Resumo de Professora
: Calor, rugor, edema, dor e possível perda de função de um órgão. QualaimportânciadousodeAnti-inflamatóriosnamedicinaVeterinária?
R: Aliviar dor, amenizar febre, diminuir diminuir edemas e a possível perda de função de um órgão, mediam ou inibem as ações de cascata inflamatória. O se inicia após ocorrer uma lesão liberando um Fosfolipídio sendo mais conhecido o ácido araquidônico, este é quebrado por enzimas conhecidas como cicloxigenases levando a produção de mediadores químicos, químicos, os mesmo são liberados iniciando a , onde ocorre vasodilatação dando ao tecido inflamado aspecto avermelhado, promove calor na região e com o aumento a umento da permeabilidade vascular, vascular, facilita a passagem de proteínas plasmáticas para o tecido dando origem ao edema. Deste momento em diante, o processo inflamatório passa para a fase de reparação no caso de uma evoluçã o favorável, por meio da eliminação do agente causal, formação de tecido de granulação granulação e cicatrização, se não der certo pode ocorrer supuração, que é quando os microrganismo superam as defesas orgânicas lisando as células leucocitárias e formando o pus, ou então poderá ter sua função comprometida. A ocorre concomitantemente á fase vascular devido ás alterações do fluxo sanguíneo, os leucócitos invadem a área vascular e passam para o tecido através de diapedese, sendo auxiliado pela expressão das moléculas de adesão específicas na superfície das células endoteliais, denominadas de moléculas de adesão intracelular, moléculas de adesão de células vasculares – vasculares – 1, 1, integrinas além das selectinas. Promovendo Promovendo aderência dos leucócitos na parede vascular, que facilita a migração para o tecido extravascular. Os fundamentais para ocorrer um processo inflamatório são as enzimas ciclo-oxigenase (COX) e lipo-oxigenase l ipo-oxigenase (LO), acontece a quebra do ácido á cido araquidônico araquidônico pelas COX origina as prostaglandinas (PG), prostaciclinas PGI2) e tromboxanas (TX). Por sua vez, as LO dão origem aos leucotrienos (LT). Durante este processo as diferentes vias enzimáticas podem gerar radicais livres.
o tipo constitutiva está presente na maioria das vezes no citoplasma celular é relacionada a eventos fisiológicos, exemplos defesa da mucosa gástrica, agressão plaquetária importante para homeostasia e manutenção do fluxo sanguíneo e renal. Precisa de um estímulo genico, e está relacionada com a resposta inflamatória, apesar de também ter importancia fisiológica em menor grau pois está presente em células endoteliais, musculo liso, macrófagos, células sinoviais, sinoviais, cérebro, ovários e rins. Semelhante a COX-1, mais se diferencia nas ações biológicas, está presente no cérebro.
As estão associadas tanto a processos fisiológicos quanto a processos patológicos, algumas de suas funções são: Vasodilatação e vasoconstrição, contração ou relaxamento da musculatura brônquica e uterina, hipotensão, ovulação, metabolismo ósseo, aumento fluxo sanguíneo renal, etc.
A periférica é iniciada por bradicinina e histamina são potencializadas pela PG, principalmente a PGE2 e a PGI2 através de sua ligação com receptores nociceptivos, verificando-se a diminuição do limiar doloroso e a promoçãop de descargas elétricas, através da variação no potencial de repouso dos nociceptores. esta ação resulta em estímulos dolorosos, sendo que a PGI2 está relacionada com a hiperalgia imediata e de curta duração, enquando PGE2 se relaciona com hiralgia longa e que pode persistir por um período de até 6 h. A ocorre quando os leucócitos estão fagocitando particulas estranhas, liberando citocina, que liga-se a receptores endoteliais cerebrais ou interagem com células da micróglia, ativando a formação de ácido araquidônico, via fosofolipase ai a COX cerebral produz PGE2 que aumenta a temperatura corporal, por desregular a região hipotalâmica, fazend o com que o organismo reaja, como se a temperatura estivesse baixa, produzindo vasoconstrição periférica, piloereção e tremores musculares, isso perdura até o PGE2 existir ou até que o patógeno desapareça ( SPINOSA et al, 2006) Tipos de células predominantes nesta fase: - Células polimorfonucleares, neutrófilos, eosinófilos e basófilo. No caso de um processo agudo inflamatório são: - Células mononucleares, monocito e linfócitos. Processo inflamatório crônico: - Células endoteliais, macrófagos, mastócitos, além de plaquetas que podem também estar envolvidas.
