonista de los receptores de 5 hidroxitriptamina subtipo 3) y rifampicina. Osteoporosis Los pacientes con CEP tienen varios factores de riesgo para desarrollar osteoporosis, como cirrosis, colestasis, antecedentes de exposición a esteroides y presencia de EII, y se ha demostrado que también presentan menor densidad ósea cuando se comparan con controles sanos de sexo y edad similares. Se deben dar las recomendaciones generales, que incluyen: evitar el consumo de bebidas alcohólicas y de tabaco, un plan de ejercicio y control del peso, y la ingestión de suplementos de calcio y vitamina D. En presencia de osteoporosis se sugiere reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas y testosterona transcutánea en hombres con hipogonadismo. El uso de bifosfonatos, como alendronato o etindronato, también puede ser de utilidad.

(Capítulo 36) Deficiencia de vitaminas liposolubles Se ha demostrado que en las fases avanzadas de la enfermedad 80% de los pacientes presentan deficiencia de vitamina A, 57% de vitamina D y 43% de vitamina E, por lo que se recomiendan suplementos de acuerdo con las deficiencias.

Manejo endoscópico La estenosis dominante se define como una estenosis total o subtotal que afecta el conducto común o la rama hepática izquierda o derecha cercanas a la bifurcación. El riesgo de desarrollar estenosis dominante en pacientes con CEP es de cerca de 35% a ocho años de seguimiento y de 50% a 13 años. El riesgo de estas estenosis incluye el deterioro de la función hepática del parénquima proximal al conducto ocluido, colangitis bacteriana y la posibilidad de CCA. El tratamiento de elección incluye un abordaje endoscópico con esfinterotomía pequeña (para evitar el riesgo de colangitis ascendente) y dilataciones con balón, sin colocación de endoprótesis, ya que éstas se ocluyen con facilidad y propician el desarrollo de colangitis. En la mayoría de los casos se requieren varias sesiones de dilatación, las cuales deben llevarse a cabo siempre con el uso de antibióticos profilácticos. En estos pacientes llega a ser difícil la diferenciación de una estenosis dominante del desarrollo de CCA, en especial en estenosis de segmentos largos, por lo que pueden ser útiles la correlación con marcadores tumorales (Ca--19--9), los estudios de imagen y el cepillado y biopsia de las estenosis. En ausencia de CCA, el manejo endoscópico con dilataciones con ácido ursodeoxicólico o sin él ha demostrado una mejoría significativa en la supervivencia libre de trasplante hepático en estos pacientes al compararlos con la supervivencia esperada sin el manejo endoscópico.

Manejo quirúrgico En el pasado, la coledocoyeyunostomía y la hepaticoyeyunostomía eran procedimientos frecuentes en pacientes con CEP y estenosis dominante. En la actualidad, el manejo endoscópico sustituyó a estos procedimientos quirúrgicos con buenos resultados y un menor riesgo de complicaciones. El único tratamiento que ha demostrado modificar favorablemente la expectativa y la calidad de vida en pacientes con CEP es el trasplante hepático. La selección de pacientes y el momento ideal para trasplantar a un paciente con CEP es un problema actual,

Colangitis esclerosante primaria debido al curso variable de la enfermedad y al riesgo de desarrollo frecuente de neoplasias hepatobiliares, en especial de CCA. La supervivencia a 1, 5 y 10 años del paciente trasplantado por CEP es excelente cuando se compara con el resto de las indicaciones de trasplante y llega a ser de 93, 86 y 69%, respectivamente. Aun así, los pacientes con CEP y trasplante hepático están expuestos a una variedad de complicaciones específicas, entre las que se incluyen una mayor frecuencia de complicaciones vasculares, infecciones posoperatorias, episodios de rechazo agudo, trastornos metabólicos óseos, recurrencia de la CEP y problemas asociados con la EII. Se estima que la recurrencia de la enfermedad es de 6 a 40%, debido a la falta de criterios estrictos para definir la CEP recurrente. Las causas que pueden explicar las estenosis biliares en un paciente trasplantado incluyen: 1. 2. 3. 4. 5.

Estenosis o trombosis de la arteria hepática. Daño por preservación del injerto. Rechazo crónico. Incompatibilidad ABO injerto--huésped. Infecciones ascendentes de la hepaticoyeyunostomía. 6. Verdadera recurrencia de la CEP. De acuerdo con lo comentado, Graziadei sugiere que el diagnóstico de recurrencia de la CEP postrasplante incluya diagnóstico de CEP confirmado antes del trasplante y zonas de estenosis irregulares localizadas en

367

áreas intrahepáticas o extrahepáticas que se presenten después de 90 días del trasplante, así como lesiones fibrosantes o fibroobliterativas con o sin ductopenia, fibrosis biliar o cirrosis biliar en la biopsia hepática del injerto. Los criterios de exclusión incluyen estenosis o trombosis de la arteria hepática, rechazo ductopénico, incompatibilidad ABO injerto--huésped, estenosis aislada de la anastomosis biliar y estenosis no anastomóticas que ocurran antes de 90 días del trasplante. Después del trasplante es difícil realizar una CPRE, debido a los cambios quirúrgicos correspondientes a una hepatoyeyunoanastomosis, por lo que los estudios de imagen deben incluir una colangiografía percutánea y una biopsia hepática. En este momento no se ha validado el uso de la CRMN para definir la recurrencia de la enfermedad, pero es posible que en el futuro constituya un método de imagen no invasivo de gran utilidad para la valoración de estos pacientes. Hoy en día se desconocen los factores de riesgo asociados con la recurrencia de la enfermedad. En conclusión, la colangitis esclerosante primaria es una enfermedad colestásica crónica de probable origen autoinmunitario, que presenta una progresión variable hacia cirrosis y un riesgo elevado de desarrollar colangiocarcinoma. Se asocia con frecuencia con la enfermedad inflamatoria intestinal y no existe un tratamiento farmacológico efectivo para su manejo; sin embargo, el manejo endoscópico puede ser de utilidad en ciertos casos seleccionados y el único tratamiento que ha demostrado modificar la supervivencia y la calidad de vida de manera favorable es el trasplante hepático.


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Colangitis esclerosante primaria


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(Capítulo 36)

Capítulo

37

Cirrosis biliar primaria María Saraí González Huezo, Juan Francisco Sánchez Ávila


INTRODUCCIÓN

prolongados. Para los pacientes con enfermedad hepática avanzada, el trasplante hepático es la única alternativa terapéutica eficaz.

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad colestásica crónica de etiología desconocida, y quizá de origen autoinmunitario, que afecta principalmente a las mujeres de edad adulta. El análisis histopatológico muestra inflamación crónica periportal y destrucción de los conductos biliares intrahepáticos. La CBP puede evolucionar a cirrosis y al desarrollo de complicaciones derivadas de una enfermedad hepática terminal. Hasta en 95% de los pacientes se pueden detectar anticuerpos antimitocondriales positivos en suero (AAM), los cuales están dirigidos contra los componentes E2 del complejo de la piruvato deshidrogenasa (CPD), localizados en la membrana mitocondrial interna. Las manifestaciones clínicas iniciales suelen ser inespecíficas e incluyen fatiga y prurito. En presencia de enfermedad hepática avanzada, las manifestaciones clínicas se caracterizan porque se relacionan con las complicaciones de la cirrosis y, en especial, de la hipertensión portal. Desde el punto de vista bioquímico, se observa un patrón colestásico en las pruebas de función hepática, con una elevación importante de los niveles de la fosfatasa alcalina, acompañada de hiperglobulinemia e hiperlipidemia. Los estudios epidemiológicos indican que ciertos factores ambientales pueden estar involucrados en la inducción de la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles. Hasta el momento, el ácido ursodeoxicólico (AUDC) es el único fármaco aceptado en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria, ya que es útil cuando se administra en fases tempranas de la enfermedad durante periodos

EPIDEMIOLOGÍA

La cirrosis biliar primaria puede afectar a individuos de cualquier raza y presenta una distribución geográfica global. Es una enfermedad que se presenta sobre todo entre las mujeres en una proporción de 10 a 1 en relación con el género masculino. La edad media de aparición es a los 50 años (de los 20 a los 90 años) y hasta hace algunos años se consideraba que la CBP era un padecimiento poco frecuente; sin embargo, las estimaciones recientes reportan una incidencia anual que varía de 2 a 24 casos por cada millón de habitantes y una prevalencia de 19 a 240 casos también por cada millón. Algunas publicaciones en las últimas décadas indican un incremento de la incidencia de la enfermedad, en especial en el norte de Europa y América (norte de EUA y Canadá). Esta variación geográfica en la prevalencia sugiere que podrían estar involucrados diversos factores en la expresión clínica de la enfermedad, incluidos los factores ambientales y los cambios demográficos en las poblaciones con una expectativa de vida mayor y, por lo tanto, un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, lo cual contribuye a un aumento en la prevalencia relacionada con una mayor supervivencia. Además, el desarrollo y la disponibilidad de exámenes más específicos para el escrutinio y un mayor conocimiento de este padecimiento entre la comunidad médica (y la de los pacien371

372


tes) han conducido a mejorar la capacidad del reconocimiento y el diagnóstico de la CBP.

ETIOPATOGENIA

La teoría más aceptada sobre la patogenia de la enfermedad propone que la cirrosis biliar primaria se desarrolla como resultado de una respuesta inmunitaria inapropiada a factores ambientales, como microorganismos y xenobióticos en el contexto de un paciente genéticamente susceptible. La CBP se caracteriza por presentar anticuerpos altamente específicos dirigidos contra los antígenos de la superficie del epitelio biliar y suele asociarse con otras enfermedades de origen autoinmunitario. Se considera que la respuesta inflamatoria generada por este “colapso de la autotolerancia” es secundaria a un reconocimiento aberrante de un autoantígeno mitocondrial. Esta respuesta inflamatoria consiste en la activación y expansión de inmunidad humoral (autoanticuerpos) y celular (linfocitos T específicos, células NK, etc.), con liberación de diversas citocinas y otros mediadores de inflamación.

Anticuerpos antimitocondriales y otros autoanticuerpos Un gran avance en el entendimiento de la fisiopatogenia de la enfermedad fue la identificación de autoanticuerpos específicos que reaccionan a la exposición a ciertos antígenos mitocondriales. Estos anticuerpos antimitocondriales (AAM) están presentes en el suero de más de 95% de los pacientes con CBP y se pueden detectar incluso décadas antes de las manifestaciones clínicas de la hepatopatía. Los antígenos mitocondriales identificados constituyen la familia M2 y son componentes del complejo multienzimático de la deshidrogenasa 2 oxoácida, que incluyen complejo piruvato deshidrogenasa (CPD), complejo deshidrogenasa oxoglutarato--2 (CDO--2) y complejo deshidrogenasa oxoácida de cadena ramificada (CDOCR), de localización en la membrana mitocondrial interna. Cada complejo consiste en múltiples copias de al menos tres enzimas: 1. E1. 2. E2. 3. E3.

(Capítulo 37) Las enzimas E2 tienen una estructura común, que consiste en un dominio N terminal que contiene grupos lipoil unidos a lisina. Los autoanticuerpos séricos de más de 95% de los pacientes con CBP reaccionan al complejo CPD--E2. La determinación de los AAM siempre se ha realizado mediante la técnica de inmunofluorescencia indirecta, con el inconveniente de falsos positivos ante la presencia de anticuerpos anti--LKM1 (liver--kidney microsomal). La identificación de la subunidad E2 facilitó el desarrollo de ensayos de inmunoabsorción unida a enzimas (ELISA) específicos para esta región, con lo que se logró una sensibilidad de 95% en el diagnóstico de CBP. Si bien los AAM son el marcador diagnóstico de CBP, no son los únicos autoanticuerpos específicos de la enfermedad. Los anticuerpos antinucleares (AAN) son detectables en 30% de los pacientes con CBP. Los AAN con patrón perinuclear y los anticuerpos antinucleares con patrón moteado caracterizan a la CBP y pueden ser de gran utilidad en presencia de un cuadro clínico, bioquímico e histológico compatible con CBP en un sujeto con AAM negativos. Los AAN con patrón perinuclear reconocen constituyentes de la envoltura nuclear, incluidas la glicoproteína gp210 y la nucleoproteína p62, en tanto que los AAN con patrón moteado reconocen a las proteínas sp100 y PML (promyelocytic leukemia). A diferencia de los AAM, los AAN en CBP se relacionan con la actividad de la enfermedad. Otros patrones de AAN que pueden estar presentes en la CBP son el homogéneo y el anticentrómero. En el cuadro 37--1 se muestra la frecuencia de los diversos autoanticuerpos específicos en la CBP.

Cuadro 37--1. Principales antígenos detectados en los pacientes con CBP y su frecuencia de presentación Antígenos CPD--E2 CPD--E3BP CDOCR--E2 CDO--E2 Gp210(*) P62(*) Sp100(*) PML

Frecuencia (%) 95 95 63 a 71 39 a 73 29 a 53 14 a 32 30 ¿?

(*) Antígenos nucleares. Adaptado de: Pietro Inverzzini et al.: Antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis. Sem Liver Dis 2005;25(3):298--310. Hiromi Ishibashi et al.: The immune response to mitochondrial autoantigens. Semin Liver Dis 2005;25(3): 337--346.

Cirrosis biliar primaria

Respuesta inmunitaria Respuesta inmunitaria celular Se desarrolla una respuesta autoinmunitaria intensa dirigida contra las células del epitelio biliar (CEB), que se caracteriza por el infiltrado inflamatorio periportal y la destrucción de los conductos biliares, así como la expresión aberrante de los antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) por parte de las células del epitelio biliar. Esta destrucción está mediada por células T autorreactivas que actúan mediante citotoxicidad directa y producción de linfocinas. Las linfocinas que reaccionan contra los antígenos biliares incluyen IL--2, IL--4 y los interferones, lo cual sugiere un papel importante de los linfocitos CD4+T. Existen pruebas de que los linfocitos CD8+T —involucrados en múltiples enfermedades autoinmunitarias— también participan en la respuesta inflamatoria de esta afección. En la CBP, los linfocitos T citotóxicos de clase I (CTL: class I restricted cytotoxic T lymphocites), específicos para la región CPD--E2, se encuentran 10 veces más elevados en el tejido inflamado al compararlos con los encontrados en sangre periférica. Otros componentes de la respuesta inmunitaria innata, como las células asesinas naturales (NKT: natural killer T), las células dendríticas y las APC (antigen presenting cells), se encuentran incrementados en la CBP y contribuyen al mantenimiento y amplificación de la respuesta inmunitaria inflamatoria dirigida contra el epitelio biliar.


Respuesta inmunitaria humoral Las pruebas actuales señalan un papel primordial de la respuesta inmunitaria celular en el daño de la CBP; sin embargo, las mismas regiones antigénicas reconocidas por los linfocitos CD4 y CD8 son reconocidas por los receptores de linfocitos B (ver Autoanticuerpos). Hasta el momento no existe evidencia de una función directa patogénica de los AAM en la enfermedad.

Inmunogenética Los diversos aspectos epidemiológicos favorecen el principio de que existe una base genética en la susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, entre los que se encuentran: S Predominio en el sexo femenino.

373

S Agregación familiar y geográfica de la enfermedad. S Comorbilidades autoinmunitarias asociadas. S Frecuencias concordantes en gemelos homocigotos. Al igual que otras enfermedades autoinmunitarias, la CBP predomina en el género femenino, aunque las razones para explicar este hecho no son claras. Existe agregación familiar y geográfica (especialmente en Europa y América del Norte). En cuanto a la primera, es importante recalcar que la prevalencia de CBP en los familiares de pacientes afectados es elevada y varía de 1 a 6%; además, el riesgo relativo de presentar CBP en familiares de primer grado, descendientes en general e hijas de estos enfermos se aproxima a 18, 31 y 59%, respectivamente. Estos hallazgos indican factores genéticos comunes, aunque también una exposición compartida a factores ambientales aún desconocidos. Se ha documentado una alta frecuencia de otras comorbilidades autoinmunitarias en los pacientes con CBP. Así, 53% presentan alguna otra enfermedad autoinmunitaria y 37% al menos otras dos enfermedades asociadas, como síndrome de Sjögren (25%), distiroidismo autoinmunitario (23%), fenómeno de Raynaud (24%), artritis reumatoide (17%) y esclerodermia (12%). Además del incremento del riesgo de CBP en los familiares de los pacientes afectados, se ha reportado un riesgo al menos tres veces mayor de desarrollar otras enfermedades autoinmunitarias no hepáticas, comparados con controles sanos. Todo lo anterior respalda la teoría de un componente hereditario en la CBP e indica que algunos de los factores genéticos no son organoespecíficos y pueden estar determinados por genes que regulan y expresan la respuesta inmunitaria en general. Finalmente, la utilidad de los estudios de gemelos radica en la posibilidad de discriminar el componente genético de la enfermedad. Los gemelos monocigotos comparten información genética idéntica, mientras que los gemelos dicigotos comparten principalmente factores ambientales. En la CBP, la concordancia en gemelos homocigotos alcanza 63%, uno de los porcentajes más elevados descritos en enfermedades autoinmunitarias, mientras que en los gemelos dicigotos es de cero. A diferencia de otras enfermedades autoinmunitarias, no existen pruebas contundentes de una asociación con ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Se ha descrito una relación entre los europeos de la región norte con DRB1*0801 y los japoneses con DRB1*083. Otras asociaciones genéticas documentadas y no relacionadas con el CMH incluyen polimorfis-

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mos en los genes que codifican moléculas involucradas en las respuesta inmunitaria inflamatoria, como CTLA--4 (cytotoxic T--lymphocite antigen--4), IL--1, IL--10 y VDR (receptor de vitamina D).

(Capítulo 37) Además, esta bacteria tiene la capacidad de metabolizar compuestos químicos similares a los xenobióticos, que son contra los que reacciona el suero de los pacientes con CBP. Infección retroviral

Mecanismos de la pérdida de autotolerancia El mecanismo patogénico clave para el desarrollo de CBP parece ser la pérdida de autotolerancia a los autoantígenos mitocondriales altamente conservados. Si bien no se conoce con certeza el mecanismo exacto, existen dos propuestas: la primera sugiere la exposición de antígenos del CPD a receptores de la superficie de las inmunoglobulinas, con la consecuente presentación y procesamiento de epítopes propios y generación de una respuesta inmunitaria dirigida; el segundo mecanismo sugiere la captación y presentación de los mismos autoantígenos por parte de anticuerpos reactivos a los antígenos del CPD, a través de otras células presentadoras de antígenos (APC). Para explicar la pérdida de autotolerancia a los antígenos propios hay varias hipótesis que intentan identificar los mecanismos responsables, entre los que se incluyen mimetismo celular, infección retroviral y xenobióticos. Mimetismo molecular El mimetismo molecular se refiere a una reactividad “cruzada” entre el sistema inmunitario y las proteínas extrínsecas de un agente infeccioso, que cuentan con una estructura similar a los antígenos propios. Los agentes infecciosos pueden contribuir a la patogénesis de la CBP a través de dos vías: como factores patogénicos directos (infectando las células del epitelio biliar e induciendo directamente apoptosis, o actuando como un estímulo para la depuración inmunitaria de células infectadas) o como desencadenantes de autoinmunidad. Se ha demostrado una reactividad cruzada entre los AAM y algunas enzimas involucradas en el metabolismo aeróbico de microorganismos como Escherichia coli, Lactobacillus delbrueckii y Chlamydia sp. Hace poco tiempo se descubrió que la Novosphingobium aromaticivorans, una bacteria aerobia gramnegativa, distribuida ampliamente en tierra y agua, comparte la mayor homología estructural con la región inmunodominante del CPD--E2 humano cuando se compara con cualquier otro microorganismo estudiado para los mismos fines (de 10 a 1 000 veces mayor que la Escherichia coli).

Una hipótesis alterna, común a muchas de las enfermedades autoinmunitarias, señala la existencia de una infección viral desencadenante de la CBP, por parte de un retrovirus. A través de microscopia electrónica se han encontrado partículas virales identificadas tentativamente como retrovirus beta humano. Este tipo de partículas virales son capaces de generar una expresión aberrante de autoantígenos. A pesar de los esfuerzos realizados, el papel de los retrovirus y su verdadera función en las enfermedades autoinmunitarias aún no se ha definido con claridad. Xenobióticos Los xenobióticos son compuestos externos que tienen la capacidad de alterar proteínas propias e inducir un cambio suficiente en la estructura molecular de la proteína nativa para generar una respuesta inmunitaria. Ésta resulta en el reconocimiento tanto de la molécula modificada como de la molécula original, perpetuando así la respuesta generada por el o los xenobióticos. Muchos xenobióticos se metabolizan en el hígado, incrementando así la posibilidad de modificar proteínas específicas del hígado. Los principales xenobióticos identificados incluyen los hidrocarburos halogenados —presentes en la naturaleza—, los detergentes y los pesticidas. Cuando uno de estos pesticidas, el éster de bromohexanoato, se une a la albúmina bovina y se expone a ciertos animales induce la formación de anticuerpos antimitocondriales, que son cualitativamente similares a los producidos por los seres humanos. Sin embargo, en los bovinos, durante un seguimiento de 18 meses, no se ha producido daño hepático.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURAL

En las fases iniciales de la enfermedad, los sujetos pueden cursar sin signos o síntomas evidentes, o con manifestaciones clínicas inespecíficas. En la actualidad, de 50 a 60% de los individuos recién diagnosticados son asintomáticos y pueden permanecer así durante varios años. En caso de síntomas, los más frecuentes incluyen:


Cirrosis biliar primaria fatiga, que puede presentarse hasta en 80% de los pacientes, y prurito, el cual padecen entre 25 y 70% de los casos. La fatiga, que no guarda relación con el estadio de la enfermedad hepática, puede ser incapacitante, y no existe un tratamiento efectivo. El prurito puede ser local o generalizado, y empeorar en la noche y con los cambios de clima. Suele preceder durante meses o años al desarrollo de ictericia y puede ser lo suficientemente incapacitante como para modificar de manera negativa la calidad de vida del individuo. Un pequeño porcentaje de los pacientes refieren una molestia vaga localizada en el cuadrante superior derecho. En esta fase, la única evidencia de la enfermedad es la alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, que se caracteriza por un patrón colestásico y elevación importante de la fosfatasa alcalina, acompañada de un leve incremento de las aminotransferasas. Otros hallazgos comunes en la CBP incluyen hiperlipidemia, osteopenia y otras enfermedades autoinmunitarias, principalmente síndrome de Sjögren (25%), distiroidismo autoinmunitario (23%), fenómeno de Raynaud (24%), artritis reumatoide (17%) y esclerodermia (12%). Aun sin presentar otros síntomas, las manifestaciones iniciales pueden corresponder a complicaciones de cirrosis, principalmente las relacionadas con hipertensión portal, como el desarrollo de ascitis y la hemorragia variceal. La presencia de ictericia implica una fase avanzada de la enfermedad. Los estudios de seguimiento a largo plazo demuestran que la supervivencia promedio de los pacientes asintomáticos con CBP es de 9 a 16 años, mientras que una vez se desarrollan síntomas se acorta a un promedio de 7.5 años. La posibilidad de desarrollar síntomas, de acuerdo con curvas de Kaplan--Meier, es de 50% a cinco años y de 95% a 30 años. Los pacientes sintomáticos de edad avanzada y con ictericia, niveles bajos de albúmina, hepatomegalia y cirrosis se relacionan con una supervivencia menor a corto plazo. Los hallazgos más frecuentes durante la exploración física incluyen hepatomegalia y esplenomegalia, casi siempre asintomática. Es frecuente encontrar en la piel huellas de rascado crónico con hiperpigmentación en pacientes con prurito de larga evolución. En la actualidad, debido a que el diagnóstico se realiza en etapas más tempranas de la enfermedad, es menos frecuente encontrar lesiones cutáneas de xantomas y xantelasmas (depósitos subcutáneos de colesterol).

375

HALLAZGOS DE LABORATORIO Y GABINETE

El hallazgo bioquímico característico es la elevación de la fosfatasa alcalina entre tres y cuatro veces más del valor normal. También es común encontrar un incremento leve de los niveles de aminotransferasas, aunque los valores mayores de 200 NL obligan a descartar otras causas de hipertransaminasemia. Los niveles de bilirrubinas son normales en las fases iniciales de la enfermedad, pero en las fases avanzadas la hiperbilirrubinemia puede acompañarse de hipoalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina, lo cual indica una enfermedad hepática avanzada. La hiperlipidemia, caracterizada principalmente por hipercolesterolemia, está presente en 85% de los pacientes al momento del diagnóstico. En la mayoría de los casos existe hiperglobulinemia a expensas de un pico monoclonal de IgM. Más de 95% de los pacientes presentan anticuerpos antimitocondriales (AAM) positivos, aunque sus niveles no se relacionan con los hallazgos histológicos ni con la posibilidad de progresión de la enfermedad. Otros autoanticuerpos que pueden estar presentes son los anticuerpos antinucleares (30%), los anticuerpos antimúsculo liso (66%), el factor reumatoide (70%), los anticuerpos antitiroideos (40%) y los anticuerpos anticentrómero (de 10 a 15%). Debido a que el patrón bioquímico de la CBP puede ser indistinguible de un patrón obstructivo intrahepático o extrahepático, resulta indispensable descartar una obstrucción de la vía biliar mediante estudios de imagen. El ultrasonido abdominal permite excluir la obstrucción y puede mostrar datos de hepatopatía crónica, así como de esplenomegalia, la cual indica hipertensión portal. En 15% de los pacientes con CBP es posible observar adenopatías periportales no progresivas asociadas. La presencia de adenopatías periportales obliga a excluir otras patologías, sobre todo las de origen maligno. Los hallazgos histológicos en la CBP se dividen en cuatro estadios de acuerdo con la fase de la enfermedad. En un solo espécimen de biopsia es posible observar componentes de los cuatro estadios, lo cual es indicador de un estadio más avanzado. Las clasificaciones histológicas más utilizadas son las descritas originalmente por Ludwig y col., y por Scheuer y col. (cuadro 37-- 2). El estadio I se caracteriza por inflamación crónica periportal, que resulta en destrucción de los pequeños conductos interlobulares. La obliteración ductal con formación de granulomas es la lesión característica y se

376

Gastroenterología clínica Cuadro 37--2. Clasificación histológica de la cirrosis biliar primaria

Estadio Etapa I

Etapa II Etapa III Etapa IV

Hallazgos histológicos Infiltrado inflamatorio periportal de predominio linfoplasmocitario Obliteración ductal con formación de granulomas Hepatitis de interfase, proliferación ductular Fibrosis septal, ductopenia, colestasis intrahepática Cirrosis

Adaptado de: Ludwig J et al.: Staging of chronic non suppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch 1978;379:103. Scheuer PJ: Primary biliary cirrhosis: chronic non suppurative destructive cholangitis. Am J Pathol 1965; 46:387.

considera patognomónica de la CBP. En el estadio II es más frecuente ver esta lesión, denominada “lesión ductal florida”, acompañada de hepatitis de interfase y de algunos eosinófilos en el infiltrado inflamatorio. En el estadio III se observan las lesiones descritas previamente y se agrega fibrosis septal. En esta fase, la ductopenia (caracterizada por una pérdida de más de 50% de los conductos interlobulares) es común y es posible observar también colestasis intrahepática, aunque la mayoría de los pacientes en fase III son sintomáticos. El estadio IV de la CBP corresponde a cirrosis hepática.

(Capítulo 37) tico se puede realizar con un cuadro clínico compatible y la presencia de AAM positivos, determinados mediante ELISA y dirigidos a la subunidad E2 del complejo piruvato--deshidrogenasa, una vez que se descartaron otras causas de enfermedad hepática. Un cuadro clínico sugerente, un patrón colestásico y los hallazgos histológicos compatibles con CBP, pero con AAM negativos, indica la existencia de colangitis autoinmunitaria o CBP AAM negativa; ambos términos se utilizan para describir esta entidad, la cual suele cursar con una evolución similar a la de una CBP con AAM positivos (cuadro 37--3). Debido a la alta frecuencia de asociación con otras enfermedades autoinmunitarias, es necesario investigar la coexistencia de alguna de ellas, en especial del síndrome de Sjögren y de hipotiroidismo. Algunas de las enfermedades que más se asocian con la CBP se incluyen en el cuadro 37--4.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la cirrosis biliar primaria se divide en tres aspectos: tratamiento de las manifestaciones asociadas, modificadores de la historia natural de la enfermedad y trasplante hepático.

Tratamiento de las manifestaciones asociadas

DIAGNÓSTICO

Para realizar el diagnóstico de cirrosis biliar primaria se requiere una alta sospecha. Por ejemplo, en una mujer de edad media, el diagnóstico se confirma en presencia de un cuadro clínico compatible, patrón colestásico de las pruebas de función hepática, sin obstrucción de la vía biliar, positividad para AAM en suero y hallazgos histológicos compatibles. Para diagnosticar la CBP no se requiere por fuerza una biopsia hepática. El diagnós-

Prurito La colestiramina constituye el tratamiento de elección para el manejo del prurito asociado con colestasis. Este medicamento es una resina de intercambio de aniones de administración oral, con un excelente perfil de seguridad en este grupo de enfermos. Es más efectiva en individuos con vesícula intacta y administrada antes y después del desayuno a dosis de 8 a 24 mg por día. Se

Cuadro 37--3. Criterios diagnósticos para cirrosis biliar primaria Definición Definitivo Probable

Pruebas de colestasis hepática a. Incrementadas b. Incrementadas a. Incrementadas b. Normales

AAM

Diagnóstico histológico compatible

Positivos Positivos Negativos Positivos

Positivo No realizado Positivo Positivo

Adaptado de: Leuschner U: Primary biliary cirrhosis--presentation and diagnosis. Clin Liver Dis 2003;7(4):741--758.

Cirrosis biliar primaria Cuadro 37--4. Enfermedades asociadas con cirrosis biliar primaria Enfermedad Síndrome de Sjögren Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Artritis reumatoide Escleroderma Fenómeno de Raynaud Lupus eritematoso sistémico Acidosis tubular renal Anemia perniciosa

Porcentaje 25 23 17 8 24 1 1 4

Adaptado de: Jones DE, Donaldson P: Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7(4):841-864.

debe tomar separada del resto de los medicamentos, ya que puede interferir con la absorción de los mismos. Su eficacia es evidente después de los primeros días de administración. Hay otros fármacos utilizados para controlar este síntoma, que han brindado diversos resultados, entre los cuales se incluyen: antagonistas opioides (naloxona y naltrexona), ondansetrón (antagonista de los receptores de 5 hidroxitriptamina subtipo 3), antihistamínicos y rifampicina. Finalmente, en caso de prurito incontrolable e incapacitante se indica el trasplante hepático.


Fatiga Se desconoce la fisiopatología de la fatiga en los sujetos con CBP; no obstante, las dos teorías más sólidas involucran una mecanismo central, la neurotransmisión serotoninérgica y la relación con las citocinas. Hay diversos estudios clínicos controlados para evaluar la utilidad de diversos fármacos en el control de la fatiga, que están dirigidos a la regulación de los neurotransmisores, la producción de radicales libres y la estimulación del sistema nervioso central. Por desgracia, no se han obtenido resultados claramente benéficos. Entre los diferentes agentes evaluados se encuentran los inhibidores de recaptura de serotonina, como la fluvoxamina; los antagonistas selectivos de receptores de 5--HT3, como el ondansetrón; los antioxidantes, como las vitaminas A, C y E, el selenio y la metionina; y los estimulantes del sistema nervioso central, como el modafinil. Osteoporosis Se presenta en más de un tercio de los pacientes con CBP y es evidente sólo si se realiza una densitometría

377

ósea. No existe un tratamiento médico específico totalmente efectivo, por lo que se puede recurrir al trasplante hepático. Los bifosfonatos pueden aumentar la densidad ósea y, en consecuencia, modificar el estilo de vida, aunque no existen estudios a largo plazo que confirmen su utilidad. La terapia de reemplazo hormonal en pacientes posmenopáusicas puede mejorar la osteopenia. Hiperlipidemia Si bien los niveles de lípidos pueden estar muy elevados en los pacientes con CBP, no se ha demostrado que este grupo de sujetos cuente con un aumento en la incidencia de la mortalidad debida a aterosclerosis. El uso de ácido ursodeoxicólico y de inhibidores de la HMGCoA puede disminuir los niveles séricos de los lípidos.

Modificadores de la historia natural de la enfermedad Ácido ursodeoxicólico El ácido ursodeoxicólico es un ácido biliar hidrofílico, que normalmente está presente en la bilis en pequeñas concentraciones y constituye el único tratamiento aprobado por la FDA para el manejo médico de la CBP. Se cree que su principal mecanismo de acción es la disminución del reservorio de ácidos biliares hidrofóbicos potencialmente tóxicos y la facilitación del transporte de la bilis desde el hepatocito hasta los canalículos biliares, gracias a lo cual se consigue un mecanismo citoprotector sobre la membrana celular. Otros mecanismos sugeridos incluyen un leve efecto inmunosupresor, inmunomodulador y antiapoptósico. Se han publicado múltiples estudios clínicos controlados que evalúan la utilidad del AUDC en la CBP, en los cuales se ha demostrado una mejoría en los parámetros bioquímicos y quizá histológicos, y un retraso en la progresión de la enfermedad al considerar como puntos de evaluación la necesidad de un trasplante hepático o la muerte relacionada con descompensación de la cirrosis. Este efecto benéfico se obtuvo principalmente en los pacientes que recibieron dosis de 12 a 15 mg/kg/día en fases iniciales de la enfermedad durante al menos cuatro años. El AUDC tiene un excelente perfil de seguridad y los efectos secundarios son mínimos. Alrededor de 30% de los pacientes pueden alcanzar una respuesta completa; sin embargo, el uso de AUDC resulta de utilidad marginal o nula en las fases avanzadas de la enfermedad (cirrosis descompensada). El AUDC debe administrarse con cuatro horas de diferencia de la colestiramina, ya que

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esta última neutraliza su efecto si se administran en conjunto. El tratamiento con AUDC no tiene ningún efecto sobre los otros síntomas de la enfermedad. Otros fármacos Se han evaluado otras alternativas farmacológicas para el manejo de la CBP, entre las que se pueden mencionar: la azatioprina, la ciclosporina y el metotrexate. A pesar de los ensayos clínicos en grandes poblaciones de pacientes, con estos fármacos sólo se logró demostrar una mejoría bioquímica y en el caso del metotrexate una probable mejoría histológica, aunque esto último no se ha reproducido en otros estudios. El uso de la ciclosporina (nefropatía e hipertensión arterial) y el metotrexate (hepatotoxicidad) para la CBP está descontinuado, debido a sus efectos secundarios. La colchicina ha demostrado mejoría en los parámetros bioquímicos y una probable mejoría histológica, pero su eficacia es menor si se la compara con el AUDC. Si bien los esteroides también obtienen una mejoría bioquímica, su uso se asocia con un empeoramiento de los parámetros de densidad ósea y su efecto en la supervivencia a largo plazo no ha sido evaluado. Otros fármacos ineficaces son la penicilamina, la talidomida, el mofetil micofenolato y el clorambucil, entre otros. Trasplante hepático El trasplante hepático es la única opción terapéutica efectiva para el paciente con enfermedad hepática avanzada, prurito incontrolable e incapacitante y osteopenia grave. Los resultados a largo plazo son buenos e incluso superiores cuando se comparan con otras indicaciones de trasplante hepático. El trasplante ofrece una supervivencia a un año de 92% y de 86% a cinco años. El riesgo de recurrencia después del transplante es variable y oscila entre 18% a cinco años y 30% a 10 años, sin una relación con los niveles de AAM. El tiempo promedio de

(Capítulo 37) recurrencia también es variable y fluctúa entre tres y seis años después del trasplante. La recurrencia de la enfermedad parece no tener un impacto significativo en la supervivencia del injerto ni del paciente, ya que suele tener un curso benigno y rara vez se requiere otro trasplante. El diagnóstico de la recurrencia se realiza mediante biopsia hepática, aunque el diagnóstico diferencial con rechazo crónico puede ser difícil. Los factores de riesgo asociados con recurrencia incluyen la edad del receptor, el mayor tiempo desde el trasplante y el tipo de inmunosupresión. El uso de tacrolimus parece favorecer la recurrencia de la enfermedad en comparación con los esquemas basados en ciclosporina, pero este hallazgo aún es motivo de discusión. Además, el uso prolongado de esteroides, aunque sea a dosis bajas, parece tener un efecto protector para retrasar y prevenir la recurrencia. Hasta el momento no existen pruebas de que el uso del AUDC modifique el curso de la recurrencia de la CBP.

CONCLUSIONES

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad colestásica crónica de curso variable y probable origen autoinmunitario, que se presenta predominantemente en mujeres en la edad adulta. Presenta un autoanticuerpo específico dirigido a antígenos de la membrana mitocondrial interna (anticuerpos antimitocondriales) y se asocia frecuentemente a otras enfermedades de origen autoinmunitario. El único tratamiento médico que ha demostrado retrasar la progresión de la enfermedad es el ácido ursodeoxicólico cuando se administra en fases iniciales de la enfermedad. En fases avanzadas, el único tratamiento que ha demostrado modificar la sobrevida y calidad de vida de manera favorable es el trasplante hepático.

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Capítulo

38

Enfermedad hepática grasa no alcohólica Eduardo Marín López, Nora María Marín Rentería, Octavio Gómez Escudero

INTRODUCCIÓN

comprendía un periodo de 10 años. Entre sus descubrimientos más importantes encontraron que 19 de 20 pacientes tenían más de 50% de su peso ideal, cinco pacientes tenían hiperlipidemia y tres pacientes habían tomado corticosteroides. Los hallazgos histológicos incluyeron cuerpos de Mallory en la zona 3 de Rappaport en 14 pacientes, generalmente asociados con el consumo de alcohol. Acuñaron el término esteatohepatitis no alcohólica y la dividieron en primaria o secundaria si la causa era desconocida, o si se asociaba con cirugía o medicamentos, e hiperlipidemia, respectivamente. Desde entonces ha habido múltiples reportes y esta entidad ha tomado mayor importancia, dada la alta prevalencia de sus factores de riesgo y la posibilidad de evitar su progresión con medidas dietéticas o con tratamiento médico. Es significativo el hecho de que se denomine no alcohólica, ya que los hallazgos histológicos son indistinguibles de los observados en la esteatohepatitis alcohólica, por lo cual se ha aceptado que para su diagnóstico se requiere que los pacientes sean abstemios o que los hombres no ingieran más de 20.40 g/día de alcohol y las mujeres no consuman más de 20 g/día, o no más de 14 a 28 unidades de etanol por semana.

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o hígado graso no alcohólico (HGNA) es una enfermedad que ha sido reconocida en los últimos años como una entidad que abarca un espectro que va desde la acumulación grasa en el hígado (esteatosis) e inflamación hepática (esteatohepatitis), hasta fibrosis y cirrosis, con todas sus complicaciones, incluidos la hipertensión portal y el carcinoma hepatocelular.


DEFINICIÓN

De manera conceptual, la EHGNA se define actualmente como acumulación de grasa macrovesicular en el hígado que excede de entre 5 y 10% del peso del mismo, pero que puede estimarse de manera práctica como el porcentaje de hepatocitos con grasa observados a través de microscopia de luz. A finales de la década de 1970 se describieron los primeros casos de esteatosis y esteatohepatitis (EH) en pacientes con obesidad y diabetes mellitus, y en los que fueron sometidos a cirugía bariátrica con posterior reducción de peso. Los cambios histológicos que presentaban eran idénticos a los observados en la esteatohepatitis asociada con ingestión de alcohol; sin embargo, ninguno de estos pacientes tenía antecedentes de consumo de etanol. En 1980 Ludwig y col. publicaron una serie de 20 pacientes con estos mismos hallazgos, que

PREVALENCIA

La EHGNA es quizá el trastorno hepático más común. Aunque la prevalencia exacta se desconoce, se estima que afecta entre 10 y 24% de la población en general y aumenta hasta entre 58 y 74% en personas obesas. La prevalencia en niños es menor, ya que afecta 2.6% de la 381

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Gastroenterología clínica Cuadro 38--1. Causas de enfermedad hepática grasa (EHGNA)

1. Primaria S Obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, historia familiar de cirrosis criptogénica, hierro (?) 2. Secundaria S Nutricionales S Ayuno prolongado, desnutrición, nutrición parenteral total, pérdida de peso rápida, cirugía bariátrica S Metabólicas S Disbetalipoproteinemia, lipodistrofia, embarazo S Medicamentos S Glucocorticoides, amiodarona, tamoxifeno, antirretrovirales, tetraciclinas, estrógenos, metotrexate, calcioantagonistas, ácido valproico S Otras S Sobrepoblación bacteriana, enfermedad inflamatoria intestinal, infección por VIH S Enfermedad celiaca, enfermedad de Wilson

población infantil en general y de 22 a 53% de los niños con obesidad. La prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica (EHGNA) en pacientes sometidos a biopsia de hígado es de 1.2 a 9% y constituye la causa más común de alteración asintomática de las pruebas bioquímicas hepáticas (PFH), representando 90% de los casos de elevación de las transaminasas, cuando ya se excluyeron otras causas de enfermedad hepática. Dentro del espectro de las anormalidades de la EHGNA, la más común es la esteatosis, la cual afecta a cerca de 70% de la población con obesidad y a más de 90% de los pacientes con obesidad mórbida. La EH afecta a 3% de la población sin sobrepeso, con un índice de masa corporal (IMC) normal; sin embargo, ataca de 20 a 25% de la población obesa y a 50% de los sujetos con obesidad mórbida, de los cuales entre 2 y 3% desarrollan cirrosis. En términos generales, más de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tienen alguna forma de EHGNA y, si se suman los pacientes con DM —que además tienen obesidad severa—, el riesgo aumenta, ya que casi 100% tienen esteatosis, 50% EH y 19% cirrosis. La EHGNA puede afectar a personas de cualquier edad, incluidos los niños y los ancianos. En la mayor parte de las series publicadas el paciente típico es una mujer de mediana edad, pero en algunas series se ha reportado una proporción mayor de pacientes del género masculino, aunque en términos generales entre 65 y 83% de los casos de EGHNA se presentan en pacientes del género femenino; se desconoce si existe algún efecto hormonal o si la mayor prevalencia de obesidad en las

(Capítulo 38) mujeres es el factor principal. El grupo etario más afectado abarca de los 50 a los 70 años de edad.

FACTORES DE RIESGO

Los principales factores de riesgo para desarrollar EHGNA son la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la hiperlipidemia y el historial familiar de esteatosis o cirrosis criptogénica (cuadro 38--1). Muchas ocasiones, estos tres factores coexisten y forman parte del llamado síndrome cardiodislipidémico o síndrome metabólico X, del cual también forman parte la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria y cualquier condición asociada con hiperinsulinismo o resistencia a la insulina. Este padecimiento es sumamente común, afecta a cerca de 22% de la población general y acarrea una alta morbimortalidad cardiovascular. Muchos autores consideran que la EHGNA es la manifestación hepática del síndrome metabólico (cuadro 38--2).

EHGNA primaria La obesidad es una enfermedad crónica que se ha convertido en un problema de salud pública dada su alta prevalencia, que varía de 30 a 100%. De acuerdo con estudios de autopsias, los pacientes con obesidad tienen un riesgo relativo de 4.6% de desarrollar EHGNA y de 6% de padecer EH. De acuerdo con el IMC, la EHGNA primaria se divide en cuatro grupos: 1. Sobrepeso: responde a un IMC de entre 25 y 29.9 kg/m2. 2. Obesidad clase I: obedece a un IMC de 30 a 34.9 kg/m2.

Cuadro 38--2. Componentes del síndrome metabólico 1. Glucosa en ayunas 110 mg/dL 2. Obesidad central (circunferencia de cadera > 102 cm (hombres) y > 88 cm (mujeres) 3. Presión arterial 130/85 mmHg o tratada con medicamentos 4. Triglicéridos séricos > 150 mg/dL o en tratamiento con fibratos 5. Colesterol HDL < 40 mg/dL (hombres) y < 50 mg/dL (mujeres) Se requieren para el diagnóstico al menos 3 de 5 criterios

Enfermedad hepática grasa no alcohólica


3. Obesidad clase II: corresponde a un IMC de 35 a 39.9 kg/m2. 4. Obesidad clase III: implica un IMC 40 kg/m2. La prevalencia de la EHGNA en el subgrupo con obesidad mórbida es mayor de 75% y alrededor de 11% tienen EH. En otros estudios se ha observado que la mayor parte de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica tienen un sobrepeso de 10 a 40% por encima de su peso ideal. Dentro del grupo de los obesos sometidos a cirugía bariátrica, alrededor de 40% tienen EHGNA al momento de la cirugía y cerca de 6% desarrollan insuficiencia hepática durante los primeros 12 a 18 meses después de la cirugía, una vez que empiezan a perder peso. De las formas de obesidad, de acuerdo con su distribución corporal, la troncal parece asociarse con un mayor riesgo de EHGNA, incluso en pacientes con un IMC normal. Sin embargo, el grado de obesidad parece estar relacionado con el grado de inflamación y gravedad de la fibrosis, independientemente de la presencia de diabetes y de la edad. Los mecanismos mediante los cuales la obesidad confiere riesgo para EHGNA y EH son una mayor afluencia de ácidos grasos hacia el hígado, una expresión aumentada del factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B) y una susceptibilidad mayor al daño por endotoxinas. El segundo mayor factor de riesgo es la DM tipo 2, antes llamada “no insulinodependiente”. La prevalencia de DM--2 en EHGNA varía de 10 a 75% y en la mayor parte de los casos se asocia con obesidad. Tanto en la obesidad como en la DM tipo 2 se observa resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, que es uno de los principales mecanismos propuestos para el desarrollo de esteatosis hepática y que se asocia con una liberación mayor de ácidos grasos hacia el hígado. Cerca de 40% de los diabéticos tienen alguna alteración en las pruebas bioquímicas hepáticas, siendo la más común la hipertransaminemia, la cual puede ser secundaria a esteatosis simple o a esteatohepatitis. Los mecanismos fisiopatológicos de la DM en la EHGNA son: síntesis aumentada de ácidos grasos y su acumulación en los hepatocitos, niveles fluctuantes de hormonas contrarreguladoras, alteraciones en los niveles de leptina y dismotilidad intestinal, la cual puede conllevar a una sobrepoblación bacteriana, absorción de endotoxinas y activación de células proinflamatorias con la consecuente inflamación de hígado. El tercer factor de riesgo en la EHGNA es la hiperlipidemia, la cual tiene una prevalencia de entre 20 y 92%. Los niveles elevados de colesterol y de triglicéridos aumentan el riesgo de esteatosis; sin embargo, parece que el mayor factor de riesgo de estos dos es la

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hipertrigliceridemia, en especial las formas familiares 2b y 4. Un factor de riesgo independiente para la progresión de la enfermedad, desde esteatosis hasta esteatohepatitis e incluso fibrosis hepática, es la pérdida rápida de peso, la cual se ha reportado desde hace más de 30 años en pacientes sometidos a cirugía bariátrica y en pacientes con resecciones intestinales o ayuno prolongado. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, se han propuesto varias teorías, que se discutirán más adelante. Otro factor de riesgo para EHGNA es el historial familiar de esteatohepatitis y de cirrosis criptogénica. Se cree que muchos casos de cirrosis criptogénica se originaron en hígados previamente afectados por EHGNA, ya que se ha encontrado que ambas patologías comparten los mismos factores de riesgo. La acumulación hepática de hierro también constituye un factor de riesgo, sobre todo en los pacientes heterocigotos para la mutación C282Y, cuya forma homocigota se asocia con hemocromatosis hereditaria. Aunque otros investigadores no han confirmado esta asociación, se ha visto que el hígado de los pacientes con esteatosis tiene una mayor concentración de hierro, así como un mayor nivel sérico de ferritina. Otras enfermedades asociadas son la enfermedad coronaria y el cáncer; la primera comparte los factores de riesgo que conforman el síndrome metabólico y la segunda se asocia con una pérdida ponderal rápida y progresiva. Finalmente, se ha propuesto que algunas enfermedades autoinmunitarias se pueden asociar con la EHGNA, dada la presencia de autoanticuerpos no específicos presentes en cerca de 25% de los pacientes, pero esto aún no se confirma.

EHGNA secundaria La EHGNA primaria debe diferenciarse de otras condiciones asociadas con esteatosis, en las cuales la fisiopatología es diferente, por lo que se consideran como esteatosis o esteatohepatitis secundaria. Las causas se dividen en cuatro categorías: nutricional, metabólica, medicamentosa y otras (cuadro 38--1). Dentro de las causas nutricionales de la EHGNA están el ayuno prolongado, la desnutrición, la nutrición parenteral total (NPT) y la pérdida ponderal rápida secundaria a trastornos alimentarios o cirugía bariátrica. De éstas, la cirugía bariátrica en todas sus formas: derivación yeyunoileal, gastroplastia en banda y las resecciones intestinales, se han asociado con todo el espectro de la EHGNA, desde esteatosis y cirrosis hasta insuficiencia hepática. La esteatohepatitis se desarrolla con

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más frecuencia durante el periodo máximo de pérdida ponderal y el riesgo de fibrosis aumenta con la duración del seguimiento. Los factores de riesgo de EHGNA después de la cirugía bariátrica son: hepatopatía preexistente, deficiencia nutricional previa y sobrepoblación bacteriana en el asa del intestino desfuncionalizada, lo cual promueve la absorción de toxinas bacterianas —sobre todo lipopolisacáridos—, con la consecuente estimulación de necrosis tumoral alfa (TNF--B). La administración de antibióticos en estos pacientes ha dado resultados contradictorios, pues han mostrado una mejoría de la histología hepática en algunos casos. Otro mecanismo de la EHGNA en estos pacientes, así como de los que padecen desnutrición, es la deficiencia de algunos micronutrientes, en especial las vitaminas y los aminoácidos esenciales, los cuales se requieren para la síntesis de GSH y de proteínas acarreadoras de triglicéridos, como VLDL. Los pacientes con pérdida ponderal grave no asociada con cirugía bariátrica, como son los trastornos alimentarios (bulimia, anorexia nervosa) o la malignidad, también tienen un riesgo aumentado de desarrollar EHGNA; incluso se han reportado casos de cirrosis e insuficiencia hepática en periodos menores de cuatro años al inicio del padecimiento. El uso de NPT tiene entre sus complicaciones más comunes la alteración de las pruebas bioquímicas hepáticas, aunque en algunos casos puede complicarse con esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. En un estudio de 60 adultos con un seguimiento medio de 29 meses, nueve pacientes tuvieron elevación persistente de las aminotransferasas, ocho tuvieron EH documentada por biopsia y tres presentaron fibrosis. Los mecanismos postulados son sobrepoblación bacteriana y deficiencia de colina, taurina y fosfato. Las causas metabólicas de la EHGNA son la disbetalipoproteinemia, la lipodistrofia y el hígado graso durante el embarazo. Las dos primeras son formas familiares graves de resistencia a la insulina y la tercera es una complicación que ocurre en 1 de cada 13 000 embarazos (usualmente en el tercer trimestre) y se asocia con una deficiencia fetal homocigota de una enzima llamada 3--hidroxiacil coenzima deshidrogenasa (LCHAD) en una madre heterocigota para la misma, que se relaciona con cambios histológicos similares a los observados en la esteatohepatitis. El uso de ciertos medicamentos se ha asociado con la EHGNA en sus diversas formas histológicas. Entre los fármacos más reportados se encuentran los glucocorticoides, la amiodarona, el tamoxifeno, los antirretrovirales, las tetraciclinas, los estrógenos, el metotrexate, los agentes bloqueadores del calcio (calcioantagonistas), la

(Capítulo 38) perhexilina y el ácido valproico. Algunos de estos medicamentos tienen un mecanismo fisiopatológico específico, como el caso de la amiodarona, la cual produce un depósito aumentado de yodo en el hígado, y del tamoxifeno, que se asocia con hipertrigliceridemia. La exposición a otras toxinas, inclusive de manera ocupacional, como el caso de algunos solventes, puede asociarse con esteatosis y necrosis hepática, aunque su función en el desarrollo de esteatohepatitis continúa en investigación. Otras enfermedades también asociadas con la EHGNA son la sobrepoblación bacteriana, debido a los mecanismos antes descritos; la enfermedad inflamatoria intestinal, en la cual puede también haber permeabilidad colónica aumentada a ciertas toxinas; la enfermedad de Wilson, donde además de necrosis hepatocelular puede observarse esteatosis; y los cuerpos de Mallory, similares a los vistos en la esteatohepatitis. Finalmente, hay reportes de casos de EGHNA en pacientes con enfermedad celiaca e infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

FISIOPATOLOGÍA

La patogenia de la EHGNA es compleja y poco entendida, por lo que se han propuesto diversos mecanismos que tratan de explicarla (cuadro 38--3 y figura 38--1); sin embargo, la combinación de varios de ellos en los sistemas antioxidantes, incluidas las diferencias en la distribución corporal de grasa y la predisposición genética, parece desempeñar el papel principal.

Acumulación hepática de ácidos grasos libres Aunque los mecanismos fisiopatológicos pueden variar de acuerdo con el factor etiopatogénico, el prerrequisito para el desarrollo de EHGNA es la retención de lípidos en los hepatocitos, principalmente en la forma de triglicéridos. Los tres factores que predisponen a la acumulación de ácidos grasos libres (AGL) en el hígado son: 1. Captación hepática aumentada. 2. Síntesis endógena aumentada. 3. Utilización disminuida. Los ácidos grasos ingresan en el hígado a través de diversos mecanismos:


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Cuadro 38--3. Mecanismos fisiopatológicos de EHGNA de acuerdo al factor etiopatogénico Factor etiopatogénico Obesidad

Diabetes mellitus tipo 2

Hiperlipidemia Cirugía bariátrica

Pérdida de peso aguda Nutrición parenteral total Medicamentos Trastornos de almacenamiento de hierro Resistencia a la insulina

Mecanismo probable Transporte aumentado de AGL al hígado Susceptibilidad a daño por endotoxinas Expresión aumentada de TNF--B Transporte aumentado de AGL al hígado Actividad aumentada del CYP 2E1 Dismotilidad intestinal y sobrepoblación bacteriana Transporte aumentado de AGL al hígado Esteatosis o EH preexistente Desnutrición Sobrepoblación bacteriana intestinal y daño por endotoxinas Depleción de glutatión Inducción por ayuno del CYP 2E1 Deficiencia de micronutrientes Sobrecarga de carbohidratos Daño mitocondrial Producción de ERO Transporte aumentado de AGL al hígado Expresión aumentada de TNF--B


1. Son captados a partir de AGL liberados por el tejido adiposo. 2. Son generados a partir de hidrólisis local mediante la lipoproteinlipasa. 3. Son obtenidos a partir de quilomicrones procedentes del intestino delgado. 4. Son sintetizados en los hepatocitos. Después de su ingreso en el hígado, los ácidos grasos son esterificados a triglicéridos, o bien entran en la mitocondria hacia un proceso llamado C--oxidación. Los ácidos grasos que ingresan en exceso activan otros compartimientos de reserva para su oxidación, incluidos los peroxisomas (controlados por el receptor alfa de proliferación peroximal activado, o PPAR--B) y el retículo endoplásmico (citocromos o CYPs 2E1 y 4a, regulados por insulina, PPAR--B y ácidos grasos). Los triglicéridos hepáticos son entonces secretados como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o se acumulan como gotas de grasa en el citoplasma. La síntesis de VLDL requiere dos proteínas: la apoB100 y la apolipoproteína E (apoE). La producción de estas apolipoproteínas requiere una serie de pasos y enzimas, cuyos defectos pueden originar hipoproteinemia o abetalipoproteinemia, y esteatosis. La entrada de AGL en la mitocondria depende de una enzima de membrana llamada carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT--1), la cual es inhibida por malonil--CoA, que a su vez se forma a partir de acetil--CoA mediante la actividad de la enzima acetil--CoA carboxilasa.

La captación aumentada o acumulación de AGL en el hígado se debe a varios mecanismos, incluida la movilización aumentada desde los adipocitos, debida a la resistencia a la insulina mediante dos mecanismos principales: lipólisis e hiperinsulinemia. Otros mecanismos son la glucólisis aumentada con aumento en los precursores de carbohidratos, la disminución en la C--oxidación mitocondrial, la disminución en la síntesis de lipoproteínas acarreadoras (VLDL) y la deficiencia de colina y carnitina. La utilización disminuida de AGL puede deberse a una C--oxidación mitocondrial disminuida, cambios en las vías de oxidación de ácidos grasos (incluida la sobrerregulación de las vías extramitocondriales), C--oxidación de peroxisomas y oxidaciones w--1 y microsomal w. La oxidación microsomal w induce cantidades elevadas de ácidos dicarboxílicos, que son potencialmente citotóxicos. La deficiencia de otra enzima, la acil--coenzima A oxidasa, ocasiona una disrupción de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, que a su vez produce esteatosis y esteatohepatitis. Otro efecto de la deficiencia de esta enzima es la hiperactivación del PPAR--B, el cual promueve la síntesis de proteína--2, que se expresa en el hígado de los pacientes con EHGNA.

Resistencia a la insulina La insulina modula varias señales intracelulares activando al menos nueve vías a través de la actividad de la tirosincinasa del receptor de insulina en los adipocitos

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(Capítulo 38)

Ácidos grasos

Hepatocito

Captación

Captación

Oxidación Mitocondria Peroxisomas Microsomas

Esterificación

Síntesis de ácidos grasos Salida

VLDL

A

TNF-- B Rad PC--1 Leptina Ácidos grasos

Hepatocito

Insulina

Adipocito

Lipólisis Ácidos grasos

X Captación Ácidos grasos

TNF-- B Rad PC--1 Leptina Ácidos grasos

X

Insulina CYP4A

Mitocondria C oxidación

CYP2E Peroxidación de lípidos

Acumulación de ácidos grasos

Glucólisis

Síntesis de ácidos grasos

Hiperinsulinemia

ApoB--100 X

B

Acumulación de triglicéridos

VLDL

Figura 38--1. Mecanismos probables de EHGNA. (Traducción y reproducción con permiso del autor.) A. Los ácidos grasos son esterificados de manera normal a triglicéridos y exportados como VLDL. En la EHGNA existe un desbalance entre los sistemas de enzimas que promueven la captación y los que promueven la oxidación y exportación de ácidos grasos. B. La resistencia a la insulina conlleva a la acumulación de ácidos grasos en el hígado a través de dos mecanismos: la lipólisis y la hiperinsulinemia.


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Hepatocito esteatósico Mitocondria Ligando FAS

Depleción de antioxidantes ERO

Peroxidación de lípidos

MDA HHD Cuerpo de Mallory (citoqueratinas) TFG--C

NHE Infiltrado inflamatorio (quimiotaxis)

ERO

MDA

MDA

HHD

HHD

Fibrosis (activación células estelares)

Muerte hepatocelular

TFG--C

TFG--B

Inducción de citocinas

TFG--C

IL--8

Depleción de antioxidantes

Efecto directo

Ligando FAS

Mitocondria


Figura 38--1 (continuación). C. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) promueven la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis mediante tres mecanismos: peroxidación de lípidos, inducción de citoxinas e inducción de ligando Fas.

y los miocitos. La unión de la insulina a su receptor desencadena la fosforilación de los sustratos del receptor de insulina (IRS), que a su vez activa la cinasa 3 fosfatidil inositol (PI3K B/Akt) y otras proteincinasas para estimular la translocación de transportadores de insulina (GLUT--4) desde las vesículas intracitoplasmáticas hasta la membrana celular. La expresión aumentada de GLUT--4 en la superficie de la membrana celular permite una captación suficiente de glucosa, lo cual limita el aumento posprandial de glucosa e insulina. La PI3K B/Akt también activa una fosfodiesterasa, que degrada el AMP cíclico, lo cual previene la activación de lipasas y proteincinasa A. Otro efecto muy importante de la PI3K es la liberación de VLDLD del retículo endoplásmico hacia el aparato de Golgi. El efecto neto es que la insulina bloquea la lipólisis de tejido adiposo, con lo cual las personas sensibles a los efectos de la insulina normalmente liberan AGL durante la fase de ayuno, pero los almacenan después de los alimentos. Uno de los factores patogénicos clave para el desarrollo de EHGNA es la resistencia a la insulina. Si bien es un mecanismo visto casi de manera universal en la EHGNA, su patogenia es multifactorial e incluye defectos en una o más de las vías posreceptoras de insulina, ya sea por sobreactivación o por infraactivación. La sobreactivación de varias moléculas inhibe la acción de la insulina, y entre ellas destacan:

1. Rad, que interfiere con algunas funciones celulares como crecimiento, diferenciación, transporte y transducción de señales. 2. PC--1, que es una glicoproteína de membrana que disminuye la actividad de la tirosincinasa estimulada por insulina. 3. Ácidos grasos, que inhiben la captación periférica de glucosa inducida por insulina. 4. Otros péptidos mediadores, entre los cuales se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa (TNF--B), la leptina, el angiotensinógeno, el inhibidor 1 del plasminógeno activado y algunos componentes del sistema del complemento. El TNF--B se deriva principalmente del tejido adiposo en ausencia de infecciones o estados inflamatorios y sus niveles séricos se relacionan con la masa grasa corporal. Entre los factores por los cuales el TNF--B desempeña una función en el desarrollo de EHGNA se encuentran: 1. La reducción de la expresión de GLUT--4. 2. La actuación también de manera negativa sobre el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS--1). La leptina tiene un papel fundamental en el metabolismo de los ácidos grasos, ya que regula el paso de ellos hacia la betaoxidación mitocondrial o hacia la síntesis de triglicéridos, por lo cual puede modular la acumula-

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ción de AGL en el hígado. Otros mecanismos de la leptina son la inducción de desfosforilación del IRS--1 y la modulación de la fibrogénesis hepática en la EH, ya que las células estelares activadas producen leptina y los niveles séricos de la misma se correlacionan con el grado de fibrosis en los pacientes con hepatitis C y esteatosis. La infrarregulación IRS--1 es un mecanismo muy importante de resistencia de insulina. Los ácidos grasos alteran la fosforilación a través de la tirosina del IRS--1. En circunstancias normales, el IRS--1 activado promueve la translocación del GLUT--4 hacia las membranas celulares, aumentando el uso periférico de glucosa y una necesidad limitada de insulina. Los adipocitos de los pacientes obesos producen menos GLUT--4 que los de los pacientes sin obesidad, además de que los adipocitos y los miocitos que tienen una mayor cantidad de grasa son resistentes a los efectos de señal del IRS--1, de modo que los pacientes con resistencia a la insulina continúan produciendo y liberando AGL después de los alimentos, causando una elevación sérica sostenida de los mismos, junto con una elevación de los niveles de glucosa e insulina. Todos estos efectos favorecen el desarrollo de esteatosis hepática.

Estrés oxidativo En general, el hígado responde a la presencia de prooxidantes con un aumento de la síntesis de compuestos antioxidantes protectores, de los cuales el más importante en los hepatocitos es el glutatión reducido (GSH) y sus productos derivados (GSH--peroxidasa, glutatión S--transferasas, proteína disulfuro isomerasas), o bien las proteínas ricas en grupos sulfhidrilo, como las metalotioneínas. Un desbalance entre la acumulación de prooxidantes y su inactivación por antioxidantes lleva a un estado conocido como estrés oxidativo, de manera que, cuando los niveles de GSH se encuentran reducidos, se forma una mayor cantidad de productos derivados de la peroxidación de lípidos, los cuales amplifican el estrés oxidativo. El estrés oxidativo puede causar daño al hepatocito de manera directa, desencadenando apoptosis o muerte celular programada, o bien puede incitar una respuesta inflamatoria, causante de daño tisular. Las posibles fuentes de estrés oxidativo observadas en la EGHNA de acuerdo con estudios en animales son la mitocondria, el retículo endoplásmico, los peroxisomas, el citocromo P450 (CYP) 2E1, que se encuentra en los microsomas, y las células inflamatorias, que incluyen neutrófilos, macrófagos y células de Kupffer activadas. En los pacientes con EH se ha demostrado un estado de estrés

(Capítulo 38) oxidativo aumentado, el cual no se ha identificado en sujetos con esteatosis sin datos de inflamación. Una probable explicación para este fenómeno es que los factores desencadenantes de inflamación, o las fuentes de estrés oxidativo, generan una cantidad aumentada de especies reactivas de oxígeno, las cuales sobrepasan los mecanismos antioxidantes locales. El aumento en los prooxidantes, aunado a una disminución en los niveles de GSH, como sucede en sujetos con desnutrición, es otra causa de desbalance prooxidante y antioxidante. Los estudios en otros modelos animales sujetos a dietas altas en lípidos y bajas en metionina y colina han observado niveles reducidos de S--adenosilmetionina, cuyos grupos metilo son clave para la síntesis de VLDL y para la secreción de ácidos grasos del hígado, mientras que la metionina se requiere como precursor en la síntesis de GSH, por lo que su reducción parece asociarse con esteatosis y con un estado de estrés oxidativo.

Lipooxigenasas microsomales y actividad de los citocromos Las dos principales lipooxigenasas microsomales son la CYP2E1 y la CYP4A, las cuales han sido implicadas en la patogenia de la EH, ya que su expresión se encuentra aumentada en las vénulas hepáticas terminales, que es el sitio de mayor daño en EH, y porque algunas moléculas implicadas en la EH, como los ácidos grasos, son sustratos e inductores de CYP2E1. En un modelo con ratas se bloqueó la actividad de CYP2E1 con un medicamento llamado clormetiazol y se indujo una reducción en los cambios necroinflamatorios hepáticos. La activación y sobreexpresión de CYP2E1 no es un factor sine qua non de EH, ya que es un fenómeno que ocurre de manera común durante la ingestión de algunos medicamentos, sin que necesariamente se asocie con esteatosis o EH, de manera que existen otros mecanismos moleculares que pueden lograr que la CYP2E1 o la CYP4A se expresen de una manera alterna, lo cual se asocia con daño hepático.

Disfunción mitocondrial El adenosín trifosfato (ATP) es crítico para mantener la integridad celular y su disminución puede asociarse con daño hepatocelular. Desde hace más de 50 años Dianzani y col. demostraron que la disminución en los niveles de ATP se asociaba con hígado graso. En otros estudios se observó que los pacientes con EH tardaban más tiempo en recuperar sus niveles de ATP comparados con

Enfermedad hepática grasa no alcohólica los controles (esta duración se relacionaba también con el IMC). El daño a la mitocondria en la EH puede ser una causa de disminución de las reservas de ATP, mediante la formación de estructuras cristalinas en la matriz mitocondrial; sin embargo, sólo una minoría de los hepatocitos de los pacientes con EH tienen esta alteración, por lo que no parece ser un marcador de daño patognomónico en la EHGNA.

El modelo de dos pasos Siempre se ha descrito que la patogenia de la EHGNA, en especial de la esteatohepatitis, está constituida por dos pasos (cuadro 38--4). El primero de ellos, en el cual el hígado pasa de un estado normal al de esteatosis, está influido por varios mecanismos, entre los cuales se encuentran la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo, un flujo aumentado de ácidos grasos hacia el hígado, oxidación disminuida de ácidos grasos libres y disminución en la liberación de triglicéridos desde el hígado. El segundo paso, en el cual el hígado pasa de la simple esteatosis hacia la esteatohepatitis, involucra una segunda fase de eventos que incluyen un estrés oxidativo aumentado, un aumento en la peroxidación de lípidos y un incremento en la producción de factor de necrosis tumoral alfa, leptina y otros factores de crecimiento y diferenciación.

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3. Liberación de lípidos de los hepatocitos al intersticio, causando daño inflamatorio en las venas hepáticas. 4. Obstrucción venosa con desarrollo de septos fibrosos y, finalmente, cirrosis.


La manifestación más común es la alteración de las pruebas bioquímicas hepáticas en un paciente asintomático (de 48 a 100%). De los pacientes con síntomas, la presentación más frecuente es fatiga, malestar, dolor vago en el hipocondrio derecho y hepatomegalia. Los niños se quejan de dolor abdominal vago o malestar en el cuadrante superior derecho. La mayoría de los pacientes se presentan por otros problemas médicos, como hipertensión, enfermedad coronaria, obesidad, hipotiroidismo y colelitiasis, y durante su evaluación se detectan anormalidades en las PFH. El hallazgo más común en el examen físico es una hepatomegalia no dolorosa, y el menos común es la esplenomegalia, la cual puede verse en 25% de los casos. En ocasiones, la presentación puede tener signos o síntomas de cirrosis e hipertensión portal.

DIAGNÓSTICO


Obliteración vascular: el modelo de cuatro pasos 1. Desarrollo de esteatosis secundaria a la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. 2. Necrosis inducida por toxicidad lipídica intracelular y peroxidación de lípidos, la cual puede ser modificada por medicamentos, drogas o isquemia. Cuadro 38--4. La hipótesis o modelo de dos pasos en la patogenia de la EHGNA Normal @

esteatosis @ inflamación y fibrosis

Primer paso Hiperinsulinemia C flujo ácidos grasos libres (AGL) 8 oxidación de AGL 8 salida de triglicéridos Modificado de: Afdhal N.

Segundo paso C estrés oxidativo C peroxidación de lípidos C TNF--B C leptina

Laboratorio La mayor parte de los pacientes con EHGNA tienen una elevación asintomática de las transaminasas séricas (de dos a tres veces su nivel normal), y un mayor nivel de ALT que de AST, a menos que el paciente tenga fibrosis avanzada o cirrosis, en cuyo caso la AST puede ser mayor que la ALT. Otra anormalidad bioquímica menos frecuente es la elevación de la fosfatasa alcalina (50%). Los niveles séricos de albúmina y el tiempo de protrombina son normales a menos que el paciente tenga cirrosis e hipertensión portal. En algunos otros estudios se ha encontrado un perfil anormal en la cinética de hierro, que incluye elevación de los niveles séricos de ferritina, y en la saturación de transferrina, hasta en 65% de los pacientes. Algunos pacientes con otros hallazgos del síndrome X pueden tener hipercolesterolemia e hiperglicemia. Hasta 25% de los pacientes con EHGNA pueden tener autoanticuerpos en suero; sin embargo, éstos

390


(Capítulo 38)

Figura 38--2. Hallazgos ultrasonográficos de esteatosis hepática. Hiperecogenicidad hepática.

no son específicos y no se pueden usar como método diagnóstico. El diagnóstico de EHGNA, además del perfil bioquímico e histológico compatible, radica en la ausencia de antecedentes de consumo de alcohol excesivo, el cual puede ser difícil de documentar debido a que los pacientes tienden a infraestimar o negar la ingestión de bebidas alcohólicas. Dado que bioquímica e histológicamente es imposible diferenciar a los pacientes con esteatohepatitis asociada con alcohol y con EHGNA, se han propuesto varios marcadores bioquímicos sugestivos de consumo reciente de alcohol. Los más usados, que son los niveles séricos de gamma--glutaril transpeptidasa (GGT), el volumen corpuscular medio (VCM) y la relación AST/ALT elevada, no son útiles para diferenciar las dos entidades. La GGT, aunque puede permanecer elevada durante 26 días después de la ingestión de alcohol, también puede elevarse si hay colestasis asociada; el VCM puede encontrarse elevado en otras enfermedades, como anemia megaloblástica, hiperlipidemia y mielodisplasias, y la relación AST/ALT puede verse alterada por las múltiples causas de elevación aislada de la AST. Algunos marcadores recientes han mostrado una utilidad para diferenciar ambas enfermedades. La transferrina desialilada y la isoenzima mitocondrial de la ALT han mostrado tener una sensibilidad y especificidad mayores que los marcadores usados comúnmente. Una relación de transferrina desialilada a transferrina total mayor de 0.013 tiene una sensibilidad de 81% y una especificidad de 98% para diagnosticar el consumo de alcohol. Una relación de AST mitocondrial a AST tiene

una especificidad de sólo 50% para diferenciar a los pacientes alcohólicos de los que tienen EHGNA. Se ha descrito que los pacientes con hepatitis C crónica pueden presentar esteatosis hepática hasta entre 31 y 72% de los casos. Los factores de riesgo para esteatosis en hepatitis C son: genotipo 3, IMC elevado y distribución central de grasa, y se ha visto que la esteatosis acelera el curso de la infección viral y que la reducción de peso mejora la esteatosis. Los pacientes con un IMC elevado y genotipo 1 pueden también tener esteatosis. El tratamiento antiviral disminuye la esteatosis hepática en los pacientes con genotipo 3, pero no en los que tienen genotipo 1. Por ser una manifestación de infección por virus de hepatitis C, y con una fisiopatología diferente, es necesario excluir infecciones virales para hacer el diagnóstico de EHGNA.

Imagen Aunque el ultrasonido de hígado es capaz de obtener imágenes heterogéneas sugestivas de esteatosis (figura 38--2), no es capaz de discriminar entre esteatosis y esteatohepatitis. La tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear pueden indicar esteatosis mediante la presencia de áreas hiperdensas o hipointensas, respectivamente; sin embargo, la tomografía no es capaz de diferenciar la EH de la esteatosis simple. La resonancia magnética en estudios preliminares ha mostrado una aparente correlación con el grado histológico, aunque su sensibilidad y especificidad son bajas para usarse como método diagnóstico.

Enfermedad hepática grasa no alcohólica Cuadro 38--5. Lesiones histopatológicas de la EHGNA

Cuadro 38--6. Estadios y grados histológicos de la EHGNA

Componentes necesarios S Esteatosis (macro > micro) S Degeneración balonoide hepatocelular (acentuada en zona 3) S Inflamación lobular mixta (polimorfonucleares y células mononucleares) Usualmente presentes, no necesarios S Fibrosis perisinusoidal y pericelular en zona 3 S Núcleos glucogenados en zona 1 S Lóbulos: lipogranulomas pequeños y cuerpos acidófilos o células de Kupffer Presentes pero no necesarios para el diagnóstico S Cuerpos hialinos de Mallory S Acumulación de hierro en células periportales o sinusoidales S Megamitocondrias

Grados: histología simple a. Grado 1: leve S Esteatosis macrovesicular < 33% de los lóbulos S Degeneración balonoide en zona 3, inflamación lobular y portal ausente o leve b. Grado 2: moderado S Esteatosis macrovesicular y microvesicular, 33 a 66% de los lóbulos S Degeneración balonoide en zona 3, inflamación lobular y/o fibrosis pericelular S Inflamación portal leve a moderada c. Grado 3: severo S Esteatosis > 66%, en zona 3 o panacinar S Degeneración balonoide severa, inflamación lobular y fibrosis perisinusoidal S Inflamación portal leve a moderada Estadios: histología + tinción de Masson a. Estadio 1 S Zona 3, fibrosis perivenular, perisinusoidal o pericelular, focal o extensa b. Estadio 2 S Fibrosis portal focal o extensa c. Estadio 3 S Fibrosis en puente, focal o extensa d. Estadio 4 S Cirrosis con o sin fibrosis perisinusoidal residual

Modificado de: Brunt E: Pathologic spectrum of fatty liver disease.

Histología


391

La biopsia hepática continúa siendo el estándar de oro para diagnosticar EHGNA en cada uno de sus estadios. Los hallazgos histológicos típicos necesarios para el diagnóstico son esteatosis o degeneración grasa, inflamación lobular parenquimatosa y degeneración balonar de los hepatocitos (cuadro 38--5 y figura 38--3). De acuerdo con el grado de afección y tipo de infiltrado, se han propuesto varios estadios y grados histológicos para la EHGNA (cuadro 38--6). Cerca de 5% de la masa total hepática es lípido, por lo que en cantidades pequeñas se considera normal. Un porcentaje mayor de 5 a 10% es patológico. La esteatosis se describe de acuerdo con el tamaño de las inclusiones lípidas y se clasifica en macrovesicular o microvesicular. Estos hallazgos son muy similares a los observados en la hepatopatía por alcohol, aunque con algunas diferencias sutiles: en la EHGNA la esteatosis es predominantemente macrovesicular, porque está formada principalmente por triglicéridos, y está distribuida de manera homogénea a través de todo el lóbulo hepático. En los pocos casos en los que se observa esteatosis microvesicular, los hepatocitos tienen un aspecto “espumoso”, con retención central del núcleo. En los casos en los que el diagnóstico no es claro se pueden requerir tinciones especiales para lípidos, como Sudán negro o aceite rojo O. Queda claro que la esteatosis es la manifestación más temprana y común de la EHGNA, y puede revertirse cuando los factores de riesgo desaparecen o cuando se lleva a cabo una terapia médica.

La presencia de un infiltrado inflamatorio es prerrequisito para hacer el diagnóstico de esteatohepatitis, ya que hasta 20% de los pacientes con esteatosis pura pueden tener hipertransaminemia sin inflamación hepática. El infiltrado lobular está formado por células inflamatorias agudas y crónicas, es decir, por leucocitos polimorfonucleares, que invaden los sinusoides hepáticos, y por células mononucleares. Los cuerpos hialinos de Mallory son el hallazgo distintivo observado en la hepatopatía alcohólica. Entre 9 y 90% de los casos pueden verse en la EHGNA, aunque en ésta son pequeños y aislados, y afectan principalmente el área 3 de Rappaport. En estadios avanzados de la enfermedad puede observarse fibrosis hepática y cirrosis, la cual puede ser perisinusoidal, centrilobulillar o septada. La prevalencia de fibrosis leve a moderada en la EHGNA varía de 76 a 100%, la fibrosis severa va de 15 a 50% y la cirrosis de 7 a 16%. La presencia y distribución de fibrosis es similar en la EHGNA y en la hepatopatía alcohólica, por lo que no existe ningún hallazgo morfológico capaz de diferenciar ambas entidades y, aunque el diagnóstico de esteatosis o esteatohepatitis se puede identificar en una biopsia hepática, la evaluación clínica y los marcadores

392


bioquímicos antes mencionados son los que finalmente disciernen entre las dos enfermedades. Más aún, muchos de los hallazgos observados en estadios tempranos de la EHGNA pueden desaparecer al momento de desarrollarse la fibrosis, de manera que se cree que cerca de 80% de los pacientes que en principio se catalogaron con “cirrosis criptogénica” en realidad tuvieron previamente EH y fibrosis, lo cual disminuyó el infiltrado inflamatorio y la esteatosis, y normalizó las transaminasas, pero desarrolló cirrosis. Los pros de realizar una biopsia hepática son: 1. Es el único método confiable para el diagnóstico en ausencia de marcadores bioquímicos. 2. Puede determinar el grado y el estadio, así como proveer información para el pronóstico. 3. Es el único método para discernir esteatohepatitis de las otras formas de EHGNA. Los contras de realizar una biopsia hepática son: 1. El riesgo--beneficio, debido a las potenciales complicaciones del procedimiento. 2. El resultado de la biopsia puede no alterar las recomendaciones clínicas. No todos los pacientes pueden someterse a una biopsia hepática. Algunos pacientes debutan con un cuadro típico de cirrosis e hipertensión portal con trombocitopenia, por lo que puede ser necesaria una biopsia transyugular; en los casos en los que ésta no se encuentre disponible, se puede documentar la presencia de fibrosis con métodos alternos. Recientemente se han descrito dos pruebas no invasivas para tratar de correlacionar sus niveles séricos con el grado de fibrosis: la determinación sérica de ácido hialurónico y el Fibro--test. El ácido hialurónico (AH) es un componente de la matriz extracelular que se encuentra en la mayoría de los tejidos. Se han descrito reportes que apoyan la utilidad del AH en la detección de fibrosis avanzada en diferentes hepatopatías. Recientemente Suzuki y col. publicaron un trabajo en el cual evaluaron a 79 pacientes con EH no alcohólica, a través de la medición de AH en suero. Después de los ajustes de acuerdo con la edad, se encontró una correlación positiva entre el grado de fibrosis y un nivel sérico elevado de AH. El valor de corte para AH fue de 46.1 Ng/L, el cual tuvo una sensibilidad de 85% y una especificidad de 80%, por lo que, aunque son necesarios los estudios confirmatorios, la determinación sérica de AH puede usarse en pacientes que no son candidatos a biopsia hepática.

(Capítulo 38) El Fibro--test y el Actitest son dos pruebas no invasivas que incluyen una serie de marcadores bioquímicos usados de manera común, que incluyen la B2 macroglobulina, la haptoglobina, la apolipoproteína A1, la bilirrubina total y la GGT (además de la ALT en el Actitest), en función de la edad y el género, cuyo valor en conjunto se expresa de manera numérica, con un rango de 0.00 a 1.00, que proporciona un estimado del grado de fibrosis, por lo que se ha usado como un marcador bioquímico de fibrosis en pacientes con hepatitis C crónica. En un estudio reciente, Ratziu y col. evaluaron a 89 pacientes con esteatosis, elevación de transaminasas y biopsia hepática. Analizaron el grado de fibrosis histológica de F0 a F4 (F0 = no fibrosis, F1 = leve o portal o perisinusoidal, F2 = moderada o portal + perisinusoidal con o sin septos, F3 = severa y con septos fibrosos, F4 = cirrosis), aplicaron el Fibro--test y encontraron que un corte de 0.60 en el Fibro--test tenía una sensibilidad de 60% y un valor predictivo positivo de 95% para fibrosis severa. Un valor de corte de 0.30 tenía, a su vez, un valor predictivo negativo de 100% para fibrosis severa. Con base en estos resultados, el Fibro--test puede predecir de manera confiable la presencia de fibrosis severa en pacientes con EGHNA. Sin embargo, no existen estudios con el Actitest para inflamación, o con el Fibrotest para determinar fibrosis leve. Para los casos en los que no es posible realizar una biopsia hepática ni se tienen disponibles los métodos no invasivos para predicción de fibrosis, existen algunas variables demográficas, clínicas y de laboratorio que en estudios de regresión logística —mediante análisis univariados y multivariados— han demostrado ser factores de riesgo para fibrosis severa en pacientes con esteatohepatitis. En un estudio realizado en la Clínica Mayo se consideraron cuatro factores de alto riesgo para fibrosis: edad > 45 años (RR 5.6), obesidad (RR 4.3), relación AST/ALT > 1 (RR 4.3) y DM tipo 2 (RR 3.5).

Sistema de puntaje para identificar fibrosis en EHGNA Paul Angulo y un grupo internacional (Sydney--Australia, Bolonia, Turín--Italia y New Castle--Reino Unido) describieron un importante grupo de 733 pacientes con EHGNA confirmada por biopsia hepática, dividido en dos grupos para construir (n = 480) y validar (n = 253) el sistema de puntaje de fibrosis en pacientes con hígado graso. Este sistema incluye en forma matemática la siguiente fórmula, que puede predecir la gravedad de la fibrosis basada en seis variables, que se describen a continuación:

Enfermedad hepática grasa no alcohólica NAFLD Fibrosis Score = --1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.094 x IMC (kg/m2) + 1.13 x intolerancia a carbohidratos (ICH) (SI = 1, NO = O) + 0.99 + radio AST/ALT – O.013 x plaquetas (x109/1) – 0.66 x albumina (g/dL). Esta fórmula tiene dos formas de aplicación y la biopsia hepática puede ser evitada en 549 (75%) de 733 pacientes con una predicción correcta en 496 (90%). Este sistema simple de puntaje separa acuciosamente a los pacientes con EGHNA con fibrosis avanzada y sin fibrosis avanzada, evitando la biopsia hepática en un número importante de pacientes, y estará disponible en la página web de la Clínica Mayo. De esta forma, es muy probable que en el futuro el uso de este modelo evite la biopsia hepática ante la sospecha de fibrosis avanzada.


COMPLICACIONES E HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Como se describió, los pacientes pueden evolucionar dentro del espectro de la EHGNA a través de los diferentes estadios de manera progresiva, desde esteatosis hasta cirrosis hepática, pasando por esteatohepatitis y fibrosis hepática, e inclusive pueden desarrollar hipertensión portal y carcinoma hepatocelular. Los diversos estudios han tratado de determinar el grado de progresión histológica de la EHGNA. En general, la enfermedad sigue un curso estable, sin cambios bioquímicos significativos en periodos menores de cuatro años. En uno de los primeros estudios que evaluaron la progresión de la EHGNA, Lee y col. siguieron a 39 pacientes durante un promedio de 3.8 años: un paciente desarrolló insuficiencia hepática aguda, cinco progresaron hacia fibrosis en un lapso de 1.7 a 6.1 años y dos desarrollaron cirrosis. Al combinar los resultados de otros tres estudios, con un total de 28 pacientes y con seguimientos de 1 a 7 años, 3% de los pacientes mostraron una mejoría en la histología hepática, 54% no mostraron progresión y 43% progresaron en su estadio histológico, de modo que en conjunto, la mayoría de los pacientes no progresan, cerca de 50% desarrollan fibrosis progresiva, 15% fibrosis severa y de 10 a 15% desarrollan cirrosis (figura 38--4). Una vez que los pacientes con EGHNA desarrollan cirrosis, la cual causa 12% de los casos de cirrosis, el pronóstico se ensombrece de manera similar que en los

393

Esteatosis hepática 8--20% Esteatohepatitis 10--50% Fibrosis

15%

Fibrosis severa 10--15% Cirrosis

23%

Trasplante hepático 2.9% Hepatocarcinoma Recurrencia postrasplante 5% 60% esteatosis, 33% esteatohepatitis, 12.5% cirrosis Figura 38--4. Historia natural de la EHGNA. (Charton M, Kasparova P, Westin S et. al.: Frequency of non alcoholic steatohepatitis as cause of advanced liver diseases. Liver Transpl 2001;7:608--614.)

casos de cirrosis por otras causas. Mediante las curvas de Kaplan--Meier se ha calculado que la probabilidad de supervivencia con cirrosis asociada con la EHGNA es de 67% a cinco años y de 59% a 10 años.

TRATAMIENTO

Debido a que la patogenia de la EHGNA es compleja y muchas teorías aún están bajo investigación, el manejo de esta condición es aún empírico. Hasta el momento no existe un medicamento capaz de detener o inducir regresión de los cambios histológicos asociados con la EHGNA. Con frecuencia se indican medidas dirigidas a prevenir o controlar los factores de riesgo asociados, como la reducción de peso y el uso de medicamentos hipolipemiantes o para el control de la glucemia sérica (figura 38--5). Un esquema de los tratamientos disponibles y sus resultados se muestra en el cuadro 38--7.

Reducción de peso La obesidad se asocia con resistencia a la insulina y a la DM, y predispone al desarrollo de EHGNA. El ejercicio y la dieta alteran el uso de sustratos en el músculo esquelético y mejoran la resistencia a la insulina. En tres estudios publicados a finales de la década de 1990 se documentó una mejoría en los puntajes de esteatosis y

394


Definir factores de riesgo asociados (glucosa en ayunas, perfil de lípidos, IMC, síndrome metabólico, medicamentos previos) Tratamiento inicial Pérdida de peso y ejercicio Tratar diabetes mellitus e hiperlipidemia Descontinuar alcohol y medicamentos potencialmente hepatotóxicos Signos de alarma, sospecha de fibrosis hepática y/o cirrosis, reevaluación (PFHs, GGT, ultrasonido, puntaje de fibrosis para EHGNA vs. biopsia hepática) Monitoreo periódico Considerar tratamiento farmacológico Figura 38--5. Algoritmo diagnóstico y terapéutico de la EHGNA.

necroinflamación de pacientes obesos que se sometieron a una reducción de peso de 14 a 65 kg entre 1 y 1.5 años, y perdieron al menos 10% de su peso corporal. Sin embargo, en otro estudio se demostró que un subgrupo de pacientes desarrollaban fibrosis o empeoraban su estadio histológico durante la pérdida ponderal. Al analizar el grado de pérdida de peso se observó que ningún paciente que perdiera menos de 230 g por día, o 1.6 kg por semana, desarrollaba fibrosis. Por ello, la recomendación actual inicial para sujetos obesos con EGHNA es la reducción de peso mediante dieta o ejercicio, que no exceda estos límites; es decir, que no sea más de 230 g/día o 1.6 kg/semana. Se han evaluado diferentes tipos de dieta encaminados a la reducción de peso, pero la mayoría son hipocalóricos (1 200 kcal/día al principio o < 800 kcal/día en casos refractarios), con restricción de carbohidratos (< 100 g) y grasa (< 10 g), y un aporte proteico de 45 a 100 g de proteína animal. Otras medidas específicas incluyen un porcentaje mayor de grasas poliinsaturadas, que aunque mejoran la sensibilidad a la insulina, se desconoce su efecto neto sobre la histología hepática en la EH.

