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Centro Universitário de Belo Horizonte/UNIBH - Curso de Nutrição Professora: Rosemary Rodrigues Silva 2o período Disciplina: Bioquímica Biossíntese de Aminoácidos
A biossíntese de aminoácidos e nucleotídeos é muito menos usada que a biossíntese de carboidratos ou lipídios. Ciclo do nitrogênio: apesar de haver muito N 2 na atmosfera, apenas um pequeno número de espécies vivas pode converter o nitrogênio atmosférico em formas químicas úteis para os organismos. O N biologicamente disponível é recuperado e reempregado. As plantas leguminosas possuem um relacionamento simbiótico simbiótico com as bactérias fixadoras de + N em suas raízes. As bactérias bactérias fixam a amônia (NH 4 ), formando glutamato e glutamina. Biossíntese de Aa: todos os Aas são derivados de intermediários da glicólise, do CAC ou da via das pentoses fosfato. O N entra nestas vias através do glutamato ou da glutamina. Bactérias e vegetais podem sintetizar todos os 20 Aas. Os mamíferos conseguem sintetizar uns 10, que são produzidos pelas vias mais simples (Aas não essenciais). Os Aas essenciais precisam ser obrigatoriamente obtidos na dieta. Moléculas derivadas de aminoácidos: a) Po Porf rfir irin ina: a: deri deriva vada da de glic glicin inaa e poss possui ui gran grande de im impo port rtân ânci ciaa para para hemo hemopr prot oteí eína nass (hemoglobina, (hemoglobina, citocromo, citocromo, etc). - Porfiria: defeitos genéticos na via biossintética (enzimas) pode levar a acúmulos de interm int ermed ediár iário ioss nos eritró eritróci citos tos,, no sangue sangue e no fígado fígado.. Um dos ti tipos pos de porfir porfiria ia causa causa insuficiência dos grupos heme e os pacientes ficam anêmicos, pálidos, fogem da luz do sol (hipersensibilidade) e demonstram propensão para beber sangue. Estes sintomas podem ter originado a lenda dos vampiros. Outro tipo de porfiria causa distúrbios neurológicos e de comportamento intermitentes. b) Bili Bilirrub rrubin ina: a: quando quando os eritró eritróci citos tos morrem morrem no baço, o grupo grupo heme da hemog hemoglo lobin binaa é degradado para liberar ferro livre e a bilirrubina. Esta bilirrubina se liga à albumina do soro e é transportada para o fígado, onde é transformada em pigmento biliar que é hidrossolúvel e pode ser excretado com a bile no intestino delgado. - Icterícia: quando o fígado está danificado ou com bloqueio na passagem da secreção biliar, a bilirrubina extravasa para o sangue e a pessoa fica com pele e olhos amarelos. Isto é usado como diagnóstico de doenças hepáticas: dosar bilirrubina no sangue. c) Creatina Creatina-fosf -fosfato ato:: importante importante reservatóri reservatórioo de energia energia no músculo músculo esquelét esquelético. ico. É derivada derivada de glicina e arginina. d) Gluta Glutati tiona ona:: presen presente te em tod todas as as célul células as e funci funciona ona como um tampã tampãoo de oxi oxirre rreduç dução ão// antioxidante. e) Sub Subst stânc ância iass veget vegetai ais: s: fenil fenilal alani anina, na, ti tiros rosin inaa e tript triptofa ofano no são usados usados para para fazer fazer li ligni gnina, na, taninos (vinho), alcalóides (morfina), etc. f) Aminas Aminas biológica biológicas: s: muitos neurotra neurotransmi nsmissore ssoress são aminas, como como dopamina, dopamina, norepinefri norepinefrina na e epinefrina (catecolaminas). As catecolaminas são derivadas da tirosina. - Doença de Parkinson: pouca produção de dopamina. - Esquizofrenia: superprodução de dopamina. - GABA (aminobutirato): neurotransmissor inibidor. Pouca produção causa epilepsia. É derivado do glutamato. Serotonina: neurotransmissor neurotransmissor derivado do triptofano. triptofano. - Serotonina:
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Histamina: vasodilatador derivado da histidina. Relacionada com resposta alérgica. Metabolismo de Nucleotídeos
Nucleotídeos: precursores de DNA e RNA; ATP e GTP que são transportadores de energia química; componentes do NAD e FAD; coenzima A e intermediários biossintéticos (UDPglicose na síntese do glicogênio). Degradação de nucleotídeos: As enzimas que degradam RNA e DNA estão presentes na secreção pancreática e atuam no intestino delgado. Purinas são convertidas em ácido úrico pelas células da mucosa intestinal e excretadas na urina. O restante das purinas da dieta é metabolizado pela flora intestinal. Pirimidinas ingeridas na dieta podem servir como precursores de acetil-coA e succnil-coA ou uréia (excretada pela urina). As pirimidinas também podem ser resgatadas e convertidas em nucleotídeos. - A excreção de ácido úrico em humanos depende das purinas que são ingeridas e da renovação dos nucleotídeos purínicos nos ácidos nucleicos. Vias de síntese de nucleotídeos: vias “de novo” e vias de recuperação. a) Via “de novo”: É uma via complexa e com gasto de energia. A síntese de nucleotídeos é regulada por retroalimentação. Excesso de produto inibe a síntese. b) Via de recuperação: Estas vias são muito mais simples. - Defeitos genéticos: crianças do sexo masculino que apresentam ausência de uma importante enzima desta via. A doença se manifesta ao redor de 2 anos de idade e a criança é mentalmente retardada e apresenta péssima coordenação psicomotora. São muito hostis e autodestrutivas: mordem e arrancam os dedos dos pés, das mãos e pedaços dos lábios. O cérebro é especialmente dependente da Via de recuperação. Gota: superprodução de ácido