Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Generalidades
Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviado AINEs) son sustancias químicas con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre respectivamente.
El término no-esteroideo se refiere a que los efectos clínicos son similares a los de los corticoides , pero no las acompaan las consecuencias secundarias que caracteri!an a los esteroides, o sea, sin los efectos secundarios de los esteroides " A diferencia de los corticoides, no actúan sobre la fosfolipasa A 2 (#LA$) %omo analgésicos se caracteri!an por no pertenecer a la clase de los narcóticos y act&an bloqueando la síntesis de prostaglandinas " Los miembros m's prolíficos de esta clase de medicinas son la aspirina, ibuprofeno y el naproxeno.
on antiinflamatorios, analgésicos, y antipirético , obtenidos de la corte!a del sauce" u principio activo es la salicina " u mecanismo de accin es inibir la síntesis de prostaglandinas y la síntesis de leucotrienos inibiendo la en!ima ciclo-oxigena "#$%&' no iniben a la en!ima lipooxigenasa "($%&. (os cortoicoides sí iniben la ($%. activador de plaquetas plaquetas " Est'n las células" us acciones son El )A* es el factor activador proinflamatorias, vasoconstrictoras y broncoconstrictoras" br oncoconstrictoras" #roducen ad*sesion ad*s esion plaquetaria y mediadores de reacciones de *iperactividad en asm'ticos" +ienen (exipafant. moduladores negativos +inólido y (exipafant.
Los eicosanoides son unos mediadores biolgicos a los que pertenecen las prostaglandinas andinas - prostagl - prostaci prostaciclinas clinas - tromboxanos - leucotrienos
.ediante la )(A2 los lípidos de la membrana celular se convierten en cido araquidónico , que mediante diferentes en!imas (ciclo-oxigenasa (%/0) y lipooxigenasa (L/0)) se forman prostaglandinas, prostaglandinas, tromboxano tromboxanoss y leucotrienos leucotrienos " Los antiinflamatorios no esteroideos son in*ibidores de la %/0, y por lo tanto in*iben las prostaglandinas, trombo1anos y leucotrienos"
Ciclo-oxigenasas
- E1isten tres tipos de ciclo-o1igenasas" Las 2, $ y 3 son isoformas" - Los antiinflamatorios no esteroideos e4ercen sus efectos in*ibiendo las cicloo1igenasas" - Las cicloo1igenasas son en!imas involucradas en la transformación del cido araquidónico por dos reacciones críticas, una de cicloo1igenacin y la otra de pero1idacin, en prostaglandinas , que son mediadores químicos en la inflamacin y otros procesos" 2) COX-1 Es constitutiva " Intervienen en procesos fisiolgicos" u activacin produce tromboxanos A 2 a nivel plaquetario, )# ( )rostaciclinas) en la mucosa g'strica y )+/ 2 (efecto vasodilatador ) a nivel renal" La #$%-0 es constitutiva en todos los te4idos especialmente en rin y el tubo gastrointestinal5 participa en la produccin de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiolgicos tales como1 protección del epitelio gstrico, mantenimiento del fluo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el endotelio vascular. Localización
- Aparato digestivo (u accin produce prostanoides) - 3racto gastrointestinal a través de la )+/ 2 y )+4 2 citoprotección del estómago (aumenta los mocos g'stricos e in*ibe la produccin de 6%L) - )laquetas producen 3%A2 (trombo1anos A$) y agregación plaquetaria " - 5i6ón )+/ 2 y )+4 2 mantienen el fluo sanguíneo y facilita la filtración " - Aparato circulatorio )+4 2 antiagregante y favorecen la circulacin" $) COX-2 Es constitutiva " #ero inducible se e1presan por procesos como la inflamación, estrés oxidativo, lesión , etc" La #$%-2 es una en!ima que se expresa tras inducción inflamatoria , aunque es constitutiva en 78# y ri6ón " La %/0-$ es estimulada por la inflamacin y determina la formación de prostaglandinas y otros mediadores " (a expresión de la #$%-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfern 7, factor de necrosis tumoral 8, interleucina 2, factores de corecimiento, etc") en diversas células (monocitos, macrfagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y teidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estmago, rin, pulmn y ciertos te4idos afectados por procesos neopl'sicos)" #or lo que se desprende que aquellos que los eicosanoides que iniben selectivamente la #$%2 serian responsable de los efectos antiinflamatorios y los de la #$%0 de los efectos colaterales.
