Cap24 Gastroenteropatia Por Antiinflamatorios No Esteroideos

Gastroenteropatía por Antiinflamatorios no esteroideos - Oscar E. Frisancho Velarde

CAPÍTULO 24

Gastroenteropatía por Antiinflamatorios no esteroideos Dr. Oscar E. Frisancho Velarde

RESUMEN

El uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se ha incrementado en los últimos años. El vínculo entre AINEs e injuria digestiva se demuestra por la alta prevalencia (15-20%) de úlcera gástrica o duodenal en usuarios crónicos de AINEs, más del 50% cursan c ursan asintomáticas y 1-3% se complican con hemorragia o perforación. Las lesiones en el intestino delgado y el colon se están detectando mejor con los nuevos métodos diagnósticos (cápsula endoscópica, intestinoscopio de doble balón). Los factores de riesgo ulcerogénico son: edad avanzada, antecedente de úlcera péptica, uso simultáneo de tabaco, alcohol, esteroides o anticoagulantes. Los AINEs dañan al tracto digestivo por efecto tópico y sistémico. El efecto tópico depende del grado de solubilidad en el ácido gástrico (aumento del estado molecular liposoluble) que facilita la acción de atravesar membranas. El efecto sistémico depende de la inhibición de la Ciclooxigenasa-1, responsable de la síntesis de las prostaglandinas citoprotectoras de la mucosa digestiva. Se revisan aspectos de profilaxis y tratamiento de las complicaciones, planteándose como alternativa profiláctica en pacientes con alto riesgo y que inevitablemente necesiten AINES, el uso de los inhibidores de la bomba de protones o de los análogos sintéticos de las prostaglandinas. INTRODUCCIÓN

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son medicamentos muy populares, debido a que

poseen tres características farmacológicas (antipirética, analgésica y antiinflamatoria) útiles en la terapéutica de diversas enfermedades. Pertenecen a este grupo: los salicilatos, pirazolonas, índoles y derivados (indometacina, sulindac), un grupo heterogéneo de ácidos orgánicos (diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno), oxicanos (piroxicam), ketorolaco, nimesulida, meloxicam, etc., y el grupo coxibs (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricoxib). El consumo de AINEs se ha incrementado en los últimos años por el crecimiento de la población de la tercera edad y el fácil acceso a ellos, aún sin prescripción médica. En el Perú la adquisición de medicamentos sin receta médica supera el 60%, de éste grupo el 30-40% se automedica y el 24% es persuadido por la recomendación del que despacha en la farmacia. En los establecimientos de salud peruanos (MINSA, EsSALUD y clínicas particulares) los AINEs son los medicamentos más recetados. La Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (Digemid) ha revelado que aproximadamente 20% de los medicamentos que se comercializan en Lima –generalmente en establecimientos informales- son ilegales (sin registro sanitario, vencido o falsificado); este panorama, agrava la problemática del uso de AINEs en nuestro país. Respecto a los adultos mayores, en España y Japón representan el 20% y el 17% de la

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población respectivamente; en Cuba, Argentina y Chile son aproximadamente el 13% de la población. Un millón y medio de peruanos son mayores de 65 años y significan el 5% de la población. El 25% de los reportes de efectos adversos de todos los fármacos, es achacable a los AINEs. Las principales lesiones producidas por estos fármacos están localizadas en el tracto gastrointestinal y el 30% de las muertes producidas por úlceras complicadas fueron directamente atribuibles a los AINEs. 4 de 5 americanos usan analgésicos-OTC (over the counter), cerca del 40% de los usuarios de AINEs con prescripción han usado AINEsOTC concomitantemente. Se han reportado mayores efectos colaterales en usuarios de AINEs-OTC (19,6% vs 9,5%) comparado con no usuarios de AINEs-OTC. Estas cifras de morbimortalidad, nos obligan a revisar los aspectos más relevantes de la relación de estos fármacos con el tracto gastrointestinal. EPIDEMIOLOGÍA

máticos con úlcera-AINEs debutaron con hemorragia (comparado con el 15% de ulcerano AINEs); se presume que la acción analgésica de estos productos enmascara la evolución de la lesión ulcerada. El riesgo de presentar úlcera sangrante en consumidores crónicos de AINEs es 3 a 4 veces mayor que el de la población general; si se consume un AINEs en dosis alta o simultáneamente otros AINEs el riesgo relativo de sangrado digestivo se duplica o triplica. La aspirina (ASA) usada en dosis menores (75 a 100 mg) en profilaxis cardiovascular (antiplaquetario) mantiene un riesgo de 4, que se triplica si se ingiere con otro tipo de AINEs; injuria importante del TGI fue asociada en orden de frecuencia con: AINEs + ASA, Coxib + ASA y AINEs sólo. Los otros antiplaquetarios (clopidogrel, ticlopidina, trifusal) no están exentos de riesgo de HDA (RR:2). Las posibilidades de sangrar se incrementan aún más con el uso concomitante de corticosteroides, anticoagulantes e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en 7, 12 y 15 veces respectivamente. La hemorragia digestiva en ancianos que reciben AINEs, es generalmente producida por una úlcera gástrica o duodenal, 50 y 33% respectivamente. Ancianos con pasado ulceroso tienen un alto riesgo de sangrado digestivo asociado a AINEs. En Lima el 55% de los sangrados digestivos no variciales están relacionados al consumo de AINEs.