úrico. A excreção de ácido úrico em humanos depende das purinas que são ingeridas e da renovação dos nucleotídeos purínicos nos ácidos nucleicos. Esta doença estava relacionada com vida boa e fácil. Ocorre geralmente com homens e é provocada por acúmulo de ácido úrico no sangue e tecidos. Ocorre um depósito de cristais de ácido úrico de sódio e as articulações se inflamam, ficando dolorosas e artríticas. Os rins também são afetados porque os cristais também se depositam nos túbulos renais. Ocorre por deficiência genética de alguma enzima que atua no metabolismo das purinas. - Devem ser retirados da dieta os alimentos muito ricos em nucleotídeos e ácidos nucleicos, como fígado e produtos glandulares. A ingestão do medicamento (alopurinol) também é necessária, já que ele inibe uma enzima responsável pela conversão de purina em ácido úrico (compostos mais solúveis que o ácido úrico são formados). Agentes quimioterápicos: células cancerosas crescem mais rápido e possuem maior necessidade de nucleotídeos para síntese de DNA e RNA. Muitos quimioterápicos atuam inibindo enzimas que fazem a síntese de nucleotídeos. Todas as células em multiplicação rápida serão alvos destes inibidores. Integração e Regulação Hormonal: Metabolismo de Mamíferos
Divisão de trabalho: cada tecido e órgão do corpo humano possuem funções especializadas, refletidas na sua anatomia e atividade metabólica. Fígado : O fígado funciona como centro distribuidor do organismo, pois processa e distribui os nutrientes. Além disto, funciona como desintoxicador de compostos tóxicos no retículo endoplasmático liso, atuando em drogas e aditivos alimentares sem valor nutritivo, por exemplo. No trato gastrointestinal, as 3 principais classes de nutrientes (carboidratos, lipídios,
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proteínas) sofrem hidrólise enzimática. Depois da absorção, a maioria dos açúcares, aminoácidos e os triacilgliceróis passam para o sangue e são captados pelo fígado. Muitos triaglicerídeos vão para o tecido adiposo. Os hepatócitos transformam os nutrientes da dieta em combustíveis e precursores, que podem ser exportados para outros tecidos. a) dieta rica em proteínas: catabolismo de aminoácidos e gliconeogênese. b) dieta rica em carboidratos: aumentam enzimas do metabolismo de carboidratos. * Fígado: aumenta a síntese de enzimas específicas para cada tipo de metabolismo. Carboidratos: glicose entra no fígado e é fosforilada (hexoquinase/glicoquinase) em glicose6P. Frutose, galactose e manose também são absorvidas no intestino delgado e convertidas em glicose-6P. A glicose-6P pode tomar qualquer das 5 principais vias. a) Glicose-6P perde P e é exportada como glicose livre no sangue. b) Glicose-6P é convertida em glicogênio hepático. c) Glicose-6P pode ser oxidada na glicólise (citoplasma) e o piruvato forma acetil-coA, que é oxidado no CAC (cadeia respiratória e fosforilação oxidativa). d) Excesso de glicose-6P (que não foi usado para síntese de glicose sanguínea ou para glicogênio hepático) é degradado pela glicólise e o acetil-coA formado é usado para fazer ácido graxo (lipídios). e) Glicose-6P entra na via das pentoses fosfato, produzindo NADPH usado na síntese de AG e colesterol e também produz Ribose-5P (precursor da biossíntese de nucleotídeo). * Ácidos graxos são os mais usados para produzir energia no fígado. * Os lipídios sintetizados no fígado são exportados para outros tecidos, transportados por lipoproteínas sanguíneas. Aminoácidos : O fígado sofre uma renovação constante de proteínas, que possuem uma meia vida de apenas alguns dias. A maioria das proteínas plasmáticas é sintetizada no fígado. a) Aminoácidos que entram no fígado são usados como precursores para síntese de proteínas no hepatócito. b) Aminoácidos podem sair do fígado para o sangue e chegar até outros órgãos, onde também podem ser usados como precursores para síntese de proteínas nestes tecidos. c) Alguns aminoácidos são usados na síntese de nucleotídeos, hormônios e outros compostos no fígado e em outros tecidos. d) Aminoácidos podem ser degradados para produzir acetil-coA e intermediários do CAC. Os componentes do CAC podem ser usados para a gliconeogênese ou síntese de glicogênio. O acetil-coA produzido pode ser oxidado através do CAC para produzir ATP; também pode ser usado para produzir ácido graxo ou corpos cetônicos. O grupo amino é liberado e convertido em uréia para ser excretada. - Período entre as refeições (jejum prolongado principalmente) há degradação de proteínas musculares para obtenção de aminoácidos. Estes Aas passam seu grupo amino para o piruvato e produz alanina, que vai para o fígado, onde perde o grupo amino e o piruvato é novamente formado. O piruvato é usado na gliconeogênese e a glicose produzida é liberada no sangue. O NH2 é convertido em uréia. CICLO DA GLICOSE-ALANINA. Os Aas que saíram do músculo são repostos após a próxima refeição. Lipídios: Os ácidos graxos que entram no hepatócito podem seguir diferentes caminhos. a) AG (ácido graxo) pode ser convertido em lipídios do fígado. b) AG são os principais combustíveis oxidativos do fígado. São oxidados para produzir acetil-coA, FADH 2 e NADH. O acetil-coA pode ser oxidado pelo CAC, produzindo ATP pela fosforilação oxidativa. c) Excesso de acetil-coA liberado na oxidação de AG é convertido em corpos cetônicos que podem ser usados pelos tecidos periféricos (combustível: acetil-coA para CAC). Os corpos cetônicos são muito úteis para coração e cérebro.