- 78# - 5i6ón" #roducen mediadores inflamatorios"
3) COX-3 -
similar a la primera" #ero es variante" +iene que ver con el mecanismo de accin de ciertos AINEs"
- 78# n!i"ición de COX #iferencias entre COX1 $ COX2
La COX1 es fisiolgica, y COX2 es patolgica" /tra diferencia entre las cicloo1igenasas es la locali!acin la %/0-2 se encuentra asociada al retículo endoplsmico y la %/0-$ a la envoltura nuclear " #or sus características estructurales, casi todos los inibidores de #$%0 iniben #$%2 " in embargo, esto no ocurre al contrario , o sea, los inibidores de #$%2 no iniben a #$%0"debido a las características estructurales de mayor apertura del en!ima %/0$" eg&n esto, va a e1istir una clasificacin de AINEs %e clasifican en tres gru&os
a) los que iniben indistintamente la #$%0 y la #$%2 ibuprofeno " on los que tienen menos efectos adversos en el organismo" b) los que iniben preferentemente selectivo la #$%0 los que in*iben selectivamente la %/02 van a producir m's efectos adversos" Estos son aspirina, piroxicam, indometacina.
c) preferentemente selectivo la #$%2 on menos adversos" on nabumetona, meloxicam, rafecoxib, celecoxib , parecoxib " Los no selectivos son muy eficaces como analgésicos, antipiréticos, y antiinflamatorios, renales, y sobre la coagulacin, al bloquear %/02" Los selectivos, los in*ibidores selectivos de %/0$ no afectan a %/02, y no producen tantas reacciones adversas, pero carecen del efecto antiagreagante y la e1periencia con ellos es escasa" El ob4etivo de la nueva generacin de AINEs es la b&squeda de inibidores selectivos de la #$%-2 para evitar los efectos adversos de la inibición de #$%-0 " (a mayoría de los A48/s disponibles en el mercado iniben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas , incluso en mayor medida a la %/0-25 con e1cepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por #$%-2 , aunque no absoluta"
Los primeros A48/s considerados inibidores selectivos de la #$%-2 fueron celecoxib y rofecoxib , pero la venta4a de su uso se ve disminuida por la in*ibicin de la en!ima en te4idos donde es constitutiva, interfiriendo así en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vasculares5 pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin"
'ece&tores de &rostaglandinas
2) (G#2 receptor 9#5 Lugar músculo liso vascular, plaquetas, pulmón y útero 5 :unciones producen vasodilatación e inibición de la agregación plaquetaria " $) (G)2 a) receptor E#$5 Lugar músculo liso vascular, plaquetas, pulmón y útero 5 :unciones producen vasodilatación, broncodilatación e inibición de la liberación de sustancias por mastocitos. 5elaación del músculo liso gastrointestinal.
b) receptor E#25 Lugar teido gastrointestinal, pulmón, ri6ón 5 :unciones producen broncoconstricción y natriuresis.
c) receptor E#35 Es el m's importante5 Lugar distribución en todos los teidos 5 :unciones citoprotección gstrica, aumenta la secreción mucosa, inibe la secreción cida "9#(&, e inibe la liberación de neurotransmisores (noradrenalina), lipólisis' :asodilatador.
3) (G*2 receptor :#5 Lugar ovarios, intestino 5 :unciones luteolisis y contracción del músculo liso.
;) +XA2 receptor +#5 Lugar plaquetas5 :unciones producen vasoconstricción, y agregación plaquetaria.