Tratamiento farmacológico Agentes reductores de peso Actualmente existen dos medicamentos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) en EUA: la sibutramina y el orlistat. El primero es un supresor del apetito, y el segundo es un inhibidor de lipasas, que causa esteatorrea e inhibe hasta 30% de la absorción de gra-

(Capítulo 38) sa diaria. Ambos medicamentos han mostrado ser superiores al placebo como agentes reductores de peso; sin embargo, no hay estudios que evalúen su efecto sobre la histología hepática de la EHGNA. Antioxidantes Se han evaluado diferentes antioxidantes en el tratamiento de la EHGNA, entre los cuales están la vitamina E, el betaine, la S--adenosil--metionina y la N--acetilcisteína. La vitamina E, o alfa--tocoferol, es un agente que disminuye la peroxidación de lípidos y suprime la expresión celular de diferentes citocinas (IL--1, IL--6, 1L--8, TNF--B), así como la expresión del gen de colágena hepático. En un estudio con 11 niños con EHGNA, la administración de 400 a 1 200 UI de vitamina E durante 10 meses se asoció con una mejoría bioquímica. El betaine es un componente del ciclo de la metionina, que dona grupos metilos para remetilación de homocisteína a metionina y aumenta los niveles de S--adenosilmetionina, la cual protege al hígado del depósito de triglicéridos asociado con el consumo de alcohol. En un estudio con ocho pacientes con EHNA a los cuales se les administraron 20 g/día de betaine durante un año, se reportó una mejoría bioquímica e histológica. La S--adenosil--metionina, por su parte, ha mostrado beneficio en los pacientes con esteatohepatitis asociada con el alcohol, pero su costo y disponibilidad la hacen una opción menos accesible para su uso en la EHGNA. La N--acetilcisteína es un profármaco que aumenta los niveles de glutatión en los hepatocitos, disminuye la producción de especies reactivas de oxígeno y protege contra el estrés oxidativo, y se ha usado en intoxicaciones por acetaminofén. En un reporte de 11 pacientes con una dosis de 1 g/día durante tres meses se observó una mejoría en los niveles de transaminasas séricas. Sensibilizadores de insulina e hipoglicemiantes Hay cuatro clases de agentes que mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen los niveles séricos de glucosa, y que han sido evaluados de manera limitada en la EHGNA: las biguanidas (metformina), las tiazolidinedionas (troglitazona y rosiglitazona), inhibidores de alfa--glucosidasa (acarbosa) e inhibidores de lipólisis (acipimox). De ellos, las tiazolidinedionas son una clase nueva de medicamentos usados para el manejo de la diabetes mellitus, que aumentan o imitan los efectos de la insulina, reduciendo las concentraciones séricas de la


395

Cuadro 38--7. Tratamientos usados en la EHGNA


Referencia

Tratamiento

Dieta Drenick Ayuno Drenick Dieta Eriksson Dieta Andersen Dieta Rozental Diesta estricta Dieta + ejercicio Ueno Dieta + ejercicio Palmer Dieta + ejercicio Agentes reductores Harrison Orlistat Cirugía Luyckx Gastroplastia Silverman Bypass gástrico Agentes citoprotectores Obinata Taurina Laurin AUDC Guma AUDC Ceriani AUDC Antioxidantes Lavine Vitamina E Abdelmalek Betaine Gulbahar N--acetilcisteína Antihiperlipidémicos Laurin Clofibrato Basaranoglu Gemfibrozil Saibara Bezafibrato Horlander Atorvastatina Nair Inhib. 3HMG--CoA reductasa Antidiabéticos Coyle Metformina Caldwell Troglitazona Neushwander Rosiglitazona Azuma Pioglitazona Combinación Méndez--Sánchez Dieta vs. AUDC + dieta Akyuz Rosiglitazona vs. metformina vs. dieta Cicek AUDC vs. gemfibrozil

Número de pacientes

Tipo de estudio

Duración del seguimiento

Respuesta bioquímica

Respuesta histológica

11 7 3 41 5

Abierto Abierto SC Abierto Abierto

1.5 a 3.5 meses 2 a 7 meses 12 meses 4 a 23 meses 1 a 4 semanas

N/A N/A Mejoría Mejoría No

Variable Variable Mejoría Variable Variable

25 39

Abierto SC

3 meses 2 a 111 meses

Mejoría Mejoría

Mejoría N/A

10

Abierto

6 meses

Mejoría

Mejoría

505 91

Abierto SC

24 meses 2 a 61 meses

Mejoría Mejoría

Mejoría Mejoría

10 24 24 31

Abierto Abierto AC Abierto

6 a 17 meses 12 meses 6 meses 6 meses

Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

N/A Mejoría N/A N/A

11 8 11

Abierto Abierto Abierto

4 a 10 meses 12 meses 3 meses

Mejoría Mejoría Mejoría

N/A Mejoría N/A

16 46 2 7 13

Abierto AA Abierto Abierto CC

12 meses 1 mes N/R 21 meses < 6 meses

No Mejoría N/A Mejoría N/A

No N/A Mejoría Mejoría No

2 10 30 7

Abierto Abierto Abierto Abierto

4 a 11 meses 4 a 6 meses 48 semanas 3 meses

Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

Mejoría Mejoría Mejoría N/A

23

CAC

6 semanas

N/A

47

Abierto

12 meses

34

AC

12 meses

Mejoría en dos grupos Mejoría en tres grupos Mejoría

No NA

SC: serie de casos; AC: abierto controlado; AA: abierto, aleatorio; CC: casos y controles; CAC: ciego, aleatorizado, controlado; N/A: no evaluada; N/R: no reportado. Modificado de: Neuschwander y col.

misma, así como los de los triglicéridos y los ácidos grasos. Estos agentes también activan el factor de transcripción PPAR--y, actúan sobre la captación de glucosa, disminuyen la distribución central de grasa, promueven la diferenciación de adipositos y alteran la termogénesis. El primer derivado de este grupo de medicamentos, la troglitazona, había mostrado una mejoría bioquímica en cuatro de seis pacientes con EH, pero fue retirado del

mercado de EUA debido a su asociación con necrosis hepatocelular. El segundo derivado, la rosiglitazona, fue evaluado recientemente en 47 pacientes con esteatosis y elevación de ALT, a una dosis de 4 mg/día (n = 11), y comparada con la metformina a 850 mg/día (n = 12) y con la dieta (n = 24). La dieta con ejercicio fue superior a la metformina y la rosiglitazona, los cuales no mostraron mejoría histológica después de un año de tratamiento.

396


Antihiperlipidémicos Los fibratos (clofibrato, bezafibrato y gemfibrozil) son medicamentos que disminuyen los niveles séricos y hepáticos de triglicéridos. En un estudio abierto con 16 pacientes el clofibrato no mostró una mejoría bioquímica ni histológica en la EH. El bezafibrato fue evaluado en dos pacientes y demostró una mejoría histológica, pero los resultados no han sido reportados nuevamente en grupos mayores de pacientes, ni se ha comparado con el placebo. El gemfibrozil se comparó con el placebo y se evaluó en 46 pacientes con EH a dosis de 600 mg/día durante cuatro semanas; se observó una mejoría bioquímica. Otros hipolipemiantes (inhibidores de la 3--HMG-CoA reductasa), conocidos en conjunto como estatinas, se han evaluado de manera aislada y sólo un estudio con atorvastatina, en una muestra pequeña de pacientes, se asoció con una mejoría bioquímica e histológica. Agentes citoprotectores: ácido ursodeoxicólico Se han evaluado dos agentes citoprotectores en el tratamiento de la EHGNA: la taurina y el ácido usodeoxicólico (AUDC). La taurina se analizó en un estudio pequeño con 10 niños, con un seguimiento de 6 a 17 meses, y mostró una mejoría bioquímica, aunque no se calificó la respuesta histológica. El AUDC es el epímero del ácido quenodeoxicólico y parece tener efectos citoprotectores, como el reemplazo de ácidos biliares endógenos hepatotóxicos, así como efectos de estabilización de membrana e inmunomoduladores. Varios estudios han analizado el AUDC solo o en combinación con otros fármacos. Tres estudios abiertos, con un total de 79 pacientes, evaluaron la respuesta bioquímica contra el placebo, con un seguimiento promedio de 6 a 12 meses, y se mostró una mejoría en los tres. Uno de estos estudios evaluó la respuesta histológica y se observó una mejoría en el grado de esteatosis, aunque no se evaluó la esteatohepatitis. Un estudio adicional doble ciego y controlado con placebo, realizado en México con 23 pacientes, evaluó el uso de AUDC + dieta vs. sólo dieta, con un seguimiento a seis semanas, y se comprobó una mejoría bioquímica similar en ambos grupos. Sin embargo, este estudio incluyó pacientes con esteatosis hepática por ultrasonido y elevación de las transaminasas, sin biopsia hepática, por lo que no se puede saber con precisión si los pacientes tenían esteatohepatitis o perte-

(Capítulo 38) necían al grupo de esteatosis con elevación de ALT o AST, y sin necroinflamación. Otro estudio más reciente comparó el AUDC (15 mg/kg/día) y el gemfibrozil (1 200 mg/día) en 34 pacientes con EH comprobada por biopsia, y reportó una mejoría bioquímica significativamente mayor en los pacientes tratados con AUDC. Con base en estos estudios prometedores, se está realizando en la actualidad un estudio multicéntrico, cuyos resultados estarán disponibles muy pronto. Futuros medicamentos Dada la compleja patogenia de la EGHNA, quedan por evaluar múltiples medicamentos dirigidos a diferentes componentes de la misma, incluidos los agentes que puedan corregir los desequilibrios hormonales (leptina) y los agentes que prevengan la inflamación, la activación de células inflamatorias y la migración de toxinas bacterianas (anticuerpos anticitocinas, inhibidores COX--2, antibióticos y lactobacilos), así como otros antioxidantes (profármacos de glutatión) y medicamentos que protejan las fuentes y el almacenamiento de ATP de los hepatocitos. La pentoxifilina, un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa, se ha evaluado en la hepatopatía alcohólica, pero recientemente se estudió su empleo en 13 pacientes con EH no alcohólica y seis controles. El objetivo del estudio fue determinar la cantidad de TNF--B producido por las células mononucleares en pacientes tratados y no tratados con este medicamento. Los autores encontraron que la pentoxifilina disminuyó la producción de TNF--B en ambos grupos, por lo cual podría ser motivo de estudios posteriores.

Trasplante de hígado Una opción para los pacientes con cirrosis y hepatocarcinoma asociados con la EHGNA es el trasplante de hígado; no obstante, la mayoría de los pacientes no son buenos candidatos, debido a las enfermedades asociadas, como obesidad, complicaciones de la DM y cardiopatía. Además, se ha reportado el desarrollo y la recurrencia de EH en los pacientes que recibieron un trasplante. Finalmente, algunos de los medicamentos inmunosupresores usados después del transplante pueden predisponer al desarrollo de síndrome X e hígado graso.


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Capítulo

39

Enfermedades metabólicas del hígado Aldo J. Montaño Loza

albúmina circulante, para luego ser captado por varios tejidos. En los individuos normales, el cobre se incorpora a la apoceruloplasmina en el hígado, formando así la ceruloplasmina. La ceruloplasmina es secretada en el plasma, donde representa más de 90% del cobre circulante. El resto del cobre ingerido es secretado en las sales biliares y excretado en las heces; las perdidas renales de cobre representan sólo de 5 a 15% de la excreción diaria. En la enfermedad de Wilson existe una disminución en el transporte del cobre del hígado hacia el líquido biliar, lo cual ocasiona un exceso de cobre en los tejidos. El defecto genético de la enfermedad de Wilson se localiza en el cromosoma 13 e involucra la ATPasa tipo P (ATP7B); afecta la incorporación hepática de cobre a la apoceruloplasmina para formar la ceruloplasmina, lo cual condiciona una reducción en las concentraciones séricas de ceruloplasmina y un aumento en los depósitos tisulares de cobre.

Las enfermedades metabólicas del hígado incluyen un grupo de enfermedades hereditarias que se pueden manifestar a diferentes edades con una presentación clínica muy variable. En algunos casos pueden surgir como una falla hepática fulminante en un niño o debutar como cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular en un adulto mayor. El presente capítulo abarca la enfermedad de Wilson, la deficiencia de B1 antitripsina y la hemocromatosis hereditaria.


ENFERMEDAD DE WILSON

La enfermedad de Wilson, o degeneración hepatolenticular, es una enfermedad autosómica recesiva, que se caracteriza por un defecto en la exportación celular de cobre, cuya prevalencia es de cerca de un caso por cada 30 000 nacimientos. La disminución de excreción biliar de cobre de esta enfermedad ocasiona una acumulación de este metal inicialmente en el hígado y después en otros tejidos, en especial en el cerebro.


El diagnóstico debe basarse en la presencia de hallazgos clínicos, laboratoriales e histológicos compatibles con la enfermedad de Wilson. La mayoría de los pacientes la padecen entre los 5 y los 40 años de edad; sin embargo, el rango de edad en estudios previos es de 3 a 80 años. Los adolescentes suelen presentarse con enfermedad hepática, mientras que los adultos casi siempre muestran enfermedad neuropsiquiátrica.

PATOGÉNESIS

Cerca de 60% del cobre de la dieta (de 0.6 a 3 mg/día) se absorbe en el intestino delgado y después se une a la 399

400


(Capítulo 39)

Manifestaciones oculares

Figura 39--1. Anillo de Kayser--Fleischer.

Enfermedad hepática Existen varios síndromes asociados con la acumulación de cobre hepático en la enfermedad de Wilson, que incluyen: S Hepatitis crónica: cerca de 40% de los pacientes presentan signos o síntomas de enfermedad hepatocelular crónica, ya sea hepatitis crónica o cirrosis hepática. S Alteración de pruebas de función hepática en pacientes asintomáticos: los pacientes con enfermedad de Wilson presentan la mayoría de las veces niveles de aminotransferasas elevados y algunos pacientes son asintomáticos. Los niveles de AST son mayores que los de ALT, si bien la elevación de estas enzimas tiene una escasa correlación con el grado de daño histológico. S Hipertensión portal: en ocasiones, algunos pacientes se presentan con signos de hipertensión portal, que incluyen trombocitopenia, esplenomegalia y leucopenia. S Falla hepática fulminante: los pacientes con falla hepática fulminante secundaria a enfermedad de Wilson casi siempre son niños o adultos jóvenes, y muchas veces tienen anemia hemolítica debido a que la necrosis hepatocelular resulta en una liberación de iones de cobre en la circulación, que actúan como radicales libres y lesionan las membranas de los eritrocitos. Esta presentación puede estar asociada también con hemoglobinuria, coluria e insuficiencia renal, y debe considerarse como una indicación para trasplante hepático urgente.

A los pacientes con sospecha de enfermedad de Wilson se les debe realizar un examen oftálmico con lámpara de hendidura para detectar el anillo de Kayser--Fleischer, el cual es de color café o verde grisáceo y representa un fino depósito de pigmento granular de cobre en la membrana de Descemet en la córnea, cerca de la superficie endotelial (figura 39--1). En esta zona, el cobre se deposita formando complejos con azufre, lo cual le confiere un color característico al anillo. La probabilidad de presentar el anillo se relaciona con el tipo de presentación, ya que está presente en 50 a 60% de los enfermos con afección hepática aislada, en comparación con 90% de los enfermos con involucramiento neurológico. Si bien el anillo de Kayser--Fleischer no es específico de la enfermedad de Wilson, se ha descrito en raras ocasiones en enfermedades colestásicas crónicas, como la cirrosis biliar primaria, y en niños con ictericia neonatal. Otras manifestaciones oculares de la enfermedad de Wilson son las cataratas en girasol, que representan un depósito de cobre en el cristalino.

Enfermedad neuropsiquiátrica La enfermedad neurológica se presenta hasta en 35% de los pacientes con enfermedad de Wilson y los signos de afección neurológica incluyen temblor tipo Parkinson, rigidez, dificultad para la marcha y el lenguaje, sonrisa inapropiada o incontrolable (risa sardónica) y salivación. Además, 10% de los pacientes presentan problemas psiquiátricos que van de cambios sutiles en la personalidad hasta depresión mayor, paranoia y catatonia.

Otras manifestaciones La enfermedad de Wilson también puede causar alteraciones en otros órganos debido al depósito de cobre. Algunos pacientes desarrollan síndrome de Fanconi, donde la disfunción tubular proximal ocasiona glucosuria, aminoaciduria, hipouricemia y acidosis tubular renal. También se ha descrito nefrolitiasis, que parece ser secundaria a la acidosis tubular renal. Algunos pacientes desarrollan artropatías y en ocasiones condrocalcinosis, sobre todo en la rodilla. Otros pacientes desarrollan arritmias cardiacas e impotencia.

Enfermedades metabólicas del hígado Enfermedad hepática inexplicable AST, ALT, hepatomegalia

RMN cráneo Síntomas neurológicos Evaluación para o psiquiátricos enfermedad de Wilson áenfermedad hepática

ALT, AST, FAB, BT, albúmina, INR, BH Ceruloplasmina sérica Cu urinario de 24 h basal Examen con lámpara de hendidura para anillo de KF

Ceruloplasmina sérica Presencia de anillo de KF

Ceruloplasmina sérica normal Anillo de KF presente PFH anormales

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Ceruloplasmina 8 Anillo de KF ausente PFH normales Síntomas significativos persistentes

Ceruloplasmina 8 Anillo de KF ausente PFH anormales o Cu > 40 Ng/d o > 600 mmol/d

Ceruloplasmina normal Ausencia de anillo de KF Cu urinario basal normal PFH normales

Ceruloplasmina 8 Anillo de KF ausente Cu en orina 24 h normal PFH normales Ausencia de síntomas neurológicos o psiquiátricos

Biopsia hepática con IHQ y cuantificación de Cu

Diagnóstico establecido: Iniciar tratamiento Tamizaje familiar

Cu > 250 Ng/g peso seco e histología consistente

Cu > 250 Ng/g peso seco o histología típica de otra enfermedad hepática

Continuar evaluación para diagnóstico alternativo

Historia médica Examen físico ALT, AST, FA, BT, albúmina, INR, BH Ceruloplasmina sérica Examen con lámpara de hedidura para anillo de KF Estudio de genotipo/haplotipo basados en el caso índice


Figura 39--2. Algoritmo para la valoración de pacientes con sospecha diagnóstica de enfermedad de Wilson. Los pacientes referidos por enfermedad hepática inexplicable presentan elevación de aminotransferasas o hepatomegalia; a los pacientes con síntomas psiquiátricos o neurológicos sugerentes se les debe realizar una resonancia magnética de cráneo previa a la evaluación hepática. Abreviaturas: ALT = alanino aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; BH = biometría hemática; FA = fosfatasa alcalina; IHQ = inmunohistoquímica; KF = Kayser--Fleischer; PFH = pruebas de función hepática.

EXÁMENES DE LABORATORIO Y PATOLOGÍA

Determinación de ceruloplasmina La mayoría de los pacientes tienen niveles bajos de ceruloplasmina; sin embargo, su medición aislada no es adecuada para establecer o excluir este diagnóstico. Los valores normales de ceruloplasmina varían de acuerdo con la edad: casi siempre son bajos desde el nacimiento hasta los seis meses y en la infancia se alcanzan niveles mayores (entre 30 y 50 mg/dL), que disminuyen en la

edad adulta (de 20 a 35 mg/dL). Un nivel de ceruloplasmina sérica menor de 20 mg/dL en un paciente con anillo de Kayser--Fleischer es un indicador diagnóstico (figura 39--2). La mayoría de los pacientes (de 85 a 90%) tienen niveles de ceruloplasmina menores de 20 mg/dL y los niveles por debajo de 5 mg/dL se consideran específicos de la enfermedad de Wilson. Otras enfermedades pueden causar niveles bajos de ceruloplasmina, sea por pérdida de proteínas (síndrome nefrótico) o por causas gastrointestinales (enteropatías perdedoras de proteínas, enfermedad celiaca), así como las enfermedades hepáticas graves o en estadios terminales. Algunas causas poco frecuentes de niveles bajos

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de ceruloplasmina son la enfermedad de Menkes, la aceruloplasminemia (ocasionada por mutaciones que causan falta de síntesis de ceruloplasmina) y la deficiencia de cobre en pacientes con aporte insuficiente o que reciben nutrición parenteral.

Determinación de niveles de cobre corporal total La concentración corporal total de cobre está incrementada en los pacientes con enfermedad de Wilson, mientras que el cobre sérico está disminuido en relación con la reducción de ceruloplasmina sérica. La medición del cobre sérico incluye el que está unido a la ceruloplasmina y el libre. Los niveles elevados o normales en presencia de disminución de ceruloplasmina baja indican que los niveles de cobre libre están aumentados. Los niveles de cobre libre generalmente son mayores de 25 Ng/dL en los pacientes no tratados (normal < 15 Ng/dL) y las elevaciones importantes se observan en la falla hepática fulminante, donde el cobre es liberado rápidamente de las reservas tisulares. Si bien la concentración de cobre libre ha sido propuesta como un marcador de la enfermedad de Wilson, su interpretación puede causar confusión, ya que usualmente no se mide de manera directa. La concentración de cobre libre puede estimarse a partir del cobre total y las concentraciones de ceruloplasmina sérica. Por cada miligramo de ceruloplasmina hay 3.15 Ng de cobre. Por lo tanto, el cobre libre puede determinarse por la diferencia entre la concentración de cobre sérico y la concentración de ceruloplasmina sérica multiplicada por 3.15.

Excreción urinaria de cobre La determinación de la excreción urinaria de cobre es útil para el diagnóstico y el monitoreo del tratamiento. En general se encuentra una excreción urinaria de cobre de 24 h > 100 Ng (> 1.6 micromoles), aunque los niveles menores se han descrito hasta en 25% de los pacientes asintomáticos y los valores sugerentes de enfermedad de Wilson pueden observarse en otras enfermedades crónicas del hígado. La determinación debe hacerse en la recolección de orina durante 24 h y los valores normales se encuentran por debajo de 30 o 40 Ng/día (450 a 600 nanomoles/día).

(Capítulo 39)

Prueba de reto con D--penicilamina Debido a que la excreción urinaria de cobre pueda estar incrementada en varias enfermedades hepáticas, la prueba de reto con D--penicilamina puede aumentar la especificidad. La D--penicilamina incrementa la excreción urinaria de cobre en pacientes con enfermedad de Wilson y no en pacientes con otras enfermedades hepáticas. Esta prueba ha sido evaluada en niños y se recomienda en dosis de 500 mg de D--penicilamina al inicio y a las 12 de h de iniciada la prueba. Una excreción urinaria mayor de 1 600 Ng por 24 h (> 25 micromoles) es diagnóstica de enfermedad de Wilson.

Concentración hepática de cobre La determinación cuantitativa de cobre casi siempre muestra niveles mayores de 250 Ng de cobre por gramo de tejido seco (normal < 50 Ng por gramo de tejido seco). Esta prueba es el estándar de oro para el diagnóstico; sin embargo, se han reportado niveles normales en algunos pacientes con enfermedad de Wilson, debido a que puede haber variabilidad en la distribución del cobre en el tejido hepático y la fibrosis o la cirrosis, o ambas, pueden ocasionar un error de muestreo. Utilizando el punto de corte 250 Ng/g, la sensibilidad y especificidad para la enfermedad de Wilson es de 83% (IC 95%, 75 a 90%) y de 99% (IC 95%, 96 a 100%).

Hallazgos histopatológicos Los hallazgos tempranos incluyen infiltración grasa de los hepatocitos, inclusiones nucleares de glucógeno y fibrosis portal. Las tinciones para cobre pueden ser de ayuda, aunque su sensibilidad es limitada. La enfermedad de Wilson también debe considerarse en los pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria que no responden al tratamiento inmunosupresor.

Pruebas genéticas Las pruebas genéticas son factibles desde 1993, cuando se caracterizó el defecto genético de la ATPasa transportadora de cobre; no obstante, la gran variedad de mutaciones y su localización en múltiples sitios del genoma limitan su utilidad diagnóstica. Estas pruebas se basan en la identificación de un patrón de repeticiones de dos o tres nucleótidos alrededor de la ATP7B.

Enfermedades metabólicas del hígado

TRATAMIENTO

403

endógeno de metales) en los enterocitos, que tienen una mayor afinidad por el cobre que por el zinc. La dosis recomendada de acetato de zinc es de 150 mg por día en tres dosis.

Recomendaciones dietéticas Los pacientes con enfermedad de Wilson deben evitar los alimentos con alto contenido de cobre (mariscos, nueces, chocolate, hongos y carnes rojas), principalmente durante el primer año de tratamiento. No obstante, la restricción dietética es insuficiente como terapia única.


Tratamiento médico El cobre puede removerse con la administración de quelantes potentes, de los cuales el más utilizado es la D--penicilamina. El principal efecto de la D--penicilamina es promover la excreción urinaria de cobre, pero también tiene otros mecanismos de acción, como favorecer la disminución de la afinidad de las proteínas por el cobre. La D--penicilamina se absorbe a nivel gastrointestinal y más de 80% se excreta por vía renal. Su vida media es de 2 a 7 h y debe administrarse en dosis de 250 a 500 mg/día con un aumento gradual hasta un máximo de 1 000 a 1 500 mg por día. Este esquema reduce la incidencia de efectos adversos, como fiebre y dermatosis, pero no reduce la toxicidad a largo plazo, como el desarrollo de síndrome nefrótico. La mejoría clínica con D--penicilamina en general se observa durante los primeros dos a seis meses de iniciado el tratamiento y el objetivo inicial es alcanzar una excreción urinaria de cobre de 2 000 Ng/día. En caso de que se presente proteinuria o se observen cilindros de eritrocitos o leucocitos en el examen microscópico de la orina, debe retirarse este medicamento e iniciarse un tratamiento con trientine, pero nunca deben suspenderse de manera concomitante ambos tratamientos, ya que aumenta el riesgo de falla hepática fulminante. El trientine (dihidrocloro--trietilene tetramina) es otro quelante de cobre que se utiliza en pacientes que no toleran la D--penicilamina. Igual que la D--penicilamina, su principal mecanismo de acción es aumentar la excreción urinaria de cobre. Las dosis habituales son de entre 750 y 1 500 mg por día en dos o tres dosis y una dosis de mantenimiento de 750 a 1 000 mg por día. El zinc oral interfiere con la absorción de cobre, por lo que también es útil en la enfermedad de Wilson. El zinc induce la producción de metalotioneínas (quelador

Trasplante hepático El trasplante hepático es la mejor opción terapéutica para los pacientes con falla hepática fulminante y para los que tienen enfermedad hepática descompensada que no responden al tratamiento médico. El trasplante es controvertido si está indicado en pacientes que sólo presentan manifestaciones neurológicas, ya que en la mayoría de los casos no se presenta resolución de los síntomas del sistema nervioso y la supervivencia del trasplante es menor.

Vigilancia de familiares Los familiares de primer grado de pacientes con enfermedad de Wilson también deben ser evaluados. La vigilancia adecuada incluye historial clínico, examen físico, pruebas de función hepática, biometría hemática, ceruloplasmina sérica, examen con lámpara de hendidura, determinación de cobre en la orina de 24 h y genotipificación en caso de tener resultados del estudio genético del caso índice.

DEFICIENCIA DE ALFA--1 ANTITRIPSINA

La deficiencia de alfa--1 antitripsina (AAT) es una enfermedad poco frecuente que puede afectar el hígado, los pulmones y la piel. La prevalencia de esta deficiencia en poblaciones caucásicas es de 1 por cada 1 500 individuos.

FENOTIPOS DE ALFA--1 ANTITRIPSINA

La AAT es un inhibidor de la enzima proteolítica denominado elastasa y forma parte de una familia de inhibidores de serinproteasas conocidas como serpinas, que están implicadas en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, angioedema y alteraciones de la coagulación. Se han descrito al menos 100 fenotipos de

404


AAT, los cuales se pueden categorizar en al menos cuatro grupos principales, que se clasifican de la siguiente forma:

Normales Estas variantes codifican moléculas de AAT normofuncionantes y en concentraciones normales. Las variantes normales más comunes son: Pi*M1(Ala213), Pi*M1 (Val213), Pi*M2, Pi*M3 y Pi*M4. Existen otras variantes normales, pero son muy raras.

Deficientes Estas variantes se asocian con concentraciones de AAT en sangre inferiores de las normales, que pueden funcionar normal o anormalmente. Entre 10 y 15% de las variantes identificadas se relacionan con una deficiencia severa de AAT (niveles por debajo de los considerados protectores). La variante deficiente más común se identifica como el fenotipo Pi*S, el cual es ligeramente deficiente. Dentro de las variantes deficientes severas que expresan niveles por debajo de los considerados protectores está el fenotipo Pi*Z, que es el más frecuente y al cual se le adjudican 96% de los casos diagnosticados con enfermedad pulmonar por deficiencia de AAT. Existen otras variantes deficientes muy raras, como Pi*I, Pi*T, Pi*Mheerlen, Pi*Mmalton, Pi* Mmineralsprings, Pi*Mprocida, Pi*Wbethesda, Pi*I, Pi*Mpalermo, Pi*Plovel, Pi*Mduarte, Pi*Siiyama, Pi*Barcelona y Pi*Zausburg, entre otras.

Disfuncionales Estas variantes producen AAT en concentraciones normales, pero con función alterada (no inhibe la elastasa). Los fenotipos disfuncionales son raros. Dos fenotipos disfuncionales son el Pi*Pittsburgh y el Pi*F. Este último expresa niveles normales en sangre, que junto con alelos deficientes severos, como el Z y nulo, presentan un alto riesgo para el desarrollo de enfisema.

(Capítulo 39)

PATOGÉNESIS

La patogénesis del daño hepático en la deficiencia de AAT es diferente de la del daño pulmonar. El daño pulmonar se presenta por la destrucción de la elastina por parte de la elastasa, debido a que la actividad de esta enzima está incrementada gracias a la deficiencia AAT, que actúa como inhibidor de la elastasa. Por otra parte, la afección del hígado se debe a que la variante Z de la proteína AAT tiende a adherirse en el retículo endoplasmático de las células hepáticas y a formar polímeros. Esta acumulación de la proteína AAT ejerce una acción tóxica, que ocasiona la enfermedad hepática. Así, en tanto que la AAT normal se segrega con rapidez desde el hígado, los pacientes con el fenotipo Pi*Z sólo poseen alrededor de 15% de la concentración normal plasmática de AAT. No se sabe por qué sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con Pi*Z desarrollan enfermedad hepática.


Enfermedad hepática Los signos y síntomas de la afección hepática en pacientes con deficiencia de AAT no son diferentes de otras causas de enfermedades hepáticas, excepto en los pacientes homocigotos con deficiencia grave Pi*Z, que pueden presentar enfermedad pulmonar grave al mismo tiempo que las manifestaciones de hepatopatía crónica. En la enfermedad hepática ocasionada por deficiencia de AAT, el alelo Z (Pi*Z) es la mayoría de las veces el causante (95% de los casos), y sólo 5% del total de la población afectada desarrolla disfunción hepática grave que requiere trasplante hepático. De los homocigotos con deficiencia grave Pi*Z, 17% presentan ictericia neonatal, de los cuales sólo 25% desarrollarán cirrosis hepática. Estos pacientes también tienen un riesgo considerable de desarrollar carcinoma hepatocelular, el cual es mayor entre los hombres (razón de momios de 12) que entre las mujeres (razón de momios de 8), y además esta neoplasia puede presentarse en ausencia de cirrosis hepática.

Nulo (null) Son variantes raras que se asocian con concentraciones de AAT indetectables en la sangre. Las variantes nulas se identifican con el fenotipo Pi*Nulo o Pi*Null.

Enfermedad pulmonar La deficiencia de AAT predispone a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en especial enfisema pana-

Enfermedades metabólicas del hígado cinar, bronquiectasias y asma bronquial. La presentación clínica del enfisema debida a deficiencia de AAT no es diferente de la enfermedad obstructiva crónica por otras causas, por lo que se caracteriza por la presencia de disnea, tos, expectoración, sibilancias e infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior.

Otras manifestaciones La principal manifestación dermatológica de la deficiencia de AAT es la paniculitis necrosante, caracterizada por lesiones inflamatorias de la piel y del tejido subcutáneo. Se distingue por la presencia de nódulos eritematosos, hipertérmicos y dolorosos, localizados principalmente en los muslos y los glúteos. Se ha propuesto una relación entre AAT y enfermedad vascular, enfermedad inflamatoria intestinal y glomerulonefritis, pero aún no está bien establecida.


DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA

El diagnóstico de deficiencia de AAT se realiza a través de exámenes clínicos y de laboratorio, incluida la determinación del fenotipo. La biopsia de hígado no es necesaria para establecer el diagnóstico, ya que la fenotifipicación constituye la regla de oro para el diagnóstico. Sin embargo, la biopsia hepática ayuda a determinar la gravedad del daño. En la mayoría de los pacientes PiZZ la biopsia del hígado suele presentar inclusiones PAS-D--positivas en el retículo endoplasmático. La prueba que mide los niveles de AAT no debe utilizarse como el único parámetro para establecer el diagnóstico, ya que en los heterocigotos (portadores de un gen Z) con frecuencia los niveles de AAT son normales y también pueden encontrarse aumentados en los pacientes PiZZ durante periodos de inflamación sistémica. La prueba de los niveles puede servir para información suplementaria; sin embargo, sobre todo en los casos con variantes heterocigotas compuestas o en la detección de portadores de variantes del alelo M, como el Mduarte, es muy útil hacer estudios genéticos familiares. El fenotipo Pi*Z es el mayor causante de enfermedad hepática. Otros fenotipos deficientes graves poco comunes se han asociado con la enfermedad hepática, como el fenotipo Pi*Siiyama (el fenotipo deficiente severo más común en Japón), el fenotipo Pi*Mmalton

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(también conocido como Mnichinan y Mcagliari), el Sardinia —el más común— y el Pi*Mduarte. Es posible que estos fenotipos raros no se detecten por medio de la prueba de electroforesis, ya que se colocan en el gel en la misma posición que el alelo M, por lo que para su detección quizá se requiera hacer un estudio familiar de la secuencia del ADN. Las inclusiones PAS--D positivas en la biopsia hepática no son 100% sensibles ni son marcadores específicos del alelo Pi*Z, por lo que no pueden sustituir la prueba de electroforesis para la fenotipificación. Cuando estas inclusiones están presentes en una biopsia hepática, el médico debe alertarse ante la posibilidad de que exista una anormalidad del AAT y sospechar en primera instancia la presencia del alelo Pi*Z. Si se excluye el alelo Z, se debe sospechar la presencia de variantes raras (Pi*Siiyama, Pi*Mmalton y Pi*Mduarte), Pi*S y Pi*MM en dicho orden. Se han encontrado asociaciones entre la enfermedad crónica del hígado y las combinaciones heterocigotas Pi*SZ y Pi*IZ. Existe controversia en cuanto al riesgo que tienen los portadores de un alelo normal M y uno deficiente severo Z de desarrollar una enfermedad crónica del hígado. El riesgo parece estar aumentado en presencia de otros factores de riesgo, como el consumo de alcohol y las infecciones virales crónicas (hepatitis).

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento curativo específico. En la actualidad existe un tratamiento sustitutivo con prolastina, cuya eficacia está muy discutida. La terapia con prolastina es un tratamiento de reemplazo intravenoso con AAT extraída de la sangre humana para mantener los niveles necesarios en sangre e inhibir las proteasas; al parecer, los problemas hepáticos no se benefician con la terapia de reemplazo. Debido al peor pronóstico de los pacientes con deficiencia de AAT e infección por virus de hepatitis, se recomienda aplicar la vacuna para hepatitis A y B a los pacientes con hepatopatía crónica por AAT. También se recomienda que el consumo de alcohol sea menor de 60 g/día. El trasplante hepático se indica para los pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal y los criterios del trasplante no son distintos de los de otras enfermedades hepáticas. El trasplante hepático tiene la ventaja adicional de corregir la deficiencia de AAT, debido a que el fenotipo del hígado donado produce y secreta AAT de manera normal.

406


(Capítulo 39)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

cientes con HH, mientras que la heterocigocidad compuesta se encuentra entre 3 y 5% de los casos de HH.

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por mutaciones que causan un incremento en la absorción de hierro a nivel intestinal. Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad se deben al exceso del depósito de hierro en los tejidos, sobre todo en el hígado, el corazón, el páncreas y la glándula pituitaria.


EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

La HH se consideraba una enfermedad poco frecuente, pero actualmente se reconoce con mayor frecuencia y se sabe que está asociada con mutaciones en un locus del HLA--A (human lecocyte antigen) del brazo corto del cromosoma 6. Los estudios poblacionales muestran que la frecuencia de heterocigotos es de 10% y de homocigotos es de 0.5%. En sujetos sanos la absorción del hierro heme y no-heme se correlaciona inversamente con las reservas de hierro. El hierro casi siempre se pierde a través del sudor, las células cutáneas y el tubo digestivo en una cantidad de 1 mg/día. Las mujeres premenopáusicas pierden adicionalmente de 0.5 a 1.0 mg/día, debido a las pérdidas menstruales, las cuales usualmente son equilibradas con la absorción de 10% de 10 a 20 mg de hierro que contienen las dietas occidentales. Los pacientes homocigotos para HH presentan un aumento en la absorción del hierro, lo cual ocasiona una acumulación progresiva de hierro debida a una alteración en los mecanismos de excreción. El gen de la HH fue descrito por primera vez en 1996 y es una mutación contrasentido G a A (C282Y), que ocasiona la sustitución de tirosina por una cisteína en la posición 282 de la proteína. Otra mutación (H63D) ocasionada por la sustitución de ácido aspártico por histidina en la posición 63 se asocia como cofactor en algunos casos de HH. El estado homocigoto, donde los dos alelos del cromosoma 6 poseen la mutación C282Y o el heterocigoto compuesto, donde se presenta la mutación C282Y en un cromosoma y la mutación H63D en el otro, constituyen las alteraciones genéticas principales vinculadas con la HH fenotípica. En la mayoría de los estudios la homocigocidad C282Y/C282Y se encuentra en 90% de los pa-

El exceso del hierro acumulado en la HH se deposita principalmente en la células parenquimatosas y el depósito en las células reticuloendoteliales ocurre sólo en las etapas tardías de la enfermedad. Esto distingue la sobrecarga de hierro secundaria a múltiples transfusiones sanguíneas, donde el depósito de hierro se presenta primero en las células reticuloendoteliales. Las manifestaciones clínicas de la HH incluyen enfermedad hepática, hiperpigmentación cutánea, diabetes mellitus, artropatías, impotencia, cardiomegalia con o sin insuficiencia cardiaca y defectos de conducción cardiaca. La hiperpigmentación cutánea es secundaria a la combinación del depósito de hierro y melanina (diabetes de bronce), y ocurre en las etapas tardías de la enfermedad, cuando las reservas corporales totales de hierro alcanzan hasta 20 g (más de cinco veces el valor normal).

Enfermedad hepática El hígado es el órgano afectado con mayor frecuencia en la HH. El depósito progresivo de hierro se asocia con hepatomegalia, elevación de aminotransferasas y, finalmente, desarrollo de fibrosis y cirrosis hepática. El consumo de alcohol de los pacientes con HH acelera el desarrollo de la enfermedad hepática gracias, al parecer, a que el hierro aumenta su capacidad para donar electrones y la generación de radicales libres que dañan las membranas tisulares. El daño hepático también se acelera en los pacientes con infección por virus de hepatitis C, y el carcinoma hepatocelular es una de las complicaciones más serias del exceso de hierro hepático. El riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con HH se incrementa de 20 a 200 veces.

Enfermedad cardiaca La HH puede ocasionar cardiomiopatía dilatada caracterizada por el desarrollo de insuficiencia cardiaca y alteraciones de la conducción, como el síndrome del seno enfermo. Esta cardiomiopatía tiene un patrón de baja

Enfermedades metabólicas del hígado señal característico en la resonancia magnética, debido a los efectos del depósito de hierro.

Otras manifestaciones La diabetes mellitus está presente en 50% de los pacientes con HH y se debe a la acumulación progresiva de hierro en el páncreas, cuya afección parece ser selectiva de las células beta, ya que la producción de insulina y péptido C está disminuida, pero la producción de glucagón de las células alfa se conserva. También se puede presentar una artropatía asociada con la HH, caracterizada por terminaciones óseas cuadradas y osteofitos tipo garfios en las articulaciones metacarpofalángicas. El depósito de hierro en la hipófisis puede ocasionar una disminución de los niveles de hormonas gonadotróficas, caracterizada por el decremento de la libido e impotencia. Se pueden presentar otras deficiencias de hormonas hipofisarias, aunque con menor frecuencia.

Susceptibilidad a infecciones específicas


La HH es un factor de riesgo para infecciones por Lysteria y se debe a que la sobrecarga de hierro en los macrófagos disminuye su actividad fagocítica y a que el aumento de los niveles de hierro sérico potencia la virulencia bacteriana. El riesgo de infección por Yersinia enterocolitica también está aumentado, ya que este organismo requiere hierro para crecer.

EXÁMENES DE IMAGEN, LABORATORIO Y PATOLOGÍA

El diagnóstico de HH debe basarse en la documentación del aumento de las reservas de hierro, esto es, un aumento en la concentración del hierro hepático con incremento en los niveles de ferritina. El algoritmo diagnóstico para la HH consta de tres fases (figura 39--3), y está diseñado para detectar con gran precisión la sobrecarga de hierro por HH y para proveer una ruta alternativa en caso de sobrecarga de hierro no relacionada con HH.

407

Marcadores indirectos de las reservas de hierro En la fase inicial para el diagnóstico de HH se deben determinar los marcadores serológicos indirectos de las reservas de hierro. La saturación de transferrina (ST) es el más importante, y se obtiene al dividir el hierro sérico entre la capacidad de fijación total de hierro. Cuando los valores exceden de 50% en las mujeres y de 60% en los hombres, la ST tiene una sensibilidad de 0.92 y una especificidad de 0.93 para el diagnóstico de HH. Otros marcadores indirectos, como el hierro sérico o la ferritina, tienen poca especificidad cuando se utilizan de manera aislada. En caso de existir ST < 45% y ferritina sérica normal no hay que continuar el estudio para sobrecarga de hierro. La elevación de ST y ferritina requiere pruebas de genotipificación (figura 39--4).

Biopsia hepática La biopsia hepática es útil para documentar el grado de fibrosis y la presencia de cirrosis hepática; además, sirve para descartar la presencia de sobrecarga cuando los resultados serológicos no son concluyentes. El grado y la distribución celular de las reservas de hierro se pueden establecer con la tinción azul de Perls Prussian. También se puede determinar el hierro hepático de manera cuantitativa; la concentración normal de hierro hepático es menor de 1 800 Ng/g de peso seco (equivalente a 32 Nmol/g). Sin embargo, ya que la concentración hepática de hierro también se encuentra aumentada en la sobrecarga de hierro por enfermedad hepática alcohólica o por infecciones por virus de hepatitis, se utiliza el índice hepático de hierro para diferenciar estas situaciones, basado en el concepto de que la concentración hepática de hierro aumenta desproporcionadamente en relación con la edad en los pacientes con HH. Este índice se calcula dividiendo la concentración de hierro en tejido hepático (en Nmol/g) entre la edad del paciente (en años). Si la concentración hepática de hierro se reporta en mg/g, su valor se convierte en Nmol/g dividiéndolo entre 56, que es el peso molecular del hierro. El índice de hierro hepático es superior de 1.9 en la HH, mientras que en las sobrecargas secundarias de hierro es inferior a dicho valor y casi siempre menor de 1.5.

408


(Capítulo 39)

Sintomático

Asintomático

Familiar adulto de 1er grado con HH

Saturación de transferrina en ayuno y ferritina sérica

Fase uno

Fase dos

ST < 45% y ferritina normal

ST45% y ferritina elevada

No continuar con la evaluación para sobrecarga de hierro

Genotipo

C282Y/C282Y Heterocigoto compuesto C282Y/H63D Heterocigoto C282Y o no C282Y

Fase tres

Exclusión de otras enfermedades hematológicas o hepáticas ábiopsia hepática

Edad > 40 años y/o ferritina > 1 000 o ALT/AST normales

Edad < 40 años Ferritina < 1 000 ALT/AST normales á

Flebotomía terapéutica

+ Biopsia hepática para IHQ e histopatología

Figura 39--3. Algoritmo para la valoración y manejo de pacientes con sospecha diagnóstica de hemocromatosis. ALT = alanino aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; IHQ = inmunohistoquímica; HH = hemocromatosis hereditaria; ST = saturación de transferrina.

TRATAMIENTO

Depleción de hierro La depleción del exceso de hierro mediante flebotomías constituye la base del tratamiento. Éstas mejoran la calidad de vida, prolongan la supervivencia y, cuando se inician precozmente, antes de que el depósito haya causado cirrosis hepática o diabetes, la expectativa de vida del paciente es similar a la de la población general. Al principio se deben realizar flebotomías semanales de 500 mL de sangre completa. Por cada unidad de sangre extraída se eliminan 250 mg de hierro. Debido a que en estos pacientes el exceso de hierro puede alcanzar de 20 a 40 g, se requieren dos o tres años para eliminarlo por completo. Para el control del tratamiento es suficiente determinar la hemoglobina cada mes hasta llegar a los 11 g/dL, aunque también se pueden medir la ferritina sérica y el

IS cada tres meses, con el fin de conocer la evolución de los depósitos de hierro y predecir el número de flebotomías faltantes. Las flebotomías semanales se suspenden cuando el IS y la ferritina descienden por debajo de 50% y de 50 ng/mL, respectivamente. A continuación se comienza la fase de flebotomías de mantenimiento, donde el paciente requiere una flebotomía de 500 mL cada tres o cuatro meses. El número de flebotomías necesarias para depletar el hierro permite calcular el hierro movilizable y la cuantía del acúmulo del metal. Esto posee un valor diagnóstico, en especial en los pacientes en los que no se realizó una biopsia hepática. Una cantidad de hierro extraído superior de 5 g (20 flebotomías, 250 mg por flebotomía) es diagnóstico de HH, pues en los enfermos con sobrecarga secundaria de hierro la anemia aparece con un número considerablemente menor. Los quelantes del hierro, como la deferroxamina, son de poca utilidad para el tratamiento de la HH, pues su capacidad para movilizar hierro es de apenas 10 a 20 mg diarios. Su uso sólo se indicaría en pacientes con anemia o miocardiopatía grave, o ambas, incapaces de tolerar

Enfermedades metabólicas del hígado

A

409

B

Figura 39--4. A. Resonancia magnética nuclear en fase T1 en corte axial de la parte superior del abdomen, que muestra una señal anormalmente baja y homogénea en el hígado. La señal esplénica es normal y similar a la del músculo. B. Fase T2 que también muestra una disminución de la señal en el hígado y el páncreas, la cual indica hemocromatosis.

las flebotomías. La deferroxamina se administra en infusión continua a una dosis de 20 a 50 mg/kg/d durante 12 h.

Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis


La terapia con flebotomías mejora o normaliza las pruebas de función hepática y revierte la hepatomegalia en 50% de los casos. Sin embargo, en los pacientes con cirrosis no existe regresión, aunque sí una mejoría en la expectativa de vida. Se debe suprimir el consumo de bebidas alcohólicas y de complejos vitamínicos que contengan hierro, así como restringir la ingestión de vitamina C a pequeñas dosis y siempre entre comidas, dado que favorece la absorción de hierro. El té es un buen

quelante del hierro y puede tomarse con los alimentos. En los pacientes cirróticos la terapéutica incluye, además de flebotomías, el tratamiento de las complicaciones de la hipertensión portal, la vigilancia del carcinoma hepatocelular y el trasplante en caso de insuficiencia hepática avanzada. El elevado riesgo de carcinoma hepatocelular de los pacientes con cirrosis, aun cuando hayan sido adecuadamente deplecionados de hierro, obliga a realizar un ultrasonido y a determinar la alfa--fetoproteína cada seis meses, con el objeto de detectar precozmente esta neoplasia. La mortalidad debida al trasplante hepático en los pacientes con HH es superior a la que conlleva la cirrosis de otras etiologías, lo cual se debe a una mayor frecuencia de complicaciones infecciosas y a una disfunción cardiaca perioperatoria que causa miocardiopatía por HH.

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Capítulo

40

Cirrosis hepática Enrique Coss Adame, Aldo Torre Delgadillo

INTRODUCCIÓN

de edad; según el INEGI, en 2001 causó 6 042 muertes, con una tasa de 11.9 por cada 100 000 habitantes y constituye una de las 10 principales causas de hospitalización. En EUA se considera la doceava causa de muerte, con 27 250 decesos o muertes en 2002. Es difícil determinar las principales etiologías en México debido a la falta de estudios epidemiológicos multicéntricos, pero se considera que la cirrosis hepática alcohólica es la principal causa en hombres en hospitales de segundo nivel y la cirrosis posnecrótica, asociada con el virus de hepatitis C, es la segunda causa. Cualquier daño hepático crónico puede cursar con una hepatopatía crónica asociada que puede progresar a cirrosis. Existen numerosos mecanismos fisiopatológicos de daño, pero una sola vía final común que resulta en fibrosis del parénquima hepático. Se ha determinado que es necesaria la destrucción de entre 80 y 90% del parénquima hepático para que se manifieste insuficiencia hepática en forma clínica, aunque es en este momento cuando sobrevienen las complicaciones asociadas con la cirrosis.


La cirrosis hepática se considera el extremo de la afección hepática y la vía final de manifestaciones clínicas, dentro de las que destacan las de insuficiencia hepática y de hipertensión portal. No existe una definición específica, pero se puede considerar que la cirrosis es una condición progresiva fibrosante y difusa que afecta en forma nodular al hígado alterando su arquitectura normal. La cirrosis hepática es un problema de impacto social y económico, que afecta en una gran proporción a los pacientes en edad económicamente activa. El hígado tiene una importante función en la homeostasis, porque procesa el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos, lípidos y vitaminas, y es fuente del metabolismo de colesterol, factores de la coagulación y depuración de toxinas, incluidos los medicamentos. La forma en que ocurre el daño hepático proviene de múltiples vías, el cual, de mantenerse, dará como resultado final cirrosis hepática.

EPIDEMIOLOGÍA

ETIOLOGÍA

La cirrosis hepática es uno de los principales problemas de salud en todo el mundo, con prevalencias diferentes y etiologías diversas de acuerdo con el sitio donde se analicen. En México se considera la sexta causa de muerte general y la tercera en hombres de 15 a 64 años

Existen múltiples procesos que conllevan al desarrollo de cirrosis hepática, de los cuales las causas más comunes varían de acuerdo con lugar donde se examinen. Las causas de cirrosis hepática se resumen en el cuadro 40--1. 411

412


Cuadro 40--1. Etiología de la cirrosis hepática Causas comunes Alcohol Obstrucción biliar Cirrosis biliar primaria o secundaria Hepatitis crónica por virus B Hepatitis crónica por virus C Hemocromatosis Hígado graso no alcohólico Causas menos comunes Hepatitis autoinmunitaria Drogas y toxinas Enfermedad metabólica genética S Deficiencia de B1 --antitripsina S Alteraciones de los aminoácidos (tirosinemia) S Alteraciones del metabolismo de las sales biliares S Alteraciones de los carbohidratos (intolerancia a la fructosa, enfermedad de depósito de glucógeno) S Alteración de los lípidos (abetalipoproteinemia) S Porfiria S Defectos del ciclo de la urea S Enfermedad de Wilson Misceláneos S Enfermedad granulomatosa del hígado S Fibrosis portal idiopática S Enfermedad poliquística del hígado Infección S Brucelosis S Sífilis terciara o congénita S Equinococosis S Esquistosomiasis Anomalías vasculares S Congestión hepática pasiva por falla cardiaca derecha, pericarditis S Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Osler-Weber--Rendu) Enfermedad venooclusiva del hígado


Síntomas La cirrosis es una enfermedad asintomática en la mayoría de los enfermos hasta que surge una descompensación. Por esta razón se debe interrogar al paciente acerca de factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, como es el consumo de alcohol, las conductas de riesgo para contraer virus de la hepatitis B (áreas endémicas, conductas sexuales y uso de drogas intraveno-

(Capítulo 40) sas) o de la hepatitis C (principalmente por vía transfusional). Es importante conocer los antecedentes familiares y el historial de enfermedades autoinmunitarias. En general, la cirrosis compensada se manifiesta de manera inespecífica con pérdida de peso, debilidad, fatiga y en ocasiones osteoporosis, como resultado de la mala absorción de vitamina D. A veces los pacientes son referidos a la consulta de gastroenterología, por la alteración de sus pruebas de funcionamiento hepático. En la enfermedad descompensada se encuentran complicaciones relacionadas con la insuficiencia hepática y la hipertensión portal; dichas manifestaciones son la ascitis, la encefalopatía hepática y el sangrado variceal. Puede presentarse prurito como manifestación inicial, así como ictericia. En ocasiones, la forma de inicio es mediante un sangrado gastrointestinal, que condiciona a su vez encefalopatía hepática. También es frecuente la aparición de distensión abdominal como única manifestación.

Exploración física Puede constituir una variedad de hallazgos que quizá sean el único dato que oriente al diagnóstico de enfermedad hepática, ya que durante ella se puede encontrar hipertrofia parotídea, la cual ocurre en los pacientes con un excesivo consumo de alcohol más que por ser una manifestación de hepatopatía. Se debe buscar a nivel ocular el anillo de Kayser--Fleischer, que se debe a un depósito de cobre alrededor de la córnea y es patognomónico de la enfermedad de Wilson. Hay que valorar la presencia de ictericia escleral. A nivel torácico es frecuente encontrar angiomas en araña (telangiectasias) sobre todo en el tórax superior, cuya cantidad se correlaciona con la gravedad de la enfermedad hepática y también se ha relacionado con un aumento del riesgo de sangrado variceal. En los hombres puede surgir ginecomastia. A nivel de los miembros superiores se pueden observar en las uñas bandas blanquecinas horizontales, conocidas como uñas de Muehrcke, o la presencia de una base blanquecina en los dos tercios proximales y una coloración rojiza en el tercio distal, conocida como uñas de Ferry. También en las manos se puede hallar eritema palmar e hipotrofia tenar e hipotecar, así como contractura Dupuytren. En el abdomen se encuentran colaterales vasculares (caput medusa) y ascitis, que puede llegar a ser a tensión; puede haber esplenomegalia y, en el hombre, atrofia testicular y pérdida de la distribución normal del vello genital. Con menor frecuencia se presenta osteoartropatía hipertrófica o dedos en palillos de tambor. En el tórax pue-

Cirrosis hepática de hallarse el soplo de Cruveilhier--Baumgarten, que se presenta en los pacientes con hipertensión portal, y el fetor hepaticus, que es un olor dulce. En caso de encefalopatía, en las manos hay que buscar asterixis y signo de la rueda dentada. La característica que confirma la presencia de ascitis es la matidez en el flanco a la percusión con el paciente en decúbito supino; la posibilidad de tener ascitis en ausencia de este signo es menor de 10%, pero es positiva cuando se encuentran al menos 1 500 mL de líquido de ascitis.

ESTUDIOS DE LABORATORIO


No hay pruebas diagnósticas específicas para la cirrosis. Las pruebas de función hepática no se relacionan exactamente con la magnitud del daño crónico; sin embargo hay ciertos parámetros para predecir el riesgo hepático en conjunto con las manifestaciones clínicas. A todos los pacientes se les debe solicitar una citología hemática completa, tiempos de coagulación y pruebas de función hepática. En relación con las causas específicas se pueden solicitar perfil viral para hepatitis C y D, anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, anticuerpos antimitocondriales, perfil de hierro con ferritina y mutaciones para el gen de la hemocromatosis (HFE). Para la enfermedad de Wilson es necesario determinar la ceruloplasmina y los niveles de cobre sérico, así como la presencia de cobre en la orina de 24 h. La determinación de B1 --antitripsina también se puede llevar acabo en el contexto apropiado. Los pacientes con alcoholismo crónico presentan casi siempre una relación AST:ALT incrementada.

ESTUDIOS DE IMAGEN

Indican la presencia de cirrosis y generalmente se utilizan para detectar sus complicaciones, como ascitis, trombosis de la vena porta o las suprahepáticas, hepatoesplenomegalia y carcinoma hepatocelular.

Ultrasonido El ultrasonido Doppler debe ser el primer estudio a realizar en el paciente cirrótico, ya que no causa un daño

413

potencial y es económico. En él se puede encontrar un incremento de la ecogenicidad, la presencia de nodularidad y, en enfermedad avanzada, la apariencia de un hígado pequeño y multinodular. Mediante el ultrasonido Doppler se puede ver una disminución del flujo portal, un aumento del tamaño del bazo y la circulación colateral.

Tomografía computarizada y resonancia magnética En general son poco sensibles para detectar cambios en etapas tempranas, pero pueden ser de gran utilidad para detectar la presencia de nódulos displásicos o carcinoma hepatocelular, y pueden tener mayor resolución para el diagnóstico de trombosis de la vena portal. Sin embargo, son estudios caros, por lo que deben llevarse a cabo sólo en situaciones específicas.

Biopsia hepática Se debe realizar cuando se contempla una evolución no invasiva y no se llega a confirmar el diagnóstico de cirrosis. La sensibilidad y especificidad del diagnóstico por biopsia es de 80 a 100% y depende del tamaño y el número de las muestras, así como del método de obtención (percutáneo, transyugular y abierto).

COMPLICACIONES

Ascitis La acumulación de líquido en la cavidad peritoneal se presenta en 85% de los pacientes con cirrosis y sólo 15% tienen ascitis no relacionada con enfermedad hepática. En todo paciente con ascitis, en especial en los de primer contacto, se debe realizar el estudio del líquido ascítico. El procedimiento inicial incluye el gradiente de albúmina sérica--ascitis (GASA), que se determina mediante la sustracción de albúmina del líquido de ascitis a la sérica. Un gradiente mayor de 1.1 se asocia con hipertensión portal y tiene una sensibilidad de 96%. En caso de una cifra menor de 1.1 se deberán investigar otras causas, como carcinomatosis peritoneal, tuberculosis y enfermedades pancreáticas. Se pueden realizar más estudios del líquido ascítico orientados hacia la clínica.

414


(Capítulo 40)

Cuadro 40--2. Grados de encefalopatía hepática Cambios en el estado mental Grado I

Bradipsiquia, inversión del ciclo del sueño, disminución de la atención, irritabilidad Grado II Somnolencia, desorientación, alteraciones de la personalidad, comportamiento inapropiado Grado III Estupor, amnesia, desconexión del medio, habla incomprensible Grado IV Coma

Alteraciones neuromusculares Falta de coordinación motora, alteraciones de la escritura Asterixis, disartria, ataxia

Asterixis más intensa Hiperreflexia, signo de Babinski, postura de descerebración

Peritonitis bacteriana espontánea Se define como la presencia de 250 PMN o más por mL con cultivo positivo. Pueden existir otras variantes consideradas como parte del espectro de la peritonitis bacteriana, como la presencia de menos de 250 PMN con cultivo positivo, conocida como bacteriascitis. Más de 250 PMN pero con cultivo negativo o peritonitis neutrocítica cultivo negativo. En general, el consenso indica dar tratamiento, como PBE, aunque los pacientes pueden Cuadro 40--3. Criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal Criterios mayores Enfermedad hepática aguda o crónica con insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal Tasa de filtración glomerular baja, con creatinina sérica > 1.5 o depuración de creatinina < de 40 mL/min Ausencia de nefrotóxicos, choque, infección o pérdida significativa de líquidos Ausencia de mejoría después de suspender los diuréticos y expansión de volumen con 1.5 L de solución salina Proteinuria < 0.5 g/dL y ausencia de daño renal parenquimatoso u obstrucción por ultrasonido renal Criterios menores Volumen urinario < 500 mL/día Sodio urinario < 10 mEq/L Osmolaridad urinaria mayor que la plasmática < 50 eritrocitos por campo de alto poder Concentración sérica < 130 mEq/L

ser tratados de manera ambulatoria con un seguimiento estrecho. Se debe considerar la profilaxis con antibióticos, como norfloxacino o amoxacilina--clavulanato, para los pacientes con ascitis y sangrado variceal, con una duración de siete días.

Encefalopatía hepática Es una manifestación neuropsiquiátrica secundaria a cortocircuitos portosistémicos debidos a la hipertensión portal. Se ha postulado que la hiperamoniemia es el factor principal; sin embargo, se han considerado teorías que incluyen falsos neurotransmisores y aminoácidos ramificados, entre otros. Además, puede existir encefalopatía hepática clínica, con la que es evidente, y encefalopatía hepática mínima, la cual sólo se detecta mediante pruebas neuropsicológicas. El tratamiento se basa en dieta, ejercicio (para aumentar la masa muscular, capaz de depurar el amonio), acidificación del colon mediante lactosa y lactulosa, y antibióticos, como neomicina, rifampicina y metronidazol. Por último, se pueden utilizar precursores de aminoácidos ramificados, como la L--ornitina--L--aspartato (cuadro 40--2).

Sangrado variceal Es el sangrado causado por varices esofágicas o gastropatía congestiva, sin otra fuente identificable. La profilaxis primaria se lleva a cabo por la vía medicamentosa, mediante la administración de betabloqueadores (propranolol y nadolol) hasta lograr entre 55 y 60 lpm o 25% de la actividad basal, o por la vía endoscópica, que im-

Cuadro 40--4. Escala de Child--Turcotte--Pugh para valorar la gravedad de la enfermedad hepática Variables Encefalopatía Ascitis Tiempo de protrombina (sec) INR Albúmina Bilirrubina

1

2

3

No No <4

1a2 Leve 4a6

3a4 Tensión >6

< 1.7 > 3.5 <2

1.7 a 2.3 > 2.3 2.8 a 2.3 < 2.8 2a3 >3

Puntuación: 5--6 = grado A; 7--9 = grado B; 10--15 = grado C.

Cirrosis hepática Supervivencia

100 90

Al diagnóstico

80 70 %

415

60 50 40

Aparición 1ª complicación

30

Factores de mal pronóstico S Edad S Varices esofágicas S Bilirrubina S Protrombina

20 10 0 0

40

80 120 Meses

160

Figura 40--1. Factores pronósticos de la cirrosis compensada.

plica la ligadura de varices. Esto también aplica como profilaxis secundaria después de un evento hemorrágico. El tratamiento endoscópico es el mejor procedimiento para el control del sangrado agudo. Se puede utilizar octreótide para disminuir la presión del territorio plácnico. En caso de no contar con endoscopia se puede utilizar la sonda de Sengstaken--Blakemore con asistencia ventilatoria mecánica.

Síndrome hepatorrenal


Es una falla renal funcional en ausencia de enfermedad renal intrínseca, que se observa en los pacientes con cirrosis hepática avanzada o aguda. Existen criterios para su diagnóstico, de acuerdo con el Club internacional de Ascitis (cuadro 40--3), y existen dos tipos: S Tipo I, de curso agudo, con incrementos de 2.5 mg/dL o depuración menor de 20 mL/min, y una supervivencia de dos semanas sin intervención. S Tipo II, de curso insidioso, con elevación de la creatinina a 1.5 mg/dL, ascitis resistente a diuréticos e instauración en cuestión de meses, y mejor pronóstico.

PRONÓSTICO

Hay diferentes escalas para estimar el pronóstico de los pacientes con enfermedad hepática, como la escala de Child--Turcotte--Pugh, que se utiliza con más frecuencia (cuadro 40--4). En términos generales, se ha determinado que esta escala discrimina a los pacientes con riesgo de muerte en procedimientos quirúrgicos: 10% para grado A, 30% para grado B y 82% para grado C. Asimismo, la presencia de la primera descompensación modifica radicalmente la supervivencia del paciente cirrótico (figura 40--1). Por otro lado, se ha introducido en forma paulatina la escala de MELD (Model for End--stage Liver Disease) como la escala con mayor capacidad de discriminación, que analiza las variables de los niveles de bilirrubina, creatinina e INR. Más interesante resulta el hecho de la reversión de la fibrosis en diferentes estudios alrededor del mundo, en los que se ha determinado que los pacientes con tratamiento para hepatitis C o B son los que tienen una reversión de la fibrosis. Esto indica que la fibrosis hepática es un proceso dinámico, que puede ser detenido con las estrategias apropiadas.

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(Capítulo 40)

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Capítulo

41

Ascitis Aracely Cruz Palacios

DEFINICIÓN

1. 2. 3. 4. 5.

La palabra ascitis proviene del griego askós, que significa “saco de piel o de cuero”. Se define como la acumulación anormal de líquido libre en la cavidad abdominal, ocasionado por diversas enfermedades de origen primario en el peritoneo o secundarias a alteraciones hemodinámicas que suceden en diversos padecimientos sistémicos.

FISIOPATOLOGÍA

En condiciones normales existe cierta cantidad de líquido libre en la cavidad abdominal, el cual tiene una función primordial en la lubricación de las vísceras y es muy difícil de cuantificar. En condiciones anormales, el líquido se puede producir por dos mecanismos diferentes: exudado y trasudado. En el primero existe una alteración en la membrana peritoneal, que deja escapar líquido con un elevado contenido de proteínas y otros elementos, mientras que en el trasudado la membrana peritoneal está indemne y el líquido la transpone. En virtud de que la causa más frecuente de ascitis es la hipertensión portal y de que el agente etiológico en 80% de los casos es la cirrosis hepática, ahora se analizarán los mecanismos de su formación. La ascitis se desarrolla como una consecuencia directa de hipertensión sinusoidal portal en los pacientes con cirrosis hepática. El incremento de la resistencia del flujo hepático debido a cirrosis causa un desarrollo gradual de hipertensión portal, formación de venas colaterales y cortocircuitos de la circulación sistémica. El de-

ETIOLOGÍA


Hipertensión portal 79%. Neoplasias peritoneales 11%. Insuficiencia cardiaca 3%. Síndrome nefrótico 3%. Causas restantes 4%. a. Enfermedad venooclusiva (Budd--Chiari). b. Tuberculosis. c. Pancreatitis aguda.

Las causas de la ascitis se pueden clasificar en dos categorías fisiopatológicas: las que se relacionan con el peritoneo normal y las que se presentan debido a un peritoneo enfermo. Para una clasificación más adecuada se ha utilizado el gradiente de albúmina entre el suero y el líquido ascítico (GASA); éste se basa en el equilibrio entre la presión oncótica y la hidrostática. El GASA es un pronosticador útil de presión portal y se calcula restando la concentración de albúmina en líquido ascítico, para obtener la concentración de albúmina sérica durante el mismo día. Si el GASA es de 1.1 g/dL (11 g/L) o mayor hay una alta probabilidad de hipertensión portal; si esto es menor de 1.1 g/dL, debe pensarse en otras causas de ascitis, tal como se menciona en el cuadro 41--1. Las causas que con mayor frecuencia producen ascitis son: 417

418

Gastroenterología clínica Cuadro 41--1. Causas de ascitis

Peritoneo normal Hipertensión portal (GASA 1.1 g/dL) 1. Congestión hepática Pericarditis constrictiva Insuficiencia cardiaca congestiva Enfermedad venooclusiva Síndrome de Budd--Chiari 2. Enfermedad hepática Cirrosis Insuficiencia hepática fulminante Hepatitis alcohólica Metástasis hepática masiva Hígado graso agudo del embarazo Fibrosis hepática 3. Oclusión venosa portal Hipoalbuminemia (GASA < 1.1 g/dL) Síndrome nefrótico Enteropatía con pérdida proteínica Desnutrición grave con anasarca 4. Trastornos diversos (GASA < 1.1 g/dL) Ascitis pancreática Ascitis biliar Ascitis quilosa Ascitis urinaria Ascitis nefrógena 5. Mixedema ( GASA 1.1 g/dL) Peritoneo enfermo (GASA < 1.1 g/dL) 1. Infecciones Peritonitis bacteriana Peritonitis micótica Peritonitis tuberculosa 2. Carcinomatosis peritoneal

sarrollo de hipertensión portal o la producción de vasodilatadores locales, como la activación del óxido nítrico (ON), se asocia con un estado de vasodilatación sistémica arterial. Los mecanismos exactos que conducen al aumento de actividad del ON no se han determinado, pero es probable que otros supuestos mediadores intervengan en ella. El lecho arterial esplénico es en particular susceptible a la vasodilatación. En etapas tempranas de la cirrosis la vasodilatación esplénica es moderada y tiene sólo un pequeño efecto en el volumen sanguíneo arterial efectivo, lo cual se mantiene dentro de los límites normales por los aumentos en el volumen del plasma y el gasto cardiaco. En la cirrosis en etapas avanzadas la vasodilatación arterial esplénica es tan pronunciada que el volumen de sangre eficaz arterial disminuye en gran medida y la presión arterial cae. En consecuencia, la presión arterial se mantiene por activación homeostá-

(Capítulo 41) tica de vasoconstrictores y factores antinatriuréticos. La perfusión renal disminuye directamente como una consecuencia de hipovolemia y el aumento de la vasoconstricción renal. Los mecanismos de retención de sodio son provocados por la perfusión renal disminuida, el barorreceptor sistémico y el volumen de reflejos mediados por el receptor. Dichos mecanismos incluyen el sistema renina--angiotensina--aldosterona y la actividad del sistema nervioso simpático. La retención de agua también resulta de la hipersecreción de hormona antidiurética. Cuando la retención de agua excede la retención de sodio, se desarrolla la hiponatremia. La combinación de todos estos mecanismos causa retención de sodio y agua. Cuando aumenta la presión sinusoidal en sujetos con cirrosis, hay un aumento de la producción de linfa hepática. Aunque esto al principio pueda ser acomodado por el flujo aumentado del conducto torácico, tarde o temprano se desbordará de la superficie linfática a la cavidad peritoneal, y cuando la producción de linfa hepática exceda la capacidad de devolver la linfa a la circulación mediante el conducto torácico, entonces se producirá ascitis (figura 41--1).

CUADRO CLÍNICO

La ascitis se manifiesta sobre todo por una distensión de la cavidad abdominal, la cual adquiere diversas dimensiones dependiendo de su magnitud. En ocasiones propicia el desarrollo de hernia umbilical y diastasis de los rectos anteriores del abdomen, y suele clasificarse en tres grados: Grado 1: leve o volumen pequeño, que se detecta sólo mediante estudios de imagen. Grado 2: moderada o volumen medio manifestada por distensión simétrica del abdomen. Cuando el paciente está de pie el volumen de líquido se restringe a casi dos tercios de la altura del abdomen y sobresale hacia delante; cuando el paciente se acuesta el líquido se desplaza hacia los flancos y los corredores parietocólicos, con depresión en el centro. Grado 3: severa o de volumen grande, también llamada ascitis a tensión, corresponde al abdomen en forma globosa que no se modifica en las diferentes posiciones, sea con el paciente acostado o de pie; por lo general, este tipo de ascitis produce malestar constante y ocasiona disnea al impedir la expansión del diafragma; puede provocar atelectasia pulmonar (figura 41--2).

Ascitis

419

Cirrosis

Incremento en la resistencia del flujo portal

Hipertensión portal

Incremento en la presión capilar esplénica

Vasodilatación esplénica

Dilatación arterial

Formación de linfáticos que exceden el retorno linfático

Retención de agua y sodio

Activación de la vasoconstricción y factores antinatriuréticos

Vasoconstricción renal

Ascitis

Expansión del volumen plasmático

Disminución de la excreción de agua

Síndrome hepatorrenal

Hiponatremia dilucional Figura 41--1. Fisiopatología de la ascitis en la cirrosis hepática.


El examen físico del paciente incluye inspección y palpación. Durante la inspección se buscan flancos abultados o abdomen en batracio, lo cual ocurre cuando el peso del líquido ascítico es suficiente como para abombar los flancos, por lo que en ocasiones es difícil diferenciarlo en los pacientes con obesidad severa. Durante la percusión del abdomen se puede encontrar matidez en los flancos si existe una cantidad superior de 1 500 mL, por lo que se deben realizar las siguientes maniobras: a. Con el paciente en decúbito supino las asas de intestino llenas de aire flotarán en el líquido ascítico, dando un sonido timpánico en la región periumbilical y matidez en el menisco de la ascitis, o sea en los flancos. b. Matidez desplazable. Una vez identificada la transición entre el timpanismo y la matidez, los mayores indicios de ascitis se logran girando al paciente y repitiendo la percusión, con lo cual la ascitis y la región de matidez se trasladarán a la zona de decúbito. c. Signo de la ola. Con el paciente en decúbito supino, un examinador colocará el borde medial de una mano en la línea media del abdomen del paciente para bloquear la transmisión de las ondas de

la grasa subcutánea, mientras otro examinador golpea con los pulpejos suavemente un flanco y con la mano colocada en el flanco contralateral percibe los choques de la onda por el desplazamiento del líquido ascítico. d. En ocasiones, cuando el líquido acumulado es escaso, el paciente debe colocarse en posición genupectoral y percutir en la parte más pendiente del abdomen, para poder detectarlo. Es preciso buscar intencionadamente cualquiera de las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hepática e hipertensión portal que acompañan siempre a la ascitis de los pacientes con cirrosis hepática.

DIAGNÓSTICO

Un historial clínico detallado, el examen físico y la evaluación del hígado y las funciones renales y circulatorias deben incluirse en la evaluación inicial del paciente con ascitis. Ésta debe llevarse a cabo de preferencia cuando el paciente aún no haya recibido ningún agente diurético para el control de la ascitis, dado que los diuré-

420


(Capítulo 41) El líquido obtenido es susceptible de análisis químico con cuenta leucocitaria con diferencial (la determinación de proteínas, albúmina, amilasa y triglicéridos es opcional), cultivo y tinción de Gram, y Papanicolaou, para obtener resultados que orienten al clínico acerca de la etiología de la ascitis. En la cirrosis, el líquido es un trasudado con una densidad < 1.016 y una concentración de proteínas < 2.5 mg/100 mL. El recuento celular es < 300 mm3 y está constituido en su mayor parte por células mononucleares. Los parámetros mencionados en estado de alteración llevan a la sospecha de complicaciones de la ascitis o a que su etiología es distinta de la de la cirrosis.

Figura 41--2. Paciente con ascitis tensa.

ticos modifican algunas variables relacionadas con la función renal. Son de gran utilidad la biometría hemática, que suele revelar hemodilución y anemia, y los electrólitos séricos, que pueden revelar hiponatremia, hipocloremia e hipocalemia. Las pruebas funcionales hepáticas son obligadas, ya que su alteración confirma la existencia de una cirrosis hepática como causa de la ascitis. El ultrasonido abdominal tiene una sensibilidad y especificidad altas para diagnosticar la existencia de ascitis, sobre todo cuando clínicamente se tienen dudas de su existencia. Las radiografías simples de abdomen pueden mostrar hepatomegalia y esplenomegalia, donde la ascitis se manifiesta por una opacidad difusa del abdomen con eliminación de la sombra de los psoas y la separación de las asas intestinales. La radiografía de tórax puede revelar una elevación de ambos hemidiafragmas y derrames pleurales. La presencia de ascitis se confirma con la paracentesis diagnóstica. El estudio del líquido de la ascitis es primordial para establecer su etiología y detectar sus complicaciones. Para ello, se realiza una paracentesis abdominal, que es un procedimiento sencillo que consiste en colocar al paciente en decúbito dorsal o sentado y puncionar el cuadrante inferior izquierdo del abdomen, para lo cual se traza una línea de la cresta iliaca hacia el ombligo; el sitio de punción es el primer tercio externo de esa línea y se recomienda extraer el líquido con un catéter de 30 a 50 mL. Las complicaciones del procedimiento son escasas, de menos de 2%, pero las más frecuentes son la hemorragia en el sitio de la punción o la perforación intestinal, que deben resolverse de inmediato.

COMPLICACIONES

Los pacientes con cirrosis y ascitis están expuestos a desarrollar dos complicaciones importantes: la peritonitis bacteriana y el síndrome hepatorrenal. Sin embargo, la complicación más frecuente es la peritonitis bacteriana espontánea. La peritonitis espontánea es la presencia de infección bacteriana en el líquido ascítico, en ausencia de una fuente intraabdominal conocida. Los pacientes con ascitis cirrótica son especialmente propensos a esta complicación por múltiples factores alterados, como son la baja capacidad opsónica del líquido ascítico y la mala capacidad fagocítica del sistema reticuloendotelial del cirrótico. Así, se favorece la colonización del líquido ascítico, ya sea por diseminación hematógena de un foco extraintestinal o por migración transmural de organismos a través de la mucosa intestinal. La peritonitis espontánea puede ser totalmente asintomática, puede manifestarse con fiebre y dolor abdominal, o puede ser desencadenante de complicaciones más serias, como la encefalopatía hepática o el deterioro de la función renal. La paracentesis es la clave para el diagnóstico de peritonitis espontánea. La presencia de más de 250 polimorfonucleares por NL de líquido ascítico y un cultivo positivo monobacteriano realizado en frascos de hemocultivo son el patrón diagnóstico. La neutroascitis (polimorfonucleares aumentados con cultivo negativo) también debe ser manejada como peritonitis espontánea. El tratamiento de la peritonitis espontánea se debe dirigir contra bacterias aeróbicas gramnegativas y cocos grampositivos mientras se obtienen los cultivos y antibiogramas. El antibiótico de elección es una cefalosporina de tercera generación. La mayoría de casos se re-

Ascitis suelven con cefotaxime 2 g por vía intravenosa dos a tres veces diarias durante cinco días. No se deben usar aminoglucósidos para evitar el deterioro de la función renal. Si el cuadro clínico empeora o aumentan los polimorfonucleares en el líquido ascítico, se deberá pensar en una causa secundaria de peritonitis. Para la prevención de peritonitis espontánea se recomienda el uso de una quinolona (norfloxacina o ciprofloxacina) por vía oral en las siguientes situaciones:


1. Sangrado gastrointestinal. 2. Historial de uno o más episodios de peritonitis espontánea. 3. Proteínas en ascitis < 1 g/dL. 4. Complemento (C3) en ascitis < 16 mg/dL. 5. Pacientes con ascitis en espera de trasplante hepático. El síndrome hepatorrenal se define como una falla renal funcional en pacientes cirróticos en ausencia de falla renal intrínseca. Esto se caracteriza por la retención de agua y sodio en pacientes con vasoconstricción renal, que resulta en el decremento del flujo sanguíneo renal, en el índice de filtración glomerular y en el gasto urinario, lo cual contribuye a la azoemia. La patogénesis de este síndrome no está completamente esclarecida, pero quizá es el resultado de una falla extrema de la circulación arterial secundaria a la vasodilatación arterial en la circulación esplénica. La conferencia del acuerdo general del Club Internacional de Ascitis definió los criterios diagnósticos que se distinguen entre dos tipos de síndrome hepatorrenal. El síndrome hepatorrenal tipo 1 es el deterioro rápidamente progresivo de la función renal indicado por duplicación de la creatinina y valor absoluto > 2.5 mg/dL, o reducción de la depuración de creatinina a < 20 mL/ min. Esta forma de síndrome hepatorrenal en general es precipitada por la peritonitis bacteriana espontánea y ocurre en cerca de 25% de los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea, aun con la cura de la infección. La duración de supervivencia media de estos pacientes es menos de dos semanas sin el tratamiento y casi todos los pacientes mueren 10 semanas después del inicio de la insuficiencia renal. El síndrome hepatorrenal tipo 2 es lentamente progresivo y se define por una creatinina > 1.5 mg/dL o por la depuración de creatinina < 40 mL/ min. La supervivencia media es de seis meses. Los criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal se dividen en criterios mayores y criterios menores; para el diagnóstico deben estar presentes todos los criterios mayores, no así los criterios menores, aunque suelen estar presentes en la mayoría de los casos; ellos son:

421

Criterios mayores a. Enfermedad crónica o aguda con falla hepática avanzada e hipertensión portal. b. Filtrado glomerular bajo: creatinina > 1.5 mg/dL o depuración de creatinina < 40 mL/min. c. Ausencia de choque, infección bacteriana activa, tratamiento reciente con nefrotóxicos y ausencia de pérdidas gastrointestinales (diarreas, vómitos, hemorragia digestiva) o renales (exceso de diuresis). d. Ausencia de mejoría de la función renal (definida por un descenso de creatinina a 1.5 mg/dL o inferior, o un aumento del aclaramiento a 40 mL/min o superior) tras el retiro de los diuréticos y la expansión de volumen plasmático con 1.5 L de solución fisiológica. e. Proteinuria < 500 mg/dL y ausencia de pruebas ecográficas de uropatía obstructiva o enfermedad renal parenquimatosa.

Criterios menores No son necesarios para el diagnóstico, aunque pueden ser de utilidad. a. Oliguria < 500 mL/día. b. Sodio en orina < 10 mmol/día c. Osmolaridad urinaria superior a la del plasma. d. Hematíes en orina < 50/campo. e. Sodio en plasma < 130 mmol/L. Los estudios recientes indican que puede presentarse una mejoría después de la infusión intravenosa de un vasoconstrictor de acción prolongada, como orcipresina y albúmina (con una alta tasa de efectos adversos isquémicos), así como de dopamina, terlipresina, norepinefrina o del análogo de somatostatina, octreótide y midodrina vía oral, un agente B adrenérgico. Se ha observado una prolongación de la supervivencia con el uso de sistema recirculante de absorción molecular, que consiste en un método de diálisis que remueve de manera selectiva las sustancias unidas a la albúmina. Después de la colocación de TIPS puede haber una mejoría, pero la mortalidad aumenta si no se realiza un trasplante hepático. La profilaxis del síndrome hepatorrenal en el paciente cirrótico es muy importante, debido al mal pronóstico de esta complicación, y debe efectuarse en tres situaciones: a. Después de la paracentesis evacuadora. Siempre hay que realizar una expansión plasmática para evitar la disfunción circulatoria inducida por para-

422


centesis, que causa una alteración de la función renal. b. Descontaminación intestinal selectiva con quinolonas en pacientes con cirrosis con riesgo de peritonitis bacteriana espontánea. c. Tratamiento con albúmina en la peritonitis bacteriana espontánea.

(Capítulo 41) Restricción de sodio Se recomienda reducir el consumo de agua y de cloruro de sodio en la dieta, de acuerdo con la capacidad de excreción urinaria. Se recomienda restringir la ingestión de sodio en la dieta a entre 50 y 90 mEq/día (de 1 a 2 g de cloruro de sodio por día), para facilitar la eliminación del líquido ascítico y retrasar su reacumulación después del tratamiento.

PRONÓSTICO Diuréticos La evaluación del pronóstico es importante para una adecuada toma de decisiones terapéuticas, en especial la indicación de trasplante hepático. El método más utilizado para la evaluación de la gravedad de la insuficiencia hepática es la clasificación de Child--Pugh, aunque tiene el inconveniente intrínseco de la relativa subjetividad en la valoración de alguna de sus variables, en especial la ascitis y la encefalopatía. No obstante, las variables con una importante significación pronóstica en los pacientes con ascitis, como la excreción urinaria de sodio, la creatinina y el sodio séricos o los parámetros hemodinámicos, no están incluidas en dicha clasificación, de modo que es probable que la precisión de la clasificación de Child--Pugh en la evaluación del pronóstico de estos pacientes pueda mejorarse mediante modelos que incluyan variables relacionadas con la función renal y circulatoria. El índice pronóstico MELD (Model for End--stage Liver Disease) se usa en EUA desde 2002 para la asignación de órganos a pacientes en lista de espera de trasplante hepático e incluye bilirrubina sérica, coeficiente normalizado internacional (INR) y creatinina sérica. Es probable que la precisión pronóstica del MELD sea superior a la de la clasificación de Child--Pugh en pacientes con ascitis, dado que incluye la creatinina entre las variables pronósticas.

Los diuréticos eliminan el exceso de líquido extracelular presente en forma de ascitis y edema mediante el aumento de la excreción renal de sodio, lo cual conduce a un balance negativo de sodio y agua. Los diuréticos utilizados con mayor frecuencia en los pacientes con cirrosis y ascitis son los antagonistas de la aldosterona, en especial la espironolactona, que antagonizan de manera selectiva la acción de la aldosterona en el túbulo colector renal; y los diuréticos de asa, sobre todo la furosemida, que inhiben la reabsorción de cloro y sodio en la rama ascendente del asa de Henle. La dosis inicial de espironolactona es de 50 a 200 mg/ día y la dosis efectiva depende de la concentración plasmática de aldosterona. Los pacientes con cifras de aldosterona en plasma normales o moderadamente elevadas responden con dosis bajas (de 50 a 100 mg/ día), mientras que en los pacientes con hiperaldosteronismo intenso quizá se requiera administrar cantidades de hasta 400 mg/día para antagonizar el efecto tubular de la aldosterona. La furosemida no debe administrarse como fármaco único; sin embargo, puede unirse con la espironolactona. La dosis inicial de furosemida es de 20 a 40 mg/día y la dosis máxima es de 160 mg/día. La pérdida de peso máxima durante el tratamiento diurético para evitar la insuficiencia renal no debe exceder de 300 a 500 g/día en los pacientes sin edema y de 800 a 1 000 g/día en los pacientes con edema.

TRATAMIENTO

Reposo

Ascitis moderada El objetivo es eliminar el líquido intraabdominal mediante la creación de un balance negativo de sodio. Este objetivo se puede conseguir mediante la restricción de la ingesta de sodio y la administración de diuréticos.

La posición en bipedestación de los pacientes con cirrosis y ascitis se acompaña de una activación de los sistemas renina--angiotensina--aldosterona y nervios simpáticos, y de un descenso del filtrado glomerular, de la excreción urinaria de sodio y de la respuesta a los diuréticos de asa, lo cual indica que, por lo tanto, el reposo en cama puede ser benéfico al inducir efectos contrarios a los de la bipedestación.

Ascitis

Ascitis tensa El tratamiento de elección de la ascitis tensa (grado 3) es la paracentesis evacuadora. La eliminación del líquido ascítico mediante paracentesis debe realizarse en una única sesión en la que se obtendrá la mayor cantidad posible de líquido, dado que no se recomienda realizar paracentesis parciales para aliviar la sintomatología de los pacientes, pues esta práctica favorece la posible formación de fístulas con salida de líquido ascítico. Después de la paracentesis debe realizarse una expansión del volumen plasmático con la administración de albúmina o expansores sintéticos según el siguiente esquema: a. Extracción de $ 5 L: expansores sintéticos (dextrán 70 o poligelina) a dosis de 8 g/L de líquido ascítico extraído. b. Extracción de > 5 L: albúmina a dosis de 8 g/L de líquido ascítico extraído. Tras la extracción de líquido ascítico los pacientes deben seguir una dieta hiposódica y un tratamiento diurético a las dosis recomendadas, para evitar la reacumulación de líquido ascítico. No hay contraindicaciones absolutas para la práctica de paracentesis evacuadora, aunque las relativas son los trastornos graves de la coagulación (plaquetas < 40 000) y el tiempo de protrombina < 40%, ascitis tabicada.


Ascitis refractaria La ascitis refractaria es la que no puede ser movilizada o cuya recurrencia precoz no se puede prevenir con tratamiento médico. Puede clasificarse en ascitis resistente al tratamiento diurético y ascitis intratable con diuréticos. El desarrollo de ascitis refractaria se asocia con un mal pronóstico, por lo que los pacientes se deben evaluar para trasplante hepático.

423

En general, el tratamiento de elección de la ascitis refractaria es la paracentesis evacuadora total repetida, asociada con la administración de albúmina. Para reducir la frecuencia de las paracentesis, los pacientes deben recibir diuréticos, excepto si desarrollan efectos adversos graves inducidos por ellos o la natriuresis es inferior de 30 mmol/día. La derivación portocava (DPPI) facilita el control de los pacientes con ascitis refractaria, pero su uso no mejora los resultados obtenidos con la paracentesis terapéutica y aumenta significativamente la incidencia de encefalopatía hepática, sin mejorar el pronóstico. La DPPI se indica en pacientes que no toleran las paracentesis evacuadoras repetidas (por ejemplo, en los pacientes que requieren tres o más paracentesis al mes) y en los casos en los que la paracentesis no consigue movilizar el líquido ascítico (por ejemplo, en la ascitis loculada). La DPPI se contraindica en los pacientes con 12 o más puntos en la clasificación de Child--Pugh y en los que tienen encefalopatía hepática o cardiopatía preexistente. En los pacientes que no son candidatos a un trasplante hepático y en los que falla la paracentesis terapéutica se indica la anastomosis peritoneovenosa y se contraindica la DPPI.

TRASPLANTE HEPÁTICO

El trasplante hepático debe considerarse en todo paciente cirrótico con ascitis que presente criterios de mal pronóstico. Los criterios más relevantes de mal pronóstico son: ascitis refractaria, presencia de insuficiencia renal (creatinina sérica > 1.5 mg/dL), hiponatremia dilucional (sodio sérico < 130 mEq/L), peritonitis bacteriana espontánea resuelta, encefalopatía hepática, clase B de la clasificación de Child--Pugh con disminución persistente de la excreción de sodio (< 10 mEq/L) y clase C de la clasificación de Child--Pugh.

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Capítulo

42

Encefalopatía hepática Raúl Luis Valle

DEFINICIÓN

los barbitúricos, en pacientes con daño hepático crónico. 3. Por enfermedad portosistémica. Surge en 80% de los casos en general en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada, originada la mayoría de las veces por cirrosis hepática.

Esta afección se define como el síndrome neuropsiquiátrico que se produce por la acción de sustancias tóxicas que alteran la función normal del sistema nervioso central (SNC), las cuales provienen de la circulación portal y en condiciones normales son inactivadas por el hígado. La encefalopatía hepática (EH) es consecuencia de un trastorno metabólico que es potencialmente reversible, cuyos síntomas neurológicos y psíquicos pueden aparecer en grados variables de gravedad como consecuencia de alteraciones graves en el funcionamiento del hígado (figuras 42--1 y 42--2).

Según su forma de presentación, la EH puede clasificarse de acuerdo con la duración del cuadro en: a. Mínima. b. Episódica. c. Persistente.

Alteraciones de receptores postsinápticos

CLASIFICACIÓN

Alteraciones de la barrera hematoencefálica Alteraciones de neurotransmisores


Hay tres variedades de encefalopatía hepática: 1. Insuficiencia hepática fulminante. Es causa de daño agudo y en la mayoría de los casos es irreversible; ocupa 5% de todos los casos y puede ser consecuencia de la administración de fármacos, consumo de debidas alcohólicas o hepatitis virales agudas. 2. De origen seudoportosistémico. Se presenta en 15% de los casos producida por la administración de sustancias que no pueden ser metabolizadas normalmente por el hígado, como los AINEs, los tranquilizantes del tipo de las benzodiazepinas y

Tumefacción y trastorno funcional de la astroglía

S Neurotoxina amoniaco S Desequilibrio de aminoácidos Trastorno funcional hepático Figura 42--1. Patogénesis de la encefalopatía hepática.

425

426


(Capítulo 42) Hígado Urea Glutamina

Intestinos

Amonio

Riñones

Músculo, cerebro glutamina

Figura 42--2. La concentración de amonio está determinada por el balance entre la tasa de producción y el consumo.