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d) Uma parte do acetil-coA produzido por AG (e glicose) é usada para a biossíntese de colesterol, que é importante para a síntese de membranas, produção de ácidos biliares e hormônios esteróides. e) AG pode ser convertido em fosfolipídios e triglicerídeos das lipoproteínas plasmáticas. Estes são transportados para o tecido adiposo, onde os TG serão armazenados. O colesterol e seus ésteres serão transportados nas lipoproteínas. f) Uma parte dos AG se liga a soroalbumina e pode ser transportada no sangue para o coração e os músculos esqueléticos, que absorvem e oxidam o AG. A albumina é a proteína plasmática mais abundante. Tecido Adiposo: muito distribuído no organismo e responsável por uns 15% da massa de um
adulto médio. Os adipócitos respondem muito rápido aos hormônios. Em períodos de muita ingestão de carboidratos, o tecido adiposo pode converter glicose em acetil-coA, que pode ser usada na síntese de AG. Em humanos, a maior síntese de AG ocorre no fígado. Os adipócitos armazenam os TG sintetizados no hepatócito (transportado por VLDL) e os que chegaram do trato intestinal (após refeições ricas em gorduras). O hormônio epinefrina ativa a lipase que degrada os TG (triglicerídeos) no tecido adiposo, liberando AG livre que usam a corrente sanguínea para chegar até os músculos esqueléticos e coração. A insulina é o hormônio que inibe a ação desta lipase. - Gordura marrom: animais que hibernam precisam muito. Especializado para gerar calor na oxidação de AG (não produz ATP). Músculo : necessita de ATP para trabalho mecânico de contração.
a) O músculo esquelético é responsável por mais de 50% do O 2 total consumido pelo homem em repouso e chega a 90% se houver um trabalho muscular muito ativo. O músculo esquelético está adaptado ao trabalho mecânico de forma intermitente. Os músculos podem usar AG, corpos cetônicos (CC) e glicose como combustível. Músculo em repouso usa mais AG do tecido adiposo e CC do fígado. Estes são oxidados até acetil-coA, que será oxidado no CAC. Músculos moderadamente ativos usam glicose sanguínea, além dos AG e dos CC. Em músculos muito ativos, o oxigênio presente no sangue não é suficiente para produzir ATP na respiração aeróbica. O glicogênio muscular passa a ser degradado pela fermentação láctica (só produz 2 ATP), complementando a produção da via aeróbica. O acúmulo de lactato e a queda no pH reduzem a eficiência na produção energética. A respiração fica ofegante para aumentar a quantidade de oxigênio disponível para produção de ATP no fígado. Este ATP é usado para gliconeogênese a partir do lactato (CICLO DE CORI). - Epinefrina: hormônio que estimula a degradação de glicogênio hepático e muscular. O músculo esquelético não pode liberar glicose livre para outros tecidos, porque não possui a glicose-6 fosfatase. O glicogênio muscular é totalmente dedicado a fornecer energia para o músculo. - Creatina-fosfato: Os músculos esqueléticos também possuem muita fosfocreatina que cedem o P (fosfato) para o ADP. Depois que o músculo se recupera, o ATP é hidrolisado para ceder P para a creatina. b) Músculo cardíaco: continuamente ativo, num ritmo regular de contração e relaxamento. O coração usa metabolismo aeróbico sempre e possui muito mais mitocôndrias que o músculo esquelético. O MC utiliza a glicose, AG e CC como combustível. Não há grandes quantidades de lipídios ou glicogênio. Pequenas quantidades de energia de reserva aparecem na forma de fosfocreatina. O MC é muito sensível à falta de O 2, já que sua energia é obtida pela fosforilação oxidativa. Quando vasos sanguíneos são bloqueados por lipídios (aterosclerose) ou coágulos sanguíneos (trombose) pode haver morte de tecido cardíaco – infarto do miocárdio ou ataque do coração.