<) (G2 receptor I#5 Lugar endotelio vascular y ri6ón 5 :unciones producen vasodilatación, liberación de renina y produce natriuresis, aumento del fluo sanguíneo renal, disminuye la agregación plaquetaria "
=) L+-C, L+-#, L+-), receptor %I+-L+ +ipo I5 Lugar pulmón, bronquios y macrófagos 5 :unciones producen broncoespasmo, secreción de moco y asma. /dema de vías respiratorias " Acción eicosanoides
2) %istema cardiovascular - #>I$ vasodilatador y antiagregante " - +0A$ vasoconstriccion y proagregante " - #>E$ y #>I$ mantienen el conducto arterioso en circulación perinatal" - L+-%; y L+-9; edema y e1travasin de líquido" $) %angre - #>I$ inibidor de la agregación plaquetaria " - +0A$ agregante " 3) 'i.ón - #>E$α (prostaglandina) y #>I$ (prostaciclina) aumentan el fluo renal , lo que aumenta la natriuresis (e1crecin de cantidades anormales de sodio en la orina)
;) %istema endocrino $ re&roductor - #>E$ y #>:$ contracción del músculo uterino, iniciados por oxitocina " :acilitan el parto" <) %istema nervioso - #>E$ produce fiebre y también inibe la liberación de noradrenalina " =) %istema digestivo/ A&arato Gastrointestinal - #>E$ y #>I$ producen citoprotección " ?) %istema res&iratorio - #>:$, #>9$ y +0A$ potentes broncoconstrictores " - L+-%;, L+-9;, y L+-E; edema, broncoconstricción, asma e inflamación. ndicaciones tera&éuticas
2) )icosanoides a) O"stetricia #>E$ ( ;inoprost ) para inducir el parto" #>I$ (misoprostol < mifepristona ) es una píldora abortiva" b) %istema digestivo #>E2 misoprostol como protector g'strico" c) (ediatr0a #>E2 Alprostadilo para mantener el ductus permeable" d) #ilisis #>E$ /poprostenol in*ibir agregacin plaquetaria" e) rolog0a #>E2 Alprostadilo impotencia" f) Oftalmolog0a #>:$a (atanoprost disminuye la presin intraocular $) Leucotrienos - antagonistas receptores %I+-L+2 como en antiasm'ticos" (uast ecanismo de acción A4)s
2) Antiinflamatorios -
inibición de la síntesis de )+ inibición de las ciclo-oxigenasas (%/0) inibición de la transcripción de la inflamación ( a nivel nuclear de mediadores
inflamatorios) y disminuye sus signos" - 7on antioxidantes, atrapando radicales *idro1ilo, y disminuye los leucocitos" - 8ecesita dosis altas.
$) Anti&iréticos -
disminuye la temperatura corporal " menor número de citoquinas que intervienen en la síntesis de #>E$ en el sistema
nervioso" - 7e consigue con dosis baas. "0 gr=día& La fiebre se debe al aumento en la síntesis de citoquinas en el N% (+N:-α, IL-2, IL-=), aumenta el A.#c, que estimula la síntesis de )+/2 en el 'rea del *ipot'lamo, aumentando la temperatura corporal" 7i se iniben las prostaglandinas ")+&, lo que se *ace es baar la temperatura " 6ay
que combatir la fiebre cuando se locali!a el proceso inflamatorio, y no antes" 3) Analgésicos - En la accin analgésica esta relacionada con la inibición de la síntesis de )+ (prostaglandinas) a nivel central y periférico" - 8ecesita dosis baas" A nivel periférico previene la sensibili!ación de los nociceptores y mantiene el umbral fisiolgico de respuesta de estímulos nociceptivos y a nivel central podría considerarse inductores de la liberación de neurotransmisores inibidores de la respuesta dolorosa " ;) Anti&la5uetarios - disminuye la síntesis de 3%A2 e impide que se liberen plaquetas" - 8ecesita dosis muy baas "0=2 aspirina infantil& La prostaciclina es un potente antiagregante plaquetario que est' en el endotelio, mientras que el trombo1ano se encuentra en las plaquetas" La aspirina in*ibe la prostaciclina y al trombo1ano, ya que es antiagregante plaquetario" )fectos adversos
2) Gastro&at0as #$%01 la ms frecuente " No lo causan ni el paracetamol, ni los in*ibidores selectivos de la %/0$" %onsiste en -
9ispepsia" Epigastalgia" Erosiones mínimas" >astritis" @lceras sangrantes"
e debe a que las prostaglandinas (#>I$ y la #>E$) producen a) 4nibición de la secreción cido-gstrica " b) >eoramiento de la corriente sanguínea " c) /stimulación de la producción de moco " #ara contrarrestarlo se dan in*ibidores de la bomba de protones como el omepra!ol (f'rmaco protector de la mucosa g'strica)