PATOGENIA

Existen diversas hipótesis para tratar de explicar la fisiopatología de la encefalopatía hepática; sin embargo, el amonio que actúa como neurotoxina en el sistema nervioso central es el que adquiere mayor importancia (cuadro 42--1). En condiciones normales el amonio es producido por tres fuentes principales del organismo: a. La ingesta de proteínas que se transforman en aminoácidos y éstos a su vez en glutamato por medio de las aminotransferasas, para ser metabolizadas finalmente en el sistema nervioso central y dar amonio como producto final. b. El metabolismo de fuentes alternas de energía, como los lípidos, que dan como producto final cuerpos cetónicos y alfacetoglutarato, y también como producto del metabolismo de las bases púricas y pirimídicas. c. De la producción bacteriana a nivel del colon al transformar la glutamina mediante una glutamatosintetasa. El amonio pasa a través de la circulación portal para entrar en contacto con la célula hepática, que en condiciones normales lo transforma en glutamina por medio de una glutaminasa, y ser eliminado por la bilis o transformado en urea por medio del ciclo de Krebs en el propio hígado y desechado por medio de la orina (figura 42--1). En condiciones patológicas el metabolismo del amonio se encuentra alterado, debido a las siguientes causas: 1. La producción de amonio se encuentra aumentada gracias a un incremento del desdoblamiento de los aminoácidos glicina, serina y treonina, provocado por una disminución de la respuesta inmunitaria

de los pacientes cirróticos y una mayor absorción de amonio en el colon. 2. La disminución en la transformación de amonio en el hígado a glutarato en el ciclo de Krebs, debida a una disminución funcional hepática. 3. Una marcada pérdida de la masa muscular, que condiciona una elevada concentración de amonio circulante a nivel sistémico, que no pasa por la circulación enterohepática y alcanza directamente el sistema nervioso central. 4. Los pacientes con insuficiencia hepática crónica tienden a retener CO2 y, por lo tanto, los quimiorreceptores del bulbo raquídeo mandan la orden de eliminarlo; esto produce una alcalosis respiratoria y hace que el riñón responda con la eliminación de bicarbonato y retención de iones hidroxilo, lo cual ayuda a incrementar el amonio circulante (figura 42--2). La concentración elevada de amonio produce una alteración en la función del sistema nervioso central a través de los siguientes mecanismos: 1. Ocasiona cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que permiten el acceso de sustancias tóxicas. 2. Influye en el metabolismo cerebral por disminución del metabolismo de la glucosa al bloquear la fosforilación oxidativa, que promueve el uso de vías metabólicas alternas. 3. Facilita la captación de neurotransmisores excitatorios, como la dopamina, la noradrenalina y el GABA, así como de los receptores. 4. Provoca un aumento en la permeabilidad de los canales de cloro en las uniones postsinápticas, ocasionando una hiperpolarización de los axones y una disminución de la velocidad del impulso nervioso, especialmente piramidal, que se manifiesta por la pérdida progresiva de los movimientos finos.

Cuadro 42--1. Importancia de la neurotoxina amonio Influencia en el metabolismo energético cerebral Influencia en la neurotransmisión La modulación de la actividad neuronal Tumefacción de la astroglía debido a la formación incrementada de glutamina y acumulación de ésta en las células gliales Acumulación de metabolitos neuroactivos y neurotóxicos de triptófano en el cerebro

Encefalopatía hepática 5. Produce un aumento en el metabolismo del triptófano, condicionando un incremento en los neurotransmisores inhibidores del tipo de la serotonina, lo cual explica la fase de depresión, sueño y pérdida de la conciencia. 6. Aumenta la sensibilidad y velocidad del metabolismo de sustancias diferentes a la glucosa (lípidos y proteínas), para suplir la falta de adenosín trifosfato. Estas sustancias producen finalmente metabolitos tóxicos, como el alfa cetoglutárico.

FACTORES PRECIPITANTES


Son diversas las causas que pueden precipitar la aparición de un cuadro de encefalopatía hepática, la cual ocurre sólo en casos de daño hepático previo. Se considera que para que aparezca se requiere una disfunción de 80% o más. Las causas más frecuentes son: 1. Ingesta excesiva de proteínas. Sin lugar a dudas, es la principal causa de encefalopatía, ya que el consumo normal o exagerado de estos nutrientes produce un incremento en la concentración sanguínea de amonio y aminas vasoactivas. Sin embargo, no pueden restringirse o eliminarse, debido a que se corre el riesgo de provocar autocatabolismo muscular, que también conlleva al incremento del amonio circulante. 2. Empleo de tranquilizantes, sedantes y anestésicos. Hay que recordar que el manejo de los pacientes debe ser muy cuidadoso, debido a que la disfunción hepática condiciona un incremento de la vida media, que en ocasiones se prolonga hasta 72 o más horas, por lo cual los fármacos deben ser administrados con mucha cautela, sobre todo cuando el paciente va a ser sometido a un acto anestésico y quirúrgico. 3. Desequilibrio hidroelectrolítico. Es frecuente sobre todo cuando se emplean fármacos diuréticos para reducir la ascitis, en particular las tiacidas, que producen alcalosis con hipocalemia, la cual permite una mejor difusión del amonio a nivel celular. 4. Sangrado del tubo digestivo. La sangre es una rica fuente de amonio, debido a que contiene una alta concentración de proteínas que, al absorberse, incrementan la producción de elementos azoados, elevando así las cifras de amonio sanguíneo.

427

Cuadro 42--2. Causas de hiperamonemia Síntesis aumentada de amoniaco intestinal Hemorragia gastrointestinal Aumento de aporte proteico Constipación Síntesis aumentada de amonio extraintestinal Hemorragia muscular Infección y septicemia Catabolismo muscular y atrofia muscular Azoemia Menor detoxificación de amonio Déficit de células de barrido scavenger Anastomosis portosistémicas Déficit metabólico Acidosis Diuréticos

Por otro lado, la hemorragia produce cambios hemodinámicos, que provocan hipoxemia, la cual es también un factor de riesgo para la encefalopatía. 5. Procesos infecciosos. Las infecciones graves desencadenan también una encefalopatía hepática, porque aceleran el catabolismo tisular contribuyendo a la producción de amonio, además de que por la hipoxia y la hipertermia tisular potencian la toxicidad del amonio. No hay que olvidar que las infecciones en el paciente con cirrosis adquieren una particular importancia, debido a la disfunción del sistema inmunitario y a la desnutrición, por lo cual deben ser manejadas en forma enérgica. 6. Derivaciones postsistémicas. Los procedimientos quirúrgicos empleados para corregir la hipertensión portal producen una disminución importante del flujo portal al hígado, lo cual hace que el amonio, a través del cortocircuito creado, circule libremente y cause encefalopatía hepática crónica (cuadro 42--2).

CUADRO CLÍNICO

El cuadro clínico es característico pero inespecífico, de tal manera que cuando se desarrolla en un paciente con cirrosis conocida no suele haber dificultad en su diagnóstico, así que debe ponerse especial énfasis en su detección precoz. Sin embargo, hay que tener presentes otras causas de compromiso de conciencia a las cuales

428


está expuesto el paciente con cirrosis, sobre todo si es alcohólico. En una minoría de casos la encefalopatía se desarrolla en ausencia de un cuadro clínico evidente de daño hepático, por lo cual la encefalopatía hepática debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial del coma y las alteraciones psiquiátricas, y también debe diferenciarse un paciente hepático en coma de un paciente en coma hepático. Los escenarios clínicos son muy variados y rápidamente pueden pasar de un estadio a otro o permanecer inexorablemente sin cambios por un tiempo indefinido, e incluir alteraciones a distintos niveles del funcionamiento del sistema nervioso central, como alteraciones intelectuales, del estado de la conciencia, de la personalidad y neuromusculares o motrices.

(Capítulo 42)

Alteraciones neuromusculares Existe una incapacidad para el control de los movimientos finos y gruesos, hay dificultad para escribir o dibujar, no se logra aprehender adecuadamente los objetos entre los dedos y aparece un temblor fino en las manos, descrito como asterixis, que posteriormente se convierte en un temblor grueso, que se identifica como aleteo. Los reflejos osteotendinosos se encuentran exaltados al inicio de la encefalopatía y se aprecia hiperreflexia, pero conforme avanza el cuadro llega a haber hiporreflexia y atonía generalizada. Estas alteraciones son consecuencia de los trastornos en la conducción de los neurotransmisores de la formación reticular y de la médula oblongada.

Otras manifestaciones Alteraciones motrices Existe una disminución de la capacidad de concentración, pérdida progresiva del lenguaje fluido y coherente, pensamientos y comunicación lentos (bradipsiquia y bradilalia), así como un deterioro de las funciones básicas que requieran memoria permanente en combinación con funciones motrices, como la escritura o la lectura.

Alteraciones de la conciencia Existe inversión del ritmo del sueño con vigilia durante las noches y somnolencia durante el día. La somnolencia es progresiva y en ocasiones llega al estupor e inclusive al coma.

Alteraciones de la personalidad Es posible que éstas constituyan cambios más tempranos en la encefalopatía hepática. Estas alteraciones sólo las pueden detectar las personas que se encuentran en íntimo contacto con el paciente y conocen bien su comportamiento. Los cambios incluyen irritabilidad, apatía, desinterés ante las cosas que antes le atraían y perseverancia sobre cosas que anteriormente jamás realizaba. Es en esta etapa donde se debería hacer el diagnóstico, ya que no existe daño anatómico, sino cambios bioquímicos que son reversibles con un manejo adecuado.

Puede existir un olor característico, debido a la liberación de compuestos sulfúricos volátiles producidos por sustancias nitrogenadas, así como de mercaptanos, como etanetiol y metanetiol, que ha sido descrito como fetor hepaticus. Clínicamente, la encefalopatía se puede clasificar de acuerdo con su gravedad en grados, los cuales van del estado subclínico al estado grave, que es propiamente el coma hepático, de acuerdo con lo sugerido por Gitlín.

DIAGNÓSTICO

Siempre hay que recordar que 80% de los pacientes con encefalopatía hepática se encuentran en etapa subclínica, por lo que el diagnóstico debe realizarse mediante la búsqueda intencionada de datos característicos. Los medios al alcance son:

Historia clínica Ante un paciente con insuficiencia hepática, deben realizarse preguntas orientadas a forzar la capacidad intelectual, tales como la descripción de un día normal de actividades, recordar nombres y edades de los integrantes de su familia, etc. (cuadro 42--3).

Pruebas de laboratorio Debe cuantificarse el amonio en sangre arterial (valores normales de 60 a 90 mg/100 mL), el cual se encontrará

Encefalopatía hepática

429

elevado, ya que en la sangre venosa es producto del residuo de los metabolitos de las proteínas. Además, hay que realizar electrólitos séricos, debido a que con frecuencia existe hiponatremia e hipocalemia, así como la cuantificación de gases en la sangre arterial, para determinar la existencia de alcalosis respiratoria.

Potenciales evocados Constituyen el examen más certero para determinar si un paciente tiene encefalopatía hepática. Pueden ser de tipo auditivo o visual y se basan en la estimulación eléctrica de las áreas subcorticales, que permiten apreciar cambios en las ondas del electroencefalograma.

Prueba de conexión numérica y escrita Consiste en solicitarle al paciente que haga uniones mediante una línea en una secuencia numérica. Otra prueba es la simple escritura, en la cual se pueden apreciar los rasgos alterados que revelan una alteración de la capacidad intelectual cortical y que es tan útil como los potenciales evocados (figuras 42--3 y 42--4). Uribe y Morán establecieron sistemas de evaluación numérica, tomando en cuenta los diversos parámetros arriba señalados, para establecer el índice de encefalopatía portosistémica, en la cual se toman en cuenta los siguientes aspectos:

Figura 41--3. Prueba de sustitución de números por símbolos para detección las alteraciones neurológicas en la encefalopatía hepática.

A cada parámetro se le asigna un valor de 0 a 4 puntos y la suma máxima de puntajes es de 20. Índice de encefalopatía: S Suma de puntajes/puntaje máximo x 100 = mejoría del índice.


1. Estado mental (de acuerdo con los criterios de New--Haven y Glasgow). 2. Prueba de conexión numérica. 3. Asterixis. 4. Alteraciones electroencefalográficas. 5. Concentración de las cifras de amonio sanguíneo.

Cuadro 42--3. Diagnóstico de la encefalopatía hepática 1. Evaluación del cuadro clínico: estado de conciencia, intelecto, comportamiento, trastornos neuromusculares 2. Valoración del estado mental: pruebas psicométricas (unión de cifras, retrazo de líneas, cifras y símbolos, muestra de escritura) 3. Reconocimientos neurológicos: electroencefalograma, potenciales avocados 4. Estudios de laboratorio para identificar factores desencadenantes: hemograma, transaminasas, electrólitos séricos, estado ácido--base, urea, creatinina

Figura 42--4. Tabla de conexión numérica para detectar las alteraciones neurológicas en la encefalopatía hepática.

430


(Capítulo 42)

Cuadro 42--4. Grados de encefalopatía hepática Grado

Síntomas

Signos

II

Cambios de personalidad Confusión mental

III

Coma ligero--estupor

IV

Coma profundo

Apraxia, dificultad para escribir Asterixis, hedor hepático Asterixis, hedor hepático, rigidez, hiperreflexia osteotendinosa Tono muscular disminuido, hiporreflexia osteotendinosa

I

S Índice previo – índice actual/índice basal x 100 = (cuadros 42--4 y 42--5).

TRATAMIENTO

Las medidas terapéuticas efectivas en la encefalopatía hepática están destinadas a contrarrestar los efectos del amonio en el SNC. Existen otros mecanismos patogénicos asociados, pero no existen medidas terapéuticas útiles para interferir su acción. Salvo cuando la encefalopatía forma parte de la etapa final de la enfermedad, es un fenómeno reversible y su respuesta al tratamiento es buena. Para la prevención y adecuado manejo de la encefalopatía es de especial importancia el conocimiento de los factores que la precipitan. En el daño agudo grave las manifestaciones de encefalopatía son similares, pero su patogenia es menos conocida y el curso sigue a la evolución de la enfermedad.

Medidas generales Es de suma importancia corregir las causas que la desencadenan, así que debe eliminarse el empleo de medicamentos tranquilizantes, sedantes y anestésicos; corregir el desequilibro hidroelectrolítico; impedir la absorción de sangre en un episodio de sangrado del tubo digestivo alto; combatir un proceso infeccioso, mediante la determinación del agente causal y el empleo de antimicrobianos específicos; y evitar el consumo excesivo de proteínas animales en la dieta.

Medidas específicas El objetivo del tratamiento en la encefalopatía hepática tiene una doble meta: por un lado, pretende reducir la síntesis y absorción del amonio, y por otro evitar el catabolismo proteico. Dieta Ha sido ampliamente demostrado que la ingestión excesiva de proteínas animales es la responsable de 7 a 9% de los casos de encefalopatía. En virtud de que la fuente de producción de amonio proviene del nitrógeno producido por el metabolismo de las proteínas, es necesario disminuir o eliminar su consumo, de acuerdo con la gravedad del caso. Un esquema propone iniciar con una aportación diaria de 20 g de proteínas e incrementar 10 g cada cinco días, sin permitir que aparezcan o aumenten las manifestaciones clínicas de la encefalopatía. Los estudios realizados con dietas de proteínas vegetales han demostrado un efecto benéfico en el control de la encefalopatía, debido a su alto contenido de fibra, que produce un incremento en la excreción del nitrógeno fecal, impidiendo así su absorción. En México, en estudios realizados en el Instituto Nacional de la Nutrición, se ha propuesto el consumo de amaranto (Amaranthus hypochodirum), como un alimento con un alto contenido de proteína vegetal, sobre todo aminoácidos esenciales, y un alto contenido de grasa, para apoyar la nutrición de estos pacientes. Soluciones glucosadas hipertónicas Cuando la gravedad de la encefalopatía impide la alimentación adecuada por vía oral, deben administrarse

Cuadro 42--5. Diagnóstico diferencial de la encefalopatía hepática Encefalopatía tóxica, metabólica, no amoniacal Alteración electrolítica Enfermedad de Wilson Síndrome de Wernicke Abstinencia alcohólica Procesos intracraneales ocupantes de espacio Traumatismo craneoencefálico Hematoma subdural Sintomatología unilateral Padecimientos psiquiátricos Depresión Esquizofrenia

Encefalopatía hepática soluciones glucosadas a 10 o 20% con un estricto control de líquidos, para evitar la formación de ascitis. Esto se hará de preferencia en los casos de coma hepático y durante periodos cortos. Se recomienda administrar soluciones hipertónicas a través de un catéter central y adicionar cantidades suficientes de cloruro de potasio. Empleo de laxantes y enemas evacuantes Tienen la finalidad de producir una evacuación rápida de la materia fecal, para evitar la producción y absorción del amonio. Se recomienda el empleo de hidróxido de magnesio y enemas con agua en cantidades de 1 L cada 12 o 24 h, de acuerdo con la respuesta de cada paciente. Antibióticos Se sugiere la administración de antibióticos no absorbibles del tipo de la neomicina, la rifaximina o el metronidazol, cuyo objetivo es disminuir la flora bacteriana del colon y reducir al mínimo la producción de amonio. Disacáridos no absorbibles


El producto que mejor efectividad clínica ha demostrado es la lactulosa (4--0--beta--d--galactopirano--d-fructofuranosa). Esta sustancia es metabolizada por las bacterias del colon, produciendo ácidos orgánicos que disminuyen el pH, lo cual disminuye la absorción del amonio. La dosis recomendada es de 50 a 100 mL/día en jarabe o en solución a 66%. También se ha empleado la lactosa, con el mismo efecto que la lactulosa, en cantidades de 3 a 4 g/día con iguales resultados y a mucho menor costo. Recientemente se produjo el lactitol (galactósido sorbitol), derivado de la lactosa, que se recomienda en dosis de 30 a 60 g/día, con los mismos resultados. Benzoato de sodio Promueve la excreción de nitrógeno, que formaría amoniaco hacia glicina, mediante la síntesis de hipurato,

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para promover su excreción fecal. Su mayor utilidad es en los niños que tienen deficiencia de enzimas en el ciclo de la urea, ya que actúa como vía alterna de excreción de nitrógeno en lugar de urea. Ornitina--aspartato La unión de estos dos aminoácidos ha mostrado gran utilidad en el manejo de la encefalopatía hepática, porque disminuye la concentración de amonio plasmático tanto en modelos animales como en estudios clínicos. Su principal función es la sustrato cítrico en la síntesis de glutamina como vía alterna de detoxificación de amonio. La ornitina es un aminoácido no proteico que proviene de la arginina que se encuentra en las proteínas de la dieta e interviene en el ciclo de la urea. El aspartato también es un aminoácido no esencial, que interviene en la síntesis de la urea como donador de grupos amino. Se considera que su efecto terapéutico se basa en dos acciones diferentes: estimula la enzima sintetasa de la glutamina, cuya actividad se reduce hasta 80% en la insuficiencia hepática, y estimula la síntesis de urea en los hepatocitos periportales. Ambas acciones contribuyen en la detoxificación del amonio a nivel de la glándula hepática. Trasplante hepático En la última década, el recurso terapéutico más valioso en la enfermedad hepática crónica avanzada es el trasplante hepático, el cual ha permitido modificar la historia natural de la enfermedad hepática desde 1988 y constituye en la actualidad el método más empleado en los países industrializados. En México, aunque existen diversos centros de trasplante, la mayoría se realizan en la práctica privada de la medicina, debido al gran impacto económico en el Sistema Nacional de Salud, así como a la dificultad que existe para conseguir los donadores suficientes que satisfagan la gran demanda.

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Capítulo

43

Hipertensión portal Héctor Orozco Zepeda, Miguel Ángel Mercado Díaz, Ricardo Cerón Castillo, Francisco Javier Andrade Zárate


INTRODUCCIÓN

tica, intrahepática y poshepática. La HPT de causa intrahepática se subdivide aún más con base en la localización anatómica del aumento máximo en la resistencia al flujo de sangre dentro de la microarquitectura sinusoidal. En México la incidencia de acuerdo con los grupos etarios es mayor entre los adultos; durante la infancia también se presentan patologías causantes de este síndrome donde predomina la HPT de origen extrahepática, representada principalmente por alteraciones vasculares adquiridas durante el periodo neonatal, pero existen también causas intrahepáticas ocasionadas por alteraciones mal comprendidas, como la fibrosis portal congénita y los trastornos del metabolismo hepático. En Occidente las hepatopatías crónicas más frecuentes causantes de HPT en el adulto son la cirrosis etílica y la cirrosis poshepatítica o infecciosa de etiología viral; en regiones de África, Europa y América del Sur la fibrosis hepática por esquistosomiasis es muchas veces causante de HPT. Desde la introducción del concepto de HPT se han logrado grandes avances en su manejo, especialmente en cuanto a la comprensión de su fisiopatología, lo cual se ha visto reflejado en el desarrollo y la aplicación clínica de novedosas modalidades terapéuticas; sin embargo, aún quedan numerosas interrogantes con respecto a su uso óptimo y empleo oportuno con base en la historia natural de esta enfermedad.

A finales del siglo XIX quedó bien establecido el concepto de que en la cirrosis hepática se desarrollan varices esofágicas como consecuencia de una obstrucción al flujo portal. El término hipertensión portal (HPT) fue introducido por Gilbert y Carnot en 1902, y desde entonces se han logrado avances considerables, pero las complicaciones de la HPT (hemorragia gastrointestinal, ascitis y encefalopatía) continúan planteando desafíos complejos a los médicos que tratan pacientes con enfermedad hepática terminal y siguen siendo causa importante de morbimortalidad. Hipertensión portal significa una elevación de la presión del sistema portal, que constituye una de las complicaciones más graves de la hepatopatía crónica. Es un síndrome caracterizado por alteraciones hemodinámicas a nivel vascular esplácnico con aumento en su resistencia vascular e incremento en el flujo sanguíneo portal, así como alteraciones hemodinámicas a nivel sistémico manifestadas con aumento del gasto cardiaco y disminución de las resistencias vasculares periféricas. Hasta el momento se acepta que la causa de la HPT es una combinación del aumento de resistencia a nivel sinusoidal y aumento del flujo sanguíneo portal. También existen numerosos estudios experimentales en los cuales se considera que además influye en este síndrome la alteración de sustancias vasoactivas a nivel de los sinusoides hepáticos, que son generadas por alteraciones hemodinámicas locales que repercuten de manera tardía a nivel sistémico. Las principales causas de HPT se organizan, según el nivel de obstrucción al flujo venoso portal, en prehepá-

FISIOPATOLOGÍA

El flujo sanguíneo hepático normal es de 1 a 1.5 L/min, lo cual representa de 15 a 20% del gasto cardiaco; un tercio de este flujo es provisto por la arteria hepática y los 433

434


dos tercios restantes por el sistema venoso portal. La dualidad de esta circulación hace al hígado resistente ante la anoxia, ya que el flujo se mantiene gracias a cambios compensatorios en alguno de sus componentes, lo cual se denomina respuesta arterial de amortiguación hepática, un reflejo vascular mediado por la adenosina que mantiene constante la perfusión sinusoidal en estados de cambio del flujo portal, como ocurre normalmente con el consumo de alimentos. La microcirculación hepática es peculiar, debido que a nivel de los sinusoides el flujo sanguíneo arterial, que tiene una presión elevada con altas concentraciones de oxígeno, se mezcla con el flujo venoso portal, cuya presión es baja y concentración de oxígeno escasa, pero rica en factores hepatotróficos provenientes del intestino. La relación de resistencia presinusoidal y postsinusoidal guarda una proporción de 49:1, otorgando una baja presión de perfusión, característica única de la microcirculación sinusoidal. El flujo sanguíneo portal es dirigido por un gradiente que se presenta a lo largo de este sistema: el gradiente de presión portal ('P), que es la diferencia de presiones entre el sistema venoso portal y el sistema venoso central, y el resultado del producto del flujo venoso portal (Q) y las resistencias vasculares a este flujo (R) expresado por la ley de Ohm: 'P = Q x R Normalmente la presión portal es de 5 a 10 mmHg y la diferencia de presión entre la vena porta y el territorio de la vena cava inferior varía entre 1 y 4 mmHg, relación a la cual se le denomina gradiente de presión venoso hepático (GPVH). La hipertensión portal se define como un GPVH mayor de 6 mmHg, una presión intraesplénica superior de 15 mmHg o una presión directa de la vena porta mayor de 21 mmHg determinada durante una cirugía. La hipertensión portal se caracteriza por un aumento en la presión de la vena porta como resultado de obstrucción al flujo portal. El aumento en la resistencia al flujo sanguíneo portal puede ocurrir a cualquier nivel dentro del sistema venoso portal, clasificando la hipertensión portal como prehepática, intrahepática o poshepática, de acuerdo con el sitio dónde se ubique dicha obstrucción.

AUMENTO DE LA RESISTENCIA VASCULAR AL FLUJO SANGUÍNEO PORTAL

Aunque la mayor parte del aumento a la resistencia intrahepática es una consecuencia mecánica de las altera-

(Capítulo 43) ciones a la arquitectura y la microcirculación causada por distintos procesos erráticos, también es claro que por arriba de estas alteraciones existe una participación activa de diversos elementos que contribuirán al aumento en dicha resistencia. Los elementos contráctiles que influyen en el lecho vascular hepático incluyen las células de músculo liso de la vasculatura intrahepática, los hepatocitos estelares activados (célula de Itto) y los miofibroblastos de interfase o portales, los cuales comprimen los nódulos de regeneración y los shunts venosos en los septos fibrosos, respectivamente. A nivel hemodinámico la producción local y sistémica de los vasoconstrictores neurohumorales y una respuesta exagerada a ellos, acompañada de una insuficiente liberación de vasodilatadores desde el lecho vascular hepático, han sido implicadas en el componente dinámico del aumento a la resistencia intrahepática.

Aumento en la producción y respuesta exagerada a los vasoconstrictores por el lecho vascular hepático Los diferentes agentes vasoconstrictores tienen una función en la regulación del tono vascular en la hipertensión portal: 1. El agonista B--adrenérgico norepinefrina aumenta la resistencia vascular intrahepática. Los receptores adrenérgicos pueden estar relacionados con la regulación de las resistencias intrahepáticas; asimismo, el lecho vascular hepático muestra una respuesta exagerada a los agonistas B--adrenérgicos. 2. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico; se sabe mucho acerca de las cualidades vasoactivas de estas sustancias. La isoenzima COX--2 se expresa constitutivamente en el hígado y el lecho vascular mesentérico, encontrándose sobreexpresada en los procesos inflamatorios. La hiperrespuesta vasoconstrictora del lecho vascular hepático está asociada con la sobreproducción de tromboxano--A2 por la isoenzima COX--1, lo cual se traduce en una intensificación de la respuesta vasoconstrictora hacia los agonistas B--adrenérgicos. 3. Los cisteinil leucotrienos son un grupo de sustancias con fuerte actividad vasoactiva derivadas de la oxigenación y deshidratación del ácido araquidónico por la 5--lipooxigenasa, por lo que contribuyen al aumento en la resistencia vascular hepática al verse modificadas tanto en hígados sanos como en procesos inflamatorios.

Hipertensión portal 4. Las endotelinas (ET) constituyen una familia de péptidos vasoactivos homólogos de 21--aminoácidos que también modulan el tono vascular hepático. La activación de los receptores de endotelinas (ET-B) localizados en las células endoteliales del lecho vascular hepático produce vasodilatación mediante la liberación de óxido nítrico (ON), mientras que la activación de los ET--B localizados en el músculo liso vascular hepático producen vasoconstricción. 5. La angiotensina II (A--II) es un vasoconstrictor fuerte que aumenta la resistencia hepática. El aumento en las concentraciones de A--II es consecuencia de la activación del sistema renina--angiotensina--aldosterona (SRAA), a causa de alteraciones hemodinámicas a nivel renal en pacientes hepatópatas. Se considera una citocina fibrogénica a través de la generación de especies de radicales de oxígeno por la estimulación de NADPH oxidasa. 6. Los endocanabinoides endógenos son una nueva clase de ligandos lipídicos endógenos, dentro de los que se encuentra la amandamida, que se ha visto involucrada en el aumento de la resistencia de hígados cirróticos y produce vasoconstricción y vasodilatación de acuerdo con la concentración y el territorio vascular examinado.


Biodisponibilidad reducida del óxido nítrico (ON) y otros vasodilatadores 1. En contraste con el exceso intrahepático en el potencial vasoconstrictor de distintas sustancias, la producción y disponibilidad intrahepática de los vasodilatadores permanece insuficiente. El ON es el vasodilatador mejor conocido; es una molécula reactiva, gaseosa, con una vida media de 3 a 5 seg producida por la L--arginina en alguna de sus tres isoformas. En la hepatopatía crónica la deficiencia de ON se ha atribuido a un descenso en la actividad de su isoforma endotelial (eON). A la par de esta disminución en la producción de ON, también se ha identificado un aumento secundario en su degradación por medio de la actividad enzimática de la enzima superoxidodismutasa, dando lugar a una baja biodisponibilidad generalizada. 2. El monóxido de carbono (CO) es similar al ON en cuanto a su capacidad para relajar las células de músculo liso mediante la activación del guanilato ciclasa soluble. Cabe mencionar que el CO es 50 veces más débil en cuanto a su capacidad como vasodilatador en comparación con el ON. El CO in-

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trahepático resulta de la degradación del grupo heme por medio de la actividad de la enzima heme--oxigenasa (HO), originando biliverdina y CO. La isoforma HO--2 se localiza en el parénquima hepático y produce el CO liberado al espacio de Disse, donde sirve como relajante fisiológico de los sinusoides hepáticos normales, mientras que el HO--1 se observa sólo en las células de Kupffer, desde donde pudieran efectuar un mecanismo constrictor a nivel sinusoidal.

AUMENTO DEL FLUJO SANGUÍNEO ESPLÁCNICO

El desarrollo de un estado circulatorio hiperdinámico a nivel esplácnico es un componente de la hipertensión portal. Es consecuencia del aumento del flujo venoso portal secundario a la vasodilatación arteriolar proveniente de los órganos esplácnicos como respuesta a una hipoperfusión local secundaria a la disminución de la resistencia periférica característica de la HPT avanzada. El aumento en el flujo venoso portal es responsable del mantenimiento y la progresión del síndrome hipertensivo portal; la neovascularización de dichos órganos mediante el factor de crecimiento vascular--endotelial (VEGF) tiene una función importante en el aumento del flujo esplácnico y también contribuye a la formación de colaterales portosistémicas. La vasodilatación arteriolar esplácnica es consecuencia del aumento en las concentraciones de sustancias vasodilatadoras circulantes y una sensibilidad reducida de los vasoconstrictores locales. Los niveles elevados de glucagón provenientes de un aumento en la secreción pancreática de las células B contribuyen de 30 a 40% a la vasodilatación esplácnica mediante la relajación del músculo liso vascular, disminuyendo la sensibilidad de los vasoconstrictores endógenos. Las sustancias paracrinas vasoactivas producidas por el endotelio vascular, como el ON, el CO y las prostaglandinas, también están implicadas en el síndrome.

CIRCULACIÓN

Hiperdinámica En estados más avanzados de hipertensión portal, los pacientes muestran un estado hiperdinámico, con gasto

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cardiaco elevado y un aumento en la frecuencia cardiaca y en el volumen sanguíneo acompañados de presión arterial y resistencia vascular sistémica disminuida. Estos cambios están inducidos por vasodilatación esplácnica, al principio, y por vasodilatación periférica después. Se cree que el origen de este fenómeno es la presencia de un exceso de vasodilatadores circulantes que se escapan de la degradación hepática o que “puentean” el hígado a través de colaterales portosistémicas. La vasodilatación periférica, la baja presión arterial y la hipovolemia central desempeñan un papel importante en la activación del SRAA, el cual, en un intento por mantener una perfusión estable, ocasiona retención de sodio y expansión del volumen plasmático, acompañadas de un incremento del índice cardiaco, que agrava la hipertensión portal. Asimismo, la continua activación de este sistema empeora el componente activo de resistencia intrahepática, promoviendo vasoconstricción e isquemia con la subsecuente formación de estrés oxidativo a nivel de órganos terminales esenciales (riñón, cerebro y pulmón), lo cual tiene una función principal en el desarrollo de alteraciones multiorgánicas de la hepatopatía avanzada y terminal. La presencia y gravedad de la circulación hiperdinámica afecta de manera significativa el pronóstico de los pacientes a corto plazo.

Colateral portosistémica El desarrollo de circulación colateral portosistémica es una de las complicaciones de la hipertensión portal. La formación de colaterales es un proceso complejo que involucra la apertura, la dilatación y la hipertrofia de conductos vasculares embrionarios que se recanalizan cuando la presión portal alcanza un valor crítico. Es necesario un GPVH de 10 a 12 mmHg más un proceso de angiogénesis influido por el VEGF para el desarrollo de colaterales portosistémicas y varices esofágicas. La dilatación vascular inducida por el ON incrementa la permeabilidad de los vasos existentes y también promueve la migración, la proliferación y la supervivencia de células endoteliales maduras, lo cual tiene un papel crucial en la angiogénesis de colaterales. Se esperaría que mientras se forma la circulación colateral se descomprima el sistema portal y disminuya su presión. Paradójicamente, la hipertensión portal se mantiene durante la formación de colaterales por un incremento compensatorio en el flujo portal y en las resistencias dentro del lecho colateral. La circulación colateral puede acarrear hasta 90% de la circulación de entrada al sistema porta, con-

(Capítulo 43) virtiéndose en el principal componente de resistencia al flujo sanguíneo portal. En la hipertensión portal el flujo arterial esplácnico hacia el sistema venoso portal iguala el flujo portal hacia el hígado más el flujo portocolateral, debido a la gran resistencia del flujo arterial hepático encontrado en comparación con la resistencia ofrecida por las tributarias del sistema portal. Este atrapamiento arterial hepático hacia las colaterales está asociado con un deterioro de la función hepática y el desarrollo de encefalopatía en pacientes cirróticos, pero no parece deteriorar la función hepática en la HPT no cirrótica. El sistema portal posee numerosas colaterales que se interconectan con la circulación sistémica, las cuales se identifican en cuatro grupos principales: S Grupo I: localizadas en zonas de transición epitelial escamoglandular. 1. Plexo venoso submucoso esofágico; las colaterales están anastomosadas a las venas ázigos originando varices esofágicas y del fundus gástrico. 2. Venas hemorroidales media e inferior anastomosadas a la vena hemorroidal superior del sistema portal, lo cual causa varices rectales. S Grupo II: en la circulación fetal obliterada, en el ligamento falciforme, a través de las venas umbilicales y paraumbilicales. S Grupo III: áreas donde el tracto gastrointestinal tiene una localización retroperitoneal o donde las colaterales se adhieren a la pared abdominal. Incluyen el duodeno, el ligamento esplenorrenal, el epiplón y las venas lumbares. S Grupo IV: vasos retroperitoneales originarios de la vena esplénica que se anastomosan con la glándula adrenal y, sobre todo, con la vena renal izquierda.

ETIOLOGÍA

La clasificación de las enfermedades que causan HPT usualmente se basa en la localización del sitio de aumento máximo en la resistencia al flujo portal, determinado por la presión venosa hepática enclavada (PVHE), que representa la presión sinusoidal. En general, la cirrosis es causada por la ingestión de alcohol o por una hepatitis viral crónica, y es la causa más significativa de HPT en las poblaciones occidentales, mientras que la esquistosomiasis es la principal causa en otras partes del


Hipertensión portal mundo. En cuanto a las tres categorías principales, la diferenciación de la HPT en prehepática, intrahepática y poshepática, el sitio de resistencia aumentada es obvio. Por lo tanto, la trombosis venosa portal ejemplifica la HPT prehepática, mientras que las membranas en la vena cava inferior, la pericarditis y la insuficiencia cardiaca tipifican la HPT poshepática. La trombosis portal con transformación cavernomatosa de la vena porta se puede ver con frecuencia en niños con antecedentes de onfalitis infecciosa o cateterización de la vena umbilical en el periodo neonatal; sin embargo, en un gran porcentaje de niños con HPT por trombosis de la vena porta extrahepática no existen antecedentes de onfalitis ni traumáticos, y no es seguro si esto se debe a alguna causa congénita o adquirida. La segunda causa de HPT prehepática es la trombosis de la vena esplénica, que se relaciona con el antecedente de procesos inflamatorios e infiltrativos en órganos aledaños, como lo son carcinomas del cuerpo o la cola del páncreas y la pancreatitis, así como alteraciones sistémicas por trastornos congénitos y adquiridos, como la deficiencia de anticoagulantes naturales como la antitrombina III, las proteínas S y C o el anticoagulante lúpico, respectivamente. En general, el pronóstico de estos procesos en bueno, ya que estos pacientes conservan una función hepática normal, la hemorragia variceal es bien tolerada y la incidencia de sangrado disminuye tras la segunda década de vida. En el caso de las causas intrahepáticas, el sitio de resistencia se subdivide más aún en presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal. Dentro de la HPT presinusoidal, la esquistosomiasis es una entidad común en este grupo; los huevos parasitados por este organismo en el lecho esplácnico alcanzan el flujo portal y se alojan en el hígado produciendo una reacción granulomatosa, que obstruye el flujo portal con el consecuente aumento en las resistencias intrahepáticas. Otra causa no cirrótica es la infiltración inflamatoria de la tríada portal, como ocurre en el síndrome de Felty, en los linfomas y en la sarcoidosis. En cuanto a las entidades sinusoidales, la cirrosis es la lesión característica de la hepatopatía alcohólica, la hepatitis crónica de tipo viral y la hepatitis tóxica por fármacos; las principales causas de aumento en la resistencia al flujo en estas enfermedades se debe a la pérdida de la arquitectura normal del hígado, secundaria a necrosis, fibrosis perisinusoidal y septal, esclerosis, obliteración y daño endotelial. Por otro lado, las patologías que desarrollan HPT postsinusoidal son la enfermedad venooclusiva y el síndrome de Budd--Chiari, principalmente. En el primer caso se hace evidente la sensibilidad de las venas hepáti-

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cas al daño tóxico a diversos fármacos, como la azatioprina y la ciclofosfamida, que reaccionan con edema subendotelial y subsecuente colagenización, ocasionando la oclusión total del vaso. En el segundo se ha reportado la trombosis de las venas suprahepáticas como consecuencia de la administración de anticonceptivos orales en mujeres en edad reproductiva o azatioprina para el manejo de pacientes con diferentes tipo de trasplante. Por último, se refleja un aumento primario en el flujo venoso portal, ocasionado por una comunicación directa del flujo arterial esplácnico al sistema porta como un aumento en la presión portal, lo cual es el resultado de diversas patologías, dentro de las cuales se encuentran la fístula arterioportal (intrahepática, intraesplénica o esplácnica) y la hemangiomatosis capilar esplénica. La fístula puede ser congénita en su origen o ser el resultado de traumatismos, biopsia hepática o aneurisma de la arteria hepática.

CUADRO CLÍNICO

La evaluación clínica completa de los pacientes con HPT debe incluir la búsqueda acuciosa de la causa de ésta por medio de una historia clínica, la valoración de la función hepática y la identificación de posibles complicaciones. La exploración física provee datos especiales que ayudan a realizar el diagnóstico diferencial. La cirrosis es la causa más común de HPT, por lo que se deberá indagar sobre la posibilidad de alcoholismo o antecedentes de hepatitis infecciosa; asimismo, se deberán buscar antecedentes neonatales, como onfalitis, el uso de anticonceptivos orales, transfusiones sanguíneas, enfermedades vasculares y coagulopatías. El antecedente de STDA es la forma de presentación más común hasta en 84.5% de los casos, en los que es más frecuente la hematemesis, pero también se debe considerar el número y la gravedad de las hemorragias. La melena sin hematemesis en ausencia de síntomas de dispepsia puede indicar la presencia de sangrado variceal, causante de hemorragia gastrointestinal activa en el 90% de los pacientes con HPT. Los estigmas de cirrosis, como ictericia, arañas vasculares (caput medusae) y eritema palmar pueden estar presentes con anemia, ascitis y alteraciones neurológicas en caso de encefalopatía hepática. El bazo crece de manera progresiva sin relación alguna entre el tamaño de éste y el grado de hipertensión, y la esplenomegalia está presente en 13.5% de los pacientes. El hiperesplenismo secundario es un hallazgo común en algunas entidades y se encuen-

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tra más relacionado con la hiperplasia del sistema reticuloendotelial que con la HPT. El grado de depresión de las líneas celulares puede ser lo suficientemente grave como para ocasionar problemas clínicos, como infecciones o sangrado. Del mismo modo, el tamaño, la forma de los bordes y la consistencia del hígado varían de acuerdo con la causa que origine la HPT. La presencia de ascitis rara vez es consecuencia de la HPT por sí sola y con mayor frecuencia se forma en presencia de un hígado cirrótico bajo la hipótesis de la vasodilatación periférica en el estado hiperdinámico avanzado. La primera anormalidad que se desarrolla en la retención del líquido es la hipertensión porta, durante la cual por encima de un valor crítico se incrementa la concentración de ON, lo cual conduce a la vasodilatación portal y, en estados más avanzados, a la vasodilatación periférica; en consecuencia, la activación del SRAA aumenta los niveles plasmáticos de hormonas vasoconstrictoras provocando la retención de sodio y agua con el deterioro progresivo de la función renal, el cual, en estados de descompensación, ocasiona el desarrollo de ascitis.

(Capítulo 43)

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MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO S La presencia inicial de HPT puede ser una hemorragia digestiva u otros signos de una enfermedad hepática. La gastropatía congestiva puede presentarse como una anemia por deficiencia de hierro, y la presentación inicial con hemorragia en un individuo de aspecto sano es típica de los pacientes con hipertensión portal prehepática causada por trombosis venosa portal. Los pacientes con cirrosis o hipertensión portal postsinusoidal (síndrome de Budd--Chiari) a menudo se presentan con signos de enfermedad hepática avanzada, como ascitis, encefalopatía hepática, ictericia, angiomas o coagulopatía. Las pruebas de laboratorio de alteración en las pruebas funcionales del hígado en un paciente con hemorragia digestiva deben plantear la posibilidad de una hepatopatía subyacente. La principal causa de muerte en los pacientes con HPT es la hemorragia digestiva; si bien la hemorragia se puede dar a cualquier nivel, al menos de 60 a 80% de los sangrados se presentan como consecuencia de la ruptura de varices esofágicas. S La búsqueda endoscópica de varices gastroesofágicas debe solicitarse en todos los pacientes después de realizar el diagnóstico de HPT. La endoscopia en un paciente con hemorragia se realiza después

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de la reanimación y es esencial para diagnosticar el tipo de hemorragia que presenta, así como para iniciar el tratamiento endoscópico. Los esofagogramas de bario son buenos predictores en presencia de varices grandes con una sensibilidad de 91%, pero éstas deben medir al menos 3 mm para poder visualizarlas; sin embargo, con frecuencia en la endoscopia se encuentra que las varices son de mayor grado en comparación con el estudio con bario. En ausencia de hemorragia digestiva el ultrasonido con flujometría Doppler es el estudio inicial de elección para el estudio y documentación de la HPT, debido a su bajo costo y su capacidad para proporcionar información refinada, como aumento de la ecogenicidad hepática, dilatación de la vena porta, oclusión trombótica y transformación cavernomatosa de la misma; además proporciona información en cuanto a su dirección y velocidad del flujo venoso portal, presencia de colaterales, etc. La angiografía de los vasos mesentéricos provee información anatómica detallada; la esplenoportografía ofrece la definición más precisa del sistema venoso portal y se indica como estudio preoperatorio obligado para determinar la viabilidad de los procedimientos terapéuticos, como las derivaciones vasculares quirúrgicas. La tomografía computarizada con inyección de medio de contraste ofrece información no sólo de los vasos esplácnicos sino también imágenes del parénquima hepático y posibles enfermedades, así como el estado de las venas suprahepáticas y paraesofágicas. La resonancia magnética ofrece una excelente descripción de los vasos sanguíneos y puede utilizarse de una forma similar a la angiografía desde un enfoque digital. La biopsia de hígado es un método diagnóstico que casi siempre se requiere antes de iniciar el manejo terapéutico; por ejemplo, en pacientes que padecen hemocromatosis antes de iniciar la flebotomía y en pacientes con enfermedad de Wilson antes de iniciar la quelación con cobre. Hay tres métodos para obtener la biopsia de hígado: percutánea, transyugular y laparoscópica.

Se han descrito múltiples abordajes para la medición de la presión portal que, con excepción de las técnicas endoscópicas, son invasivos y su uso rara vez se justifica como indicación para el diagnóstico clínico cotidiano de la HPT. Éste se basa más a menudo en la identificación de varices esofágicas, colaterales y una etiología compatible, reservando su empleo para fines de investi-

Hipertensión portal gación hemodinámica, así como para documentar la reducción de la presión portal y determinar la efectividad terapéutica de los agentes farmacológicos y los procedimientos quirúrgicos. La medición directa de la vena porta se puede realizar mediante punción directa de tributarias portales o a través de vénulas dentro del hígado. La presión de la pulpa esplénica refleja adecuadamente la presión del sistema venoso portal, pero se encuentra asociada con un alto riesgo de hemorragia del sitio de punción. La cateterización de la vena umbilical, abandonada desde la década de 1970, ha sido reintroducida con el advenimiento de las técnicas Doppler, y la medición directa de las tributarias portales puede realizarse con seguridad durante el transoperatorio.


TRATAMIENTO

El manejo de la HPT y sus complicaciones requiere un abordaje multidisciplinario que combina tratamientos farmacológicos, endoscópicos, derivaciones portosistémicas quirúrgicas o no quirúrgicas, y trasplante de hígado en algunos casos. La HPT puede desencadenar complicaciones serias que ponen en peligro la vida del paciente o pueden ocasionarle morbilidad incapacitante. La hemorragia variceal, la más frecuente y temida de éstas, puede presentarse cuando el gradiente venoso portosistémico excede un valor umbral crítico, por lo cual constituye una emergencia médica asociada con una alta tasa de mortalidad y recurrencia directamente relacionadas con la reserva hepática funcional. La ascitis, otra complicación importante de la cirrosis avanzada y la hipertensión portal, es en ocasiones refractaria al tratamiento médico, y muchas veces se complica con peritonitis espontánea, lo cual ocasiona síndrome hepatorrenal y, en consecuencia, la muerte del paciente. Durante la hipertensión portal se presentan diferentes alteraciones hemodinámicas a nivel local y sistémico, por lo que la reducción de la presión portal se ha convertido en el principal objetivo en el tratamiento de estos pacientes.

HEMORRAGIA VARICEAL

La HPT se caracteriza por un gradiente mayor de 5 mmHg entre el sistema venoso portal y el sistema veno-

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so central. Tras alcanzar un gradiente de presión de 8 a 10 mmHg se forman varices gástricas y esofágicas en los plexos colaterales, a través de la vena coronaria y los vasos gástricos cortos en dirección a la vena ázigos. Una vez que el gradiente de presiones se incrementa más de 12 mmHg se puede desencadenar la hemorragia variceal. Las varices esofágicas están presentes en un tercio de los pacientes cirróticos, de las cuales 30% sangran y conllevan una mortalidad de 20 a 30% a 30 días del episodio de sangrado. La patogénesis de la ruptura variceal está relacionada con factores físicos dentro de la pared de la varice y factores externos, como la presión portal, el tamaño de la varice y el espesor epitelial, tal como lo describió Laplace. La gastropatía portal hipertensiva es una fuente adicional no variceal de sangrado, cuya frecuencia es desconocida, pero parece aumentar tras el tratamiento endoscópico de las varices esofágicas, las cuales consisten en áreas de mucosa eritematosa localizadas en el fundus gástrico, delimitadas por una trama reticular blanquecina. El riesgo de resangrado es frecuente y más de 50% del sangrado recurrente se presenta dentro de los primeros 10 días con un periodo de riesgo máximo dentro de las primeras 72 h. Los factores de riesgo para el resangrado temprano incluyen varices de gran tamaño, sangrado inicial profuso (hemoglobina < 8 g/dL), falla renal y edad mayor de 60 años. Los objetivos principales del tratamiento de la hemorragia por hipertensión portal son la prevención del episodio hemorrágico inicial, el control de la hemorragia aguda y la prevención de la hemorragia variceal recurrente, todo con la mínima morbilidad y sin entorpecer un futuro trasplante de hígado en los pacientes candidatos.

Terapia profiláctica inicial Ya que la morbimortalidad de la hemorragia variceal es alta, la prevención primaria del sangrado inicial es una meta primordial en el manejo de la hipertensión portal. Los C--bloqueadores no selectivos, como el propranolol o el nadolol, reducen el flujo venoso portal bloqueando la dilatación adrenérgica de las arteriolas mesentéricas y disminuyendo el gasto cardiaco por bloqueo C1 adrenérgico, lo cual reduce el riesgo de hemorragia hasta en 50% en comparación con el placebo; los nitratos también reducen la presión portal con resultados similares a los obtenidos con los C--bloqueadores pero con una supervivencia menor a largo plazo. Los mejores resultados se obtienen al reducir la presión portal > 20% de su valor basal o por debajo de 12 mmHg, así como al disminuir la frecuencia cardiaca de 20 a 25% o por debajo de 55 lpm. En épocas recientes se ha reportado el uso de

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la escleroterapia endoscópica (ETE) como profilaxis para el primer episodio de hemorragia; no obstante, parece no tener beneficio alguno sobre la terapia conservadora ni mostrar mayor mortalidad, además de que se asocia con complicaciones que, aunque de baja incidencia, no son nada despreciables, que van desde la ulceración mucosa y el desarrollo de estenosis hasta la perforación esofágica y la consecuente mediastinitis, pericarditis o peritonitis bacteriana. Por otro lado, la ligadura de varices esofágicas (LVE) es una técnica desarrollada con base en los principios establecidos para el tratamiento de la enfermedad hemorroidal, en la cual se colocan bandas elásticas sobre las venas varicosas para estrangularlas. En general, las complicaciones presentadas con la ETE se han reportado con menor frecuencia en la LVE, con el beneficio de que disminuye el riesgo de hemorragia primaria en comparación con los métodos farmacológicos, aunque sin diferencia alguna en cuanto a la mortalidad. En la actualidad, la LVE se recomienda sólo para los pacientes con un riesgo importante de presentar hemorragia variceal e intolerancia a los C bloqueadores.

Hemorragia aguda Los pacientes con sospecha de hemorragia variceal deben ser reanimados (protección de la vía aérea, reposición de volumen y medidas generales de sostén) y estabilizados hemodinámicamente. La reposición de volumen en el paciente cirrótico difiere en cuanto al abordaje tradicional por medio de solución salina o lactato de Ringer, ya que éste fácilmente puede descompensar la función hepática y manifestarse como edema y ascitis en el paciente con escasa reserva funcional. Por ello, la transfusión de paquetes globulares y plasma fresco debe realizarse con la finalidad de reponer el volumen sanguíneo y corregir la coagulopatía subyacente si es necesario. Asimismo, en el paciente con enfermedad hepática avanzada, la hemorragia gastrointestinal puede desencadenar encefalopatía con facilidad, ya que la sangre en el tracto gastrointestinal representa una sobrecarga proteica importante, razón por la cual el manejo de los pacientes hepatópatas requiere el uso de catárticos y enemas como medidas antiamonio generales. Los pacientes con hemorragia variceal y cirrosis están en riesgo de presentar complicaciones graves, como descompensación hepática, encefalopatía, coagulopatía, desnutrición e infecciones bacterianas primarias, las cuales están presentes en 20% de los pacientes con STDA; el resto desarrollarán infecciones secundarias durante su estancia intrahospitalaria, por lo cual se reco-

(Capítulo 43) mienda el uso de antibióticos intravenosos de manera profiláctica, aunque no hay un consenso ante el régimen antibiótico de elección. Durante la hemorragia aguda el paciente debe ser manejado con vasopresina y nitroglicerina intravenosa, o alguno de los análogos de la somatostatina. El tratamiento farmacológico agudo se administra fácilmente con infusión de octreótide a 50 Ng/h, que es tan efectivo como la combinación de vasopresina y nitroglicerina, ocasiona menos efectos adversos y requiere menos monitoreo; en cambio, la vasopresina y la nitroglicerina requieren supervisión en la unidad de terapia intensiva, porque producen hipotensión, bradicardia, vasoconstricción coronaria y disminución del gasto cardiaco. La endoscopia debe realizarse en cuanto el paciente se estabilice hemodinámicamente. Ella es útil para excluir otras fuentes patológicas de sangrado, así como para iniciar el tratamiento de primera línea para varices hemorrágicas. La LVE y la ETE controlan el episodio de hemorragia hasta en 85% de los pacientes, con un mayor éxito en cuanto a la disminución de la frecuencia de resangrado y menor mortalidad con LVE, en comparación con ETE. Después del tratamiento endoscópico inicial se debe programar una nueva endoscopia entre 4 y 6 días después del manejo. El tratamiento endoscópico es fallido si no se logra controlar el episodio de sangrado luego de dos sesiones de terapia. El taponamiento con la sonda de balones Sengstaken--Blakemore se reserva para los pacientes cuyo sangrado agudo no es controlado por la terapia endoscópica (menos de 10%). Esto requiere un apego al protocolo y la sonda no debe dejarse más tiempo del estrictamente necesario, ya que la presión prolongada sobre la mucosa esofágica da lugar a lesión adjunta y mayor riesgo de sangrado recurrente. La sonda detiene el sangrado en más de 85% de los pacientes con hemorragia variceal aguda, pero el riesgo de sangrado recurrente tras la descompresión de ésta es mayor de 50%. La descompresión quirúrgica o no quirúrgica se emplea en los pacientes que necesitaron taponamiento o en los que presentaron hemorragia recurrente de manera temprana tras la endoscopia, en especial a partir de las varices gástricas. Esto se realiza mediante métodos radiológicos o quirúrgicos con el objetivo es reducir la presión intravariceal a menos de 12 mmHg, lo cual se logra por medio de descompresiones parciales (no quirúrgicas), selectivas o totales. Durante la hemorragia aguda la colocación radiológica de derivaciones intrahepáticas (TIPS), las cuales comunican la vena porta con las venas hepáticas, se ha convertido en el método de descompresión de emergencia preferido (figura 43--1) Las TIPS controlan el sangrado agudo en la ma-


Figura 43--1. Se aprecia una TIPS permeable, colocada en el parénquima hepático.


yoría de los pacientes con hemorragia refractaria a terapia endoscópica, sobre todo los que tienen disfunción hepática importante (Child--Pugh C). Las contraindicaciones absolutas para las TIPS son el hígado poliquístico y la insuficiencia cardiaca derecha; las contraindicaciones relativas incluyen la trombosis de la vena porta, los tumores hepáticos hipervascularizados y la encefalopatía al momento de presentación de la hemorragia. Se recurre a la cirugía urgente o de emergencia cuando el manejo farmacológico y endoscópico no tuvieron éxito y cuando la colocación de TIPS está contraindicada o tampoco fue exitosa. Orloffy col. reportaron 99% de éxito en el control de la hemorragia variceal aguda por medio de la derivación portocava en 400 pacientes. Cabe mencionar que nadie más ha podido reproducir los resultados de este centro de experiencia.

Prevención de la hemorragia variceal recurrente El paso inicial para la toma de decisiones en la prevención de la hemorragia variceal recurrente es la valoración integral del paciente, la cual, una vez estabilizado éste, debe completarse dentro de las siguientes 48 a 72 h y se debe enfocar en las varices, la vasculatura venosa intraabdominal y la enfermedad hepática subyacente. Los principios para la prevención de la hemorragia recurrente son:

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1. Tratamiento de primera línea por medio de terapia farmacológica y endoscópica: Esto se enfoca en reducir el riesgo de hemorragia recurrente de 75 a 25%, con un periodo crítico para resangrado dentro de las primeras seis semanas posteriores al sangrado inicial, por lo que se necesita instaurar una terapia eficaz de forma veloz y agresiva. Los pacientes deben iniciar el tratamiento farmacológico con propranolol a dosis suficientes para producir el bloqueo C--adrenérgico; la meta es obtener una reducción de 20% en GPVH o un GPVH no mayor de 12 mmHg, lo cual es clínicamente poco práctico, por lo que se indica que una reducción de la frecuencia cardiaca a 20% a partir de su frecuencia basal sería suficiente. La terapia endoscópica crónica es la forma más común de prevención de la hemorragia variceal recurrente. La ETE repetida erradica las varices en 88% de los pacientes, pero éstas recurren en la mayoría de ellos. Se prefiere más la LVE que la ETE, ya que parece ser más efectiva en la reducción del riesgo de hemorragia recurrente y complicaciones, aunque sin una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad. La LVE se debe completar entre cuatro y seis semanas, lo cual puede lograrse entre tres y cuatro sesiones de ligadura. b. Tratamiento de segunda línea con descompresión variceal: Se debe considerar para los pacientes que resangran durante el tratamiento de primera línea. La gravedad y el progreso de la hepatopatía subyacente son los principales factores en la toma de decisiones. Para los pacientes con una adecuada reserva hepática (Child--Pugh A y B) se prefiere realizar una descompresión sobre el trasplante hepático. En los pacientes con clasificación C de Child--Pugh el lapso de tiempo para trasplante hepático es más corto y es posible que el episodio de resangrado sea el evento que culmine en trasplante. La decisión acerca del procedimiento de descompresión óptima se basa en estudios disponibles y los datos en relación con los TIPS se basan en estudios comparativos contra endoscopia, donde se reporta un éxito en el procedimiento de las TIPS entre 93 y 100% de los pacientes. La principal complicación con las TIPS es la estenosis de la misma prótesis o a nivel de las venas hepáticas, lo cual ocurre entre 50 y 75% de los pacientes a un año y da lugar a hemorragias recurrentes en 20% de los pacientes a un año. Otra complicación frecuente es el desarrollo de encefalopatía desenca-

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denada en pacientes con escasa reserva funcional hepática, lo cual se presenta entre 25 y 30% de ellos; sin embargo, esto se puede manejar mediante medidas generales, como restricción en el consumo de proteínas y administración de lactulosa. En cuanto a los procedimientos de descompresión quirúrgica, en la actualidad se realizan con muy poca frecuencia, ya que se utilizan mucho más la terapia endoscópica y los TIPS. Sin embargo, el excelente control de la hemorragia y la durabilidad a largo plazo de las descompresiones quirúrgicas ha dado lugar a un renovado interés en la práctica de ellos. La literatura médica apoya la pronunciación de las siguientes generalidades al respecto: S El control de la hemorragia se logra en 90% de los pacientes después de las descompresiones quirúrgicas sin importar el tipo. S El desarrollo de encefalopatía se presenta entre 10 y 15% de los pacientes después de que se les realizó una derivación esplenorrenal distal (DSRS), entre 10 y 20% de los pacientes a los que se les practicaron derivaciones parciales y entre 30 y 40% de los casos en los que se llevaron a cabo derivaciones totales. S La supervivencia no es significativamente diferente en ninguno de los procedimientos de derivación. S La mortalidad operatoria es de 5% o menos, y el control de la hemorragia es excelente. S El riesgo de complicaciones y muerte está relacionado con el tipo y el grado de la hepatopatía subyacente. c. Trasplante de hígado para enfermedad hepática terminal: El trasplante de hígado es la única terapia disponible para tratar la HPT y la enfermedad hepática subyacente. Los tratamientos farmacológicos de primera línea no tienen impacto ante el trasplante hepático subsecuente, pero puede verse un adelgazamiento alrededor de la unión gastroesofágica como consecuencia del tratamiento endoscópico. Tampoco se ha reportado un aumento en la incidencia de trombosis de la vena porta ocasionada por el tratamiento endoscópico. Sin embargo, los procedimientos de descompresión como tratamientos de segunda línea pueden tener una repercusión en el trasplante de hígado. Es muy importante colocar adecuadamente las TIPS, ya que si se avanza demasiado sobre el territorio de la vena porta o se colocan dentro de la vena

(Capítulo 43) cava inferior suprahepática, podría ser técnicamente difícil removerlas al momento del trasplante. Por otro lado, ha sido estudiado ampliamente el efecto de las descompresiones quirúrgicas en el trasplante hepático subsecuente y, aunque el procedimiento quirúrgico pudiera ser más complejo y acarrear una mayor pérdida de sangre, el resultado final no se ve influido por la presencia de una derivación quirúrgica previa. Como protocolo obligado para el trasplante se requiere un arteriograma abdominal, para definir la anatomía vascular o cualquier cambio venoso portal consecuente del procedimiento de descompresión quirúrgica.

SELECCIÓN DE PACIENTES PARA CIRUGÍA DERIVATIVA ELECTIVA Y CIRUGÍA NO DERIVATIVA

Para que un paciente sea candidato a una cirugía de hipertensión portal debe reunir varios requisitos, con el fin de obtener el mayor beneficio de los procedimientos quirúrgicos. El paciente con antecedentes de hemorragia secundaria a hipertensión portal y buena función hepática obtiene el mayor beneficio. En los pacientes con una función hepática deficiente la cirugía no es la primera opción. Los procedimientos son paliativos y el riesgo de producir una falla hepática por la intervención es considerable en estos casos. Deben tomarse en cuenta los pacientes con sangrado secundario a la hipertensión portal. Los criterios de inclusión quirúrgica para pacientes con hipertensión portal incluyen: 1. Cirugía electiva. 2. Antecedentes de sangrado por hipertensión portal. 3. Función cardiopulmonar normal sin hipertensión pulmonar. 4. Función renal adecuada. 5. Inactividad de la enfermedad hepática (biopsia) +. 6. Buen estado nutricional. 7. Función hepática adecuada (albúmina sérica mayor de 3.5 g, tiempo de protrombina no mayor de 2 seg del control, aminotransferasas menores de 100 unidades, bilirrubina total menor de 2 mg/dL y ausencia de ascitis y encefalopatía). Esto no implica que el paciente que no cumpla con todos los requisitos señalados deba ser excluido del trata-


Hipertensión portal miento quirúrgico, por lo que es necesario individualizar la indicación en cada caso. Aun en pacientes seleccionados y en clase funcional Child A se debe de tener en cuenta que llegan a cirugía con lesiones hepáticas, como cirrosis, y que la evolución posoperatoria es impredecible, ya que en el posquirúrgico es poco lo que se puede hacer para ayudar de manera directa al hígado, sobre todo cuando muestra signos de insuficiencia. Por lo anterior, es de crucial importancia ofrecerles a dichos pacientes una baja mortalidad operatoria y una buena supervivencia. Se debe realizar una selección meticulosa, para que los pacientes lleguen al acto quirúrgico en las mejores condiciones generales y hepáticas. Sólo se deben intervenir los pacientes que quedan dentro de clase funcional Child A o B en forma electiva. La evaluación clínica inicial se utiliza para catalogar a los pacientes candidatos. Se busca un buen estado general, ausencia de ictericia, ausencia de ascitis (en caso de existir ascitis que sea de fácil control por regímenes dietéticos y diuréticos) y ausencia de cuadros anteriores de encefalopatía poshemorrágica o espontáneos. Los estudios de laboratorio incluyen química sanguínea (glucemia, urea y creatinina), electrólitos séricos (sodio, potasio), biometría hemática completa, bilirrubinas (totales, directas e indirectas), aminotransferasas, fosfatasa alcalina, proteínas totales con relación de albúmina/globulina, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina) y recuento de plaquetas. Un aspecto importante de la valoración del paciente es la repetición de las pruebas de laboratorio, cuyo fin es valorar la estabilidad de la función hepática, lo cual indica que existe poca actividad de la cirrosis y una buena recuperación de la función hepática. Hace algunos años la biopsia hepática preoperatoria era un estudio indispensable para realizar la cirugía electiva. En la actualidad se acepta la correlación entre la evaluación clínica y las pruebas de laboratorio con la actividad de la cirrosis, por lo que en la mayoría de los pacientes la biopsia hepática no es estrictamente necesaria para la realización del acto quirúrgico. La utilidad de la biopsia hepática se reserva cuando las pruebas de funcionamiento hepático son incongruentes, con variación en las diferentes mediciones, cuando existe la duda de un proceso hepatocelular agudo o cuando se sospecha la existencia de lesión tumoral. Sin embargo, si se está estudiando al paciente por patología hemorrágica secundaria a hipertensión portal y en los estudios de imagen se demuestran lesiones tumorales, entonces la patología hemorrágica pasa a segundo plano. La valoración hemodinámica cardiosisté-

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mica de los pacientes que van a ser sometidos a cirugía electiva de hipertensión portal es muy importante, debido al síndrome hiperdinámico (caracterizado por un gasto cardiaco elevado, una disminución generalizada del tono vascular, un aumento de cortocircuitos arteriovenosos y una disminución de las resistencias periféricas) que presentan los pacientes cirróticos. El síndrome hiperdinámico se clasifica en leve, moderado y grave. Existe una correlación importante entre la actividad de la cirrosis y el estado hiperdinámico, por lo que es esencial su valoración para la selección de pacientes que van a ser sometidos a cirugía electiva, debido a que en los pacientes hiperdinámicos la mortalidad quirúrgica es muy alta. En todos estos pacientes es indispensable un estudio endoscópico esofagogastroduodenal, que sirve para corroborar la existencia de varices esofagogástricas y gastritis congestiva o de otro tipo, y descartar la existencia de lesiones pépticas gástricas o duodenales, así como de lesiones tumorales. Este estudio es de vital importancia, ya que algunos pacientes padecen hemorragia del tubo digestivo alto durante el posoperatorio; además, es muy útil para establecer la correlación preoperatoria y posoperatoria de los hallazgos. La evaluación radiográfica se hace a través de un ultrasonido (determina el tamaño del hígado, sus características y la existencia de lesiones de tipo tumoral), una tomografía axial computarizada (descarta lesiones intraparenquimatosas ocupantes de espacio) y un Doppler (estudio de flujo y dirección porta). La panangiografía hepática (angiografía de tronco celiaco, arteria esplénica y arteria mesentérica superior) tiene la finalidad de delimitar el flujo mesentérico, esplénico y portal en fase venosa, igual que la venografía suprahepática y de la vena renal izquierda (en la actualidad este estudio se puede sustituir por una angiorresonancia). La venografía suprahepática sirve como índice indirecto de la valoración cualitativa del flujo portal hepático, además de que es útil para tomar presiones y tener así una idea de la presión del sistema portal. Las presiones tomadas en ese sitio son la suprahepática en cuña (la cual es muy similar a la presión de la vena porta) y la suprahepática libre (la cual es similar a la presión de la vena de la cava inferior). De la diferencia entre la presión suprahepática libre y la presión suprahepática en cuña se obtiene la presión sinusoidal. Una vez que se realiza la evaluación radiográfica, el siguiente paso es elegir el procedimiento quirúrgico derivativo para cada paciente. Para la elección de la cirugía derivativa posterior a la realización del estudio panangiográfico se deben tomar en cuenta las siguientes consideraciones:

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1. Los pacientes con hepatopatía crónica e hipertensión portal que demuestren que aún conservan la mayor parte del flujo portal hepático deben someterse a una cirugía derivativa selectiva, ya sea anastomosis esplenorrenal distal (Warren), esplenocava indirecta (antes renoesplénica selectiva terminoterminal) o esplenocava directa selectiva, además de la devascularización que incluyen estas técnicas. 2. Para los pacientes con trombosis de la vena esplénica sin hepatopatías como causa de la hipertensión portal, el tipo de cirugía adecuada es la esplenectomía. 3. Cuando se demuestra trombosis de la vena porta y de la vena esplénica se puede utilizar el procedimiento de Sugiura comenzando por el tiempo abdominal y entre cuatro y seis semanas después realizar el tiempo torácico. Una posibilidad más son las anastomosis meso--porto--cava con injerto de bajo diámetro (8 mm). Al procedimiento de Sugiura--Futagawa los autores le realizan una modificación a la que llaman desconexión portoázigos completa, cuya técnica se describe más adelante. En la actualidad sólo se está haciendo la devascularización abdominal, pues en lugar del tiempo torácico el paciente se envía a endoscopia para la erradicación de varices esofágicas mediante ligadura transendoscópica.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO ELECTIVO

En general, las intervenciones quirúrgicas electivas para tratar de manera definitiva la patología hemorrágica son intervenciones vasculares derivativas, las cuales se subdividen en: 1. Derivaciones portosistémicas “convencionales”: a. Anastomosis portocava terminolateral y laterolateral. b. Anastomosis esplenorrenal terminoterminal, terminolateral y laterolateral. c. Anastomosis mesorrenal. d. Anastomosis mesocava con injerto en “H” o en “S”. e. Anastomosis portorrenal. 2. Derivaciones portosistémicas selectivas: f. Anastomosis esplenorrenal distal (Warren).

(Capítulo 43) g. Anastomosis esplenocavas indirecta o directa. h. Anastomosis coronariocava (Inokuchi). i. Anastomosis tipo Warren modificada. 3. Procedimientos no derivativos: j. Devascularizaciones esofagogástricas con transección. S Sugiura--Futagawa. S Desconexión portoázigos completa.

Derivaciones portosistémicas convencionales Son derivaciones que descomprimen de manera total el área portal y controlan las hemorragias, y al mismo tiempo suprimen en mayor grado el flujo hepático portal. Esto es secundario a la comunicación de un sistema de alta presión (sistema portal) afectado con un sistema de baja presión (vena cava inferior o sus tributarias: las venas renales). Se insiste en que las derivaciones mesocavales con injerto en “H” o portocavales sean de 8 mm de diámetro, para que sean exitosas (según Sarfeh y col.) en cuanto a la ausencia o prevención de nuevas hemorragias, y la ausencia o baja incidencia de encefalopatía posoperatoria. Sólo este grupo y Rosemurgy y col. han publicado una baja frecuencia de encefalopatía y bajos sangrados subsecuentes (figura 43--2). Con las operaciones derivativas portosistémicas convencionales, sobre todo la portocava terminolateral y laterolateral, existe la probabilidad de que surja una encefalopatía hepática posoperatoria entre 40 y 50% de los casos, lo cual trae como consecuencia una supervivencia con limitaciones, aunque la supervivencia en general a largo plazo no es mayor que en los grupos no operados. A excepción de la derivación portocava terminolateral (que para fines prácticos deriva 100% del flujo portal), el resto de las derivaciones (portocava laterolateral, mesocava, esplenorrenal y mesorrenal) pueden mantener alguna parte del flujo portal (figura 43--3). En la derivación portocava laterolateral, no sólo no se conserva el flujo portal del hígado, sino que se puede invertir el flujo arterial del mismo. Esto sucede también con las derivaciones en “H” o en “S” con injerto, y se ha demostrado la relación directa que existe entre la disminución del flujo portal hepático y la aparición de encefalopatía, así como la normalización de estos pacientes una vez que se desmantela la anastomosis y se restituye el flujo portal (figura 43--4). Durante algunos años se trató de implantar la anastomosis portocava terminolateral con arterialización del muñón portal como una modalidad quirúrgica para el


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tratamiento electivo de la hipertensión portal hemorrágica, como se mencionó en el tratamiento de urgencia. La finalidad era restablecer en el hígado el flujo que se había quitado con la derivación portal y evitar la aparición de encefalopatía posoperatoria. Por desgracia, tanto en la experiencia de Maillard como en la de otros autores, con el transcurso del tiempo se pudo comprobar que la mayoría de los injertos se obliteraban, con lo cual desaparecía el flujo portal reinstituido, quedando sólo con la portocava y sus efectos indeseables.

Derivaciones portosistémicas selectivas

Figura 43--3. Derivación portocava terminolateral.

sis directa o mediante injerto de la vena esplénica cerca del hilio esplénico a la vena renal izquierda, y la modificación de la operación de Warren (por el mismo autor), que consiste en una disección de toda la vena esplénica de su lecho pancreático al hilio esplénico (desconexión esplenopancreática) y en una derivación esplenorrenal distal. La esplenectomía tiene una sola indicación, y ésta es cuando se presenta hipertensión portal segmentaria o hipertensión portal por trombosis de la vena esplénica.


Las operaciones selectivas demostraron su eficacia, como las anteriores, para resolver el problema de la hemorragia y reducir al mínimo la encefalopatía posoperatoria. Son las más utilizadas y en ellas el área esofagogástrica es derivada a través de los vasos cortos y la vena gastroepiploica izquierda hacia el bazo y el hilio esplénico, y de este sitio hacia la circulación sistémica, a través de una derivación esplenorrenal distal. Las anastomosis portosistémicas selectivas, como la anastomosis esplenorrenal distal de Warren (figura 43--5) o las esplenocavas indirecta o directa, descomprimen el área esofagogástrica hemorrágica sin alterar el área mesentérica portal, con el fin de preservar el flujo portal hepático. Entre las operaciones derivativas selectivas también están la coronariocava de Inokuchi, la anastomosis esplenorrenal distal (Warren modificada) con anastomo-

Figura 43--2. Derivación mesocava mediante un injerto.

Figura 43--4. Derivación portocava laterolateral.

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Figura 43--5. Derivación esplenorrenal distal (operación de Warren).

En los pacientes con hipertensión portal poshepática o síndrome de Budd--Chiari se debe llevar a cabo una cirugía portosistémica convencional, como la portocava laterolateral (M. Orloff) o la mesocava en “H” o en “S” con injerto, si aún no está afectada la vena cava inferior, como acontece en la mayor parte de los casos. Sin embargo, cuando la hipertrofia hepática (sobre todo del lóbulo caudado) comprime la vena cava inferior y ésta se encuentra trombosada o es causa de la enfermedad, no es posible hacer derivaciones como la portocava laterolateral y la mesocava en “H” o en “S”. Entonces se indican las derivaciones de tipo mesoatrial con injerto. En este tipo de pacientes con fuga total del flujo portal hepático también se ha utilizado la esplenoneumopexia u operación de Akita. Warren y col. mencionan que no todos los pacientes con síndrome de Budd--Chiari requieren cirugía, ya que algunos médicos hacen derivaciones espontáneas. Sólo ameritan intervención quirúrgica los pacientes en los que la biopsia hepática demuestra necrosis tisular hepática, ya que en ellos el pronóstico a corto plazo por insuficiencia hepática es fatal. No obstante, algunos autores, como Cameron y col., mencionan que la mayoría de los pacientes con síndrome de Budd--Chiari tienen este diagnóstico histológico y ameritan un procedimiento quirúrgico, o de lo contrario la mortalidad es de 100% a corto plazo. La otra alternativa para tratar esta patología es el trasplante hepático, el cual se consideró un tratamiento definitivo, ya que los injertos mesoauriculares o mesocavales tienen una alta posibilidad de trombosis a largo

(Capítulo 43) plazo. Actualmente se piensa que en un paciente con síndrome de Budd--Chiari, buena función hepática y ausencia de necrosis tisular hepática, el tratamiento puede ser un procedimiento derivativo (p. ej. mesoauricular). En caso de necrosis tisular se indica el trasplante de hígado, aunque puede recidivar la patología con el trasplante hepático en el posoperatorio a largo plazo, ya que la causa que ocasionó la obstrucción de la suprahepática, la cava o ambas sigue presente; por ello se recomienda que los pacientes sometidos a trasplante hepático secundario a síndrome de Budd--Chiari se mantengan con anticoagulantes todo el tiempo después de la intervención. Lo más reciente en las alternativas terapéuticas para tratar el síndrome es la colocación de TIPS, ya que se puede “recanalizar” la vena suprahepática mediante cateterismo y conectar la vena porta con la aurícula derecha por medio de una férula expandible. Se sugiere utilizar férulas recubiertas, ya que uno de los grandes problemas de las TIPS es que se obstruyen en poco tiempo. La diferencia entre la calidad de vida de los pacientes con derivación convencional y los que tienen derivación selectiva depende del flujo portal preservado. Por ello, en las operaciones selectivas en las que se consigue la conservación del flujo portal la supervivencia de los pacientes es de mucha mejor calidad, además de que también se alarga en enfermos bien seleccionados, en relación con los que sufren otro tipo de derivación. Es importante recordar que la anastomosis selectiva en sus diferentes modalidades se debe completar con una devascularización gástrica, la cual consiste en cortar y ligar el ligamento gastrohepático y el ligamento gastrocólico, y ligar la vena coronaria estomáquica y la gástrica derecha sobre la curvatura menor del estómago, así como cortar la vena gastroepiploica derecha. Además, se hace una sección de la vena umbilical al hacer la incisión media por el lado derecho de la cicatriz umbilical. Se puede seccionar la vena mesentérica inferior cuando desemboca en la vena esplénica que se va a derivar o cuando su desembocadura en la unión de la vena esplénica y la mesentérica superior impide la realización de una anastomosis esplenorrenal. En 20% de los pacientes con anastomosis selectiva se encuentra trombosis de la vena porta a largo plazo o disminución del calibre de la misma con fugas colaterales del flujo portal. Este tipo de fugas (que aparece en los pacientes con anastomosis esplenorrenal distal tipo Warren) consiste en comunicaciones a través de la vena esplénica hacia el páncreas y se presentan cuando al realizar la derivación esplenorrenal no se desconecta dicha vena en su

Hipertensión portal totalidad del páncreas y queda comunicado un circuito de baja presión, que es el sitio de la anastomosis, con la vena pancreática, que a su vez se comunica con la mesentérica superior y la porta en la cabeza del páncreas. Por ahí surge la fuga del sistema hipertenso mesentérico portal hacia el área anastomosada, a lo cual se le llama sifón pancreático; en teoría, la corrección de esta patología se logra al realizar la desconexión total de la vena esplénica en su trayecto pancreático. Se ha demostrado que esto sucede con más frecuencia en los pacientes alcohólicos que siguen bebiendo después de la cirugía, ya que son los pacientes que más flujo portal pierden a largo plazo debido a la gran hipertensión portal intrahepática, al daño continuo hepático y a la gran formación de colaterales.

Procedimientos no derivativos En la actualidad, la intervención quirúrgica que compite en cuanto a resultados con las operaciones selectivas es la devascularización esofagogástrica o procedimiento de Sugiura--Futagawa (figura 43--6). La experiencia de los autores a la fecha es de más de 1 000 pacientes operados y un gran porcentaje de ellos han tenido un seguimiento durante más de 10 años, con resultados notables en cuanto a la suspensión de las hemorragias, la encefalopatía posoperatoria y la baja morbimortalidad operatoria. La experiencia con este tipo de procedimientos quirúrgicos arroja una mortalidad operatoria de 25% en Venas pulmonares inferiores Transección esofágica


Vagotomía

Ligadura de los vasos gástricos izquierdos

Ligadura de los vasos gástricos derechos

Esplenectomía

Piloroplastia Figura 43--6. Procedimiento de devascularización esofagogástrica de Sugiura--Futagawa.

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las cirugías de urgencia cuando se seleccionan los enfermos y se emplea el tiempo torácico de la operación, mientras que en las cirugías electivas la mortalidad es menor de 2%. La encefalopatía posoperatoria ocurre en menos de 5%, los nuevos sangrados a largo plazo en el grupo de urgencia ocurren en 10% y en el grupo electivo en menos de 5%. La supervivencia a tres años es de 87% y se ha probado que en la actualidad esta operación es una buena alternativa para los pacientes en los cuales no se puede llevar a cabo una operación derivativa, o bien como primera opción, con tan buenos resultados como en las operaciones derivativas selectivas. La operación de Sugiura--Futagawa consiste en una devascularización esofagogástrica desde la vena pulmonar inferior izquierda en el esófago torácico hasta la incisura angularis en el estómago, la cual se completa con una sección transversal de la mucosa esofágica en el tercio inferior y reanastomosis terminoterminal del esófago, esplenectomía y piloroplastia. En general se hace en dos tiempos (torácico y abdominal), con un lapso de 8 a 12 semanas entre uno y otro. En un principio, el autor de este capítulo la llevaba a cabo en un solo tiempo; sin embargo, en los pacientes cirróticos puede ser una cirugía demasiado larga, con una morbilidad y una mortalidad elevadas. Por otro lado, si se hace en dos tiempos, la morbimortalidad desciende de manera notable y los resultados a largo plazo son similares. Se inicia con el tiempo torácico cuando el problema es de urgencia y en la cirugía electiva se hace primero el tiempo abdominal, ya que es más largo y laborioso, y se deja el tiempo torácico para la segunda intervención. Este procedimiento se puede realizar en una sola operación en gente joven con buena función hepática, sobre todo en pacientes con hipertensión portal que no tienen cirrosis. Desde que se comenzó a usar la técnica de Sugiura-Futagawa se le hicieron algunas modificaciones que aún se llevan a cabo. En lugar de una disección de la curvatura menor, como se hace en las vagotomías supraselectivas para quitar la circulación del área mesentericoportal que se va hacia esófago y estómago, se cortan el ligamento gastrohepático, la arteria coronaria estomáquica y todas las estructuras que entran o salen del esófago abdominal y del estómago en su fondo y cuerpo. Después de esta disección y de los cortes, se ligan la arteria y la vena gástricas derechas en la curvatura menor en tres sitios diferentes con material de sutura no absorbible. Luego se devasculariza la curvatura mayor del estómago respetando la arteria gastroepiploica derecha; esta devascularización se intenta hacer sin esplenectomía. Además, en el tiempo torácico también se modifica

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la transección esofágica. Mercado y col., en lugar de efectuar la sección de la mucosa esofágica en toda su circunferencia, como se hace en la técnica original, cortan la muscular anterior, liberan la mucosa en toda su circunferencia y realizan una sutura circular completa de dicha mucosa, con el fin de ligar todos los plexos varicosos, para disminuir así las posibilidades de fístula esofágica en el posoperatorio. La última modificación consiste en ligar también la vena gastroepiploica derecha debajo del píloro, que normalmente drena a la vena mesentérica superior, pero que en estos pacientes, en lugar de drenar, saca sangre hacia el estómago y los plexos varicosos, pues se convierte en una hepatofuga colateral más. A esta serie de modificaciones se le llama desconexión completa portoázigos, y tiene en cuenta la efectividad de la ligadura de los plexos varicosos esofágicos por endoscopia; actualmente está en progreso un estudio en el cual a los pacientes se les hace una desconexión completa portoázigos, en la que sólo se practica el tiempo abdominal y se evita el segundo tiempo quirúrgico torácico, en cuyo lugar se realiza una endoscopia para erradicar las varices mediante ligadura. Se necesita más tiempo para valorar si esto es tan efectivo como la práctica de los dos tiempos quirúrgicos.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA EN EL POSOPERATORIO

Uno de los mayores problemas de la intervención quirúrgica de pacientes con hipertensión portal, sobre todo si se debe a lesión hepatocelular (cirrosis), es la aparición de insuficiencia hepática en el posoperatorio. El mejor tratamiento para este problema es la prevención de su aparición mediante la buena selección de los pacientes que se van a operar; es por este motivo que los pacientes se someten a un meticuloso protocolo de estudio, con el fin de brindarles las mejores posibilidades. Cuanto más estable llegue el paciente a la cirugía, mayor será la posibilidad de evitar la insuficiencia hepática posoperatoria. Es muy importante que durante el transoperatorio el paciente “sufra” lo menos posible, tanto desde el punto de vista anestésico como del quirúrgico. Se sabe que si el paciente llega a la intervención con un buen estado hemodinámico y buenas cifras de hemoglobina, es poco probable que sea politransfundido, lo cual evita compli-

(Capítulo 43) caciones. La cirugía debe ser cuidadosa para evitar complicaciones transoperatorias, como la hemorragia profusa, que es la más grave y lleva al paciente a una hipovolemia con hipoxia y sufrimiento hepático. Conviene que el tiempo quirúrgico sea lo más corto posible, aunque no siempre es el causante del deterioro hepático; dicho de otra manera: se piensa que si una cirugía electiva se alarga en tiempo a causa de complicaciones transoperatorias, es probable que las consecuencias surjan en el posoperatorio en forma de insuficiencia hepática, la cual se manifiesta por ictericia, así como ascitis importante y diferentes grados de encefalopatía por insuficiencia hepática. Debe tenerse cuidado con la administración de soluciones cristaloides en el transoperatorio, ya que pueden favorecer la retención de agua con formación de ascitis en el posoperatorio, lo cual obliga a usar diuréticos con posibles alteraciones metabólicas. La hidratación en el transoperatorio debe hacerse a base de soluciones glucosadas; si es posible, hay que reponer la sangre perdida con sangre fresca y albúmina baja en sal o, en su defecto, con plasma fresco congelado. Es difícil contar con sangre fresca abundante, por lo que se usa sangre de banco cruzada y tipificada con anterioridad. Sin embargo, sí es fácil contar con abundante plasma fresco congelado, el cual, además de reponer el volumen, aporta sustancias nutritivas, albúmina, factores de coagulación y, sobre todo, sal o los requerimientos de sodio mínimo diario que el paciente necesita, sin tener que usar soluciones salinas, las cuales ocasionan complicaciones. Es importante que en el posoperatorio los pacientes estén bien ventilados y se mantenga la restricción de soluciones cristaloides salinas, las cuales se sustituyen con coloides o albúmina. Se usan paquetes de eritrocitos si las cifras de hemoglobina están bajas, y se evitan los narcóticos, los tranquilizantes y los hipnóticos, y una vez que se inicia la vía oral para alimentación se evitan las dietas con alto contenido proteínico al menos los primeros días del posoperatorio. En ocasiones se requieren laxantes, enemas evacuantes y antibióticos orales del tipo de la neomicina o, en lugar de éstos, lactosa en polvo por vía oral o en enemas, para evitar el precoma hepático o la intoxicación amoniacal. En general, en los pacientes bien seleccionados por su función hepática (clase A o B de Child) y con cirugía electiva, en raras ocasiones se requieren tratamientos para la insuficiencia hepática que aparece en el posoperatorio inmediato, la cual suele ser transitoria y de desaparición espontánea. La encefalopatía posoperatoria a largo plazo que se presenta en los pacientes con una derivación convencional portosistémica o con una derivación selectiva, en las que se presentó trombosis de la porta o aparecieron co-

Hipertensión portal laterales importantes a largo plazo, se maneja sobre todo con cambios en la dieta, que consisten en disminuir las proteínas de origen animal y aumentar las de origen vegetal. Se puede usar lactosa oral o en enemas evacuantes de manera crónica si el paciente presenta alteraciones mentales importantes. Sin embargo, esto es objeto de un análisis más profundo, por lo que no es conveniente extenderse más en ello. Se puede afirmar que la forma actual de disminuir la morbimortalidad y ofrecer las mayores posibilidades de éxito a los pacientes con hipertensión portal hemorrágica desde el punto de vista quirúrgico es la operación electiva, por parte de cirujanos expertos en pacientes con buena función hepática y con procedimientos quirúrgicos preservadores del flujo portal hepático.


TRASPLANTE HEPÁTICO En la actualidad se piensa con frecuencia que la solución definitiva del problema de la hipertensión portal hemorrágica y de la hepatopatía que la produce es el trasplante hepático. El trasplante lo iniciaron Starzl y col. en 1963, y durante muchos años estuvo confinado a dos grupos en el mundo que lo utilizaron en pacientes con hepatopatía terminal; no obstante, ahora es rutinario en numerosos centros del mundo. Hasta 1980 se tenía una mortalidad operatoria de 30% en el trasplante ortotópico de hígado y una supervivencia de 30 a 35% a un año. Si se toma en cuenta el alto costo de este tipo de intervenciones quirúrgicas, la elevada mortalidad operatoria y la baja supervivencia a un año, es obvio que resultaba poco útil para la mayoría de los pacientes con hepatopatías crónicas. Con el descubrimiento de la ciclosporina, utilizada inicialmente por Calne, en Cambridge, se alcanzó una supervivencia cercana a 70% a un año. En la actualidad existen medicamentos inmunosupresores más potentes que la ciclosporina, como el tacrolimus (FK506) y otros más nuevos. Como se sabe, el trasplante hepático en la actualidad constituye una rutina en numerosos centros hospitalarios, tanto de EUA como de Europa, principalmente. Se considera que se hacen más de 5 000 trasplantes en cada

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uno de esos lugares al año y, a pesar de ello, no se puede considerar que sea el tratamiento idóneo para todo paciente con hepatopatía crónica, ya que todavía es un gran problema obtener órganos para llevar a cabo el trasplante. La intervención es cara, sobre todo para los países en desarrollo, aun con los múltiples avances, tanto en la tecnología de inmunosupresión como en la selección de los pacientes. Antes se consideraba que el paciente ideal para un trasplante hepático era el que se encontraba en fase terminal y no tenía ninguna alternativa, pero actualmente se considera que el mejor paciente es el que padece una hepatopatía crónica que comienza a agravarse. No se debe esperar a que el paciente esté en fase terminal para llevarlo a trasplante, sino que cuanto mejores sean las condiciones en que se lleva a cabo el trasplante, mayores serán las posibilidades de éxito. El trasplante hepático no se indica en los pacientes con buena función hepática cuya única patología es la hemorragia, ya que si se realiza un adecuado procedimiento derivativo conservador de flujo portal (anastomosis esplenorrenal distal Warren) la esperanza de vida es semejante a la de los pacientes trasplantados y sin uso de inmunosupresión, y en caso de insuficiencia hepática el único procedimiento de segunda instancia es el trasplante hepático. En un estudio retrospectivo realizado en la Universidad de Nebraska se está logrando delinear el papel del trasplante hepático y la cirugía derivativa en un centro con manejo interdisciplinario y multidisciplinario de la hipertensión portal. Este estudio muestra que el trasplante hepático se indica para el tratamiento de enfermedad hepática avanzada. El estudio también demuestra la función que el trasplante hepático puede tener para rescatar pacientes que desarrollan falla hepática posterior a la derivación. En general, se acepta que una derivación previa no afecta la realización de un trasplante y que la más favorable es la derivación esplenorrenal distal, que no afecta el hilio hepático. La cirugía derivativa es de utilidad para los pacientes que no tienen enfermedad hepática avanzada. Otros factores que influyen en la decisión terapéutica incluyen la causa primaria específica de la enfermedad hepática y la progresión de ésta, así como la disponibilidad de hígados para trasplante y los elementos psicosociales presentes en las personas alcohólicas o con otro tipo de adicciones.

