ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS (AINEs)

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA – LEON VICERRECTORIA ACADEMICA FORMATO PARA ESTRUCTURAR EL PLAN DE CLASE

I. DATOS DATOS GENER GENERALE ALES: S: 1.1 Facultad : FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS 1.2 Carrera : FARMACIA 1.3 Nombre del componente Curricular o Modulo : QUIMICA MEDICINAL 1.4 Unidad Unidad:: II ANALGESIC ANALGESICOS OS Y ANTIPIRETI ANTIPIRETICOS COS 1.5 Tiempo: Tiempo: 2 HRS 1.6. Fecha: 1.7. Profesor: MSc. Gloria María Herrera.

II. OBJETIVOS/ OBJETIVOS/PROPOS PROPOSITO ITO DE APRENDIZ APRENDIZAJE AJE Relaciona los conceptos fundamentales de los analgésicos y antipiréticos con su estructura actividad III. CONTENIDOS A DESARROLLAR DESARROLLAR (SUMARIO) (SUMARIO) INTRODUCCION. AINES

IV.ACTIVIDADES DEL DOCENTE Y DE LOS ALUMNOS: a). Actividades de Iniciacion:

b). Actividades de Desarrollo:

c) Actividades Finales:

d). Orientacion del Trabajo independiente (Tareas) Investigar Cascada acido araquidonico

MSc. Gloria María Herrera 2 ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS ANTIPIRÉTICOS

ANALGESICOS Y ANTIPITERICOS (AINEs)

Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre si que tienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINEs son fármacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los más comúnmente ingeridos tienen pocos efectos tóxicos, incluso en cantidades significativas. Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura química: 1. Pirazolona Pirazolonas: s: fenilbutazona fenilbutazona,, uno de los AINEs más tóxicos, oxifenbuta oxifenbutazona, zona, propifenaz propifenazona ona y dipirona (metamizol). 2. Fenamato Fenamatoss (derivados del ácido antranílico): antranílico): ácido mefenámico mefenámico y meclofenam meclofenamato, ato, ácido flufenámico flufenámico,, Niflúmico, Niflúmico, Flufenama Flufenamato to de aluminio, aluminio, Talniflumat Talniflumato, o, Floctafenina Floctafenina,, Glafenina, Glafenina, Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur) 3. Derivados Derivados del ácido ácido acético: acético:  Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco.  Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco. 4. Derivados Derivados del ácido ácido arilpropió arilpropiónico: nico: ibuprofeno, ibuprofeno, naproxeno naproxeno,, indoprofen indoprofeno, o, procetofeno procetofeno,, fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno y oxaprozina. 5. Deriva Derivado doss del del ácido ácido enólico enólico (Oxicam (Oxicames) es):: piroxi piroxicam cam,, tenoxi tenoxicam cam,, sidoxi sidoxicam cam,, isoxica isoxicam m y meloxicam. 6. Derivados Derivados del ácido salicilíco salicilíco (Salicilatos (Salicilatos): ): Aspirina, Aspirina, salicilato sodico, sodico, trisalicilato trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina. 7. Derivados del del para-aminofenol: para-aminofenol: paracetamol paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, pero con poca actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas alcanonas (nabumetona), (nabumetona), nimesulida; nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Para Paracet cetam amol ol y la Dipi Dipiro rona na no son son AINEs AINEs,, son son anal analgé gési sico coss-an antip tipir irét ético icoss pero pero no antiinflamatorios. RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD:



SALICILATOS: A pesa pesarr de la intr introd odu ucció cción n de nuev nuevos os fárm fármac acos os el ácid ácido o acet acetil ilsa sali licí cíli lico co (Asp (Aspir irin ina) a) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia. PROPIEDADES QUIMICAS: El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo Algunas fórmulas estructurales de los Salicilatos:


ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; o-Acetylsalicylic acid ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P., Emipirin(R) (Burroughs Wellcome) ; A.S.A. (R) (Lilly) ; Bufferin(R) (Bristol-Myers)

SINTESIS COOH

COOH +

(CH

3 CO) 2 O

-CH

OH Anhidrido acético

Acido Salicílico

3 COOH

OCOCH

3

Aspirina

SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; Salysal; Disalacid(R) (Riker) ; Saloxium(R) (Whitehall) SINTESIS COOH

OH

COOH O H HOOC

SOCl

OH

O O

C

2

+

Cloruro de tionilo tionilo A c i do do S a l ic ic í lili c o 2 m o l es es

-H 2 O

Salsalate

SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P., Entrosalyl (Standard) (R) (Cox Continental, U.K.) SINTESIS COOH

2

COONa +

Na 2 CO 3

OH Acido Saliciílico

+

2

H 2O

+

CO 2

OH Salicilato Salicilato de Sodio

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofen es fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la Aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios. Propiedades Propiedades Químicas: Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguiente figura. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los


esteres de alquil fenólicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y la fenacetina.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN ): 4 -Hydroxyacetanilide -Hydroxyacetanilide ; Acetamide, Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl)N-(4-hydroxyphenyl);Paracetamol B.P., Eur. P., Acetaminophen U.S.P., Tylenol(R) (McNeil Consumer) ; Tapar (R) (Parke-Davis) ; SK-Apap (R) (Smith Kline & French) ; Valadol(R) (Squibb) SINTESIS OH

OH

OH (CH3CO)2O Reducción

Anhidrido acético

+CH3COOH NO2 p-Nitrofenol

NH2 p-aminofenol

Acido acético glacial

NHCOCH3 Paracetamol

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO 1. INDOLACETICO:

La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos con propiedades antiinflamatorias. antiinflamatorias. Fue introducido i ntroducido para tratar la artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar que se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente.