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Cérebro:
O cérebro de mamífero usa, normalmente, apenas glicose como combustível. Ele usa quase 20% do total de O 2 consumido por um homem em repouso e este consumo não se altera significativamente durante o pensamento ativo ou o sono. O cérebro quase não possui glicogênio e depende da glicose sanguínea. Hipoglicemia por curto período causa alterações graves no cérebro e podem ser irreversíveis. O cérebro não usa lipídios ou AG do sangue diretamente, mas pode usar corpos cetônicos, quando necessário (CC produzidos a partir de AG nos hepatócitos). O uso de CC durante a desnutrição severa ajuda a poupar proteínas musculares, que se tornam fonte de glicose para o cérebro (gliconeogênese) no estágio tardio da desnutrição severa. A glicose é oxidada pela via glicolítica e no CAC. O ATP produzido é usado para manter o potencial elétrico da membrana plasmática dos neurônios (bomba Na e K). Sangue:
transporta oxigênio, metabólitos e hormônios. Nutrientes vão do intestino delgado até o fígado e do fígado para o tecido adiposo e outros órgãos. Os produtos residuais dos tecidos são carregados para a excreção renal. O oxigênio se move pelo sangue, dos pulmões para os tecidos e o CO 2 produzido pela respiração dos tecidos retorna aos pulmões para ser exalado. Os hormônios transportam sinais de um tecido para outro. A glicose no plasma precisa estar em 80mg/100ml de sangue para que o cérebro funcione normalmente. Abaixo de 70mg começa a produção de glucagon e epinefrina. Abaixo de 60mg a atenção e habilidade motora ficam comprometidas. Ocorre sudorese, muita fome e tontura. Abaixo de 40mg a pessoa sente desconforto e confusão mental. Maiores reduções podem levar ao coma, convulsão e até a morte. Hormônios :
comunica células e tecidos, funcionando como um mensageiro químico. As células endócrinas secretam hormônios. Estes mensageiros se ligam a um receptor específico e alteram a atividade desta célula receptora. As sinalizações do sistema endócrino e do sistema neuronal são muito semelhantes, mas o endócrino atua em distâncias muito maiores do que o neurotransmissor na sinapse. A epinefrina e a norepinefrina funcionam como neurotransmissores e como hormônios. Atualmente tem se tratado os sistemas endócrino e neuronal como sistema neuroendócrino. Há 3 classes qumicamente diferentes de hormônios: peptídeos (glucagon), aminas (derivados do Aa; epinefrina) e esteróides (lipossolúveis; hormônios sexuais). * Eicosanóides: derivados do ácido aracdônico e só atuam em tecidos próximos de onde são produzidos. Ex: prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos. Alguns hormônios produzem respostas bioquímicas e fisiológicas imediatas (epinefrina em segundos). Outros hormônios conseguem resposta nos tecidos-alvo depois de horas ou dias (hormônios tireoidianos e estrogênio). Depende do modo de ação de cada hormônio. Hormônios de ação lenta: geralmente alteram a expressão gênica, alterando a síntese de proteínas. Os hormônios tireoidianos e esteróides são lipossolúveis e passam pela membrana plasmática das células-alvo. Seus receptores são proteínas específicas localizadas no núcleo. Hormônios de ação rápida: se ligam à receptores na membrana plasmática e não entram na célula. Usam segundo mensageiro para alterar o metabolismo celular. a) Hormônios tireoidianos: A tireóide produz T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina) que estimulam o metabolismo produtor de energia no fígado e no músculo, principalmente. taxa metabólica basal: medida de consumo de O 2 por um indivíduo em repouso completo, 12 horas após a refeição. No hipertireoidismo, esta taxa se torna elevada. b) Hormônios aminas: são hidrossolúveis. Epinefrina, norepinefrina, dopa e dopamina estão na categoria de catecolaminas. A epinefrina é sintetizada pelas glândulas adrenais (supra-renais) quando algum estímulo sensorial alerta o animal e pode haver um aumento de
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1000 vezes na concentração sanguínea. A epinefrina prepara os músculos, pulmões e coração para um surto de atividade. c) Hormônios peptídicos: insulina, glucagon e somatostatina, produzidos no pâncreas. insulina: sua produção é desencadeada pela alta concentração de glicose no sangue (pró-insulina é convertida em insulina por uma peptidade específica). glucagon: também é derivado de precursores maiores (pró-glucagon). Sua produção é desencadeada por baixa concentração de glicose sanguínea (hipoglicemia). somatostatina: controla a secreção de insulina e glucagon. Metabolismo energético : regulação hormonal.
Epinefrina: em situaçãoes de luta ou fuga, os sinais neurais do cérebro desencadeiam a liberação de epinefrina e norepinefrina da medula da glândula adrenal. Estes hormônios aumentam a velocidade e a força dos batimentos cardíacos e elevam a pressão sanguínea, aumentando o fluxo de oxigênio e combustíveis para os tecidos. Além disto, eles dilatam as vias respiratórias, facilitando a captação de oxigênio. A epinefrina age 1 o no músculo, tecido adiposo e fígado (pouco). Ativa a fosforilase do glicogênio e inativa a glicogênio sintase, estimulando a degradação de glicogênio hepático, liberando glicose no sangue (combustível para trabalho anaeróbico). Estimula também a degradação de glicogênio no músculo esquelético, usando a glicose em degradação aeróbica e anaeróbica (fermentação lática/formação glicolítica de ATP). A epinefrina estimula a degradação de lipídios no tecido adiposo, ativando a lipase triacilglicerol. Este hormônio também estimula a secreção de glucagon e inibe a secreção de insulina, reforçando o efeito na degradação de combustíveis e inibindo seu armazenamento. Glucagon: a glicose sanguínea diminui várias horas após a ingestão de carboidratos, mesmo na ausência de atividade física ou de estresse. Isto ocorre pela oxidação de glicose no cérebro e outros tecidos. A hipoglicemia estimula a secreção de glucagon e inibe a de insulina. O glucagon estimula a degradação do glicogênio hepático, ativando a fosforilase do glicogênio e inibindo a glicogênio sintase, através do efeito na concentração de AMPc. O glucagon inibe a glicólise no fígado e estimula a gliconeogênese, porque ocorre uma diminuição da concentração do composto frutose 2,6-difosfato (inibe a fosfofrutoquinase da glicólise e estimula a frutose 1,6-difosfatase da gliconeogênese). O nível de frutose 2,6difosfato é controlado também por uma enzima que depende de AMPc. O glucagon também inibe a enzima piruvato quinase (promovendo sua fosforilação dependente de AMPc), impedindo a conversão do fosfoenolpiruvato em piruvato. O acúmulo de fosfoenolpiruvato favorece a gliconeogênese. Tudo isto capacita o fígado a exportar a glicose pelo sangue, normalizando sua concentração. A produção de corpos cetônicos também será estimulada. O principal alvo do glucagon é o fígado, mas ele também afeta o tecido adiposo ativando a lipase de triacilglicerol. Os ácidos graxos liberados são exportados para o fígado e outros tecidos, poupando glicose para o cérebro. Insulina: uma dieta rica em carboidratos aumenta o nível de glicose no sangue e induz a secreção de insulina, diminuindo a de glucagon. A insulina estimula a captação de glicose pelo músculo e a glicose que entra é convertida em glicose-6P, que poderá ser usada para a formação de glicogênio. Este hormônio estimula a enzima glicogênio sintase e inibe a fosforilase do glicogênio. Desta forma, a glicose no sangue deve diminuir e a taxa de