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(Capítulo 43)

Capítulo

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Enfermedades infecciosas del hígado Antonio Ramos de la Medina

miento de la terapia antimicrobiana y el desarrollo de antibióticos cada vez más potentes, el manejo invasivo se utiliza cada vez con menor frecuencia, aunque se reserva para los casos en los que las medidas conservadoras no funcionan. La incidencia de los AHP es de 2.3 casos por cada 100 000 personas y de 18 a 20 casos por cada 100 000 ingresos hospitalarios. Los múltiples estudios han demostrado que la incidencia aumentó en los últimos tiempos. Esto quizá se deba a un mejor diagnóstico atribuible al desarrollo de mejores procedimientos de imagen, así como al uso de éstos, que es cada vez más frecuente. La incidencia hombre--mujer es de 3:1, con un pico entre los 30 y los 60 años de edad. En 50 a 70% de los casos los abscesos suelen afectar el lóbulo derecho. La mortalidad ha disminuido de 40%, en los estudios de mediados del siglo pasado, a 10%, en las series más recientes.

El hígado, como blanco de enfermedades infecciosas, es el asiento de múltiples manifestaciones de presentación tanto anatomopatológica como clínica. Existen numerosas causas de infección hepática, entre las que se encuentran las infecciones virales, las bacterianas y las micóticas. Este capítulo aborda exclusivamente las infecciones bacterianas, pero otras infecciones se tratan en otros capítulos de este libro. Las infecciones hepáticas de origen bacteriano presentan tres mecanismos de lesión directa: abscesos, microabscesos y granulomas. La lesión directa del árbol biliar intrahepático o extrahepático, como en la colangitis ascendente, puede favorecer o anteceder una infección hepática o provocar manifestaciones de daño hepático.


ABSCESO HEPÁTICO PIÓGENO

Etiología El origen de los AHP ha variado con el paso del tiempo. En el pasado, los AHP se presentaban casi siempre después de una peritonitis generalizada secundaria a apendicitis aguda perforada, pero en la actualidad la mayoría de los AHP se originan en el árbol biliar.

El absceso hepático piógeno (AHP) se describió desde la época de Hipócrates y siempre ha representado un reto diagnóstico para los médicos. En general, se asociaba con procesos infecciosos localizados en el abdomen, como la apendicitis que progresaba a fase 4 sin tratamiento quirúrgico. En 1938, Oschner y Debakey publicaron la serie de casos más grande hasta esa fecha, que incluía abscesos amebianos y piógenos. De dicho estudio se desprendió la actitud terapéutica que normó el tratamiento durante más de 50 años: el drenaje quirúrgico. Con el adveni-

1. Biliar. En la actualidad entre 40 y 60% de los casos de AHP se originan en el árbol biliar. Entre las causas se encuentran las variaciones anatómicas, las anastomosis bilioentéricas y la patología biliar obstructiva benigna o maligna. Recientemente, los tumores malignos han representado una causa cada vez más frecuente. 453

454


2. Vía portal. Representa alrededor de 20% de los casos y suele deberse a procesos infecciosos abdominales. Las causas más comunes son apendicitis aguda, enfermedad de Crohn, diverticulitis y abscesos intraabdominales. 3. Hematógena. Cualquier evento que curse con bacteremia (endocarditis bacteriana, sepsis urinaria y uso de drogas intravenosas) puede sembrar el hígado de bacterias y producir AHP. La vía hematógena no es una causa frecuente de AHP, a diferencia de los abscesos esplénicos, que son más raros, pero con más frecuencia suelen tener un origen hematógeno. 4. Trauma o comunicación con el exterior. 5. Criptogénica. Corresponde a cerca de la mitad de los casos reportados, en los cuales no se aísla un agente causal o se localiza el sitio de inicio. Los abscesos bacterianos suelen ser únicos si su vía de diseminación fue hematológica, mientras que pueden ser múltiples si su origen fue biliar. La mayor parte de los casos se presentan en el lóbulo hepático derecho y tanto la diabetes mellitus como la hemocromatosis aumentan el riesgo de desarrollar AHP.

Microbiología Los microorganismos causales de AHP son múltiples y dependen del sitio que origina la infección. En los AHP originados en el árbol biliar generalmente se logran aislar bacilos entéricos aerobios gramnegativos y enterococos. Cuando el origen es un proceso séptico intraabdominal, muchas veces se logran aislar múltiples organismos aerobios y anaerobios, entre los que destaca la Bacteroides fragilis, igual que en cualquier absceso intraperitoneal. El origen hematógeno se asocia con Staphylococcus aureus y Streptococcus. En la actualidad, la mayoría de las series reportan como principales bacterias aisladas la Escherichia coli y la Klebsiella pneumoniae. Esta última se ha identificado con mayor frecuencia en los pacientes asiáticos; sin embargo, las múltiples series de los países y los pacientes occidentales identifican a este organismo como una causa emergente de AHP. La infección hepática por Mycobacterium tuberculosis es poco frecuente, pero debe considerarse cuando no se logra aislar ningún otro germen. En una serie realizada por Rahimian y col. se logró identificar un solo microorganismo en 44.2% de los casos, mientras que en 31.2% no se logró aislar ninguna bacteria.

(Capítulo 44)

Presentación clínica La presentación clínica es variable. Los síntomas más comunes son fiebre y dolor en el hipocondrio derecho. La fiebre es el hallazgo inicial en más de 90% de los pacientes y puede ser el único, por lo que muchos pacientes se presentan con fiebre de origen desconocido. Otros síntomas frecuentes son escalofríos, anorexia, náusea, vómito, pérdida de peso, ictericia y malestar general. Durante la exploración física puede haber dolor al palpar el hipocondrio derecho; no obstante, la ausencia de dolor en este sitio no descarta la presencia de AHP. Sólo 50% de los casos presentan hepatomegalia.

Diagnóstico Exámenes de laboratorio La evaluación de laboratorio casi siempre arroja anormalidades inespecíficas. Las alteraciones más encontradas son anemia normocítica normocrómica, leucocitosis, fosfatasa alcalina elevada e hipoalbuminemia. Otras alteraciones menos frecuentes incluyen elevaciones de AST o ALT, bilirrubina y prolongación del tiempo de protrombina. Imagenología La radiografía de tórax proporciona hallazgos inespecíficos en la mitad de los pacientes con AHP, como pueden ser elevación del hemidiafragma, niveles hidroaéreos subdiafragmáticos, datos de consolidación y derrame pleural. El ultrasonido (US) y la tomografía computarizada (TC) son los estudios de elección para el diagnóstico de AHP. El US tiene una sensibilidad de entre 80 y 90%, y permite evaluar el árbol biliar y llevar a cabo aspiraciones guiadas, con el fin de obtener material para el diagnóstico. El fácil acceso a este estudio de imagen y su bajo costo lo hacen una opción atractiva; sin embargo, debe recordarse que el US es operador--dependiente, lo cual afecta su sensibilidad diagnóstica. La TC se ha convertido en el estudio de elección para detectar las lesiones hepáticas. En el caso de los AHP, la TC tiene una sensibilidad de entre 95 y 100%, y permite detectar lesiones menores de 1 cm de diámetro. La aspiración percutánea guiada sirve para corroborar el diagnóstico y enviar el material obtenido para cultivo y sensibilidad.

Tratamiento El manejo de los AHP requiere un manejo antibiótico y drenaje, aunque la tendencia reciente es el manejo mé-

Enfermedades infecciosas del hígado dico inicial como única opción. El manejo inicial debe ser empírico y emplear antibióticos de amplio espectro hasta obtener resultados de los cultivos y sensibilidad del material obtenido de la aspiración o de los hemocultivos. Los esquemas utilizados deben ser efectivos contra gramnegativos aerobios, estreptococos y organismos anaerobios. Existen varios regímenes que han mostrado su utilidad. El uso de metronidazol y clindamicina es muy eficaz contra los anaerobios y tiene buena penetración en los abscesos. La combinación de metronidazol y una fluoroquinolona (ciprofloxacino o levofloxacino) se ha utilizado también con buenos resultados. La monoterapia con piperacilana/tazobactam y ticarcilina/clavulanato, o un carbapenem, también son opciones a considerar. El uso de una cefalosporina de tercera generación no se recomienda como terapia empírica inicial. La administración de antibióticos puede prolongarse hasta durante seis semanas, de acuerdo con el curso clínico. La duración del manejo antibiótico intravenoso debe decidirse con base en la respuesta del paciente, ya que no existen estudios que permitan determinar el tiempo óptimo. En general, el manejo antibiótico intravenoso se administra durante dos a tres semanas y se continúa por vía oral durante cuatro a seis semanas. El seguimiento por imagen es de gran utilidad, porque evalúa la respuesta, pero debe tenerse en cuenta que algunas imágenes pueden tardar hasta seis meses o más en resolverse.

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1. Falla del manejo antibiótico. 2. Absceso localizado en una zona de difícil acceso para punción percutánea. 3. Falla de la aspiración o drenaje percutáneos. 4. Patología intraabdominal que requiera manejo quirúrgico. 5. Abscesos múltiples. 6. Abscesos de gran tamaño. 7. Abscesos loculados. Pronóstico El pronóstico actual de los AHP ha mejorado de manera significativa con respecto a los resultados que se tenían hace un par de décadas. Entre 1950 y 1970, la mortalidad oscilaba alrededor de 65%, pero las series recientes colocan a la mortalidad por AHP en cifras de alrededor de 2 a 6%. Sin embargo, la AHP empeora si hay retraso en el diagnóstico, hay más de un microorganismo involucrado y si existen abscesos múltiples, entre otros factores. Las complicaciones incluyen empiema, derrame pleural, trombosis portal o esplénica y formación de fístulas torácicas o abdominales. Asimismo, se ha descrito endoftalmitis séptica metastásica en pacientes diabéticos con Klebsiella pneumoniae.

TUBERCULOSIS HEPÁTICA


Drenaje percutáneo Se recomienda que los pacientes con abscesos mayores de 3 cm sean sometidos a drenaje, ya que el uso de esta técnica tiene entre 80 y 87% de éxito. El drenaje debe realizarse con la guía del US o de la TC. Una vez que se inserta y se posiciona en el lugar adecuado, debe irrigarse con solución de cloruro de sodio y dejar que drene por gravedad. Se recomienda que el catéter se retire una vez que la cavidad del absceso se colapse. Se debe considerar que un drenaje no tuvo éxito si no hay mejoría del cuadro clínico o éste empeora en 72 h. Las complicaciones de este método involucran perforación de órganos abdominales, hemorragia y neumotórax. Drenaje quirúrgico En los pacientes con AHP grandes, múltiples o loculados el drenaje quirúrgico es más eficaz que el percutáneo. Existen tres vías de acceso para el drenaje quirúrgico: transpleural, extraperitoneal y transperitoneal, y sus indicaciones generales son:

La presentación de granulomas hepáticos como manifestación de enfermedad subyacente puede ser muy variada. Existen causas infecciosas y autoinmunitarias. En lo que respecta a este capítulo, abordaremos los granulomas de origen tuberculoso, entendiendo que la afección hepática por Mycobacterium no siempre provoca reacción granulomatosa. Las causas bacterianas de granulomas incluyen: S S S S S S S S S S S

Mycobacterium tuberculosis. M. avium--intracellulare. M. leprae. M. mucogenicum (Goldblatt). M. bovis (bacilo Calmette--Guérin, BCG). Brucelosis. Listeriosis. Melioidosis. Tularemia. Yersiniosis. Bartonella (arañazo de gato).

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En Occidente, las dos causas más frecuentes de granulomas hepáticos son la sarcoidosis y la tuberculosis. Hasta 15% de las biopsias hepáticas tomadas por cualquier causa reportan granulomas en algunas series. Algunos estudios informan que en pacientes con VIH, los granulomas pueden aparecer entre 15 y 75% de las biopsias. Otras series han reportado que 25% de los pacientes con tuberculosis pulmonar tienen granulomas caseosos, aunque en 55 a 80% de los pacientes con afección pulmonar o tuberculosis miliar es probable observar la lesión hepática difusa, el tipo de afección hepática más común. Existen tres formas de lesión hepática por tuberculosis: 1. Lesión hepática difusa, clínicamente asintomática en la mayoría de los casos. 2. Granuloma tuberculoso, patológicamente reconocible. 3. Absceso tuberculoso o tuberculoma. En la mayoría de las series, el Mycobacterium tuberculosis es el agente mas común en los granulomas hepáticos.

Presentación clínica En 63 a 99% de los pacientes el síntoma frecuente es la fiebre, seguido por la pérdida de peso (de 50 a 84%) y el dolor abdominal (de 46 a 70%). Puede apreciarse hepatomegalia en más de la mitad de los casos y esplenomegalia en un tercio de ellos. La alteración de aminotransferasas y fosfatasa alcalina es común. La ictericia secundaria a colestasis es otro hallazgo bien documentado en casos de tuberculosis miliar con involucramiento hepático. Se han reportado algunos casos de falla hepática fulminante en relación con la infección por tuberculosis. El tuberculoma hepático es muy raro, ya que se han reportado pocos casos en la literatura médica; la presentación clínica no varía de la de los granulomas, que se acompañan de fiebre, dolor y pérdida de peso con hepatoesplenomegalia. Estas lesiones pueden confundirse con metástasis o carcinoma.

Diagnóstico El método diagnóstico se basa en la sospecha clínica, que no es diferente sustancialmente de la del absceso piógeno, excepto por el inicio más insidioso y la evidente pérdida ponderal. El uso de US o TC en el diagnóstico de granulomas hepáticos es debatible, ya que el

(Capítulo 44) tamaño de estas lesiones en general es menor de 2 mm. Se sugiere que en caso de sospecha clínica se realicen pruebas de función hepática asociadas con la búsqueda de focos pulmonares de lesión por tuberculosis. Las pruebas hepáticas pueden mostrar enzimas hepáticas levemente elevadas o normales y, si hay lesión biliar, quizá presenten elevación de bilirrubinas o fosfatasa alcalina. En el caso de los granulomas se sugiere una toma de biopsia hepática con tinción de Ziehl--Neelsen y cultivo de Lowenstein. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la determinación de Mycobacterium tuberculosis tiene una especificidad de 96% y una sensibilidad de 53%. En el caso del tuberculoma hepático, el diagnóstico por imagen puede tener más valor, ya que puede detectar las lesiones, las cuales, por definición, son mayores de 2 mm. Se subraya que en el US las imágenes hipoecoicas con bordes reforzados indican el diagnóstico, pero ninguna serie ha protocolizado el valor de estos hallazgos. La aplicación de la vacuna con bacilo Calmette-Guérin se ha asociado con la aparición de granulomas y lesión hepática en individuos con carcinoma superficial de vejiga. A su vez, los pacientes con lepra lepromatosa suelen tener granulomatosis hepática, pero no así los pacientes con lepra tuberculosa.

Tratamiento El tratamiento para cualquiera de las tres formas de afección hepática por tuberculosis es el mismo que se utiliza para la tuberculosis pulmonar, retomando la idea de que muchas veces estos dos focos de afección se presentan juntos. La mayoría de los autores utiliza INH--rifampicina, estreptomicina y pirazinamida durante los dos primeros meses, seguidos de INH y rifampicina durante los siete meses siguientes. El manejo es el mismo para la tuberculosis hepática en los pacientes con VIH.

Pronóstico La mortalidad oscila entre 15 y 42%, y se identifican los siguientes factores de mal pronóstico: edad menor de 20 años, tuberculosis miliar, uso de corticosteroides, SIDA, caquexia y cirrosis o falla hepática. En un estudio que se llevó a acabo en Filipinas, el fallecimiento de 2/3 de los pacientes ocurrió por falla respiratoria y el de 1/3 por sangrado variceal.

Enfermedades infecciosas del hígado

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(Capítulo 44)

Capítulo

45

Amebiasis hepática Victoriano Sáenz Félix, Carlos Raúl Sáenz Figueroa

DEFINICIÓN

FACTORES DE RIESGO En relación con el huésped

Es la presencia de la Entamoeba histolytica en el hígado la que constituye la complicación extraintestinal más frecuente y grave de la amebiasis invasora, que además es causa de absceso hepático amebiano.

a. Edad y género. En la infancia no se reportan diferencias; sin embargo, en la edad adulta predomina la afectación hepática entre los hombres en una proporción de 9:1 en relación con las mujeres, por lo que se ha considerado que los estrógenos tienen una acción “protectora”, que explicaría esta diferencia. b. Estado nutricional. Es más frecuente en personas mal nutridas, que consumen en mayor cantidad maíz y almidones. c. Alcoholismo. Durante mucho tiempo se ha relacionado el alcoholismo crónico con la amebiasis hepática; en México, esto es más notable entre las personas que beben pulque. d. Malos hábitos higiénicos. Abarcan tanto los personales como los comunitarios, pero hay que subrayar el uso de aguas negras en el riego de cultivos para el consumo humano. Los portadores asintomáticos representan un importante factor de transmisión. e. Estados de inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia ocasionada por VIH, así como otros padecimientos, como TB, pueden contribuir al desarrollo de amebiasis intrahepática.


FRECUENCIA

La amebiasis hepática es un padecimiento de distribución mundial con una mayor incidencia en los países pobres y se reporta como causa de muerte de cerca de 100 000 personas al año en todo el mundo. El Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica de México reporta consistentemente hasta 2002 un poco más de un millón de personas con amebiasis intestinal y alrededor de 3 500 casos con absceso hepático amebiano. Llama la atención que de 2003 a 2006 el reporte de amebiasis intestinal se ha reducido 25% y no aparece en las estadísticas información acerca del absceso hepático amebiano, por lo que podría inferirse una reducción significativa de la afectación hepática. Hasta 2003 los estados del país más afectados eran: Distrito Federal, Estado de México, Hidalgo, Oaxaca, Chiapas, Tabasco y Veracruz. En términos generales, se sabe que la frecuencia de la enfermedad disminuye cuando el país mejora en su nivel socioeconómico.

En relación con el parásito El reconocimiento de un parásito similar a la Entamoeba histolytica (E. histolytica), como la Entamoeba dis459

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par, modifica el conocimiento epidemiológico. Este parásito nunca se ha asociado con amebiasis invasora, pero morfológicamente es similar a la E. histolytica y su diferenciación se hace mediante anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos y ARN ribosomal.

FISIOPATOLOGÍA

Cuando la E. histolytica se desenquista en el intestino delgado, toma la forma de un trofozoíto y ocurren tres situaciones: 1. No causa daño en el huésped, lo cual se conoce como colonización asintomática. 2. Al causar daño en el intestino ocasiona lo que se conoce como colitis amebiana. 3. Cuando perfora la mucosa intestinal para pasar a la circulación portal penetra en el hígado y ocasiona el absceso hepático amebiano, o lesiona otras estructuras, como el cerebro, los pulmones o la piel. Los mecanismos de daño a los tejidos ocasionados por la amebiasis se atribuyen a la actividad de varias moléculas presentes en el parásito: 1. Proteínas formadoras de poros sin actividad enzimática, denominadas “amiboporos”. 2. Fosfolipasas. 3. Colagenasas. 4. Adhesinas. 5. Proteasas de cisteína, las cuales se consideran las más importantes. Estos mecanismos se han estudiado de manera experimental, tanto in vitro como in vivo.


El sitio de mayor frecuencia del absceso hepático es el lóbulo derecho, en su porción superior y externa, pero puede encontrarse en cualquier otro segmento del hígado. En general es un absceso el que se desarrolla, pero pueden ser varios.

(Capítulo 45) El aspecto exterior de la glándula hepática muestra un crecimiento que varía entre dos y seis veces el tamaño normal, de consistencia blanda y color rojo vinoso, que en la zona de formación forma un “abombamiento” de la cápsula con zona central fluctuante. La serosa peritoneal puede estar cubierta de natas de fibrina, con adherencias laxas de la cápsula al peritoneo parietal. La lesión histológica que produce la amiba es una necrosis extensa de tipo lítico en el tejido hepático, acompañada de una escasa reacción inflamatoria, congestión y zonas de hemorragia, sin depósito de colágena ni formación de fibrosis. En los inicios se forman microabscesos, que confluyen para formar lesiones de mayor tamaño. La colección carente de cápsula fibrosa tiene una pared constituida en la periferia por el parénquima hepático rechazado, y en esta zona se pueden demostrar los trofozoítos en la mayoría de los casos. El color del material necrótico depende de la cantidad de sangre, pero casi siempre es achocolatado y espeso, y con el tiempo tiende a hacerse amarillento. En la mayoría de los casos su contenido es estéril, y en 10% de los casos pueden llegar a cultivarse gérmenes enteropatógenos concomitantes. Una vez que se trata el absceso hepático y se resuelve el problema el parénquima hepático se regenera y adquiere su aspecto normal sin dejar cicatriz fibrosa, salvo algunas bandas de tejido elástico entre la cápsula de Glisson y la serosa peritoneal. Desde el punto de vista histológico, no se ha logrado documentar satisfactoriamente lo que algunos autores denominan hepatitis amebiana, que más bien pudiera referirse a la etapa inicial de la enfermedad, que evolucionará en forma rápida a la fase de absceso.

CUADRO CLÍNICO

Sintomatología Dolor Casi siempre se inicia desde las primeras horas del cuadro en el cuadrante superior derecho del abdomen, en el área correspondiente a la región hepática. Se puede referir como malestar sordo con sensación de pesantez constante, irradiado al hombro derecho, que aumenta con la inspiración profunda, con la tos y con los cambios de posición. En general, su intensidad aumenta con el crecimiento de la glándula hepática y se considera que es producido por la distensión de la cápsula de Glisson.

Amebiasis hepática Fiebre

Exploración física

Tiende a ser de entre 38 y 39 _C, intermitente, de predominio vespertino y precedida de escalofrío y diaforesis profusa, como consecuencia del proceso de necrosis del tejido hepático. Se considera que la fiebre se acentúa y es persistente cuando existe contaminación secundaria, por lo que debe sospecharse que está asociada con datos clínicos de respuesta inflamatoria sistémica o de sepsis.

El paciente muestra fascia dolorosa, estado tóxico infeccioso grave, fiebre, taquicardia y polipnea. Puede detectarse ictericia conjuntival. Durante la exploración de tórax se puede encontrar hipoaereación basal derecha, dolor en la parrilla costal derecha (como consecuencia de la elevación del hemidiafragma del mismo lado) y derrame pleural, el cual debe sospecharse por la presencia de estertores basales y frote pleural. Los signos más relevantes se encuentran en el abdomen, como distensión abdominal y hepatomegalia variable, que puede ir del reborde hepático inferior a la cresta iliaca derecha. La superficie hepática es lisa y de consistencia blanda, con dolor importante al palparla; asimismo, puede haber líquido ascítico, ocasionado por la hipoalbuminemia o la compresión de las venas suprahepáticas, o ambas. Los signos de irritación peritoneal son: resistencia muscular, signo de rebote peritoneal e íleo paralítico.

Ictericia Ocurre en alrededor de 50% de los casos y casi siempre va de leve a moderada con discreta coluria, la cual se presenta como consecuencia de la destrucción del parénquima hepático o, en casos menos usuales, por compresión del absceso en las vías biliares. Manifestaciones digestivas Son variables, se relacionan con la localización y el tamaño del absceso, se pueden acompañar de náuseas, vómitos, plenitud posprandial inmediata, distensión abdominal y cambios en el hábito intestinal. La diarrea y el síndrome disentérico se encuentran presentes en forma simultánea en alrededor de 40% de los casos, cuando existe amebiasis colónica concomitante. Manifestaciones respiratorias Dado que la localización más frecuente del absceso es la cara superior del lóbulo derecho, puede aparecer tos seca exacerbada con la posición en decúbito dorsal y disnea en casos de derrame pleural importante. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

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DIAGNÓSTICO

Los datos clínicos más importantes para sospechar la presencia de amebiasis hepática son fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho y hepatomegalia. Dada la disminución en la frecuencia del padecimiento, muchos médicos se han olvidado de pensar en esta patología, por lo que la elaboración de un historial clínico cuidadoso, apoyado en distintos estudios de laboratorio y gabinete con alta especificidad y sensibilidad, debe ayudar para llegar al diagnóstico correcto.


Síntomas generales Se presentan desde el inicio del cuadro y en ocasiones son severas, como anorexia, astenia, adinamia y pérdida de peso importante. Algunos autores hablan de síntomas en etapa aguda o en etapa crónica; la primera abarca los inicios del padecimiento y cuando no hay una verdadera formación de absceso. La forma crónica surge cuando el paciente continua con síntomas a largo plazo, que fueron tratados ineficazmente y que persisten con dolor, hepatomegalia y deterioro del estado general.

Biometría hemática. Leucocitosis, habitualmente de 15 000 o más leucocitos, neutrofilia y bandemia, así como anemia de grado variable. Pruebas funcionales hepáticas. Se considera que el marcador más importante es la fosfatasa alcalina, que se eleva como consecuencia de la destrucción del parénquima hepático. El descenso de la albúmina sérica se relaciona con la gravedad, la cronicidad de la infección y la desnutrición. También puede existir una discreta elevación de la bilirrubina conjugada o la directa. Pruebas inmunitarias. Los anticuerpos antiamebianos se demuestran a través de los métodos de hema-

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(Capítulo 45)

ESTUDIOS DE IMAGEN

Figura 45--1. Telerradiografía de tórax que muestra una elevación considerable del hemidiafragma derecho, con derrame pleural.

glutinación indirecta, contra inmunoelectroforesis y de ELISA, que deben ser positivos en cerca de 95% de los casos. Rectosigmoidoscopia. Cuando hay datos de amebiasis colónica, la búsqueda intencionada de trofozoítos en las úlceras del intestino apoya el diagnóstico, aunque en muchas ocasiones el resultado es negativo.

Figura 45--2. Placa simple de abdomen que muestra una gran hepatomegalia que desplaza el hemidiafragma derecho hasta la fosa iliaca.

Telerradiografía de tórax. Se realiza en posición posteroanterior y lateral derecha, con el fin de apreciar la elevación diafragmática y la deformación de la cúpula en caso de absceso superior. Pueden existir derrame pleural, imagen de condensación pulmonar y atelectasia, que contrastan con la normalidad del hemitórax izquierdo; la silueta cardiaca puede estar deformada y desplazada hacia la izquierda (figura 45--1). Placa simple de abdomen. Se lleva a cabo en posición de decúbito dorsal y de pie. Este estudio confirma la existencia de hepatomegalia, con rechazo del estómago, el intestino delgado y el colon, los cuales casi siempre contienen una mayor cantidad de gas, que permite demarcar el crecimiento de la glándula hepática. En ocasiones se puede apreciar una imagen hidroaérea con líquido en el interior del absceso, cuando existe infección secundaria (figura 45--2). Serie gastroduodenal. Este estudio no es indispensable, pero cuando se realiza permite identificar la compresión extrínseca de los órganos involucrados por la hepatomegalia (figura 45--3). Gammagrafía hepática. Este estudio ha sido de gran utilidad en el diagnóstico del absceso hepático, ya que la falta de captación del isótopo permite definir con precisión el sitio, el tamaño y la existencia de uno o más abscesos intrahepáticos. El estudio es sencillo de realizar, permite detectar colecciones de hasta 2 cm de diá-

Figura 45--3. Rechazo del estómago hacia la izquierda, debido a la hepatomegalia.

Amebiasis hepática

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metro y hacer un diagnóstico diferencial con neoplasias, así como orientar el abordaje quirúrgico del mismo si se requiere. No obstante, este método ha sido desplazado por otros estudios, como la sonografía y la tomografía. Ultrasonografía. Sin lugar a dudas, es el procedimiento de imagen de mayor utilidad en el diagnóstico de la amebiasis hepática, además de que es sencillo y no invasivo, y tiene una eficacia de hasta 90%, es económico y es capaz de localizar lesiones menores de 1.5 cm (figura 45--4). Tomografía axial computarizada (figura 45--5) y resonancia magnética (figura 45--6). Estos procedimientos tienen una especificidad de hasta 95% y tienen la capacidad de mostrar con mayor nitidez las imágenes del absceso. Tienen el inconveniente de su elevado costo, pero deben realizarse siempre que se pueda. Figura 45--5. TAC con medio de contraste que muestra la imagen redondeada de aspecto quístico en el lóbulo derecho del hígado.



Se sabe ya que el absceso hepático amebiano se considera como el gran simulador de la patología de la cavidad abdominal, ya que, en efecto, hay pocos padecimientos con un cuadro clínico tan polifacético.

Figura 45--4. Ultrasonido que revela la presencia de una imagen hipoecoica redondeada que corresponde a un absceso hepático.

Figura 45--6. Resonancia magnética que ejemplifica un enorme absceso hepático amebiano localizado en la porción posterosuperior del lóbulo derecho.

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Las variantes clínicas se deben al sitio de localización del absceso, a su tamaño o a la existencia de complicaciones que en ocasiones dificultan el diagnóstico. Debido a la existencia de fiebre y al dolor en el cuadrante superior derecho, podría simular abscesos piógenos en el hígado, colecistitis aguda, perforación de vesícula biliar, abscesos perirrenales derechos o apendicitis alta. En ocasiones, y sobre todo al principio, las manifestaciones septicémicas y tóxicas pueden confundirse con salmonelosis, brucelosis y paludismo, entre otras enfermedades. Otras veces pueden simular padecimientos torácicos de tipo inflamatorio, como pleuritis, empiemas o abscesos pulmonares. Por otro lado, existen algunas circunstancias que pueden contribuir a la dificultad en el diagnóstico de la amebiasis hepática, como son: S Localización de los abscesos en el lóbulo izquierdo, en la cara inferior o en el íleo hepático. S Cuando se trata de una paciente del sexo femenino, en quienes es raro. S Cuando el curso no presenta leucocitosis. S Cuando no existe elevación del hemidiafragma derecho.

COMPLICACIONES

Se presentan entre 18 y 20% de los casos; se clasifican en torácicas, abdominales y otras complicaciones.

Complicaciones torácicas 1. Derrame pleural serofibrinoso, que habitualmente cede con el tratamiento antiamebiano y no deja secuelas. 2. Absceso y empiema secundarios a la contaminación de un derrame pleural, el cual debe ser manejado con drenaje y canalización del espacio pleural hasta su completa resolución. 3. Apertura hacia los bronquios con drenaje del contenido del absceso al exterior. El cuadro clínico es aparatoso e incluye la expulsión de material achocolatado (vómica) por las vías respiratorias, acompañado de accesos de tos. En ocasiones puede surgir la salida de una pequeña cantidad de líquido biliar por fistulización del conducto biliar

(Capítulo 45) hacia los bronquios. La mayoría de las veces esta complicación se resuelve con drenaje postural y tratamiento antiamebiano. 4. Apertura hacia el pericardio, que condiciona un taponamiento cardiaco; ésta es la más grave de todas las complicaciones y requiere un drenaje quirúrgico de urgencia.

Complicaciones abdominales 1. Ruptura del absceso libre a la cavidad peritoneal, que origina un cuadro de peritonitis generalizada grave, el cual requiere un manejo quirúrgico inmediato. 2. Ruptura y fistulización hacia la vesícula biliar. 3. Ruptura y fistulización hacia el estómago, el duodeno o el colon. Cuando esto sucede el cuadro mejora considerablemente y puede llegar a cerrar de manera espontánea.

Otras complicaciones 1. Con menor frecuencia se puede abrir el absceso hacia la vena cava, lo cual es muy grave y puede causar la muerte brusca del paciente. 2. Apertura al retroperitoneo, que condiciona abscesos perirrenales de difícil manejo. 3. Apertura hacia la piel con fistulización crónica, que mejora al paciente, pero tarda algunas semanas en cicatrizar. La presencia de complicaciones incrementa la mortalidad, por lo que se recomienda emplear, además del tratamiento para la amebiasis, antimicrobianos potentes y manejo quirúrgico específico de cada una de ellas.

TRATAMIENTO

Medidas generales Por tratarse de una enfermedad grave, se recomienda la hospitalización del paciente desde el principio del cuadro y mantenerlo bajo estrecha vigilancia médica. Las medidas recomendables son: 1. Reposo en cama.

Amebiasis hepática 2. Dieta blanda suave, lo cual no aplica si la vía oral está comprometida. 3. Soluciones parenterales a base de cristaloides en cantidad suficiente, calculando las pérdidas insensibles incrementadas por la fiebre elevada y el líquido acumulado en el hígado. Las soluciones más empleadas son a base de cloruro de sodio y glucosa. 4. Medicamentos sintomáticos, como los analgésicos, los antipiréticos y los antieméticos, para reducir las molestias. En casos de anemia grave, hay que reponer el volumen sanguíneo mediante la transfusión de paquetes globulares de acuerdo con las necesidades.


Tratamiento médico El fármaco más utilizado es el metronidazol y sus derivados imidazólicos. Debe iniciarse por vía oral a dosis de 20 a 40 mg/kg de peso por día o, bien, 750 mg tres veces al día durante 10 días. Si el paciente no tolera la vía oral o la gravedad del caso lo amerita, debe administrarse por vía parenteral a dosis de 20 mg/kg de peso por día. Cuando se administre este medicamento se deben tener en mente los efectos secundarios: náusea, vómito, mareos, anorexia, insomnio y lengua saburral, además de evitar el consumo de bebidas alcohólicas, por su efecto antabús, que puede ser grave. También se puede administrar tinidazol, un derivado del metronidazol, cuyos efectos secundarios son menores, a dosis de 2 g cada 24 h durante cinco a siete días. Otra opción es el secnidazol a dosis de 500 mg tres veces al día durante cinco días. Otro recurso terapéutico es la dehidroemetina, aunque en la actualidad es difícil de conseguir. Este fármaco ha dado excelentes resultados en combinación con el metronidazol, sobre todo en los casos graves, a dosis de 1 mg/kg todos los días, sin exceder los 80 mg diarios ni la dosis total de 800 mg. El porcentaje de curaciones reportado en la literatura médica en forma aislada es inferior que el del metronidazol, por lo que en la actualidad se usa como fármaco de segunda elección. La cloroquina es un medicamento que se empleó hace algún tiempo, pero que no debe administrarse en la actualidad, a menos que exista resistencia a los fármacos anteriores. La dosis recomendada es 10 mg/kg por día por vía intramuscular durante cinco días y después por vía oral durante 10 días más. Su uso es poco recomendable, ya que ocasiona varios efectos secundarios,

465

como náusea, vómito, astenia, cefalea y, en ocasiones, lesión del nervio óptico con retinitis pigmentada. En los casos graves o en caso de sospecha de infección agregada deben emplearse antimicrobianos del tipo de los aminoglucósidos o cefalosporinas a dosis elevadas.

Tratamiento quirúrgico Con el empleo del ultrasonido y la tomografía axial computarizada se puede vigilar la evolución de los abscesos. En ocasiones se requieren estos estudios para el manejo del absceso, la punción evacuadora o el drenaje y canalización a cielo abierto. Se prefiere intentar el drenaje mediante punción dirigida, el cual se realiza casi siempre con sedación y anestesia local, para evacuar con facilidad el contenido del absceso. Las indicaciones para su realización son: 1. Abscesos únicos localizados cerca de la periferia del hígado. 2. Abscesos crónicos que persisten a pesar del tratamiento médico. La cirugía abierta se recomienda en los casos que presenten cualquiera de estas circunstancias: S Inminente apertura hacia la cavidad peritoneal o hacia la cavidad pleural. S Rebeldía al tratamiento médico. Es importante mencionar que los procedimientos quirúrgicos se han reducido considerablemente y sólo se practican entre 3.5 y 8% de todos los casos.

PRONÓSTICO

En las dos últimas décadas el pronóstico ha mejorado en gran medida y la mortalidad global por amebiasis hepática es menor de 2.5%, según diversas series publicadas. Las causas de disminución de la morbimortalidad se deben a que en la actualidad se cuenta con procedimientos de imagen, como el ultrasonido, la tomografía computarizada y la resonancia magnética, que permiten identificar la amebiasis hepática desde su inicio. Asimismo, a que se cuenta con fármacos tan efectivos como el metronidazol y sus derivados, que permiten el

466


rápido control del absceso, evitando las complicaciones mayores observadas en tiempos pasados. La mortalidad se eleva de acuerdo con la edad, la desnutrición, el alco-

(Capítulo 45) holismo y la presencia de padecimientos sistémicos concomitantes o estados de inmunodepresión, así como cuando se retrasa el diagnóstico de la lesión.

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Capítulo

46

Neoplasias benignas y malignas del hígado Miguel Ángel Mercado Díaz, Mario A. Medinilla

TUMORES HEPÁTICOS PRIMARIOS BENIGNOS

compresión con efecto de masa a nivel intraabdominal. Pueden causar compresión extrínseca de la vía biliar y causar complicaciones como la hemorragia y la infección.

En la actualidad la detección de tumores sólidos hepáticos se ha incrementado gracias al uso de métodos diagnósticos por imágenes, como la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM). La diferenciación entre tumores benignos, malignos y metastásicos depende del escenario clínico y de la interpretación de los estudios radiológicos (cuadro 46--1). En este capítulo se tratan los tumores benignos más frecuentes: quistes hepáticos, adenoma hepático, hiperplasia nodular focal y hemangioma.

Cuadro 46--1. Tumores hepáticos primarios Benignos Tumores epiteliales Adenoma hepatocelular Adenoma conducto biliar Cistoadenoma biliar Carcinoma

Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Cistoadenocarcinoma biliar Carcinoma escamoso Carcinoma mucoepidermoide

Tumores mesenquimatosos Hemangioma cavernoso Hemangioendotelioma infantil

QUISTE HEPÁTICO

Fibroma Lipoma Leiomioma

Etiología y epidemiología E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Malignos

Es una enfermedad autosómica dominante asociada con la enfermedad poliquística renal. Los tumores tienen una incidencia de 18% y son más frecuentes en los pacientes ancianos y en las mujeres.

Mesenquimatoso benigno Tumores mixtos

Angiosarcoma Hemangioendotelioma epitelioide Sarcoma embrional no diferenciado Fibrosarcoma Leiomiosarcoma Leiomioma epitelioide Mesenquimatoso maligno Hepatoblastoma Carcinosarcoma

Tomados como tumores


Hiperplasia focal nodular Hamartoma mesenquimatoso Microhamartoma (complejo von Meyenburg)

En general, los pacientes cursan sin síntomas específicos hasta que los quistes crecen demasiado y generan 467

468


(Capítulo 46)

Figura 46--1. Resonancia magnética abdominal que revela la presencia de múltiples quistes a nivel hepático y a nivel renal.

Métodos diagnósticos Es usual que las pruebas de funcionamiento hepático no presenten alteración alguna. El diagnóstico puede hacerse con ayuda de la tomografía axial computarizada y de la resonancia magnética (figura 46--1). Entre los diagnósticos diferenciales más comunes deben incluirse los quistes metastásicos provenientes de tumores primarios quísticos, como los de ovario y del páncreas, aunque también pueden provenir de tumores sólidos, como los tumores del estroma gastrointestinal y el carcinoma endometrial.

Tratamiento Casi siempre se maneja de manera conservadora mediante la observación del control con estudios de imágenes, pero en algún momento específico puede existir la necesidad de llevar al paciente a sala de operaciones para extirpar los tumores con una fenestración quirúrgica. En los casos de múltiples quistes quizá se amerite la resección anatómica del parénquima hepático, según la localización y el tamaño de los mismos (figuras 46--2 y 46--3).

Figura 46--2. Múltiples quistes en el hígado. Cara anterior hepática.

fértil. La relación respecto de la utilización de anticonceptivos orales es de 25:1.

Histopatología Estas lesiones se caracterizan porque están compuestas por láminas de hepatocitos con células no parenquimatosas (células de Kupffer). Son tumores primariamente epiteliales, solitarios, localizados con mayor frecuencia en el lóbulo derecho y con un diámetro que puede ser mayor de 5 cm, ya que pueden llegar a crecer enormemente.

Manifestaciones clínicas Más de 75% de los adenomas pueden ser sintomáticos al momento de la presentación clínica, caracterizados

ADENOMA HEPÁTICO

Etiología y epidemiología Antes conocido como hepatoma benigno o hamartoma, ocurre con mayor frecuencia entre las mujeres en edad

Figura 46--3. Fenestración de quistes hepáticos. No se resecó parénquima hepático.

Neoplasias benignas y malignas del hígado por dolor abdominal asociado con hepatomegalia. Más de 25% de los casos se presentan con un cuadro de abdomen agudo por hemoperitoneo secundario a la ruptura del mismo.

Métodos diagnósticos Las pruebas de funcionamiento hepático y los niveles de alfa fetoproteína casi siempre son normales. Por medio del ultrasonido y la tomografía axial computarizada pueden localizarse los tumores mayores de 2 cm de diámetro, y la delimitación de las áreas de necrosis y hemorragia, pero radiográficamente es muy difícil distinguir un adenoma de la hiperplasia nodular focal. Ambos muestran un rápido realce secundario al uso del medio de contraste en la TAC y en la RM. Si existen dudas en el diagnóstico, se pueden hacer estudios con tecnecio 99 para observar una imagen típicamente “fría”, comparada con la imagen “caliente” de la hiperplasia nodular focal. La biopsia percutánea está contraindicada por el riesgo de hemorragia, que podría resultar fatal.


Tratamiento

469

Histopatología No produce cápsula de tejido conectivo que separe el parénquima normal de la lesión proliferativa, y está compuesto de nódulos regenerativos con conductos biliares hiperplásicos. En más de dos tercios de los casos se observa una cicatriz central.

Manifestaciones clínicas, métodos diagnósticos y tratamiento En realidad no producen síntomas, por lo que su diagnóstico es incidental. Los valores de las pruebas de funcionamiento hepático y la alfa fetoproteína son normales. El ultrasonido, la TAC y la RM son útiles para el diagnóstico. La mayoría de las veces crecen en la periferia, lo cual los hace susceptibles técnicamente de ser resecados por cirugía de mínima invasión. La resección con un margen fino de tejido hepático es curativa.

HEMANGIOMAS

Etiología y epidemiología

Se recomienda la suspensión inmediata de los anticonceptivos orales en lesiones menores de 4 cm de diámetro y someterlas a observación. Sin embargo, para las lesiones mayores de 4 cm de diámetro que no reducen su tamaño a pesar de la suspensión de los anticonceptivos orales, se recomienda el tratamiento quirúrgico, el cual variará de acuerdo con el tamaño y la localización. La ablación por radiofrecuencia es una opción terapéutica, pero el tratamiento estándar sigue siendo la resección quirúrgica. Algunos estudios no concluyentes mencionan la malignización de dichos tumores.

También se conocen como hemangiomas cavernosos; son tumores solitarios y se diagnostican de manera incidental.

HIPERPLASIA NODULAR FOCAL

Las pruebas de funcionamiento hepático y alfa fetoproteína usualmente son normales. Pueden diagnosticarse mediante ultrasonido, pero la TAC y la RM son los métodos más precisos para su diagnóstico (figuras 46--4 y 46--5). La angiografía rara vez es necesaria.

Etiología y epidemiología A diferencia del adenoma, no tiene riesgos de ruptura ni malignización. Es un tumor muy frecuente en las mujeres en edad reproductiva, pero puede encontrarse en niños, ancianos y hombres. Existe controversia respecto a su aparición y el uso de anticonceptivos orales (en mujeres).

Manifestaciones clínicas Los pacientes pueden cursar con dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, el cual puede variar de intensidad según el tamaño del hemangioma.

Métodos diagnósticos

Tratamiento El tratamiento es la resección quirúrgica hepática, que varía de acuerdo con el tamaño y la localización del tumor (figuras 46--6 a 46--8; cuadro 46--2).

470


(Capítulo 46)

Figura 46--4. Hemangioma hepático gigante en el lóbulo derecho.

TUMORES HEPÁTICOS PRIMARIOS MALIGNOS Figura 46--6. Hemangioma en el segmento III hepático.

Carcinoma hepatocelular (hepatoma) Etiología y epidemiología Es el tumor primario maligno más común. El carcinoma hepatocelular es de lento crecimiento y, si se detecta en estadio temprano, puede ser curado mediante una resección quirúrgica. Sin embargo, igual que todo carcinoma en estadio avanzado, es invariablemente fatal. La supervivencia es de entre dos y cuatro meses a partir del diagnóstico, y la supervivencia a los dos años es nula.

Figura 46--5. Resonancia magnética abdominal. Hemangioma a nivel del segmento III hepático.

Es relativamente raro en países occidentales y latinoamericanos, pero es un problema epidemiológico en el sureste asiático y en el desierto africano. Los hombres lo padecen más que las mujeres en una relación de 4:1. La edad promedio es a los 50 años, pero también puede ocurrir en niños, relacionado con el virus de la hepatitis B. De hecho, el virus de la hepatitis B es la causa más importante en todo el mundo, pero la infección por virus de hepatitis C es ahora una causa importante de carcinoma hepatocelular y el principal agente etiológico en áreas donde la incidencia de hepatitis B es baja, como en el caso de México. Hasta el momento no existen estudios que proporcionen datos epidemiológicos de América Latina.

Figura 46--7. Pieza quirúrgica que incluye un hemangioma en el segmento III.

Neoplasias benignas y malignas del hígado

471

g. Otros materiales orgánicos, como las aflatoxinas producidas por Aspergillus flavus o Aspergillus fumigatus, encontrados con frecuencia en los cacahuates. Manifestaciones clínicas

Figura 46--8. Resección hepática de los segmentos II y III, mediante TissucolR.

Dentro de los factores de riesgo para desarrollar carcinoma hepatocelular se pueden mencionar: a. Infección crónica por el virus de la hepatitis B (más de 80% de los casos). Los portadores crónicos de HBsAg tienen muchos indicios de virus de hepatitis B en replicación. b. Cirrosis hepática, especialmente la variedad macronodular (60 a 90% de los casos). c. Alcoholismo crónico. d. Hemocromatosis asociada con exceso de hierro, lo cual ocasiona cirrosis macronodular. e. Esquistosomiasis y otras enfermedades parasitarias. f. Carcinógenos ambientales, como tetracloruro de carbono, nitrosaminas, monómeros y polímeros de vinilo, así como pesticidas organoclorados.

Es usual que el paciente presente dolor abdominal vago en el cuadrante superior derecho, pérdida de peso y fatiga, y que tenga metástasis. Puede existir incomodidad y dolor abdominal alto (a nivel del hipocondrio derecho y del epigastrio), leve e inespecífico, que según el estadio de la enfermedad puede convertirse en un dolor grave. El paciente puede referir pérdida de peso, sensación de masa abdominal superior, anorexia y plenitud posprandial. Existen síntomas no específicos, como náusea, vómito y constipación. Puede haber ictericia importante, aunque no es la presentación inicial, y dolor en la columna vertebral (manifestado como paraplejía y compresión nerviosa), las costillas, el fémur y el cráneo. Los síntomas respiratorios agudos pueden sugerir metástasis pulmonar con o sin la presencia de derrame pleural. La presencia de hemoperitoneo por ruptura del tumor puede manifestarse como un dolor abdominal agudo. Dentro de los hallazgos físicos más comunes está la hepatomegalia (88% de los casos), con una superficie hepática irregular o nodular. Puede encontrarse una irritación hepática semejante a la del absceso hepático amebiano, y ascitis y esplenomegalia concomitantes con hipertensión portal y cirrosis hepática, además de atrofia muscular, fiebre secundaria a necrosis tumoral,

Cuadro 46--2. Características del adenoma hepático e hiperplasia nodular focal Adenoma hepático


Edad/sexo Factores de riesgo

Hiperplasia nodular focal

Ultrasonido TAC Angiografía

Mujeres en edad reproductiva Anticonceptivos orales, diabetes, cirrosis, siderosis, alteraciones relacionadas con el almacenamiento de glicógeno, tirosinemia y galactosemia Son comunes el dolor y la hemorragia Encapsulada Usualmente normales Anemia por sangrado Alfa fetoproteína normal Imagen “fría” Poca especificidad Hemorragia central y necrosis Hipervascular con llenado “centrípeto”

Imagen normal o incrementada Poca especificidad Cicatriz fibrosa central Hipervascular con llenado “centrífugo”

Tratamiento

Quirúrgico

Observación

Pronóstico

Suspensión de anticonceptivos orales Muerte por complicaciones (ruptura y hemorragia)

Si existe duda, resección quirúrgica Excelente

Presentación clínica Patología Estudios de laboratorio

99mTC

Mujeres en edad reproductiva Desconocidos

Usualmente asintomática Cicatriz fibrosa central Usualmente normales Alfa fetoproteína normal

472


(Capítulo 46)

liberación de sustancias pirogénicas y circulación colateral a nivel de la pared abdominal. El paciente puede padecer manifestaciones poco comunes, como las del síndrome paraneoplásico: hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia, hipercolesterolemia, porfiria cutánea, feminización, síndrome carcinoide, osteoartropatía hipertrófica, hipertensión, hipertiroidismo, osteoporosis, tromboflebitis migrans, neuropatía, polimiositis y rash cutáneos, como pitiriasis rotunda y dermatomiositis. Las causas de muerte son la caquexia maligna o la insuficiencia hepática asociada con cuadros de hematemesis (concomitante con la cirrosis hepática y la presencia de varices esfagogástricas). Métodos diagnósticos Algunos autores mencionan tres etapas en el diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular: 1. Prevención primaria: vacunación con inmunoglobulina de hepatitis B. 2. Prevención secundaria: retraso de la progresión de la enfermedad detectada tempranamente. 3. Prevención terciaria: minimización de los efectos de la enfermedad ya establecida. Existen estudios bioquímicos de rutina, como la medición de bilirrubina total y directa, de transaminasas (ALAT y ASAT), de deshidrogenasa láctica, de gammaglutamil transferasa, de proteínas totales, de albúmina sérica y de hemoglobina, y recuento de glóbulos blancos, plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de coagulación. La mayoría de las veces se revelan anormalidades de leves a moderadas, dependiendo del grado de afección de la función hepática. Se sugiere efectuar el panel de hepatitis B y C como complemento a los estudios anteriores. Los niveles de alfa fetoproteína pueden oscilar entre 20 y 400 ng/mL en pacientes con hepatitis activa, cuya elevación > 500 ng/mL es indicativa de carcinoma hepatocelular, aunque se puede detectar en niveles mayores de 400 ng/mL en 6% de los casos de enfermedad metastásica hepática, en 4% de los cirróticos y en 1% de los pacientes que cursan con hepatitis viral. Entre los estudios de gabinete se consideran el ultrasonido hepático y de vía biliar, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética abdominal total (figura 46--9), para descartar metástasis intraperitoneal. Deben efectuarse estudios adicionales en busca de metástasis cerebral y torácica. También pueden realizarse estudios como el 99mTc--HIDA y la tomografía por emisión de positrones (PET).

Figura 46--9. Lesión tumoral a nivel del segmento III. La biopsia reveló carcinoma hepatocelular.

Factores de pronóstico El paciente con enfermedad en grado A o B debe tener un seguimiento por parte de un hepatólogo, mientras que el paciente con grado C o B (de ocho puntos en adelante) debe ser considerado para un trasplante hepático. La escala de Child--Pugh y la clasificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) resultan imprecisas para predecir la supervivencia de los pacientes con carcinoma hepatocelular, debido a que éste se desarrolla en la mayoría de los casos en pacientes con el hígado cirrótico, y ambas enfermedades influyen en la supervivencia y en la decisión terapéutica. Además, es común que el carcinoma hepatocelular se diagnostique cuando ya está en etapas avanzadas y las opciones de tratamiento curativo son muy pocas. En un estudio de cohortes efectuado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición se determinó que las clasificaciones de Okuda--Clip, de Barcelona, TNM y la francesa no fueron útiles para predecir en forma independiente el pronóstico de los pacientes, excepto la escala de Child--Pugh (cuadro 46--3). Los estudios más utilizados para determinar la presencia y la operabilidad de las lesiones son la angiografía hepática y la tomografía axial computarizada. Estos estudios son positivos en más de 90% de los casos y pueden detectar lesiones menores de 1 cm de diámetro. Histopatología La clasificación histológica del carcinoma hepatocelular propuesta por la OMS divide al carcinoma hepatocelular en:

Neoplasias benignas y malignas del hígado Cuadro 46--3. Escala de Child--Pugh Parámetros

1 punto

Albúmina

> 3.5 g/dL

Bilirrubina Encefalopatía Ascitis

< 2 mg/dL No hay No hay

TP

>1 a 4 seg

2 puntos 2.8 a 3.5 g/dL 2 a 3 mg/dL Grados I y II Leve a moderada > 5 a 6 seg

3 puntos < 2.8 g/dL > 3 mg/dL Grados III y IV Severa

Trabecular (sinusoidal). Seudoglandular (acinar). Tipo compacto. Escirroso. Esclerosante. Carcinoma hepatocelular de células claras. Carcinoma fibrolamelar. Sarcomatoide (células en huso).

Desde el punto de vista microscópico se divide en:


Cuadro 46--5. T1 T2 T3 T4

Tumor solitario sin invasión vascular Tumor solitario con invasión vascular Tumor múltiple menor o igual a 5 cm Tumor múltiple > 5 cm Invasión a rama principal portal o venas hepáticas Invade órganos adyacentes diferentes a la vesícula biliar, así como penetración a peritoneo visceral

> 6 seg

Grado A: 5 a 6 puntos; grado B: 7 a 9 puntos; grado C > 10 puntos.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

473

como las lesiones metastásicas distantes, como las del pulmón, que afectan a más de 45% de los casos. La clasificación japonesa (TNM) se utiliza para el tratamiento quirúrgico y enfatiza el factor T (tumor) (cuadro 46--4), tomando en cuenta el tamaño menor y mayor de 5 cm de diámetro, el grado de invasión vascular y su extensión, así como el número de tumores (cuadro 46--5).

CARCINOMA FIBROLAMELAR


S Bien diferenciado: incluye el trabecular y el seudoglandular. S Moderadamente diferenciado: incluyen el tipo compacto, escirroso y de células claras. S No diferenciado: abarca las formas anaplásicas con células en huso.

Tumor común entre los jóvenes (23 años de edad en promedio), cuya frecuencia es de hasta 9% en los casos con lesión tumoral hepática. Los dos géneros son afectados por igual, y no está asociado con el virus de la hepatitis B.

Patológicamente, el carcinoma hepatocelular se presenta como una masa solitaria o con múltiples masas. A través del microscopio los hepatocitos malignos son vistos con varios patrones de crecimiento. La invasión local, en especial a nivel del hemidiafragma, es común, así

Los estudios de laboratorio de rutina y los niveles de alfa fetoproteína en general son normales. Se utilizan la TAC y la RM como métodos de diagnóstico por imágenes.

Cuadro 46--4. Clasificación TNM japonesa para carcinoma hepatocelular Estadio

T (tumor)

N (ganglios linfáticos)

M (metástasis)

I II IIIa IIIb IIIc IV

T1 T2 T3 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N1 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0

Abreviaturas: T = extensión del tumor primario; N = nódulos linfáticos regionales afectados; M = ausencia o presencia de metástasis distante.

Métodos diagnósticos

Tratamiento La resección quirúrgica es la opción estándar para su tratamiento. Además, es un tumor recurrente, clínicamente indistinguible del carcinoma hepatocelular, que tiene un mejor pronóstico.

HEPATOBLASTOMA

Etiología y epidemiología Es un tumor maligno epitelial proveniente de células mesenquimatosas escasamente diferenciadas. Desde el punto de vista patológico 80% son masas solitarias, que

474


microscópicamente muestran nido y cuerdas de células que asemejan hepatocitos embriónicos. Este tumor es el tumor maligno más frecuente entre los niños.

(Capítulo 46) CA--19 y las transaminasas. El diagnóstico se hace mediante TAC y RM.

Tratamiento Manifestaciones clínicas Se presenta con distensión abdominal y signos de insuficiencia hepática.

Métodos diagnósticos La alfa fetoproteína es detectable y positiva la mayor parte de las veces, y los métodos diagnósticos de imágenes como la TAC y la RM resultan de gran utilidad.

Tratamiento El tratamiento consiste en la resección quirúrgica. Los tumores inoperables son tratados con radiación o quimioterapia, pero los resultados son malos, ya que mueren la mayoría de los pacientes dentro del plazo de un año.

El tratamiento incluye cirugía, terapia regional percutánea y terapia sistémica. La metástasis ocurre inicialmente hacia los ganglios linfáticos y el parénquima hepático.

ANGIOSARCOMA HEPÁTICO (SARCOMA HEMANGIOENDOTELIAL)

Etiología y epidemiología Representa 2% de los tumores hepáticos primarios y se asocia con la exposición al cloruro de vinilo, utilizado en la fabricación de hule y plástico, algunos insecticidas (organoclorados) y aerosoles comerciales para el cabello. Es más frecuente entre los hombres (85% de los casos).


COLANGIOCARCINOMA

El paciente puede cursar con fatiga, anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal y hepatomegalia con esplenomegalia o sin ella. El tumor se disemina hacia el bazo en 80% de los casos y distalmente hacia los pulmones en 60% de los casos.


Métodos diagnósticos y tratamiento

Tumor intrahepático que proviene del epitelio de los conductos biliares y representa de 5 a 30% de los tumores malignos del hígado. Es usual entre los pacientes de 60 a 70 años de edad.

Además de la TAC y la RM, se puede utilizar la arteriografía. Es un tumor incurable e irresecable. La muerte

Manifestaciones clínicas Se incluyen dolor en el cuadrante superior derecho, ictericia, hepatomegalia y, en ocasiones, una masa palpable, debilidad y fiebre. La ictericia no es un síntoma característico.

Métodos diagnósticos Dentro de los estudios de laboratorio se encuentran primordialmente las alteraciones de las bilirrubinas, la

Figura 46--10. Resonancia magnética que revela metástasis hepática secundaria a adenocarcinoma de colon.


Figura 46--11. Pieza quirúrgica resecada en el mismo paciente de la figura 4--10.

sobreviene cerca de los seis posteriores al diagnóstico y es resistente a la radioterapia.

TUMORES METASTÁSICOS DEL HÍGADO

Antecedentes


A pesar de los diversos intentos durante más de 20 años, la utilización de la radioterapia y la quimioterapia no tienen hasta la fecha un impacto significativo en la supervivencia de la enfermedad metastásica del hígado. Además, la cirugía sigue generando más morbilidad y mortalidad, que afectan a la larga la supervivencia del paciente. La metástasis hepática ocurre en > 50% de los pacientes que fallecen por enfermedad maligna. Los tu-

475

mores metastásicos siguen siendo más frecuentes que los tumores primarios. El hígado es el segundo órgano más afectado por las metástasis de los cánceres primarios de las vísceras abdominales. El primer lugar de metástasis son los ganglios linfáticos. La diseminación del tumor ocurre por vía sanguínea (vena porta y arteria hepática), vía linfática y extensión directa. Los tumores que con mayor frecuencia metastatizan el hígado son el colon (figuras 46--10 y 46--11), el páncreas (figura 46--12), el melanoma y el sarcoma, aunque también lo hacen entre 40 y 50% de los casos de cáncer de estómago, de vesícula biliar (figura 46--13), de mama, de ovario y de testículo. Los cánceres de tiroides y de próstata se extienden hasta entre 15 y 20% de los casos. También las enfermedades hematológicas, como el linfoma de Hodgkin y las leucemias, afectan el hígado, así como el cáncer colorrectal, que en dos tercios de los casos metastatiza el hígado. El diagnóstico es muy difícil, debido a que las metástasis pocas veces producen sintomatología.

Métodos diagnósticos En un estudio reciente del Instituto Nacional de Cáncer, de EUA, no se indican estudios de laboratorio que puedan predecir la metástasis hepática en más de 65% de los casos con enfermedad subclínica. Dentro de los estudios más frecuentes se mencionan la determinación de las aminotransferasas, la deshidrogenasa láctica y la fosfatasa alcalina. El antígeno carcinoembrionario (CAE) es de valor predictivo ante la presencia de cáncer colorrectal y positivo hasta en 85% de los pacientes. Por desgracia, carece de especificidad. Dentro de los estudios de imagen se encuentran el rastreo con radionucleótidos, la tomografía computarizada y la resonancia magnética. Sin embargo, las lesiones menores de 15 mm pueden aparecer indeterminadas en la TAC.

Tratamiento El tratamiento de la enfermedad metastásica del hígado varía de acuerdo con el tipo de tumor primario. Tratamiento regional percutáneo Figura 46--12. Resonancia magnética que revela un tumor primario pancreático con metástasis hepática.

S Ablación percutánea con etanol. S Quimioembolización transarterial. S Crioablación.

476


(Capítulo 46) androgénicos que podrían afectarse por medio de la administración de tamoxifeno a dosis de 10 mg por vía oral dos veces al día, pero los resultados aún no están confirmados. 4. Radioterapia. No es bien tolerada por el hígado debido a que las dosis de 1 000 rads por semana o > 3 000 rads pueden causar hepatitis después de uno a tres meses y generar trombosis de las venas hepáticas (síndrome de Budd--Chiari) y ascitis. Tratamiento quirúrgico

Figura 46--13. Resonancia magnética que revela invasión directa de adenocarcinoma de vesícula biliar hacia los segmentos IV--B y V hepáticos.

S Inyección de ácido acético. La inyección percutánea de alcohol en el carcinoma hepatocelular se indica mediante el uso de anestesia local, guiada por ultrasonido o TAC, a dosis de entre 2 y 12 mL de alcohol absoluto para los tumores menores de 5 cm de diámetro y en no más de tres lesiones tumorales. Terapia sistémica 1. Quimioterapia. No ofrece paliación para los pacientes con pronóstico desfavorable (caquexia, ictericia y falla hepática). Se ha utilizado el 5--fluorouracilo con resultados no promisorios, ya que sólo mejora de 9 a 33% la supervivencia de 30 a 60 semanas. Existen también estudios de la administración de doxorrubicina a nivel de la arteria hepática, pero sus resultados tampoco son muy satisfactorios, ya que mejoran la supervivencia entre uno y dos años en pacientes con tumores no resecables. 2. Inmunoterapia. Utiliza un radioisótopo (131I ferritina) ligado a anticuerpos monoclonales contra antígenos en las células de superficie del tumor, administrado por vía intravenosa o localmente en la arteria hepática, pero los resultados no son concluyentes. La respuesta inmunitaria podría ser estimulada por linfocinas autólogas que activan las células asesinas y que, conjuntamente con interleucina 2, producirían lisis tumoral. Los resultados también son inciertos. 3. Terapia hormonal. En el carcinoma hepatocelular existen tumores con receptores estrogénicos y

La resección quirúrgica es el método más efectivo, pero depende del tumor primario y su localización, y si es una masa pequeña y solitaria. El manejo quirúrgico incluye la biopsia operatoria para determinar la resecabilidad. Si la lesión es resecable, el promedio de vida es de aproximadamente tres años y la supervivencia a cinco años es de 20%. La mortalidad operatoria oscila entre 20 y 60% en los pacientes que padecen cirrosis. Es muy recomendable administrar antibióticos de amplio espectro durante 24 a 48 h (cuadro 46--6). Si las lesiones no son resecables, el tiempo promedio de vida es de tres meses. Existen muchos intentos para inducir necrosis del tumor mediante la ligadura de la arteria hepática, pero los resultados han sido escasos, aunque la ligadura de las ramas portales venosas podría mejorar la supervivencia. Dependiendo del tumor será factible la resección o, en último caso, el trasplante hepático. La incisión abdominal estará en función de la localización del tumor. Las complicaciones posoperatorias incluyen sangrado, falla hepática y sepsis. Esta última es más evidente en los pacientes ancianos y depende mucho del tiempo de cirugía. Algunos autores recomiendan el ultrasonido intraoperatorio para determinar la presencia de metástasis que no puedan ser vistas macroscópicamente por el cirujano, para descartar invasión vascular y para verificar la relación de las estructuras vasculares respecto al tumor. La metástasis a la arteria hepática o a la vena porta es una contraindicación para llevar a cabo la resección quirúrgica. La resección de carcinoma hepatocelular, de metástasis hepática por carcinoma colorrectal y en pacientes seleccionados con metástasis hepática de otros tipos de tumores primarios tiene buenos y mejores resultados en la tasa de supervivencia a largo plazo en 20 a 45% de los casos. Se ha reportado también que los pacientes con cuatro o más nódulos metastásicos pueden beneficiarse con la resección. Para ello se ha utilizado el ultrasonido trans-


II

VIII I

III

VII IV VI

V


Figura 46--14. División funcional del hígado y sus segmentos de acuerdo con la nomenclatura de Couinaud. (Reproducida de: Bismuto H.: Surgical Anatomy and Anatomical Surgery of the liver. World J Surg 1982;6:6.)

operatorio, que localiza nódulos que pasarían por alto en otras situaciones, garantizando así que el hígado quede libre de tumor o al menos con bordes quirúrgicos libres. Debe minimizarse la pérdida de parénquima hepático, pero dejar márgenes libres de tumor, por lo que es muy importante conocer la distribución anatómica de los diferentes segmentos hepáticos con base en la clasificación de Couinaud (figura 46--14). Se recomienda realizar una colecistectomía como primer paso ante la inminente lobectomía hepática derecha, y debe considerarse el uso de drenajes con succión al vacío, de acuerdo con el caso. En el periodo posoperatorio deben utilizarse productos sanguíneos según las necesidades. Deben determinarse los niveles de glucosa, para que, en caso necesario, se suministren soluciones. Dependiendo del caso se debe reiniciar la alimentación enteral lo más pronto posible. Debe existir un seguimiento cercano y la posibilidad de tratamiento coadyuvante con quimioterapia, aunque se ha demostrado que la quimioterapia no ofrece pa-

Cuadro 46--6. Factores pronósticos en la resección de carcinoma hepatocelular 1. Tumores menores de 5 cm de diámetro 2. Tumor que afecta un solo lóbulo 3. Tumor que invade la cápsula hepática 4. Tumor con invasión vascular 5. Grado de cirrosis 6. Edad y condiciones generales del paciente

477

liación en pacientes con pronóstico desfavorable (caquexia, ictericia y falla hepática). Hay que planificar una nueva resección quirúrgica en caso de recurrencia. En estudios recientes se menciona la resección hepática con resección parcial de la vena porta justificada en pacientes seleccionados con carcinoma hepatocelular que cursan con trombosis tumoral a nivel de la bifurcación portal. El interés por efectuar una embolización preoperatoria de la vena porta se incrementó debido a la realización de hepatectomías extendidas (cinco o más segmentos), bajo el concepto básico de que conduce a la hipertrofia del lóbulo contralateral a la embolización. Se efectúa vía percutánea para proveer el acceso a todas las ramas portales, minimizando el riesgo de trombosis del tronco mayor de la portal y de las ramas que no desean embolizarse, ya que son las que mantienen el flujo portal en el futuro hígado remanente. Si está planeada la lobectomía derecha extendida, entonces deberá embolizarse la rama derecha principal, así como las ramas del segmento IV. Los estudios a favor de dicho procedimiento reportan un incremento del volumen hepático remanente de 19 a 36% hasta en 31 a 59% de los casos después de la embolización. Las complicaciones son raras (menos de 10%) y no se han reportado muertes. Abordaje quirúrgico Las opciones del abordaje quirúrgico son: intraabdominal, toracoabdominal y transdiafragmático, las cuales tienen buenos resultados, aunque la segmentectomía sigue siendo la opción más segura para los tumores pequeños, los pacientes con cirrosis y la función hepática limitada. En el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición se utiliza un equipo de resección quirúrgica hepática que incluye pinzas de Lin y separador Omni--TractR, los cuales facilitan en gran medida el abordaje. Control hemostático Como la función hepática preoperatoria y el estadio del tumor no pueden alterarse, entonces el cirujano desempeña una función muy importante en el paciente con carcinoma hepatocelular, ya que puede mejorar el pronóstico si evita la transfusión sanguínea (control hemostático escrupuloso en sala de operaciones) y la ruptura iatrogénica del tumor, y preserva la función del hígado remanente. Maniobra de Pringle Dentro del Instituto se utiliza la maniobra de Pringle, para agregarle seguridad al procedimiento planeado.

478


Esta maniobra consiste en el clampeamiento u oclusión aferente del ligamento hepatoduodenal, donde se incluye la vía biliar, la vena porta y la arteria hepática. No se recomienda emplear esta técnica mediante el uso de pinzas metálicas (como la pinza de Satinsky), debido a que pueden causar lesión o estenosis posoperatoria de la vía biliar, aunque sí se sugiere usar un Penrose (simulando la utilización del asa para control vascular). El tiempo de clampeamiento recomendado por la mayoría de los autores va de 45 minutos a una hora. Resección quirúrgica hepática (terminología americana) Para la resección quirúrgica hepática se utiliza la terminología americana, que incluye: S S S S S

Lobectomía hepática derecha. Lobectomía hepática izquierda. Lobectomía hepática derecha extendida. Segmentectomía lateral izquierda. Resecciones menores: en cuña, segmentarias y subsegmentarias.

Recurrencia tumoral Como la recurrencia tumoral puede resultar de una carcinogénesis multicéntrica y de una metástasis intrahepática a través de la vía de circulación sistémica, algunos autores recomiendan la determinación del gen mutante p53, el cual está fuertemente relacionado con el carcinoma hepatocelular e influye como marcador tumoral predictivo en la evolución y el pronóstico del paciente operado. Aunque la resección quirúrgica del carcinoma hepatocelular casi siempre es satisfactoria, la tasa de recurrencia se mantiene alta. La utilización de ultrasonido endoscópico con biopsia por aspiración con aguja fina es útil para descartar metástasis y poder hacer cambios en el manejo quirúrgico, según sea el caso. Se menciona que los pacientes con cuatro o más nódulos metastásicos obtienen beneficios con la resección, para lo cual se utiliza el ultrasonido durante la operación, con el fin de localizar nódulos que pasarían por alto (macroscópicamente) y garantizar así que el hígado queda libre de tumor o al menos con bordes quirúrgicos libres. El grupo de pacientes que con más frecuencia son reintervenidos para resección quirúrgica es el de los que tienen metástasis colorrectal recurrente. Hasta 15% de los pacientes son candidatos para una segunda y hasta tercera resección hepática.

(Capítulo 46) Abordaje laparoscópico vs. abordaje clásico También hay estudios que reportan una morbilidad y mortalidad mayores cuando el paciente comienza con ruptura y hemoperitoneo, respecto de los pacientes operados en forma electiva. Se pueden realizar resecciones por medio de la técnica laparoscópica (cirugía mínimamente invasiva) en tumores pequeños y localizados en la periferia del hígado. Algunos autores rechazan la opción laparoscópica debido a que puede causar metástasis hacia la pared peritoneal abdominal mediante la utilización de los trocares. Sin embargo, se han efectuado segmentectomías laterales izquierdas, resecciones parciales de segmentos en la periferia hepática y resecciones en cuña con buenos resultados, además de que la recuperación es más rápida. Las razones para la conversión de la vía laparoscópica a la abierta o clásica incluyen las abundantes adherencias quirúrgicas, que impiden una visualización adecuada, los márgenes quirúrgicos libres inadecuados y la hemorragia incontrolable. Ablación por radiofrecuencia El uso de energía de radiofrecuencia para producir la destrucción térmica del tejido ha sido el centro de la investigación y práctica desde hace algunos años. Los tumores menores de 2.5 cm de diámetro en su dimensión mayor pueden tratarse con ablación mediante la colocación de una aguja--electrodo posicionada en el centro del tumor que irradia hasta un diámetro de 3.5 a 4 cm. Los estudios no reportan muerte secundaria a este procedimiento, pero sí mencionan complicaciones hasta en 12% de los pacientes, que incluyen derrame pleural, fiebre, dolor, hematoma subcutáneo, hematoma hepático subcapsular y fibrilación ventricular. Este procedimiento no se recomienda por vía percutánea, porque el tratamiento podría ser incompleto y ocasionar recurrencia local. Se sugiere la vía abierta o laparoscópica junto con ultrasonido transoperatorio. Ablación térmica láser Se han descrito otros métodos de destrucción térmica directa a través del uso del rayo láser (ablación térmica láser, termoterapia láser intersticial, fotocoagulación láser intersticial y termoterapia intersticial inducida por láser, todos sinónimos), cuya mayor desventaja es que no generan la necrosis suficiente en los tumores volumi-


479

Cuadro 46--7. Complicaciones del trasplante hepático 1ª semana

1ª a 4ª semana

5ª a 12ª semana

12ª a 26ª semana

> 26ª semana

Injerto no funcional Fístula biliar Fallo renal Fallo pulmonar Afección del sistema nervioso central Rechazo celular Colestasis Trombosis de la arteria hepática Hepatitis por citomegalovirus Rechazo celular Complicaciones biliares Trombosis de la arteria hepática Recurrencia de hepatitis C Rechazo celular Complicaciones biliares Recurrencia de hepatitis B Hepatitis por virus Epstein--Barr Hepatitis relacionada al uso de drogas Hepatitis por citomegalovirus Hepatitis por virus Epstein--Barr Trombosis de la vena porta Recurrencia de hepatitis B, C y tumores

nosos, por lo que se requieren varias sesiones en la mayoría de pacientes.


Coagulación por microondas Este tratamiento lo describieron los japoneses en 1988 para el tratamiento de los tumores hepáticos malignos, pero se ha utilizado con más frecuencia en los pacientes con hígado cirrótico, donde se pudo efectuar la resección quirúrgica por la inadecuada función hepática remanente. El promedio de diámetro de los tumores tratados por este medio oscila entre los 5 y los 90 mm, y el tiempo promedio de duración de la operación es de 1.8 a 7 h. Sin embargo, en México no se dispone de este equipo. Trasplante hepático La última alternativa para la curación del carcinoma hepatocelular es el trasplante hepático (figura 46--15), el cual es efectivo en tumores únicos no resecables de hasta 5 cm de diámetro y no más de tres nódulos tumorales de hasta 3 cm de diámetro. Con esta regla básica se ha alcanzado 75% de supervivencia a los cuatro años.

Figura 46--15. Trasplante hepático en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.

Contraindicaciones del trasplante hepático 1. Absolutas: S Inhabilidad física, psicológica y social para tolerar el procedimiento. S Sepsis activa. S Malignidad metastásica. S Colangiocarcinoma. S SIDA. S Enfermedad cardiopulmonar avanzada. 2. Alto riesgo: S Menores de dos años de edad y mayores de 60 años de edad. S Cirugía hepatobiliar compleja previa. S Trombosis de la vena porta. S Retrasplante. S Obesidad. S Creatinina sérica mayor de 2 mg/dL. S Infección por citomegalovirus. S Enfermedad hepática avanzada. Las complicaciones durante el periodo posoperatorio incluyen la no funcionalidad del injerto, que ocurre entre el primero y el segundo días; la presencia de infecciones, que surge entre el tercero y decimocuarto días; y el rechazo del injerto, que se presenta entre el quinto y el décimo días (cuadro 46--7). Debido a esto, las biopsias hepáticas suelen realizarse antes del trasplante y al quinto día, a las tres semanas y al año después de la operación.

480


(Capítulo 46)

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482


(Capítulo 46)

Capítulo

47

Enfermedad litiásica vesicular Federico Roesch Dietlen, Julio Ballinas Bustamante, Silvia Cid Juárez

INTRODUCCIÓN

rara en la raza negra. En México su frecuencia es de 6 a 10% entre la población general adulta. Predomina en el género femenino en una relación de 4:1 sobre el género masculino y la frecuencia aumenta con la edad (con un pico entre los 30 y los 50 años de edad); sin embargo, en la tercera edad la proporción se reduce a 1:1.

La litiasis vesicular es una enfermedad descrita hace 3 500 años en necropsias de momias de la familia real egipcia. Se define como una enfermedad en la cual existe formación de cálculos en el interior de la vesícula, como consecuencia de una alteración en la síntesis y regulación de los principales componentes de la bilis, cuya frecuencia hace de ella un problema de salud pública. Puede ser asintomática o sintomática, y de 8 a 15% de los pacientes pueden cursar con complicaciones, como coledocolitiasis, pancreatitis aguda y cáncer vesicular. La principal opción de tratamiento en la actualidad es la colecistectomía por abordaje laparoscópico.

FACTORES DE RIESGO

1. Predisposición genética: se ha demostrado una mayor frecuencia en los indígenas americanos y en los anglosajones. 2. Edad: a mayor edad, mayor la secreción de colesterol y menor síntesis de ácidos biliares. 3. Obesidad: provoca una secreción de colesterol aumentada. 4. Disminución ponderal brusca: principalmente en obesidad morbosa, ya que se incrementa la secreción biliar de colesterol y se reduce la síntesis de ácidos biliares, más la hipomotilidad vesicular. 5. Diabetes mellitus: en 25% de los casos coexiste un trastorno en el metabolismo de los lípidos. 6. Hiperparatiroidismo: por aumento de la eliminación biliar de calcio. 7. Embarazo y la multiparidad: por aumento de las hormonas esteroides circulantes y la hipomotilidad vesicular. 8. Cirrosis hepática: cursa con disminución en el aclaramiento de la secreción de sales biliares y con disminución de la esterificación del colesterol.


EPIDEMIOLOGÍA

Su frecuencia a nivel mundial es de 8 a 11% entre la población adulta; varía de acuerdo con los factores hereditarios y raciales, y los hábitos alimenticios. Los países con más alta incidencia (de 8 a 15%) son Austria, Alemania, Chile, Suiza y EUA; las naciones con incidencia media (de 3 a 8%) son Inglaterra, Irlanda, Noruega y Nueva Zelandia; y Singapur y Tailandia son países asiáticos de baja incidencia (de 0.8 a 3.0%). La enfermedad litiásica vesicular afecta sobre todo a los anglosajones y al grupo indígena pima, de EUA, pero es 483

484

Gastroenterología clínica 100

0

0 100

(Capítulo 47)

% Sales biliares (67%)

100 0

Bilis micelar Bilis sobresaturada Figura 47--1. Triángulo de Admirand y Small modificado, con la zona de equilibro en el ángulo inferior izquierdo y el resto considerado como “bilis litogénica”.

9. Anemia hemolítica crónica: el exceso de eliminación de pigmentos biliares provoca la formación de cálculos. 10. Enfermedades del íleon terminal: provocan disminución en la excreción biliar de sales biliares. 11. Nutrición parenteral total: disminuye la motilidad vesicular. 12. Administración de fármacos: la ceftriaxona puede precipitar sales de calcioceftriaxona, octreótide e hipomotilidad vesicular, y los anticonceptivos orales aumentan la eliminación de colesterol.

FISIOPATOLOGÍA

La condición sine qua non para la formación de litos es la existencia de una alteración en la síntesis de bilis y en la regulación de sus dos principales componentes: el colesterol y las sales biliares, que dan como resultado la formación de cálculos con diferentes componentes, de los cuales las dos variedades más frecuentes son las formadas principalmente por colesterol o las que están compuestas por pigmentos biliares.

lipoproteínas HDL) y el resto proviene de la hidrólisis de los quilomicrones de la dieta. Una vez sintetizado por el hígado es eliminado por la bilis, que constituye el principal componente biliar. Nucleación. El colesterol normalmente es insoluble y para disolverse debe formar micelas con los ácidos biliares, con la lecitina como estabilizador. Las micelas constan de una doble capa lipídica: la porción hidrofóbica se encuentra en el interior y la porción hidrofílica constituye la capa externa. En 1968 Admirand y Small establecieron que la bilis saturada de colesterol era el principal agente en la formación de litos, ya que favorecía la precipitación micelar al alterar la proporción de colesterol, sales biliares y lecitina (bilis litogénica) (figura 47--1). Al aumentar la concentración de colesterol se forman partículas multilaminares, que se cristalizan en núcleos sólidos. Hay sustancias capaces de incrementar la nucleación, como la glicoproteína de bajo peso molecular —que contiene fosfolipasa C—, las inmunoglobulinas, las prostaglandinas secretadas por la vesícula y las apolipoproteínas A I y A II, que inhiben la nucleación del colesterol in vitro. Cristalización. En este paso se han implicado varios agentes: glicoproteína biliar, alfa1 ácido, glicosilación —que incrementa el tamaño de los cristales— y calcio —que se ha encontrado como componente de muchos cálculos y cuya precipitación de sales pueden constituir nidos de cristalización del colesterol. Hay diversas afecciones que cursan con un aumento de la excreción biliar de calcio (hiperparatiroidismo), como la obesidad, la disminución brusca de peso y los medicamentos, que

Cristalización

Nucleación

Estasis

CÁLCULOS DE COLESTEROL

Cerca de 20% del colesterol excretado se origina de la síntesis de novo en el hígado (hormonas esteroideas y

Figura 47--2. Pasos en la formación de los cálculos vesiculares.

Enfermedad litiásica vesicular predisponen a un mayor riesgo de litiasis biliar en comparación con la población general (figura 47--2). Estasis vesicular. La mucosa vesicular participa en la génesis de los cálculos. En diversos estudios se ha demostrado que la modificación del pH biliar y la alteración del intercambio de sodio y cloro favorece la precipitación de calcio. La función de la hidroximetil--glutaril--CoA--reductasa consiste en regular la síntesis de colesterol, pero en la vesícula biliar se encuentra aumentada, por lo que la esterificación del colesterol es mayor que la esterificación hepática. Los modelos experimentales demuestran que una dieta rica en colesterol provoca un aumento de secreción de mucina por parte del epitelio vesicular, que es previo a la formación de cristales de colesterol; esta respuesta puede ser inhibida con grandes dosis de AspirinaR, ya que se ha relacionado con la secreción de prostaglandinas. Se ha demostrado que la estasis vesicular es un factor de litogénesis, ya que permite el acúmulo de mucina, interfiere con el vaciamiento vesicular e incrementa los productos de bilirrubina no conjugados poco solubles, precipitándose al mezclarse con calcio. Las situaciones que cursan con hipomotilidad vesicular son las lesiones de la médula espinal, la denervación vagal, la nutrición parenteral prolongada, el ayuno prolongado, la neuropatía diabética, el embarazo y la ingestión de anticonceptivos.

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moco permiten la cristalización de los pigmentos biliares y la formación de cálculos. Asimismo, las infecciones bacterianas en presencia de glucuronidasa beta alteran la conjugación de la bilirrubina, contribuyendo también a la formación de litos tanto en los conductos biliares como en la vesícula.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Se estima que el tiempo requerido para la creación de cálculos vesiculares varía entre cinco y nueve años; sin embargo, la presencia de factores de riesgo asociados puede acortar el tiempo de formación. En estudios observacionales a largo plazo se ha encontrado que 50% de las personas con litiasis vesicular pueden permanecer asintomáticas hasta un periodo de 20 años. Wenckert y Lund observaron que un tercio de los pacientes presentan dolor y que 20% llegan a tener complicaciones en un periodo de 50 años. Un paciente tiene un riesgo de volverse sintomático de 2 a 4% por año. Una vez que la enfermedad litiásica vesicular muestra síntomas, el riesgo de repetición de los cuadros es elevado y se pueden presentar hasta 70% de las complicaciones que ocasiona la colelitiasis.

CÁLCULOS DE PIGMENTOS BILIARES


Colecistitis aguda El ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico secretados en la bilis tras su conjugación con glicina o taurina en el hígado deben considerarse en la génesis de los cálculos. Estos ácidos son absorbidos en el íleon terminal y la mayor parte de ellos es devuelta al hígado a través de la circulación enterohepática. Una pequeña cantidad en el colon sufre una desconjugación bacteriana formando ácidos biliares secundarios (desoxicólico y litocólico), que se reabsorben sólo en una pequeña proporción. Los factores que aumentan la síntesis de ácidos biliares y se asocian con la formación de cálculos son la hemólisis crónica en anemias hemolíticas y alteraciones congénitas de los eritrocitos, las prótesis valvulares cardiacas y la cirrosis hepática; en ellas se produce un aumento de la bilirrubina conjugada que pasa a la vesícula biliar, lo cual se asocia con estasis biliar a través de mecanismos desconocidos y favorece la hidrólisis de la bilirrubina. La incapacidad para acidificar la bilis, la presencia de calcio y un incremento en la secreción de

Se produce en 90% de los casos por la obstrucción de un lito en el cuello de la vesícula. En el resto de los pacientes no hay obstrucción mecánica. La estasis biliar resultante favorece la hidrólisis de los lípidos biliares (lecitina) y la reabsorción de las sales biliares. Los traumatismos, las quemaduras extensas, las cirugías abdominales, las enfermedades cronicodegenerativas, el inmunocompromiso y el envejecimiento incrementan los cuadros de colecistitis aguda acalculosa. Su patogenia se conoce bien hasta ahora, pero se relaciona con la vasoconstricción generalizada, la hipotensión que causan las estasis, la inflamación y la isquemia de la vesícula. Este tipo de colecistitis es más grave e indica peor pronóstico que la colecistitis aguda calculosa.

Coledocolitiasis y colangitis La padecen entre 8 y 12% de los pacientes con colelitiasis. Los cálculos vesiculares pequeños pueden pasar al

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interior de la vía biliar principal e inclusive atravesar el esfínter de Oddi y llegar al duodeno, pero también pueden impactarse en el esfínter de Oddi y obstruir el árbol biliar, provocando un aumento de la presión de la vía biliar de hasta 40 cm de H2O, con la detención del flujo de bilis y reflujo hacia los sinusoides. La estasis biliar promueve la contaminación por enterobacterias y la consecuente aparición de colangitis, que puede ocasionar la formación de abscesos piógenos en el hígado.

(Capítulo 47)

Fístula biliodigestiva Entre 0.6 y 0.9% de los casos pueden padecerla. Surge cuando la vesícula se perfora hacia las estructuras adyacentes (estómago, duodeno, yeyuno y ángulo colónico derecho), como consecuencia de la inflamación y la necrosis de la pared vesicular. Los litos pueden permanecer en la vesícula y originar cuadros dolorosos repetitivos, o bien transitar dentro del tracto gastrointestinal. La fístula biliar es una vía de entrada para el contenido intestinal y suele producir cuadros repetidos de colangitis.

Cirrosis biliar secundaria Obstrucción intestinal La obstrucción crónica del depósito de pigmentos biliares en el hígado origina inflamación crónica, la cual estimula la síntesis de colágeno, la formación de fibrosis y, por último, la cirrosis biliar secundaria en un periodo de tres a cinco años.

Es poco frecuente y se conoce también como íleo biliar. Se produce cuando existe una fístula biliodigestiva alta y los cálculos mayores de 2.5 cm de diámetro pasan al intestino delgado y se impactan en la válvula ileocecal.

Pancreatitis aguda Piocolecisto Ocurre entre 7 y 9% de los casos, como consecuencia de la obstrucción crónica del cístico, y produce inflamación, edema y anoxia tisular. La bilis residual se contamina por translocación bacteriana de gérmenes intestinales y entonces produce el piocolecisto.

Perforación Se produce entre 1 y 2% de los casos, casi siempre entre 48 y 96 h de haberse iniciado el cuadro agudo de colecistitis. El continuo aumento de la presión interior de la vesícula ocasiona isquemia y después necrosis de la pared vesicular, lo cual perfora el órgano. El cuadro casi siempre es localizado, por la presencia del epiplón mayor y del colon, que limitan la infección; sin embargo, al principio puede ocurrir peritonitis química por la infiltración de bilis y después peritonitis purulenta, por la contaminación secundaria. En la mayoría de los casos debe resolverse con una operación, para lo cual se recomienda el empleo de un esquema de antimicrobianos de amplio espectro, que disminuyan el riesgo de un absceso subhepático residual.

Los cálculos biliares pueden obstruir la vía biliar por impactación en el ámpula de Vater y causar un incremento en la presión de la vía ductal pancreática con reflujo de bilis, lo cual ocasiona una activación prematura de cimógenos con autodigestión del páncreas. El riesgo de padecer pancreatitis aguda secundaria a litos es de 25 a 30 veces mayor que en las personas que no padecen colelitiasis, y es más frecuente en las mujeres de 50 a 70 años de edad. La frecuencia es de cerca de 2.3 a 4.5% si el cálculo desencadenante del cuadro mide menos de 1 cm de diámetro, puede atravesar el ámpula y no encontrarse al momento del estudio endoscópico.

Cáncer de la vesícula biliar La litiasis ha sido el único agente relacionado con las neoplasias de la vesícula biliar. Su frecuencia es de 3.7% entre los hombres y de 9.2% entre las mujeres. La cronicidad de la colelitiasis produce una irritación de la mucosa, que genera cambios displásicos o neoplásicos. Existen algunos trabajos que encontraron que la composición química de las sales biliares tiene una similitud con el metilcolantreno, una sustancia potencialmente oncogénica. Asimismo, la estasis biliar y las alteraciones en la función de la vesícula ocasionadas por la infección crónica también desempeñan una función importante en el desarrollo de neoplasias (figura 47--3).

Enfermedad litiásica vesicular

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Peritonitis biliar 0.5--1.4% Colecititis aguda 10--14% Fístula biliodigestiva 0.6--0.9% Colelitiasis Colangitis 4--10% Coledocolitiasis 8--12% Pancreatitis aguda 2.3--4.5%

Cáncer de vesícula 0.04% Figura 47--3. Complicaciones de la enfermedad litiásica vesicular.

CUADRO CLÍNICO

La litiasis vesicular se presenta de diversas formas, que abarcan desde la forma asintomática hasta las manifestaciones graves en casos de complicación.

Asintomática


Se estima que entre 70 y 80% de los pacientes se encuentran en esta condición, cuya evolución es impredecible. En estudios se ha señalado que de 2 a 4% de los pacientes con litos biliares presentarán dolor al año. Debido a esto, los pacientes asintomáticos deberán ser vigilados periódicamente.