$) 4euro&at0as las prostaglandinas (#>) provocan un descenso del fluo renal y ms retención del sodio y agua y produce iperpotasemia , lo que provoca que disminuyan los efectos de los f'rmacos anti*ipertensivos" %ausan disminucin de la funcin glomerular, liberacin de renina, efecto sobre la *ormona A96, y producen a) alteraciones idroelectrolíticas b) fallo renal agudo c) síndrome nefrótico con nefritis aguda intersticial, y necrosis papilar on reversibles si se diagnostican a tiempo y se suspende el tratamiento" 3) 6i&ersensi"ilidad alergia a los A48/s (rinitis, rinorrea, rubor) eacciones de tipo urticaria local o generali!ada, edema angioneurtico, *ipotensin, s*ocB, sincope5 las reacciones de tipo alérgico no son cru!adas entre los diferentes tipos de AINEs" e es alérgico a la sustancia de una misma familia, pero no a las de distintas familias" Clasificación
on 'cidos débiles" #oseen una r'pida y buena absorcin, metaboli!acin *ep'tica, presentando efecto de primer paso, elevada unin a proteínas plasm'ticas y una buena distribucin por difusin pasiva p6 dependiente, gran liposolubilidad" La vida C es muy variable por lo que se los divide en dos grupos 2) 7ida 8 corta 9:;!s<= AA, diclofenac, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, Betoprofeno" $) 7ida 8 larga 9>;!s=? Nabumetona, napro1eno, fenilbuta!ona, piro1icam y sulindac" E1crecin renal en su mayoría en forma de metabolitos" La vía de eleccin para el tratamiento del dolor agudo es la intravenosa dado que permite un r'pido comien!o de accin siendo conveniente una dosis carga que depender' del f'rmaco para llegar a la ventana terapéutica r'pidamente" A= 4o selectivos
2) #erivados del cido salic0lico o salicicatos 7e absorben bien en estómago y duodeno ya que, al p6 g'strico, se encuentran en forma
no ioni!ada, lo cual facilita su absorcin por difusin simple5 y con el aumento del p6 en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolucin de las tabletas, lo que acelera su absorcin" 9espués de una dosis se identifican concentraciones importantes en menos de 3D minutos, alcan!ando una cifra m'1ima en apro1imadamente 2 *ora" La rapide! de la absorcin depende de muc*os factores, en particular la velocidad de desintegracin y disolucin de las tabletas, el p6 de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento g'strico" A su paso por la mucosa y el primer paso *ep'tico, parte del
AA se *idroli!a a salicilato, cuanto m's r'pida es la absorcin, menor es la *idrlisis y mayor la concentracin m'1ima plasm'tica que se alcan!a" /l alimento reduce la velocidad de absorción. (a absorción por el recto suele ser ms lenta que la vía oral, y es incompleta y no fiable.
e distribuyen en todos los te4idos corporales y líquidos transcelulares, son transportados activamente al L% y cru!an fcilmente la barrera placentaria " e unen a las proteínas plasm'ticas un D-FDG (sobre todo a la alb&mina)" e metaboli!an en el retículo endoplsmico y las mitocondrias del ígado , produciendo 'cido salicil&rico, glucurnido de éter (fenlico) y glucurnido de éster (acilo)" 7e excretan por orina como 'cido salicílico libre (2DG), 'cido salicil&rico (?
a) b) c) d) e)
antipiréticos r'pido y efica! (3$D-$=D mgH= *s J$ gHdía) analgésicos dosis m's elevadas para dolores moderados" Antiinflamatorio menos de 3$< mg al día" ?ricosúrico , *iperucemiante y retiene sodio y agua" /fecto local irritante (antiverrugas)
)fectos adversos a& gastrointestinales b& renal c& ipersensibilidad d) síndrome de 5eye (metalopatía eptica muy grave de nios y adolescentes) e) cierre prematuro del ductus "
$) #erivados de &araaminofenoles - )A5A#/3A>$(" - Analgésicos y antipiréticos pero no antiinflamatorio" 7e absorben de manera rpida y casi completa a través del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad del @-BCD " La velocidad de absorcin depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gstrico " 7e alcan!a una concentración mxima plasmtica en EC-BC minutos 7e absorbe bien en el tubo digestivo, pero los alimentos la retrasan.
7e absorbe bien por vía rectal, aunque ms lentamente que en el tubo digestivo.
