Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologia
Analgésicos, Antipiréticos e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINEs) Profa. Elisabeth Maróstica
INTRODUÇÃO 9 DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão freqüente da procura de auxílio médico 9 1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina incapacitação total ou parcial. 9 Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain) → Nocicepção: ão refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo). → A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
Critérios de Classificação da DOR Temporal
Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)
Orgânica: causa conhecida, bem descrita Fisiopatológico Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais Topográfico
Intensidade
Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes
→ Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. disestesias
Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) 9 Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado 9 Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro 9 Ações farmacológicas: • antiinflamatórios • analgésicos • antipiréticos
DOR • Mecanismo da Dor: Dor - Nociceptores Polimodais (NPM) → estímulos mecânico, térmico, químico - Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas → sensibilização dos NPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPM → ∑ fibras aferentes → SNC Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal → Tálamo
Mecanismo da Dor
s e
Teoria do Sistema de Comporta da Dor
REAÇÃO INFLAMATÓRIA - Resposta Inata não adaptativa - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
AINEs
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES Fosfolipídios
AINES
Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico
Lipooxigenase
12-HETE, 15-HETE, LTA4
LTB4 Quimiotaxia PMN
LTC4, LTD4, LTE4 Broncoconstrição
Ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) PGH2/PGG2
PGE2
PGI2
PGF2α
Vasodilatação Vasodilatação Contração Hiperalgesia Hiperalgesia musc lisa Inibe agr plaq uterina Febre
TXA2 Vasoconstrição Agreg plaq
Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos PROSTAGLANDINA H2
PGE isomerase
útero
FOSFOLIPÍDEOS
PGE2
macrófago PGF sintetase
end oté lio
PGF2
PGI sintetase
pla qu eta s
PGI2
Tromboxano sintetase
TXA2 ÁC. ARAQUIDÔNICO
FOSFOLIPASES
Ação dos Prostanóides: PGE2: Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano. PGI2: Inibição da agregação plaquetária Vasodilatação Liberação de renina Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
Ação dos Prostanóides: TXA2: Vasoconstrição Agregação plaquetária Broncoconstrição PGF2α: Contração do miométrio nos seres humanos Luteólise (bovinos) Broncoconstrição (gatos e cães) PGD2: Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino Relaxamento do músculo gastrointestinal Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Efeito Antipirético dos AINEs Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e produção de calor
Reação inflamatória
Macrófagos
AINES
IL-1
PGE2 Hipotálamo
↑ set-point da toC
9 Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
Efeito Analgésico Lesão tecidual, Inflamação
PGE2 e PGI2
Sensibilização dos nociceptores
AINES 9 Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia 9 Em combinação com opióides → ↓ dor pós-operatória 9 Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais
Efeito Antiinflamatório 9 Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune: • Vasodilatação • Edema • Dor
Ciclooxigenases •
•
•
COX-1 – Constitutiva – TGI, rins e plaquetas (função homeostática) – Outras funções • Agregação plaquetária • Diferenciação de macrófagos COX-2 – Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α – Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress) – Importância renal – Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo) COX-3 (?) – Splicing alternativo de COX1 – variante presente no SNC
Mecanismo de ação AINEs Inibição da COX-1
Inibição da COX-2
Efeitos colaterais TGI, Rins
Efeitos antiinflamatórios
Fármacos seletivos para a COX-2
Mecanismo de ação
Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase
2
Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais Fármaco Aspirina Ibuprofeno
t 1/ 2
Comentários
3-5 h
Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
2h
Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol
2-4 h
Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco
1-2 h
Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
2h
Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante
Indometacina Nimesulida Meloxicam Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib
2-4 h
Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
20 h
Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo
11 h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares
24h 12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
Efeitos Colaterais 9 Distúrbios gastrointestinais •
PGE2 Æ estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
•
Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
•
Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração
9 Reações cutâneas •
Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)
9 Efeitos renais adversos •
PGE2, PGI2 Æ envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
•
Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal (⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado
9 Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea 9 Broncoespasmos em indivíduos asmáticos 9 Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
AÇÃO FISIOLÓGICA DOS PROSTANÓIDES SOBRE A SECREÇÃO GÁSTRICA M
COX1
AINES
Risco de complicações gastroinstestinais com vários AINEs em comparação com o risco associado ao ibuprofeno (risco relativo =1)
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA PGI2 x TXA2 COX2
COX2
PGG2
Plaqueta AA COX1 PGG2
PGI2
TXA2
AA
AA PGG2
AINEs COX2 seletivo
ANTIAGREGANTE e VASODILATADOR
PGI2
endotélio
VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE
VASO
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) 9 Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2 9 Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-plaquetária (baixas doses) 9 Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes) 9 Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início 9 Diarréia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) 9 Efeitos colaterais – Doses terapêuticas • Sangramento gástrico mínimo
– Doses altas • Salicismo (tonteira, zumbido e diminuição da audição) • ↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-)
– Doses tóxicas • acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
– Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye • Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%
9 Interação medicamentosa – Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
Paracetamol 9 Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado 9 Não tem ação antiinflamatória 9 Efeitos colaterais – Dose terapêutica • Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas) – Dose alta • Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal – Dose tóxica • 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima • Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, pondendo ocorrer também toxicidade renal