: Existem várias podendo ser de caráter periférico, como no caso das ações anti-inflamatórias, analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas, ou podem atuar no SNC, promovendo ação antitermica e também analgésica essas ações só ocorrem por causa da inibição das enzimas que degradam o ácido-araquidônico (LO E COX). Tem seu maior efeito em dor somática (muscular) do que sobre dor visceral, porém só são eficazes nas dores potencializadas pela presença de prostaglandinas. Os AINEs não permitem a liberação excessiva dos eicosanoides, o que, por sua vez, diminui a sensibilização dos receptores da dor (nociceptores) além de contribuir para a diminuição da quantidade total de analgésicos e anestésicos aplicados. Também não causam sedação, ataxia, tolerância ou dependência farmacológica ( SPINOSA et al, 2002) : Após a absorção, 96 a 99% dos AINEs encontram-se ligados a proteínas plasmáticas, portanto o volume de distribuição é pequeno, permanecendo no plasma e fluidos extracelulares, isso limita a passagem do plasma para o fluído intersticial, mas facilita para o exsudato inflamatório. Sendo na maioria, ácidos fracos, possuindo como característica, grande afinidade por locais inflamados, cujo pH baixo favorece a alta concentração destas substancias,
isso também faz com que sejam facilmente excretados pela urina básica (em casos de intoxicação faz a administração de substancias alcalinas como o bicarbonato para auxiliar no restabelecimento do paciente). Sua Meia-vida difere entre as espécies, raças e linhagens, por serem lipofílicos algumas vias tem mais facilidade na absorção (Oral, Subcutânea e Intramusculares).
Primariamente hepática: oxidação, redução, hidrólise e conjugação. No cão a eliminação é pela via biliar, realizando portanto a chamada recirculação entero-hepática do medicamento, ocorre um atraso na eliminação, predispondo à maior incidência de lesões (efeitos colaterais) na porção inferior do trato gastrointestinal (sangramentos, inflamações, perda proteica).
Gatos possuem baixas de enzimas da família glicuroniltransferase, aumentando o tempo de meia vida, acarretando em intoxicação, tendo como sinais e sintomas, depressão, anorexia, vômitos, anemia, hepatite, febre. AINES potencialmente tóxicos: Ácido acetilsalicílico, paracetamol, fenacetina, dipirona, fenilbutazona, ibuprofeno, ácido meclofenâmicoe naproxeno. Optar pelos seletivos de COX-2: carprofeno e meloxicam.
A maioria dos AINES bloqueiam tanto COX-1 quanto a COX-2, levando assim a muitos efeitos colaterais como gastrites, úlceras, falhas renais agudas e crônicas, gastroenterites hemorrágicas, síndromes necróticas e nefrites. Também podem ocorrer anormalidades no metabolismo hídrico e desequilíbrio nos níveis de sódio e potássio. Pode ocorre mesmo em fármacos seletivos para COX-2, na mucosa estomacal a ação vasodilatadora fisiológica da PGE2 e PGI2, proporciona um sistema de tamponamento pelo bicarbonato que consegue atenuar a ação corrosiva do ácido clorídrico presente no suco gástrico, quando a PGE2 e PGI2 é inibida pelos AINES ocorre a erosão da mucosa devido a não neutralização do ácido clorídrico. Podendo causar um fator predisponente de úlceras gastrointestinais. Apresentando sinais como: ausência de apetite, letargia, dores abdominais, úlceras, diarreia, vômito e fezes pastosas de cor escura e cheiro fétido, sinal de hemorragia digestiva alta. Contra indicações, animal com possível gastrite. : Os AINES podem causar lesão renal de duas formas distintas: através de fatores hemodinâmicos e por nefrite intersticial aguda. A primeira forma está diretamente relacionada à redução na síntese de prostaglandinas. As prostaglandinas agem para preservar o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, através do relaxamento da resistência préglomerular. PGE2 e PGI2: fazem manutenção da dilatação da artéria aferente. Contra
indicações, cães com hipotensão arterial – perda sanguínea, anestesia, insuficiência cardíaca e insuficiência renal. : A ação dos AINES pode ocasionar distúrbio de coagulação, podendo prolongar sangramentos pois inativa TXA2, estimulante da agregação plaquetária. Normalmente não é uma contraindicação em período perioperatório.
Evitar uso de AINES com Corticosteroides: inibem a enzima fosfolipase A2. Evitar uso de AINES com Furosemida e inibidores da enzima conversora de angiotensina estimulam a produção de PG com objetivo de aumentar o fluxo sg renal, vasodilatação e natriurese.
Fórmula estrutural: ácidos orgânicos
•Ácidos carboxílicos •Ácidos enólicos
Capacidade de inibição de COX-1, COX-2
•Inibidores seletivos •Inibidores não-seletivos •Inibidores duplos: COX e 5-Lipoxigenase
Tipo de ligação com o complexo enzimático COX
•Classe 1: competitiva e reversível •Classe 2: Ligação tempo-dependente, de forma rápida, seguida da formação de um complexo que se dissocia de forma lenta •Classe 3: ligação tempo-dependente, competitiva e irreversível dos AINES, no que se refere a potencia de inibição nos processos inflamatórios, febris e dolorosos, é a sua ação sobre os diferentes mediadores químicos inflamatórios, a biodisponibilidade, biotransformação, grupamento químico, eliminação nas diferentes espécies e seus efeitos colaterais.
: ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de sódio, salsalato. é o anti-inflamatório padrão. Possui propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas. além de também promover a inibição da agregação plaquetária.
Farmacocinética: absorvido pelo trato gastrointestinal. Cerca de 50 a 70% liga-se a proteínas plasmáticas. A meia vida é deferente de acordo com a espécie animal, em cães é de 8 horas, em equinos de 1 hora e em gatos de 38 horas. Recomendado em casos de dores leves ou moderadas por inflamações na pele, dentes ou sistema musculoesquelético. Devido ao seu efeito antitrombótico, pode levar ao aumento do tempo de sangramento. Altas doses promovem quadros de acidose metabólica. Possui grupamento fenólicos: contra-indicado em gatos pois não consegue metabolizar de forma eficaz e pode gerar anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite, febre, etc. : diclofenaco, nitrofenaco, eltenaco, felbinaco, indometacina, sulindaco, oxindanaco, tolmetina. : possui ação dual e é potente anti-inflamatório e analgésico. Utilizado em miosites e artrite não infecciosa em bovinos e bubalinos, seu uso em pequenos animais tem sido restrito pelo desenvolvimento de efeitos colaterais, principalmente relacionados a lesão da mucosa gástrica. Administração por via oftálmica. Ex: Cataflam®, Voltaren® : ibuprofeno, flurbiprofeno, suprofeno, naproxeno, carprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno. : Inibe COX-1 e COX-2 (COX-3 também) na mesma proporção e de forma irreversível, além de também inibir a ativação e agregação de neutrófilos, a geração de radicais livres e a liberação de enzimas lisossomais. Utilizado no tratamento de infecções relacionadas a choque endotóxico e mastite, além do alívio de dores a processos inflamatórios e adesões pós cirúrgicas. Meia vida de 3 a 6 horas em cães, por isso nesta espécie a margem de segurança é baixa (pode ocorrer problemas gastrointestinais e nefrotoxidade). Não há estudos e m gatos. Administração via oral. Ex: Advil®, alivium®. : Aprovado para o uso em cães e equinos. Possui efeito analgésico (pré-cirúrgico) e é eficaz no tratamento de osteoartrites. A meia vida em cães é de cerca de 8 a 12 horas, em equinos cerca de 22 horas e em bovinos por volta de 30 horas. Esta substancia possui ação antiedematosa e analgésica, embora tenha fraca ação no que se refere a inibição enzimática, o que indica que sua ação não ocorra somente devido a inibição de prostaglandinas e por isso tem menos efeitos colaterais em trato gastrointestinal.E um dos AINEs mais seguros. Inibição preferencial COX-2 (Fraca). Não há doses estipuladas em gatos. Ex: Carproflan® : inibidor de dupla ação, levando ao bloqueio das respostas inflamatórias celulares e vasculares (COX E LIPOX). E o derivado mais potente do grupo do ácido propiônico, de 50100 vezes mais potente como analgésico do que a fenilbutazona. É aprovado para o uso em equinos para alívio das inflamações e dores relacionadas ao sistema musculoesquelético e cólicas, devendo ser administrado por via intravenosa. Seu uso tanto em cães qua nto equinos não deve ultrapassar 5 dias. Ex: Ketofen®, Profenid® : Flunixin meglumin. Aprovado para uso veterinário, podendo ser administrado por via oral ou intravenosa. Possui grande ação analgésica e anti-inflamatória. AINE de escolha para os casos
de cólica e desordens musculoesqueléticas em equinos. Utilizado em casos de choque endotóxico pois promove queda nos níveis de eicosanoides, que são responsáveis por algumas das alterações cardiovasculares e metabólicas desta patologia. Potência 4 vezes maior que a fenilbutazona. Meia vida de 4 horas em cães, cerca de 3 horas em gatos, 2 horas em equinos e de 4 a 8 horas em bovinos. Uso com cuidado – mascara sintomas clínicos. Ex: Banamine®, Flunixin®. A duração da ação farmacológica tem-se demonstrado maior que sua meia-vida, o que provavelmente tenha relação a um acúmulo do fármaco no foco inflamatório. Pode ser utilizada em: inflamações oculares, afecções pulmonares, mastites, gastroenterites, reações anafiláticas e artropatias. Em cães pode levar a toxicidade aguda renal em doses terapêuticas o que demonstra uma baixa margem de segurança. Em gatos promove indução enzimática por isso é preciso diminuir o intervalos entre doses. : ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, floctafenina, ácido tolfenâmico, etofenamato. Ação analgésica, antipirética e anti-inflamatória, inibidor irreversível da COX 1 e COX 2 e atua fracamente na 5-LO, em equinos usado para tratar osteoartrites, leva um longo período de início da ativação e efeito, de 2 a 4 dias, acarreta graves efeitos colaterais Ex: Arquel®