Sintomática Ocurre hasta en 30% de los pacientes y el síntoma cardinal es el dolor, ocasionado por la obstrucción temporal del conducto cístico, que causa espasmo muscular, edema e inflamación de sus paredes. Se inicia súbitamente, es de tipo cólico o pungitivo, se asocia con la ingesta de comidas copiosas y ricas en colecistoquinéticos, se localiza en el cuadrante superior derecho o en el epigastrio, es muy intenso y puede durar de 15 min a 4 h, con un promedio de 30 a 60 min; si el dolor cólico dura más

tiempo, se debe sospechar la presencia de colecistitis; además, suele irradiarse hacia la región lumbar en 50% de los casos, al hombro o hemotórax homolateral en 30% y al resto del abdomen en 25% de ellos. El dolor suele estar acompañado de náuseas y vómitos, los cuales son de alimentos recién ingeridos o de flemas amarillentas con sabor amargo; hay meteorismo y un tercio de los pacientes refieren diarrea pasajera. Es impredecible saber en qué momento se presentará el siguiente cuadro doloroso. El signo principal durante la palpación profunda es dolor en el cuadrante superior derecho, el cual se intensifica al solicitarle al paciente que inspire en forma profunda, debido al choque de la vesícula inflamada sobre la mano del explorador; este signo se conoce con el nombre de signo de Murphy. Cuando el dolor es muy intenso el paciente suele adoptar la posición en gatillo.

Colecistitis aguda Este cuadro está producido por la obstrucción constante del cístico. El dolor se vuelve constante y de mayor intensidad, y suele acompañarse de fiebre. Los vómitos, generalmente presentes, producen intolerancia a la vía oral empeorando los síntomas del paciente. Esta colecistitis puede asociarse con ictericia en 15% de los casos y se acompaña de coluria, por la compresión de la vía biliar, lo cual se conoce con el nombre de síndrome de Mirizzi. Durante la exploración se puede advertir un plastrón blando y muy doloroso, debido a la distensión

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de la vesícula y a las adherencias del epiplón mayor que limitan el proceso inflamatorio.

Colecistitis crónica El cuadro crónico se presenta con mayor frecuencia en los hombres y en las personas de edad avanzada. En estos casos suele haber engrosamiento y fibrosis de las paredes vesiculares con atrofia de la mucosa. El cuadro doloroso se repite en forma frecuente y en ocasiones se vuelve más intenso. Los hallazgos físicos son similares a los de la colecistitis no complicada. En ocasiones, en una placa simple de abdomen se pueden apreciar calcificaciones en el cuadrante superior derecho del abdomen.

Coledocolitiasis y colangitis Clínicamente se caracteriza por la tríada de Charcot, que consiste en dolor intenso y continuo en el epigastrio o cuadrante superior derecho (90%), hipertermia e ictericia (80%). En la exploración se halla ictericia y hepatomegalia blanda y dolorosa, y en caso de abscesos piógenos pueden existir manifestaciones de septicemia. Si el cuadro es crónico, entonces se encontrarán huellas de rascado causadas por el enorme prurito al depositarse los pigmentos biliares en la piel, así como datos de insuficiencia hepática o hipertensión portal si existe cirrosis hepática.

(Capítulo 47)

Cáncer de la vesícula biliar Debido a que en la mayoría de los casos el cáncer se asocia con colecistitis crónica, es difícil diagnosticarlo en forma temprana. En estadios avanzados suelen presentarse manifestaciones de ataque al estado general, como adinamia, astenia, anorexia y pérdida de peso, así como una masa palpable en el área vesicular, acompañada de hepatomegalia metastásica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de enfermedad litiásica vesicular tiene su principal sustento en el cuadro clínico, que es característico en la mayoría de los casos, así como en la exploración, en especial si el signo de Murphy es positivo. El ultrasonido (US) es el estudio de imagen que sirve para corroborar el diagnóstico, gracias a su altas sensibilidad y especificidad, y para proponer la alternativa quirúrgica del tratamiento. Ante la sospecha de cualquier complicación se deben realizar algunos estudios adicionales de imagen y el perfil de las pruebas funcionales hepáticas.

ESTUDIOS DE IMAGEN

Colecistografía oral Pancreatitis aguda Se sospecha su presencia cuando el dolor se vuelve intenso y se irradia al flanco, a la zona lumbar o al hemitórax izquierdos, o a todo el abdomen; suele acompañarse de náuseas y vómitos, y presenta distensión abdominal por el íleo paralítico reflejo. En la exploración se encuentra resistencia muscular en el hemiabdomen superior y ausencia de ruidos peristálticos, y en ocasiones hay que identificar los signos de Grey--Turner o de Culen. El paciente suele presentar fascies dolorosa y mantener la posición en gatillo. A las 48 h de iniciado el cuadro puede surgir ictericia con patrón obstructivo e hipertermia, y posteriormente manifestaciones de hipocalcemia, la cual se puede identificar mediante los signos de Trousseau y Chvostek.

Fue el primer estudio con el que se contó para el diagnóstico de la enfermedad litiásica vesicular; consiste en la administración de un medio de contraste oral (ácido iopanoico) 15 h antes de hacer el estudio. Esta sustancia se absorbe en el intestino, se conjuga en el hígado y se excreta a los canalículos biliares, para finalmente concentrarse en la vesícula biliar. El medio de contraste se detecta por fluoroscopia o por una placa radiológica del cuadrante superior derecho del abdomen, y permite visualizar la morfología vesicular y demostrar la presencia de cálculos, que se muestran como imágenes radiotransparentes en su interior. Este estudio permite valorar la función secretora de la vesícula, al ofrecer una comida rica en grasa, y medir el vaciamiento vesicular (figura 47--4). En la actualidad este estudio ha dejado de usarse, pero sigue mostrando los valores en los pacientes con


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discinesia vesicular y sirve como guía para la aplicación de tratamientos, como la litotricia o el uso de ácidos biliares para la disolución de los cálculos, cuando la cirugía está contraindicada.

Ultrasonido Este estudio se introdujo en 1980 y rápidamente se convirtió en el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad. Tiene una sensibilidad de 96% y una especificidad de 94%, y está indicado en todo cuadro de dolor en el hemiabdomen superior derecho o en el epigastrio. El hallazgo que indica la presencia de enfermedad litiásica vesicular es una o varias imágenes ecogénicas que proyectan la sombra acústica posterior, que permite evaluar su tamaño y número, y permite el diagnóstico diferencial de neoplasias u otra patología agregada. Los descubrimientos que orientan al diagnóstico de colecistitis aguda son el engrosamiento de la pared vesicular (lo normal es menos de 3 mm), el gas intramural o colecciones adyacentes que indican inflamación, el edema y la infección vesicular (figura 47--5). Otros datos que se pueden valorar son el diámetro longitudinal y transversal del órgano y el volumen que puede almacenar, para descartar trastornos de la motilidad. El lodo biliar casi siempre se encuentra después de ayunos prolongados y tiene importancia clínica cuando se asocia con colecistitis aguda, pancreatitis u obstrucción de las vías biliares.

Figura 47--5. Ultrasonido que muestra la vesícula con múltiples imágenes hiperecoicas que proyectan la sombra acústica posterior.

La dilatación de las vías biliares intrahepáticas y del colédoco orienta hacia la presencia de obstrucción mecánica, secundaria principalmente a coledocolitiasis o a un tumor localizado en la encrucijada pancreatobiliar. La sensibilidad y especificidad del US disminuyen a 56 y 72%, respectivamente, para establecer el origen de la obstrucción (figuras 47--6 y 47--7).

Tomografía axial computarizada


No se ha demostrado que la TAC sea superior al US, además de que su costo es superior; se recomienda sólo

Figura 47--4. Colecistografía oral. Vesícula funcionante con numerosas imágenes de cálculos en su interior.

Figura 47--6. Ultrasonido que muestra la vesícula distendida, con paredes engrosadas y doble contorno, y un gran cálculo en su interior.

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Figura 47--7. Ultrasonido que muestra una gran dilatación del colédoco con un cálculo impactado en el ámpula de Vater.

en casos de ictericia obstructiva, para establecer el diagnóstico diferencial con otros padecimientos.

Colangiorresonancia Este estudio es de reciente introducción y tiene una gran sensibilidad y especificidad en la detección de coledocolitiasis; sirve para el diagnóstico diferencial de las causas de ictericia o cuando hay sospecha de disfunción del ámpula de Vater.

(Capítulo 47)

Figura 47--8. CPRE que muestra colédoco dilatado con múltiples cálculos en su interior

colo preoperatorio: biometría hemática completa, química sanguínea, perfil de lípidos, examen general de orina y pruebas de coagulación. En la colecistitis aguda es común encontrar leucocitosis con neutrofilia y bandemia, pero cuando existe ictericia se deben realizar las determinaciones de bilirrubinas, de transaminasas y de fosfatasa alcalina, las cuales, además de ser indicadores de obstrucción biliar, permiten determinar su magnitud. La amilasa y la lipasa en sangre y orina son de gran utilidad para descartar o confirmar la sospecha de pancreatitis aguda.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica


Tiene su principal indicación en el estudio diagnóstico diferencial de coledocolitiasis con neoplasia de páncreas, en casos de odditis y en los pacientes con dolor cuya patología orgánica no se ha podido demostrar con los procedimientos mencionados (figura 47--8).

El cuadro típico de dolor relacionado con el consumo de alimentos colecistoquinéticos sucede en 75% de los casos; sin embargo, existen otros padecimientos de la cavidad abdominal con manifestaciones similares.


En un paciente asintomático o sin complicación, los valores hematológicos y bioquímicos suelen permanecer sin alteración y deben solicitarse como parte del proto-

Enfermedad ácido péptica El dolor suele ser menos intenso y está relacionado con el consumo de alimentos irritantes, aunque disminuye su intensidad con la ingestión de productos lácteos. En general se acompaña de manifestaciones de dispepsia y se puede diferenciar de la colelitiasis. No obstante, en caso de duda se debe realizar una panendoscopia.


Trastornos funcionales digestivos Hay que recordar que son más frecuentes en mujeres y pueden confundir al médico. Estos trastornos se relacionan con el estrés, desaparecen en la noche y suelen acompañarse de meteorismo o cambios en los hábitos intestinales. Los estudios de endoscopia e imagen normales son necesarios para descartar organicidad.

Litiasis renal o pielonefritis aguda Cuando ocurre en el riñón derecho, el dolor puede confundirse con el de la litiasis vesicular y es importante observar las características de la orina. En la exploración física se encuentra un dolor de mayor intensidad en la región lumbar y es positivo el signo de puñopercusión. El examen general de orina, la radiografía simple de abdomen y el ultrasonido renal suelen confirmar su diagnóstico.

Pancreatitis aguda En ocasiones es difícil diferenciar la patología pancreática de una enfermedad vesicular, pero la búsqueda de enzimas pancreáticas —como la lipasa y la amilasa— en sangre y orina es de gran utilidad cuando se realiza en las primeras 12 a 24 h de iniciado el cuadro. El ultrasonido tiene gran sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de ambas enfermedades.


Apendicitis aguda La confusión suele ocurrir cuando el apéndice es retrocecal o está implantado en una zona alta en el ciego. Hay que prestar atención a la gravedad de los síntomas o buscar signos que indiquen una irritación peritoneal. Los estudios de laboratorio e imagen ayudarán a discernir entre ambas patologías.

Infarto agudo del miocardio Si ocurre en la cara inferior del corazón, suele iniciarse con un dolor intenso y continuo en el epigastrio, más disnea y ansiedad. Se tendrá que pensar en esta entidad cuando se trate de un paciente adulto y determinar la elevación de enzimas cardiacas, así como hacer un electrocardiograma para descartar su diagnóstico.

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Trombosis mesentérica o aneurisma de la aorta abdominal Suele presentarse en las personas adultas con enfermedad cardiovascular crónica y da lugar a cuadros dolorosos con manifestaciones de abdomen agudo, por lo que debe pensarse en esta afección en el diagnóstico diferencial. La radiografía simple de abdomen puede mostrar calcificaciones en las paredes de los plexos abdominales y en la aorta, pero los estudios de angiografía y el ultrasonido Doppler confirman su existencia.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad litiásica debe ser específico para cada caso y tomar en cuenta las siguientes situaciones:

Colelitiasis asintomática Existe un consenso aceptado mundialmente acerca de que el manejo debe ser expectante y con vigilancia periódica bianual, ya que sólo de 2 a 4% de los pacientes presentarán un cuadro doloroso al año.

Cálculos sintomáticos Se indica el tratamiento quirúrgico electivo, ya que alrededor de 33% de los casos desarrollarán cuadros dolorosos de repetición y de 2 a 3% tendrán complicaciones en el lapso de un año.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La colecistectomía es el procedimiento de elección para el manejo de la enfermedad. La primera intervención la realizó Carl Langenbuch en 1882, en Alemania, y durante todo el siglo XX la técnica convencional fue considerada la regla de oro, por su gran seguridad, ya que las grandes series de pacientes reportan mínimas complicaciones y la lesión accidental de la vía biliar principal se presenta sólo entre 0.06 y 0.2% de los casos. Se estima que de 50 a 60% de los pacientes que presentan la enfermedad deben ser sometidos a tratamiento

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quirúrgico, por lo que al año se realizan entre 500 000 y 600 000 colecistectomías en pacientes en edad productiva, sobre todo del sexo femenino. La colecistectomía constituye la segunda intervención de cirugía general después de las hernioplastias inguinales en las instituciones del Sector Salud de México. Gracias al desarrollo de la ciencia y la tecnología, en 1987, en Francia, Mouret y Dubois realizaron por primera vez el procedimiento quirúrgico por laparoscopia. McKernan, Reddick y Olsen popularizaron la técnica en EUA. En México, en 1990 el doctor Gutiérrez realizó el primer procedimiento quirúrgico con esta novedosa técnica. La aceptación del procedimiento, sobre todo por las ventajas que representa para el paciente en la reducción del dolor, la corta estancia hospitalaria y la ausencia de grandes incisiones, ha ocasionado 28% de incremento en su realización en los últimos cuatro años, lo cual ha impactado económicamente en los sistemas nacionales de salud y en pocos años se ha convertido en el procedimiento de elección para la enfermedad litiásica vesicular. Sin embargo, para poder realizar la colecistectomía mediante esta técnica, el cirujano debe tener un entrenamiento adecuado, que evite a toda costa la lesión de la vía biliar, que ha sido más frecuente durante el aprendizaje, pero que una vez dominada la técnica alcanza tasas de 0.3 a 9%, discretamente superiores a la técnica por vía convencional. Aún existe controversia acerca de la utilización de rutina de la colangiografía transcística, estimada entre 10 y 15%, cuyo objetivo es identificar la existencia de cálculos en la vía biliar principal y la anatomía del árbol biliar, para evitar su lesión. El punto de discusión es que el procedimiento no es tan sencillo de realizar, consume tiempo y eleva el costo por los insumos que requiere, además de la baja frecuencia de sus indicaciones, por lo que la mayoría de los cirujanos prefieren individualizar los casos y realizarla sólo cuando haya sospecha o indicios de coledocolitiasis o dificultad en la adecuada identificación de la vía biliar.

TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO

(Capítulo 47)

Ácidos biliares El ácido quenodesoxicólico y el ácido ursodesoxicólico tienen una acción farmacológica que consiste en reducir la saturación de colesterol al inhibir la reductasa de hidroximetilglutaril coenzima A (HMG--CoA), la cual es indispensable para la biosíntesis de colesterol. Ayudan a la formación de vesículas multilamelares, que son muy solubles, y alargan el tiempo de nucleación de la bilis. Este mecanismo está aceptado para la disolución de cálculos. La dosis recomendada es de 10 a 13 mg/kg/día y deben administrarse hasta lograr la disolución completa de los cálculos durante un lapso de 6 a 12 meses. No se recomienda su empleo en pacientes embarazadas, por su posible efecto teratogénico, y se contraindica en los pacientes con insuficiencia hepática o renal, con hiperlipidemia y con obesidad. Los efectos secundarios cuando se administran durante periodos largos son la elevación de las aminotransferasas de dos a tres veces sus cifras normales en 20% de los casos, el incremento de las cifras de colesterol sérico y de las lipoproteínas de baja densidad, y diarrea o intolerancia gástrica en 50% de los casos. Se estima que su tasa de efectividad es de 55 a 70% en pacientes seleccionados, con las siguientes características: a. Cálculos de colesterol. Deben excluirse los que tengan en su composición pigmentos biliares o calcio. b. No mayores de 1.5 cm. c. Vesícula funcional demostrada por estudio de colecistografía oral, en la cual no existan alteraciones en el vaciamiento del órgano. d. Ausencia de alteraciones intestinales que impidan su correcta absorción. Por desgracia, el costo del medicamento es elevado y la tasa de recidiva al suspender el producto es de 50 a 60%, por lo que se indica solamente en pacientes con una contraindicación formal o que se rehúsen al tratamiento quirúrgico.

Solventes por contacto Existen alternativas de manejo de la litiasis vesicular, cuya indicación precisa es la contraindicación para efectuar el tratamiento quirúrgico, entre las que se pueden mencionar el empleo de ácidos biliares, la disolución por contacto y la litotricia extracorpórea.

Se han empleado sustancias como el ácido cólico, el ácido monoctanoico, el metil--tertabutil--éter, la N--acetilcisteína y el D. limonene, las cuales in vitro tienen un gran efecto en la disolución de los cálculos, sobre todo en los de colesterol. Todas requieren la administración

Enfermedad litiásica vesicular en forma directa en el árbol biliar a través de punción vesicular o de un catéter en la vía biliar por vía endoscópica. Su efecto se logra entre tres y cuatro semanas y los efectos secundarios pueden ser anemia hemolítica, gastritis, duodenitis aguda hemorrágica, neumonía por aspiración y somnolencia cuando pasan al duodeno. Finalmente, la punción vesicular no está exenta de complicaciones, como son la fístula biliar o el hemoperitoneo, que tienen que resolverse con cirugía. Su uso se contraindica en cálculos calcificados, en pacientes con cirrosis hepática o en casos de coagulopatía. En la actualidad, este tipo de tratamiento se realiza sólo en algunos centros de alta especialidad y de investigación.

Litotricia extracorpórea


La exitosa aplicación de ondas de choque para la fragmentación de los cálculos renales abrió una brecha en el manejo de la colelitiasis; sin embargo, los resultados no han sido los esperados. La técnica consiste en la emisión de ondas de ultrasonido de gran amplitud generadas por aparatos electrohidráulicos externos o piezoeléctricos, que se dirigen a los cálculos por control ultrasonográfico. El objetivo es que una vez fragmentados los cálculos sean susceptibles de disolución con el empleo de ácido ursodesoxicólico. Los pacientes seleccionados deben reunir los mismos criterios que para el empleo de los ácidos biliares y la formación de novo ocurre hasta en 55% de ellos. Se han descrito complicaciones secundarias a la aplicación de las ondas de choque, como la colecistitis aguda, la pancreatitis aguda y los hematomas en el hígado, el pulmón o el riñón. Por otro lado, el equipo tiene un costo elevado, por lo cual, aunado a la ventaja que ofrece el tratamiento quirúrgico, son pocos los pacientes que aceptan ser manejados con este recurso.

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quirúrgico se recomienda dentro de las primeras 34 a 48 h, para reducir la morbimortalidad del proceso. Los casos en los que el cuadro clínico se prolonga más de 48 h han sido motivo de controversia. Un grupo de cirujanos consideran que si no hay evidencia de una complicación mayor, como coledocolitiasis, necrosis de las paredes o perforación vesicular, hay que continuar con el manejo médico conservador por espacio de tres a cuatro semanas y posteriormente someter al paciente en forma electiva a la colecistectomía, sobre todo los casos que cursan con enfermedades concomitantes que condicionan un elevado riesgo anestésico y quirúrgico, y los pacientes ancianos. Nuestra experiencia con la colecistectomía laparoscópica ha sido satisfactoria y la seguridad del procedimiento es similar a la de los pacientes sin complicaciones. Sólo requiere un mayor cuidado en la disección e identificación de los elementos del hilio hepático, lo cual implica un mayor tiempo quirúrgico, sin olvidar que, en casos de duda razonable, vale la pena convertir la colecistectomía laparoscópica en una intervención abierta.

Coledocolitiasis Cuando existe la sospecha clínica de coledocolitiasis conviene realizar, además de las pruebas funcionales hepáticas que revelan un perfil obstructivo, una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), para confirmar el diagnóstico y realizar maniobras a tra-

MANEJO DE LAS COMPLICACIONES

Colecistitis aguda Los pacientes con diagnóstico de colecistitis aguda deben ser hospitalizados y privados de la vía oral, para iniciar en forma temprana la administración de soluciones parenterales, controlar el dolor y administrar antimicrobianos de amplio espectro, ya que es común la infección de la bilis por translocación bacteriana. El tratamiento

Figura 47--9. Papilotomía con extracción de cálculo de colédoco por vía endoscópica.

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vés de una esfinterotomía, la cual permite extraer los cálculos del interior del conducto en la mayoría de los casos. La existencia de coledocolitiasis descubierta durante la colecistectomía laparoscópica se puede resolver de varias maneras, dependiendo de los recursos disponibles y de la experiencia en su manejo:

a. Realizar la exploración de las vías biliares durante el mismo acto quirúrgico si se cuenta con coledocoscopio e instrumental especializado para realizar la exploración y extracción de cálculos a través del conducto cístico, el cual puede ser dilatado.

(Capítulo 47) b. Realizar la extracción de los cálculos del colédoco a través de una coledocotomía con la colocación de una sonda en “T”. c. Convertir el procedimiento laparoscópico en abierto y resolver el problema con cirugía convencional. d. Si se cuenta con un servicio de endoscopia experimentado, hay que realizar al día siguiente de la colecistectomía una CPRE, para extraer el cálculo por vía transduodenal. Queda a criterio del cirujano y de la disponibilidad de los recursos institucionales decidir el procedimiento de elección, individualizando cada caso (figura 47--9).

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(Capítulo 47)

Capítulo

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Neoplasias de las vías biliares Carlos Chan Núñez, Alethia Rubio Peña, Lucía Zatarain Bayliss

INTRODUCCIÓN

TUMORES BENIGNOS


Cistadenoma biliar Las neoplasias de las vías biliares comprenden una variedad de tumores poco comunes, que incluyen lesiones benignas de la vesícula biliar (adenomas, leiomiomas, lipomas, tumores de células granulares y hemangiomas), así como lesiones inflamatorias (seudotumores) o con hiperplasia (hiperplasia adenomatosa y pólipos de colesterol). Pueden presentarse como lesiones polipoideas o engrosamientos de la pared vesicular. Las lesiones benignas de la vía biliar son también raras e incluyen papilomas, cistadenomas y tumores de células granulares. Las lesiones malignas son en su mayoría adenocarcinomas y se asocian generalmente con otras patologías, como colitis ulcerativa crónica o colangitis esclerosante, e incluso con infecciones parasitarias, como Clonorchis sinensis. Los carcinomas de vesícula biliar representan una entidad aparte y en general son adenocarcinomas que se asocian con la presencia de litos. Los tumores se encuentran principalmente en tres sitios de las vías biliares.

Epidemiología El cistadenoma biliar (CB) es una neoplasia rara de los conductos biliares extrahepáticos, que representa menos de 5% de todos los cistadenomas encontrados en el hígado. Tiene una incidencia de 20 000 por cada 100 000 personas, comparado con el cistadenocarcinoma que se presenta en 1 de cada 10 millones de personas. Pueden presentarse a cualquier edad, pero se ven con mayor frecuencia entre las personas de 40 a 60 años y entre 85 y 95% de las víctimas son mujeres. Son neoplasias quísticas del epitelio del conducto biliar y, aunque son benignas, pueden mostrar degeneración maligna a cistadenocarcinoma biliar, la cual es lenta y se requieren varios años. El tamaño varía de 1.5 a 30 cm de diámetro. Entre 80 y 85% de los casos la localización es intrahepática y rara vez se localizan en la vesícula biliar. De 30 a 40% se presentan en el lóbulo izquierdo y de 15 a 20% en los dos lóbulos. Patogenia

1. Proximales a la unión del cístico, incluida la región hiliar (Klatskin). 2. Distales a la unión con el cístico (región media inferior). 3. En el extremo inferior del colédoco.

El origen de los cistadenomas biliares es incierto; no está claro si los cistadenocarcinomas son cánceres de novo o se derivan de cistadenomas. Existen teorías sobre el origen congénito o adquirido de éstos pero ninguna es lo suficientemente sólida aún. La demostración de 497

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células endocrinas de cerca de 50% de los cistadenomas y cistadenocarcinomas sugiere su origen en las glándulas intrahepáticas peribiliares. Histología Los cistadenomas biliares son largos, multiloculados, septados y nodulares, rodeados de tejido fibroso denso. La clave para diferenciar un cistadenoma de un quiste es que el primero es multiloculado y microscópicamente consiste en tres capas: 1. Epitelio biliar. 2. Estroma celular. 3. Tejido conectivo tipo colágeno. La pared del cistadenoma está formada de epitelio biliar junto con células cuboidales y columnares no ciliadas, productoras de mucina, con ramificaciones papilares, citoplasma eosinofílico y un núcleo basalmente orientado. En su interior contiene moco de aspecto claro, el cual rara vez es bilioso, purulento o gelatinoso. Existen dos variedades histológicas: la serosa y la mucinosa, de las cuales se han encontrado lesiones similares en el páncreas y en el ovario. Asimismo, hay dos tipos de cistadenomas, de acuerdo con la presencia o la ausencia de estroma mesenquimatoso: Cistadenoma con estroma mesenquimatoso. Ocurre sólo entre las mujeres, tiene buen pronóstico y la degeneración maligna es menos frecuente. Cistadenoma sin estroma mesenquimatoso. Se presenta en ambos sexos, sobre todo en las personas de edad avanzada, y tiene mal pronóstico, especialmente en los hombres, debido a que presenta degeneración maligna con mayor frecuencia. Cuadro clínico La mayoría de los pacientes son asintomáticos, con lesiones que casi siempre se descubren de manera incidental en estudios radiográficos o en exploraciones quirúrgicas con otros fines. Dentro de los síntomas se encuentran los debidos a compresión extrínseca del estómago o del duodeno, como dolor en el cuadrante superior derecho, distensión abdominal, anorexia, náusea, vómito, dispepsia, pérdida de peso y la presencia de masa abdominal. En 35% de los pacientes se presenta cólico biliar o ictericia, causada por la obstrucción del árbol biliar, la cual quizá se deba al propio tumor o a la secreción de mucina del mismo, manifestada como colangitis. Algu-

(Capítulo 48) nos pacientes pueden presentar ictericia intermitente o episodios de cólico biliar de repetición durante un largo periodo antes de ser diagnosticados. La ictericia obstructiva es el síntoma de presentación más frecuente de los cistadenomas extrahepáticos, seguida de dolor abdominal, náusea, vómito, prurito y diarrea. Por otra parte, en los cistadenomas intrahepáticos, la obstrucción biliar rara vez es el síntoma predominante. Dentro de las complicaciones de un cistadenoma biliar se encuentran la ruptura, la infección bacteriana, la hemorragia intraquística y la malignización. Cualquier paciente con ictericia obstructiva, tanto clínica como laboratorial, de causa desconocida, o la recurrencia de un quiste hepático previamente extirpado, debe hacer sospechar la presencia de un cistadenoma intrahepático o extrahepático o un cistadenocarcinoma. Diagnóstico En los estudios de laboratorio se encuentran aumentados los niveles de bilirrubinas y de fosfatasa alcalina, debido a la colestasis producida por la obstrucción o compresión del árbol biliar. Algunos autores indican que los niveles del antígeno de cáncer 19--9 (CA 19--9) pueden usarse para el diagnóstico o como parámetro de actividad tumoral durante el seguimiento después de la resección. El CA 19--9 es un marcador sérico normalmente sintetizado por el epitelio pancreático y el epitelio biliar normal, por lo que se encuentra elevado tanto en las lesiones benignas biliares como en los carcinomas pancreáticos. El método más sensible para detectar cistadenomas es el ultrasonido abdominal y la tomografía computarizada. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es útil para establecer el diagnóstico y colocar una prótesis en el conducto biliar para descomprimir la vía biliar; asimismo, ayuda a diferenciar una obstrucción extraductal de una intraductal. De cualquier forma, sigue siendo difícil diferenciar un cistadenoma de un cistadenocarcinoma por métodos de imagen. El uso de biopsias percutáneas para el diagnóstico preoperatorio no tiene un valor agregado, considerando el hecho de que rara vez se obtiene un diagnóstico definitivo y conlleva a un riesgo adicional de diseminación peritoneal en caso de malignidad. El examen histopatológico se requiere para el diagnóstico definitivo. Microscópicamente, se encontrará epitelio biliar con células cuboidales o columnares secretoras de moco. El estroma muestra la presencia de estroma ovárico entre 85 y 90% de los casos de cistadenoma biliar.

Neoplasias de las vías biliares El diagnóstico diferencial del cistadenoma biliar asintomático debe incluir: quiste simple, quiste de colédoco, cistadenocarcinoma hepatobiliar, quiste hidatídico, absceso o hematoma. La distinción entre un cistadenoma y un quiste simple puede hacerse mediante la presencia de tabiques y el engrosamiento irregular de las paredes, con o sin calcificaciones. En los pacientes con una lesión quística en el hilio hepático debe considerarse el diagnóstico de quiste de colédoco. La enfermedad hidatídica, causada por Equinococcus granulosis, casi siempre es asintomática, pero cuando un quiste hidatídico se rompe hacia el tracto biliar causa cólico biliar e ictericia obstructiva (datos de colangitis); en estos casos es útil la colangiografía para detectar una comunicación entre la lesión quística y el tracto biliar. La distinción con los quistes hepáticos simples se hace con base en varios hallazgos: los quistes hepáticos están compuestos de una capa exterior de tejido fibroso y sólo una capa de epitelio columnar o cuboidal, mientras que la presencia de estroma subepitelial ovárico orienta hacia el diagnóstico de cistadenoma biliar.


Tratamiento Anteriormente se realizaban resecciones parciales, aspiración percutánea o agentes esclerosantes dentro de la lesión como base del tratamiento; sin embargo, los pacientes mostraban alta recurrencia comparados con los que eran llevados a resección hepática parcial. La resección quirúrgica es hoy en día la modalidad terapéutica de elección para el cistadenoma biliar, aun en pacientes asintomáticos, ya que no puede diferenciarse de un cistadenocarcinoma mediante criterios radiológicos. La extensión de la resección puede variar desde una resección parcial con ablación del quiste residual utilizando electrocauterio o coagulación con argón u omentopexia, y lobectomía, hasta una resección completa y enucleación. En casos de sospecha de comunicación de un cistadenoma intrahepático con el tracto biliar, la fístula biliar debe confirmarse y, de existir, la resección del tumor debe realizarse junto con el cierre de la fístula o la resección del conducto biliar afectado con una reconstrucción bilioentérica. En el caso del cistadenoma extrahepático se reseca el tumor junto con el conducto biliar afectado, seguido de una anastomosis bilioentérica. En los casos de compresión de los conductos intrahepáticos o extrahepáticos se debe realizar una colangiografía posoperatoria para

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identificar que se ha solucionado. Si se encuentra un cistadenoma incidentalmente durante un procedimiento quirúrgico con otra indicación, se debe realizar una resección completa del tumor. La extirpación completa del tumor con un margen amplio de tejido hepático normal ofrece la posibilidad de cura. Otras técnicas, como el drenaje interno, la aspiración, la marsupialización, la esclerosis, la cistoyeyunoanastomosis en “Y” de Roux y la resección parcial, no deben realizarse en cistadenomas, debido a que pueden causar obstrucción biliar, infección secundaria o sepsis, ruptura, hemorragia, continuación del crecimiento tumoral, recurrencia o transformación maligna del tumor. A pesar de que la cirugía laparoscópica está avanzando cada día, existen pocos reportes sobre su utilidad en el manejo de cistadenomas intrahepáticos y ninguno en el manejo de los extrahepáticos. Sin embargo, si la realiza un cirujano laparoscópico experto en hígado, en pacientes cuidadosamente seleccionados y con tumores bien localizados, la cirugía laparoscópica es una opción segura y puede dar resultados similares a los de una cirugía abierta. El riesgo de degeneración maligna se demuestra mediante la presencia de epitelio benigno en la pared de la mayoría de los cistadenocarcinomas. Un cistadenocarcinoma tiene un crecimiento lento y rara vez presenta metástasis o invasión local, comparado con otras neoplasias hepáticas malignas y con cistadenocarcinomas pancreáticos y ováricos. Sin embargo, debido a su naturaleza premaligna, se deben tratar con excisión radical, para un buen pronóstico en general y una supervivencia a cinco años de hasta 25 a 100%.

Tumores papilares intraductales Son tumores papilares intraluminales de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos, los cuales se asocian con obstrucción y dilatación del conducto biliar. Pueden ser lobares, segmentarios o generalizados, y tener una apariencia quística dependiendo de su localización. Son tumores raros y muchas veces mal diagnosticados como cálculos biliares o, peor aún, permanecen sin reconocerse por largos periodos de tiempo. Los síntomas son causados por la obstrucción parcial o total de la vía biliar debida al tumor o por una acumulación de moco. El diagnóstico casi siempre se basa en la demostración por estudios de imagen de dilatación biliar y tumor intraductal. Debido a que los tumores papilomatosos son neoplasias malignas de bajo grado, muchas veces se encuentran limitados a la mucosa y pueden invadir la pared del

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conducto biliar en un estadio avanzado, por lo que el diagnóstico temprano es importante. Después de la resección quirúrgica se espera un curso benigno y una larga supervivencia. Desde el punto de vista histológico, puede ser un adenocarcinoma, un adenoma o una displasia intraductal papilar. El tumor es friable, se rompe con facilidad y algunas veces produce moco, lo cual resulta en una obstrucción biliar parcial. Un tumor papilar intraductal se caracteriza por la presencia de proliferación de las células epiteliales rodeadas de tejido fibrovascular. En general, se disemina a través de la mucosa, pero puede invadir la pared del conducto, incluida su superficie externa. Dentro de los conductos biliares, los tumores generalmente son múltiples (papilomatosis) e involucran ambos conductos. Los estudios de imagen incluyen el ultrasonido (USG), la tomografía (TC) y la colangiografía (CPRE), que permiten observar el segmento o lóbulo hepático afectado y el árbol biliar completo dilatado. En el USG se observa un masa ecogénica intraductal confinada a los conductos biliares, cuya pared permanece intacta. En la TC simple el tumor intraductal papilar se ve como una masa hipoatenuada o isoatenuada junto con el conducto dilatado, en relación con el parénquima hepático, o como un engrosamiento de la pared de los conductos biliares. En la TC contrastada, la atenuación puede estar aumentada y el borde de la pared del conducto biliar puede estar engrosado; sin embargo, los tumores pequeños no pueden detectarse. En una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o en una colangiografía percutánea transhepática (CPTH) el árbol biliar se encuentra dilatado en forma difusa y la obstrucción biliar es generalmente parcial; se pueden observar los tumores pequeños y algunas veces la pared del conducto es irregular; también pueden estar dañados la vesícula y el conducto cístico. Es imposible diferenciar un tumor papilar benigno de uno maligno mediante estudios radiográficos.

(Capítulo 48) severa de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos, proximal y distal al tumor, debido a que la mucina puede obstruir el ámpula de Vater. En la TC puede verse como una masa pequeña, isoatenuada y adyacente al tejido hepático, mientras que la mucina no es visible. En el USG es difícil diferenciar entre un tumor papilar y tapones mucosos o cálculos biliares. Tanto la CPRE como la CPTH pueden demostrar conductos biliares dilatados con defectos de llenado causados por tapones mucosos, y el tumor puede o no ser visible. Estos tumores algunas veces producen mucina en exceso y se puede observar una dilatación quística de los conductos biliares, algunos como un aneurisma y otros difusamente. Los tumores intraductales papilares son muy friables y se despegan fácilmente, por lo que cuando crecen a un determinado tamaño pueden flotar dentro del conducto biliar o implantarse en otros sitios (papilomatosis). El tumor “flotante” puede permanecer en los conductos biliares, crecer lentamente y llegar a ocluir el orificio papilar o escapar a través de éste y desaparecer clínica y radiológicamente. Debido a que la colangitis piógena con litiasis causa dilatación del conducto biliar, masas intraluminales o defectos de llenado, debe considerarse como diagnóstico diferencial. En un ultrasonido o colangiografía se puede confundir un tapón mucoso con cálculos. Cuando una colangitis involucra focalmente la estructura del conducto biliar puede diagnosticarse de manera equivocada como un tumor papilar del conducto biliar, ya que ambos pueden presentar dilatación segmentaria o lobar de la vía biliar en ausencia de una masa o cálculo. Tanto el cistadenoma mucinoso como el cistadenocarcinoma pueden secretar mucina y comunicarse con el conducto biliar, lo cual dificulta su diferenciación de un tumor papilar, en especial de uno quístico.

Papilomatosis biliar múltiple Tumores papilares intraductales mucinosos Algunos de estos tumores producen una gran cantidad de mucina y a veces impiden el flujo normal de bilis, produciendo ictericia obstructiva. De acuerdo con la histopatología, son similares a un tumor papilar intraductal. La endoscopia puede demostrar un tapón mucoso que protruye de la papila duodenal. Por USG, TC y colangiorresonancia magnética se observa una dilatación

Enfermedad rara caracterizada por tumores papilares múltiples con distribución y extensión variable en el árbol biliar intrahepático o extrahepático, o en ambos. Se presenta con más frecuencia entre los hombres de 60 a 80 años de edad, lo cual no difiere mucho de la presentación del colangiocarcinoma. La papilomatosis biliar se clasifica en dos tipos: 1. Hipersecretora de mucina. Misma relación entre hombres y mujeres.

Neoplasias de las vías biliares


2. No productora de mucina. Más frecuente en hombres, con una relación 3:1 respecto a las mujeres. Los dos tipos presentan los mismos hallazgos microscópicos y macroscópicos, excepto por la producción de mucina y su presentación radiológica, que puede variar dependiendo de la presencia o ausencia de mucobilia. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor abdominal recurrente, episodios de repetición de colangitis e ictericia obstructiva. Es una neoplasia friable que puede embolizar restos tumorales y causar así una obstrucción aguda del conducto biliar, produciendo un cuadro de colangitis aguda, la cual constituye la segunda manifestación más frecuente. Los pacientes con papilomatosis biliar múltiple productora de mucina presentan más cuadros de colangitis aguda que los que tienen papilomatosis no productora de mucina, debido a la obstrucción del conducto biliar que produce el tapón mucoso. Dentro de los factores de riesgo se encuentran las enfermedades crónicas que conlleven a estasis biliar, como la litiasis biliar, y las enfermedades infecciosas, como la clonorquiasis (infección parasitaria por Clonorchis sinensis), las cuales producen inflamación periductal, hiperplasia mucosa, displasia (bajo y alto grado), carcinoma in situ y adenocarcinoma. Existen zonas endémicas de papilomatosis biliar, como Corea, Taiwán y Japón, debido sobre todo a la alta prevalencia de clonorquiasis en estos países. A pesar de que la papilomatosis biliar múltiple es básicamente una colección de adenomas papilares benignos, puede desarrollar un adenocarcinoma papilar junto con estas lesiones, ya que tiende a diseminarse superficialmente sobre la mucosa del conducto biliar. Aun cuando en algunas series se menciona que esta neoplasia tiene un potencial de malignidad bajo y sólo se han reportado casos aislados de cáncer, en series recientes se ha encontrado carcinoma papilar (adenocarcinoma y carcinoma mucinoso) en 83% de los pacientes previamente diagnosticados con papilomatosis biliar, por lo que ésta no es una enfermedad benigna como se creía, sino una lesión premaligna con un alto potencial de malignidad. Los hallazgos histopatológicos revelan adenocarcinoma papilar en un fondo de adenoma papilar, por lo que se cree que la papilomatosis biliar representa un espectro de enfermedades neoplásicas que van de la displasia al carcinoma papilar. Dentro de los marcadores tumorales se utiliza el CA 19--9, el cual se encuentra elevado en 40% de los pacientes. Se han observado niveles mayores en la papilomatosis biliar productora de mucina que en la no produc-

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tora de mucina, lo cual quizá se deba a la presencia de colestasis (con o sin colangitis) asociada con la sobreproducción de mucina. El USG y la TC se utilizan para el diagnóstico de estas lesiones. El hallazgo más común en los dos estudios es la dilatación del conducto biliar. Si no se logra visualizar una masa intraductal en estos estudios, el diagnóstico suele ser litiasis biliar, clonorquiasis o estenosis biliar benigna. La CPRE es muy útil para el diagnóstico y la terapéutica, ya que se pueden encontrar defectos de llenado múltiples, así como irregularidades en la pared del conducto biliar. En los pacientes con papilomatosis biliar hipersecretora de mucina se encuentra mucina en el interior del ámpula de Vater, la cual puede ser drenada en la misma CPRE. En la colangiografía percutánea transhepática (CPTH) son característicos la dilatación difusa y los defectos de llenado en el conducto biliar. Sin embargo, si hay un tapón mucoso o el propio tumor está obstruyendo el conducto, se observa una opacificación del tracto biliar completo, lo cual amerita una CPRE terapéutica. Mediante una valoración colangioscópica se puede determinar la extensión del tumor, lo cual permite elegir el tratamiento quirúrgico adecuado. La colangiografía percutánea por resonancia magnética (PTCS) tiene varias ventajas sobre otros estudios de imagen. En primer lugar, puede visualizar la mucosa del conducto biliar de forma directa y detectar lesiones pequeñas que no son evidentes en una colangiografía. En segundo lugar, puede confirmar la histología de las lesiones encontradas en otros estudios de imagen mediante la toma de biopsias. Se prefiere la PTCS más que la colangioscopia oral endoscópica, porque ésta última no es tan útil para una visualización completa del árbol biliar, debido a la dificultad que conlleva el uso del control remoto a través del endoscopio. Por lo tanto, la PTCS es el estudio preoperatorio de elección para determinar las modalidades de tratamiento y la extensión de la resección. La papilomatosis biliar se asocia con otras neoplasias de las vías biliares y pancreáticas, con base en sus características comunes. La papilomatosis biliar hipersecretora de mucina y el colangiocarcinoma hipersecretor de mucina se consideran como una misma entidad. Al mismo tiempo, la papilomatosis biliar múltiple hipersecretora de mucina presenta similitudes con las neoplasias intraductales papilares mucinosas (IPMN) del páncreas, en especial por la hipersecreción de mucina, la obstrucción de los conductos que ésta ocasiona y los cuadros de colangitis y pancreatitis que pueden producir. En la valoración duodenoscópica de ambas neoplasias se encuentra un ámpula de Vater patológica con mu-

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cina en su interior. En la colangioscopia se observa una lesión papilar acompañada de proyecciones mucosas en forma de coral o una mucosa en ojo de pescado, lo cual también se encuentra en la pancreatoscopia de los IPMN pancreáticos. Otra similitud es la secuencia adenoma--carcinoma en ambas entidades. En cuanto al tratamiento, la única opción de cura para estos pacientes es la resección quirúrgica. En los casos de papilomatosis biliar múltiple extrahepática diagnosticada por CPRE y colangiorresonancia magnética se elige una pancreatoduodenectomía (cirugía de Whipple) para su manejo. Sin embargo, al realizar la colangioscopia se han encontrado al mismo tiempo lesiones intrahepáticas, por lo que el manejo quirúrgico tiene que modificarse por uno más agresivo, como una hepatectomía parcial más el procedimiento de Whipple. La recurrencia después de la cirugía es alta y a ello contribuye una valoración preoperatoria incompleta de la extensión de la lesión. Otra razón que explicaría la alta recurrencia es que las lesiones pequeñas que no son detectadas por los métodos radiológicos convencionales pasan inadvertidas y ocasionan entonces la recurrencia. A los pacientes a los que no les puede realizar una resección quirúrgica se les hace un drenaje paliativo de la vía biliar, para una supervivencia de 37 meses promedio, la cual es significativamente mayor que la de los pacientes con colangiocarcinoma (a pesar de las similitudes mencionadas), porque es menos invasivo y tiene un crecimiento más lento. Después de la resección quirúrgica, la supervivencia a cinco años es de 81%. Si la cirugía es curativa (sin la presencia de metástasis a los ganglios linfáticos, invasión vascular o márgenes quirúrgicos positivos) el pronóstico es excelente, por lo que el diagnóstico temprano tiene una función clave en esta neoplasia.

TUMORES MALIGNOS

Colangiocarcinoma Es un tumor extremadamente raro que puede localizarse en cualquier parte de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. El advenimiento de nuevos métodos diagnósticos ha permitido detectar preoperatoriamente la mayoría de estos tumores, los cuales pasaban inadvertidos en tiempos pasados.

(Capítulo 48) Epidemiología En EUA se diagnostican cerca de 22 000 casos de cáncer hepático y de vía biliar al año. Las neoplasias malignas del tracto biliar son la segunda causa más común de cáncer hepatobiliar primario, precedidas por el cáncer hepatocelular. El colangiocarcinoma representa 3% de los cánceres gastrointestinales y se diagnostican cerca de 7 500 casos de cáncer de vía biliar cada año; alrededor de 5 000 de ellos son cáncer de vesícula biliar y entre 2 000 y 3 000 constituyen cáncer de conductos biliares. En México no hay reportes de su frecuencia; sin embargo, el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas ubica al colangiocarcinoma intrahepático en el lugar 19 (1.5%) junto con las neoplasias malignas del hígado, mientras que el colangiocarcinoma extrahepático ocupa el lugar 22 (1.4%), junto con las neoplasias de la vesícula biliar. La frecuencia para el cáncer del tracto biliar aumenta con la edad, con un pico aproximado a los 70 años. El cáncer de vesícula biliar es más frecuente en las mujeres, mientras que el colangiocarcinoma lo es en los hombres; las diferencias en la frecuencia quizá se relacionan con una incidencia mayor de cálculos vesiculares en mujeres y de colangitis esclerosante primaria en hombres, ambos conocidos como factores de riesgo para cáncer vesicular y colangiocarcinoma, respectivamente. Clasificación Los tumores surgen del epitelio ductal del árbol biliar, ya sea en el hígado (colangiocarcinoma intrahepático) o en los conductos biliares extrahepáticos (colangiocarcinoma extrahepático). El cáncer de los conductos biliares intrahepáticos se considera parte de los cánceres hepáticos primarios. El término “colangiocarcinoma” fue inicialmente usado para describir los tumores primarios de los conductos biliares intrahepáticos y no para los extrahepáticos. Sin embargo, el término se ha utilizado para incluir los tumores de los conductos biliares intrahepáticos, perihiliares y extrahepáticos distales. Los tumores perihiliares que involucran la bifurcación del conducto hepático son llamados tumores de Klatskin, gracias a la primera descripción que dicho autor hizo de ellos en 1965. Se han propuesto varias clasificaciones para los tumores perihiliares, pero la que más se utiliza es la descrita por Bismuth (figura 48--1).


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relacionados con la inflamación crónica del epitelio biliar. Factores de riesgo

Tipo I

Tipo II

Tipo IIIa

Tipo IIIb

Tipo IV


Figura 48--1. Clasificación de Bismuth para colangiocarcinoma. El área oscura representa la tumoración y el área clara el conducto biliar normal.

S Tipo 1. Tumores cercanos a la confluencia de los conductos hepáticos izquierdo y derecho o por debajo de la bifurcación. S Tipo 2. Tumores en la confluencia o bifurcación. S Tipo 3. Tumores que ocluyen el conducto hepático común y uno de los hepáticos: a. Si el conducto ocluido es el derecho. b. Si el conducto ocluido es el izquierdo. S Tipo 4. Tumores multicéntricos o que involucran la confluencia y ambos conductos hepáticos al mismo tiempo. Más de 90% de los colangiocarcinomas son adenocarcinomas; a pesar de que la frecuencia del colangiocarcinoma varía de acuerdo con el país, de 60 a 70% son tumores de Klatskin, de 20 a 30% son tumores extrahepáticos distales y de 5 a 10% son intrahepáticos. Etiología Existen factores de riesgo asociados con el desarrollo de cáncer de la vía biliar, los cuales representan un pequeño porcentaje de los casos de colangiocarcinoma y están

El colangiocarcinoma, tanto intrahepático como extrahepático, es una complicación de la colangitis esclerosante primaria (CEP). A pesar de que se reportado un riesgo de 30% de desarrollar colangiocarcinoma en pacientes con colangitis esclerosante primaria, la mayoría de los estudios mencionan que el riesgo es de 10% y parece estar relacionado con la duración del proceso inflamatorio (es decir, el tiempo de evolución de la CEP). La colangitis esclerosante primaria es la predisposición más común para el colangiocarcinoma. Entre 8 y 40% de los casos de colangiocarcinoma se han reportado en pacientes con CEP. El tiempo desde el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria hasta el desarrollo de colangiocarcinoma va desde 1 a 25 años, aunque al menos un tercio de los casos de colangiocarcinoma son diagnosticados dentro de los primeros dos años de haberse establecido el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria. Dos tercios de los pacientes con CEP se asocian con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), especialmente colitis ulcerativa crónica inespecífica (CUCI), aunque no se ha encontrado alguna asociación entre la presencia, gravedad y extensión de la EII. Otras condiciones asociadas con el desarrollo de colangiocarcinoma incluyen adenoma del conducto biliar, papilomatosis biliar múltiple, quistes de colédocos, enfermedad de Caroli (dilatación quística de los conductos intrahepáticos) y fibrosis hepática congénita, los cuales conllevan un riesgo de 15% de malignidad después de la segunda década y quizá estén relacionados con estasis biliar y reflujo de jugo pancreático, que causa una inflamación crónica. En el sureste de Asia, la infección por el parásito Opisthorchis sinensis o Clonorchis sinensis se asocia con un aumento de riesgo de 25 a 50% para colangiocarcinoma. Los diversos estudios han demostrado un aumento en el riesgo de desarrollo de colangiocarcinoma asociado con el tabaquismo. De cualquier modo, muchos casos de colangiocarcinoma ocurren en pacientes sin factores de riesgo evidentes. Los adenomas del ámpula de Vater, en especial los vellosos, se conocen como lesiones premalignas. Los adenomas se ven con frecuencia en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, quienes tienen un riesgo de adenocarcinoma ampular 100 veces mayor que la población general.

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Otros factores de riesgo posibles, pero no confirmados, incluyen colecistectomía y esfinterotomía endoscópica, y SIDA, que se ha asociado con cánceres del tracto biliar, incluido el de la ámpula de Vater. Fisiopatología La conversión del epitelio biliar normal a maligno quizá requiere un cierto número de mutaciones genómicas sucesivas, similar a los eventos propuestos para otros cánceres gastrointestinales; sin embargo, el conocimiento del cáncer del tracto biliar es menos extenso que el de otros cánceres gastrointestinales más comunes. Aspectos moleculares Se ha descrito una variedad de mutaciones de oncogenes y genes supresores tumorales, las cuales incluyen los oncogenes Kras, cmyc, cneu, cerb--b2 y cmet, así como los genes supresores tumorales p53 y bcl--2. Dichas mutaciones pueden llevar a cambios fenotípicos detectables; por ejemplo, las células epiteliales del tracto biliar que expresan MUC--1 apomucina antes del nacimiento a MUC--3 después del nacimiento. Quizá algunos polimorfismos en el sistema de enzimas citocromo P450 o en las proteínas transportadoras de sales biliares llevan a alteraciones en la eficiencia de ambas, las cuales, junto con las toxinas ambientales (xenobióticos), exponen al epitelio biliar a un daño crónico. El desarrollo de colangiocarcinoma dependerá, entonces, de una serie de pasos dependientes de factores ambientales y genéticos. Los factores ambientales que contribuyen a él son todos los que causan inflamación biliar crónica, que a su vez lleva a la carcinogénesis. De cualquier modo, como en otros tipos de tejidos, las mutaciones y los cambios fenotípicos se observan en condiciones no malignas. Sin embargo, se especula mucho acerca de algunos factores que inducen algunas mutaciones, como la inflamación crónica (hepatitis viral, infecciones parasitarias y colangitis recurrente), base étnica, dieta y exposición a carcinogénicos; poco o nada se sabe de esos factores como causa de cáncer de las vías biliares. Histología La mayoría de los tumores primarios son carcinomas. Los tipos histológicos más comunes son el adenocarcinoma, el carcinoma papilar y el carcinoma mucinoso,

(Capítulo 48) cuyos grados histológicos varían del bien diferenciado al no diferenciado. El adenocarcinoma es el más frecuente y se han descrito cuatro tipos morfológicos: papilar, nodular, nodular--infiltrante e infiltrante. Los dos primeros se localizan con mayor frecuencia en la porción distal del árbol biliar, mientras que las formas infiltrantes suelen originarse en el hilio. La diseminación mucosa se observa principalmente en los tumores papilares y nodulares, mientras que la submucosa con infiltración de estructuras vecinas e invasión linfática sucede en las formas nodular--infiltrante e infiltrante. Debido a que las células epiteliales normales y malignas de los conductos biliares expresan una proteína única del tejido biliar, no existe ninguna prueba inmunohistológica patognomónica para confirmar el origen del tipo celular. Las pruebas inmunohistoquímicas más utilizadas son las de citoqueratinas, CEA y mucinas. Otros tipos de tumores, que ocurren en menos de 5% de los casos, incluyen el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células pequeñas y los tumores mesenquimatosos. En los pacientes con SIDA se ha reportado sarcoma de Kaposi y linfoma del tracto biliar. Finalmente, muchos otros tipos de tumores pueden obstruir el árbol biliar por extensión directa (tumores de páncreas, duodeno, estómago o colon), metástasis (tumores de ovario, mama o colon) o invasión linfática (linfomas). Cuadro clínico La presentación más común se debe a la obstrucción de la vía biliar: ictericia, acolia, coluria y prurito. La sintomatología tiende a ocurrir en etapas tempranas si el tumor está localizado en el conducto hepático común, el colédoco o el ámpula de Vater, y aparecerá tardíamente en la enfermedad perihiliar; en los casos de cáncer de vesícula biliar y de colangiocarcinoma intrahepático la presencia de sintomatología es indicio de enfermedad avanzada. El dolor en el cuadrante superior derecho es el síntoma más frecuente en el cáncer vesicular, mas no en el colangiocarcinoma. En general, en la enfermedad avanzada surgen dolor, fatiga y pérdida de peso. La combinación de dolor agudo en el cuadrante superior derecho, fiebre y escalofríos, en asociación con colestasis, constituye un gran indicio de colangitis. La exploración física puede revelar ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, hepatomegalia y una vesícula palpable o masa de acuerdo con la localización y el estadio del tumor.

Neoplasias de las vías biliares Diagnóstico Para el diagnóstico se recurre a exámenes de laboratorio (pruebas de función hepática y marcadores tumorales) y estudios de imagen (USG, TC, USE, RM, CPRE y CPTH).


Exámenes de laboratorio Las alteraciones en los estudios de laboratorio se dividen en las que se deben a la interferencia con los procesos fisiológicos normales, resultando en una inhibición del flujo biliar normal o por invasión tumoral; y en las que se deben a la secreción de productos anormales. La colestasis y la colecistitis debidas a la obstrucción del flujo biliar resultan en un aumento moderado a severo de los niveles de fosfatasa alcalina, bilirrubinas, gammaglutamiltransferasa y ácidos biliares; los niveles de aminotransferasas están elevados en forma leve o pueden ser normales. La obstrucción prolongada del conducto hepático común o del colédoco puede llevar a una deficiencia de vitaminas liposolubles y a un aumento en el tiempo de protrombina. La transformación maligna puede resultar en la secreción de productos anormales dentro de la bilis o la sangre. Se han identificado varios marcadores potenciales de cáncer del tracto biliar; sin embargo, muchos de ellos no son específicos y pueden estar presentes también en otras condiciones no malignas. Los marcadores tumorales de mayor utilidad para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento son el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el CA 19--9. De éstos, el CA 19--9 es en la actualidad el más utilizado, sobre todo para la detección de colangiocarcinoma en pacientes con colangitis esclerosante primaria. Los niveles séricos de CA 19--9 mayores de 100 U/mL (nivel normal menor de 40 U/mL) tienen una sensibilidad de 89% y una especificidad de 86% en la detección de colangiocarcinoma. La combinación de CA 19--9 y CEA tiene una sensibilidad de 86%. Se han estudiado otros marcadores séricos, pero el CA 19--9 es el que se utiliza para medir la eficacia del tratamiento y para detectar la recurrencia de la enfermedad. Estudios de imagen El primer procedimiento diagnóstico en la mayoría de los pacientes con colestasis y dolor en el cuadrante superior derecho es el ultrasonido de hígado y vías biliares. El cáncer vesicular y el colangiocarcinoma intrahe-

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pático pueden detectarse como masas. La presencia de defectos de llenado dentro de la vesícula que se atenúan con el transductor y se ven como “sombras” excluye la posibilidad de colelitiasis. El cáncer perihiliar, extrahepático y periampular no puede detectarse por ultrasonografía, sobre todo cuando es pequeño. Un signo indirecto que puede sugerir el diagnóstico es la presencia de dilatación ductal a través de los segmentos hepáticos obstruidos, mientras que un cambio abrupto en el diámetro del conducto biliar puede indicar la localización del tumor. El ultrasonido con Doppler color puede detectar compresión, deformación o trombosis de la vena porta, así como deformación u oclusión de la arteria hepática por el tumor. La sensibilidad y la especificidad del ultrasonido pueden variar de acuerdo con el tipo de tumor, la calidad del equipo y la experiencia del operador. En condiciones óptimas se detectan hasta 86% de los casos de colangiocarcinoma. La tomografía computarizada puede mostrar una masa vesicular intraluminal, con o sin invasión directa del hígado o de los tejidos adyacentes. Las masas intrahepáticas y los conductos biliares intrahepáticos dilatados son fácilmente detectados, pero para la visualización de los tumores perihiliares o los que involucran el sistema venoso portal o arterial se debe realizar una TC con medio de contraste. En casos avanzados se pueden observar adenopatías regionales, ascitis, hipertrofia y atrofia del hígado (tumores que obstruyen un lóbulo e invaden la vena porta), y metástasis hepáticas. La dilatación de los conductos en dos lóbulos hepáticos más una vesícula y colédoco normales o colapsados es indicativa de un tumor perihiliar. En pacientes con cálculos y tumores del conducto cístico se observa una vesícula distendida sin dilatación de los conductos intrahepáticos o extrahepáticos. Por otro lado, una vesícula distendida con conductos intrahepáticos y extrahepáticos dilatados es característica de los colangiocarcinomas distales, los ampulomas, los cálculos intraductales o el cáncer de páncreas. Dentro de las causas inusuales de obstrucción perihiliar o del conducto biliar extrahepático distal están los émbolos provenientes de cáncer hepatocelular, colorrectal o colangiocarcinoma intrahepático. A diferencia del ultrasonido, la TC puede mostrar ganglios linfáticos peripancreáticos, peridoudenales, periportales, celiacos y mesentéricos. Tanto la USG como la TC permiten guiar una biopsia mediante la aspiración con aguja fina de las lesiones sospechosas.

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La resonancia magnética permite una excelente visualización de las anormalidades del parénquima hepático, así como del árbol biliar y las estructuras vasculares, por lo que ayuda a definir el nivel de la obstrucción biliar, la presencia o ausencia de invasión arterial o venosa y la presencia de metástasis hepáticas. La RM con óxido ferroso y gadolinio muestra información similar a la obtenida por la TC, la colangiografía y la angiografía combinadas, pero puede reemplazar a la TC y la angiografía para el manejo preoperatorio del cáncer del tracto biliar, debido a que es un método no invasivo y no involucra la exposición a radiación. Sin duda alguna, la colangiografía es en la actualidad el procedimiento radiológico más importante para determinar la resecabilidad de un tumor, y tanto la colangiografía percutánea transhepática (CPTH) como la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) se realizan, pero la elección de una sobre la otra dependerá de la localización sospechada y de la experiencia de los operadores. En general, la mayoría de los tumores proximales y escleróticos son mejor vistos por CPTH, mientras que en las lesiones extrahepáticas distales y perihiliares simples se usa la CPRE. Los tumores periampulares se pueden visualizar directamente y hacer la biopsia mediante el endoscopio. Las extensiones proximal y distal del tumor deben visualizarse para ayudar al cirujano a decidir si una resección curativa es posible. De cualquier forma, las anormalidades del sistema biliar, como las observadas en la colangitis esclerosante primaria, algunas veces dificultan la delimitación exacta de un tumor. Debido a que muchos pacientes con carcinoma vesicular presentan ictericia obstructiva, la colangiografía también se utiliza para el manejo preoperatorio del tumor. Una vez que se ingresa en el árbol biliar se hace un cepillado citológico o se toman biopsias. Las muestras obtenidas contienen células malignas entre 30 y 40% de los casos de colangiocarcinoma. La biopsia por cepillado y el examen citológico pueden incrementar el rango de 40 hasta 70%. Por desgracia, aun cuando se obtenga una biopsia percutánea o por endoscopia, en muchas ocasiones el tejido no es diagnóstico, debido a la naturaleza desmoplástica de la lesión. Tanto la CPTH como la CPRE sirven para paliar la ictericia, en los pacientes que no son candidatos a cirugía, mediante la colocación de endoprótesis, las cuales tienen poco éxito en el control de la ictericia y de la colangitis. El uso de endoprótesis percutáneas y endoscópicas disminuye los síntomas, mejora la función hepática y permite la palpación de los conductos al momento de la exploración.

(Capítulo 48) La angiografía se emplea para documentar la deformación vascular y la trombosis de la vena porta y la arteria hepática, pero en la mayoría de los casos no se requiere antes de la cirugía. En combinación con la colangiografía es capaz de predecir la resecabilidad en la mayoría de los casos. De cualquier forma, la RM puede reemplazar a la angiografía para la demostración de deformación vascular. Las nuevas técnicas de imagen ya están disponibles. Con el ultrasonido endoscópico (USE) se visualiza la vía biliar extrahepática, la vesícula y los ganglios linfáticos regionales con gran detalle. El uso de un endoscopio equipado con ultrasonografía lineal permite la aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido de tumores sospechados y de ganglios linfáticos aumentados. Algunos estudios han documentado la habilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) para detectar colangiocarcinomas hasta de 1 cm de diámetro. Otros métodos nuevos, usados con menor frecuencia, incluyen la ultrasonografía intraductal, la colangioscopia percutánea flexible o endoscópica y los anticuerpos radiomarcados. Finalmente, se puede recurrir a la laparoscopia preoperatoria para excluir enfermedad a distancia en pacientes en los cuales la TC o RM no son concluyentes. El colangiocarcinoma puede diseminarse hacia órganos adyacentes o hacia la cavidad abdominal, lo cual se puede detectar por USG, TC, RM o USE. En los casos de colangiocarcinoma extrahepático y perihiliar, las metástasis son relativamente infrecuentes y ocurren en etapas tardías de la enfermedad. Los pulmones y los huesos son los sitios más comunes de metástasis y pueden detectarse por radiografía de tórax, TC o gammagrama óseo. Estadificación La estadificación del colangiocarcinoma se determina de acuerdo con la clasificación TNM (cuadro 48--1), que clasifica del estadio 0 al IV: S Estadio 0. Carcinoma in situ. S Estadio I. Tumor con invasión limitada a la mucosa, a la muscular o al ámpula de Vater. S Estadio II. Tumor con invasión local. S Estadio III. Tumor con metástasis linfática regional o hepatoduodenal. S Estadio IV. Tumor con invasión extensa del hígado, invasión de estructuras u órganos adyacentes y metástasis en ganglios linfáticos peripancreáticos, periduodenales, periportales, celiacos o mesentéricos, o a distancia.

Neoplasias de las vías biliares Cuadro 48--1. Clasificación TNM para colangiocarcinoma Estadio 0 I II III IVA IVB

Definición Tis T1 T2 T1 o T2 T3 Cualquier T

N0 N0 N0 N1 o N2 Cualquier N Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

Abreviaturas: Tis = carcinoma in situ; T1 = invasión del tejido conectivo subepitelial; T2 = invasión del tejido conectivo perifibromuscular; T3 = invasión de órganos adyacentes; N0 = ningún ganglio linfático; N1 = metástasis a ganglios linfáticos del ligamento hepatoduodenal; N2 = metástasis a ganglios linfáticos peripancreáticos, periduodenales, periportales y celiacos, y arteria mesentérica superior; M0 = sin metástasis a distancia; M1 = metástasis a distancia.

Criterios de irresecabilidad Existen ciertos criterios que indican que un paciente no es candidato a cirugía curativa y únicamente aspira a procedimientos paliativos, los cuales incluyen: S Afectación bilateral del conducto hepático. S Afectación bilateral de la arteria hepática. S Deformación de la vena porta proximal a su bifurcación. S Atrofia de un lóbulo hepático con deformación contralateral de la vena porta. S Atrofia de un lóbulo hepático con afectación contralateral de las ramas biliares. S Metástasis a distancia.

Tratamiento


Quirúrgico El tratamiento de elección en pacientes con tumores perihiliares en etapas tempranas es el quirúrgico, debido a que ofrece la mejor forma de paliación y los mejores resultados a corto y a largo plazos. Cerca de 5% de los casos de colangiocarcinoma pueden ser multifocales, de 10 a 20% presentan metástasis peritoneales y a distancia, y en 50% hay afectación linfática al momento del diagnóstico, lo cual se asocia con un peor desenlace quirúrgico. En los pacientes con lesiones resecables ubicadas en el conducto hepático común o cerca de la bifurcación (Bismuth I y II) se puede realizar una resección local de las vías biliares. En estos casos en indispensable tomar

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muestras del borde proximal para verificar la ausencia de células malignas. Si el examen histológico es negativo, entonces se puede realizar una reconstrucción por medio de una hepaticoyeyunoanastomosis en “Y” de Roux. Para las lesiones que infiltran un conducto hepático izquierdo o derecho (Bismuth III a y b) se logra la excisión total mediante la resección de las vías biliares con hepatectomía parcial. A los pacientes con buenas condiciones generales y lesiones irresecables se les puede realizar una colangioyeyunostomía, que es muy efectiva para el manejo de la ictericia, porque se colocan catéteres de SilasticR de grueso calibre en un asa desfuncionalizada. En los pacientes de mayor riesgo quirúrgico se opta por la colocación transhepática de sondas en “U”; este procedimiento, al igual que las derivaciones internas, resuelve la ictericia, pero las molestias de las sondas en el posoperatorio tardío y las complicaciones a largo plazo, como la obstrucción y la colangitis, hacen que este procedimiento se elija como segunda opción. Los colangiocarcinomas periféricos se manejan casi siempre igual que los carcinomas hepatocelulares: con resección hepática, ya que es el único procedimiento potencialmente curativo. Todos los especímenes resultantes de una resección, sean de un colangiocarcinoma intrahepático o uno extrahepático, necesitan ser reportados de una manera sistemática. La información debe incluirse de esta manera en el reporte final: S S S S S S

S

S

S S

Tumor. Tipo histológico. Grado histológico. Extensión de la invasión (de acuerdo con la clasificación TNM). Invasión a vasos sanguíneos o linfáticos. Invasión perineural (la que es muy frecuente se asocia con un mal pronóstico; es útil para diagnosticar cáncer invasivo). Márgenes (es importante mencionarlos, debido a que la recurrencia local está relacionada con ellos). Ganglios linfáticos (para poder estadificarlos es necesario identificarlos por grupos. Los ganglios peripancreáticos, del cuerpo y de la cola del páncreas se consideran sitios de metástasis a distancia). Otros hallazgos (carcinoma in situ, colangitis esclerosante). Metástasis (a otros órganos o estructuras).

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Quimioterapia Al parecer, la posibilidad de respuesta está relacionada con el estadio en el que se encuentra el tumor. La quimioterapia preoperatoria y posoperatoria no mejora significativamente la supervivencia ni la calidad de vida de los pacientes con colangiocarcinoma. Se han probado varios agentes, incluidos el fluorouracilo, la mitomicina, el metotrexate, el etopósido, la doxorrubicina y el cisplatino, tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos, pero no han mostrado efectos apreciables, ya que tienen respuestas parciales que van de semanas a meses entre 10 y 20% de los pacientes, con una supervivencia media de 2 a 12 meses en 0 a 9% de los casos. Radioterapia No hay pruebas que demuestren que la radioterapia posoperatoria adyuvante mejore significativamente la supervivencia o calidad de vida de los pacientes con colangiocarcinoma perihiliar resecado o con enfermedad avanzada. La radioterapia únicamente tiene valor en la paliación de los síntomas, como dolor y sangrado incontrolable. Se han utilizado varios métodos de radioterapia, incluidas la radioterapia externa, la intraoperatoria, la braquiterapia, la radioinmunoterapia y la radiación con partículas cargadas. La modalidad más empleada es la radioterapia externa, a dosis de 45 a 60 Gy, mientras que la radioinmunoterapia se lleva a cabo con iodino--131 anti--CEA (antígeno carcinoembrionario). En la braquiterapia se colocan prótesis percutáneas o endoscópicas cubiertas con iridio 192, las cuales, combinadas con radioterapia externa, parecen aumentar la supervivencia a 10 meses comparadas con las prótesis solas. Procedimientos paliativos A los pacientes que no son candidatos a cirugía se les puede colocar, ya sea por vía endoscópica o percutánea, prótesis metálicas o plásticas para disminuir la colestastis y, por lo tanto, la sintomatología que se deriva de ella. Las prótesis plásticas tienden a ocluirse más rápidamente y requieren ser reemplazadas cada tres meses; por el contrario, las metálicas tienen a permanecer abiertas más tiempo, debido a que tienen un diámetro mayor. Rara vez se mueven de lugar, por lo que son ampliamente utilizadas.

(Capítulo 48) El dolor se controla con narcóticos por vía oral o percutánea y, de ser necesario, mediante el bloqueo del plexo celiaco. El trasplante hepático no ha demostrado un incremento en la supervivencia de los pacientes considerados como irresecables, porque hoy en día está contraindicado, ya que se asocia con una recurrencia rápida de la enfermedad y muerte en los primeros tres años. En algunos estudios, el trasplante se ha realizado con quimiorradioterapia preoperatoria, que proporciona una supervivencia a largo plazo en pacientes seleccionados. Pronóstico La supervivencia media de los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático en los casos sin afectación hiliar es de 18 a 30 meses y en los de daño perihiliar es de 12 a 24 meses. Se ha reportado una supervivencia a cinco años de 40% para colangiocarcinoma intrahepático, de 20% para colangiocarcinoma hiliar, y de 20 a 30% para colangiocarcinoma extrahepático distal. La supervivencia se relaciona con el estadio de la enfermedad, con una media de 6 a 12 meses, y ningún centro ha reportado una supervivencia de cinco años de los pacientes con enfermedad irresecable. Medidas preventivas El aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer del tracto biliar quizá no depende de la radioterapia ni de las técnicas quirúrgicas más avanzadas o agresivas, por lo que los esfuerzos deben estar encaminados a la prevención y la detección temprana. Los beneficios al suspender el tabaquismo y bajar de peso son obvios. La población en riesgo (pacientes con colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares, enfermedades quísticas del árbol biliar, colelitiasis con infección por Salmonella typhi e historial familiar de poliposis adenomatosa) necesita ser identificada para poder ofrecerle estrategias preventivas y profilácticas, así como tratamiento temprano. Existe la necesidad de métodos de tamizaje nuevos y costo--efectivos, como la medición de marcadores en suero, bilis o heces. Los pacientes con colangitis esclerosante primaria, con atipia en el cepillado citológico, pueden beneficiarse de programas con detección anual de CA 19--9 y CPRE. Para los pacientes con enfermedad resecable existen nuevos medicamentos promisorios, como el farnesil transferasa y los inhibidores de angiogénesis, y métodos inmunoterapéuticos dirigidos contra antígenos específicos tumorales.

Neoplasias de las vías biliares Cuadro 48--2. Clasificación TNM para cáncer de vesícula (5ª ed. 1997) Estadio TNM

Definición

0

Tis: carcinoma in situ N0: sin metástasis linfáticas M0: sin metástasis a distancia T1a: invasión a mucosa T1b: invasión a muscular N0 M0 T2: invasión perimuscular y al tejido conectivo. No hay extensión más allá de la serosa hacia el hígado N0 M0 T3: el tumor invade la serosa o alguno de los órganos adyacentes directamente, o ambos. Extensión de 2 cm o menos al hígado N1: Metástasis a ganglios regionales y M0 T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N0, M0 T4: el tumor se extiende más de 2 cm hacia el hígado o a dos o más órganos adyacentes (vía biliar, estómago, duodeno, colon, páncreas o epiplones) N0

I

II

III

IVA

IVB

Por último, una vez que se conoce la biología molecular de la transformación de epitelio normal a maligno, puede ser posible la reparación de las mutaciones responsables del fenotipo maligno.

509

Cuadro 48--3. Clasificación TNM para cáncer de vesícula (6ª ed.) T: tumor primario Tx No se puede localizar tumor primario T0 No hay evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor que invade la mucosa o la muscular T1a Invasión de mucosa T1b Invasión de muscular T2 Tumor que invade el tejido perimuscular y el tejido conectivo sin extensión hacia la serosa o hacia el hígado T3 Invade serosa (peritoneo visceral) o directamente el hígado u otro órgano adyacente, como estómago, duodeno, colon, páncreas, epiplón o vía biliar extrahepática T4 Tumor que invade la vena porta o arteria hepática, o invade dos o más órganos o estructuras extrahepáticas N: ganglios linfáticos regionales NX No se pueden localizar ganglios linfáticos regionales N0 No hay metástasis a ganglios linfáticos N1 Metástasis a ganglios linfáticos M: metástasis MX No se pueden localizar metástasis M0 No hay metástasis M1 Metástasis a distancia Estadio Estadio 0 Tis, N0, M0 Estadio IA T1, N0, M0 Estadio IB T2, N0, M0 Estadio IIA T3, N0, M0 Estadio IIb T1, T2 o T3, N1, M0 Estadio III T4, cualquier N, M0 Estadio IV Cualquier T, cualquier N, M1

Cáncer de vesícula biliar


Epidemiología Es el tumor maligno más común de la vía biliar, que se presenta con mayor frecuencia en América del Sur —sobre todo en Chile—, Japón y el norte de la India. Es la sexta causa de cáncer del tracto gastrointestinal en EUA, con cerca de 85 700 casos nuevos al año. La mayoría de los casos son diagnosticados después de la presentación clínica, lo cual implica una manifestación tardía de esta enfermedad (cuadros 48--2 y 48--3). Se presenta más entre las mujeres, con una frecuencia de dos a seis veces mayor que en los hombres. La mayoría de los pacientes son mayores de 65 años de edad y la mayor incidencia ocurre en la octava década de la vida.

Etiología No se conoce, pero existen factores fuertemente asociados con este padecimiento, como la litiasis vesicular, la vesícula en porcelana, los pólipos vesiculares, la unión pancreaticobiliar anómala, los carcinógenos, la obesidad, los estrógenos, la adenomiomatosis segmentaria y la enfermedad inflamatoria intestinal. Es más frecuente en pacientes con cálculos, de los cuales entre 65 y 90% padecen cáncer de vesícula. El tipo de cálculo no se relaciona con una mayor predisposición; sin embargo, se ha observado que en cálculos mayores de 3 cm el riesgo relativo aumenta hasta 10.2%. De cualquier modo, el incremento en el riesgo de cáncer vesicular en pacientes con colelitiasis asintomática es tan bajo que no se indica la colecistectomía

510


profiláctica. En personas mayores de 50 años de edad la incidencia de cáncer vesicular es de alrededor de 0.02% por año. Las infecciones biliares de origen bacteriano, con o sin cálculos biliares, ocurren en más de 80% de los pacientes con cáncer vesicular. Los diferentes estudios sugieren que la combinación de infección crónica con Salmonella typhi y colelitiasis está fuertemente asociada con el cáncer vesicular. Los pólipos, en especial los mayores de 1 cm, son un fuerte factor de riesgo, por lo que se indica la colecistectomía profiláctica, inclusive en pacientes que no tienen cálculos. La calcificación de la pared vesicular (vesícula en porcelana), sobre todo cuando se presenta calcificación selectiva de la mucosa (tipos I y III incompleta), son otros factores predisponentes para cáncer vesicular. Finalmente, la unión pancreatobiliar anormal algunas veces se asocia con quistes de colédoco, los cuales padecen principalmente las personas asiáticas, y con un incremento en el riesgo de cáncer vesicular. Al mismo tiempo, existe un efecto de reflujo con estasis biliar que produce cambios malignos en el epitelio vesicular. En estos pacientes se recomienda la colecistectomía profiláctica con excisión quística. Fisiopatología La evolución de displasia a carcinoma in situ y a carcinoma invasivo se desarrolla durante un lapso aproximado de 15 años. Existe un engrosamiento asimétrico de la pared de la vesícula con infiltración en los tejidos vecinos. La mayoría se presentan de manera inicial en el fondo vesicular y a medida que progresan la vesícula se llena de contenido tumoral, pus, moco o litos. Desde el punto de vista microscópico, las células pueden dividirse en forma tubular, papilar (mejor pronóstico) y nodular. De 80 a 95% son adenocarcinomas, de 2 a 7% son carcinomas anaplásicos, de 1 a 6% son carcinomas de células escamosas y de 1 a 4% son carcinomas adenoescamosos. Algunas alteraciones genéticas asociadas son la mutación en el gen k--ras, en 39 a 59% de los pacientes con cáncer de vesícula, y las anormalidades en el gen supresor P53, presente entre 35 y 92% de los pacientes. De acuerdo con Fahim y col., las vías de diseminación son: directa, linfática, vascular, neural, intraperitoneal e intraductal. La vía directa es la más común e invade con mayor frecuencia los segmentos IV y V del hígado, así como el conducto hepático común. El drenaje venoso vesicular es principalmente hacia el segmento

(Capítulo 48) IV, lo cual hace a esta zona más susceptible de metástasis. La diseminación linfática se puede dividir en tres niveles de acuerdo con los ganglios invadidos: S Nivel 1: ganglios linfáticos alrededor de la vía biliar. S Nivel 2: ganglios linfáticos pancreaticoduodenales superiores, anteriores y posteriores, ganglios posteriores a la vena porta y los que rodean a la arteria hepática común. S Nivel 3: ganglios linfáticos celiacos, mesentéricos superiores y paraaórticos. Cuadro clínico Los principales síntomas que se presentan, aunque de manera tardía e inespecífica, son dolor en el hipocondrio derecho (82%), pérdida de peso (72%), anorexia (74%), náusea y vómito (68%), masa palpable en el hipocondrio derecho (65%), ictericia (44%), distensión abdominal (30%), prurito (20%), hematemesis (2%) y melena (1%). Se debe poner una atención especial a los pacientes con colecistitis crónica litiásica que tengan cambios recientes en los síntomas y dolor. De acuerdo con la presentación, se encuentran cinco síndromes clínicos: 1. Colecistitis aguda. 2. Colecistitis crónica 3. Enfermedad biliar, ictericia, pérdida de peso, debilidad general y dolor en el cuadrante superior derecho. 4. Síntomas generales aunados a complicaciones locales del tumor, como fístula o invasión a órganos adyacentes. 5. Sangrado gastrointestinal y obstrucción gastrointestinal alta. Diagnóstico Se hace casi siempre durante la laparotomía o un procedimiento laparoscópico en busca de litiasis vesicular, en la que se encuentra cáncer vesicular en cerca de 1 a 2% de los casos. Otra manera de diagnosticar cáncer de vesícula biliar en estadios avanzados es al realizar un ultrasonido en busca de síntomas abdominales altos. El diagnóstico se retrasa la mayoría de las veces por la aparición tardía e inespecífica de los síntomas, lo cual conlleva a un diagnóstico en estadios avanzados, por lo que no es sorprendente que la supervivencia a cinco años sea sólo de 5 a 10%.

Neoplasias de las vías biliares Los diferentes métodos diagnósticos que se emplean son el ultrasonido, el ultrasonido endoscópico, la tomografía, la resonancia magnética, la angiorresonancia magnética y la colangiografía, entre otros. El ultrasonido es el método inicial más útil, pero también se justifica el uso de la TC o de alguno de los anteriores, para conocer el estadio de la enfermedad y realizar un plan terapéutico. La tomografía de emisión de positrones (PET) ofrece ventajas en cuanto al diagnóstico de cáncer de vesícula y metástasis a distancia, en comparación con la TC; sin embargo, no presenta un mayor beneficio en cuanto a la detección de invasión linfática regional, cuya sensibilidad es de 75 a 80%, pero su especificidad es baja. Dentro de los marcadores tumorales que se pueden elevar y brindar indicios de malignidad están el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el CA 19--9. Strom y col. mostraron que los niveles mayores de 4 mg/L de CEA ofrecen una especificidad de 93%, aunque la sensibilidad es baja (50%), en contraste con lo observado en los niveles mayores de 20 U/mL de Ca 19--9, cuya especificidad es de 79% y sensibilidad de 79.4%. El sistema de estadiaje que se utilizó en un principio fue la clasificación de Nevin y col., que clasifica la patología en cinco etapas de acuerdo con la invasión del tumor: 1. 2. 3. 4.


Invasión a mucosa. Invasión de la capa muscular. Extensión a la capa serosa. Invasión transmural y a los ganglios linfáticos vesicales. 5. Extensión directa al hígado o metástasis a distancia. Esta clasificación fue sustituida por la clasificación TNM, realizada por un consenso entre la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) y la Junta del Comité Americano de Cáncer (AJCC), que se basa en la profundidad e invasión tumoral, que se correlacionan con el pronóstico del paciente. La sexta edición es la más reciente, aunque la mayoría de los estudios realizados como guía de tratamiento hasta el momento se basan en la quinta clasificación; por esta razón, las dos se mencionan en los cuadros 48--2 y 48--3. La invasión a los ganglios linfáticos es muy común y constituye un dato de mal pronóstico. Su frecuencia aumenta en estadios avanzados; los principales ganglios afectados, en orden descendente, son los linfáticos del conducto biliar común, los vesicales, los pancreaticoduodenales, los posteriores, los retroportales y los paraaórticos, entre otros.

511

Tratamiento El único tratamiento potencialmente curativo es la cirugía, aunque por desgracia sólo entre 10 y 30% de los pacientes son candidatos a ella al momento del diagnóstico. Se realiza una colecistectomía simple o extendida según el estadio. La colecistectomía extendida o radical incluye la extracción de la vesícula, 2 cm del lecho vesicular hepático y la disección de ganglios linfáticos del ligamento hepatoduodenal y retroduodenal, y ganglios de la cabeza del páncreas y celiacos. A esto se le puede agregar una segmentectomía o lobectomía hepática, así como una resección de ganglios paraaórticos o de la vía biliar con una subsecuente pancreatoduodenectomía, según la extensión de la enfermedad. Algunos grupos japoneses incluyen la pancreatoduodenectomía dentro de la colecistectomía extendida para obtener una morbilidad alta de 26%, pero una mortalidad baja de 2%, con una supervivencia a cinco años hasta de 36%. La cirugía está contraindicada en casos de metástasis al hígado, al peritoneo y a distancia, y ascitis, invasión al ligamento hepatoduodenal y datos de mal pronóstico. La invasión al colon y al duodeno no es una contraindicación absoluta. Para la toma de una decisión terapéutica, los pacientes se clasifican en tres grupos de acuerdo con la situación en la cual se realiza el diagnóstico. Con base en esto y en el estadio de la enfermedad se podrá adoptar un manejo potencialmente curativo o sólo paliativo. Grupo 1 Pacientes con cáncer gástrico que se diagnosticaron durante o después de una colecistectomía laparoscópica o abierta en busca de enfermedad benigna. Se debe sospechar de enfermedad maligna en caso de que se presente una colecistectomía con dificultades. Es de suma importancia el análisis detallado de la pieza quirúrgica. En el análisis transoperatorio por patología se evidencia la profundidad del tumor. Si se diagnostica enfermedad maligna en estadios Tis y T1a se indica una colecistectomía simple; en estadio T2 se debe realizar una colecistectomía radical durante el mismo procedimiento o referir al paciente a un centro de tercer nivel. En caso de encontrar estadios más avanzados se puede añadir una segmentectomía o una lobectomía hepática, u otro tipo de procedimiento complementario dentro de los ya mencionados, de acuerdo con el caso.

512


Grupo 2 Cáncer de vesícula diagnosticado clínicamente o mediante estudios de control. En este grupo se encuentran los pacientes en estadios avanzados y la colecistectomía radical se indica sólo en caso de que se pueda realizar una resección completa. No se ha comprobado que exista un mayor beneficio en la supervivencia al recurrir a la colecistectomía radical en pacientes con estadios T3 y T4. Grupo 3 Cáncer vesicular diagnosticado clínicamente en estadios avanzados. Sólo se emplean tratamientos paliativos, que incluyen derivaciones percutáneas, endoprótesis y hepatoyeyunoanastomosis para descomprimir la vía biliar, entre otros. La resección extendida ha mostrado beneficios en la supervivencia de pacientes en estadios T2 N+, T2 N-- y T3 N0. Los pacientes en estadios más avanzados no han presentado un mejor pronóstico con la resección extendida.

(Capítulo 48) Las principales complicaciones perioperatorias son colangitis, infección de la herida, falla hepática, neumonía y abscesos intraabdominales. Los pacientes con endoprótesis en el preoperatorio o en el transoperatorio, mayores de 70 años de edad y con pérdida de peso al momento de la presentación, tienen un mayor riesgo de presentar dichas complicaciones. La radioterapia y la quimioterapia se han empleado de manera aislada y conjunta sin que hasta el momento hayan brindado un beneficio significativo en la supervivencia. Se ha demostrado cierta mejoría en la supervivencia al añadir quimioterapia adyuvante al tratamiento de pacientes en estadio III. Pronóstico El pronóstico depende principalmente de la etapa en la que se diagnostique la enfermedad. La supervivencia a dos años es de 45% para los pacientes en estadio I, de 15% para los pacientes en estadio II, de 4% para los de estadio III y de 2% para los que están en estadio IV.

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(Capítulo 48)

Capítulo

49

Pancreatitis aguda Mario Peláez Luna, Luis Federico Uscanga Domínguez, José María Remes Troche

INTRODUCCIÓN

aumento del consumo de alcohol y una mejor capacidad diagnóstica. La mortalidad observada durante las primeras dos semanas después de iniciada la PA se debe a la respuesta inflamatoria sistémica y falla orgánica, mientras que la mortalidad observada en forma tardía (dos semanas después de iniciado el cuadro) es secundaria a sepsis y sus complicaciones. Los avances en los métodos diagnósticos y terapéuticos son responsables de la disminución en la mortalidad de PA, en especial de los casos graves. Por otro lado, la mortalidad global de todos los episodios de PA es de cerca de 10% (intervalo de 2 a 22%) y la mortalidad de los casos graves suele ser de 30%, sobre todo en los casos con necrosis pancreática.


La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio agudo del páncreas que puede involucrar órganos o tejidos adyacentes y distantes. La mayoría de los casos de PA son leves, en general se autolimitan y los pacientes se recuperan totalmente en alrededor de una semana; en los casos leves, las tasas de morbimortalidad son bajísimas. Por el contrario, los episodios graves, que conforman entre 15 y 20% de todos los casos de PA, se asocian con tasas elevadas de complicaciones locales y sistémicas, con una mortalidad de 5 a 10%. La patogénesis de la PA no está del todo comprendida; sin embargo, varias condiciones han sido identificadas como factores causales, entre los cuales están la litiasis biliar y el alcoholismo crónico, responsables de cerca de 75% de los casos.

ETIOLOGÍA

Las causas de PA son diversas, pero la litiasis biliar es la más común (45%), seguida de la originada por el consumo excesivo de alcohol (35%). Alrededor de 10% de los casos son idiopáticos y el resto tienen diversas causas (cuadro 49--1). Algunos casos pueden representar brotes agudos de pancreatitis crónica subyacente, casi siempre de origen alcohólico.

INCIDENCIA Y MORTALIDAD

Es difícil hacer una estimación exacta de la incidencia de la PA, debido a que los cuadros leves no se pueden diagnosticar con facilidad; de manera similar, pueden ocurrir algunas muertes asociadas con PA antes de hacer el diagnóstico. La incidencia reportada en los países europeos y americanos varía de 4.8 a 24 por cada 100 000 personas; no obstante, estas cifras pueden crecer con el

Biliar La obstrucción mecánica del ámpula de Vater puede ser causada por litiasis biliar u otros factores. El paso de 515

516


Cuadro 49--1. Etiología de la pancreatitis aguda Litiasis biliar Etanol Infecciones Parotiditis, hepatitis viral, CMV, VEB, VIH, rubéola, ascariasis, Mycoplasma, M. tuberculosis, Campylobacter jejuni, virus ECHO, coxsackie B Metabólica Hipertrigliceridemia (dislipidemias I, IV y V), hipercalcemia, uremia Inmunitarias Lupus eritematoso, otras vasculitis Tóxicas Veneno de alacrán, Intoxicación por organofosforados Postraumática Posquirúrgicas PosCPRE Malformaciones congénitas Páncreas divisum, coledococele, divertículo periampular, páncreas anular Fármacos Diuréticos tiazídicos, sulfonamidas, furosemida, tetraciclinas, estrógenos, pentamidina, azatioprina, procainamida, 1--asparaginasa, nitrofurantoína, 6--mercaptopurina, dDI, alfa metildopa, ácido valproico, metronidazol, cimetidina, ranitidina, acetaminofén, salicilatos, 5--ASA, ergotamina, eritromicina Otras Neoplasias, asa ciega duodenal, úlcera péptica penetrada, isquemia, hipertensión maligna, hipotermia, herencia (mutaciones en genes del tripsinógeno catiónico y fibrosis quística) Idiopática

litos biliares a través de la papila de Vater es la causa más común de PA. Incidencia Aunque 35% de los episodios de PA son causados por litiasis biliar, sólo de 3 a 7% de los sujetos con litiasis biliar desarrollan PA. El género y el tamaño de los litos pueden ser factores de riesgo. Los hombres con colelitiasis tienen un riesgo mayor de desarrollar PA; sin embargo, debido a que la colelitiasis es más frecuente en las mujeres, son éstas quienes desarrollan eventos de PA con mayor frecuencia. Diagnóstico Debe sospecharse PA biliar si el paciente tiene un historial sugerente de cólico biliar. Además, a todo paciente

(Capítulo 49) con un primer episodio de PA se le debe realizar un ultrasonido abdominal en busca de colelitiasis, coledocolitiasis o datos de obstrucción biliar extrahepática. Los estudios de laboratorio obtenidos durante el episodio pueden ayudar en el diagnóstico y en la toma de decisiones. Se ha reportado que una elevación tres veces por encima del valor normal de ALT o mayor de 150 U/L tiene un valor predictivo positivo de 95% para el diagnóstico de PA biliar, mientras que el valor total de bilirrubinas y fosfatasa alcalina no es de utilidad alguna. Si se sospecha de PA biliar con base en los hallazgos de laboratorio y no existen antecedentes de consumo de alcohol ni otros factores etiológicos, se recomienda realizar una colecistectomía con colangiografía durante la hospitalización.