PROPIEDADES QUIMICAS: 1. El sulindac guarda relación estructural estrecha estrecha con la indometacina. Es poco probable que el Sulindac, un sulfóxido, por si solo genere notable eficacia terapeútica intrínseca, y gran parte de su actidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro. 2. La fórmula estructural de la Indometacina es un derivado derivado indólico metilado metilado SINTESIS DE LA INDOMETACINA NH 2

N

+

NaNO 2 /HCl 0 - 5º

H 3 CO

NHNH

S u l fifi t o d e S o d i o (Reducción)

H 3 CO p-anisidina

N.Cl Na 2 SO 3 H 3 CO

p-metoxi-fenil-hidracina

p-metoxi-fenil-cloruro de diazono

NH NH 2 NH 2 H 3 CO

Metil levulinato

N

Reorganizar

C H 3 CO

CH 3

CH 3 Sintesis Indol-Fisher

CH 2

CH 2

CH 2

A Examina

COOCH

A Hidrazona

COOH

3

H N

Ciclación

-NH 3

2

(i) Hidrolisis

CH 3

(ii) Esterificación para el ester t-butil p-cloruros p-cloruros derivados

(iii) Aciclación con cloruro de benzoilo benzoilo

H 3 CO

CH 3 COOH

(iv) Desbutilación

CO

Cl CH 3

N

H 3 CO

CH 3 COOH

Indometacina

2. ARILACETICO:

El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del ácido acético heteroarilico con distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacético creado específicamente como antiinflamatorio. O NaOC

CH2

Cl H3C

NH

O

CH3

C

N

O CH2COOH

N COOH

Cl Tolmetin

Ketorolac

Diclofenac Sodico

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO Los derivados del ácido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideos útiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque


pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categoría comparten todas las características nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran promoción de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros de este grupo son más notables que las diferencias. CH3 CHCOOH

CH3

O

CHCOOH

(CH)3CHCH2

CH3

CH3O

CHCOOH Naproxeno

Ibuprofeno

Fenoprofeno

O C

O

CH3

F

CH2CH2COOH

H3C

CHCOOH O

N

Ketoprofeno

CH COOH

Flurbiprofeno

Oxaprozina

SINTESIS DEL NAPROXENO O C

CH3

(CH3CO)2O H3CO 6-Metoxinaftaleno

Acilación

(i) Reacción Kindler Wilgerodt H3CO

(ii) Esterificación

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(iii) Alquilación (iv) Hidrolisis CH3 CHCOOH

H3CO (+-)-Naproxeno

PIRAZOLONAS: Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sido utilizados en seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, si es el más importante desde el punto de vista terapeútico.


SINTESIS DIPIRONA

O

N

N

CH 3

O HOCH 2 SO 2 Na Bisulfito de Sodio y formaldehido

H2N

CH 3

N

N

CH 3 (CH 3 ) 2 SO 4

O

CH 3 Melubrin

N

CH 3

H3C

Dimetilsulfato

NaSO 2 CH 2 NH

N

N NaSO 2 CH 2

CH 3

Dipirona

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO: Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésico analgésicos; s; el grupo incluye incluye los ácidos ácidos mefenámico mefenámico,, meclofenám meclofenámico ico y niflúmico, niflúmico, el talnifluma talniflumato to (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos. El ácid ácido o mefen mefenám ámico ico ha sido sido recom recomen enda dado do para para el trat tratam amien iento to del del sínd síndro rome me de tens tensión ión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs. CO2H

CO2H

NH

NH

CH3

CH3

CF3

CH3 Acido Mefenámico

Acido Flufenámico

MECANISMO DE ACCION Todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibición de la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1. Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que se encu encuen entr tran an en medi medios os ácid ácidos os,, como como es el caso caso del del estó estóma mago go,, el riñón riñón o las las arti articu cula lacio cione ness inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la


oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácido gras graso o de 20 carbo carbono noss con cuat cuatro ro dobl doblee enla enlaces ces,, es posi posibl blem emen ente te de los prec precur urso sore ress más más importantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local (autacoid (autacoides), es), regulando regulando procesos procesos homeostát homeostáticos icos como la protección protección gástrica, gástrica, vasodilata vasodilatación, ción, inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación o constricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en el aumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperatura corpo corporal ral,, aument aumento o de activi actividad dad de osteo osteobla blasto stoss y osteoc osteoclas lastos tos y disminu disminución ción de la presió presión n intraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre. Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico se desplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción de otros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de la enzima enzima COX, concretam concretament entee de la forma forma inducible inducible (COX-2) (COX-2).. Por Por tanto, tanto, éste éste es el mecan mecanismo ismo responsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.


MEMBRANA CELULAR (Fosfolipidos) Estímulos físicos, químicos, inflamatorios y mitogénicos

Fosfolípasa A2 Lipooxigenasa Acido Araquidónico

Ciclooxigenasa

COX1 Constitutiva

Tracto GI Riñón Plaquetas Inflamación

Inflamación Tracto GI Riñón Ciclooxigenasa

HPETE

COX2 Inducible

AINEs

AINEs Coxibs Glucocorticoides

PGG2

LTA4

Ciclooxigenasa Sitio de la peroxidasa PGH

LTB4

LTC4

Tromboxano Sintetasa LTD4

PGI2 Endotelio Riñón Plaquetas Cerebro

PGD2 Mastocitos Cerebro Vías aéreas

PGE2 Cerebro Riñón Plaquetas Musc. Liso Vascular

PGE 2α Útero Vías aéreas Musc. Liso Vascular Ojo

TXA2

TXB2

Plaquetas, Musc. Liso Vascular, macrófagos, riñón.

LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO. HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos

LTE4

ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS (AINEs)

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