: fenilbutazona, metamizol, isopirina, oxifembutazona, apazone. : Utilizada em equinos desde a década 50, principalmente em inflamações ósseas, articulares, claudicações, cólicas agudas e afecções de tecidos moles. Em cães também é aplicado em desordens dolorosas como espasmos musculares, espondilite anquilosante, osteoartrite e artrites reumáticas. Durante a biotransformação a fenilbutazona origina dois metabólitos: a oxifenbutazona e a hidroxifenilbutazona, sendo a primeira um metabólito ativo que aumenta a meia vida do fármaco. A meia vida em cães e equinos varia de 3 a 8 horas e chega a 37 horas em bovinos. Em equinos os efeitos farmacológicos duram de 8 a 12 horas. A fenilbutazona realiza uma extensa ligação com as proteínas, este fator promove a demora de sua absorção, e quando ingerido não é absorvido no estomago e sim em intestino delgado e grosso, levando a ulcerações. Aplicação perivascular causa flebites e necrose e quando aplicado intramuscular sua absorção é baixa pois se liga as proteínas musculares. Em cães está associado à distúrbios do trato gastrointestinal, hepatotoxicidade e nefropatias. Também tem a capacidade de aumentar a reabsorção de sódio e cloretos e portanto é contra indicada para pacientes com problemas renais, hepáticos e cardíacos. Ex: Algess®, Equipalazone® : piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam. : Possui longo período de ação, essas são analgésica e anti-inflamatória, não é um inibidor específico das COXS, os efeitos colaterais do piroxicam são mais frequentemente sintomas gastrintestinais. Não recomendado para felinos. Ex: Feldene®, Piroxene® : potente inibidor das prostaglandinas e tromboxanas, com excelentes propriedades antipiréticas e analgésicas. Considerado inibidor preferencial COX-2. A meia vida em cães é de 12 a 36 horas, em equinos é de aproximadamente 3 horas, em suínos de 4 horas e em bovinos de cerca de 13 horas. Efeitos colaterais: vômito, diarreia, inapetência, úlceras (doses altas),
utilizado no tratamento de afecções musculoesqueléticas e possui ação condroprotetora. Recomenda-se em felinos após cirurgia ortopédica, administrar doses menores em gatos pois pode causar falha renal. Ex: Maxicam®, Loxiflan®
Inibe preferencialmente COX-2, pode ser utilizadas em cães e gatos, em processos osteoartríticos, porém está mais relacionada com disturbios hepáticos que outros AINES. Ex: Nisulid® , Scaflan® Seletivo para COX-2, tem ação analgésica e antitermica, tem menor potencia a desencadear ulcerações e nefrotoxicidade (ação fisio. da Cox2), indicado para evitar lesão Gastrointestinal, ainda se encontra em estudo nos animais. Ex: Celebra® Etoricoxibe – Arcoxia®
Possui propriedades analgésicas, antipiréticas e fraca ação anti-inflamatória devido a baixa ligação às proteínas plasmáticas o que diminui a concentração do fármaco no local inflamado. Eficaz no alívio de dores leves e moderadas e também dores viscerais. Em cães a meia vida é de 5 a 6 horas. Em equinos tem sido empregado com antiespasmódicos (efeito sinérgico) para o tratamento de cólicas, pode ser administrado frequente sem que haja aumento dos efeitos colaterais. Utilizar com intervalos maiores em gatos (risco de intoxicação). Pode causar choque anafilático em indivíduos hipersensíveis a substancia. Ex: Novalgina®, Algivet® Inibe a COX, com fraca ação anti-inflamatória, tem ação analgésica e antitérmica, faz parte dos paraminofenóis tendo alto pKa e baixa ligação com proteínas plasmáticas. Ele é matabolizado pela enzima glicuroniltransferase, os gatos não conseguem promover a conjugação, não sendo indicado para a espécie. Ex: Acetofen®, tylenol®, naldecon®
SPINOSA, Helenicede Souza; GÓRNIAK, Silvana Lima; BERNARDI, Maria Martha. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. 824 p. SPINOSA, H. S., et al. Guanabara Koogan, 2006.
4 ed. Rio de Janeiro,
SPINOSA, Helenice de Souza; GÓRNIAK, Silvana Lima; BERNARDI, Maria Martha. . 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Kooga n, 2002. 752 p.