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produção de insulina pelo pâncreas também. A concentração de glicose sanguínea deve se manter quase constante, apesar das flutuações causadas pela ingestão dietética de glicose. A insulina também estimula a oxidação da glicose-6P até piruvato (glicólise) e do piruvato até acetil-coA. O acetil-coA que não for oxidado para produção de energia (CAC) será usado para a síntese de ácidos graxos no fígado. Estes ácidos graxos serão convertidos em triacilgliceróis e transportados por lipoproteínas plasmáticas (VLDL) para o tecido adiposo. A insulina também estimula a síntese de triglicerídeos nos adipócitos. A insulina favorece a conversão da glicose obtida na dieta em glicogênio (fígado ou músculo) ou triacilglicerol (tecido adiposo). Desnutrição :
principais reservas energéticas de um adulto são glicogênio (fígado e músculo), grande quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo. As proteínas teciduais podem ser degradadas quando for necessário, mas não são consideradas reservas energéticas. Depois do jejum noturno quase todo o glicogênio hepático e a maioria do muscular foram depletados. Quando a concentração de glicose no sangue começa a cair, a secreção de insulina diminui e a de glucagon é estimulada. Isto leva a uma mobilização de triglicerídeos, disponibilizando-os para o músculo e fígado. Para fornecer glicose ao cérebro. O fígado degrada algumas proteínas (as mais facilmente dispensáveis para um organismo em jejum). Os grupos amino dos aminoácidos precisam ser convertidos em uréia no fígado e a uréia é excretada pelos rins. A cadeia carbônica dos aminoácidos glicogênicos pode ser convertida em piruvato ou intermediários do ciclo do ácido cítrico. Os intermediários do CAC e o glicerol obtido dos triglicerídeos podem ser usados na gliconeogênese. - O uso de intermediários do CAC na gliconeogênese pode diminuir muito o nível de oxaloacetato, dificultando a entrada de acetil-coA no ciclo. O acetil-coA produzido pela oxidação de ácidos graxos se acumula e estimula a conversão em acetoacetil-coA e corpos cetônicos no fígado. Os corpos cetônicos podem ser exportados do fígado para o coração, músculo esquelético e cérebro. - Os triacilgliceróis do tecido adiposo em um adulto de peso normal fornecem combustível para manter a taxa basal do metabolismo por uns 3 meses; um obeso pode aguentar até mais de um ano. Mas este jejum seria muito perigoso porque levaria a uma superprodução de corpos cetônicos. Quando as reservas se esgotam, começa a degradação de proteínas essenciais, acarretando problemas nas funções cardíacas, hepáticas e até a morte. Mecanismos moleculares : transdução de sinal e 2º
mensageiro (hormonal). Vários hormônios agem através de uns poucos mecanismos fundamentais e semelhantes: a) AMPc: epinefrina, glucagon, etc. A ligação da epinefrina com o receptor é forte, mas não é covalente. Existem 4 tipos de receptores adrenérgicos (adrenalina/epinefrina) e que são encontrados em tecidosalvos diferentes. Os receptores β -adrenérgicos são encontrados no músculo, fígado e tecido adiposo e se localizam na superfície externa da membrana plasmática. O hormônio se liga ao receptor e uma proteína G na face citoplasmática é modificada. A proteína G possui um sítio ocupado por GTP. A epinefrina induz o deslocamento de um GDP e a entrada de um novo GTP. A enzima adenilato ciclase é uma proteína integral de membrana que fica ativada quando isto acontece e passa a produzir AMPc a partir de ATP. O AMPc produzido possui uma vida curta e é rapidamente degradado pela fosfodiesterase. O sinal intracelular vai persistir enquanto o receptor hormonal permanecer ocupado pela epinefrina. A cafeína aumenta a ação deste hormônio, porque inibe a fosfodiesterase.
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Proteína quinase dependente de AMPc: o AMPc se liga a uma proteína quinase e catalisa a fosforilação de outra enzima quinase que leva a fosforilação de outra enzima, numa cascata de reações. - Fosforilação de proteínas : é muito comum nas transduções de sinais, a regulação de um evento ocorrer devido à atividade de uma proteína quinase (fosforilação covalente irreversível). Existem centenas de proteínas quinases diferentes, cada uma com seu ativador específico e sua proteína-alvo específica. - O fosfato é um grupo grande e carregado e quando é colocado em local crítico da proteína pode alterar muito a sua estrutura tridimensional. - Alguns hormônios inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a fosforilação de proteínas. b) GMPc também age como 2 o mensageiro e funciona em certas células do intestino, coração, vasos sanguíneos, cérebro e ductos renais. A mensagem do GMPc varia com o tecido onde ele age: no músculo liso causa relaxamento e nos rins altera o transporte de íons e retenção de água. c) Receptor de insulina: uma proteína quinase transfere um fosfato de um ATP para o grupo hidroxila de uma tirosina (tirosina quinase). Isto dispara uma cascata de fosforilações de proteínas. Alguns diabéticos (insulina resistente) secretam insulina normalmente, mas seus tecidos não respondem à sua própria insulina ou à insulina injetada. d) 2o mensageiro derivado de fosfatidilinositol : a fosfolipase C hidrolisa fosfolipídios que possuem inositol, formando diacilglicerol e inositol-trifosfato, que induz liberação de cálcio do retículo endoplasmático. O cálcio é um 2 o mensageiro comum em células sensíveis a hormônios, já que ele altera as atividades enzimáticas de proteínas quinases específicas. A calmodulina é uma subunidade de ligação do cálcio em enzimas dependentes de cálcio. - O cálcio funciona como 2 o mensageiro em muitas transduções de sinais. Entre os processos desencadeados pelo cálcio estão a exocitose no nervo (sinapses), nas células endócrinas e a contração muscular. O cálcio desencadeia respostas celulares pela ativação de enzimas dependentes de cálcio. Como exemplo, temos a proteína quinase dependente de calmodulina. e) Abertura de canais iônicos sensíveis a hormônios : O receptor de acetilcolina é um canal iônico que quando se liga a acetilcolina, permite a passagem de sódio e potássio pela membrana, causando uma despolarização da membrana. Na ponta distal do neurônio estão os canais de cálcio que se abrem quando a onda de despolarização alcança estes canais (o cálcio pode entrar do espaço extracelular para dentro do nervo). A entrada de cálcio desencadeia a liberação de acetilcolina na fenda sináptica. -
Condições patológicas :defeitos no mecanismo de transdução de sinais.