Alcohólica Cerca de 10% de los alcohólicos crónicos desarrollan episodios de PA. El alcohol puede incrementar la síntesis de enzimas pancreáticas a través de las células acinares, que se cree que son son las responsables de la PA. Siempre se ha enseñado que el alcohol causa pancreatitis crónica y que los alcohólicos con un episodio de PA tienen enfermedad crónica subyacente; sin embargo, se ha reportado que no todos los sujetos con PA alcohólica desarrollan pancreatitis crónica incluso si continúan bebiendo. Sin embargo, aún no se sabe por qué algunos alcohólicos desarrollan pancreatitis crónica y otros no, aunque se han postulado factores ambientales y genéticos como posibles explicaciones.

Hipertrigliceridemia Las concentraciones séricas mayores de 1 000 mg/dL (11 mmol/L) pueden precipitar ataques de PA, pero el mecanismo patogénico es poco claro. La hipertrigliceridemia es la causa de cerca de 1.3 a 3.8% de todos los casos de PA.

Hipercalcemia La PA es una complicación poco común de la hipercalcemia originada por cualquier causa. Los mecanismos propuestos incluyen el depósito de calcio en el conducto pancreático y la activación de tripsinógeno mediada por calcio dentro del acino pancreático. Sin embargo, la baja incidencia de PA en sujetos con hipercalcemia crónica indica que existen otros factores asociados o responsables del desarrollo de ataques de PA.

Pancreatitis aguda

Mutaciones genéticas Algunos defectos genéticos se han asociado con una alta penetración en el desarrollo de PA, los cuales incluyen mutaciones en los codones 29 y 122 del gen del tripsinógeno catiónico o PRSS1, mientras que otras mutaciones se han asociado con una baja penetración en el desarrollo de PA, incluidas las mutaciones en los codones 16, 22 y 23 del gen PRSS1 y del inhibidor de proteasas de serina tipo Kazal 1 o SPINK1, respectivamente, por lo que se ha postulado que estas últimas mutaciones funcionan como modificadores de la enfermedad y no como agentes causales directos. Las mutaciones del gen de la fibrosis quística (CFTR) también se han asociado con el desarrollo de PA. En la actualidad se considera que un porcentaje de los casos de PA, aunque pequeño, puede ser secundario a causas hereditarias secundarias a trastornos monogénicos y multigénicos. Sin embargo, los factores ambientales desempeñan un papel importante y en la actualidad la función real de estas mutaciones no está bien definida.


Fármacos La PA secundaria a medicamentos es poco común. El Centro Suizo de Monitoreo de Fármacos reportó sólo 0.3% de los efectos adversos achacados a los diversos fármacos al desarrollo de PA. La patogénesis de PA inducida por medicamentos puede ser secundaria a una reacción idiosincrática en algunos casos (6--mercaptopurina, aminosalicilatos, sulfonamidas) por efecto directo tóxico al páncreas (diuréticos, sulfonamidas), y en otros, como en el caso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, por angioedema en el parénquima pancreático. Hay que seguir los siguientes criterios para establecer con certeza la relación de un fármaco con el desarrollo de PA: S Ocurre al tiempo que se utiliza el fármaco en cuestión. S Se han descartado otras causas de PA. S Los cuadros de PA se resuelven o dejan de presentarse al suspender el fármaco. S La PA recurre con la exposición al fármaco en cuestión. Algunos ejemplos de medicamentos asociados con el desarrollo de PA incluyen: antirretrovirales (didanosi-

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na, pentamidina), antimicrobianos (metronidazol, stibogluconato, sulfonamidas, tetraciclinas), diuréticos (furosemida, tiazidas), antiinflamatorios (sulindaco, salicilatos, sulfasalazina, 5--ASA), agentes inmunosupresores (L--asparaginasa, azatioprina), anticomiciales (ácido valproico), calcio, estrógenos y tamoxifeno (estos dos últimos pueden actuar al causar hipertrigliceridemia).

Infección La información disponible acerca de la asociación entre agentes infecciosos y el desarrollo de PA proviene de reportes de casos aislados; la variedad de éstos dificulta su interpretación, así como el establecimiento de una relación causal con la PA, sobre todo porque en la mayoría no fueron completamente excluidas otras causas de PA o porque la definición y criterios diagnósticos de PA y de infección no fueron adecuados. Los casos de PA asociados con causas infecciosas pueden clasificarse de acuerdo con las siguientes definiciones: a. Definitivo, si el organismo estaba presente en el parénquima o los ductos pancreáticos, demostrado mediante tinciones especiales o cultivo. b. Probable, si el organismo fue cultivado en el jugo pancreático o en la sangre, o si existió evidencia serológica de infección aguda. c. Posible, si el organismo fue cultivado en otros sitios distintos del páncreas o la sangre, o si sólo existió evidencia serológica de infección aguda. Usando estas definiciones, los casos en los que la PA fue causada por algún agente infeccioso incluyen virus (sarampión, coxsackievirus, hepatitis B, citomegalovirus, varicela zoster, herpes simple) bacterias (Mycoplasma, Legionella, Leptospira, Salmonella), hongos (Aspergillus) y parásitos (Toxoplasma, Cryptosporidium, Ascaris). Se desconoce la frecuencia con la que estas infecciones provocan PA.

Trauma Una contusión o herida penetrante pueden dañar el páncreas, aunque las lesiones son poco comunes debido a la localización retroperitoneal de la glándula. El trauma puede variar su gravedad y constituir una contusión leve o una herida por aplastamiento grave; esta última casi siempre ocurre en el punto en el que el páncreas cruza la espina vertebral. Este tipo de heridas

518


pueden provocar una ruptura aguda del conducto pancreático y ascitis pancreática.

Páncreas divisum Es una variante anatómica común que se encuentra en cerca de 10% de la población general. Su relación causal con la PA es aún motivo de debate y controversia. Basado en estudios detallados que han mostrado que la incidencia de páncreas divisum es la misma en sujetos con y sin PA, los autores de este capítulo piensan que no existe una asociación causal entre el páncreas divisum y la PA.

Trastornos vasculares La isquemia pancreática es una causa poco común de PA. Existen reportes de casos sobre PA secundaria a isquemia vascular, que incluyen: S Vasculitis (lupus eritematoso sistémico y poliarteritis nodosa). S Ateroembolismo. S Hipotensión transoperatoria. S Choque hemorrágico.

Poscolangiopancreatografía retrógrada endoscópica Entre 35 y 70% de los casos que se someten a una poscolangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) presentan hiperamilasemia asintomática, por lo que la elevación enzimática no es suficiente para diagnosticar PA. El diagnóstico posterior a la CPRE incluye hiperamilasemia, con niveles tres veces mayores de los valores séricos normales asociados con dolor abdominal epigástrico intenso y persistente acompañado de náusea y vómito. Con esta información, cerca de 3% de los pacientes que se someten a CPRE diagnóstica, 5% de los que se someten a CPRE terapéutica y hasta 25% de los que se someten a una manometría del esfínter de Oddi desarrollan PA. El riesgo de PA luego de la CPRE depende de varios factores, que incluyen experiencia del endoscopista, dificultad de la canulación y esfinterotomía, entre otros, que reportan un riesgo de 2 a 10%.

(Capítulo 49)

Idiopática Ocurre entre 15 y 20% de los casos de PA. Este término se refiere cuando no se identifica la causa del ataque de PA y después de una búsqueda exhaustiva que incluye historial clínico (alcoholismo, antecedentes familiares) y exámenes de laboratorio y gabinete (litiasis, hiperlipidemia, hipercalcemia). Otros métodos diagnósticos más complicados disponibles en centros de alta especialización incluyen imagen por resonancia magnética, pancreatorresonancia, ultrasonido endoscópico, CPRE, búsqueda de microlitiasis en bilis, manometría del esfínter de Oddi y pruebas genéticas en búsqueda de mutaciones en los genes PRSS1, SPINK1 y CFTR. Cuán extensa debe ser la búsqueda de la causa de PA después de un primer episodio sin etiología evidente es motivo de debate. En un estudio retrospectivo sólo 1 de 31 pacientes con un primer episodio de PA idiopática sufrieron otro cuadro en los siguientes 36 meses. Esto indica que no es necesaria una investigación extensa en busca de causas infrecuentes de PA después de un primer episodio de PA idiopática. No existe un consenso acerca de cómo debe hacerse la evaluación diagnóstica de casos con PA idiopática recurrente, por lo que se recomienda referir estos casos a especialistas o centros de alta especialidad.

CUADRO CLÍNICO

Su presentación clínica es extremadamente variable y los hallazgos clínicos representan la respuesta inflamatoria local o sistémica con alteraciones metabólicas e insuficiencia de los órganos afectados, cuya intensidad depende por completo de la gravedad de la inflamación pancreática. Así, el espectro clínico de la PA tiene desde casos leves que se presentan sólo con malestar abdominal inespecífico hasta casos en estado de choque y falla orgánica múltiple. La mayoría de los pacientes (de 95 a 100%) presentan dolor abdominal localizado en el epigastrio, de tipo transfictivo, constante y de duración prolongada, que se alivia parcialmente si el paciente se coloca en posición decúbito lateral o posición en “gatillo”; puede acompañarse de náusea y vómito (de 70 a 90%), los cuales no modifican el dolor; además, los pacientes pueden presentar fiebre (de 70 a 85%), hipotensión (de 20 a 40%), alteraciones mentales (de 20 a 35%), signos de Grey--Turner y de Cullen (< 5%) y necrosis grasa subcutánea (< 1%).

Pancreatitis aguda

DIAGNÓSTICO

No existe un dato clínico altamente específico o patognomónico, por lo que el diagnóstico de PA se realiza a través del análisis conjunto de los hallazgos clínicos, bioquímicos e imagenológicos. La elevación de los niveles séricos de enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) es el parámetro bioquímico más importante en la evaluación diagnóstica.


Amilasa Se produce en las glándulas salivales y pancreáticas, aunque se han descrito otras isoformas. Entre 2 y 12 h después del inicio de los síntomas se elevan los niveles séricos, con un pico de concentración máxima en las primeras 48 h, que vuelven a la normalidad entre 3 y 5 días después del inicio del cuadro. Su sensibilidad es afectada por situaciones comórbidas, como hipertrigliceridemia (dificulta su medición) y alcoholismo (provoca elevaciones nulas o mínimas), que producen resultados falsos negativos. Los resultados falsos positivos ocurren en presencia de cualquier proceso inflamatorio intraabdominal (peritonitis, isquemia intestinal)y de las glándulas salivares, y en pacientes con insuficiencia renal, debido a que 25% de la amilasa es excretada en la orina. La medición sérica de la isoforma pancreática de amilasa no incrementa significativamente la sensibilidad ni la especificidad diagnóstica de PA. La mejor especificidad diagnóstica (casi 100%) se logra cuando ocurre una elevación de amilasa sérica tres veces mayor de los valores de referencia normales en conjunto con un cuadro clínico compatible. Sin embargo, la sensibilidad de este punto de corte es menor de 60%. Alrededor de 10 a 30% de los casos ocurren con niveles normales de amilasa. La amilasa urinaria puede permanecer elevada entre 7 y 10 días, y ser de utilidad para establecer el diagnóstico después de varios días de evolución o en casos de hiperlipidemia y macroamilasemia.

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Cuadro 49--2. Causas de elevación de la amilasa y la lipasa Pancreáticas Pancreatitis, cáncer, obstrucción drenaje pancreático, trauma (heridas abdominales, cirugía, CPRE), seudoquistes, ascitis pancreática, tumores productores de secretina o CCK Glándulas salivales Trauma, infecciones (parotiditis), radiación, obstrucciones ductales Insuficiencia renal Intraabdominales Úlcera péptica perforada, isquemia mesentérica, obstrucción intestinal, apendicitis aguda Pulmonares Neumonía, tuberculosis, cáncer Tumores malignos Ovario, próstata, pulmón Misceláneos Cetoacidosis diabética, trauma cerebral, quemaduras térmicas, estados posquirúrgicos, embarazo, embarazo ectópico roto, quistes ováricos

Los resultados falsos positivos ocurren en presencia de eventos inflamatorios abdominales de otras etiologías, en insuficiencia renal y en procesos inflamatorios de las glándulas linguales. A diferencia de la amilasa, los niveles de lipasa suelen incrementarse en gran medida durante el consumo de alcohol, por lo que una relación lipasa--amilasa > 3 debe hacer sospechar la existencia de etiología alcohólica de la PA. Aunque ambas enzimas tienen una capacidad diagnóstica semejante y se ha llegado a postular que la medición de una sola podría ser suficiente para establecer el diagnóstico de PA, la medición simultánea de ellas proporciona información adicional relevante en relación con la posible etiología de la PA. La determinación de los niveles séricos de tripsina, quimiotripsina, elastasa, ribonucleasa, fosfolipasa y tripsinógeno urinario es útil, aunque su disponibilidad es limitada y no aporta mayor información que las enzimas previas (cuadro 49--2).

PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

Lipasa Incrementa sus niveles séricos durante las primeras cuatro a ocho horas después del inicio de los síntomas, logra sus niveles máximos a las 24 h y se normaliza entre 8 y 14 días. También presenta ciertas limitaciones.

Ayudan a distinguir una pancreatitis biliar de una no biliar. Esta diferenciación es de suma importancia, pues originará decisiones terapéuticas importantes. Un cuadro clínico sugerente más la combinación con elevación sérica de amilasa y lipasa (relación amilasa/

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lipasa > 5) y niveles de ALT > 150 UI/dL (elevación > 3 veces lo normal) tiene un valor predictivo positivo de 95% para diagnosticar PA biliar; sin embargo, sólo 50% de los pacientes con PA biliar presentan elevaciones significativas de esta enzima hepática. La elevación de ALT en PA indica un origen biliar, aunque debe interpretarse conjuntamente con los hallazgos ultrasonográficos; no obstante, los valores normales no descartan un origen biliar de los síntomas. Los niveles de bilirrubina y fosfatasa alcalina son útiles en los casos en los que el origen biliar de la PA es certero, pues sus niveles ayudan a predecir la presencia de litos residuales en la vía biliar y a evaluar la necesidad de una colangiografía endoscópica antes del tratamiento quirúrgico (colecistectomía) o durante el mismo.

IMAGEN

Estos estudios permiten identificar posibles factores etiológicos (litiasis biliar) y complicaciones, además de realizar diagnóstico diferencial mediante la observación de hallazgos específicos o inespecíficos; los más empleados son:

Radiología convencional La placa simple de abdomen es útil para apoyar el diagnóstico de pancreatitis aguda a través de signos radiológicos indirectos, como son íleo reflejo en hemiabdomen, dilatación segmentaria del colon transverso y ascendente, desaparición de la grasa preperitoneal, borramiento del psoas izquierdo y presencia de ascitis. La telerradiografía de tórax suele mostrar una elevación del hemidiafragma, con hipomotilidad, derrame pleural y atelectasia laminar basal izquierda.

Ultrasonido Es de gran utilidad, ya que ayuda a identificar la dilatación de los conductos biliares y establecer un diagnóstico de litiasis biliar en 95% de los casos, así como cambios en el tamaño del páncreas, zonas de diferente ecogenicidad en el parénquima y pérdida de los contornos del órgano. El problema principal es que en 30% de los casos no permite identificar con precisión la necrosis pancreática (figura 49--1).

(Capítulo 49)

Figura 49--1. Ultrasonido que revela el aumento del tamaño del páncreas (P), sobre todo del cuerpo y de la cola; se aprecia un asa de colon (C) dilatado.

Tomografía axial computarizada (TAC) En la actualidad es el procedimiento de mayor utilidad para determinar la existencia de necrosis, que además permite evaluar las complicaciones locales y la gravedad de las lesiones. Su valor predictivo tiene una especificidad de 92% y una sensibilidad de 90% cuando se practica después de las primeras 48 h de iniciado el cuadro. También permite determinar con seguridad la evolución de la enfermedad y detectar la presencia de complicaciones, sobre todo de colecciones líquidas e infección de la necrosis, así como la presencia de seudoquistes. Es conveniente efectuar estudios de TAC dinámica con el empleo de medio de contraste oral y endovenoso, para determinar mejor la magnitud de las lesiones (figura 49--2).


La amilasa y la lipasa se producen también en otros órganos diferentes del páncreas; además, los niveles séricos de estas enzimas pueden incrementarse en diversas patologías intraabdominales y extraabdominales, por lo que el número de diagnósticos diferenciales es grande (cuadro 49--2).

PRONÓSTICO

Un punto crucial en el manejo de la PA lo constituye la identificación temprana de casos con riesgo de desarro-

Pancreatitis aguda

Figura 49--2. TAC dinámica en la que se aprecia una pancreatitis aguda con una extensa zona de necrosis pancreática.

llar complicaciones, las cuales pueden prevenirse o tratarse oportunamente. En la actualidad existen múltiples escalas pronósticas que auxilian en la detección oportuna de los casos que se beneficiarán con el uso de medidas terapéuticas especializadas (ingreso a cuidados intensivos, antibióticos, apoyo nutricional, cirugía, etc.). La más conocida es la propuesta por Ranson, aunque no siempre es posible aplicarla en forma correcta (cuadro 49--3). En el INCMNSZ se ha propuesto un sistema de evaluación más sencillo y accesible con la misma utilidad y eficacia clínica que los criterios de Ranson (cuadro 49--4).

Además de este sistema pronóstico, en el mismo Instituto se realizaron dos estudios que demostraron que el IMC > 25 kg/m2 y la distribución de grasa corporal de tipo androide (especificada mediante la determinación del índice cintura--cadera) se relacionan con un mayor riesgo de complicaciones. Otras escalas y mediciones útiles son APACHE--II, APACHE--O (incluye determinación de IMC), criterios de Glasgow (modificados de Ranson para PA biliar) y Balthazar (criterios tomográficos que evalúan la extensión y la presencia de inflamación y necrosis pancreática, así como la presencia de colecciones líquidas) (cuadro 49--5). Cada escala otorga una puntuación mediante la cual se predice que la PA será leve o grave, ya que ayudan a identificar los casos con un riesgo elevado de desarrollar complicaciones que requerirán de un tratamiento agresivo. En 1993 se publicaron los Criterios de Atlanta que, a diferencia de las escalas pronósticas, definen en forma a posteriori los casos que tuvieron un curso grave de acuerdo con el tipo de complicaciones que desarrollaron.

TRATAMIENTO Y MANEJO

El tratamiento de cualquier episodio de PA debe individualizarse, pues cada caso sigue una evolución diferente, dependiendo de la gravedad y del número y tipo de las complicaciones. Hay que hacer un estrecho monitoreo de la evolución de cada individuo y aplicar las me-

Cuadro 49--3. Criterios pronósticos de Ranson 24 horas


Criterios Ranson Edad > 55 años Leucocitos > 16 000 DHL > 350 UI/L AST > 250 UI/L Glucosa > 200 mg/dL

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48 horas Criterios Glasgow (PA biliar)

Criterios Ranson

Criterios Glasgow (PA biliar)

> 70 años > 18 000 > 400 UI/L > 250 UI/L > 220 mg/dL

Baja de hematócrito > 10% Elevación BUN > 5 mg/dL Calcio sérico < 8 mg/dL PaO2 < 60 mmHg Exceso de base > 4 mEq/L Atrapamiento de líquidos > 6 L

Igual > 2 mg/dL Igual Igual > 5 mEq/L >4L

Mortalidad asociada con la EN PA de acuerdo con el puntaje de Ranson Número de criterios presentes

Mortalidad asociada

0a2 3a4 5a6 7a8

1% 16% 40% 100%

522


(Capítulo 49) Independientemente de la gravedad y la etiología, la mayoría de los casos de PA se benefician con las siguientes medidas al inicio del cuadro:

Cuadro 49--4. Criterios del INCMNSZ 1. Alteraciones Frecuencia cardiaca > 100/min hemodinámicas: Tensión arterial < 100 mmHg (sistólica) 2. Alteraciones Leucocitos > 16 000 hematológicas: Bandas > 10% 3. Alteraciones Hiperglucemia > 200 mg/dL metabólicas: Hipocalcemia < 8 mg/dL Acidosis metabólica 4. Alteraciones BUN incrementado más de dos renales: veces su valor normal 5. Alteraciones Ascitis abdominales:

1. Ayuno. 2. Control del dolor con analgésicos (iniciando con antiinflamatorios no esteroideos y llegar hasta narcóticos, como la meperidina, de acuerdo con el alivio del dolor que reporte cada paciente) (no se recomienda el uso de morfina ni sus derivados, pues provocan contracción del esfínter de Oddi). 3. Líquidos intravenosos (soluciones cristaloides). 4. Sonda nasogástrica (en casos de íleo prolongado, náuseas o vómito persistente). 5. Monitoreo de la glucemia capilar y aplicación de insulina R según los requerimientos. 6. Oxígeno suplementario. 7. Uso de inhibidores de bomba de protones o bloqueadores H2.

Morbilidad y mortalidad asociada con las alteraciones presentes en la PA según los criterios del INCMNSZ Número de alteraciones

Morbilidad

Mortalidad

0 1 2 3 4 5

0% 24% 53% 59% 100% 100%

0% 0% 11% 29% 67% 71%

Además de estas medidas, los casos graves requerirán maniobras invasivas y cuidados intensivos dirigidos a prevenir y tratar las complicaciones locales y sistémicas, por lo que en forma simultánea al inicio de las medidas de apoyo iniciales e identificación de la causa se debe establecer la gravedad del cuadro, para así seleccionar los casos que necesitarán y se beneficiaran con el ingreso en una unidad de cuidados intensivos. La elevada morbimortalidad de los casos graves es una de las razones por las que existe un número importante de estudios clínicos enfocados a comprender mejor su evolución y mejorar su tratamiento. Es por esto que en los siguientes párrafos se discuten con mayor de-

didas preventivas y terapéuticas necesarias (figura 49--3). El primer paso es identificar y corregir la causa y el factor precipitante, además de tratar de limitar el proceso y la respuesta inflamatoria. Los ejemplos incluyen cese de medicamentos asociados con el desarrollo de PA, tratamiento de hipercalcemia y CPRE de urgencia en casos de PA biliar asociada con colangitis.

Cuadro 49--5. Criterios pronósticos tomográficos de Balthazar Grado A B C D E

Hallazgo

Puntaje

Páncreas normal Inflamación focal o difusa del páncreas Inflamación del páncreas y grasa peripancreática Grado C + presencia de una colección peripancreática Grado C + presencia de dos o más colecciones líquidas o gas peripancreático

0 1 2 3 4 Puntaje

Necrosis pancreática Ausente 30% 30 a 50% > 50%

0 2 4 6 Morbimortalidad asociada con la PA según el puntaje de índice de Balthazar 0a3 7 a 10

8% 92%

3% 17%

Pancreatitis aguda

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Evaluar gravedad clínica, gabinete, criterios pronósticos

Leve

Grave

Medidas apoyo ayuno, hidratación control dolor

Ingreso UTI Manejo multidisciplinario Apoyo nutricional Antibiótico profiláctico

Mejoría

Deterioro

Investigar etiología

Biliar

Otras

Cirugía

TX específico

Colangitis o ictericia persistente

Fiebre persistente Necrosis o colecciones infectadas

Pseudoquiste

CPRE

TAC

Observación, Tx específico

Estéril

Punción guiada

Infección

Intervenciones experimentales

Cirugía y antibióticos específicos

Figura 49--3. Algoritmo del manejo de la pancreatitis aguda.


talle algunos de los estudios en los cuales se basan los lineamentos actuales del manejo de la PAG.

TRATAMIENTO MÉDICO

Medidas de apoyo Todos los casos de PAG deben ser admitidos y referidos a centros que cuenten con un equipo multidisciplinario (internistas, intensivistas, cirujanos, nutriólogos y gastroenterólogos) y unidad de cuidados intensivos, en la cual se pueden monitorear de manera apropiada las funciones renales, circulatorias, hepatobiliares y pulmonares, entre otras.

En los casos graves se atrapan líquidos, por lo que la administración enérgica de líquidos intravenosos es de suma importancia. Los diversos estudios proponen la administración de entre 250 y 300 cm3 IV por hora si la función cardiovascular lo permite, debido a que la hemoconcentración se ha asociado con el desarrollo de necrosis pancreática. La mejor forma de monitorear la administración adecuada de líquidos es mediante el gasto urinario y las presiones intracavitarias cardiacas o presiones de llenado cardiaco. Si a pesar de una administración adecuada de líquidos persiste un gasto urinario bajo relacionado con edema periférico y pulmonar, se debe considerar el posible desarrollo de una necrosis tubular aguda. El monitoreo y el apoyo de la función pulmonar se realizan mediante la saturación arterial de oxígeno y la administración de oxígeno suplementario con el objetivo de mantener la primera en un porcentaje igual o mayor de 95%.

524


(Capítulo 49)

Los pacientes con falla pulmonar o ventilatoria requerirán apoyo con ventilación mecánica. Un aspecto que generalmente no se considera es la profilaxis contra trombosis venosa profunda, en la que los pacientes permanecen postrados en cama durante periodos prolongados, debido a un riesgo teóricamente elevado de hemorragia pancreática por el uso de anticoagulantes. La compresión neumática intermitente es el método preferido en algunos centros.

Manejo de dolor Esto es importante debido a que el dolor abdominal no controlado contribuye a una función ventilatoria defectuosa, así como a la inestabilidad hemodinámica. El control adecuado casi siempre se logra con la administración intravenosa de opiáceos. De ellos, el medicamento más recomendado y usado es la meperidina, pues la morfina, que es más potente, se asocia con un incremento en la presión del esfínter de Oddi. En los sitios donde no se dispone de meperidina o en caso de que el paciente requiera dosis elevadas para controlar el dolor, se recomienda el uso de fentanilo en dosis individualizadas, que sigan un esquema de dosis--respuesta sin sobrepasar la dosis diaria máxima, así como el desarrollo de efectos secundarios.

Prevención de complicaciones infecciosas La principal causa de morbimortalidad en la PAG es la necrosis infectada. Cerca de 30% de los casos con PAG desarrollan infección pancreática y son los mismos sujetos los que tienden a presentar una necrosis más extensa comparados con los que tienen necrosis estéril. En general, la infección de necrosis ocurre de manera tardía en el curso de la enfermedad y suele detectarse por punción dirigida por USG o TAC en el sitio de las colecciones pancreáticas o peripancreáticas (figura 49--4). La mayoría de las infecciones (75%) son monomicrobianas y están causadas por enteropatógenos gramnegativos. Las infecciones por grampositivos u hongos son raras y se presentan más en los casos en los que se usaron antibióticos profilácticos durante más de dos semanas. Se han estudiado varias estrategias para disminuir las infecciones en la PAG:

Figura 49--4. Pancreatitis aguda con necrosis; se efectúa una punción aspiración para detectar infección.

S Nutrición enteral. S Descontaminación selectiva del intestino con antibióticos no absorbibles. S Administración profiláctica de antibióticos sistémicos.

Nutrición enteral Evita las infecciones relacionadas con las líneas de alimentación parenteral que suelen permanecer durante largos periodos, además de que mantiene la integridad de la barrera intestinal y disminuye la frecuencia de translocación bacteriana, por lo que se recomienda concluir el ayuno lo más pronto posible. No existen pruebas claras de cuándo y con qué alimentos suspender el ayuno. En general, cuando el dolor abdominal desaparece y no existen complicaciones, se puede reiniciar la vía oral con líquidos (200 mL cada 4 a 6 h) y, si son tolerados, al día siguiente se puede cambiar a dieta blanda y luego a dieta sólida baja en grasa.

Descontaminación selectiva del intestino con antibióticos no absorbibles Se basa en el hecho de que el origen de las infecciones bacterianas constituye una translocación de bacterias del intestino al torrente sanguíneo, debido a que el ayuno prolongado atrofia las vellosidades intestinales, y se relaciona con un mal funcionamiento de la barrera intestinal. Así, la reducción de bacterias en la luz intestinal mediante el uso de antibióticos no absorbibles disminuye el riesgo de infección; incluso se ha reportado

Pancreatitis aguda que disminuye las tasas de mortalidad aunque se requieren más y mejores estudios para aclarar por completo la función de la descontaminación intestinal.

525

El uso de alimentación enteral, en vez de nutrición parenteral total, puede influir la incidencia de infecciones en la PAG.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO


Administración profiláctica de antibióticos sistémicos El uso profiláctico de antibióticos en la PAG es motivo de debate, debido a que los diversos estudios que han analizado sus ventajas y desventajas han reportado resultados discrepantes. Dicha diferencia entre los resultados de diversos estudios se debe a la inclusión de un grupo muy heterogéneo de pacientes, al uso de diferentes definiciones de gravedad y a los diseños con objetivos, antibióticos, criterios de inclusión y exclusión diferentes, que dificultan la comparación entre ellos. Especialmente el uso de diferentes antibióticos cobra importancia si se considera que no todos los antibióticos disponibles logran una adecuada penetración y concentración en el tejido pancreático. De acuerdo con estudios en humanos y animales, los antibióticos con mejor penetración pancreática incluyen: imipenem, cefalosporinas de tercera generación, fluoroquinolonas y metronidazol, no así los aminoglucósidos y las cefalosporinas de primera generación. Un par de metaanálisis donde se incluyeron 12 ensayos clínicos controlados concluyeron que el uso profiláctico de antibióticos reduce la mortalidad, pero que su beneficio está limitado a los casos de PAG que recibieron antibióticos de amplio espectro, capaces de penetrar en el tejido pancreático. Sin embargo, un ensayo clínico alemán, controlado y multicéntrico, no encontró ningún beneficio con la administración profiláctica de ciprofloxacina y metronidazol en comparación con el placebo. En contra del uso profiláctico de antibióticos está el argumento de que su uso incrementa la selección de organismos resistentes, así como el riesgo de desarrollo de infecciones por hongos. Aunque hay quienes sugieren el uso profiláctico de antifúngicos, aún se requieren más estudios y validez. Finalmente, un metaanálisis de cinco ensayos clínicos controlados demostró que el uso profiláctico de antibióticos disminuye la incidencia de sepsis y mortalidad, mas no previene el desarrollo de necrosis, aunque el subgrupo de pacientes que recibieron antibióticos, en especial imipenem, tuvieron una reducción en la incidencia de necrosis. Considerando los resultados actuales, parece adecuado recomendar el uso profiláctico de imipenem en los casos con PAG asociada con necrosis y falla orgánica.

Existe un porcentaje de pacientes que a pesar de un tratamiento médico adecuado presentan un deterioro de su estado general. La mayoría de los casos con evolución desfavorable se deben a complicaciones sépticas o factores que perpetúan la lesión, como son: necrosis, colecciones infectadas o persistencia de obstrucción biliar. En los dos primeros casos se recomienda realizar una aspiración guiada por TAC del contenido de las lesiones que se sospecha que están contaminadas. La evidencia de infección lleva al drenaje quirúrgico inmediato además de tratamiento antibiótico específico. Es importante tener en cuenta el tiempo de evolución de la PA en este momento, pues durante las dos primeras semanas el tejido necrótico es espeso y mal delimitado y es hasta entre 3 y 4 semanas después cuando se licua y se facilita su tratamiento. En cuanto al deterioro por persistencia de obstrucción biliar, es importante recordar que en la mayoría de las PA biliares, incluso las graves, hay un paso espontáneo de los cálculos y el tratamiento conservador permite la recuperación del paciente. Sólo en los casos de deterioro o persistencia con indicios de ictericia obstructiva o sepsis biliar se recomienda realizar una CPRE y una esfinterotomía, para después practicar una colecistectomía. En 2002 se reunió en Heidelberg, Alemania, la Asociación Internacional de Pancreatología (IAP) para proponer lineamientos precisos acerca del tratamiento quirúrgico de la PA: 1. El uso de antibióticos profilácticos de amplio espectro reducen los índices de infección en los casos de PA necrosante demostrada en la TAC, pero no tienen un impacto en la supervivencia. 2. La punción con aguja fina para el estudio bacteriológico debe realizarse para tratar de diferenciar la necrosis estéril de la necrosis infectada en pacientes con sospecha de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La complicación del procedimiento es baja y la tinción de Gram del cultivo tiene una sensibilidad de 88% y una especificidad de 90% 3. La necrosis pancreática infectada en pacientes con signos y síntomas de sepsis constituye una indicación para el tratamiento quirúrgico.

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4. La necrosis pancreática estéril debe manejarse de manera conservadora. El tratamiento quirúrgico debe reservarse para casos seleccionados. 5. El tratamiento quirúrgico temprano (primeros 14 días) no es recomendable en pacientes con PA necrosante, excepto en los casos en que exista una indicación específica. 6. El tratamiento quirúrgico y otras formas de intervención (punción percutánea o invasión mínima) deben tratar de preservar el órgano. Se recomienda una necrosectomía y una debridación, combinadas con el manejo posoperatorio que incluya la evacuación de los exudados y los restos retroperitoneales. 7. La colecistectomía debe llevarse a cabo para evitar la recurrencia de PA biliar. 8. En casos de PA biliar leve, la colecistectomía debe ejecutarse tan pronto el paciente se recupere del evento agudo e idealmente deberá llevarse a cabo durante la misma hospitalización. 9. En caos de PA biliar grave, la colecistectomía deberá diferirse hasta la resolución del proceso inflamatorio y la recuperación clínica. La esfinterotomía endoscópica es una alternativa para la colecistectomía en los pacientes a los que no se les puede realizar el procedimiento quirúrgico por riesgo elevado. Sin embargo, existe un riesgo teórico de infección de la necrosis pancreática estéril.

RESUMEN El manejo recomendado consiste en que al mismo tiempo que se realiza la valoración inicial y la evaluación de la gravedad, se deben iniciar medidas de apoyo generales que incluyen ayuno, hidratación, manejo del dolor; se deben admitir los casos graves en la unidad de cuidados intensivos. Una vez tomada esta decisión se debe buscar el factor precipitante e iniciar el tratamiento adecuado. Se indica la práctica de una tomografía computarizada sólo en los casos graves o con deterioro clínico, a pesar del manejo médico. No es necesaria una TAC al inicio del cuadro, a menos que se sospeche la existencia de otros diagnósticos. En el caso de la PA toma tiempo el desarrollo de necrosis y el tratamiento inicial difícilmente se modificará

(Capítulo 49) basado en los hallazgos de la TAC en estadios tempranos de la enfermedad. En los casos graves en los que se obtuvo una TAC que muestra necrosis > 30% se recomienda iniciar con antibióticos profilácticos al menos durante una semana. El uso de tratamiento antifúngico no se recomienda. Los casos graves sin necrosis deben ser manejados de manera conservadora con las medidas de apoyo discutidas previamente. Si durante el curso clínico el paciente con necrosis sufre un deterioro y desarrolla falla orgánica (pulmonar, cardiovascular o renal), se debe realizar una necrosectomía endoscópica o percutánea (en los sitios con suficiente experiencia), o mediante cirugía abierta. En los casos que continúan sin mejora después de una semana de antibióticos se debe realizar una TAC con aspiración. Si hay infección, hay que llevar a cabo una necrosectomía, pero si el aspirado es estéril se debe continuar con el manejo conservador; si la sospecha de infección es alta, hay que repetir la punción. Debido a la alta morbimortalidad asociada con la necrosectomía abierta temprana se recomienda continuar con el manejo conservador en casos seleccionados, o bien retrasarla al menos dos semanas después de su inicio. La última recomendación se basa en observaciones de un pequeño ensayo clínico controlado, donde la mortalidad fue casi cuatro veces mayor en la necrosectomía temprana (realizada dentro de 48 a 72 h de su diagnóstico) que en la necrosectomía tardía (12 h después del inicio). La continuación del manejo conservador en pacientes estables permite la organización del tejido necrótico y facilita una intervención endoscópica o percutánea que se puede intentar en centros experimentados, además de que facilita el drenaje laparoscópico o quirúrgico abierto. De esta manera se puede retrasar o evitar el desbridamiento quirúrgico abierto en algunos pacientes, el cual se sugiere en los casos de necrosis infectada y en algunos casos de necrosis estéril que persisten con dolor y no toleran la vía oral, en los que los métodos de invasión mínima fallaron y en los que las colecciones no se pueden drenar con estos últimos. El apoyo nutricional beneficia a estos pacientes, por lo que se recomienda la nutrición parenteral total en las personas que no toleren la vía oral o se anticipe que permanecerán en ayuno durante más de 72 h. Si hay tolerancia y nada contraindica el uso de la vía oral, se recomienda el apoyo con nutrición enteral.

Pancreatitis aguda

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(Capítulo 49)

Capítulo

50

Pancreatitis crónica Guillermo Robles Díaz, Andrés Duarte Rojo


INTRODUCCIÓN

tener grandes variaciones geográficas. Por ejemplo, en los países donde el alcoholismo es la causa más frecuente de la enfermedad, como en Brasil, EUA y Francia, ocupa entre 0.3 y 0.5% de las necropsias, en tanto que en la India, donde se asocia con desnutrición infantil, puede encontrarse hasta en 5.5% de éstas. Sin embargo, la frecuencia de casos clínicamente manifiestos no es tan alta. La incidencia y la prevalencia de PC es de 3.5 a 10 por cada 100 000 habitantes al año y de 15 a 26 casos por cada 100 000 habitantes, en EUA y en los países europeos, respectivamente, donde la mayoría de los casos se relacionan con alcoholismo. La identificación de PC es más frecuente en poblaciones hospitalarias, ya que de acuerdo con algunos estudios europeos se encuentra una incidencia de entre 3 y 8 casos por cada 1 000 pacientes. En la ciudad de México, en los hospitales de tercer nivel, como el Hospital de Especialidades CMN del IMSS y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, constituye alrededor de 5% de los diagnósticos de necropsias de adultos. En esta última institución se encuentra una incidencia anual de cinco casos por cada 1 000 enfermos hospitalizados. En general, cuando la pancreatitis se debe a alcoholismo, se presenta con mayor frecuencia en los hombres entre la cuarta y la quinta décadas de la vida, mientras que cuando no se relaciona con el consumo de alcohol no se observa predominio por algún sexo. En el grupo de pacientes con PC idiopática; es decir, sin causa reconocida y que ocupa el segundo lugar después de la causada por alcoholismo, existen dos picos de presentación que corresponden a la tercera y séptima décadas de la vida, que se identifican como PC idiopáticas de inicio temprano y tardío. Las dos representan entidades con di-

La pancreatitis crónica (PC) es una enfermedad inflamatoria del páncreas caracterizada por lesiones anatómicas crónicas (fibrosis, inflamación, atrofia) que pueden afectar tanto el tejido exocrino (acinar y ductal) como el endocrino y que se manifiestan con alteraciones en la función pancreática y episodios de dolor abdominal. Se ha considerado que el daño en la PC es persistente e irreversible y que esto la hace diferente de la pancreatitis aguda, en la cual la recuperación del tejido pancreático generalmente es ad integrum. Sin embargo, en la actualidad se han caracterizado diferentes formas clínicas y anatómicas de la PC y se han identificado dos de ellas, donde las lesiones pueden ser reversibles con el tratamiento específico: la obstructiva y la autoinmunitaria. El diagnóstico temprano de esta entidad requiere acuciosidad clínica y se basa en criterios morfológicos y funcionales. El tratamiento actual requiere no sólo intervenciones dietéticas, farmacológicas, endoscópicas y quirúrgicas; sino también el conocimiento de la etiología, que permite acciones terapéuticas y de vigilancia específicas.

EPIDEMIOLOGÍA

La epidemiología de la PC es difícil de establecer, porque existen pocos estudios y porque la frecuencia puede 529

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Cuadro 50--1. Factores etiológicos de pancreatitis crónica; clasificación TIGAR--O Tóxica metabólica Alcoholismo Tabaquismo Hipercalcemia (hiperparatiroidismo) Insuficiencia renal crónica Hiperlipidemia/tóxicos Idiopática Inicio temprano (< 35 años) Inicio tardío ( 35 años) Pancreatitis tropical (calcificante y diabetes pancreática fibrocalculosa) Genética Asociada con mutaciones del gen del tripsinógeno catiónico Asociada con genes recesivos/modificadores -- Mutaciones SPINK1 -- Mutaciones CFTR Deficiencia de B1 --antitripsina Autoinmunitaria Recurrencia de pancreatitis aguda grave (?) Obstructiva Páncreas dividido (divisum) Anormalidades del esfínter de Oddi Obstrucción del conducto pancreático principal (por neoplasias) Quistes preampulares de la pared duodenal Cicatrices postraumáticas del conducto pancreático Modificado de: Etemad B et al.

ferencias en la forma de presentación y evolución clínica. El número de casos idiopáticos se ha reducido, en parte por el descubrimiento de defectos genéticos en algunos pacientes, en quienes (como en la PC hereditaria) las manifestaciones clínicas aparecen antes de los 30 años de edad; y en parte por la caracterización de la PC autoinmunitaria, que representa entre 5 y 11% del total de pacientes con PC y predomina en los hombres mayores de 50 años de edad.

ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN

El etilismo es sin duda la causa más frecuente de PC, que se reporta en > 70% de los casos, mientras que en conjunto las otras causas conocidas dan lugar a 10%. En 20% de los pacientes no se logra identificar una etiología precisa y se cree que pueden resultar de una interacción compleja de factores genéticos y ambientales. Debe hacerse mención especial a la pancreatitis tropi-

(Capítulo 50) cal, que representa la variante más frecuente en algunas zonas tropicales de Asia y África, aunque también se han informado casos en América del Sur. En el cuadro 50--1 se incluyen las posibles causas de PC, de acuerdo con un sistema de clasificación que se basa en la nemotecnia TIGAR--O.

FISIOPATOLOGÍA

No existe un modelo único que logre explicar la fisiopatología de la PC, sino variados y complejos mecanismos de daño pancreático que se conocen como teorías de patogénesis: 1. Estrés oxidativo. De origen sistémico o derivado del reflujo biliar, que es capaz de inducir inflamación, daño tisular y fibrosis. 2. Daño tóxico metabólico. La lesión directa al parénquima pancreático por sustancias tóxicas externas o derivadas de su metabolismo (p. ej., alcohol o acetaldehído) es capaz de despertar una respuesta inflamatoria que ocasiona necrosis y fibrosis. 3. Litogénesis y obstrucción ductal. El incremento en la litogenicidad de la secreción pancreática da lugar a cálculos intraductales que ocasionan daño a las células epiteliales, obstrucción, estasis y mayor predisposición para formar litos; esta alteración da lugar eventualmente a atrofia y fibrosis. 4. Evolución de necrosis--fibrosis. La necrosis derivada de la pancreatitis aguda recurrente y el deterioro ocasionado en la arquitectura ductal se han propuesto como factores capaces de inducir atrofia y fibrosis. 5. Lesión originada en el conducto de Wirsung. La evidencia de un ataque inmunitario sobre el epitelio del conducto pancreático que tenga como efecto final la fibrosis, de manera similar a una condición autoinmunitaria, es el fundamento del origen de este daño. 6. Evento centinela de pancreatitis aguda. Una pancreatitis aguda activa mecanismos inflamatorios y fibróticos, que se resuelven en la mayoría de los casos al cesar el agente nocivo acinar o ductal, pero si no se solucionan, pueden llevar al daño irreversible del parénquima. Ninguno de los procesos antes descritos se aplica en todos los casos y es probable que más de uno coexista en cada etiología de PC. Así, la teoría del evento centinela


Pancreatitis crónica no explica los casos que no son precedidos por una pancreatitis aguda como los de PC por alcohol sin este antecedente, pero sí en los que pueden coexistir las teorías de estrés oxidativo, tóxica metabólica y de litogénesis con obstrucción ductal. Cabe resaltar que en todas estas teorías el depósito de colágena (fibrogénesis) es la característica común. En 1998 se logró el aislamiento de la célula estelar pancreática (similar a su equivalente hepático), reconocida como la principal responsable del proceso de fibrogénesis. En condiciones de quiescencia, la célula se encuentra en el tejido periacinar/periductal y constituye un reservorio para la vitamina A, mientras que después de su activación se transforma en una célula con apariencia de miofibroblasto, que expresa el marcador SMA (smooth muscle actin) y que tiene una gran capacidad para producir matriz extracelular (colágenas tipo I y III, y fibronectina), además de que pierde sus depósitos vitamínicos. Entre los principales factores activadores de esta célula y del proceso de fibrogénesis se han identificado el alcohol y sus metabolitos, las especies reactivas de oxígeno y los mediadores inflamatorios. En lo que respecta a estos últimos, se sabe que diversas citocinas, como las interleucinas (IL) IL--1, IL--6, PDGF (platelet--derived growth factor), TNF--B (factor de necrosis tumoral) y TGF--C (transforming growth factor), son capaces de transformar a la célula estelar a su forma activa, sobre todo la última. En conclusión, parece ser que, sin importar cuál sea la teoría imperante en la fisiopatología, el componente esencial para el desarrollo de la PC lo constituye el proceso de fibrogénesis dado por la célula estelar, que se activa y perpetúa principalmente por la inflamación. Inclusive los factores etiológicos o modificadores de la evolución de la PC actúan a través de su capacidad para causar daño pancreático, respuesta inflamatoria y activación de células estelares que llevan a la fibrogénesis. A continuación se mencionan los principales factores asociados con el desarrollo y la modificación de la historia natural de la PC:

Alcoholismo El alcohol es quizá el tóxico para el tejido pancreático que más ha sido estudiado. Se sabe que existe una relación lineal entre el riesgo de desarrollar PC y el promedio diario de consumo de alcohol, lo cual es más común entre las mujeres. A pesar de esto, no se conoce un umbral de toxicidad, sino de heterogeneidad en la susceptibilidad. En más de 90% de los pacientes el consumo de

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alcohol es > 40 g al día y la duración promedio, antes de la aparición clínica de la PC, es mayor de 10 años. En México el promedio de consumo es de 105 g/día durante 16 años. Los mecanismos principales mediante los cuales el alcohol y sus metabolitos (acetaldehído) causan daño pancreático son: sensibilización de la respuesta acinar a la colecistocinina; transporte celular alterado de enzimas y lisosomas (lo cual puede favorecer la activación enzimática intracelular e iniciar el proceso de autodigestión); lesión ductal con incremento en su permeabilidad; mayor viscosidad del jugo pancreático debida al aumento en la concentración enzimática y disminución de agua/bicarbonato (lo cual puede generar tapones proteicos en zonas de bajo flujo y favorecer la precipitación de calcio, para dar lugar a litos); pérdida del equilibrio en la secreción de tripsinógeno y su inhibidor; formación de radicales libres o especies reactivas de oxígeno; necrosis de las células acinares y secreción de citocinas, y activación directa e indirecta de las células estelares. Sin embargo, no en todos los estudios experimentales se observa un daño pancreático crónico por alcohol y en los estudios epidemiológicos sólo de 10 a 20% de los alcohólicos desarrollan PC. Esto hace suponer que para que se presente la PC por alcohol deben coexistir otros modificadores o moduladores de la agresión al páncreas, sean ambientales (dietas ricas en grasas y proteínas, y tabaquismo) o genéticos.

Tabaquismo El tabaquismo se asocia con el diagnóstico de PC a más temprana edad en los casos de alcoholismo, así como con un mayor riesgo de desarrollar litiasis y diabetes. También se ha identificado una mayor prevalencia de calcificaciones pancreáticas en los fumadores con PC idiopática de inicio tardío. El mecanismo subyacente de este efecto parece relacionarse con la capacidad de la nicotina u otros componentes del humo del cigarro de alterar la secreción pancreática, inducir estrés oxidativo, liberar calcio hacia el citoplasma y llevar a citotoxicidad, además de favorecer la fibrogénesis.

Nutrición La dieta parece tener un efecto modificador en el desarrollo de la PC. En la India, la desnutrición se ha descrito como un factor asociado con el desarrollo de pancreatitis tropical, en donde se identifica una dieta a base de carbohidratos con deficiencia de proteínas y grasas; ade-

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(Capítulo 50)

Cuadro 50--2. Mutaciones identificadas en la pancreatitis crónica Patrón genético

Gen

Mutación

Autosómico dominante

PRSS1

R122H

80%

Autosómico recesivo (factor modificador)

PRSS1

N29I D22G

80% Desconocida

SPINK1 CFTR

K23R A16V N34S P35S > 900 descritas

Penetrancia

Desconocida ~20% Muy baja Muy baja Desconocida

más, en algunas poblaciones se ha indicado que quizá el consumo de tapioca se relaciona con esta PC. Por otra parte, en la PC alcohólica que se observa en los países occidentales, incluido México, se ha descrito un mayor consumo de calorías a expensas de dietas ricas en proteínas y grasas; es más, este hábito dietético es capaz de incrementar el riesgo de desarrollar daño pancreático por alcohol.

Hipercalcemia Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que la hipercalcemia es capaz de ocasionar pancreatitis aguda y es posible que el mecanismo de daño sea a través de la estimulación de la secreción pancreática, la activación de tripsinógeno y la estabilización de tripsina. Sin embargo, en los pacientes con hipercalcemia persistente, como en el hiperparatiroidismo primario, puede llevar al desarrollo de PC, no sólo por pancreatitis aguda recidivante, sino porque favorece la formación de precipitados proteicos calcificados en los conductos pancreáticos. También se ha descrito PC en la hipercalcemia secundaria a mutación en el gen del receptor sensor de calcio, cuando ésta se asocia con mutaciones de daño pancreático como SPINK1.

Insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal crónica bajo terapia sustitutiva pueden padecer pancreatitis aguda y crónica. Las pruebas de una mayor prevalencia de PC pro-

vienen de estudios en autopsias y de ultrasonidos realizados en unidades de hemodiálisis. Se ha postulado que la uremia puede ocasionar un daño directo al páncreas, además de otros factores, como infusión exocrina asociada con trastornos hormonales y metabólicos.

Mutaciones genéticas La identificación de la pancreatitis hereditaria y el descubrimiento de su mecanismo genético subyacente, en 1996, representaron un gran avance en la fisiopatología de la PC, con implicaciones pronósticas y de consejo genético. A la fecha se han descubierto múltiples mutaciones en tres distintos genes: tripsinógeno catiónico o PRSS1 (protease serine 1), PSTI o SPINK1 (pancreatic secretory trypsin inhibitor o serine protease inhibitor Kazal type 1) y CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). En el cuadro 50--2 se muestra una clasificación de las mutaciones que se han identificado hasta la fecha. Las mutaciones R122H y N29I en el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1) son las causantes de la PC hereditaria, con un patrón de herencia y penetrancia bien reconocidos. Se estima que 80% de los casos presentarán pancreatitis aguda y más de la mitad desarrollarán PC. En contraste, las otras mutaciones parecen actuar como modificadores de la enfermedad y requieren otro factor de daño pancreático para producir PC, por lo que no son propiamente causantes de pancreatitis hereditaria, sino que pueden predisponer a su desarrollo en presencia de un factor etiológico o contribuir en la fisiopatogenia en casos idiopáticos, sobre todo de inicio temprano. Se han propuesto mecanismos asociados con las mutaciones que pueden explicar el desarrollo de enfermedad pancreática. En relación con las mutaciones del tripsinógeno catiónico se asume que a nivel proteico éstas le dan mayor estabilidad a la molécula contra la autólisis e incrementan su autoactivación. Su efecto final es que, en caso de activarse el tripsinógeno a nivel intracelular y no poder ser degradado, se genera la actividad de la proteasa, que sobrepasa a los mecanismos de defensa (antiproteasa), llevando a la autodigestión del tejido y a eventos frecuentes de pancreatitis aguda, que pueden dar lugar a una lesión crónica de acuerdo con la teoría de la necrosis--fibrosis. En lo que respecta a la proteína PSTI/SPINK1 silvestre, su función normal es inhibir la tripsina, evitando su actividad proteolítica sobre otros zimógenos y bloqueando la cascada digestiva, por lo que se presume que es el defecto de esta capacidad inhibitoria en la proteína mutada el mecanismo que contribuye en la fisiopatogenia de la pancreatitis.

Pancreatitis crónica Las mutaciones del gen CFTR afectan la secreción pancreática al disminuir el bicarbonato y el agua durante el transporte de enzimas pancreáticas a través de los conductos, lo cual da lugar a depósitos proteicos que predisponen al daño pancreático (cuadro 50--2).

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no se ha precisado el mecanismo del daño pancreático. Asimismo, se han reportado casos de PC posterior a radioterapia para tratamiento de neoplasias, pero se desconoce el mecanismo específico de daño.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Autoinmunidad La afección autoinmunitaria del páncreas se ha identificado como parte de una enfermedad fibroinflamatoria sistémica que puede afectar las glándulas salivales, los conductos biliares, el riñón, el retroperitoneo, los ganglios linfáticos y el pulmón, y que al mismo tiempo se asocia con frecuencia con otras enfermedades autoinmunitarias. Se desconoce el mecanismo a través del cual se desarrolla esta reacción contra el tejido pancreático, aunque se ha identificado la existencia de una intensa infiltración de linfocitos y células plasmáticas con predominio de la respuesta inflamatoria tipo Th1, autoanticuerpos contra antígenos —como la anhidrasa carbónica tipo II y la lactoferrina— y niveles elevados de IgG4 en el plasma y los tejidos. Existe también mayor expresión de algunos antígenos HLA.


Obstrucción La obstrucción del conducto pancreático se ha usado en modelos experimentales para reproducir los cambios de PC en un periodo de semanas. Esta lesión genera estasis y mayor litogenicidad del jugo pancreático, así como pancreatitis aguda recurrente con el desarrollo de necrosis y fibrosis periductales. La hipertensión del conducto resultante de la obstrucción también parece afectar el flujo sanguíneo como consecuencia de la elevada presión intersticial, de manera similar a un síndrome compartimental, lo cual afecta aún más al parénquima pancreático. Este tipo de PC se puede presentar en presencia de lesiones, como quistes periampulares duodenales, seudoquistes, tumor papilar intraductal mucinoso del páncreas y otras neoplasias del páncreas, o bien por lesión del ámpula de Vater o del conducto pancreático, sea hereditaria (páncreas dividido) o secundaria a pancreatitis aguda.

Otros factores La hiperlipidemia (en especial la hipertrigliceridemia) es un raro factor causal de la PC, aunque en la actualidad

Desde el punto de vista macroscópico, el páncreas se encuentra endurecido y en ocasiones tiene un aspecto seudotumoral, muy atrófico y con calcificaciones visibles o palpables. Histológicamente, la PC incluye fibrosis de distribución heterogénea, que infiltra y destruye la glándula, distorsionando su arquitectura y ocasionando una disminución en el número y tamaño de los acinos, con relativa preservación de los islotes de Langerhans en etapas iniciales. Esta afección puede ser local, segmentaria o difusa, y tiene una distribución lobular rodeada por un infiltrado inflamatorio crónico. A nivel de los conductos puede observarse dilatación y áreas de estenosis, depósitos proteicos con o sin calcificación, y un infiltrado inflamatorio crónico periductal. El epitelio ductal puede encontrarse atrófico, hiperplásico o con metaplasia, y en áreas en contacto con los cálculos puede inclusive no haber membrana basal. En ocasiones se puede apreciar edema y áreas de necrosis que indican una agudización reciente y complicaciones, como seudoquistes o quistes de retención en conductos obstruidos por litos o estenosis. La PC autoinmunitaria tiene algunas características histopatológicas que difieren de otras etiologías. Con frecuencia se presenta como una masa seudotumoral, con predominio en la cabeza del páncreas, o con crecimiento difuso de la glándula; el infiltrado inflamatorio es intenso y contiene linfocitos y células plasmáticas, además de que la tinción inmunohistoquímica para IgG4 suele ser positiva. El componente inflamatorio periductal y la fibrosis asociada ocasionan compresión de los conductos, en particular del biliar, que llega a sufrir estenosis y tener un aspecto similar al de una estrella. También puede haber inflamación en el conducto biliar extrapancreático y existir lesiones, como vasculitis o arteritis obliterante. Rara vez se observan cálculos y no se han descrito seudoquistes.


El cuadro clínico típico de la PC corresponde a tres manifestaciones bien definidas: dolor abdominal, insufi-

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ciencia exocrina con diarrea crónica como su principal representante, e insuficiencia endocrina con diabetes secundaria. Sin embargo, la aparición de estas manifestaciones y su intensidad pueden variar durante el curso clínico en un mismo paciente o presentarse de distinta manera en ciertos tipos particulares de PC. La etiología puede afectar la presentación, como en el caso de la PC autoinmunitaria, en la que rara vez el dolor y la afección exocrina son la forma de presentación de la enfermedad. También la localización del daño pancreático (grandes o pequeños conductos) puede influir en las manifestaciones y su intensidad, así como en su tratamiento.

Dolor abdominal El síntoma principal es el dolor abdominal. Cerca de la mitad de los pacientes lo describen como intenso y predomina en los cuadrantes superiores, y se irradia hacia la región subcostal y dorsal, aunque es más frecuente que ocurra hacia la espalda o en hemicinturón. El dolor puede durar horas o días, en general es transfictivo y los enfermos adoptan una posición antálgica característica (tronco flexionado o en decúbito ventral). En algunos casos hay náusea y vómito durante la crisis. A medida que la función pancreática se altera, después de 8 a 12 años de evolución (o antes, en caso de alcoholismo), el dolor tiende a disminuir o a desaparecer en un alto porcentaje de los pacientes. En 20% de los casos la pancreatitis es indolora, lo cual ocurre con más frecuencia en la pancreatitis idiopática de inicio tardío. Los enfermos con dolor recidivante con frecuencia tienen exacerbaciones después de las comidas y en ocasiones de 12 a 24 h después de haber consumido bebidas alcohólicas. Se han considerado varios factores en la fisiopatología del dolor, entre los cuales destacan la hipertensión ductal y parenquimatosa, así como la inflamación con o sin necrosis del tejido pancreático o peripancreático, incluido el riesgo inflamatorio de la red neuronal pancreática. Es probable que el dolor se deba a la combinación de estos factores.

(Capítulo 50) insuficiencia endocrina que produce diabetes secundaria y puede contribuir a la pérdida de peso.

Digestión deficiente Cuando la función exocrina del páncreas disminuye a menos de 10% se presenta SAID, el cual aparece en etapas tardías de la enfermedad, en general cuando el dolor desaparece. Clínicamente se caracteriza por diarrea crónica osmótica con esteatorrea, desencadenada por la ingesta alimentaria y por la pérdida de peso. A pesar de la absorción deficiente de grasas no es común observar una deficiencia grave de vitaminas liposolubles en comparación con el SAID de otras etiologías. Desde el punto de vista fisiopatológico, hay una alteración en la digestión de los lípidos y las proteínas, así como una absorción deficiente de sales biliares debido a la menor secreción de enzimas pancreáticas (lipasa, tripsina, etc.) y de bicarbonato, que eleva la acidificación duodenal, inactiva las enzimas pancreáticas y precipita las sales biliares, reduciendo aún más la capacidad digestiva. Estos cambios son el fundamento fisiológico de las pruebas de función pancreática. En los casos de PC autoinmunitaria no se observan datos de insuficiencia exocrina.

Diabetes secundaria Se considera que cuando se pierde más de 80% de la función endocrina pancreática se presenta diabetes clínica. Años antes los pacientes son intolerantes a los carbohidratos, por lo que la vigilancia a este respecto es necesaria. El control metabólico es más fácil que en la diabetes mellitus; sin embargo no parece haber diferencias en cuanto al riesgo de complicaciones crónicas, como la retinopatía y la neuropatía. Más de la mitad de los pacientes con PC autoinmunitaria pueden padecer diabetes, la cual desaparece al tratar la pancreatitis.

Exploración física Pérdida de peso La pérdida de peso es un síntoma frecuente que se presenta en alrededor de 75% de los casos y puede ser secundaria a la disminución del consumo de alimentos durante las crisis dolorosas, por temor a desencadenarlas, así como a la insuficiencia exocrina que produce síndrome de absorción intestinal deficiente (SAID) y a la

Los hallazgos son poco específicos, pero se puede encontrar dolor leve en el epigastrio o en el hipocondrio izquierdo, y datos carenciales por desnutrición en los casos avanzados. La presencia de masa abdominal indica la existencia de quistes o seudoquistes. La hepatomegalia y la esplenomegalia pueden ser secundarias al daño hepático asociado con el consumo de alcohol, aunque la última puede deberse a hipertensión portal seg-

Pancreatitis crónica mentaria por trombosis de la vena esplénica. Algunos pacientes presentan ictericia debido al compromiso del colédoco que existe en todas las PC, pero éste es un hallazgo común en las de origen autoinmunitario, que también puede presentar signos relacionados con otras enfermedades autoinmunitarias.


EVOLUCIÓN NATURAL

La PC se relaciona con una gran morbilidad y con repercusiones en la calidad de vida, que pueden ir desde la dependencia a los narcóticos contra el dolor hasta el ausentismo laboral y gastos médicos frecuentes. La evolución se encamina a la pérdida progresiva de parénquima pancreático con aparición de calcificaciones, lesiones que tienen como expresión clínica el desarrollo de insuficiencias exocrina y endocrina, y otras complicaciones. Las calcificaciones a nivel de los conductos pancreáticos se encuentran en menos de 20% de los pacientes cuando se establece el diagnóstico en forma temprana, aunque 15 años las padecen 85% de ellos. A los 20 años del diagnóstico de PC, casi la totalidad de los pacientes presentan diabetes secundaria y datos de insuficiencia exocrina. En los casos idiopáticos de inicio temprano la evolución es más lenta y se observan insuficiencias después de un periodo de 27 años, además de que es rara la afección de los conductos grandes. Se sabe que la pancreatectomía distal puede empeorar el control glucémico, porque se extirpa la porción pancreática con mayor contenido de islotes de Langerhans. Las complicaciones observadas en la diabetes secundaria no son distintas de las que ocurren en la diabetes mellitus. Las carencias nutricionales, como las deficiencia de vitaminas liposolubles, se observan entre 40 y 80% de los pacientes con esteatorrea y en cerca de 20% de los pacientes que no la padecen. Entre las complicaciones que pueden surgir durante el curso de la PC destacan las exacerbaciones del dolor, que pueden deberse a cuadros de pancreatitis aguda concomitante, las estenosis de los conductos pancreáticos y la compresión de la vía biliar principal, además de afección extrapancreática asociada con enfermedad acidopéptica y litiasis biliar. Estas situaciones deben sospecharse en los pacientes que cambian el patrón de dolor. La aparición de quistes verdaderos o de retención (con recubrimiento epitelial de los conductos) y de seudoquistes (sin recubrimiento epitelial y limitados por tejido fibroso) llega a ocurrir entre 20 y 38% de los

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casos. Los primeros son secundarios a una obstrucción canalicular originada por estenosis o cálculos, y predominan en el cuerpo y la cola del páncreas, mientras que los segundos aparecen como consecuencia de una necrosis relacionada con pancreatitis aguda y predominan en la cabeza. También pueden observarse complicaciones vasculares, como trombosis esplénica asociada con hipertensión portal segmentaria, trombosis de la vena mesentérica superior o seudoaneurismas de las arterias circundantes al páncreas. Se estima que la PC tiene una mortalidad de hasta 50% a 25 años. Algunas de las causas de muerte se relacionan directamente con la PC, como un brote de agudización (15 a 20%), descontrol glucémico (hiperglucemia o hipoglucemia), desnutrición que lleva a infecciones (tuberculosis) y complicaciones durante una intervención quirúrgica. Algunos estudios reportan que el suicidio por dolor intratable es causa de muerte en 9% de los enfermos. También existen causas secundarias a la ingesta repetida y crónica de alcohol que producen lesiones hepáticas, como hepatitis alcohólica o cirrosis. Varios estudios han descrito que los pacientes con PC tienen un riesgo incrementado de padecer adenocarcinoma pancreático. Las pruebas de este riesgo son más sólidas para los pacientes que padecen pancreatitis crónica hereditaria (50 veces con respecto a la población general), en los cuales deben instaurarse modalidades de escrutinio. En el caso de la pancreatitis autoinmunitaria se observa una recuperación completa del daño después del tratamiento con corticosteroides con un porcentaje muy bajo de recidiva. En los casos donde sólo se realiza una derivación biliar, la afección autoinmunitaria puede progresar y afectar a la vía biliar (colangitis esclerosante).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de PC se deriva de un conjunto de criterios clínicos, funcionales y morfológicos, que deben analizarse según el contexto de cada paciente. Cuando la enfermedad se encuentra en estadios avanzados y existen antecedentes de algún factor etiológico (como alcoholismo), el diagnóstico se puede asumir de manera confiable con una buena historia clínica y confirmarse con estudios sencillos (elastasa fecal y radiografía de abdomen). En contraparte, el diagnóstico puede ser muy difícil en estadios iniciales, debido a que los estu-

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(Capítulo 50)

Cuadro 50--3. Pruebas de función pancreática Prueba

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Estimulación con secretina Tripsinógeno sérico Elastasa fecal Prueba de pancreolauril

70 a 95

90

33 a 60 33 a 100 39 a 100

100 95 50 a 100

Tomado de: Chowdhury et al.

dios de imagen y funcionales pueden resultar normales y el estándar de oro, la biopsia de páncreas, es difícil de obtener y expone al paciente a complicaciones, como fístula pancreática.

Estudios de laboratorio En general, los estudios de laboratorio permiten identificar las secuelas de la insuficiencia exocrina y endocrina. En relación con esta última es fácil identificar hiperglucemia; sin embargo, sólo la afección exocrina intensa llega a ocasionar bajos niveles séricos de albúmina, colesterol o triglicéridos, y alteraciones en la biometría hemática, como consecuencia de malabsorción de proteínas, grasas y vitamina B12. De igual forma se puede identificar la deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D, E y K), la cual no es tan grave como para ocasionar síndromes clínicos, aunque en el caso de la vitamina D puede encontrarse osteopenia y osteoporosis. La secuencia de estudios para diarrea crónica no debe diferir de la establecida para cualquier paciente con síndrome de absorción intestinal deficiente y puede confirmarse insuficiencia pancreática mediante pruebas de función pancreática. En casos particulares de PC, como en la autoinmunitaria, se hacen estudios dirigidos a buscar indicios de autoinmunidad, que incluyen títulos elevados de gammaglobulina, IgG, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares o antimúsculo liso. La presencia de niveles elevados de la isoforma 4 de IgG se considera prácticamente diagnóstica de la enfermedad, dada su alta sensibilidad y especificidad, y se cree que los anticuerpos dirigidos contra la lactoferrina y la anhidrasa carbónica II pueden convertirse en marcadores serológicos útiles en el diagnóstico específico de esta PC.

Pruebas de función pancreática (exocrina) La identificación de insuficiencia pancreática puede hacerse mediante diversas pruebas que evalúan los diferentes niveles de la función secretora exocrina del páncreas. Existen las que la miden de manera basal y son especialmente útiles en los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad, y las que lo hacen después de un estímulo fisiológico, como la alimentación, o farmacológico, con hormonas o análogos, que permiten identificar anormalidades sutiles en estadios iniciales. A continuación se describen brevemente las principales pruebas de función pancreática y en el cuadro 50--3 se muestran sus características operacionales.

Pruebas directas de estimulación pancreática Se emplea secretina para evaluar la secreción de bicarbonato y colecistocinina (o de sus análogos: la ceruleína o la bombesina) para la secreción de enzimas pancreáticas. La prueba consiste en canular el duodeno o el conducto pancreático y aspirar la secreción pancreática (toma directa) después de administrar por vía parenteral el factor estimulante (estimulación directa), seguida de la medición del volumen secretado y concentraciones de bicarbonato o enzimas pancreáticas, según sea el caso. El diagnóstico de pancreatitis crónica con esta prueba es de gran utilidad y permite identificar insuficiencia pancreática incluso antes de encontrar anormalidades en los estudios de imagen. Se estima que debe existir una afección de 30 a 60% de la glándula para poder obtener una prueba anormal, en comparación con el 75% necesario para observar anormalidades en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, o 90% para la esteatorrea. A pesar de que esta prueba es útil para el diagnóstico en etapas tempranas, cada vez son menos los centros especializados que la realizan, debido a su dificultad, costo y bajo número de pacientes.

Medición de enzimas pancreáticas en el suero La medición de amilasa y lipasa en el suero no tiene una buena correlación con la función pancreática; sin embargo, los niveles reducidos de tripsinógeno pueden observarse en pacientes con PC avanzada y tienen una buena utilidad diagnóstica si son menores de 20 ng/mL, ya que manifiestan una función pancreática muy deteriorada.

Pancreatitis crónica

Medición de proteasas pancreáticas en las heces Los niveles de quimiotripsina y elastasa--1 en las heces se encuentran disminuidos en los pacientes que padecen PC en estadios avanzados, lo cual puede tener utilidad para confirmar una esteatorrea de origen pancreático, con la diferencia de que el resultado de la elastasa--1 no se afecta por el consumo de enzimas pancreáticas. Esta última tiene una especificidad muy alta cuando se encuentran niveles menores de 200 Ng/g y se realiza con una técnica de ELISA altamente reproducible.

Prueba indirecta de dilaurato de fluoresceína (pancreolauril) La prueba consiste en la administración de dilaurato de fluoresceína junto con los alimentos para estimular la secreción pancreática (estímulo indirecto); esta molécula es hidrolizada por esterasas pancreáticas, que liberan fluoresceína, que es absorbida en el intestino delgado, conjugada en el hígado y excretada con la orina, donde es medida en una muestra recolectada durante un periodo de 5 a 10 h. El resultado obtenido refleja en forma indirecta la capacidad digestiva del páncreas para liberar la fluoresceína. Este valor se compara con el obtenido después de la administración de fluoresceína libre, para obtener un cociente que, si es menor de 20%, se considera compatible con insuficiencia exocrina. Sin embargo, su utilidad en estadios tempranos es baja, además de que la prueba puede verse afectada en los pacientes con enfermedad biliar o que consumen sulfasalazina o vitamina B12.


IMAGENOLOGÍA

La radiografía simple de abdomen y el ultrasonido abdominal son de poco valor para el estudio de la PC, en especial en los casos tempranos y en los de etiología no alcohólica. Sin embargo, la identificación de calcificaciones en el área correspondiente al páncreas (presentes entre 30 y 70% de casos) puede confirmar el diagnóstico. En el caso del ultrasonido abdominal se puede identificar heterogeneidad del páncreas, contornos irregulares, dilatación del conducto principal y calcificaciones, aunque existe mucha variabilidad en sus resultados, con una sensibilidad que va de 52 a 82%.

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Tomografía computarizada de abdomen Este estudio permite evaluar las alteraciones del tamaño del páncreas, del contorno y de la densidad parenquimatosa, y de las irregularidades en el calibre del conducto principal; asimismo, es indispensable en la investigación de diversas complicaciones (seudoquistes, compresión de estructuras adyacentes, trombosis vascular y seudoaneurismas) y puede ser el mejor método para identificar calcificaciones (en la fase sin inyección de medio de contraste). Su sensibilidad llega a ser mayor de 90%, aunque en estadios iniciales puede resultar normal. Su desventaja es que requiere contraste intravenoso y expone al paciente a radiación. La tomografía computarizada (TC) también es de gran utilidad cuando se sospecha PC autoinmunitaria, ya que se observa el crecimiento del páncreas en forma de salchicha y en ocasiones se encuentra un halo hipodenso que lo rodea, a manera de cápsula, así como un leve aumento del tamaño de los ganglios linfáticos regionales. En otros casos, el crecimiento se encuentra sólo en la cabeza del páncreas, lo cual dificulta la diferenciación entre una pancreatitis autoinmunitaria y una neoplasia pancreática.

Colangiopancreatografía por resonancia magnética La colangiopancreatografía por resonancia magnética (CP--IRM) ha desplazado de manera progresiva a la colangiopancreatografía por vía endoscópica (CPRE). Las reconstrucciones del conducto pancreático permiten visualizar sus anormalidades, que se correlacionan con la CPRE entre 80 y 90% de los casos con dilatación y entre 70 y 90% con estenosis, con la ventaja de que pueden observarse anormalidades distales a una obstrucción ductal completa, así como seudoquistes no comunicantes. Además, la inyección de gadolinio permite identificar alteraciones en la intensidad del parénquima pancreático, aunque no es posible observar calcificaciones. Una nueva técnica, que implica la inyección de secretina antes del estudio, permite el diagnóstico en estadios tempranos, dado que se pueden evaluar la función secretora y las anormalidades a nivel de los conductos secundarios.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) Durante mucho tiempo la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) ha constituido el mejor

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(Capítulo 50)

Cuadro 50--4. Clasificación de Cambridge para diagnóstico de pancreatitis crónica por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y analogía con hallazgos por ultrasonido endoscópico Hallazgos en CPRE Conductos pancreáticos Wirsung

Hallazgos en USE

Otras anormalidades

Secundarios

Sin PC PC probable PC leve

Normal Normal Normal

Normal En < 3 conductos En = 3 conductos

Ausentes Ausentes Ausentes

PC moderada

Anormal

En > 3 conductos

Ausentes

PC grave

Anormal

En > 3 conductos

Seudoquistes, estenosis, cálculos, gran dilatación o irregularidad marcada

No especificado No especificado Alternancia de zonas hipoecogénicas e hiperecogénicas, bordes irregulares, Wirsung normal Hallazgos previos, mayor irregularidad, paredes ductales hiperecogénicas, Wirsung dilatado con calibre irregular Hallazgos previos pero en toda la glándula, dilatación de conductos secundarios y calcificaciones

Abreviaturas: PC = pancreatitis crónica; CPRE = colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; USE = ultrasonido endoscópico. Tomado de: Levy P, Ruszniewski P et al.

método diagnóstico para la PC. Incluso en 1984 se desarrolló una clasificación de la intensidad del daño (clasificación de Cambridge) con base en esta técnica (cuadro 50--4). Como se puede observar en el cuadro 50--4, la dilatación de los conductos secundarios, sea difusa o segmentaria, es un signo que permite identificar la PC en estadios tempranos. Sin embargo, este estudio tiene la desventaja de que es invasivo, expone al paciente a radiación y tienen un riesgo de 2 a 9% de complicarse con pancreatitis aguda. Al contrario que en otras etiologías, en los pacientes con PC autoinmunitaria suele observarse estenosis focal o segmentaria del conducto principal.

Ultrasonido endoscópico Esta modalidad de estudio de imagen permite identificar las alteraciones en los conductos y el parénquima pancreáticos, que están relacionadas con las anormalidades descritas en la CPRE, e incluso con la clasificación de Cambridge (cuadro 50--4). Entre las alteraciones que pueden observarse destacan los puntos hiperecogénicos, que corresponden a microcalcificaciones, bandas hiperecogénicas o una acentuación del patrón lobular del páncreas, que está relacionado con fibrosis, calcificaciones con sombra acústica (parenquimatosos o intracanaliculares), dilatación del conducto principal o de los secundarios, y un aspecto hiperecogénico de la pared; además de que puede identificar seudoquistes y otras complicaciones vinculadas con la PC. Cuando se observan al menos tres de estas alteraciones,

la sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de PC oscila entre 80 y 100%.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO

En la figura 50--1 se incluye una secuencia de estudios diagnósticos para pacientes con PC probable. Cuando la sospecha clínica es alta, el diagnóstico puede confirmarse fácilmente mediante estudios sencillos y no invasivos. Entre las pruebas de función pancreática a considerar en este punto se encuentran el tripsinógeno sérico, la elastasa--1 fecal y la prueba de pancreolauril. Los pacientes con baja sospecha de PC que presentan dolor abdominal no característico y no tienen esteatorrea confirmada ni antecedentes familiares de pancreatitis o factores de riesgo deben iniciar su estudio con una TC de páncreas. En la mayoría de los casos, este grupo podría cursar con PC idiopática en estadios tempranos, por lo que las pruebas con baja sensibilidad probablemente serán negativas. Además, cuando este estudio se realiza con un protocolo especial para páncreas (contraste oral con agua, cortes de 2 a 5 mm, sin contraste y con contraste en fases pancreática y vascular) es capaz de identificar PC no calcificante y excluir diagnósticos alternos, como neoplasias. Si la imagen no es característica y persiste la sospecha de PC, debe procederse a una CP-IRM (especialmente CP--IRM con secretina) o a un ultrasonido endoscópico (USE), para descubrir lesiones del conducto no visibles en la TC, así como alteraciones

Pancreatitis crónica Cuadro clínico sugerente de pancreatitis crónica

Sospecha clínica alta: dolor característico, SAID (esteatorrea) factor etiológico presente, antecedentes

Sospecha clínica baja, otros diagnósticos frecuentes

Ultrasonido, placa simple de abdomen, prueba de función pancreática* --

+

Tomografía computarizada de páncreas --

+

Ultrasonido endoscópico y/o colangiopancreatografía por resonancia magnética + -Colangiopancreatografía retrograda endoscópica +

-Prueba directa de función pancreática, considerar biopsia --

+

Seguimiento, reevaluar diagnósticos alternos



iniciar tratamiento

Figura 50--1. Algoritmo para el diagnóstico de pancreatitis crónica. * Tripsinógeno sérico, elastasa--1 fecal, prueba de pancreolauril.

parenquimatosas tempranas. Debido a las posibles complicaciones de la CPRE se sugiere realizarla solamente cuando los demás estudios de imagen resulten negativos. La prueba de secretina o toma de biopsia mediante una aguja de tru--cut guiada por USE son los últimos recursos diagnósticos y deben llevarse a cabo en centros especializados con alta experiencia.

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Cuadro 50--5. Criterios diagnósticos para pancreatitis autoinmunitaria Histología (I) Diagnóstica (en páncreas) a. Infiltrado linfoplasmocitario periductal + flebitis b. Infiltrado linfoplasmocitario IgG4 en >10/campo gran aumento (hpf) Apoyo a. Infiltrado linfoplasmocitario IgG4 en >10/hpf (extrapancreático) b. Infiltrado linfoplasmocitario con fibrosis en páncreas Imagen (II) Típica: TC o IRM: páncreas aumentado de tamaño con refuerzo tardío. CPRE: Wirsung difusamente delgado e irregular Atípica: pancreatitis focal, masa, estenosis ductal focal, atrofia o calcificación pancreática Serología (III) Elevación de IgG4 (normal: 8 a 140 mg/dL) Otros órganos (IV) Estenosis hiliar o intrahepática. Compromiso parotídeo o lagrimal Linfadenopatía mediastinal. Fibrosis retroperitoneal Respuesta terapéutica (V) Resolución o franca mejoría de manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas con terapia esteroidea El criterio de imagen (II) es indispensable para establecer el diagnóstico en presencia de hallazgos de laboratorio e histopatológicos. Los pacientes con criterios I y IV sólo se pueden considerar para pancreatitis autoinmunitaria después de completar el criterio V. (Tomado de: Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ et al.)

El diagnóstico de pancreatitis autoinmunitaria debe considerarse cuando se identifiquen las características compatibles descritas. Recientemente se estableció un conjunto de criterios que facilitan el diagnóstico de esta entidad (cuadro 50--5).

TRATAMIENTO

Cada uno de los conceptos determinantes de la enfermedad constituye un blanco terapéutico potencial sobre el que se han usado diversos tratamientos con éxito variable. Dado que hasta ahora no existe una terapia específica para la PC, el manejo en la práctica clínica se dirige al control del dolor y a la corrección de la insuficiencia pancreática y de las complicaciones. A continuación se expone el estado actual de las recomendaciones terapéuticas de la PC sin incluir la insuficiencia endocrina ni las complicaciones derivadas de ésta, dado que no difiere del tratamiento habitual de la diabetes mellitus.

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Etiología Un paso fundamental para tratar a los pacientes con PC lo constituye la identificación y eliminación o control del factor causal. Esta medida difícilmente logra revertir la lesión del páncreas, pero influye de manera favorable en la evolución de la enfermedad, como se ha observado en los pacientes con PC por consumo de alcohol o PC asociada con hiperparatiroidismo. En algunos grupos etiológicos específicos puede conseguirse un impacto más directo sobre la afección pancreática, como en la PC obstructiva, en la que puede detenerse la progresión del daño al reinstalarse el drenaje pancreático, y en la PC autoinmunitaria, en la que se revierte la lesión al administrar esteroides.

Dolor La mayoría de los pacientes responden a medidas generales, como la suspensión del consumo de alcohol, la ingestión de comidas con pequeño volumen y bajas en grasas y la toma de enzimas pancreáticas y antisecretores de ácido. Estas medidas tienen el objeto de disminuir la estimulación de la secreción exocrina mediada por la colecistocinina. La presentación de enzimas pancreáticas que ha demostrado utilidad en el control del dolor es la que carece de capa entérica, cuyo efecto terapéutico es mayor en las etapas iniciales de la enfermedad o en los pacientes que no presentan calcificaciones o afección de grandes conductos. Las enzimas deben administrarse con los alimentos y de preferencia con una toma previa de antisecretores de ácido, dado que la ausencia de capa entérica puede favorecer su inactivación en el ambiente ácido del estómago. En algunos casos también es necesario administrar enzimas pancreáticas antes de dormir. No existe una dosis estándar y el número de tabletas debe ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica. El octreótide, un octapéptido derivado de la somatostatina, ha mostrado ser una opción útil para el dolor pancreático refractario a otras estrategias terapéuticas, ya que disminuye la secreción pancreática y los niveles de colecistocinina. Sin embargo, su efecto sobre el dolor no es consistente, es costosa y tiene múltiples efectos colaterales, por lo que no se recomienda su uso. Los pacientes que no responden a las medidas generales mencionadas pueden obtener una mejoría con el tratamiento con analgésicos. Puede iniciarse con acetaminofén o con antiinflamatorios no esteroideos, a los cuales se sugiere agregar algún neuromodulador, como

(Capítulo 50) antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), en caso de falla. En general, se debe evitar la administración de narcóticos por el riesgo de dependencia y adicción, que llega a ser frecuente en pacientes con PC. En caso de ser requeridos se pueden administrar durante periodos cortos y bajo una vigilancia estrecha, de preferencia se deben administrar agentes como el tramadol o el propoxifeno, que tienen un menor efecto sobre la motilidad gastrointestinal. Entre los efectos secundarios gastrointestinales que pueden ocurrir destacan la gastroparesia, la náusea, el vómito y la constipación. La combinación de antidepresivos tricíclicos y narcóticos es riesgosa y debe evitarse. Algunos estudios clínicos han encontrado beneficios con la terapia antioxidante, en particular con las vitaminas C y E, la metionina y el selenio; la vitamina E disminuye el estrés oxidativo y tendría un efecto útil en el retraso de la fibrosis pancreática. Con estos fundamentos, su bajo coste y la ausencia de efectos adversos, este tratamiento se puede incluir en el manejo de la PC, aunque hasta ahora no se han establecido pruebas definitivas de su utilidad. La posibilidad de manejo más agresivo del dolor requiere el buen juicio clínico en cada caso. En general, deben buscarse otras opciones terapéuticas cuando se requiere el uso crónico de narcóticos por dolor refractario a las medidas antes mencionadas, ya que hay limitación de la calidad de vida o el paciente no puede realizar las actividades sociales o laborales cotidianas. Los tratamientos especiales que se mencionan a continuación tampoco son completamente exitosos y requieren realizarse en centros especializados. El bloqueo nervioso del plexo celiaco es una medida con respuesta transitoria, que implica la inyección directa de un agente narcótico y corticosteroides por vía percutánea guiada mediante TC o USE. El éxito de esta maniobra por vía endoscópica es superior a la guiada por TC, con una respuesta inmediata en 55% de los casos y en 10% a 24 semanas; además, tiene menos complicaciones relacionadas con una posible paraplejía por lesión de vasos espinales. Los tratamientos endoscópicos propuestos han sido muy variados y en general se dirigen a descomprimir el conducto de Wirsung, para reducir la hipertensión tisular y la isquemia, factores que pueden estar involucrados en la génesis del dolor. Principalmente se realiza una esfinterotomía pancreática, remoción de cálculos y colocación de endoprótesis. Estas últimas pueden inducir cambios anatómicos ductales, como estenosis, en casi una quinta parte de los casos. El manejo endoscópico parece ser más exitoso en la PC idiopática de inicio temprano pero, dado que su realización constituye un


Pancreatitis crónica reto técnico con posibilidades de complicaciones y es un procedimiento que continúa en evaluación y desarrollo, requiere realizarse en centros con experiencia bajo protocolos definidos. La litotripsia extracorpórea podría mejorar los resultados del tratamiento endoscópico en caso de cálculos pancreáticos que obstruyan la luz de los conductos, en especial si se localizan en la cabeza del páncreas, y tiene una remisión del dolor en más de la mitad de los pacientes a largo plazo. La cirugía para el manejo del dolor causado por la PC se acepta en los pacientes que no responden al tratamiento médico. Hasta ahora no se ha logrado establecer que una intervención quirúrgica temprana mejore la progresión de la enfermedad, aunque en cerca de 80% de los casos disminuye, pero persiste en algunos pacientes incluso después de pancreatectomía total. Por otra parte, se ha descrito que hasta en 15% de los enfermos operados puede identificarse un cáncer pancreático no reconocido antes, lo cual indica la necesidad de un cuidadoso estudio diagnóstico previo a la cirugía en dolor refractario. Los procedimientos quirúrgicos pueden agruparse en tres grandes tipos: operaciones para la descompresión y drenaje, resecciones pancreáticas y denervación. El primero se indica en casos con dilatación del Wirsung y tal vez sea el procedimiento con mejores resultados, ya que consiste en hacer una pancreatoyeyunostomía con algunas variantes en su extensión y conservando el parénquima pancreático. Se ha encontrado que puede mejorar la función endocrina y que tiene muy bajas morbilidad y mortalidad en manos de cirujanos expertos, aunque el dolor puede recidivar después de dos años en casi la cuarta parte de los casos y se requieren opciones quirúrgicas adicionales. Un ensayo clínico aleatorizado reciente demostró la superioridad de la pancreatoyeyunostomía sobre el tratamiento endoscópico para el manejo del dolor (mejoría en 75 y 32%, respectivamente), con beneficios adicionales en la calidad de vida. A pesar de que el estudio incluyó pocos pacientes y de que la mejoría en el grupo con tratamiento endoscópico fue baja, los resultados indican que se debe favorecer el tratamiento quirúrgico, al menos en centros de referencia con baja morbilidad y mortalidad quirúrgicas. Los procedimientos de resección del tejido pancreático aumentan la probabilidad de insuficiencia, como la pancreatectomía total, que da lugar a diabetes grave con una gran morbilidad, por lo que se ha propuesto el trasplante autólogo de células insulares. Antes de hacer una resección es conveniente considerar las partes afectadas; por ejemplo, en ocasiones hay PC con lesiones confinadas al cuerpo o a la cola que se presentan después de un trauma, estenosis benigna del conducto o seudoquiste, los

541

cuales pueden mejorar con una pancreatectomía distal. Sin embargo, la mayoría de los casos de PC tienen cambios distribuidos difusamente, fallan a otras formas de tratamiento y no son candidatos al drenaje ductal, por lo que los mejores resultados se han observado en resecciones de la cabeza del páncreas, considerada como la porción donde se asienta el mayor daño pancreático. La resección se hace con técnicas que conservan el duodeno y que cada vez son más aceptadas, o del tipo Whipple. Recientemente se han hecho procedimientos mixtos que incorporan los posibles beneficios y los mínimos riesgos, tanto de la resección como de la derivación, con resultados prometedores en casos bien seleccionados; entre ellos está la resección local de la cabeza del páncreas combinada con una pancreatoyeyunostomía longitudinal (cirugía de Frey). En vista de las complicaciones posteriores a la resección pancreática y los resultados frustrantes en los pacientes con enfermedad de “conductos pequeños”, se ha considerado la interrupción quirúrgica de los nervios aferentes procedentes del páncreas, que pasan por el ganglio celiaco y nervios esplácnicos, como una alternativa para eliminar el dolor, aunque se reportan resultados variables en la literatura médica. Es probable que la variabilidad esté en relación con la selección de pacientes y el deficiente conocimiento de la neuroanatomía y la fisiología pancreática. En la actualidad, la ablación nerviosa más prometedora es la esplacnicectomía toracoscópica bilateral y los mejores candidatos son los pacientes que responden al bloqueo durante la anestesia epidural diferencial. Por otro lado, la denervación podría ser el fundamento que en forma parcial explique el alivio del dolor observado en las resecciones de la cabeza del páncreas, en las que se interrumpen las vías nerviosas durante el procedimiento quirúrgico.