u fi4acin a proteínas plasm'ticas es variable, pero a concentraciones t1icas se fi4an un $D-
un e1ceso de N-acetilben!oquinoneimida que agota los niveles *ep'ticos de glutatin, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con amino'cidos de las en!imas y proteínas *ep'ticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis eptica aguda " Adems los ni6os tienen una menor capacidad de glucuronidación, que los ace ms susceptibles a sufrir este trastorno. 7u vida media es de 2-2. oras , aunque es mayor en recién nacidos y en pacientes con
insuficiencia *ep'tica" 9espués de una dosis terape&tica es posible identificar en orina FD-2DDG del f'rmaco en las primeras $; *oras" /s de primera elección, ya que no tiene efectos secundarios, y provoca pocas alergias "
#osibles efectos sobre la %/03, y ligera actividad sobre %/02 y %/0$" Atraviesan la placenta y se metaboli!a en el ígado. 7e elimina por el ri6ón " e
administra normalmente
(.'s de ? gr al día) 3) #erivados de &irazolonas El metami!ol ( 8$($34(dipirona) se absorbe bien por vía oral , alcan!ando una concentracin m'1ima en 2-2"< *oras" La propifena!ona se absorbe vía oral y alcan!a una concentracin m'1ima en D"<-2 *ora y tiene una semivida de 2-2"< *oras" La fenilbuta!ona se absorbe r'pido y por completo a través del tracto gastrointestinal" El FG del f'rmaco se une a proteínas plasm'ticas" +iene una vida media de
La dipirona actúan de analgésico sobre el músculo " on antitérmicos, y antiinflamatorios
)fectos adversos
on graves pero muy raras, incluyendo a& Agranulocitosis y anemia aplsica " >etami!ol & b) aumento en ancianos y a mayores dosis " c) >enor toxicidad gstrica que el grupo de los salicilato s"
;) #erivados del cido &ro&iónico 4?)5$*/8$' 8A%$)5/8$5
+odos se absorben de forma bastante completa por vía oral" Los alimentos reducen la velocidad de absorcin, pero no la cantidad absorbida" La absorcin por vía rectal es lenta e irregular" En la cirrosis *ep'tica, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fraccin libre del f'rmaco" +ienen buena relacin beneficioHriesgo" e recomienda el naxopreno por tener menos efectos cardiovasculares y mayor semivida plasm'tica" )fectos adversos
a) ms toxicidad ematológica que el metami!ol ( pira!olona ) b) >enor toxicidad gstrica que salicilatos y indometacina (derivado indolacético ) c) 3oxicidad neurológica menor que la indometacina " <) #erivados del cido acético a) ndolacéticos indometacina ( cefaleas en un
@= %electivos de la COX2? 5$*/#$%4 in*ibidor selectivo de la en!ima %/0$, de allí la terminacin coxib. No tiene afinidad por el %/02, por lo que reduce el riesgo de sangrados o perforaciones de úlceras gastrointestinales asociados a los A48/s no selectivos "
9espués de ingerido el rofecobix se absorbe con facilidad, y se liga 'vidamente a proteínas plasm'ticas" u metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citosólicas que producen derivados di*idro" +ran parte del frmaco es excretado por orina, excretado por eces , sin cambios"
en forma de metabolitos, y el 2;G es
7u vida media es de unas 0@ oras" 8o presentan toxicidad gastrointestinal, pero si cardiovascular "
El principal mecanismo propuesto para e1plicar la cardiotoxicidad del rofecoxib es la supresión de la prostaciclina (agente anticoagulante en la sangre , vasodilatador, que inibe de la agregación plaquetaria ), ya que in*ibe a la #$%-2, que 4uega un papel importante en la produccin de la prostaciclina" El rofecoxib in*ibie la en!ima %/0-$ y reduce la concentración de prostaciclinas por parte de las células endoteliales" La prostaciclina es producida en gran parte por la %o1-$, en te4idos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de in*ibidores selectivos" sto conlleva a una vasodilatación y una ineficiente inibición de la coagulación " /tros investigadores afirman que la cardiotoxicidad pudiera estar asociado con los metabolitos producidos por la ioni!acin del rofeco1ib en condiciones fisiolgicas" e *an notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y Harfarina " /tro mecanismo de accin importante de los inibidores selectivos de la #ox-2, es que no iniben al tromboxano A2 , y dic*a consecuencia podría m's bien incrementar el riesgo de trombosis. /l tromboxano A2 estimula la agregación plaquetaria y es un vasoconstrictor potente. M sus efectos puede ser antagoni!ados por la prostaciclina ( una prostaglandina)" (a inibición de la #ox-2 sin la inibición de la #ox-0 puede mantener la síntesis del tromboxano A$ con su efecto vasoconstrictivo e inibir la producción de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto *acia la
vasoconstriccin y la trombosis" Lo cierto es que la síntesis de prostaciclina es reducida por los inibidores selectivos de la #ox-2 dando como resultado una mayor producción de tromboxano A2 que es un protrombótico.
No se deben asociar con - >eloxicam usado para aliviar los síntomas de la artritis, dismenorrea primaria o fiebre como analgésico, especialmente cuando va acompaado de un cuadro inflamatorio" no llega a interferir significativamente en la funcin plaquetaria" puede provocar to1icidad gastrointestinal y *emorragia, tinnitus, dolor de cabe!a, prurito, deposicin de *eces de color muy oscuro o negras (signo de *emorragia intestinal - 8imesulida - /todolac - #elecoxilo - :ofecoxilo