As toxinas produzidas pelas bactérias que causam cólera e coqueluche levam a uma regulação defeituosa com superprodução de AMPc. A toxina do cólera é encontrada na água de beber contaminada e faz a adenilato ciclase das células epiteliais do intestino ficarem muito ativadas. O AMPc em alta concentração desencadeia uma secreção contínua de íons e água na luz do intestino, causando desidratação e perda de eletrólitos. A toxina da coqueluche também aumenta a concentração de AMPc nas vias respiratórias. Isto produz tosse, incluindo hipersensibilidade à histamina e a diminuição da glicose sanguínea. Tubocurarina (usada como veneno em flechas e presente nas toxinas encontradas em algumas serpentes) são compostos que bloqueiam o receptor de acetilcolina. Isto impede que os sinais passem do nervo para o músculo. Estas toxinas produzem paralisia e morte.
9 Tumores:
muitos tipos de câncer são causados por anormalidade em proteínas de transdução de sinais, causando divisão celular contínua. Oncogenes são genes mutados que codificam proteínas defeituosas permitindo uma divisão celular não controlada. Os promotores de tumores também interferem com a regulação celular e o crescimento. - Proto-oncogene: gene que codifica proteínas reguladoras do crescimento celular normal. Um vírus de RNA faz cópias de DNA complementar e se incorpora ao DNA do genoma do hospedeiro. O vírus se encapsula e carrega junto o proto-oncogene. Uma mutação faz o protooncogene virar oncogene. O retrovírus invade outra célula, agora trazendo um oncogene (crescimento anormal). - Agentes químicos: radiação e outros fatores podem fazer um proto-oncogene se transformar oncogene (mutação do DNA). - câncer de mama, a divisão celular depende da presença contínua de estrógeno – hormônio esteróide (lipídico). Um medicamento funciona como competidor do hormônio pelo seu receptor, mas forma um complexo inativo com o receptor. Este composto é usado depois da cirurgia e/ou quimioterapia para diminuir o crescimento das células. - Outra droga é usada para terminar a gravidez no início. É um antagonista que se liga no receptor de progesterona, bloqueando a atividade deste hormônio. A progesterona é fundamental para a implantação do óvulo fertilizado no útero. Nutrição proteica:
quando um indivíduo é submetido a uma dieta isenta de proteínas, por vários dias, ocorre uma perda constante de nitrogênio. Uma das causas, é que o organismo necessita de uma síntese constante de proteínas. - Equilíbrio nitrogenado : em um adulto com dieta adequada, a eliminação de nitrogênio equivale à ingestão (balanço zero). Se aumentar a ingestão de proteínas, ocorre um aumento na excreção de nitrogênio, permanecendo a condição de equilíbrio. - Balanço nitrogenado negativo: ocorre quando a eliminação de nitrogênio é maior do que a ingestão (jejum, dieta pouco proteíca ou com proteínas de baixo valor biológico e dieta com pouco carboidrato). Diversas causas: diabetes, câncer, infecções e queimaduras graves, por exemplo. - Balanço nitrogenado positivo : ganho real de conteúdo proteico. Diversas causas: fase de crescimento, gravidez, lactação e exercício físico para aumento de massa muscular. Valor nutricional das proteínas : alimento de origem animal tem alto conteúdo de proteínas. A qualidade nutricional de um alimento é avaliada pela qualidade das proteínas que o compõem. A qualidade nutricional de uma proteína depende da sua digestabilidade e composição (estrutura primária da proteína). - Digestabilidade : percentual de proteína ingerida que é digerida e realmente absorvida no trato gastrointestinal. Os vegetais possuem alto teor de fibras não-digeríveis que diminuem a absorção intestinal de nutrientes. - Aminoácidos essenciais: as proteínas devem conter aminoácidos essenciais em proporções adequadas à síntese de proteínas humanas. A ausência de um único aminoácido na refeição provoca grande diminuição na síntese proteica. - Dieta vegetariana: deve ser complementada com proteínas de boa qualidade (ovos e laticínios). Cereais são deficientes em lisina e nas proteínas dos legumes falta metionina (arroz com feijão é uma boa mistura). A dieta vegetariana não é recomendada para crianças, gestantes e lactantes. - Fatores que afetam a proteína: o aquecimento (calor úmido) aumenta a digestabilidade das proteínas porque causa desnaturação, facilitando a hidrólise das enzimas digestivas.