Insuficiencia exocrina El tratamiento depende de la magnitud de la deficiencia en la digestión, en particular de la grasa, ya que la actividad lipolítica disminuye más rápido que la proteolítica. Por lo tanto, las modificaciones dietéticas tendientes a restringir los lípidos pueden mejorar las manifestaciones de esteatorrea, aunque el manejo del equilibrio de los nutrimentos puede ser un reto en algunos casos con insuficiencia endocrina asociada, en donde también se tienen que limitar los hidratos de carbono. La inclusión en la dieta de triglicéridos de cadena media constituye otra forma de proporcionar calorías, ya que pueden ser degradados por las lipasas gástrica y pancreática sin necesidad de la bilis, e incluso ser absorbidos en forma

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directa en el intestino sin estimular significativamente la secreción del páncreas. Los suplementos de enzimas pancreáticas, en particular la lipasa, administrados durante las comidas son efectivos para controlar los síntomas, reducir la digestión deficiente y prevenir la pérdida de nutrimentos. La dosis de enzimas pancreáticas se establece en cada paciente de acuerdo con la reserva exocrina del páncreas, los alimentos consumidos y la disponibilidad enzimática en la luz intestinal. Esto último guarda relación con el pH duodenal y con la presentación de los medicamentos, ya que los productos sin recubrimiento entérico requieren antisecretores de ácido, o bien ser administrados en enfermos con aclorhidria o en los que el vaciamiento gástrico no es sincrónico, como ocurre después de la cirugía de Billroth II. Por otro lado, las enzimas con recubrimiento entérico están protegidas de la acidez gástrica y cuando se incluyen en microesferas se retrasa su liberación en el intestino proximal. La vigilancia y el

(Capítulo 50) tratamiento de deficiencias de micronutrientes y de vitaminas liposolubles, así como de vitamina B12, son indispensables en el manejo de los pacientes con PC.

Manejo interdisciplinario La mayoría de los enfermos con PC responden al tratamiento conservador; sin embargo, para un adecuado manejo de los casos se requiere un equipo interdisciplinario de especialistas que sea responsable del estudio diagnóstico, de la evaluación y del tratamiento, en especial de los procedimientos intervencionistas, como la endoscopia y la cirugía del páncreas. Por otro lado, el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en la PC está avanzando rápidamente y se espera contar pronto con terapias altamente efectivas y específicas para cada caso.

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(Capítulo 50)

Capítulo

51

Neoplasias del páncreas Carlos Chan Núñez, Alethia Rubio Peña


INTRODUCCIÓN

CLASIFICACIÓN

Los tumores pancreáticos se agrupan en cinco categorías:

Las neoplasias del páncreas comprenden una gran variedad de tumores benignos y malignos entre los que sobresalen las neoplasias quísticas, muchas de las cuales son benignas, pero con un franco potencial maligno, y el adenocarcinoma ductal, que constituye la neoplasia pancreática maligna más común y la cuarta o quinta causa de muerte por cáncer en México y en Estados Unidos de América. Por otro lado, los tumores endocrinos del páncreas comprenden un subgrupo de tumores que se presentan en el páncreas y que, por ser neuroendocrinos, pueden secretar uno o más péptidos que normalmente funcionan como hormonas o neurotransmisores para regular funciones secretoras o absortivas, y para promover la motilidad del tubo digestivo. Los tumores endocrinos del páncreas producen estos péptidos en exceso y pueden producir síndromes clínicos específicos. Existen otros tumores del páncreas poco comunes, que se han identificado gracias a los avances alcanzados en las técnicas de imagen, aspiración con aguja fina y biopsia, las cuales han permitido caracterizar un espectro histológico más amplio de lo que anteriormente se conocía. La identificación de signos y síntomas que indiquen un tumor pancreático y la adecuada diferenciación entre lesiones malignas o benignas son fundamentales para el buen manejo de los pacientes, ya que existe un progreso importante en el tratamiento de cada una de estas neoplasias.

1. Tumores quísticos. S Cistadenoma seroso. S Cistadenoma mucinoso. S Neoplasia mucinosa papilar intraductal. S Tumor papilar sólido quístico (seudopapilar). 2. Seudotumores. S Seudotumores infecciosos. 3. Tumores neuroendocrinos. S Insulinoma. S Gastrinoma. S Glucagonoma. S Vipoma. 4. Tumores ampulares. S Adenomioma. S Adenocarcinoma. 5. Adenocarcinoma ductal.

Tumores quísticos Las neoplasias quísticas del páncreas constituyen un grupo heterogéneo con ciertas características clínicas comunes entre los diferentes tipos de tumor. Su incidencia exacta se desconoce, pero representan cerca de 10% de todas las lesiones quísticas (90% abarcan los seudoquistes) y 1% de todas las neoplasias pancreáticas. Es posible que estas proporciones estén cambiando gracias a los avances en el área de imagenología y la mayor 545

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Figura 51--1. Cistadenoma seroso en la cabeza del páncreas.

exactitud de éstos en el diagnóstico diferencial de las lesiones pancreáticas. Asimismo, el uso de la tomografía computarizada (TAC) y del ultrasonido abdominal ha incrementado los hallazgos incidentales de las lesiones quísticas asintomáticas, los cuales comprenden aproximadamente una tercera parte de las lesiones quísticas diagnosticadas que, debido a su detección temprana, tienen un mejor pronóstico que las lesiones de los pacientes sintomáticos y de edad avanzada. Cuando la lesión es sintomática puede haber dolor abdominal, masa palpable, ictericia y pancreatitis recurrente, lo cual indica un proceso obstructivo del conducto pancreático o comunicación entre la lesión quística y el sistema ductal pancreático. En los pacientes con enfermedad avanzada se suma la pérdida de peso. La TAC es excelente para el diagnóstico y la caracterización de las lesiones. El ultrasonido transabdominal permite diferenciar las lesiones sólidas de las quísticas. Es de gran importancia diferenciar las neoplasias quísticas de los seudoquistes, ya que el error en el diagnóstico genera un tratamiento inadecuado, pone en riesgo la posibilidad de resección y aumenta el riesgo de progresión a enfermedad maligna. En general, un seudoquiste se presenta después de un episodio de pancreatitis aguda o trauma abdominal, así como en el contexto de pancreatitis crónica presente en pacientes masculinos con ingestión considerable de bebidas alcohólicas. Las neoplasias quísticas son más frecuentes entre las mujeres. Los niveles de amilasa sérica se elevan de 50 a 75% en los pacientes con seudoquistes, pero son normales en las neoplasias quísticas, excepto en la neoplasia muci-

(Capítulo 51) nosa papilar intraductal (IPMN) y el cistadenocarcinoma de células acinares. Los seudoquistes no suelen tener calcificaciones en su pared ni componentes sólidos, septos o loculaciones, los cuales son característicos de las neoplasias quísticas. En una angiografía los tumores quísticos son casi siempre hipervasculares y encajonan los vasos vecinos, mientras que el seudoquiste es hipovascular y desplaza los vasos vecinos. Los hallazgos durante la cirugía pueden ser de utilidad. La pared del seudoquiste es gruesa y adherente al omento y las vísceras vecinas. El tejido pancreático circundante suele estar indurado. Las neoplasias quísticas casi siempre se rodean de páncreas normal. Un seudoquiste puede descartarse documentando la presencia de epitelio. Las neoplasias quísticas no se descartan ante la ausencia de epitelio. Si existe duda acerca de la naturaleza de la lesión quística, es preferible equivocarse y resecar un seudoquiste que dejar una neoplasia quística con potencial maligno en observación o con drenaje interno. Cistadenoma seroso El cistadenoma seroso constituye de 32 a 39% de las neoplasias quísticas y es la segunda más frecuente. Se presenta en la séptima década de la vida y predomina entre las mujeres. Tiene un patrón microquístico o en panal de abeja, aunque 20% pueden ser macroquísticos. Presenta un tamaño promedio de 7 cm y más de la mitad se presentan en la cabeza del páncreas. Cerca de 20% de los casos puede presentar calcificación central (figura 51--1). El contenido del quiste suele ser hialino, claro y no mucinoso, y es posible encontrar células cuboides monomórficas con citoplasma claro y rico en glucógeno,

Figura 51--2. Cistadenoma seroso. Se observa el epitelio cuboidal rico en glicógeno dividido por septos fibrosos.

Neoplasias del páncreas

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por lo que son positivas a ácido peryódico de Schiff (PAS). El quiste cursa con valores bajos de CEA, amilasa y CA 19--9 (figura 51--2). La resección del cistadenoma es curativa y la posibilidad de un cistadenocarcinoma es mínima. Existe una asociación con el síndrome de von Hippel--Lindau (VHL) con una frecuencia aproximada de 18%. Cistadenoma mucinoso


La neoplasia quística mucinosa constituye de 10 a 45% de las neoplasias quísticas y es la más frecuente. Predomina entre las mujeres de 50 a 60 años de edad y tiene un patrón macroquístico con engrosamiento de la pared y los septos. Su contenido suele ser viscoso, claro y con mucina. El hallazgo de calcificación en cascarón es poco común, pero específico de esta neoplasia y altamente predictivo de enfermedad maligna. La celularidad es variable y presenta células columnares atípicas con un alto contenido de mucina. La pared presenta tres capas: una epitelial interna, una zona intermedia con estroma denso de células primitivas mesenquimáticas similar al estroma ovárico y una capa externa de tejido conectivo hialino (figura 51--3). Su tamaño comprende un rango de 2 a 26 cm y se localiza principalmente en el cuerpo y la cola del páncreas (figura 51--4). Presenta valores elevados de CEA, CA 72--4 y CA 15--3, y el valor de CA 19--9 es variable.

Figura 51--3. Cistadenoma mucinoso. Se observan diferentes capas, un epitelio interno, una zona intermedia de tejido primitivo estromal, que semeja al estroma ovárico, y una capa externa de tejido conectivo hialinizado.

Figura 51--4. Cistadenoma mucinoso. Tumor bien definido, encapsulado y septado.

La resección es curativa a pesar de la existencia de displasia epitelial. En los casos de adenocarcinoma el pronóstico es malo (figura 51--5). Neoplasia mucinosa papilar intraductal La neoplasia mucinosa papilar intraductal constituye de 21 a 33% de las neoplasias quísticas. Su distribución es igual en ambos géneros y predomina entre los 60 y los 80 años de edad. Tiene un patrón mixto, con lesiones macroquísticas y microquísticas, y dilatación del conducto. Mediante endoscopia se puede observar la salida de abundante

Figura 51--5. Cistadenoma mucinoso. Se realizó pancreatectomía distal y esplenectomía.

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Figura 51--6. Imagen de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica que muestra una estenosis del tercio distal del colédoco provocada por una lesión periampular en un paciente de 57 años de edad.

material mucinoso a través de la papila, lo cual constituye un dato característico de esta entidad. Puede involucrarse el conducto principal o los conductos secundarios, o ambos, y predomina en la cabeza del páncreas. La colangiopancreatorresonancia muestra la magnitud de la dilatación y la presencia de comunicación entre el conducto y la neoplasia quística (figura 51--6). La presencia de nódulos murales y la dilatación segmentaria o difusa del conducto principal mayor de 15 mm es indicativa de enfermedad maligna. El contenido quístico y las características citológicas son similares a los de los quistes mucinosos. Es común el crecimiento a lo largo del conducto principal antes de invadir el parénquima, lo cual obliga a una resección con márgenes libres. Los valores de CEA, CA72--4 y amilasa están elevados, y el valor de CA 19--9 es variable. El pronóstico es bueno si únicamente hay atipia adenomatosa limítrofe, pero el carcinoma invasivo tiene un mal pronóstico. Tumor papilar sólido quístico (seudopapilar) Fue descrito por Frantz en 1959. En la literatura médica se ha reportado con diferentes términos: neoplasia papilar epitelial, neoplasia papilar quística, neoplasia epitelial sólida y quística, tumor acinar sólido y quístico, neoplasia papilar y sólida, neoplasia epitelial papilar

(Capítulo 51) quística, carcinoma papilar quístico, tumor papilar sólido y quístico, y tumor seudopapilar. Es una entidad rara, cuya prevalencia aproximada es de 0.13 a 2.7% de todos los tumores pancreáticos y menos de 10% de los tumores quísticos. Alrededor de 90% de los casos se presentan en las mujeres con edad media de 24 años. Suele tener un curso benigno en mujeres jóvenes, pero es más agresivo en los hombres. Clínicamente, los pacientes presentan dolor abdominal, malestar general y en ocasiones masa abdominal palpable. Cerca de 9% de los casos son asintomáticos y no se acompañan de insuficiencia pancreática, colestasis, alteración de las pruebas de función hepática ni elevación de las enzimas pancreáticas. El pronóstico es bueno, por lo que es necesario realizar un diagnóstico preoperatorio adecuado y una resección curativa. La TAC muestra una masa compleja bien encapsulada con componentes sólidos y quísticos, así como un desplazamiento de las estructuras circundantes. Es posible la presencia de calcificaciones en la periferia y la captación de contraste en el interior de la masa sugiere necrosis hemorrágica. El tamaño tumoral va de 1.5 a 30 cm. Los tumores pueden presentarse en cualquier parte del páncreas, aunque son ligeramente más frecuentes en la cola. Desde el punto de vista histológico, se caracteriza por la presencia de áreas sólidas con un patrón seudopapilar que alternan con espacios quísticos resultantes de los cambios degenerativos sufridos por la neoplasia. Algunos casos expresan positividad a la enolasa neurona-específica, a los receptores de progesterona CD10 y CD56, y de manera consistente a la vimentina y a la alfa--1--antitripsina.

Seudotumores pancreáticos El término seudotumor se refiere a una lesión no neoplásica, cuyas características clínicas y radiográficas pueden confundirse con las de un adenocarcinoma ductal o periampular, o de una neoplasia neuroendocrina. En alrededor de 5% de las pancreatectomías se obtiene como diagnóstico final un seudotumor. Esta frecuencia tiende a disminuir en la actualidad gracias a los avances en los estudios imagen y al mayor conocimiento de los posibles diagnósticos que comprenden el grupo de los seudotumores. Los pacientes suelen ser de menor edad comparados con los que presentan una neoplasia. Los casos con pancreatitis autoinmunitaria (PAI) y pancreatitis paraduodenal tienen un crecimiento importante de los ganglios linfáticos. Se ha indicado que son característicos de esta

Neoplasias del páncreas entidad la mayor incidencia de litiasis vesicular y el menor diámetro del conducto pancreático principal. Seudotumores infecciosos La infección por micobacterias puede formar tumoraciones que confundan el diagnóstico con un proceso neoplásico. La tuberculosis pancreática ocurre en el contexto de tuberculosis miliar, aunque sólo en 2 a 5% de los casos. Se presenta de tres maneras: en pacientes residentes en sitios endémicos, en pacientes infectados con VIH o inmunosuprimidos por otra causa, y de manera esporádica. La biopsia por aspiración con aguja fina tiene una sensibilidad de 50%. Los microorganismos son detectados con tinción ácido--alcohol resistente entre 40 y 50% de los casos, y el cultivo tiene una sensibilidad de 77%. También se han descrito infecciones fúngicas y parasitarias.


Tumores neuroendocrinos Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias raras de presentación esporádica o asociadas con síndromes neoplásicos endocrinos hereditarios. Se caracterizan por la secreción anormal de hormonas específicas y por los síntomas relacionados con el crecimiento tumoral. Su incidencia es de cerca de 1 por cada 100 000 personas al año y representa de 1 a 2% de todos los tumores pancreáticos. Los tumores no funcionales son los más frecuentes de todo este grupo (15 a 30%). El insulinoma es el subtipo más frecuente de los tumores funcionales (17%). La resección se determina por la funcionalidad de la neoplasia y su potencial maligno. La localización de las lesiones puede ser difícil, para lo cual es muy útil el estudio bioquímico y de imagen preoperatorio, así como una exploración pancreática completa durante el transoperatorio.

549

Se presentan con una sintomatología relacionada con la hipoglucemia en ayuno o después del ejercicio y con la tríada de Whipple, que consiste en síntomas neuroglicopénicos (caracterizados por confusión, temblor, sudoración y alteración del estado mental), glucosa menor de 50 mg/dL y resolución de los síntomas con el consumo de glucosa. El paciente suele ingerir alimentos con un alto contenido calórico después del episodio, para aliviar los síntomas. El diagnóstico bioquímico se realiza con una prueba de ayuno de 72 h con supervisión intrahospitalaria. Cuando el paciente presenta síntomas neuroglicopénicos se determinan los niveles de glucosa, insulina, péptido C y sulfonilureas. La presencia de insulinoma es positiva si los valores de glucosa son menores de 40 mg/ dL, hay elevación de insulina y péptido C, y los valores de sulfonilureas séricos son negativos. El ultrasonido transabdominal tiene una sensibilidad en la detección de estos tumores de 23 a 64%. El muestreo transhepático portal venoso tiene una sensibilidad de 70 a 100%. El ultrasonido endoscópico (USE) es poco invasivo, accesible y con una sensibilidad de 90%. La TAC no ha demostrado mucha utilidad en el diagnóstico, ya que tiene una sensibilidad de 30%, aunque es de gran ayuda para determinar metástasis hepática, diseminación a los ganglios regionales y el tamaño de la tumoración. Los niveles de cromogranina A séricos no son de utilidad para el diagnóstico de este subtipo, a diferencia de los demás, donde presenta una sensibilidad de 60 a 100%. La gammagrafía con octreótide no es de utilidad, debido a la falta de receptores tipo II para somatostatina en la superficie celular. El diagnóstico es difícil dada la baja incidencia, lo inespecífico de la sintomatología y el bajo índice de sospecha. En 10% de los casos el tumor no se detecta mediante palpación directa del páncreas, lo cual hace del ultrasonido transoperatorio una herramienta de utilidad para definir estas lesiones y su relación con el conducto pancreático principal y las estructuras circundantes, con una sensibilidad de 97%.

Insulinoma

Gastrinoma

Son lesiones pequeñas (de 1 a 2 cm) que casi siempre se localizan solitarias en la cola, aunque pueden presentarse en cualquier parte del páncreas, como el cuerpo. Las lesiones son benignas en 95% de los casos y se presentan de manera esporádica en 90% de los casos. Su asociación con la neoplasia endocrina múltiple (NEM1) es de cerca de 10%.

Se caracteriza por la secreción elevada de gastrina, que cursa con un estado hipersecretor gástrico consecuente. La sintomatología es resultado de la hipersecreción más la inactivación de la lipasa, el daño de la mucosa, la alteración en la motilidad y diarrea, la esteatorrea y la absorción deficiente. Se puede presentar como enfermedad acidopéptica y enfermedad por reflujo gastroesofágico.

550


Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal (75%), la diarrea (74%), la pirosis (45%), la náusea (29%) y la hemorragia del tubo digestivo (23%). El tiempo que pasa entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico es de aproximadamente cinco a siete años. Entre 60 y 90% se localizan en el triángulo del gastrinoma (área entre la unión del cístico con el colédoco, unión de segunda y tercera porción duodenal, y cuerpo de páncreas). Cerca de 27% se localizan en el duodeno y 26% en el páncreas; en 24% de los casos no es posible identificar el tumor. Cerca de 90% de los pacientes cursan con valores elevados de gastrina sérica, la cual debe determinarse con la suspensión de la ingesta de inhibidores de la bomba una semana antes y de bloqueadores H2 al menos 30 h antes de la determinación. El valor de la gastrina en ayuno mayor de 1 000 pg/ mL con hiperclorhidria documentada (pH gástrico < 2.5) constituye un factor diagnóstico. Para los valores inferiores es necesario complementar el estudio con una prueba de estimulación con secretina. Los valores de gastrina están directamente relacionados con el tamaño tumoral y la supervivencia. La gammagrafía con octreótide tiene una sensibilidad para detectar el tumor primario de 57 a 100% y de 92 a 100% para detectar metástasis hepáticas. El USE tiene una sensibilidad de 92%, la cual aumenta si se usa en conjunto con la gammagrafía. Los tumores pancreáticos tienen un mayor riesgo de presentar enfermedad metastásica que los de localización duodenal. La supervivencia a 10 años es de 90% en ausencia de metástasis y de 30% en presencia de ella. La asociación con NEM--1 tiene un mejor pronóstico que la presencia esporádica, quizá en relación con una menor incidencia de metástasis hepáticas; sin embargo, la curación bioquímica es deficiente. Glucagonoma Es un tumor productor de glucagón y representa 1% de los tumores neuroendocrinos. Se origina en cualquier parte del páncreas y en más de 50% de los casos se documenta metástasis al hígado o a los ganglios al momento del diagnóstico. El porcentaje de malignidad es de 60 a 80% en los tumores mayores de 5 cm. Su cuadro clínico se caracteriza por diabetes, eritema necrolítico migratorio, trombosis venosa profunda y depresión. También se puede presentar diarrea, pérdida de peso, anemia, hipoaminoacidema y déficit de zinc.

(Capítulo 51) Vipoma Es un productor de péptido vasoactivo intestinal (VIP) y representa 2% de los tumores neuroendocrinos. En 90% de los casos se origina en el páncreas y más de 60% de los pacientes cursan con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. Se caracteriza por diarrea secretora, hipocalemia, hipoclorhidria (síndrome de Verner--Morrison), alteraciones electrolíticas y rubor facial. Puede confundirse con carcinoide, cursa con niveles séricos elevados de VIP y menos de 1% de los carcinoides se presentan en el páncreas.

Tumores ampulares Adenomioma Las características clínicas de esta entidad son similares a las de la pancreatitis paraduodenal. Su incidencia se desconoce, pero en estudios de autopsias se han documentado lesiones de 2 a 5 mm en 50 a 70% de la población. Los casos sintomáticos son anecdóticos y la edad de presentación es alrededor de los 60 años. Algunos pacientes tienen elevados los niveles séricos de aminotransferasas y durante la endoscopia se documentan lesiones intraampulares heterogéneas. Adenocarcinoma El adenocarcinoma es el tumor maligno más frecuente del páncreas; otros más raros son el linfoma y los tumores neuroendocrinos. Dentro de los metastásicos se incluyen el melanoma maligno y el hipernefroma. El adenocarcinoma se divide en tres tipos de acuerdo con su morfología: polipoide (se subdivide en exofítico e intramural), ulcerativo y mixto. El adenocarcinoma tiene una tasa alta de resecabilidad y un mejor pronóstico, en relación con la presentación temprana de los síntomas y su mayor diferenciación histológica. Esta lesión puede involucrar el páncreas, los conductos biliares y el duodeno adyacente conforme progresa. La invasión del duodeno por carcinoma pancreático se caracteriza porque no está confinada a la región ampular y tiene una mayor obstrucción luminar, compresión extrínseca de duodeno y masa asimétrica con cambios erosivos y ulcerativos en la mucosa duodenal circundante. Es importante realizar el diagnóstico diferencial con seudotumores. La mayoría de los pacientes debutan con ictericia de tipo intermitente, malestar general, anorexia, dolor ab-

Neoplasias del páncreas dominal, anemia y pérdida de peso. Pueden cursar con elevación de la fosfatasa alcalina, la amilasa y la lipasa, así como de litos vesiculares en 40 a 50% de los casos. La presencia de litos en la vía biliar puede dificultar el diagnóstico diferencial entre coledocolitiasis y adenocarcinoma de ámpula, dada la similitud de sus manifestaciones clínicas. La biopsia endoscópica es esencial para el diagnóstico; sin embargo, no es útil en tumores ampulares no expuestos (tipo intramural, cubierto por mucosa normal del duodeno), lo cual obliga a realizar primero una esfinterotomía endoscópica. El tratamiento de elección es la resección pancreatoduodenal o el procedimiento de Whipple.

Adenocarcinoma ductal


El cáncer de páncreas es la neoplasia maligna gastrointestinal con mayor mortalidad y la cuarta causa de muerte por cáncer en EUA. Tiene un muy mal pronóstico y una supervivencia general menor de 5% a cinco años, la cual aun con enfermedad resecable y localizada es de sólo 17%. Su frecuencia parece aumentar en EUA, ya que su incidencia en 2002 fue de 30 000 casos y en 2004 fue de 32 000. Es la neoplasia más frecuente del páncreas en todo el mundo, que causa cerca de 200 000 muertes al año, con una mayor incidencia y mortalidad en los países en desarrollo. En México y en EUA el cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer, en Japón ocupa el quinto lugar y en Europa el sexto. Su letalidad es tan alta, que su incidencia (nueve de cada 100 000 habitantes) es prácticamente igual a su tasa de mortalidad. Las principales razones de tan mal pronóstico incluyen: a. La dificultad de su diagnóstico temprano, debido a la localización anatómica y a la ausencia de síntomas tempranos específicos. b. La rápida diseminación a órganos vitales circundantes. c. La metástasis a distancia, aun en tumores primarios pequeños (menores de 2 cm de diámetro). d. La escasa respuesta a la inmunoterapia, la quimioterapia y la radioterapia. Aunque la cirugía representa la única posibilidad de cura al momento del diagnóstico, sólo de 10 a 25% de los pacientes con cáncer pancreático son candidatos a la resección potencialmente curativa y aún así el pronóstico es desalentador.

551

El tratamiento no ha mejorado en gran medida en los últimos años y su utilidad para la prolongación de la supervivencia es escasa. De ahí que la prevención pueda desempeñar un papel muy importante en el desarrollo de esta neoplasia.

ETIOLOGÍA

Los únicos factores de riesgo consistentemente reportados para esta neoplasia son la edad avanzada y el tabaquismo; sin embargo, se considera que existen otros factores de riesgo, como los demográficos, los ambientales y los genéticos. S Demográficos. Edad avanzada (80% de los casos son diagnosticados entre los 60 y los 80 años de edad —promedio 65 años— y el riesgo de padecerlo se incrementa con el paso de los años), origen étnico (50% de riesgo mayor entre la raza negra que en la caucásica) y género (más común en hombres que en las mujeres en una relación de 2:1). S Ambientales y de estilo de vida. El tabaquismo, la diabetes y la obesidad incrementan el riesgo de presentarlo. La relación entre el alcohol y el café con el cáncer de páncreas aún no queda comprobada. La exposición ocupacional crónica a pesticidas, en especial DDT y sus análogos, también constituye un riesgo potencial. En cambio, la actividad física, el alto consumo de frutas y verduras, y quizá los AINEs reducen el riesgo de padecer cáncer de páncreas. S Genéticos y otras condiciones médicas. Alrededor de 10% de las personas con cáncer de páncreas tienen antecedentes familiares del mismo cáncer de páncreas, de pancreatitis crónica hereditaria, de cáncer colorrectal hereditario no polipósico, de síndrome de ataxia--telangiectasia, de síndrome de Peutz--Jeghers, de cáncer de mama (BRCA--2), de síndrome de mola melanoma múltiple familiar, de síndrome de Li--Fraumeni, de pancreatitis crónica no hereditaria, de diabetes mellitus, de obesidad y de gastrectomía. La búsqueda de la sobreexpresión de oncogenes específicos o de genes supresores permitiría entender mejor la patogenia del cáncer pancreático, para realizar pruebas de detección más efectivas (cuadros 51--1 y 51--2).

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(Capítulo 51)

Cuadro 51--1. Principales oncogenes mutados en el cáncer de páncreas Oncogén

Localización cromosomal

Frecuencia de mutación (%)

K--ras cERB AKT2 Ki--67

12p 17q 19q 6q

75 a 100 65 a 70 10 a 20 10

PATOGENIA

La progresión a cáncer pancreático a nivel del epitelio ductal a partir de las neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN) se describe de la siguiente forma (cuadro 51--1): S PanIN--1A: con epitelio plano sin signos de atipia. S PanIN--1B: con arquitectura papilar sin atipia. S PanIN--2: presentan displasia que va de leve a moderada. S PanIN--3: con displasia de alto grado (carcinoma invasivo). Las dos últimas constituyen el paso previo a la aparición de carcinoma invasor. De los cánceres humanos, el cáncer pancreático tiene la más alta frecuencia (> 75 a 100%) de mutación del oncogén K--ras, la cual ocurre de manera más temprana en el cromosoma 12p durante el curso natural de esta neoplasia. Después de la mutación del K--ras se produce la inactivación del gen supresor tumoral p16 en el cromosoma 9p en cerca de 95% de los pacientes, así como del p53 en 40 a 75% en el cromosoma 17 p. En la figura 51--8 se presentan las principales mutaciones genéticas del cáncer de páncreas. Se sabe que el cáncer pancreático humano sobreexpresa muchos factores de crecimiento y sus respectivos receptores, incluidos el factor de crecimiento epidérmico (FCE), el factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE), el factor de crecimiento de fibroblastos (FCF) y muchas citocinas, como el factor de crecimiento transformador B, la interleucina 1, la interleucina 6, el factor de necrosis tumoral a y la interleucina 8. La abundancia de estos factores promotores del crecimiento y las alteraciones de los factores inhibidores del crecimiento provocan la evasión de la muerte celular programada, la autosuficiencia en señales de crecimiento, la angiogénesis y la metástasis.

Se han identificado algunos mecanismos por la expresión aberrante de citocinas y se ha indicado que la expresión del FCVE es regulada principalmente por la hipoxia, que es una característica común de la mayoría de los tumores sólidos. Esto, aunado a la interleucina 8, constituye moléculas angiogénicas claves para el cáncer pancreático, ya que su regulación a la alza por la acidosis puede ser mediada a través de la transactivación y la cooperación de factores de transcripción, NFkB (factor nuclear--kB) y AP--1. El NFkB activa la expresión de ciclina D1, una proteína reguladora que promueve la actividad del ciclo celular. La ciclina E1, que también se encuentra elevada en el cáncer pancreático, induce la proliferación celular a expensas de una reducción en la expresión de inhibidores del ciclo, como el p27kip1. La mayoría de los cánceres de páncreas se presentan con metástasis, pues hay pruebas de que la sobreexpresión de COX--2 se correlaciona con una mayor invasividad y un mayor potencial metastásico del cáncer de páncreas. Los tumores que lo sobreexpresan contienen altos niveles de prostaglandinas E2. La sobreexpresión de la metaloproteinasa 2 (MMP2) también se asocia con un mayor potencial invasivo. Existe la hipótesis de que la PGE2 incrementa la invasión induciendo la expresión de MMP2. Asimismo, se han observado niveles anormalmente altos de proteína antiapoptosis BCL--2, cuya sobreexpresión ha demostrado que incrementa el potencial metastásico en modelos animales. La sobreexpresión de BCL--2 es regulada por varias vías de transducción, como la cinasa de

Cuadro 51--2. Genes supresores tumorales inactivados en el cáncer de páncreas Gen supresor

Localización cromosomal

Frecuencia (%)

p53 p16 p19 CDKN2B MADH4 FHIT RBI BRCA2 STK11 MAP2K4 MLH1 MSI+ ALK5 MSI--

17p 9p 9p 9p 18q 3p 13q 13q 19q 17p 3p 3p 9q 3p

40 a 75 27 a 98 27 a 82 27 a 48 50 a 55 66 a 70 0 a 10 7 a 10 5 4 3 3 1 1

Neoplasias del páncreas regulación extracelular (ERK). El proceso de metástasis involucra la supervivencia celular en lugar de la muerte celular normal (anoikis). La resistencia a la anoikis puede contribuir a la alta y temprana incidencia de metástasis. Por lo tanto, la manipulación con terapia génica de la vía ERB/BCL--2 podría llevar a la sensibilización de las células neoplásicas a la anoikis, disminuyendo así su habilidad para originar metástasis.

CUADRO CLÍNICO

La mayoría de los pacientes tienen un diagnóstico tardío debido a la gran cantidad de pacientes que cursan asintomáticos en los inicios del desarrollo neoplásico. Debido a que en 60% de los casos las lesiones se presentan en la cabeza del páncreas, la sintomatología es causada por el efecto de masa más que por la disfunción exocrina o endocrina del páncreas. Los hallazgos clínicos dependen del tamaño y la localización del tumor, así como de la presencia de metástasis (cuadro 51--3). Suelen aparecer dolor abdominal epigástrico (en ocasiones es transfictivo e indica un crecimiento hacia la transcavidad de los epiplones, lo cual representa un mal pronóstico), pérdida de peso, fatiga, anorexia, debilidad y cambios en los hábitos intestinales.

Cuadro 51--3. Prevalencia de síntomas de cáncer pancreático* Cabeza del páncreas


Síntomas

Cuerpo y cola del páncreas

Pacientes (%)

Síntomas

Pacientes (%)

92

Pérdida de peso Dolor Náusea Debilidad Vómito Anorexia Constipación Intolerancia a los alimentos Ictericia

100

Pérdida de peso Ictericia Dolor Anorexia Coluria Acolia Náusea Vómito

82 72 64 63 62 45 37

Debilidad

35

87 43 42 37 33 27 7

7

* Síntomas mencionados en orden de frecuencia. Adaptado de: Robert Freelove, EP. Pancreatic cancer: diagnosis and management. American Academy of Family Physicians, 2006.

553

La presencia de ictericia indolora se asocia entre 50 y 60% con lesiones en la cabeza de páncreas. En general, la ictericia indica una enfermedad menos avanzada, con más probabilidades de resección. La obstrucción biliopancreática genera esteatorrea y malabsorción, así como ictericia con un aumento desproporcionado de los niveles de bilirrubina conjugada y fosfatasa alcalina séricas, lo cual conduce a coluria y acolia. Junto con la ictericia, los niveles elevados de bilirrubinas pueden causar prurito severo y, una vez que hay compromiso de la función hepática, los pacientes pueden experimentar fatiga y anorexia. En los pacientes con diabetes mellitus de inicio reciente en edad tardía se debe considerar la posibilidad de una neoplasia pancreática, ya que en cerca de 10% de los pacientes con cáncer de páncreas se manifiesta de esta manera. La hepatomegalia y la vesícula biliar palpable son síntomas presentes en la mitad de los pacientes. En casos avanzados ocurre caquexia y también se pueden presentar eventos trombóticos (síndrome de Trousseau) o adenomegalias en distintos sitios: supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow) o periumbilical (ganglio de la hermana Mary Joseph). Los pacientes con tumores en el cuerpo y en la cola del páncreas casi siempre presentan dolor y pérdida de peso inespecíficos. Este tipo de tumores generalmente no causan síntomas hasta que son grandes y la mayoría se presentan con enfermedad localmente avanzada, con extensión al peritoneo y el bazo. La pérdida de peso inexplicable (de 2 a 3 kg por mes) puede ser la primera manifestación, la cual puede ser causada o exacerbada por anorexia, diarrea o saciedad temprana. La propia obstrucción del conducto pancreático causa esteatorrea, aumentando así la pérdida de peso y la desnutrición, hasta llegar incluso a la caquexia conforme la enfermedad avanza.

DIAGNÓSTICO

El objetivo principal de los estudios tanto de laboratorio como de imagen es determinar la conducta a seguir en cada caso, eligiendo el abordaje necesario según las características de cada paciente y definiendo si la enfermedad es local, avanzada o metastásica. El sistema TNM, aunque de utilidad en el pronóstico, no permite definir la conducta terapéutica.

554


Estudios de laboratorio Las pruebas de funcionamiento hepático casi siempre corroboran la existencia de ictericia obstructiva (elevación importante de bilirrubina directa y de la fosfatasa alcalina, y en menor grado de las transaminasas). Puede haber alteración en los tiempos de coagulación y cuentas plaquetarias elevadas antes y después de la operación, las cuales se han asociado con un peor pronóstico y un menor intervalo libre de enfermedad posterior a la cirugía. El CA 19--9 es el único marcador tumoral para el cáncer de páncreas con utilidad clínica. En general, es útil para seguir la respuesta terapéutica después de la resección. Los niveles preoperatorios muy altos pueden indicar enfermedad irresecable. Es muy poco útil como estudio de escrutinio para cáncer de páncreas, ya que, por una parte, al menos 15% de los individuos (los que son negativos para el antígeno de Lewis [a--, b--]) no son secretores de CA 19--9 y, por otra, en los estadios iniciales de cáncer de páncreas este marcador está dentro de los límites normales, o incluso elevado en otros cánceres del tracto gastrointestinal y en algunas enfermedades benignas, como colangitis aguda o pancreatitis crónica, además de que es secretado por otras neoplasias: hepatocelular y colangiocarcinoma gástrico, colorrectal y ovárico. Tiene una precisión de 80% si sus niveles son 90 unidades/mL y aumenta a 95% si son mayores de 200 unidades/mL. El CA 19--9 aunado a estudios de imagen puede llegar a tener una precisión diagnóstica de cerca de 100%. El antígeno carcinoembrionario (ACE) está elevado en 50% de los pacientes, pero también se eleva en los carcinomas de colon, mama, pulmón y ovario.

Estudios de imagen Los tumores pancreáticos han representado siempre un gran dilema en su diagnóstico imagenológico. En la actualidad no hay un consenso bien establecido acerca de la mejor modalidad preoperatoria para el diagnóstico y el estadiaje de los pacientes con sospecha de cáncer pancreático. La mayoría de los estudios de imagen actuales, como el ultrasonido transabdominal (USG), la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (IRM) y el ultrasonido endoscópico (USE), son menos invasivos y costosos que la cirugía. El ultrasonido abdominal es el estudio inicial de gabinete en pacientes con ictericia. La tomografía axial computarizada (TAC) ofrece información más completa sobre las estructuras adyacentes y a distancia. En la

(Capítulo 51) actualidad se realiza una tomografía helicoidal dinámica en tres fases, con la posibilidad de realizar extraordinarias reconstrucciones vasculares y nuevos formatos curvados que extienden virtualmente a la glándula pancreática para su mejor definición. La TAC helicoidal continúa siendo el estándar de oro para el diagnóstico y la valoración de resecabilidad del cáncer de páncreas. Es posible determinar la invasión tumoral a estructuras vasculares, como la vena mesentérica superior porta, la arteria mesentérica superior y el tronco celiaco. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es de gran utilidad en el diagnóstico diferencial de la ictericia obstructiva en pacientes sin tumoración demostrable mediante tomografía, o en algunos pacientes con pancreatitis crónica en quienes se sospecha cáncer de páncreas. Se recomienda utilizarla después de la tomografía, porque puede oscurecer la visualización de los tumores pequeños, debido a los cambios inflamatorios causados por la instrumentación de la vía biliar. Sin embargo, es importante mencionar que no todos los pacientes la requieren. Un punto controversial lo constituye la necesidad de drenar la vía biliar mediante endoscopia con la colocación de una prótesis, previo a la realización de una operación resectiva. Algunos autores han demostrado que la colocación rutinaria de endoprótesis aumenta la morbimortalidad operatoria, pero otros estudios no han confirmado esta relación. Hoy en día se utiliza principalmente con fines terapéuticos o paliativos, sobre todo para tratar colangitis o colocar endoprótesis en tumores irresecables, en caso de no requerir una gastroyeyunoanastomosis por obstrucción duodenal (misma que requeriría una exploración quirúrgica) o en pacientes en quienes no se puede realizar la resección en un lapso corto (< 1 semana). El USE produce imágenes de alta frecuencia del páncreas usando la pared del estómago y el duodeno como ventana acústica. Es posible realizar biopsias por aspiración con aguja fina del tumor o de los ganglios (sensibilidad de 84% y especificidad de 96%), para determinar su relación con las estructuras vasculares sin el riesgo de siembra tumoral que implica la biopsia percutánea. Esta última se reserva para los pacientes con tumoraciones irresecables en quienes sea necesario establecer el diagnóstico histológico para el inicio de la quimioterapia. Por regla general, una tumoración pancreática sólida, con un cuadro clínico compatible, deberá tomarse como un cáncer de páncreas hasta no demostrar lo contrario con el estudio histopatológico de la pieza completa. La resonancia magnética ha evolucionado y desempeñado un papel más importante en la evaluación del

Neoplasias del páncreas paciente con cáncer de páncreas. La colangiorresonancia es de gran utilidad, ya que proporciona imágenes de la vía biliar en forma pasiva y no invasiva, como la CPRE (figura 51--7). La angiografía es un método invasivo que aporta información importante de la anatomía vascular y es de gran utilidad en algunos casos; por ejemplo, en las arterias hepáticas derechas aberrantes, originadas de la mesentérica superior o del tronco celiaco estenosado donde el flujo es cefálico a la hepática por la gastroduodenal. No se debe utilizar de rutina, aunque en los pacientes con una TAC helicoidal dudosa la arteriografía en ocasiones puede ser de utilidad. La tomografía por emisión de positrones (PET) es una nueva arma para el cáncer de páncreas, en especial para metástasis hepáticas, peritoneo, tumores menores de 2 cm de diámetro y reacciones desmoplásticas alrededor del tumor por inflamación, sobre todo después de la quimiorradioterapia preoperatoria. Este estudio no se utiliza de manera rutinaria para el diagnóstico, por lo que su uso se limita a los pacientes con sospecha de recidiva tumoral.

Laparoscopia


Se ha propuesto como un estudio útil para el estadiaje de tumores potencialmente resecables. La justificación para realizar este procedimiento se basa en informes que muestran que en 20 a 40% de los pacientes cuyos estu-

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dios convencionales de imagen sugirieron una neoplasia resecable finalmente se encontró afección en el peritoneo o en la superficie del hígado. Sin embargo; dichos estudios no se realizaron con la última generación de tomografía helicoidal dinámica, trifásica e incluso con reconstrucción vascular y formatos curvados, por lo que su utilidad real es tal vez menor y para casos seleccionados. En un estudio reciente de la Cleveland Clinic se detectaron metástasis en nueve de 140 pacientes (6.4%) que fueron sometidos a una laparoscopia diagnóstica, previa a una pancreaticoduodenectomía, que no habían sido descubiertas por métodos radiológicos; así se evitó la morbilidad y la recuperación propia de la laparotomía, por lo que se puede considerar en pacientes en los que no sea posible descartar la irresecabilidad del tumor.

Estadificación Aunque se han utilizado diferentes esquemas para el estadiaje de cáncer de páncreas, el más usado es el Union Internationale Contra le Cancer (UICC) basado en el TNM, tal como se muestra a continuación: Tumor (T) T1: limitado al páncreas. T2: extensión directa al duodeno, la vía biliar o el tejido peripancreático. T3: extensión directa al estómago, el bazo, el colon o los vasos adyacentes. Ganglios (N) N0: sin metástasis a los ganglios linfáticos. N1: metástasis a los ganglios linfáticos. Metástasis a distancia (M) M0: sin metástasis a distancia. M1: con metástasis a distancia. De acuerdo con esta clasificación, existen cuatro estadios de la enfermedad, donde la supervivencia a cinco años para el estadio I es de 20 a 40%, y para el estadio IV es de 8% como máximo (cuadro 51--4).


Figura 51--7. Neoplasia mucinosa papilar intraductal del conducto principal. Se observa dilatación del conducto pancreático. Reconstrucción por tomografía.

La aparición de un cuadro de ictericia obstructiva en un paciente después de la sexta década de la vida siempre hace sospechar la presencia de cáncer de páncreas. El

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(Capítulo 51)

PanIN--1A

PanIN--1B

Plano Epitelio ductal normal

Papilar Hiperplasia

PanIN--2

PanIN--3

Bajo grado

Alto grado

Displasia CIS

Carcinoma invasivo

K--ras

9p, p16? 17o, p53 18q D pc4 Figura 51--8. Modelo de progresión de cáncer en el páncreas a partir del epitelio ductal normal.

abordaje diagnóstico estará dirigido a descartar esta posibilidad. Sin embargo, durante el abordaje se puede encontrar patología benigna, sobre todo coledocolitiasis, o una neoplasia maligna periampular, que podría corresponder a cáncer del ámpula de Vater, de la vía biliar distal (colangiocarcinoma), del duodeno o también del páncreas. En general, en el estadio preoperatorio se puede identificar el sitio primario del tumor (duodeno o ámpula de Vater), pero es más o menos frecuente que el diagnóstico final se obtenga de la pieza operatoria en patología después de la pancreatoduodenectomía (procedimiento de Whipple). Se sabe que el comportamiento biológico de estos tumores es diferente de acuerdo con el sitio de origen, por lo que se tienen mejores pronóstico y supervivencia en el cáncer de ámpula de Vater y de duodeno, y peores en el colangiocarcinoma y el cáncer de páncreas. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas tendrán un adenocarcinoma ductal bien o moderadamente diferenciado y casi siempre irresecable al momento del diagnóstico. Los que se pueden resecar mediante una pancreatoduodenectomía proporcionarán una mejor supervivencia de acuerdo con algunos factores, como ganglios positivos vs. ganglios negativos, los márgenes de resección, el tamaño del tumor, el grado de

Cuadro 51--4. Estadios y supervivencia a 5 años Estadios I II III IV

T

N

T1 o T2 N0 T3 N0 Cualquier T N1 Cualquier T Cualquier N

M

SV5a (%)

M0 M0 M0 M1

20 a 40 10 a 25 10 a 15 0a8

diferenciación y la invasión linfática o vascular, entre otros. Existen otras variantes de las lesiones pancreáticas tumorales que es muy importante identificar, ya que su pronóstico es completamente diferente después de la resección. Se conocen también las lesiones precursoras del adenocarcinoma ductal que, de ser identificadas y resecadas a tiempo, podrían curar por completo al paciente (lesiones Pan IN y neoplasias mucinosas o papilares intraductales). Es importante considerar los diagnósticos diferenciales asociados con el cáncer de páncreas, sea por la similitud de la presentación clínica o por tratarse de lesiones precursoras del mismo. Dentro de dichas lesiones se encuentran la pancreatitis crónica, la pancreatitis autoinmunitaria, las lesiones intraductales y los tumores quísticos, entre otras.

TRATAMIENTO

Hasta el momento, la única posibilidad de cura (muy rara) del cáncer de páncreas es la resección quirúrgica, que puede realizarse con seguridad, debido a una marcada disminución en la morbimortalidad, en especial en los centros experimentados y con un gran volumen de pacientes.

Quirúrgico Cerca de 20% de los pacientes se consideran buenos candidatos para el tratamiento quirúrgico; sin embargo, sólo una cuarta parte de ellos son llevados a resecciones exitosas.

Neoplasias del páncreas La edad no es, en sí misma, una contraindicación para la resección de neoplasias periampulares. En general, se deben tratar pacientes con edad avanzada si no existen comorbilidades que contraindiquen la operación (como la cardiopatía isquémica no controlada). No se justifica el intento de resección en caso de metástasis viscerales a distancia o invasión al tronco celiaco o a la arteria mesentérica superior. Para los tumores del cuerpo y la cola del páncreas se practica una pancreatectomía subtotal distal; para los que están situados en la cabeza se lleva a cabo una pancreatoduodenectomía (operación de Whipple), que consiste, a grandes rasgos, en la resección de estómago distal, de la vesícula, del colédoco, de la cabeza del páncreas, del duodeno y de una porción del yeyuno proximal (figura 51--9).

Pasos simplificados de la pancreaticoduodenectomía


1. Se realiza una incisión subcostal bilateral o en la línea media, para lograr una exposición adecuada. 2. Se moviliza el duodeno (maniobra de Kocher) y la cabeza del páncreas, para identificar la arteria mesentérica superior y valorar su invasión. 3. Se hace una colecistectomía y una identificación del conducto hepático común. 4. Se secciona el conducto hepático, se liga la arteria gastroduodenal y se identifica la vena porta.

Figura 51--9. Extensión de la resección en una pancreatoduodenectomía estándar (resección del estómago distal, la vesícula, el colédoco, la cabeza del páncreas, el duodeno y una porción del yeyuno proximal).

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1 2

3

Figura 51--10. Esquematización del método actual de reconstrucción con: 1. pancreatoyeyunoanastomosis; 2. hepaticoyeyunoanastomosis; 3. gastroyeyunoanastomosis.

5. Se hace una división del estómago o, si es que se preservará el píloro, de la primera porción del duodeno. 6. Se identifica la vena mesentérica superior y se disecciona hacia arriba por detrás del cuello del páncreas (realización de un túnel). 7. Se moviliza o divide el yeyuno proximal a 10 cm del ángulo de Treitz, corte del mesenterio y liberación del ángulo de Treitz. 8. Se pasa el yeyuno seccionado hacia la derecha por debajo de los vasos mesentéricos superiores. 9. Se secciona el cuello del páncreas y el proceso uncinado ligando los vasos de la vena mesentérica superior y la vena porta, y la arteria mesentérica superior. 10. Reconstrucción (pancreaticoyeyunoanastomosis, hepaticoyeyunoanastomosis, gastroyeyunoanastomosis) (figura 51--10). Dicha resección la debe efectuar un cirujano con experiencia en cirugía pancreatobiliar en un centro de alta actividad al respecto, ya que está confirmado que se obtienen mejores resultados en la morbimortalidad que en los centros con poca experiencia. En las últimas seis décadas ha habido múltiples modificaciones del procedimiento original, entre las cuales están la pancreaticoduodenectomía preservadora de píloro, pancreaticogastroanastomosis en lugar de pancreaticoyeyunoanastomosis, disección ganglionar extensa, resección parcial o total de la vena porta mesentérica superior. La morbimortalidad en estas nuevas

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modalidades ha resultado similar al procedimiento estándar. La invasión a la confluencia de la vena porta y la vena mesentérica superior no se considera una contraindicación para intentar la resección curativa en estos pacientes, ya que se puede realizar una resección parcial o se pueden colocar injertos (ya sea de vena yugular o de material protésico) sin incrementar la morbimortalidad. En relación con el procedimiento de Whipple o pancreaticoduodenectomía, en 2007 constituye una operación segura en centros con experiencia. La mortalidad mundial aceptada es de alrededor de 5%; sin embargo, en los centros con mucha experiencia es de 1 a 2%, en comparación con el pasado reciente, cuando la mortalidad era de 15 a 30%. Esto se debe al mejoramiento de la técnica quirúrgica, a mejores cuidados intensivos y a que la operación se limita más a centros con experiencia y a cirujanos interesados en el cáncer de páncreas y la cirugía pancreática. En contraste con esta baja mortalidad, la incidencia de complicaciones posoperatorias es de 40 a 50% aun en los centros con experiencia. Las principales complicaciones son el retraso en el vaciamiento gástrico, la fístula pancreática, los abscesos intraabdominales, la hemorragia y la infección de la herida quirúrgica, así como la aparición tardía de diabetes mellitus y de insuficiencia pancreática exocrina. La mortalidad de los pacientes con tumores irresecables es significativamente mayor que la de los pacientes con tumores resecables a quienes se les puede realizar una pancreaticoduodenectomía. El cuidado de estos individuos en los centros especializados se asocia con una mayor supervivencia, independientemente de la presentación clínica. En estos centros aumenta la supervivencia de manera significativa, incluso la de los pacientes con enfermedad incurable. En los pacientes con cáncer de páncreas se ha demostrado que la calidad de vida del paciente operado depende de las alteraciones inherentes a la recurrencia de la enfermedad más que al procedimiento quirúrgico.

Médico El uso de terapia neoadyuvante en el manejo preoperatorio para mejorar la resecabilidad del tumor aún está en fase de experimentación, y la terapia adyuvante en el paciente operado constituye en la actualidad un motivo de controversia sobre el uso de radioterapia adyuvante, quimioterapia o quimiorradioterapia.

(Capítulo 51) Desde 1980 se llevan a cabo investigaciones sobre terapia adyuvante en pacientes con cáncer pancreático resecado, pero los pocos estudios controlados aleatorizados que existen han obtenido resultados inconsistentes. Todos ellos están basados en regímenes de quimiorradioterapia y quimioterapia con fluorouracilo, el cual ha sido el único medicamento disponible que ofrece resultados prometedores en el tratamiento paliativo del cáncer pancreático avanzado. La introducción de la gemcitabina es un gran avance en el tratamiento del cáncer de páncreas. Esta sustancia es un análogo difluorinatado del nucleósido deoxicitidina, que ha mostrado una actividad clínica significativa en una variedad de tumores sólidos, incluido el cáncer de páncreas, lo cual la convierte en un medicamento muy seguro, además de que ha mostrado una baja incidencia de toxicidad (grados 3 y 4). El uso de gemcitabina como terapia adyuvante, en dosis y tiempo indicados, es una alternativa segura con una toxicidad mínima que ofrece quizá la mejor opción de tratamiento para aumentar el periodo libre de enfermedad en los pacientes que fueron sometidos a resección quirúrgica R0 o R1. Como tratamiento adyuvante, este fármaco incrementa la supervivencia media a 5.7 meses, comparada con la del 5--fluorouracilo (4.4 meses), y el porcentaje de supervivencia a un año (18 vs. 2%, respectivamente), por lo que estos resultados son tan buenos o mejores que los de la radioterapia intraoperatoria, la quimiorradioterapia adyuvante y las terapias neoadyuvantes. Se están empleado nuevos agentes de forma experimental, dirigidos a las alteraciones moleculares ya establecidas, de forma que en la mutación del HER2/neu se administran anticuerpos monoclonales (trastuzumab), inhibidores de la COX--2 (celecoxib y rofecoxib) e inhibidores del receptor del crecimiento epidérmico (ZD1839 y 0SI--774). Para el factor de crecimiento endotelial vascular se utiliza el anticuerpo monoclonal bevacizumab y para la mutación del encogen K--ras se han empleado inhibidores de la farnesil--transferasa. Algunos resultados han sido desalentadores, pero el desarrollo de estos nuevos agentes solos o en combinación con gemcitabina continúa siendo una prioridad en la terapia molecular del cáncer pancreático.

Procedimientos paliativos Los pacientes con tumores irresecables pueden requerir una paliación para tres problemas fundamentales: ictericia, obstrucción duodenal y dolor.

Neoplasias del páncreas Los procedimientos paliativos pueden dividirse en quirúrgicos, endoscópicos y radiológicos. El procedimiento de elección para la paliación quirúrgica de ictericia obstructiva en estos pacientes es la hepaticoyeyunoanastomosis. Los procedimientos endoscópicos incluyen la colocación de un stent en forma retrógrada transampular. Los procedimientos radiológicos incluyen la colocación percutánea transhepática de prótesis biliares o stents metálicos expandibles. Tanto las técnicas quirúrgicas como las no quirúrgicas tienen una tasa de éxito mayor de 90%. La ictericia recurrente se presenta entre 17 y 38% de los pacientes con endoprótesis y es muy rara en los pacientes con derivación quirúrgica (< 5%). La derivación quirúrgica debe considerarse en los pacientes relativamente jóvenes y en los pacientes mayores sin otra comorbilidad si los estudios de imagen no muestran pruebas definitivas de irresecabilidad o si tienen una supervivencia estimada mayor de seis meses. Por otro lado, en los pacientes con tumores grandes, comorbilidades importantes y ausencia de obstrucción duodenal debe considerarse la colocación de una endoprótesis biliar. Al momento del diagnóstico, de 30 a 50% de los pacientes presentan síntomas de náusea y vómito, y quizá requieran una gastroyeyunostomía. La intención de realizar una gastroyeyunoanastomosis profiláctica en pacientes con cáncer pancreático avanzado se basa en la relativamente alta incidencia (de 10 a 20%) de obstrucción duodenal en la historia natural de esta neoplasia. Su realización se recomienda durante la derivación quirúrgica de la vía biliar obstruida. En general, los pacientes requieren analgésicos narcóticos para el control del dolor abdominal, pero otra opción es el bloqueo del plexo celiaco por vía percutánea, endos-

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cópica o abierta durante la exploración quirúrgica, para valorar la resecabilidad o realizar un tratamiento paliativo de derivación.

PRONÓSTICO

El pronóstico de estos pacientes no es bueno, ya que menos de 2% sobreviven cinco años, 8% sobreviven dos años y menos de 50% sobreviven tres o más meses después del diagnóstico. La resección quirúrgica permanece como la única cura y es posible sólo entre 5 y 20% de los casos, debido a la naturaleza agresiva de estos tumores; de cualquier forma, estos pacientes tienen la peor supervivencia de todas las malignidades gastrointestinales. Las recomendaciones que el médico puede dar para disminuir la posibilidad de desarrollar cáncer de páncreas deben incluir la eliminación total del tabaquismo, mantener el peso corporal ideal, llevar una dieta saludable alta en frutas y verduras, y baja en grasas y carbohidratos, así como evitar el consumo excesivo de alcohol, dada la asociación entre pancreatitis crónica y cáncer. Por otro lado, los pacientes con antecedentes familiares de cáncer de páncreas o con alguna de las enfermedades genéticas mencionadas deben tener un seguimiento especial de detección. El cáncer de páncreas sigue siendo una enfermedad altamente mortal, cuya curación es muy difícil de lograr hasta ahora, por lo que es de gran importancia la investigación básica de los tumores a nivel molecular.


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Capítulo

52

Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas Ramón Carmona Sánchez

características muy diferentes, como duración del trastorno metabólico, tratamiento establecido, control y daño a otros órganos blanco, lo cual hace muy difícil su interpretación. Una o dos de cada tres personas con diabetes presentan datos clínicos de neuropatía visceral autonómica en las primeras dos décadas de enfermedad manifiesta. En uno de los más grandes estudios realizados para analizar esta relación se investigó la presencia de síntomas digestivos, complicaciones de la diabetes y control glucémico en más de 1 000 pacientes. Los autores encontraron que los síntomas digestivos se asociaron con la presencia de neuropatía periférica y visceral. Los enfermos con al menos una complicación sistémica de la diabetes informaron estreñimiento (29%), síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico (19%), dispepsia (14%), dolor abdominal frecuente (11%) e incontinencia fecal (9%). El deficiente control de la glucemia fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de síntomas digestivos. También parece que las mujeres presentan síntomas digestivos con mayor frecuencia que los hombres en una relación aproximada de 2:1. Los síntomas referidos al aparato digestivo proximal parecen ser particularmente comunes en los pacientes con diabetes mellitus tipo I de larga evolución. Lo que sí ha demostrado ser un común denominador es que los síntomas digestivos tienen un impacto importante en la calidad de vida de los enfermos diabéticos, ya que interfieren con su vida diaria, afectando la productividad y el empleo de la tercera parte de ellos. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) parece ser más frecuente entre los pacientes diabéticos en comparación con los controles. En las personas con diabetes se han encontrado con mayor frecuencia síntomas como el dolor torácico, la pirosis y la disfagia. Se

El aparato digestivo es un intrincado sistema de tejidos con una amplia variedad de funciones entre las que destaca la digestión y absorción de nutrientes, para lo cual dispone de una extensa superficie de mucosa que se podría considerar una “piel interna”. Es fácil imaginar que el aparato digestivo se ve afectado directamente por los padecimientos que atacan de manera primaria a órganos distantes o por los medicamentos y otras formas de tratamiento para tales enfermedades. Es importante reconocer esta estrecha asociación para poder ofrecer a los pacientes un apoyo integral a sus dolencias. En las siguientes páginas se describen algunos aspectos relevantes de las manifestaciones que las enfermedades sistémicas tienen sobre el aparato digestivo.


MANIFESTACIONES DIGESTIVAS DE LAS ENFERMEDADES ENDOCRINAS Y DE LA OBESIDAD

Diabetes mellitus La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de alta prevalencia mundial y de curso crónico, que origina complicaciones vasculares y neuropáticas. Muchos estudios han encontrado que los pacientes diabéticos presentan síntomas digestivos con mucha mayor frecuencia que los controles, pero la naturaleza de esos síntomas y de sus causas subyacentes no ha sido aclarada. Los resultados en diferentes series son discordantes, quizá porque se han analizado grupos de pacientes con 561

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(Capítulo 52)

Figura 52--1. Manometría del cuerpo esofágico que muestra hipomotilidad. Esta alteración motora se define como la presencia de ondas de contracción da baja amplitud en el tercio distal de este órgano (< 40 mmHg).

ha informado la presencia de ondas de contracción de menor amplitud y mayor duración en el cuerpo esofágico, ondas no trasmitidas e incluso aperistalsis (figura 52--1), aunque algunos estudios han demostrado la presencia de alteraciones motoras del cuerpo esofágico asociadas con la presencia de neuropatía somática. Los hallazgos no han sido consistentes, pues otras observaciones no han detectado cambios significativos en la función del esfínter esofágico inferior. El estómago es un órgano que se ve afectado y su manifestación más frecuente es la gastroparesia. Siempre se ha considerado que el vaciamiento gástrico alterado complica la diabetes de más de 10 años de evolución cuando se acompaña de neuropatía periférica, aunque esta última condición no es indispensable para que se presente la afección al aparato gastrointestinal. La gastroparesia puede ser causada por enfermedades infecciosas, neoplásicas y esclerodermia, entre otras, pero la gastroparesia diabética es la causa más frecuente de este trastorno. El evento final que define la gastroparesia es el retraso en el vaciamiento gástrico y en el paciente diabético existen varios mecanismos que lo condicionan: la hipotonía y la disritmia gástrica, los trastornos de acomodación, la hipomotilidad, la dilatación antral y el espasmo pilórico. Los trastornos motores detectados en los pacientes con gastroparesia pueden involucrar los segmentos intestinales proximales. Los síntomas que caracterizan a la gastroparesia son la náusea, el vómito, el dolor abdominal, la saciedad temprana, la anorexia y la plenitud. Los signos más frecuentes son la distensión

abdominal, la socusión gástrica o “chapaleo”, la pérdida de peso, la palidez y la deshidratación. La complicación más frecuente es el descontrol metabólico, que implica la imposibilidad para adoptar una dieta adecuada, y la más característica es la formación de bezoares. Los estudios deben realizarse con el fin de establecer otras posibles causas orgánicas que dificulten el vaciamiento gástrico, como la estenosis pilórica, las úlceras antrales o del canal pilórico y las neoplasias (figura 52--2). Sin embargo, el examen de mayor utilidad para medir el vaciamiento gástrico es la gammagrafía, aunque es cierto que otras técnicas como el ultrasonido, las pruebas de aliento con radioisótopos y la resonancia magnética nuclear han intentado sustituir y superar al gammagrama. Los estudios como la manometría antroduodenal, la electrogastrografía y el barostato se han aplicado en casos selectos como estudios complementarios sin aplicación clínica rutinaria hasta el momento. Aun cuando la gastroparesia dificulta el tratamiento general de los enfermos que la padecen, rara vez causa la muerte. El tratamiento debe encaminarse al control de los síntomas, a facilitar la alimentación, a mejorar la calidad de vida de los enfermos y a prevenir las complicaciones. Los procinéticos son los fármacos de elección para promover el vaciamiento gástrico. La eritromicina induce ondas propulsivas de gran amplitud en el estómago pero no puede emplearse a largo plazo, ya que su uso prolongado confiere el riesgo inherente al empleo de antibióticos y la resistencia bacteriana. Los estudios que evalúan la utilidad de la eritromicina en la gastroparesia diabé-

Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas


tica incluyen a un pequeño número de enfermos y se informa una mejoría en sólo 40% de ellos. Otros fármacos también han demostrado una utilidad limitada en este padecimiento. La cisaprida y la metoclopramida ofrecen la posibilidad del tratamiento oral, pero su limitación fundamental son los efectos indeseables que producen. En pacientes diabéticos con enfermedades vasculares y cardiopatía asociada con el uso de cisaprida no se recomienda el uso de ésta debido al alto riesgo de arritmias cardiacas e incluso la muerte. La domperidona ha demostrado una eficacia similar a metoclopramida en el tratamiento de la gastroparesia diabética con menos efectos indeseables, ya que no cruza la barrera hematoencefálica. El tegaserod es un agonista parcial de los receptores 5--HT4 de serotonina con efectos procinéticos, que ha sido aprobado para el tratamiento de mujeres con síndrome de intestino irritable con predominio de estreñimiento y estreñimiento funcional. Este fármaco ha sido evaluado a largo plazo en pacientes con dispepsia y gastroparesia con buenos resultados administrado a altas dosis, pero las pruebas aún son insuficientes para recomendar su empleo. La toxina botulínica es un agente bloqueador neuromuscular que se ha empleado con éxito en diversos trastornos motores del aparato digestivo. Algunos estudios han sugerido que la inyección de toxina botulínica A mediante endoscopia favorece el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia. Aunque el fármaco ha demostrado ser seguro, fácil de emplear y con resultados prometedores aún no se cuenta con información suficiente a largo plazo para recomendar su uso rutinario. Finalmente, la descompresión me-

Figura 52--2. Úlceras antrales que pueden causar el retraso del vaciamiento gástrico.

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diante sondas de gastrostomía con alimentación enteral complementaria y la cirugía derivativa son alternativas que se utilizan en casos refractarios y seleccionados. La colocación de marcapasos es un procedimiento que ha demostrado resultados alentadores en el tratamiento de la gastroparesia e incluso ha llevado a su aplicación en otras áreas, como los trastornos vesicales, la incontinencia fecal y el estreñimiento funcional refractario. La diarrea crónica es la principal manifestación de la enteropatía diabética y se presenta entre 10 y 20% de los enfermos con este padecimiento. La diarrea suele ser intermitente, puede ser nocturna y causar malabsorción, y con frecuencia se alterna con estreñimiento e incluso con heces normales durante breves periodos de tiempo. La incontinencia fecal puede complicar el cuadro clínico y se observa entre 4 y 9% de los pacientes. No existe una causa única que por sí misma explique la diarrea en el paciente diabético, y lo más común es la participación de múltiples factores combinados en el mismo enfermo. La propia neuropatía causa alteraciones importantes de la motilidad con la consecuente estasis y sobrecrecimiento bacteriano. Se ha observado también un incremento en la secreción intestinal. Algunos pacientes, en especial los que padecen diabetes secundaria, pueden cursar con insuficiencia pancreática exocrina que es causa de malabsorción. Es posible que algunos factores concomitantes desempeñen un papel importante en el desarrollo de diarrea crónica en casos seleccionados, como la malabsorción de ácidos biliares, la intolerancia a la lactosa o sorbitol, y la enteropatía por gluten. El diagnóstico debe encaminarse al estudio ordenado y sistemático de la posible función de los agentes etiológicos antes señalados. El examen de las heces en busca de parásitos y grasa es una de las primeras pruebas, gracias a su costo y accesibilidad. Los exámenes generales, como de hemoglobina, presencia de macrocitosis, hipoalbuminemia, defectos de coagulación y niveles de colesterol, pueden orientar a la presencia de malabsorción. Es importante investigar la posibilidad de sobrepoblación bacteriana mediante la prueba de hidrógeno espirado o el cultivo cuantitativo del líquido aspirado en el duodeno. La administración de un tratamiento empírico con antibióticos no absorbibles podría justificarse en casos de alta sospecha, pero se prefiere siempre documentar el trastorno cuando sea posible. La colonoscopia con toma de biopsias en presencia de mucosa normal se justifica en todos los casos de diarrea crónica por la posibilidad de detectar colitis microscópica. La manometría anorrectal proporciona información invaluable en los enfermos con incontinencia. La realización de una enteroscopia, las pruebas de funcionamiento pancreático y las pruebas para inves-

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tigar la coexistencia de enfermedad celiaca se reservan para casos seleccionados. El tratamiento busca corregir los trastornos hidroelectrolíticos y las deficiencias nutricionales causados por la diarrea, eliminar los factores involucrados y controlar la diarrea. Los pacientes con sobrepoblación bacteriana deben recibir antibióticos no absorbibles, y las tetraciclinas son las que se emplean con más frecuencia. Aunque no hay un acuerdo general en la forma en que éstos se deben administrar, en general se prefiere usar cursos cortos, antimicrobianos no absorbibles con rotación frecuente para disminuir al máximo la resistencia bacteriana y los efectos secundarios. La coexistencia de insuficiencia pancreática requiere la administración de enzimas digestivas, igual que la enteropatía por gluten exige dietas libres de esta sustancia. El uso de antidiarreicos, como la loperamida, la codeína y el difenoxilato con atropina, es muy común y efectivo en la práctica, aun cuando se carece de estudios bien diseñados que avalen su empleo. El tratamiento de la incontinencia fecal es un reto para el médico y una necesidad imperiosa para el enfermo, pues es una de las manifestaciones clínicas que deteriora más la calidad de vida. Cada caso debe ser evaluado en forma individual, pero puede ser útil el empleo de biorretroalimentación combinada con medidas que incrementen la consistencia de las heces.

Enfermedades tiroideas La manifestación digestiva más frecuente del hipotiroidismo es el estreñimiento. Si el paciente eutiroideo ya era estreñido, el síntoma empeorará al desarrollarse hipotiroidismo; además, puede ser la manifestación inicial que conduzca al diagnóstico de hipotiroidismo en algunos casos. También se observa alteración del sentido del gusto, gastritis atrófica con anemia perniciosa secundaria y raras veces ascitis en pacientes con mixedema. El tratamiento de estas alteraciones consiste en la sustitución hormonal adecuada, aunque muchas veces se requiere el manejo sintomático crónico para aliviar el estreñimiento. La manifestación más común del hipertiroidismo es la diarrea por incremento en la motilidad gastrointestinal, que conduce a hiperdefecación y pérdida de peso incluso con ausencia de malabsorción. El adelgazamiento generalizado de estos enfermos es frecuente, aunque en muchas ocasiones se observa hiperfagia. También pueden presentarse disfagia en relación con la presencia de bocio; asimismo, puede haber vómito y dolor abdominal.

(Capítulo 52)

Enfermedades de las glándulas paratiroides El hiperparatiroidismo es un padecimiento con un amplio espectro de presentaciones clínicas que van desde el sujeto asintomático hasta el enfermo en plena crisis paratiroidea. Debido a las alteraciones que produce en el metabolismo del calcio, sus principales forma de presentación sintomática son la nefrolitiasis y la enfermedad ósea secundaria. En el aparato digestivo es frecuente observar enfermedad ulcerosa péptica como producto de la estimulación en la secreción de gastrina, el estreñimiento y la pancreatitis. La hipercalcemia es una causa poco frecuente de pancreatitis aguda y la incidencia de pancreatitis en pacientes con hiperparatiroidismo es baja, e incluso similar a la de la población sana. Se cree que se debe a depósitos de calcio en los ductos de la glándula, así como a la activación del tripsinógeno en la tripsina por acción del calcio. El curso, el pronóstico y el tratamiento de la pancreatitis son similares a los de otras etiologías.

Obesidad La obesidad es una enfermedad crónica cuya importancia radica en la elevada y progresiva prevalencia que ha adquirido en muchos países en los últimos años, así como en el hecho de ser un factor de riesgo en padecimientos de alta morbimortalidad, como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y la enfermedad isquémica coronaria, entre otras. Es una enfermedad que incrementa el riesgo de enfermedades crónicas y de muerte temprana. En EUA se estima que la obesidad es responsable de 300 000 muertes al año. La obesidad se puede definir de manera simple como el exceso de grasa corporal. La Organización Mundial de la Salud la define con un índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2 de superficie corporal. Aunque es un padecimiento cuyas consecuencias se pueden reflejar en casi todos los aparatos y sistemas del cuerpo humano, la obesidad es de especial interés para la gastroenterología por su función en el desarrollo de enfermedad hepática, colelitiasis y pancreatitis. También se ha encontrado que la obesidad se relaciona con la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el desarrollo de neoplasias, como se discutirá a continuación. La obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de litiasis vesicular, y el riesgo se incrementa en forma notable en las mujeres multíparas y mayores de 40 años de edad. Este riesgo se incrementa en forma proporcional al IMC, e incluso comparando sujetos con el mismo


Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas IMC el riesgo es menor entre los hombres. En forma paradójica, el riesgo de desarrollar cálculos de nueva formación es especialmente elevado en los obsesos que pierden peso, sobre todo si ello ocurre en forma rápida. Uno de cada tres pacientes obesos que pierden peso desarrollan cálculos sin importar el tratamiento de reducción utilizado. Esto se debe a una mayor concentración de colesterol y una menor contractilidad de la vesícula, lo cual favorece la nucleación. El tratamiento profiláctico con ácido ursodesoxicólico puede ser una medida efectiva para prevenir esta complicación en los pacientes que se someten a dietas de reducción, mientras que la colecistectomía forma parte complementaria de la cirugía bariátrica. La colecistectomía profiláctica no está justificada en los diabéticos asintomáticos en quienes la colelitiasis es un hallazgo incidental. A pesar de la mayor prevalencia de colelitiasis, no se ha demostrado que los pacientes obesos presenten pancreatitis con mayor frecuencia. Lo que se ha informado en forma recurrente es que los enfermos obesos con pancreatitis desarrollan más complicaciones y enfermedad más grave en comparación con los controles. El riesgo de complicaciones infecciosas y respiratorias y de muerte es alto, lo cual quizá se deba a la mayor cantidad de grasa peripancreática y necrosis que tienen estos enfermos. La obesidad se asocia con un espectro amplio de alteraciones hepáticas que actualmente se engloban en la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA). Este padecimiento abarca un amplio espectro de manifestaciones, que van desde la elevación asintomática de transaminasas y esteatosis hasta esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis. La prevalencia real de los diferentes estadios de esta enfermedad se desconoce, pero 30% de los pacientes obesos con elevación de aminotransferasas y ausencia de datos clínicos de insuficiencia hepática tienen fibrosis y 10% tienen cirrosis. Los diversos estudios indican que 75% de los pacientes obesos tienen esteatosis, 20% tienen esteatohepatitis, 10% padecen fibrosis y 2% presentan cirrosis. Aun cuando se han definido con claridad las diferentes manifestaciones clínicas, bioquímicas e histológicas de la EHNA, su historia natural se desconoce. Muchos pacientes se encuentran asintomáticos o manifiestan molestias inespecíficas, como fatiga, astenia o malestar abdominal. La hepatomegalia se detecta en tres de cada cuatro pacientes con EHNA, pero también es un hallazgo común en la mayoría de los obesos. La relación entre las transaminasas glutámico oxalacética y las transaminasas glutámico pirúvica es menor a la unidad, lo cual marca una diferencia con la esteatosis alcohólica. Muchos pacientes presentan también hiperlipidemia e hi-

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Figura 52--3. Imagen histopatológica de la esteatohepatitis.

perglucemia, pero su presencia no es necesaria para el desarrollo de EHNA. La coexistencia de hepatitis C y el consumo de alcohol incrementa el riesgo de cirrosis en los pacientes con EHNA. El ultrasonido es una prueba sensible para detectar la infiltración grasa en el hígado y la tomografía computarizada, aunque es más específica, es más costosa. La única prueba que permite conocer la presencia de grasa y el grado de inflamación y fibrosis es la biopsia. La obtención de tejido hepático para análisis histopatológico sólo se recomienda cuando los datos que proporcione constituyan información pronóstica, que modificará la conducta terapéutica (figura 52--3). No existe a la fecha ningún tratamiento efectivo que permita corregir la esteatohepatitis y modifique la historia natural de la EHNA. La disminución de peso se recomienda por razones de salud general; aunque ha demostrado mejorar los parámetros bioquímicos e histológicos en algunos enfermos, también ha inducido mayor inflamación cuando la reducción ocurre de manera súbita. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que las pirosis y las regurgitaciones son más frecuentes en los pacientes obesos, aunque no ha sido confirmado. La obesidad parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de esofagitis erosiva (figura 52--4) en pacientes sin infección por Helicobacter pylori y se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de esófago de Barrett. Sin embargo, no ha sido posible determinar si la obesidad es un factor asociado o causal de la ERGE. Se ha sugerido que el incremento de la presión intraabdominal es el factor causante de regurgitaciones ácidas en estos enfermos. A pesar de lo plausible de esta asociación, los estudios no han demostrado que la reducción de peso mejore los síntomas de reflujo o la exposición del esófago al ácido.

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Figura 52--4. Esofagitis erosiva grado C de la clasificación de los Ángeles detectada en un paciente obeso.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS

Las enfermedades reumáticas son entidades sistémicas en las que el tracto gastrointestinal puede verse afectado de diversas formas. Es importante considerar que el compromiso gastrointestinal puede ser la primera manifestación de una enfermedad reumática, por lo cual es de suma importancia hacer un interrogatorio y exploración física completa del paciente con algún signo o síntoma gastrointestinal, a fin de poder identificar una posible etiología autoinmunitaria y su posible asociación con la afección de otros sistemas (cuadro 52--1).

Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por el compromiso multisistémico con alteraciones en la regulación de la apoptosis celular, la expresión de ciertos autoanticuerpos y las deficiencias en proteínas del complemento, todo esto en los pacientes expuestos a factores ambientales y con predisposición genética. El sistema digestivo no está exento de la afección causada por esta enfermedad, que ocurre entre 25 y 40% de los pacientes. Las manifestaciones gastrointestinales del LES

(Capítulo 52) incluyen úlceras orales, disfagia, anorexia, vómito, dolor abdominal, serositis abdominal, vasculitis intestinal o pancreatitis, enteropatías perdedoras de proteínas y adenitis mesentérica, entre otras. Las úlceras orales son indoloras, se producen en el paladar y se encuentran asociadas con una mayor actividad del LES; éstas deben diferenciarse de otras enfermedades, como el pénfigo o la enfermedad de Behçet. El tratamiento es sintomático. Entre 2 y 35% de los pacientes tienen sintomatología asociada con afección esofágica, siendo la disfagia la manifestación clínica más frecuente de trastornos de la motilidad esofágica, como la hipomotilidad, que se asocian muchas veces con LES en pacientes que cursan con fenómeno de Raynaud y anticuerpos antirribonucleoproteína positivos; al parecer, esto ocurre como una forma de sobreposición de esclerodermia con LES o como una manifestación clínica de eventos vasculíticos que afectan los plexos de Auerbach. No obstante, las manifestaciones esofágicas deben ser investigadas para descartar la presencia de otras entidades asociadas con el propio padecimiento autoinmunitario o con complicaciones por el tratamiento de los pacientes, como la candidiasis esofágica, que puede ocurrir en pacientes con uso de corticosteroides, la afección esofágica por el uso de antiinflamatorios no esteroideos y la existencia de estenosis esofágica, esofagitis o espasmo esofágico secundario a la presencia de reflujo gastroesofágico. El diagnóstico debe encaminarse a demostrar una anormalidad anatómica o funcional, mediante la realización de estudios de endoscopia, manometría y medición del pH esofágico en casos seleccionados. El tratamiento de la afección esofágica es similar al establecido para los pacientes sin LES e incluye el empleo de inhibidores de la bomba de protones asociados o no con procinéticos. Se ha demostrado que la enteritis es la etiología más frecuente de dolor abdominal agudo en pacientes con LES. Los pacientes responden de manera adecuada a dosis altas de corticosteroides sin realización de cirugía, pero los estudios de laboratorio y gabinete no son capaces de diferenciar el dolor abdominal secundario a enteritis del dolor abdominal no relacionado con esta afección. Sin embargo, es importante diferenciar a los pacientes que cursan con vasculitis y a los que sufren perforación intestinal, en quienes la opción de una cirugía puede ser importante para la resolución del problema. Nunca se debe menospreciar el dolor abdominal agudo en los pacientes con LES, y se debe considerar esta enfermedad autoinmunitaria como un gran mimetizador de otros padecimientos que cursan con dolor abdominal.


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Cuadro 52--1. Manifestaciones gastrointestinales por región anatómica y enfermedad reumática asociada


Región anatómica

Anormalidad

Boca

Úlceras orales

Faringe

Trastornos de la deglución

Esófago

Trastornos de la deglución

Esófago

Reflujo gastroesofágico

Estómago Estómago Estómago Intestino delgado

Gastritis atrófica Estómago retencionista Sangrado por telangiectasias Trastorno de la motilidad

Intestino delgado Intestino grueso Intestino grueso

Síndrome de malabsorción intestinal Diverticulosis Trastornos de motilidad

Intestino grueso

Colitis linfocítica

Intestino grueso y delgado Intestino grueso y delgado

Adenitis mesentérica Vasculitis

Intestino grueso y delgado Afección anal

Trombosis mesentérica Ulceraciones

Páncreas

Pancreatitis

Hígado

Hepatitis

Hígado

Cirrosis biliar primaria y fenómeno de fibrosis hepática

Algunas veces es difícil distinguir un evento de vasculitis mesentérica en lupus de una afección vascular mesentérica secundaria a anticuerpos antifosfofolípido, sobre todo en los pacientes con contraindicaciones o condiciones graves que no permiten la realización de una biopsia intestinal o de un estudio de imagen contrastado (arteriografía o tomografía axial computarizada), lo cual es importante, ya que la terapéutica empleada en ambos puede diferir considerablemente: un caso de vasculitis tratado con citotóxicos y esteroides, y un caso de

Enfermedad reumática asociada Lupus eritematoso Enfermedad de Wegener Enfermedad de Behçet Esclerosis sistémica Lupus eritematoso sistémico Dermatopolimiositis Síndrome de Sjögren Lupus eritematoso Síndrome de Sjögren Dermatomiositis Esclerosis sistémica progresiva Esclerosis sistémica progresiva Dermatomiositis Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Síndrome de Sjögren Esclerosis sistémica progresiva Esclerosis sistémica progresiva Esclerosis sistémica progresiva Síndrome de Sjögren Esclerosis sistémica progresiva Dermatomiositis y polimiositis Esclerosis sistémica progresiva Síndrome de Sjögren Espondilitis anquilosante Espondiloartropatías Lupus eritematoso sistémico Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nodosa Síndrome antifosfolípidos Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Behçet Esclerosis sistémica progresiva Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nodosa Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Sjögren Esclerosis sistémica progresiva

síndrome antifosfolípido tratado con anticoagulación completa. El dolor abdominal subagudo es la forma más frecuente de afección dolorosa abdominal en los pacientes con LES; es muy importante descartar la presencia de vasculitis mesentérica, debido a su alta mortalidad, y considerar que este evento se presenta asociado con otras manifestaciones importantes de actividad del LES en otros órganos y sistemas. La tomografía axial computarizada es un estudio paraclínico que ayuda al diag-

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nóstico de la etiología del evento doloroso. Existen otras formas menos frecuentes de afección gastrointestinal en los pacientes con LES, como la presencia de serositis con adherencias secundarias, los episodios de seudoobstrucción, las ulceraciones rectales, la adenitis mesentérica con isquemia y la necrosis intestinal. Todas las manifestaciones agudas del LES se asocian muchas veces con una mayor actividad de la enfermedad reumática. La presencia de afección hepática se ha informado entre 39 y 50% de los pacientes con LES, cuyas manifestaciones clínicas son variables: hepatomegalia, ictericia, datos clínicos y de laboratorio compatibles con hepatitis granulomatosa, esteatosis hepática y hepatitis autoinmunitaria. Estas afecciones están relacionadas con el grado de actividad de la enfermedad.

Síndrome de Sjögren Es una enfermedad autoimmunitaria común que tiene una amplia gama de manifestaciones clínicas, como la afección de las glándulas lagrimales y salivales, xerostomía, queratoconjuntivitis y crecimiento parotídeo, las cuales tienen una alta prevalencia. El síndrome de Sjögren (SS) puede ser primario o secundario a otras enfermedades autoinmunitarias. La etiopatogenia de la enfermedad se caracteriza por inflamación linfocítica crónica y riesgo de la función y destrucción de las glándulas salivales y lagrimales. Los hallazgos recientes en la patogénesis del SS resultan en una serie de factores inmunogenéticos, hormonales y microbianos que contribuyen a la presencia de alteraciones linfocíticas, entre las que se incluye la formación de centros germinales ectópicos con alteraciones de la señalización celular en el linfocito, lo cual contribuye también a una mayor incidencia de linfomas en estos pacientes. Su diagnóstico se puede hacer a través de una biopsia de las glándulas salivales menores, un gammagrama de las glándulas parotídeas o una sialografía. La disfagia es una afección común de las alteraciones gastrointestinales del SS, debida a la falta de saliva y a trastornos de la motilidad esofágica. Para establecer un diagnóstico de certeza se deben realizar estudios funcionales y estructurales, como la manometría esofágica, la endoscopia y el esofagograma. Los linfomas de estos pacientes se pueden ubicar a nivel mediastinal y ocasionar compresión esofágica. La esofagitis por Candida también se puede presentar en asociación con el uso de corticosteroides. El tratamiento está dirigido a la inducción de la secreción salival o al uso de suplementos de

(Capítulo 52) saliva, así como al mejoramiento de la motilidad esofágica, como en el caso de los pacientes sin SS. Estos pacientes presentan síntomas inespecíficos como náusea, dolor abdominal y dispepsia, quizá asociados a la presencia de gastritis atrófica ocasionada por un infiltrado celular a expensas de linfocitos CD4+ (similar al encontrado en biopsias glandulares), por lo que pueden cursar con aclorhidria, hipopepsinogenia, hipergastrinemia, anticuerpos anticélulas parietales y bajos niveles de vitamina B con anemia perniciosa. Para confirmar este diagnóstico se requiere una biopsia gástrica y la medición de los niveles de séricos de vitamina B. El tratamiento debe garantizar la utilización de vitamina B por vía parenteral y la modulación de la respuesta inmunitaria que origina el problema del individuo. Existe una clara asociación entre el SS y las anormalidades hepáticas que pueden evidenciarse por la presencia de hepatomegalia (25 a 28%), la elevación de fosfatasa alcalina (25 a 33%) y los anticuerpos antimitocondriales; así como su asociación con cirrosis biliar primaria, fibrosis portal y hepatitis crónica activa. Los pacientes con cirrosis biliar primaria muestran un aumento en la prevalencia de SICA entre 47 y 100% de los casos. Es importante considerar en estos pacientes la posibilidad de toxicidad farmacológica por tratamiento establecido (metotrexate o antiinflamatorios), por neoplasia con afección sistémica (linfoma) o por infección por virus de hepatitis C o del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La pancreatitis aguda se ha informado de manera esporádica con una presentación subclínica y sólo detectada mediante la presencia de hiperamilasemia hasta en 25% de los pacientes con SS. El diagnóstico y el tratamiento de esta entidad es similar al establecido para pacientes con pancreatitis sin SS. Los tratamientos para esta enfermedad se dividen en: agentes tópicos, para remplazar la deficiencia de secreciones (lágrimas artificiales, saliva artificial, gel vaginal, etc.); estimulación farmacológica de receptores muscarínicos (pilocarpina y cevimeline), para incrementar las secreciones acuosas; reducción de la inflamación tópica (ciclosporina tópica o corticosteroides para el ojo, fluoruros y pastas dentales antibacterianas para la boca) y modificación de la respuesta inmunitaria de manera similar que el LES (fármacos antimaláricos, corticosteroides, alfa--interferón, metotrexate y ciclofosfamida).

Esclerodermia Es una enfermedad sistémica caracterizada por un proceso crónico de fibrosis vascular, con depósitos impor-


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Cuadro 52--2. Etiopatogenia de la afección gastrointestinal en esclerodermia Sitio de afección Anormalidades del endotelio y músculo liso vascular Sistema nervioso autónomo


Sistema inmunitario

Mecanismo anormal Proliferación de células del endotelio y músculo liso vascular, con respuesta anormalmente incrementada a mediadores neurohumorales Alteraciones en la función de ciertos mediadores, como acetilcolina, norepinefrina, bradiquininas, endotelinas y óxido nítrico Inducción de citocinas que promueven un estado inflamatorio Proliferación y activación de fibroblastos que inducen fibrosis

tantes de colágena y afección secundaria de la función, que muestra una respuesta vascular anormal a estímulos neurohumorales. Más de 75% de los pacientes con esclerodermia (esclerosis sistémica) tienen algún grado de afección del sistema gastrointestinal, y una importante cantidad tienen síntomas. El riesgo gastrointestinal es común y frecuente en la forma difusa de la esclerosis sistémica, y poco frecuente en la forma localizada de esta afección. La afección puede ocurrir en toda la extensión del tracto digestivo y sus órganos anexos. Dentro de la patogénesis de esta afección se encuentran anormalidades de la microvasculatura, de la respuesta del sistema nervioso autónomo y del sistema inmunitario, que promueven la fibrosis de los tejidos (cuadro 52--2). Las alteraciones y anormalidades del tracto gastrointestinal consisten en fibrosis de la pared intestinal y atrofia del músculo liso. En general, no existen anormalidades de las vellosidades intestinales ni del epitelio intestinal. En la boca se observa una alteración de la movilidad de la lengua con compromiso de la masticación y de la deglución, lo cual puede causar neumonías por aspiración. El riesgo esofágico puede demostrarse en casi todos los pacientes, como reflujo gastroesofágico, estenosis secundaria a fibrosis o esofagitis péptica, que se manifiestan como pirosis, disfagia y en ocasiones con regurgitación. La manometría se caracteriza por la ausencia o disminución del peristaltismo en los dos tercios inferiores del esófago y por la disminución del tono del esfínter esofágico inferior. El esofagograma con bario tiene una sensibilidad y especificidad bajas para detectar trastornos motores. La endoscopia puede considerarse en los casos en los cuales existen datos francos de esofagitis y se requiere una biopsia para descartar esófago de Barrett, o si existe estenosis importante de la luz esofágica que requiera de dilataciones. Se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones en el caso de reflujo, así como evitar al máximo sustancias o alimentos que relajen aún más el tono del esfínter esofágico inferior, no llevar dietas abundantes antes de acostarse y tratar la enfermedad reumática de base.

En el área estomacal se puede presentar gastroparesia con presencia de datos clínicos de estómago retencionista (vómito, distensión, dolor abdominal, etc.) y en ocasiones sangrado gastrointestinal secundario a la presencia de telangiectasias. El estudio de elección para evaluar la motilidad gástrica es el de vaciamiento gástrico con radionúclido y la endoscopia para el caso de hemorragia gástrica, que además puede ser un método terapéutico. Casi la mitad de los pacientes tienen afección en el intestino delgado y muestran fibrosis y afección de los plexos mientéricos, con respuesta anormal a estímulos neurohumorales, lo cual se manifiesta clínicamente por síndrome de malabsorción intestinal con diarrea, avitaminosis, desnutrición, proliferación bacteriana anormal, seudoobstrucción y episodios alternos de diarrea con estreñimiento. Existen otras manifestaciones clínicas menos comunes, como la perforación intestinal por isquemia, la neumatosis intestinal y el vólvulus intestinal. El tratamiento debe resolver las complicaciones; en el caso de neumatosis intestinal y neumoperitoneo, la hidratación y la colocación de sondas gastrointestinales para descompresión pueden ser una terapéutica suficiente para resolver el problema. En el colon puede haber afección de la motilidad con tendencia a la formación de divertículos y anormalidades en la función del esfínter anal interno, aunque esto se presenta con menos frecuencia. La afección hepática caracterizada por fibrosis periportal, infiltración grasa y necrosis focal es poco común, pero la cirrosis biliar primaria es un desorden que se asocia muchas veces con la forma localizada de la esclerosis sistémica, sobre todo en el caso de pacientes con anticuerpos antimitocondriales positivos.