10 Dispêndio de energia : a variável que mais interfere no consumo energético é a intensidade da
atividade física. Entre o repouso e o exercício intenso, o dispêndio pode aumentar até 10 vezes. O gasto total de energia é a soma da taxa metabólica basal (consumo de O 2) e da quantidade de energia gasta nas atividades diárias. As necessidades energéticas variam com a idade, sexo, altura e peso. Equilíbrio energético : é quando a ingestão calórica equivale com o gasto de energia (peso constante). Balanço energético positivo : é quando a ingestão calórica é maior que o gasto de energia (aumento de peso por aumentar a reserva no tecido adiposo). Balanço energético negativo: é quando se torna necessário uma mobilização de reservas energéticas (lipídios) e provoca perda de peso. - Emagrecimento : a ingestão proteica deve ser preservada, pois é indispensável e raramente é responsável pelo excedente alimentar. A prática regular de exercícios induz a um aumento na degradação de lipídios. Há evidências de que o peso corpóreo possa ser geneticamente programado. Uma quantidade mínima de carboidratos deve ser ingerida para evitar a hipoglicemia, que seria compensada pela gliconegênese, a partir de aminoácidos. Isto levaria a uma depleção proteica. Quando a demanda energética é suprida pela oxidação de lipídios apenas, observa-se a cetose. Numa dieta normal (padrão), as proteínas exógenas devem ser usadas para a reposição de proteínas endógenas e não como fonte de energia. Trabalho muscular:
a concentração de ATP no músculo estriado só é capaz de fornecer energia para uns 2 segundos de atividade muscular intensa. A fosfocreatina (FC) está em concentração de 3-5 vezes maior que a de ATP. A FC é convertida, lenta e espontaneamente, em creatinina que cai na corrente sanguínea para ser excretada pelos rins. A utilização do fosfato da creatina fosfato para formar ATP é um processo anaeróbico. CREATINA + ATP
CREATINA-P + ADP
CREATININA (excretada pelos rins) Continuidade da contração muscular: glicogênio muscular (a liberação de cálcio e de epinefrina aumentam durante o exercício). O músculo aumenta o consumo de O 2 em 25 vezes, enquanto o ATP hidrolisado chega a ser 120 vezes maior. Os carboidratos são os únicos nutrientes capazes de serem oxidados anaerobicamente (há produção lactato no valor máximo uns 50 segundos após o esforço muscular máximo). O glicogênio muscular é consumido após uns 2 minutos de esforço muscular intenso, como uma corrida de 200 ou 400m. Com a continuação do exercício, os sistemas circulatório e respiratório são ativados e a oxidação aeróbica vai aumentando. A chegada de ácidos graxos aumenta com a ação da epinefrina no tecido adiposo e a oxidação de ácidos graxos vai ganhando importância à medida que a reserva de glicogênio diminui. Após 3 minutos de exercício vigoroso, o trabalho muscular é feito principalmente pela oxidação aeróbica (corrida de 1500m, ciclismo e maratona). Fadiga muscular : incapacidade de manter a contração, após estimulação repetida de um músculo. Em exercícios de curta duração, a fadiga está associada à depleção de glicogênio muscular. O lactato não é responsável pela cãimbra e sensação de dor após exercícios extremos, mas a formação de lactato libera H +. O pH arterial cai de 7,4 para 7,0 em uma corrida de 100 m. o pH do músculo pode cair de 7,4 para 6,4. A queda de pH parece interferir
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com a função das enzimas e a liberação de cálcio, mas o mecanismo da interferência ainda não está claro. O lactato é levado pelo sangue até o fígado, antes que se instale a dor característica. A ingestão prévia de bicarbonato pode ajudar a tamponar os prótons produzidos durante o exercício (importante para uma corrida de 1000 m). Numa corrida de 100m isto não é necessário porque os prótons produzidos não são liberados para o sangue e ficam no músculo. Numa maratona (42 000m) isto também não é necessário, porque a maior parte da energia vem do metabolismo aeróbico. A ingestão de bicarbonato pode levar a cólicas intestinais e diarréia. Atividade física regular : melhora a capacidade cardiorrespiratória e o fluxo sanguíneo fica mais eficiente. Aumenta a concentração de 2,3-difosfoglicerato, diminuindo a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, facilitando a liberação de O 2 para os tecidos. Ocorre aumento da concentração de enzimas musculares da via de oxidação de ácidos graxos e do ciclo do ácido cítrico. O depósito de glicogênio nos músculos aumenta. Fibras musculares : fibras vermelhas são lentas, mais vascularizadas e com maior conteúdo de mioglobina e mitocôndrias que as fibras brancas. Oxidam carboidratos e ácidos graxos aerobicamente. As fibras brancas obtêm energia quase exclusivamente por glicólise anaeróbica (glicose e glicogênio) e sua contração é rápida, mas pouco duradoura. Músculos humanos são compostos de misturas de fibras brancas e vermelhas. O treinamento físico pode alterar parcialmente a distribuição de fibras vermelhas e brancas, mas a capacidade atlética está determinada pela hereditariedade (um corredor de longa distância precisa de muitas fibras vermelhas). Alguns exames analisam a tipagem das fibras musculares para prognóstico do desempenho em vários tipos de esportes. - Suplementações nutricionais (ingestão de aminoácidos, carnitina, etc.) não há confirmação científica de que contribuem de forma significativa para melhorar o desempenho físico. Hipoglicemia e intoxicação alcoólica :
o álcool é metabolizado no fígado e convertido em acetaldeído, que é depois transformado em acetato. Nestas reações ocorre a formação de NADH no citossol, que favorece a formação de lactato (quando o piruvato se transforma em lactato, ocorre liberação de NAD + para a glicólise) e de malato (oxaloacetato vira malato). O aumento de NADH desvia os intermediários da gliconeogênese, diminuindo a síntese de glicose. Isto pode levar os indivíduos a hipoglicemia. Indivíduos desnutridos ou em jejum quase não possuem depósito de glicogênio. A hipoglicemia ajuda a reforçar comportamentos associados com a intoxicação alcoólica (agitação, julgamento diminuído e agressividade). O álcool não deve ser ingerido em jejum ou após exercício prolongado. : ocorre por um defeito na produção ou na ação da insulina. O uso terapêutico da insulina tem prolongado significativamente a vida do diabético. Uns 5% da população dos EUA mostra algum grau de anormalidade no metabolismo da glicose (indicativo de diabetes ou tendência a desenvolver). Existem 2 tipos: dependente de insulina ou não dependente. A forma dependente normalmente se manifesta mais cedo e torna-se severa mais rapidamente. São necessários terapia insulínica e controle na ingestão de glicose por toda a vida. A forma não dependente aparece mais tardiamente e pode até passar despercebida. - Sintomas: sede excessiva e micção frequente, com ingestão de um grande volume de água. Ocorre excreção de uma grande quantidade de glicose na urina (glicosúria). Ocorre também superprodução de corpos cetônicos que não são usados pelos tecidos extra-hepáticos tão rapidamente quanto são sintetizados pelo fígado (cetose). A formação de corpos cetônicos libera prótons que pode ultrapassar a capacidade do tamponamento do sistema bicarbonato no sangue e levar a uma acidose.
Diabetes melito
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A acetona é volátil e é exalada, dando ao hálito do diabético não tratado um odor que pode ser confundido com etanol. Um diabético com confusão mental pode ser diagnosticado como intoxicação alcoólica (pode ser fatal). - Os danos nos vasos sanguíneos aumentam o risco de infarto (grandes vasos), nefropatias e retinopatias, além de doenças vasculares periféricas (pequenos vasos). A nefropatia e a aterosclerose são as principais causas de morte entre os diabéticos. - A membrana basal glomerular: consiste de material glicoproteico. Um importante dissacarídeo é feito de glicose e galactose. O excesso de glicose circulante interfere com esta estrutura. - A glicose se torna frutose passando pela via do sorbitol. A catarata é causada por aumento de sorbitol no cristalino. O cristalino não precisa de insulina para o transporte de glicose. -
Insulina :
altos níveis de insulina no sangue provocam diminuição no número de receptores. Os receptores se ligam ao hormônio, provocando a manifestação celular, e são internalizados por endocitose. A insulina é separada do seu receptor no lisossomo e é degradada. Uma parte dos receptores também é degradada e a outra é reciclada para a membrana. Quando cessa o estímulo hormonal, o número de receptores é reestabelecido através de síntese proteica. Quando o nível de hormônio é constantemente alto, a reposição de receptores não se completa e pode haver diminuição no número de receptores a um longo prazo. Isto ocorre em casos de diabetes insulina-independente e em casos de obesidade (diminui a resposta celular a níveis altos de insulina). - O transporte de glicose através da membrana plasmática da maioria das células humanas ocorre por uma família de permeases. Estes sistemas de transporte possuem diferentes distribuições nos tecidos, podendo ser sensível ou não à insulina. - A GLUT4 é responsável pelo transporte de glicose em células do tecido adiposo e muscular, que pode ser aumentado por insulina umas 10 vezes. A insulina mobiliza as moléculas de permease (armazenados em vesículas), do interior da célula para a membrana plasmática. A atividade física regular também promove um aumento do GLUT4 nas membranas das fibras musculares, que é recomendável para os diabéticos. - O cérebro é um tecido insensível à insulina, porque precisa utilizar a glicose mesmo quando a glicemia está baixa. A insulina também facilita o transporte de aminoácidos para as células, particularmente para o músculo. - A insulina já é produzida por técnicas de DNA recombinante. -
Teste de tolerância à glicose : uma noite em jejum e o paciente bebe uma dose de 100g de
glicose dissolvida em água. A concentração de glicose sanguínea é medida antes da ingestão de glicose e depois, em intervalos de 30 minutos durante várias horas. Indivíduos diabéticos demonstram uma grande deficiência em assimilar a dose de glicose ingerida. - glicose é um agente redutor (açúcar redutor). Ela participa de reações de oxi-redução. A glicose e outros açúcares redutores podem reduzir íons férrico ou cúprico (testes mais antigos). Os métodos mais sensíveis para dosar glicose são os enzimáticos. A hemoglobina glicosilada se forma por acúmulo de glicose em camadas. Acompanha o nível de glicose no sangue nos últimos 2 ou 3 meses (tempo de vida da hemoglobina). O exercício físico diminui o nível de glicose no sangue. Reações parecidas com a da hemoglobina glicosilada podem ocorrer em várias proteínas celulares. As proteínas glicosiladas podem causar alterações microvasculares no paciente diabético. -
Teste da hemoglobina glicosilada :
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BIBLIOGRAFIA:
1. LEHNINGER, Albert L., NELSON, David L. e FOX, Michael M. - Princípios de Bioquímica 2a edição Editora Sarvier. 1995. 2. MARZZOCO, Anita e TORRES, Bayardo B. - Bioquímica Básica 2a edição RJ Editora Guanabara Koogan S/A. 1999. 3. CHAMPE, Pamela e HARVEY, Richard - Bioquímica Ilustrada 2a edição. Editora Artes Médicas Sul Ltda. 2000.