Vasculitis La afección por vasculitis se observa con mayor frecuencia en la poliarteritis nodosa, y se caracteriza por la presencia de dolor abdominal, abdomen agudo, perforación y trombosis mesentérica. En general, los pacientes también muestran otros datos clínicos, como lesio-

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nes cutáneas, fiebre, hematuria, hipertensión arterial, neuropatía periférica, pérdida de peso y malestar general. La imagen radiológica típica en angiografía es la de vasos arteriales en aspecto de tirabuzón. Siempre habrá que descartar la posibilidad de perforación secundaria. En algunos casos el tratamiento puede ser quirúrgico, aunque el uso de corticosteroides, citotóxicos e inmunomoduladores constituye la técnica conservadora de elección para la afección intestinal, que además resuelven las manifestaciones en otros órganos y sistemas.

Dermatopolimiositis y otras enfermedades autoinmunitarias La disfagia es la principal forma de afección gastrointestinal en la dermatopolimiositis (DPM), la cual es secundaria a la afección del músculo estriado del tercio proximal del esófago y de la hipofaringe, en la que los pacientes presentan reflujo gastroesofágico con broncoaspiración secundaria. Existe una importante correlación con la actividad de la enfermedad y el estudio de manometría. El esofagograma dinámico puede ayudar a confirmar el diagnóstico que se sospecha fuertemente por interrogatorio y exploración física. El tratamiento va encaminado a disminuir la actividad inflamatoria a nivel muscular con inmunomoduladores, citotóxicos y corticosteroides, además de medidas dietéticas. Puede requerirse una gastrostomía debido a la franca y total incapacidad para deglutir. La enfermedad de Wegener puede producir ulceraciones con necrosis en el paladar y perforación palatina. La enfermedad de Behçet puede manifestarse con ulceraciones orales, anales y genitales. Entre las medidas terapéuticas se encuentra el uso de inmunosupresores como la azatioprina, la ciclosporina y la ciclofosfamida, esteroides y colchicina. Las espondiloartropatías constituyen un grupo de enfermedades que cursan con afección de la columna y de las articulaciones sacroiliacas. Se manifiestan como dolor de tipo inflamatorio en la parte baja de la espalda, que se incrementa en el reposo y que mejora con el movimiento, que pueden cursar con síntomas digestivos caracterizados por episodios de meteorismo, dolor abdominal y trastornos en el número de evacuaciones, así como de las características de las heces. Estos trastornos gastrointestinales se han asociado con la presencia de colitis linfocítica, colitis ulcerativa crónica inespecífica o alguna otra forma de trastorno inflamatorio intestinal.

(Capítulo 52)

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS DE LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

Es innegable la asociación entre el sistema nervioso y el gastrointestinal. Los trastornos digestivos pueden ser la primera manifestación de una neuropatía o ser el resultado de un daño cerebral irreversible. Su evaluación, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación requieren un alto grado de sospecha y un enfoque multidisciplinario, con un entendimiento de la fisiopatología básica de la enfermedad, que permita ofrecer metas alcanzables para el paciente y su familia. Cabe señalar que muchos pacientes neurológicos tienen múltiples factores externos que incrementan el riesgo de trastornos digestivos, sobre todo de índole farmacológica, sin mencionar que la edad avanzada y la inactividad física ensombrecen el pronóstico general de los enfermos.

Enfermedad cerebrovascular El infarto cerebral es la causa más común de disfagia neurogénica y más de la mitad de los pacientes lo padecen, aunque es temporal en muchos de ellos. Luego de los primeros 30 días de ocurrido el evento sólo 2% de los pacientes persisten con disfagia. Este síntoma se presenta tanto en infartos unilaterales como en bilaterales, pero en estos últimos es de mayor gravedad. También es común en infartos del tallo cerebral, donde la aspiración ocurre con frecuencia, que además es más común en el grupo de infartos derechos. No hay estudios que demuestren la asociación directa entre el infarto cerebral y el estreñimiento; sin embargo, se ha observado que ocurre con alta frecuencia en pacientes hospitalizados por un evento agudo. Algunas explicaciones para esta observación residen en que los pacientes son ancianos, a menudo tratados con varios fármacos (diuréticos, hierro, antihipertensivos, antipsicóticos, aluminio--magnesio, anticolinérgicos, anticonvulsivos y analgésicos opioides), deshidratados e inmóviles. Las lesiones que dañan el centro defecatorio pontino pueden interrumpir los componentes secuenciales de la defecación (componentes simpático y parasimpático), alterando la coordinación entre la peristalsis y la relajación del piso pélvico y el esfínter anal externo.

Enfermedad de Parkinson Los síntomas gastrointestinales son frecuentes en la enfermedad de Parkinson, afectan virtualmente todo el


Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas tracto gastrointestinal y constituyen las manifestaciones no motoras más frecuentes de esta enfermedad. En la enfermedad de Parkinson el núcleo ambiguo se respeta, pero no el núcleo tegmental pedunculopontino y el núcleo dorsal motor del vago, lo cual ocasiona que la musculatura oral, faríngea y esofágica se contraiga sin coordinación, manifestándose como disfagia. Se han encontrado también algunos cuerpos de Lewy en el plexo mientérico esofágico, lo cual hace pensar que al menos algunos pacientes tienen disfagia por daño directo al sistema nervioso entérico. Estas alteraciones en la motilidad también se observan en porciones distales del tracto gastrointestinal, ya que la inervación principal es autonómica y entérica en el estómago, el intestino y el colon proximal, en donde también se han observado cuerpos de Lewy mientéricos. La pérdida de peso de estos pacientes es el resultado de la escasa ingesta calórica y del alto gasto energético. Muchos pacientes tienen déficit olfatorio, con la consecuente reducción del sentido del gusto, y comen más despacio, sin que esto explique totalmente la mala alimentación, ya que la malabsorción no parece ser una manifestación frecuente de la enfermedad de Parkinson. Se ha postulado la función de la dopamina en la pérdida ponderal, ya que es una sustancia neurotransmisora que inhibe varios sistemas, entre ellos el del apetito. Los obesos tienen una menor disponibilidad en el cuerpo estriado del receptor D2 de dopamina y, de hecho, los antagonistas de dopamina inducen el aumento de peso. Aun con estos datos, la explicación definitiva de la pérdida de peso en los pacientes con Parkinson aún no se descubre. La sialorrea se observa en 78% de los pacientes con enfermedad de Parkinson, como resultado de una deglución deficiente e infrecuente, ya que la producción de saliva está disminuida. Este síntoma ocasiona problemas sociales importantes en los pacientes. Los anticolinérgicos son útiles, pero pueden favorecer la constipación, la retención urinaria y los trastornos cognoscitivos. La inyección intraparotídea de toxina botulínica A se ha utilizado con éxito, pero el riesgo de disfagia por debilidad de los músculos faríngeos constituye un riesgo latente que ha limitado su función en la terapéutica de estos enfermos. La disfagia es muy frecuente, ya que de 75 a 97% de los pacientes con enfermedad de Parkinson muestran alguna anormalidad en la deglución. La disfagia es mayor conforme la enfermedad avanza, pero puede ser el síntoma inicial. Ambas fases, la oral y la faríngea, están alteradas, por lo que ocasionan reflujo repetitivo de la valécula y de los senos piriformes a la cavidad oral. Hasta 56% de los pacientes tienen aspiración y 33% as-

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piración asintomática, lo cual incrementa el riesgo mortal de desarrollar complicaciones pulmonares graves. El tratamiento con agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson mejora este síntoma hasta en la mitad de los pacientes. La disfagia esofágica también es frecuente y causa tránsito esofágico lento, espasmos segmentarios, contracciones espontáneas múltiples, aperistalsis, dilatación esofágica y disminución de la presión del esfínter esofágico inferior; por este motivo, además de la disfagia, los pacientes presentan síntomas clásicos de reflujo gastroesofágico. Asimismo, desarrollan gastroparesia con síntomas, como malestar intestinal, saciedad temprana, náusea y pérdida de peso. Finalmente, el estreñimiento es otro de los síntomas característicos de la enfermedad que se observa hasta en 20% de los pacientes; de hecho, se ha asociado con la frecuencia de movimientos intestinales como factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Parkinson, como si este síntoma fuera una manifestación temprana del proceso patológico. La disfunción de estos pacientes para defecar se caracteriza por un esfuerzo excesivo, dolor y sensación de evacuación incompleta, debida a la incoordinación de los músculos de la continencia fecal.

Esclerosis múltiple La disfunción intestinal en la esclerosis múltiple (EM) se manifiesta como estreñimiento y evacuación rectal deficiente por espasticidad de la musculatura del piso pélvico, diarrea e incontinencia, aunque esta última no es frecuente. Se ha evidenciado una alteración en las señales neurointestinales en los pacientes con EM, en especial en los que involucran la médula. El tratamiento es muy problemático. La combinación de dieta y ablandadores de heces, los estimulantes peristálticos y el incremento del consumo de agua y fibra pueden mejorar los síntomas. La alteración digestiva es multifactorial y resulta de múltiples medicamentos (anticolinérgicos, antidepresivos, calcio y diuréticos), escasa ingestión de líquidos, sedentarismo, espasticidad del piso pélvico, musculatura abdominal débil y reflejo gastrocólico disminuido. La reducción de la inhibición neuronal puede ocasionar urgencia y en ocasiones incontinencia, debido a la hiperexcitabilidad de la pared abdominal.

Trastornos motores La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la más frecuente de las enfermedades degenerativas de la neurona motora. La disfagia es prominente cuando involucra el

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(Capítulo 52)

Enfermedad muscular primaria

Figura 52--5. Laringomalacia que condiciona el colapso de las estructuras de protección de la vía aérea.

área bulbar. El paciente tiene una fase oral de deglución prolongada con propulsión lingual repetitiva, que lo fuerza a adoptar posturas cambiantes de la cabeza para facilitar la deglución. La sialorrea resulta de la debilidad de los músculos faciales y de la deglución reducida, y se trata de la misma forma que en la enfermedad de Parkinson (anticolinérgicos, toxina botulínica y neurectomía transtimpánica). El estreñimiento no resulta de la enfermedad, sino de la inmovilidad, la deshidratación y el uso de anticolinérgicos. El síndrome de Guillain--Barré es la causa más común de parálisis flácida generalizada. La disfagia ocurre hasta en 50% de los pacientes y con ella coinciden parálisis facial y debilidad de los músculos flexores del cuello. Una variante del síndrome de Guillain--Barré es la pandisautonomía aguda, que se caracteriza por dolor, vómito, estreñimiento, retención urinaria y trastornos vasomotores. La miastenia gravis es la enfermedad más común de la unión neuromuscular y el prototipo de enfermedad autoinmunitaria, que se caracteriza por la debilidad de los músculos voluntarios, en particular los oculares extrínsecos, los faciales y los faríngeos. Se puede presentar al principio como una debilidad progresiva a la masticación, por lo que debe interrogarse intencionadamente. La disfagia resulta de la debilidad de la musculatura laríngea, faríngea y facial con alteración en las fases oral y faríngea (figura 52--5). Hay reportes de disfunción autonómica relacionada con esta enfermedad, donde se observa gastroparesia y trastornos de la motilidad intestinal, sobre todo en los casos asociados con timoma.

En el curso de la polimiositis y la dermatomiositis, la disfagia se debe a un defecto en la orofaringe, con retención de materia en la valécula y la aspiración. La peristalsis es defectuosa en el esófago superior y hay falla en la relajación del músculo cricofaríngeo. Existe también un vaciamiento gástrico anormal, aunque en la mayoría de los enfermos no se manifiesta clínicamente. En los pacientes con distrofia miotónica se han observado varios trastornos digestivos asociados con alteraciones de la motilidad, como contracción faríngea y esofágica anormales, dilatación gástrica, peristalsis disminuida, dilatación del intestino delgado, megacolon y contracciones del esfínter anal anormales. En ellos también son característicos la diarrea, el dolor cólico intestinal y el megacolon. Una contracción anormal y sostenida de los esfínteres anales interno y externo da lugar a una seudoobstrucción intestinal, donde se cree que la atrofia y la fibrosis del músculo liso son los mecanismos causales.

Demencia Además de los cambios conductuales en esta enfermedad, que pueden originar una conducta desinhibida como micción o defecación en lugares que no están determinados para ese fin, el paciente puede encontrarse postrado en cama y ello facilitar el estreñimiento. Algunos pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o con demencia vascular muestran también trastornos de la deglución y corren un riesgo especial de sufrir broncoaspiración. En la demencia con cuerpos de Lewy la disfunción autonómica es parte fundamental del cuadro clínico e incluso soporta el diagnóstico, presentando hipotensión ortostática, vejiga neurogénica, incontinencia urinaria, incontinencia fecal, estreñimiento y boca seca.

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Cardiopatía isquémica La cardiopatía isquémica es la principal enfermedad cardiovascular en sus diferentes presentaciones, que incluyen los síndromes isquémicos coronarios agudos (SICA) y la angina inestable de reciente inicio, de pa-


Manifestaciones digestivas de las enfermedades sistémicas trón cambiante o progresivo, posterior a un infarto o en reposo, así como el infarto agudo del miocardio sin elevación del segmento ST o con ella. En todas estas afecciones las manifestaciones clínicas son muy variables y van desde los síntomas típicos de la angina de pecho hasta los infartos del miocardio “silenciosos”, pasando por un amplio espectro de síntomas, dentro de los que destacan manifestaciones que pueden llegar a ser indicadoras de patología gastrointestinal. La isquemia miocárdica aguda puede manifestarse exclusivamente por una sensación de pirosis o ardor retroesternal, o por dolor epigástrico, que puede ser intenso y estar acompañado de náuseas o vómito, o ambos; aunque casi siempre se acompaña de una descarga adrenérgica importante, en ocasiones ésta no está presente. Estos síntomas son más frecuentes en las mujeres, en los pacientes con diabetes mellitus y en los ancianos, así como en los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca. De acuerdo con varios reportes, la incidencia del infarto agudo del miocardio (IAM) no reconocido clínicamente varía de 30 a más de 50% y guarda una relación estrecha con mayores tasas de complicaciones y mortalidad. Con frecuencia tiene que ver con síntomas atípicos que no alertan la atención del paciente sobre la posibilidad de un ataque cardiaco. El malestar precordial secundario a isquemia miocárdica se describe como opresión, constricción o sensación de “aplastamiento”, pero también puede manifestarse como pirosis o “acedía”, o puede ser descrito como una “indigestión en el pecho”, que incluso en ocasiones se alivia luego de eructar. En algunos casos de IAM de localización inferior o diafragmática el dolor es predominantemente en el epigastrio y se asocia con más manifestaciones gastrointestinales, como náusea y vómito. De acuerdo con los datos del estudio REACT (Rapid Early Action for Coronary Treatment), la náusea y el vómito se presentaron en 14.5% de los casos con IAM y en 17% del subgrupo de mujeres, en tanto que la pirosis ocurrió en 8% del total y en 10% de las mujeres. En otro estudio, sólo 25% de los pacientes acudieron a recibir atención médica dentro de las primeras horas en presencia de un IAM en evolución. En el resto de los casos el motivo del retraso fue que los enfermos atribuyeron sus síntomas a un problema de salud no grave y la mayoría de las ocasiones los relacionaron con indigestión. Así las cosas, es de extrema importancia sospechar la posibilidad de la presencia de un SICA, sobre todo cuando las manifestaciones atípicas, como dolor abdominal, náuseas, vómito, sensación de indigestión inexplicable o eructos se presenten en pacientes con factores de riesgo cardiovascular mayores, a saber: diabetes me-

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llitus, hipertensión arterial, dislipidemia y tabaquismo, así como con antecedentes familiares de cardiopatía isquémica y que se acompañen de descarga adrenérgica, la cual es una manifestación frecuente en condiciones que ponen en peligro la vida. Si estas condiciones ocurren en pacientes que se sabe que tienen más probabilidades de cursar con manifestaciones atípicas, como las mujeres, los ancianos o los diabéticos, se debe actuar con rapidez para establecer un diagnóstico oportuno e iniciar el tratamiento a la brevedad posible. Es importante realizar un examen físico cuidadoso en busca de marcadores de riesgo cardiovascular, como bradicardia o taquicardia, hipotensión o hipertensión arterial, ruidos cardiacos anormales, estertores pulmonares, soplo de insuficiencia mitral e indicios de enfermedad arterial periférica (soplos carotídeos, pulsos periféricos disminuidos o asimétricos y cambios de insuficiencia arterial periférica crónica). Se debe ordenar un electrocardiograma de 12 derivaciones para buscar cambios en el segmento ST y la onda T, bloqueos de rama, extrasístoles ventriculares, periodos de taquicardia ventricular u otras alteraciones del ritmo cardiaco. También se deben medir los marcadores de daño miocárdico agudo, como las troponinas o la mioglobina, que predicen un alto riesgo, a fin de tomar las medidas apropiadas a la brevedad posible e indicar las terapias de reperfusión miocárdica farmacológica (fibrinólisis) o mecánica (intervención coronaria percutánea primaria).

Insuficiencia cardiaca Otro de los grandes problemas de salud pública a nivel mundial es el síndrome de insuficiencia cardiaca (IC), una condición de creciente prevalencia e incidencia, que afecta sobre todo a la población de mayor edad. A pesar de los grandes avances en el manejo de las enfermedades cardiovasculares, los casos de IC van en aumento, debido fundamentalmente al mejoramiento de los procedimientos de diagnóstico y tratamiento, lo cual ha incrementado la expectativa de vida de los pacientes con cardiopatía isquémica, valvular y congénita. Muchos de estos pacientes viven etapas más avanzadas de la cardiopatía, por lo que pueden evolucionar a IC. La insuficiencia cardiaca es un síndrome complejo que puede resultar de trastornos estructurales o funcionales del corazón, que deterioran la capacidad de los ventrículos para llenarse o para expulsar la sangre. No existe un factor individual, sino múltiples factores complejos e interrelacionados, que comprenden alteraciones neurohormonales, energéticas, genéticas, hemodinámicas y

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no hemodinámicas, los cuales conducen a la progresión de la insuficiencia cardiaca. La retención de sodio y agua en respuesta a la disminución del gasto cardiaco y la consiguiente disminución de presión de distensión al lecho arterial se manifiesta como hepatomegalia, esplenomegalia y edema de asas intestinales que a la postre contribuirá a la mala absorción de nutrientes favorecida, a su vez, por el bajo gasto al lecho mesentérico, el cual será de mayor o menor magnitud en relación con el deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo y conducirá a la pérdida del apetito, desnutrición crónica, hipoproteinemia y mayor retención de líquidos. La distensión de las vísceras abdominales y la ascitis, que se desarrolla en etapas avanzadas, son causantes del dolor abdominal, aunque éste también puede ser secundario a isquemia intestinal por bajo gasto cardiaco o por embolismo sistémico en los pacientes con grados avanzados de daño miocárdico. En estos casos es de vital importancia detectar la causa precipitante o el origen de la IC, para indicar el tratamiento más apropiado que esté encaminado a reducir la sobrecarga de volumen circulante con diuréticos y restaurar el equilibrio neurohormonal con betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de aldosterona; en caso necesario se podrán utilizar inotrópicos, como la digoxina o la dobutamina. En general, las manifestaciones gastrointestinales mejoran al incrementar el gasto cardiaco y restaurar el equilibrio del volumen circulante, mientras se realiza el tratamiento definitivo para cada caso, que puede incluir revascularización miocárdica, reparación de defectos congénitos o cambios valvulares, entre otros procedimientos correctivos.

Endocarditis infecciosa Una entidad cardiovascular menos frecuente es la endocarditis infecciosa (EI), que puede ocurrir en las válvulas nativas, en las prótesis valvulares o en alguna de las distintas cavidades del corazón. Su manifestación principal es la fiebre, y la mayoría de las veces se diagnostica mediante una ecocardiografía transtorácica o transesofágica, además de cultivos de sangre positivos. La EI se manifiesta con signos de disfunción cardiaca que varían de acuerdo con la válvula o región donde se asientan las vegetaciones. Las manifestaciones gastrointestinales ocurren por una complicación de la entidad, en especial por el embolismo sistémico, que puede afectar el hígado, el bazo, el riñón y las arterias mesentéricas e iliacas, con las características clínicas esperadas en cada caso en particular.

(Capítulo 52) De acuerdo con un estudio danés que incluyó 10 años de experiencia en EI por Staphylococcus aureus, la presentación inicial más frecuente incluyó síntomas inespecíficos e incluso asintomáticos, entre los que destacaron la fiebre y los síntomas gastrointestinales, que fueron relativamente comunes. Uno de cada 10 pacientes manifestó dolor abdominal y fue admitido en los servicios de cirugía. Otro estudio epidemiológico reportó síntomas gastrointestinales diversos en 22% de los casos y náuseas en 18%. Lo anterior resalta la importancia de realizar un examen físico cuidadoso en pacientes con fiebre y dolor abdominal en busca de otras alteraciones, como datos de falla cardiaca, soplos cardiacos o indicios de embolismo sistémico, que orienten a sospechar el diagnóstico y a solicitar los estudios complementarios a la brevedad, a fin de iniciar con la terapia antimicrobiana apropiada y complementar la terapia con cirugía cardiaca cuando ésta esté indicada.

Valvulopatías Otro gran grupo de enfermedades cardiovasculares son las afecciones valvulares, que hasta hace algunas décadas eran de etiología reumática, pero en la actualidad lo son más de origen degenerativo. Por suerte, ya es poco común ver pacientes con una gran cardiomegalia secundaria a lesión valvular mitral, aórtica o tricuspídea, con repercusión hemodinámica, hipertensión arterial pulmonar grave, sobrecarga de cavidades derechas, gran congestión venosa sistémica, edema de extremidades, hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis y el círculo vicioso antes descrito del síndrome de IC, que conduce a malabsorción intestinal y desnutrición, y al final evoluciona a la denominada caquexia cardiaca. En estos casos las manifestaciones gastrointestinales principales son dolor abdominal, distensión por ascitis y un gran crecimiento del hígado y el bazo. En la época previa a los diuréticos potentes, los patólogos interpretaban el incremento de peso del hígado y la fibrosis hepática como datos de enfermedad cardiaca prolongada. A veces la congestión hepática crónica causa trastornos funcionales del hígado que se manifiestan con una discreta elevación de las transaminasas, las bilirrubinas y la fosfatasa alcalina, y una leve prolongación de los tiempos de coagulación. Estas alteraciones, que suelen ser inespecíficas, casi siempre se revierten cuando se compensa la insuficiencia cardiaca. La congestión hepática importante y persistente durante un largo tiempo puede producir áreas de fibrosis, que han dado pie al término de cirrosis cardiaca.


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Padecimientos diversos y efecto de la farmacoterapia Las cardiopatías congénitas son otro escenario en el que ocasionalmente se ven grados avanzados de IC con una gran repercusión sistémica. Se han informado casos de IC en los que se demuestra una excesiva pérdida de proteínas dentro del tracto gastrointestinal, principalmente en los pacientes con pericarditis constrictiva, aunque también en los que tienen estenosis pulmonar congénita, insuficiencia tricuspídea, síndrome carcinoide y comunicación interauricular, así como los que tuvieron una cirugía para reparar cardiopatías congénitas complejas, como el procedimiento de Montan. Las arritmias cardiacas constituyen otro grupo de afecciones cardiovasculares que pueden tener una repercusión sistémica. La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente y causante de un importante número de casos de isquemia mesentérica o colitis isquémica, que se manifiestan como dolor abdominal inespecífico, angina intestinal, hemorragia del tubo digestivo o cuadros francos de abdomen agudo, de acuerdo con la gravedad y el tiempo de instalación de la isquemia. Cerca de un tercio de los eventos de isquemia mesentérica aguda se deben a émbolos arteriales como consecuencia de la FA, cuyo origen mas común es en la aurícula izquierda. La isquemia intestinal también se encuentra en otros tipos de cardiopatías, como las valvulares, en pacientes con daño miocárdico grave, con áreas de discinesia, aneurisma en el ventrículo izquierdo y formación de trombos intracavitarios, así como en casos de hipoperfusión sistémica, como el estado de choque. Finalmente, es necesario mencionar que las manifestaciones gastrointestinales que ocurren en los pacientes con patología cardiovascular son producto de la acción de fármacos específicos. Los medicamentos, como el ácido acetilsalicílico (figura 52--6), las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel), los antagonistas de los receptores de la glicoproteína IIb/IIIa y los fibrinolíticos (estreptocinasa y el activador tisular del plasminógeno), se emplean en forma simultánea para tratar eventos agudos complejos con presencia de trombos en las arterias coronarias, lo cual puede causar hemorragia. Se recomienda proteger a estos enfermos con un bloqueador de los receptores H2 de la histamina o inhibidor de la bomba de protones. La mayoría de los enfermos que salen de los cuadros de isquemia aguda requieren múltiples fármacos, como IECA, betabloqueadores, estatinas, nitratos o antiplaquetarios (ASA, clopidogrel), y otros necesitan terapia

Figura 52--6. Erosiones y múltiples úlceras antrales secundarias al empleo de ácido acetilsalicílico.

para la DM o alguna otra patología coexistente. Esta polifarmacia con frecuencia se ve acompañada de episodios clínicos de gastritis, que en ocasiones desembocan también en la hemorragia digestiva. Los síntomas gastrointestinales en estos casos pueden llegar a ser muy intensos y mermar la calidad de vida de los pacientes; por desgracia, en ocasiones suelen ser difíciles de tratar, sobre todo en los casos en los que la farmacoterapia cardiovascular es de extrema importancia y no es posible descontinuarla.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y DEL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Las manifestaciones gastrointestinales del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) son múltiples y generalmente se deben al deterioro progresivo de la inmunidad, que incrementa la frecuencia de las afecciones gastrointestinales. En estos enfermos se deben investigar todos los síntomas y efectuar los estudios específicos que permitan detectar las infecciones y los tumores que sean susceptibles de tratar. Son frecuentes las infecciones múltiples, pero es importante diferenciar entre patógenos verdaderos y colonización secun-

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Gastroenterología clínica Cuadro 52--3. Etiología de la diarrea en pacientes con SIDA Agente causal

Protozoarios Bacterias

Virus Hongos Neoplasias Fármacos Idiopática

Blastocistis, Cryptosporidium, Microsporidium, Isospora belli, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica Mycobacterium avium intracelular, Salmonella, Shigella, Campylobacter sp., Escherichia coli Citomegalovirus, herpes simple, rotavirus Candida albicans, Hystoplasma capsulatum Linfoma, sarcoma de Kaposi Nelfinavir No identificado

daria para dar el tratamiento oportuno que disminuya los síntomas y preserve la función.

Diarrea Es el síntoma más común de los pacientes con SIDA. Antes del uso de antirretrovirales efectivos, la diarrea crónica era una manifestación clínica que permitía detectar 17% de los nuevos casos de SIDA en los Centros para el Control de Enfermedades, de EUA. El uso de fármacos antivirales altamente efectivos ha logrado disminuir en forma sustancial la presencia de diarrea en estos enfermos. Aun en la actualidad, una encuesta epidemiológica reciente mostró que 40% de los pacientes infectados con VIH habían presentado al menos un episodio de diarrea durante cuatro semanas previas. La prevalencia es variable y se ha informado que va de 1 a 14%. Tal variación depende de las definiciones utilizadas y la población estudiada. Predomina en los hombres homosexuales cuando las cuentas de CD4 son bajas y cuando se califica como grave dada su frecuencia y duración, y se informa en sólo 3% de los pacientes. Las causas de diarrea en el paciente con SIDA son variables y no se restringen a la presencia de agentes infecciosos. Los agentes etiológicos más frecuentes se muestran en el cuadro 52--3. Los medicamentos también pueden causar diarrea en los pacientes con enfermedad reciente por VIH, como los inhibidores de proteasas, de los cuales el nelfinavir se considera en la actualidad como el fármaco que se relaciona con más frecuencia con síndromes diarreicos, cuyo uso generalmente controla el cuadro e incluso los autolimita entre 2 y 4 semanas. En la historia clínica de estos pacientes también debe investigarse la intolerancia a la lactosa, el

(Capítulo 52) consumo de alimentos con sorbitol, así como de laxantes y otros medicamentos. En el estudio de estos pacientes se deben considerar las repercusiones sistémicas que generó la diarrea crónica, por lo que se deben solicitar electrólitos séricos, albúmina, oligoelementos y micronutrientes, con la finalidad de proporcionar el soporte necesario. En el estudio de las evacuaciones conviene incluir al menos tres muestras seriadas para huevos y parásitos, así como coprocultivos para bacterias entéricas, sobre todo en casos de diarrea sanguinolenta, e investigar la toxina del Clostridium difficile si se emplearon antibióticos. En los casos con mayor inmunocompromiso, diarrea persistente o cuadros febriles se justifica la realización de un estudio más profundo. Se sugiere efectuar colonoscopias con biopsias de las lesiones, del íleon terminal o al azar si la mucosa es normal, para buscar Mycobacterium avium, citomegalovirus, microsporidiosis o linfoma. Si este estudio es normal, se puede practicar una endoscopia del aparato digestivo proximal con aspirado del líquido intestinal para investigar protozoarios o sobrepoblación bacteriana, además de una biopsia intestinal. Más de la mitad de los pacientes con infección por VIH y diarrea crónica no tienen un agente causal fácilmente identificable, pero esta proporción puede disminuir con un estudio ordenado y sistemático de cada caso. Además de los antiparasitarios o antimicrobianos y otras medidas específicas, se han empleado medicamentos como el octreótide, las enzimas pancreáticas que pueden disminuir la diarrea a pesar de que no se tenga insuficiencia pancreática o bien evitar el consumo de trigo aun sin evidencia de intolerancia al gluten.

Pérdida de peso Es un problema frecuente en el SIDA que incluso tiene un valor pronóstico por sí mismo, pues si la disminución es mayor de 66% del peso ideal, la mortalidad a corto plazo será de 100%. La disminución de peso se puede originar por el déficit calórico, causado a su vez por anorexia, náusea, vómito, fatiga, factores psicológicos y económicos, alteraciones mentales y medicamentos. También puede ser causa de las alteraciones metabólicas por un incremento de la utilización de calorías por infecciones oportunistas. El déficit calórico y la disminución de peso pueden producir odinofagia, disfagia, anorexia, hipogeusia (disminución del gusto), saciedad temprana, náusea, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, apatía y depresión. Sesenta y ocho por ciento de estos pacientes tienen malabsorción y requieren nutrición suplementaria.


Figura 52--7. Candidiasis esofágica.

El aporte de proteínas debe ser de al menos 1 a 1.2 g/kg en ausencia de infección más multivitaminas. Los estimulantes del apetito, como el acetato de megestrol, son útiles en vasos seleccionados. Los pacientes con diarrea y malabsorción para quienes es difícil mantener una ingestión de grasas que ofrezca las calorías necesarias se benefician con suplementos que contienen triglicéridos de cadena media. Si la alimentación oral no es suficiente para revertir la disminución de peso, se debe iniciar la alimentación enteral a través de una sonda nasoenteral o mediante una gastrostomía percutánea endoscópica. La nutrición parenteral se reserva para la disfunción intestinal grave, como la diarrea secretora de gran volumen.


Disfagia y odinofagia Estos síntomas son frecuentes en los pacientes con infección por VIH, ya que se han detectado en uno de cada tres pacientes en algún momento a lo largo de la enfermedad. La incidencia de estos malestares se incrementa con la progresión de la inmunodeficiencia y son poco frecuentes cuando la cuenta de linfocitos CD4 > 200/ mm3. La candidiasis y la infección por el herpes virus se presentan en pacientes con cuentas de CD4 < 200/ mm3 y el CMV con cifras < 100/mm3. La causa más común es la esofagitis por Candida (figura 52--7), asociada o no con otra infección, como citomegalovirus (figura 52--4), herpes virus o Mycobacterium avium intracelular, pero la esofagitis no siempre es sintomáti-

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ca. Otras causas de disfagia son la úlcera idiopática, el sarcoma de Kaposi, el linfoma y la enfermedad por reflujo independiente de la infección por VIH. Se ha demostrado que también hay alteraciones en la motilidad esofágica, que no necesariamente están relacionadas con infecciones esofágicas. La historia clínica y la exploración física no son suficientes para determinar la posible causa de las molestias esofágicas. La endoscopia con toma de biopsias es el mejor método para establecer el diagnóstico etiológico. En el caso específico de sospecha de úlcera idiopática se recomienda efectuar seis biopsias para identificar coinfecciones. Debido a lo frecuente de la candidiasis como causa de la disfagia y la odinofagia se puede iniciar el tratamiento en forma empírica con fluconazol (100 a 200 mg/día) o itraconazol (200 mg/día) durante 10 días. La esofagitis refractaria se trata con anfotericina B o caspofungin. El tratamiento del herpes consiste en la administración de aciclovir o foscarnet, en caso de resistencia. El citomegalovirus se trata con ganciclovir durante dos o tres semanas.

Dolor abdominal El dolor abdominal siempre debe ser considerado como una manifestación de un problema grave potencial en estos enfermos. La frecuencia de dolor abdominal se desconoce y sus causas son múltiples. Las lesiones gástricas, como inflamación de la mucosa y las úlceras focales con o sin obstrucción al vaciamiento, pueden ser causadas por CMV, Cryptosporidium y Mycobacterium avium. La presencia de masas en el estómago debe llevar a la sospecha de linfoma como primera opción. La enteritis infecciosa puede causar dolor intermitente o agudo acompañado con frecuencia de diarrea, y puede ser causada por CMV, Cryptosporidium y Mycobacterium avium. La mayor intensidad y duración del dolor pueden deberse a obstrucción y perforación aguda. Se puede observar colitis con perforación debida a Salmonella, herpes y CMV. Los linfomas y el sarcoma de Kaposi pueden causar intususcepción con obstrucción secundaria. Los linfomas, el sarcoma de Kaposi y el Cryptosporidium son causas reconocidas de apendicitis. La proctitis puede ser causada por herpes o CMV. La pancreatitis es otra causa de dolor que muchas veces se observa en los pacientes con SIDA y puede ser causada por la acción directa del virus en el parénquima pancreático, aunque la causa más frecuente en el SIDA son los medicamentos para el tratamiento de infecciones oportunistas, como la pentamidina, la didanosina y

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(Capítulo 52)

Cuadro 52--4. Agentes causales más frecuentes de las enfermedades anorrectales en pacientes con VIH--SIDA Infecciones Bacterias: Chlamydia trachomatis Linfogranuloma venéreo Neisseria gonorrhoeae Shigella flexneri Mycobacterium tuberculosis Virus: Herpes simple Citomegalovirus Hongos Protozoarios: Entamoeba histolytica Leishmania donovanii

Neoplasias Linfoma Sarcoma de Kaposi Carcinoma de células escamosas Carcinoma cloacogénico

Misceláneos Condiloma acuminado Úlcera idiopática Absceso perirrectal Fístula

el trimetoprim--sulfametoxazol. El curso clínico es similar al de los pacientes sin SIDA y su evolución se correlaciona bien con índices pronósticos. El abordaje diagnóstico del dolor abdominal en pacientes con SIDA es igual que el de otros enfermos sin esta infección. El ultrasonido y la tomografía computarizada del abdomen son útiles cuando se practican en forma temprana para identificar alteraciones difíciles de sospechar en forma clínica, como edema vesicular, intestinal o peritoneal, lesiones hepáticas, dilatación de los conductos biliares y adenopatías. La paracentesis es un procedimiento seguro en los pacientes infectados por VIH, que puede proporcionar elementos de diagnóstico en una buena cantidad de casos. Cuando se considere necesario, en especial ante la sospecha de perforación, es muy importante iniciar el tratamiento antibiótico cuanto antes. Debe evitarse en lo posible el tratamiento quirúrgico con resecciones extensas, debido a la alta morbimortalidad (la laparoscopia tiene menos riesgo). Se recomienda obtener biopsias cuando se necesite efectuar alguno de estos procedimientos. La elevación de amilasa y lipasa es un hallazgo común en la pancreatitis por fármacos y en la infecciosa, excepto cuando los enfermos tienen pancreatitis crónica.

Enfermedades anorrectales Las alteraciones anorrectales predominan en los hombres homosexuales, aun sin SIDA, pero la frecuencia es mayor si la infección por VIH es avanzada. En estos pacientes son más frecuentes los abscesos perirrectales, las fístulas y la proctitis infecciosa. El linfoma, las úlceras por tuberculosis y la histoplasmosis también son comunes. El carcinoma anorrectal, relacionado con infección crónica por herpes o papilomavirus, es más frecuente que en la población general. Las lesiones anorrectales más frecuentes se enumeran en el cuadro 52--4. Es frecuente observar que, además de las molestias anorrectales, como dolor, tenesmo y rectorragia, se agregan con frecuencia síntomas generales, como pérdida de peso significativa e involuntaria, fiebre y diaforesis profusa. En la exploración física cuidadosa es posible detectar nódulos linfáticos, masas y fisuras. Todos los pacientes con SIDA y síntomas proctológicos deben ser sometidos a una anoscopia y una rectosigmoidoscopia, de preferencia flexible, con toma de biopsias, aunque la apariencia macroscópica sea normal, pues no es posible descartar a simple vista la posibilidad de displasias. La infección por VIH es un factor de alto riesgo para el desarrollo de carcinoma anorrectal, independientemente de las prácticas sexuales de los enfermos afectados, y la respuesta al tratamiento quirúrgico se ve afectada por el estado de la infección.

Hemorragia gastrointestinal Aunque es poco frecuente, la hemorragia gastrointestinal reduce la supervivencia de los pacientes con SIDA. Las causas incluyen no sólo las infecciones oportunistas o neoplasias, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma, sino también la úlcera péptica, las varices esofágicas por hipertensión portal, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad diverticular y los pólipos colónicos (figura 52--8). La frecuencia de estos padecimientos en estos enfermos es igual que en la población general. La vasculitis causada por citomegalovirus produce isquemia e infartos, y es más común en el colon o en el íleon distal, aunque pocas veces desarrollan pancolitis. La infección por herpes virus en etapas tardías de la enfermedad puede ulcerar la mucosa esofágica. La criptosporidiosis causa diarrea y algunas veces hematoquezia, al igual que las enteritis por Salmonella, Shigella o Campylobacter, donde la diarrea es acuosa y a veces con sangre macroscópica. Otra infección asociada con hemorragia es la amebiasis.


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única o múltiple y con síntomas variados. A veces produce hemorragia, dolor abdominal, diarrea, obstrucción o perforación intestinal, fiebre y colestasis, o puede confundirse con una fístula rectal benigna. Los estudios endoscópicos y radiológicos contrastados son los indicados para diagnosticar la afección luminar, mientras que la tomografía y el ultrasonido son ideales para las lesiones hepatobiliares. El tratamiento es un reto porque la inmunosupresión que origina la quimioterapia favorece las infecciones oportunistas y la perforación por lisis.

Manifestaciones hepatobiliares

Figura 52--8. Pólipo pediculado adenomatoso.

Al igual que en los pacientes sin SIDA, la endoscopia es necesaria para definir la causa y la gravedad de la hemorragia proximal, e intentar algún procedimiento terapéutico local (inyección de esclerosante, termocoagulación y aplicación de clips) para evitar en lo posible un tratamiento quirúrgico. Se prefiere tomar las biopsias después de que cede la hemorragia.


Tumores gastrointestinales El sarcoma de Kaposi ha sido la neoplasia más frecuente asociada con la infección por VIH que afecta en forma predominante a hombres homosexuales, aunque la prevalencia entre 1987 y 1994 disminuyó de 55 a 5% en EUA, mientras que el linfoma no Hodgkin continúa aumentando. La localización extraintestinal (piel y ganglios) no predice la afección gastrointestinal, pero cuando hay lesiones cutáneas extensas es común la afección en el aparato digestivo. La mayoría de las veces las lesiones son pequeñas, pero pueden producir una masa de mayor volumen, que cursa asintomática durante largos periodos. Cuando por fin se manifiesta, lo hace con datos clínicos como hemorragia, malabsorción o enteropatía perdedora de proteínas. Las lesiones hepáticas periportales pueden causar ictericia obstructiva. El tratamiento con quimioterapia, interferón o radioterapia pocas veces es útil. El sarcoma de Kaposi gastrointestinal empeora el pronóstico del paciente con infección por VIH. El linfoma no Hodgkin puede ubicarse en el tracto gastrointestinal o hepatobiliar, con una localización

Muchos pacientes infectados por VIH tienen hepatomegalia, ictericia o alteraciones en la función hepática, que pocas veces son causa de muerte. La hepatomegalia se observa en la mitad de los enfermos durante el examen físico y hasta 84% en las series de autopsias. El Mycobacterium avium es el oportunista más común causante de manifestaciones hepatobiliares. Otras infecciones menos frecuentes son las ocasionadas por criptococo, histoplasma, Candida y Pneumocistis carinii. El sarcoma de Kaposi y el linfoma diseminado pueden afectar el hígado y el tratamiento retroviral empleado para el VIH puede causar hepatotoxicidad. El VIH afecta directamente el hígado y puede agravar el pronóstico cuando coincide con los virus de hepatitis B o C; las manifestaciones clínicas y el pronóstico empeoran debido a que disminuye la posibilidad de depuración viral. La respuesta a la inmunización para virus B es escasa en los pacientes con inmunosupresión por VIH, lo cual obliga a modificar los esquemas de inmunización. La posibilidad de curación se ve limitada en parte por la resistencia a los antivirales, como el interferón y la lamivudina, además de que aumenta la replicación viral. En la actualidad, 80% de los pacientes con SIDA que usan drogas intravenosas tienen hepatitis C. Los resultados preliminares indican que los nuevos antivirales, como el tenofovir--disoproxil--fumarato y el adefovir--dipivoxil, son efectivos en el tratamiento de la coinfección del VIH con VHB, aun con virus resistentes a la lamivudina. Otras manifestaciones biliares son la colecistitis acalculosa, la colangitis esclerosante y la estenosis de la papila biliar, que pueden relacionarse con infecciones por Cryptosporidium o CMV. El diagnóstico se confirma mediante una TAC o una colangiografía transendoscópica, así como con pruebas de función hepática e histología, aunque el hecho de realizar una biopsia es un tema en discusión.

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CONCLUSIONES El aparato digestivo se puede ver afectado de diferentes formas por la presencia de múltiples enfermedades sis-

(Capítulo 52) témicas e incluso por los tratamientos empleados en ellas. Es importante tener el conocimiento de las diferentes afecciones para incidir en la pronta recuperación de estos enfermos.

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(Capítulo 52)

Índice alfabético


A abdomen agudo, 93, 208, 569 con neumoperitoneo, 33 abetalipoproteinemia, 412 absceso, 453 amebiano, 453 anorrectal, 283 hepático, 317 amebiano, 459 piógeno, 453 mediastinal, 33 paraesofágico, 37 perianal, 210 piógeno, 453 absorción intestinal deficiente, 195, 223 acalasia, 17, 18, 21, 22, 23, 43, 44, 48, 76 chagásica, 24 vigorosa, 18 acantosis nigricans, 157 acarbosa, 394 accidente cardiovascular, 121 cerebrovascular, 119 vascular mesentérico, 255 aceruloplasminemia, 402 acetaminofén, 230, 307, 309, 341, 346, 347, 348, 516, 540 acetilcisteína, 32 acetilcolina, 115, 569 aciclovir, 577 acidez

estomacal, 50 gástrica, 95 ácido acetilsalicílico, 91, 97, 103, 119, 575 araquidónico, 104, 121 ascórbico, 2, 155 clavulánico, 237 clorhídrico, 27, 32, 50, 89, 95 fólico, 4, 8, 193 gástrico, 60, 65 nítrico, 27 sulfúrico, 27 ursodesoxicólico, 318 valproico, 345, 347 acidosis metabólica, 257 tubular renal, 377 acipimox, 394 acné, 356 acromegalia, 264 actinomicosis, 283 adalimumab, 212 adefovir, 329, 331, 333 dipivoxil, 331 adenitis mesentérica, 179, 566 adenocarcinoma, 10, 11, 60, 69, 71, 72, 75, 155, 191, 299 del esófago, 55, 76 del intestino delgado, 189 esofágico, 60 gástrico, 110, 135, 136, 137 adenoma, 155 de células basales, 11 585

hepático, 467 monomórfico, 10, 11 oxifílico, 11 pleomórfico, 10 sebáceo, 11 adenomegalia, 347 adenomioma, 155 adenosina, 330, 434 adriamicina, 161 aerofagia, 59 Aeromonas hydrophila, 177 afta, 4, 5 bucal, 7, 210 herpetiforme, 7 intermitente crónica recurrente, 7 oral, 5 agranulocitosis, 212 alcalosis respiratoria, 426 alcoholismo, 12 aldosterona, 422 aldosteronismo, 124 alendronato, 91, 366 alergia a proteínas de la leche de vaca, 64 alimentaria, 192 medicamentosa, 346 almagato, 52 alopecia areata, 137 alosetron, 226 alteración en la masticación, 35 intestinal, 290

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alverina, 225 amebiasis, 223 colónica, 461 intestinal, 459 ameboma, 223 amiloidosis, 197, 307 amiodarona, 345, 347, 382, 384 amitriptilina, 116, 225, 540 amoxicilina, 97, 137, 138, 237, 347, 414 anemia, 55, 93, 112, 113, 142, 157, 170, 173, 188, 198, 199, 297 crónica, 144, 147 ferropénica, 13, 126, 190, 270, 295 hemolítica, 179, 212, 335, 400 microangiopática, 157 megaloblástica, 390 microcítica hipocrómica, 126, 199 normocítica normocrómica, 454 perniciosa, 106, 107, 154, 201, 211, 377, 564, 568 por deficiencia de hierro, 76, 199, 438 anfotericina, 577 angina, 143, 146 abdominal, 255, 259 de pecho, 49 inestable, 572 intestinal, 259 angiodisplasia, 296 angioma, 155 angiosarcoma, 299 angor abdominal, 259 anorexia, 107, 347, 454 nervosa, 384 apendicitis, 234, 577 aperistalsis, 562 esofágica, 24 apnea del sueño, 43 arritmia, 146 arteritis, 259 artralgia, 119, 347 artritis, 6, 223 periférica, 209 reumatoide, 119, 121, 123, 189, 353, 373, 375, 377 artropatía, 211 degenerativa, 90

(Índice alfabético) Ascaris, 517 lumbricoides, 307 ascitis, 341, 347, 352, 375, 412, 413, 433, 564 biliar, 418 nefrógena, 418 pancreática, 418, 518 quilosa, 418 urinaria, 418 asma, 45, 48, 54, 61, 91, 145 bronquial, 60, 61, 65, 405 por reflujo, 43 Aspergillus, 5, 517 flavus, 471 fumigatus, 471 aspiración bronquial, 59 AspirinaR, 52, 90, 91, 92, 113, 120, 121, 122, 125, 184, 201, 267, 485 asterixis, 413 ateroembolismo, 518 ateroma, 197 aterosclerosis, 124, 137, 244, 256, 377 atorvastatina, 352, 395, 396 atresia esofágica, 65 atrofia gástrica, 107, 136 testicular, 412 atropina, 40, 184, 564 avitaminosis, 107, 199, 569 azatioprina, 9, 212, 213, 356, 357, 365, 378, 437, 516, 517, 570

B Bacillus cereus, 176, 177, 179, 182 baclofén, 52, 65 bacteriascitis, 414 Bacteroides, 206 fragilis, 237, 283, 285, 454 balsalazida, 212 baminopropionitrilo, 32 benzidamina, 8 betaine, 394, 395 bevacizumab, 558 bezafibrato, 395, 396 bismuto, 138, 184 Blastocistis, 576

bocio, 564 bromuro de pinaverio, 225 bronconeumonía, 76 bronquitis, 61 brucelosis, 412, 455, 464 budesonida, 212, 213, 357 bulimia, 384 burimamida, 50 busulfán, 347 butilhioscina, 225

C calcificación pancreática, 531 cálculo biliar, 249 Campylobacter, 175, 578 jejuni, 176, 178, 179 sp., 576 cáncer, 142, 285 broncogénico, 12 colorrectal, 215, 263, 264, 297 de colon, 70, 153, 223, 264 de esófago, 76, 78, 81, 82, 110 de mama, 266, 551 de páncreas, 197, 227, 298 del ano, 298 esofágico, 76 gástrico, 107, 110, 113, 131, 134, 135, 138, 153, 155, 156 metastásico, 307 mucoepidermoide, 11 riesgo de, 72 vesicular, 483, 505 Candida, 106, 579 albicans, 3, 5, 6, 9, 576 candidiasis, 4, 5 esofágica, 566 captopril, 5 caquexia, 456 carbenoxolona, 8 carcinogénesis gástrica, 155 carcinoma, 241 adenoide quístico, 10, 11 de células acinosas, 10, 11 pequeñas, 84 de colon, 223 de esófago, 33 de intestino, 234 de recto, 223 del esófago, 75, 83


Índice alfabético epidermoide, 10, 11, 14, 75, 76 del esófago, 81, 82 escamoso, 11, 14 gástrico, 106, 227 hepatocelular, 327, 328, 341, 399, 409 in situ, 13, 47, 56 invasivo, 13 metastásico, 248 mucinoso, 156, 269 mucoepidermoide, 10, 11 papilar, 501 rectal, 264 recurrente, 248 vegetante, 12 carcinomatosis peritoneal, 413, 418 cardiomiopatía dilatada, 406 cardiopatía, 179, 256 isquémica, 48, 137, 572 reumática, 257 caries dental, 54, 61 caspofungin, 577 cataratas, 212 en girasol, 400 catatonia, 400 cefalalgia, 52 cefalea, 8, 91, 96, 173, 298 cefalosporina, 525 cefotaxime, 421 ceftriaxona, 484 celecoxib, 121, 123, 215, 558 celulitis perianal, 286 certolizumab, 213 cevimeline, 568 chagoma, 24 Chlamydia, 206, 362 sp., 374 trachomatis, 578 choque anafiláctico, 193 hemorrágico, 348, 518 hipovolémico, 142, 143 séptico, 245 cianosis, 61 ciclofosfamida, 9, 166, 347, 356, 357, 437, 568, 570 ciclosporina, 3, 9, 212, 213, 356, 365, 378, 449, 568, 570 cimetidina, 50, 52, 95, 516 cinitaprida, 52, 114

ciprofloxacina, 214, 421, 455, 525 cirrosis, 176, 179, 181, 196, 277, 306, 307, 313, 315, 320, 322, 357, 366, 381, 565 biliar, 307, 361 primaria, 188, 189, 371, 378 cardiaca, 574 criptogénica, 382, 383 descompensada, 377 etílica, 433 hepática, 309, 327, 328, 329, 339, 340, 341, 351, 376, 399, 411, 433 descompensada, 330 infecciosa, 433 macronodular, 471 poshepatítica, 433 posnecrótica, 411 cisaprida, 52, 64, 114, 115, 251, 563 cisplatino, 162, 172, 345, 508 cistadenoma papilar linfomatoso, 10 citosina, 330 claritromicina, 97, 137, 138 clavulanato, 455 clevudine, 332 clindamicina, 4, 455 clobetasol, 8 clofibrato, 395, 396 Clonorchis sinensis, 497, 501, 503 clonorquiasis, 501 clopidogrel, 125, 575 clorambucil, 9, 378 cloranfenicol, 179 clorhexidina, 8 clormetiazol, 388 cloroquina, 465 clorpromazina, 184, 251, 347 Clostridium difficile, 175, 176, 177, 178, 179, 213, 576 perfringens, 176, 177, 179 coagulación intravascular diseminada, 157 cobre deficiencia de, 402 hepático, 400 pérdida renal de, 399

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codeína, 183, 564 colangiocarcinoma, 361 colangitis ascendente, 366, 453 autoinmunitaria, 376 bacteriana, 364, 366 crónica, 362 esclerosante, 209, 210, 211, 215, 307, 313, 364 primaria, 361 infecciosa crónica, 364 piógena con litiasis, 500 colchicina, 32, 342, 348, 365, 378 colecistitis aguda acalculosa, 485 coledocolitiasis, 313, 317, 364, 483 colelitiasis, 227 colestasis, 52, 197, 317, 346, 347, 366 crónica, 196 intrahepática, 309, 376 colestiramina, 318, 376 cólico infantil, 59 colitis, 296 actínica, 303 amebiana, 223, 266, 460 colagenosa, 218, 221 crónica ulcerosa, 260 idiopática, 223 infecciosa, 223 isquémica, 234, 298 linfocítica, 218, 221, 570 nerviosa, 217 parasitaria, 223 seudomembranosa, 179 transitoria, 260 ulcerativa, 227 crónica inespecífica, 264, 362, 503, 570 idiopática, 8 ulcerosa, 210, 221, 297 crónica inespecífica, 6, 205, 208 segmentaria crónica, 260 colon espástico, 217 nervioso, 217 colonización por Helicobacter pylori, 135 coluria, 308 coma hepático, 428

588


condrocalcinosis, 400 congestión hepática, 412, 418 conjuntivitis, 6 crecimiento tumoral, 76 Criptococcus, 5 criptosporidiosis, 106 crisis celiaca, 193 Cryptosporidium, 175, 177, 179, 517, 576, 577 parvum, 198 spp., 184 cuerpo extraño, 142 en esófago, 35 Cyclospora, 177 cayetanensis, 198 spp., 184

D dacarbazina, 172 daño cardiovascular, 119 cerebrovascular, 119 epitelial, 55 hepático por alcohol, 340 isquémico, 257 neurológico, 61 trombogénico, 119 dapsona, 188 deficiencia de ácido ascórbico, 2 fólico, 198 de vitamina B, 163 B12, 126 C, 9, 163 K, 307 nutricional, 4 vitamínica, 188 déficit de ácido fólico, 4, 6 de hierro, 6 de vitamina B1, 6 B12, 6 B6, 6 de zinc, 6 metabólico, 427 olfatorio, 571 vitamínico, 6

(Índice alfabético) deflazacort, 356, 357 degeneración hepatolenticular, 399 dehidroemetina, 465 demencia vascular, 572 dermatitis, 173, 223 herpetiforme, 188, 189, 191, 199 dermatopolimiositis, 570 dermatosis, 347 neutrofílica, 6 derrame pleural, 77, 80, 454, 461 descompensación hepática, 327, 331, 440 descontaminación intestinal, 525 desequilibrio electrolítico, 348 hidroelectrolítico, 31, 248, 427 deshidratación, 181 desipramina, 116 destrucción periodontal, 9 diabetes, 176, 179, 181, 212, 356, 357 mellitus, 2, 4, 8, 110, 122, 137, 188, 196, 222, 256, 381, 407, 561, 564 diarrea aguda bacteriana, 183 bacteriana, 182 funcional, 59 diazepam, 40 diciclomina, 184, 225 diclofenaco, 91, 122, 125, 347, 352 didanosina, 517, 577 difenoxilato, 183, 225, 226 digoxina, 574 disbetalipoproteinemia, 382 discrasia sanguínea, 2, 4 disentería, 181 bacilar, 178 disfagia, 18, 21, 22, 23, 45, 46, 61, 570 neurogénica, 570 orofaríngea, 61 disfunción hepática, 427 mitocondrial, 388 tiroidea, 223 dismotilidad, 114 intestinal, 111

dispepsia, 91, 109, 119, 120, 126, 127, 561 funcional, 138 no ulcerosa, 133 displasia fibromuscular, 259 distiroidismo, 266 autoinmunitario, 373, 375 diverticulitis, 229, 233, 234, 236, 241 aguda, 232 divertículo de colon, 150, 223, 229 de Meckel, 295, 298, 299, 300 del esófago, 76 yeyunal, 227 diverticulosis, 126, 229, 235, 296 colónica, 229 dobutamina, 574 dolor abdominal, 29, 61, 105, 145, 170, 179, 208, 212, 257, 259, 561, 564 anal, 297 epigástrico, 96 esofágico, 49 ocular, 210 rectal, 208 retroesternal, 21, 48 torácico, 19, 21, 23, 29, 36, 46, 48, 53, 60, 61, 561 ulceroso, 93 domperidona, 52, 65, 114, 116, 563 dopamina, 40, 115, 251, 421, 426, 571 doxiciclina, 8 doxorrubicina, 162, 172, 508 duodenitis, 134 erosiva, 110 parasitaria, 142 péptica, 142

E edema cerebral, 348 de la lengua, 9 de Quincke, 9 tisular, 149 embolia, 259 emtricitabine, 332


Índice alfabético encefalopatía, 309, 347, 348, 433 hepática, 341, 412, 414, 425, 426, 427 poshemorrágica, 443 endocarditis bacteriana, 257, 454 infecciosa, 574 endoflebitis, 277 endoftalmitis séptica metastásica, 455 endometriosis, 298 enfermedad acidopéptica, 63, 89, 131, 133, 136, 139, 156 arterial periférica, 573 biliar, 110 cardiopulmonar, 146 cardiovascular, 125 celiaca, 76, 106, 187, 189, 195, 196, 197, 198, 200, 204, 223, 302, 353, 382, 384, 564 cerebrovascular, 124 coronaria, 382 de Addison, 110, 189 de Behçet, 199, 566, 567, 570 de Caroli, 503 de Chagas, 17, 24 de Crohn, 6, 8, 91, 98, 102, 107, 196, 197, 198, 205, 208, 221, 224, 234, 249, 264, 285, 296, 301, 363 intestinal, 302 de depósito de glucógeno, 412 de Gardner--Arias, 306 de Hodgkin, 15 de injerto contra huésped, 192 de Menetrier, 102, 107, 154 de Menkes, 402 de Parkinson, 137, 570 de Raynaud, 199 de transmisión sexual, 329 de von Willebrand, 299 de Wegener, 567, 570 de Whipple, 197, 198, 199, 202 de Wilson, 307, 382, 384, 399, 400, 412, 430, 438 del suero, 212 diverticular, 223, 229, 230, 235, 296 del colon, 230, 295

ganglionar, 159 gingival, 2 hematológica, 8 maligna, 6 hemorroidal, 263, 278, 279, 440 hepática, 357, 376 alcohólica, 329, 339, 407 grasa no alcohólica, 381 no alcohólica, 565 por medicamentos, 346 ileal, 196 inflamatoria, 247 intestinal, 6, 189, 205, 206, 223, 234, 248, 264, 266, 283, 285, 286, 295, 296, 298, 353, 361, 367, 384 pélvica, 234 isquémica coronaria, 564 del intestino, 255 neoplásica, 2 obstructiva broncopulmonar crónica, 290 ósea, 564 pancreática, 110 periodontal, 3 poliquística renal, 467 por reflujo, 43 erosiva, 43, 46 gastroesofágico, 20, 21, 23, 39, 47, 59, 69, 109, 110, 136, 138, 561 no erosiva, 42, 43, 46, 48 pulmonar crónica, 61, 65 intersticial, 211 obstructiva crónica, 77, 122, 404 renal crónica, 299 respiratoria crónica, 302 reumática, 566 sistémica, 1 tiroidea, 211, 227 autoinmunitaria, 188, 377 ulcerativa de la boca, 7 ulcerosa, 50, 95, 142 benigna, 154 duodenal, 107 gástrica, 107 péptica, 105 recurrente, 50

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vascular, 347 mesentérica, 255 venooclusiva, 347, 417, 418, 437 vesiculoampollosa, 4 enfisema panacinar, 404 subcutáneo, 29 Entamoeba dispar, 184, 459 histolytica, 175, 176, 177, 178, 179, 184, 459, 576, 578 entecavir, 330, 332 enteritis, 189, 566 eosinofílica, 197 infecciosa, 577 por radiación, 197, 247 regional, 197, 207 Enterococcus, 206, 283 enterocolitis, 178, 179 enteropatía por gluten, 563 por VIH, 197, 198 tropical, 192 envenenamiento por plomo, 9 epidoxorrubicina, 161 epiescleritis, 210 Equinococcus granulosis, 499 equinococosis, 412 ergotamina, 516 eritema nodoso, 6, 209 eritromicina, 4, 110, 251, 309, 346, 347, 516, 562 eritroplaquia, 12 erosión esofágica, 43, 55 erupción cutánea, 96 escarlatina, 9 Escherichia coli, 175, 176, 177, 178, 206, 237, 283, 285, 374, 454, 576 escleritis, 210 esclerodermia, 23, 42, 196, 373, 375, 377, 569 esclerosis, 146 múltiple, 571 escorbuto, 3 esferocitosis, 309 esfínter esofágico inferior hipertenso, 22 esofagitis, 50, 60, 142 eosinofílica, 63

590


erosiva, 55, 60, 65, 565 por reflujo, 136 esófago de Barrett, 43, 46, 47, 54, 55, 60, 62, 69, 78, 565, 569 en cascanueces, 21, 22, 44, 48 hipersensible, 48 esomeprazol, 51, 52, 65, 95, 97, 124, 138, 145 espasmo difuso, 22, 44 del esófago, 48 esofágico difuso, 21, 22 muscular, 29 pilórico, 562 espina bífida, 289 espironolactona, 422 espondilitis anquilosante, 209, 210 esprue celiaco, 187, 198 tropical, 195, 197, 198, 200 esquistosomiasis, 412, 471 esquizofrenia, 189, 219 esteatohepatitis, 381, 565 esteatorrea, 189 esteatosis, 381 hepática, 329, 340 estenosis, 306 aórtica, 296, 299 biliar, 307 cicatrizal, 55 duodenal, 93 esofágica, 33, 62 pilórica, 93, 562 por cáusticos, 76, 244 estomatitis, 1, 4, 7 aftosa, 188 herpetiforme recurrente, 7 recidivante, 4 recurrente, 189 candidiásica, 9 escarlatínica, 9 escorbútica, 9 gonorreica, 9 nicotínica, 9 saturnínica, 9 venenata, 9 estrangulación intestinal, 246 estreptomicina, 456 estrés oxidativo, 388, 540 estrongiloidosis, 106

(Índice alfabético) etanercept, 366 etindronato, 366 etopósido, 162, 508

F falla hepática, 353, 356 fulminante, 352, 357, 399, 400, 402, 456 respiratoria aguda, 80 famotidina, 95 faringitis, 43 fenitoína, 345, 346, 347 fenobarbital, 311 fenómeno de Raynaud, 373, 375, 377, 566 fibroma, 12, 266 osificante, 13 fibromioma, 155 fibrosis, 340, 346, 381, 565 hepática, 418 intestinal, 249 pulmonar idiopática, 43 quística, 189, 196, 197, 289 retroperitoneal, 198 septal, 376 fístula anorrectal, 283 aortoentérica, 298 aortoesofágica, 37 retroesofágica, 37 fisura anal, 298 flogosis, 119 flubiprofeno, 5 flucocinolona, 8 fluconazol, 577 fluorouracilo, 508, 558 fluvoxamina, 377 foliculitis, 6 foscarnet, 577 fósforo, 27 fuga ácida nocturna, 54 furazolidona, 97 furosemida, 422, 516, 517

G galactosemia, 307 ganciclovir, 577 gangrena, 9, 260

gastrinoma, 53, 91 gastritis, 90, 101, 134, 142 aguda, 101, 102, 104 hemorrágica, 102, 103 por estrés, 102 alérgica, 107 atrófica, 102, 105, 135, 138, 154, 564 bacteriana, 102 biliar, 102 corporal difusa, 102 crónica, 101, 102, 105, 135 antral, 166 atrófica, 155 autoinmunitaria, 102 por Helicobacter pylori, 155 eosinofílica, 102, 107 erosiva, 102 folicular, 106 granulomatosa, 102 hemorrágica aguda, 102 hipersecretora, 102 infecciosa, 102 linfocítica, 102, 106 por reflujo, 102 química, 102, 105 reactiva, 102 gastroenteritis, 178, 317 aguda, 175, 219 bacteriana, 176 infecciosa, 163 tóxica, 179 gastroparesia diabética, 562 gastropatía, 101, 142 aguda, 102 atrófica, 53, 102 congestiva, 414 crónica, 102 erosiva, 119 hemorrágica, 102 Gastrospirillium hominis, 102 gemcitabina, 558 gemfibrozil, 395, 396 Giardia, 175, 198, 202, 225 intestinalis, 177, 196 lamblia, 184, 576 giardiasis, 192, 223 ginecomastia, 52, 412 gingivitis, 1, 2, 3 por descamación, 2 glomerulonefritis, 405

Índice alfabético gonorrea, 5 granuloma, 453 hepático, 455 piógeno, 2 granulomatosis hepática, 456 guanina, 330 guayazulene, 225


H halotano, 307, 309 Helicobacter pylori, 60, 87, 88, 89, 101, 103, 110, 113, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 141, 154, 565 hemangioendotelioma infantil, 467 hemangioma, 169, 299, 467 cavernoso, 467 hemangiomatosis capilar esplénica, 437 hematemesis, 55, 142 hematoquezia, 126 hemocromatosis, 307, 412, 438 hereditaria, 383, 399, 406 hemofilia, 142 hemorragia, 55, 120 cerebral, 300 del tubo digestivo alto, 141 bajo, 124 digestiva, 46, 97, 142, 295, 301, 575 no variceal, 119 diverticular, 296, 303 gastroduodenal, 124 gastrointestinal, 433 por varices esofágicas, 146 pulmonar, 143 variceal, 146, 149, 375, 439 hemorroides, 223, 277, 296, 297 hemosiderosis pulmonar, 189 hepatitis, 212, 306, 307, 315 A, 316, 319 alcohólica, 309, 340, 341 amebiana, 460 autoinmunitaria, 189, 351, 356, 357, 363, 402 B, 319, 320, 327 C, 321, 333, 341 crónica, 211, 313, 316, 400

inespecífica, 346 D, 322, 335 E, 323 fulminante, 316, 317, 318, 320 infecciosa, 437 viral, 307, 309, 315, 346 crónica, 327 hepatocarcinoma, 315, 320, 322 hepatopatía por fármacos, 345 hepatotoxicidad, 378 inducida por fármacos, 345 heptopatía crónica, 405 hernia hiatal, 41, 47, 55, 60, 62, 70, 136 incarcerada, 249 umbilical, 418 herpes simple, 4, 5 hidroadenitis supurativa, 285 hidrocortisona, 212, 213 hidrotalcita, 52 hidroxidaunomicina, 166 hígado graso, 329, 346 no alcohólico, 381 hiperamoniemia, 414 hipercalcemia, 110 hipercromatismo, 72 hipergastrinemia, 91, 96 hiperlipidemia, 377, 381 hipernefroma, 550 hiperplasia gingival, 212 nodular focal, 467 hipersensibilidad esofágica, 50 hipertensión, 212 arterial, 256, 378, 564 portal, 143, 400, 411, 433, 578 hipertiroidismo, 110 hipertricosis, 212 hipertrofia parotídea, 412 pilórica, 62 hipoclorhidria, 136 gástrica, 196 hipocolia, 308 hipogammaglobulinemia, 192 hipoproteinemia, 107 hipotiroidismo, 106, 110, 376 hipovitaminosis, 151 histoplasmosis, 5, 107 hyoscina, 184

591

Hystoplasma capsulatum, 576

I ibuprofeno, 91, 124, 125, 127 ictericia, 157, 158, 305, 309, 345, 347, 352 escleral, 412 neonatal, 400 ileítis, 363 terminal, 207 ileocolitis, 363 imatimib, 172, 173 imipenem, 525 imipramina, 116, 225 imodium, 210 incontinencia fecal, 561 indometacina, 91, 122, 184 infarto, 245 agudo del miocardio, 257, 573 cerebral, 570 del miocardio, 119, 121, 124, 257 infección bacteriana, 5, 453, 485 enteral, 53 fúngica, 549 gastrointestinal, 96 hepática de origen bacteriano, 453 intestinal, 197, 198 micótica, 5, 453 parasitaria, 549 por Helicobacter pylori, 131, 155 por hongos, 8 por VIH, 382, 577 urinaria, 223 viral, 390, 453 crónica, 405 inflamación crónica articular, 119 esofágica, 60 intestinal, 119, 207 focal, 207 infliximab, 212, 213, 214 insuficiencia cardiaca, 125, 173, 197, 222, 257, 302 congestiva, 255 grave, 198 venosa, 122

592


cerebral, 222 hepática, 52, 222, 333, 348, 383, 409, 411 aguda, 345 crónica, 124, 426 fulminante, 347, 425 mitral, 573 pancreática, 196, 200, 201, 204, 227 renal, 31, 125, 179, 222, 347 aguda, 142 crónica, 145 terminal, 122 respiratoria, 81, 145, 222 tricuspídea, 575 vascular mesentérica, 255 insulina, resistencia a la, 385 interferón, 322, 331, 333, 334, 335, 352, 579 intolerancia a la lactosa, 195, 224 intoxicación, 63 alimenticia, 179 amoniacal, 448 por acetaminofén, 394 invasión ganglionar, 77, 271 tumoral, 505, 554 ipsalazida, 212 iritis, 6 irritación esofágica crónica, 76 peritoneal, 30 isoniacida, 346, 347 isosorbide, 20 Isospora belli, 198, 576 spp., 184 isquemia, 103, 197 colónica, 261 aguda, 260 intestinal, 192, 256 aguda, 257, 259 crónica, 196, 257, 259, 260 mesentérica, 146, 198, 255 no oclusiva, 255 miocárdica, 226 itraconazol, 577

K kernicterus, 311

(Índice alfabético) ketokonazol, 3 ketorolaco, 91, 120 Klebsiella pneumoniae, 454, 455

L Lactobacillus delbrueckii, 374 lactosa, intolerancia a la, 195 lamivudina, 320, 329, 330, 331, 332, 333, 579 lansoprazol, 51, 52, 65, 95, 97, 138 laringitis, 44, 61 posterior, 43, 54 laringoespasmo, 45 Legionella, 517 leiomioblastoma, 299 leiomioma, 75, 84, 142, 155, 156, 169, 299 leiomiosarcoma, 84, 155, 299 Leishmania donovanii, 578 lejía, 27, 29 lepra lepromatosa, 456 tuberculosa, 456 leptina, 396 Leptospira, 517 leptospirosis, 307 lesión cáustica del esófago, 29 de Dieulafoy, 150 de la mucosa esofágica, 60 del tubo digestivo, 141 epitelial, 52 gastrointestinal, 90 hepática, 346 hepatocelular, 448 intestinal, 125, 126 isquémica, 255 laríngea, 61 mucosa, 5 orofaríngea, 30 osteomuscular, 123 papilar, 15 péptica, 89 polipoidea, 296 tisular, 30 tumoral, 296, 443 ulcerosa, 92, 93, 95, 97, 141 vascular, 37, 346 leucemia, 2, 283

aguda, 120 leucocitosis, 257 leucopenia, 212 leucoplaquia, 12, 14 leucovorin, 161 levamisol, 9, 274 levodopa, 110 levofloxacino, 97, 455 levosulpirida, 114 levovirina, 335 lidamidina, 225, 226 lincomicina, 179 linfangiectasia, 197 linfoadenoma sebáceo, 11 linfocitosis intraepitelial, 192 linfogranuloma venéreo, 283, 285, 578 linfoma, 4, 15, 142, 156, 189, 196, 197, 198, 212, 283, 299 gástrico, 137 intestinal, 191 no Hodgkin, 11, 165, 299 primario, 155 tipo MALT, 139 lipodistrofia, 382 lipoma, 155, 169 lipresina, 145 listeriosis, 455 litiasis, 306 biliar, 364, 520 vesicular, 151, 230, 483 lomotil, 210 loperamida, 183, 225, 226, 564 lumiracoxib, 121 lupus eritematoso sistémico, 189, 377, 518, 566 Lysteria, 206, 407 monocitogenes, 176

M magaldrato, 52 malformación vascular, 142 malignidad metastásica, 479 malnutrición, 2 malrotación intestinal, 62 mebeverina, 225 mediastinitis, 32, 33, 37, 440 melanoma, 11, 15, 84 melanosis esofágica, 84 melena, 55, 142 meloxicam, 120, 125


Índice alfabético meperidina, 237, 524 mesalamina, 212, 213, 214 metadoxina, 342 metaplasia intestinal, 47, 55, 62, 106, 135, 154 metástasis a distancia, 14 ganglionares, 76, 77, 84, 163 hepática masiva, 418 viscerales, 77 metformina, 394, 395 metildopa, 352 metilprednisona, 212 metionina, 377, 540 metoclopramida, 40, 52, 64, 65, 114, 116, 251, 318, 563 metotrexate, 213, 346, 347, 357, 365, 378, 382, 384, 508, 568 metronidazol, 97, 137, 138, 179, 184, 214, 237, 414, 431, 455, 465, 516, 517, 525 mialgia, 52 miastenia gravis, 189 micofenolato, 356 micormicosis, 5 microabsceso, 453 Microsporidium, 576 midodrina, 421 mielodisplasia, 390 mielomeningocele, 289 mielopatía, 211 minociclina, 347, 352 miocarditis, 211 mioma, 155 misoprostol, 97, 105, 114, 122, 123, 126, 127 mitomicina, 161, 162, 172, 508 mixoma, 155 modafinil, 377 mofetil micofenolato, 213, 365, 378 mononucleosis, 307 morfina, 40, 230, 237, 524 motilidad esofágica ineficaz, 23 motilina, 115 Mycobacterium, 455 avium, 576, 577, 579 avium--intracellulare, 455 bovis, 455 leprae, 455 mucogenicum, 455 paratuberculosis, 206

sp., 102 tuberculosis, 5, 106, 285, 454, 455, 456, 578 Mycoplasma, 517

N nadolol, 414, 439 nalmefene, 366 naloxona, 366, 377 naltrexona, 366, 377 naproxeno, 91, 120, 121, 122, 124 natalizumab, 213 necrosis gástrica, 82 hepática, 384 hepatocelular, 384, 395, 400 intestinal, 255 pancreática, 515, 523 estéril, 526 infectada, 525 por coagulación, 29 tisular, 148 hepática, 446 nefrolitiasis, 211, 227, 400, 564 nefropatía, 378 nefrotoxicidad, 212 Neisseria gonorrhoeae, 5, 578 nelfinavir, 576 neomicina, 414, 431 neoplasia, 4 del estroma gastrointestinal, 169 linfática, 197 peritoneal, 417 neostigmina, 251 neumatosis intestinal, 569 neumomediastino, 37 neumonía, 61, 80, 81 por aspiración, 36, 61, 77, 146 neumoperitoneo, 30 neumotórax, 37 neurilemoma, 155 neurofibroma, 155 neuropatía, 179 neutroascitis, 420 neutropenia, 173 nicorandil, 5 nifedipina, 20 nimodipino, 258

593

nistatina, 3 nitrofurantoína, 347, 352, 516 nitroglicerina, 146, 440 nizatidina, 95 noradrenalina, 426 norepinefrina, 421, 569 norfloxacino, 97, 414, 421 norovirus, 176 nortriptilina, 116 Novosphingobium aromaticivorans, 374

O obesidad, 329, 356 centrípeta, 121 obstrucción antropilórica, 119, 120 biliar, 412 colónica, 243 aguda, 241 esofágica, 37 intestinal, 35, 126, 170, 241, 243, 245, 249, 250, 299 pilórica, 246 respiratoria, 9 oclusión trombótica, 438 vascular, 244 mesentérica, 255 octreótide, 145, 146, 251, 415, 421, 440, 484 odinofagia, 61 olsalazina, 212 omeprazol, 44, 45, 51, 52, 54, 65, 95, 97, 122, 123, 138, 145 oncocitoma, 10, 11 oncovin, 166 ondansetrón, 366, 377 onfalitis, 437 infecciosa, 437 Opistorchis sinensis, 503 orcipresina, 421 orlistat, 110, 394, 395 osteoartropatía hipertrófica, 412 osteoartrosis, 123 osteoma, 266 osteomalacia, 188 osteopatía degenerativa, 103 osteoporosis, 91, 188, 210, 356, 357, 366 otitis media, 61

594


de repetición, 43 óxido nítrico, 18, 119, 121, 122

P paciente cirrótico, 146, 426 alcohólico, 92 con acalasia, 18, 20 con angiodisplasia, 146 con cáncer gástrico, 159 con carcinoma de esófago, 77 con cirrosis, 409 con daño esofagogástrico, 30 con diabetes, 224 con dispepsia, 96, 112 funcional, 111 con esófago de Barrett, 50 con esteatorrea, 195 con gastritis crónica, 131 con hipertensión portal, 141 con insuficiencia hepática, 52 con laringitis posterior, 44 con mixedema, 564 con obesidad, 381 con pancolitis, 206 con pirosis, 109 con reflujo gastroesofágico, 23 con SIDA, 13, 106, 179, 576 con úlcera duodenal, 134, 155 péptica, 94 con VIH, 6 ictérico, 311, 313 inmunodeprimido, 106, 182 paludismo, 308, 464 pancitopenia, 52 pancolitis, 207, 363 ulcerosa, 264 pancreatitis, 212 aguda, 417 crónica, 196, 197, 199, 227 pangastritis atrófica, 134 idiopática, 102 paniculitis necrosante, 405 pantoprazol, 45, 51, 52, 65, 95, 97, 145 papaverina, 258 papiloma, 155 papilomatosis biliar, 501

(Índice alfabético) parálisis cerebral infantil, 61, 62 gastrointestinal, 241 paranoia, 219 paraplejía, 471, 540 parasitosis endémica, 223 paromomicina, 184 pelagra, 3 peliosis, 348 pénfigo, 4, 566 penicilamina, 32, 365, 378 pentamidina, 516, 517, 577 pentoxifilina, 342, 366, 396 perforación esofágica, 33, 37, 440 gástrica, 33 intestinal, 35, 126, 243, 246, 566, 569 perhexilina, 384 periadenitis mucosa crónica recurrente, 7 pericarditis, 189, 412, 440 constrictiva, 198, 418 periflebitis, 277 periodontitis, 1 peristalsis esofágica ineficaz, 42 peritonitis, 32, 179, 232, 245, 251 bacteriana, 260, 418, 420, 440 espontánea, 414 fecal, 238 micótica, 418 purulenta, 486 química, 486 tuberculosa, 418 pielonefritis, 234 pilocarpina, 568 pioderma gangrenoso, 209, 210, 211 pioglitazona, 395 piperacilina, 455 pirazinamida, 456 pirfenidona, 365 pirosis, 23, 24, 43, 48, 60, 61, 93, 561 funcional, 43, 48, 49 piroxicam, 91, 120 pitiriasis, 472 Pneumocistis carinii, 579 poliarteritis, 260 nodosa, 518, 569 poliartritis, 6

polimiositis, 189 polineuropatía, 8 pólipos, 142, 295, 510 adenomatosos, 155, 265 colónicos, 121, 578 de colon, 223 gastrointestinales, 266 hamartosos, 265 hiperplásicos, 265 inflamatorios, 266 juveniles, 265 poliposis adenomatosa, 508 familiar, 264, 266, 503 gástrica, 154 juvenil familiar, 265 porfiria, 412 precoma hepático, 448 prednisolona, 193 prednisona, 8, 166, 193, 212, 213, 356, 357 procainamida, 516 proctitis, 297, 577 posterior a radiación, 283 proctosigmoiditis, 297 prolapso hemorroidario, 279, 289 rectal, 289, 290, 291 prolastina, 405 proliferación bacteriana, 233, 569 microbiana, 245 propofol, 146 propoxifeno, 540 propranolol, 414, 439 prostigmina, 230 Proteus vulgaris, 283, 285 Pseudomonas, 206 aeruginosa, 285 púrpura de Henoch--Schönlein, 137

Q quemadura, 142 por medicamentos, 4 quinolona, 237 quiste dermoide, 155 hepático, 467 pilonidal, 285

Índice alfabético sebáceo, 266


R rabeprazol, 51, 52, 95, 97 racecadotril, 184 ranitidina, 51, 52, 65, 95, 122, 123, 138, 145, 516 rapamicina, 357 raquitismo, 188 rash cutáneo, 8 rectorragia, 142, 295 reflujo ácido, 24, 45, 73 fisiológico, 41 patológico, 41 alcalino, 151 biliar, 102, 103, 106 duodenogástrico, 89, 96, 111 gastroesofágico, 21, 23, 39, 59, 60 crónico, 69 nasofaríngeo, 61 patológico, 23 regresión tumoral, 83 regurgitación, 18, 59 resistencia bacteriana, 562, 564 retinitis pigmentada, 465 ribavirina, 322, 334, 335 rifampicina, 366, 377, 414, 456 rifaximina, 431 risendronato, 91 ritonavir, 347 rofecoxib, 120, 121, 123, 124, 215, 558 rosácea, 137 rosiglitazona, 394, 395 ruptura de varices gastroesofágicas, 145 variceal, 439

S Sacharomyces serevisiae, 211 sacroileítis, 210 Salmonella, 175, 176, 177, 178, 517, 576, 577, 578 sp., 178, 182 typhi, 508, 510 salmonelosis, 464

sangrado anal, 297 del tubo digestivo, 61 diverticular, 296 intestinal, 137 rectal, 296 variceal, 142, 412 sarampión, 352 sarcoidosis, 102, 107, 189, 437 sarcoma, 15, 156, 299 de Kaposi, 11, 299, 504, 576, 577, 578, 579 sargramostima, 172 schwannoma, 169 secnidazol, 465 selenio, 377, 540 sensibilidad esofágica, 50 septicemia, 33 serositis abdominal, 566 serotonina, 115 seudoacalasia, 17 seudoobstrucción colónica, 252 intestinal, 243 crónica, 242, 252 Shigella, 175, 176, 576, 578 boydii, 176 dysenteriae, 176, 177 flexneri, 176, 578 sonnei, 176 sp., 178 sialorrea, 36, 571, 572 sibutramina, 394 SIDA, 6, 13, 283, 456, 479, 504 siembra tumoral, 554 sífilis, 107, 307, 412 sildenafil, 22 síndrome abdominal agudo, 260 anémico, 107, 142, 269, 308, 309 carcinoide, 575 cardiodislipidémico, 382 constitucional, 112 de absorción intestinal deficiente, 188, 195, 203 de Alagille, 307 de ataxia--telangiectasia, 551 de avitaminosis, 107 de Behçet, 5 de Budd--Chiari, 418, 437, 438, 446, 476

595

de colon irritable, 234 de conductos evanescentes, 307 de Cowden, 266 de CREST, 299 de Crijer--Najjar, 306, 310 de Cronkite--Canadá, 265 de Cushing, 212 de dolor epigástrico, 109 de Down, 189 de Dubin--Johnson, 306, 307, 310 de dumping, 151 de Ehlers--Danlos, 231, 299 de escurrimiento posterior, 45 de fatiga crónica, 222 de Felty, 437 de Franconi, 400 de Gardner, 266 de Gilbert, 306, 309, 310 de Guillain--Barré, 179, 572 de hipersecreción, 91, 94, 96, 98 de inmunodeficiencia adquirida, 120, 165, 568, 575 de insuficiencia adquirida, 6 cardiaca, 573 de intestino corto, 251 irritable, 109, 110, 178, 219, 220, 226, 263, 563 de Li--Fraumeni, 154, 551 de Lucey--Driscoll, 306 de Lynch, 267 de malabsorción, 76 intestinal, 308, 569 de malestar posprandial, 110 de Mallory--Weiss, 142, 150 de Marfan, 231 de Mikulicz, 7, 10 de Mirizzi, 487 de mola melanoma múltiple familiar, 551 de muerte súbita, 61, 63 de Oldfield, 266 de Patterson--Kelly, 75 de Peutz--Jeghers, 265, 299, 551 de Plummer--Vinson, 13, 75 de Reiter, 6 de Rendu--Osler, 299

596


de Rotor, 306, 307, 310 de rumiación, 63 del lactante, 59 de Sandifer, 61 de Sjögren, 10, 137, 188, 189, 373, 375, 376, 377, 567, 568 de Sutton, 7 de Sweet, 6 de Trousseau, 553 de Turcot, 266 de Turner, 299 de Verner--Morrison, 550 de vómito cíclico, 59, 219 de von Hippel--Lindau, 547 de Wernicke, 430 de Zollinger--Ellison, 87, 91, 94, 196, 197 del elevador del ano, 219 del intestino corto, 197 del seno enfermo, 406 disentérico, 179, 461 dispéptico, 103 hepatorrenal, 414, 420, 421, 439 hiperdinámico, 443 hipertensivo portal, 435 inmunoproliferativo del intestino, 179 metabólico, 382, 383 X, 382 nefrótico, 401, 403, 417, 418 poliglandular autoinmunitario, 352 polipósico, 302 ulceroso, 91, 92, 93 urémico, 177 hemolítico, 179 sinusitis, 43, 61 sobrecrecimiento bacteriano, 53, 220, 563 sobrepoblación bacteriana, 1, 96, 196, 197, 201, 203, 384, 576 somatostatina, 145, 421, 440 soplo carotídeo, 573 Staphylococcus aureus, 176, 177, 179, 285, 454, 574 mutans, 4, 5 Streptococcus, 454 bovis, 264 Strongyloides, 198, 202

(Índice alfabético) sucralfato, 52, 96, 105, 114 sufentanilo, 146 sufrimiento hepático, 448 sulfametoxazol, 237 sulfapiridina, 212 sulfasalazina, 212, 213, 517 sulfonamida, 347 sulindaco, 91, 347, 517 sunitinib, 173 sustancia cáustica, ingestión de, 27

T tabaquismo, 5 crónico, 12 tacrolimus, 213, 356, 357, 365, 378, 449 Taenia coli, 231 talidomida, 8, 378 tamoxifeno, 347, 382, 384, 476, 517 taponamiento pericárdico, 37, 157 tazobactam, 455 tegaserod, 52, 114, 115, 226, 563 telangiectasia hemorrágica hereditaria, 412 telbivudine, 332 temozolomida, 172 tenofovir, 330, 332 teofilina, 40 terlipresina, 145, 421 tetraciclina, 97, 138, 179 thiotepa, 162 ticarcilina, 455 ticlopidina, 575 timidina, 330 tinidazol, 184, 465 tiroiditis, 353 autoinmunitaria, 137 tirosinemia, 307, 412 tirotoxicosis, 227 tiroxina, 5 tos crónica, 43, 45, 54, 61 toxicidad farmacológica, 568 toxina botulínica, 20, 21, 22, 298, 563, 571, 572 Toxoplasma, 517 tramadol, 540 trasplante

de hígado, 351, 356 hepático, 333, 348, 352, 354, 357, 361, 371, 378, 400 ortotópico de hígado, 449 trastorno de la motilidad esofágica, 44 renal, 52, 63 trastuzumab, 558 traumatismo bucal, 8 craneoencefálico, 103 Treponema pallidum, 5, 102, 106 triamcinolona, 8 triclosan, 8 trientine, 403 trifluperidol, 251 trimetoprim, 237 Tripanosoma cruzi, 24 triquilemoma facial, 266 troglitazona, 347, 394, 395 tromboangeítis, 260 trombocitopenia, 179 tromboembolia pulmonar, 80 tromboflebitis migratoria, 157 trombosis, 120, 257, 259 arterial, 257 venosa, 257, 258, 259 mesentérica, 255 tuberculoma hepático, 456 tuberculosis, 107, 196, 198, 212, 283, 413, 417 hepática, 455 intestinal, 197, 224 miliar, 456 tularemia, 455 tumor, 142 benigno, 1, 9, 10 carcinoide, 53, 156, 299 de Blumer, 156 de glándulas salivales, 9 de Godwin, 10 de intestino delgado, 298 de Klatskin, 503 de Krukenberg, 156 de paladar, 12 de Warthin, 10 del estroma gastrointestinal, 84 desmoides, 266 duodenal, 142 estromal gastrointestinal, 169, 299

Índice alfabético gástrico, 153 intestinal, 302 irresecable, 163 linfoepitelial benigno, 10 maligno, 1, 9 mixto maligno, 11 mucinoso, 163 neurogénico, 299 parotídeo, 10 pélvico, 277 sarcomatoso, 84

142, 145, 150, 165, 223, 578 ulceración esofágica, 146 gástrica, 103 gastrointestinal, 91 genital recurrente, 6 mucosa, 5 uremia, 110 uretritis no gonocócica, 6 uropatía obstructiva, 290 urticaria crónica idiopática, 137 uveítis, 6, 209, 210

U


úlcera, 4, 91, 120 aftosa, 207 de Curling, 103 de Cushing, 103 duodenal, 88, 95, 96, 103, 123, 126, 131, 133, 142, 145 endoscópica, 126 esofágica, 55 gástrica, 87, 95, 96, 103, 123, 131, 133, 134, 145, 227 gastroduodenal, 87 gingival, 9 intestinal, 126 maligna, 93 necrótica, 7 péptica, 87, 90, 92, 110, 113, 119, 124, 126, 139, 141,

V varicela zoster, 5 varices esofágicas, 142, 149, 414, 433, 438, 578 gástricas, 142, 148 hemorrágicas, 440 rectales, 298, 436 ruptura de, 141 vasculitis, 6, 189, 197, 259, 347, 518, 569 intestinal, 566 vasopresina, 440 Vibrio, 175 cholerae, 176, 177, 178, 179 parahaemolyticus, 176, 179 VIH, 6, 8, 9, 10, 165, 196, 459, 549

597

viramidina, 335 virus de Epstein--Barr, 154 de inmunodeficiencia adquirida, 10 humana, 2, 5, 196, 384, 575 del herpes, 2 del papiloma humano, 298 vitamina A, 3, 154, 199, 377 B1, 6 B12, 4, 6, 8, 53, 54, 107, 188, 197, 198 deficiencia de, 126 B6, 6 C, 3, 9, 154, 155, 263, 377 D, 190, 193 E, 263, 377, 394, 395, 540 K, 318 vólvulus, 241

Y Yersinia, 175, 178, 197 enterocolitica, 176, 179, 407 yersiniosis, 455 yeyunitis ulcerativa, 189, 191

Z zinc, 403

ERRNVPHGLFRVRUJ

598


(Índice alfabético)

Gastroenterologia Clínica. Roesch

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