Del 11 al 15% de los ancianos ingieren AINEs, lo que corresponde al 50% del total de las prescripciones; en ellos los AINEs representan el 10% de los analgésicos prescritos y el 40% de los no prescritos. La relación entre los AINEs y la injuria de la mucosa gastroduodenal está bien establecida. La prevalencia de úlcera en consumidores «crónicos» de AINEs alcanza 10-30%; 1-3% presenta complicaciones mayores como hemorragia y perforacion. 40% de ellos presenta gastritis erosiva y 15 % duodenitis FACTORES DE RIESGO erosiva. Cada día –aproximadamente– 3 millones de Antes de prescribir AINEs es importante norteamericanos (1% de su población) analizar los factores de riesgo de gastropatía consumen AINEs, 300 son hospitalizados y 30 en cada paciente. fallecen por complicaciones gastrointestinales Diversos estudios han determinado que el relacionadas a AINEs. principal grupo de riesgo es el adulto mayor. La úlcera-AINEs puede cursar asintomática y Los ancianos no solamente están más no es infrecuente que su primera manifes- expuestos (por dolencias osteoarticulares, tación sea la hemorragia o perforación. Los profilaxis de trombosis, etc.), sino que son más reportes muestran que 52-60% de asinto- susceptibles a éstos medicamentos. 344


La cantidad de prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica disminuye fisiológicamente con la edad, lo que aminora su rol citoprotector. La farmacocinética de los antiinflamatorios es diferente en los ancianos (sobre todo en mujeres), la concentración de ellas se incrementa en el plasma, lo que potencia su acción sistémica. Estos hallazgos explican la mayor morbilidad y mortalidad por AINEs en ancianos; también entendemos de alguna manera la susceptibilidad de las mujeres gerontes a los AINEs. El riesgo relativo es 1 en menores de 60 años; y en los que tienen 61-75 años o son mayores de 75 años el riesgo aumenta a 5,7 y 12,7 respectivamente. Otros factores de riesgo son el uso simultáneo de tabaco, alcohol o esteroides. En la Unidad de Hemorragia Digestiva del Hospital Rebagliati (Lima), el 19 y 29% de los pacientes con sangrado no varicial relacionados a AINEs consumían tabaco y alcohol respectivamente. El uso de anticoagulantes merece una mención aparte, se ha estimado que los AINEs son recetados a 10-20% de ancianos que reciben anticoagulantes, lo que aumenta notablemente el riesgo (RR:14,6) de presentar una complicación ulcerosa. Algunos estudios indican que la presencia precoz de molestias dispépticas por AINEs es otro factor de riesgo. Si existe una historia previa de enfermedad ulcerosa péptica, el riesgo de hemorragia por AINEs se incrementa 14 veces. Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) en pocas semanas perturbarían la función hemostática plaquetaria al descargarlas de serotonina; en ésta situación el RR de los AINEs en usuarios de IRS aumenta considerablemente a 15,6 y el de la aspirina a 7,2. 41% de las alteraciones producidas por medicamentos en el esófago corresponde a AINEs y el 9% a alendronato (inhibidor de la resorción ósea); la prescripción de los aminobifosfonatos en osteoporosis, especialmente en usuarios de AINEs también se ha incrementado y constituye un riesgo a tener presente.

PATOFISIOLOGÍA

Los AINEs dañan la mucosa gástrica por dos mecanismos, por efecto tópico y por efecto sistémico. Un ejemplo clásico del efecto tópico es el producido por el ácido acetil salicílico, 60 a 90 minutos después de tomar contacto con la mucosa induce la formación de una lesión petequial que evoluciona hasta configurar una erosión. El efecto tópico de los AINEs depende del índice de disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría de ellas está entre 3 y 5), lo que significa que en una solución ácida aumenta la proporción de moléculas no ionizadas conocidas como zwitteriones, muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmática. Por tal razón, estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y zonas con isquemia o inflamación. In vitro se ha demostrado que los AINEs pueden dañar directamente a la célula epitelial, inhibiendo la glicolisis y el ciclo del acido tricarboxílico, desacoplando la fosforilación oxidativa mitocondrial y la producción del ATP celular. En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2; por eso, también, los AINEs recibidos por vía parenteral o por supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales. Las principales acciones citoprotectoras de las PG se caracterizan por incrementar la secreción de moco y bicarbonato, el flujo sanguíneo, la hidrofobicidad de la membrana celular y la velocidad del recambio celular. La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la superficie epitelial; también se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retrodifusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres de oxígeno que son tóxicos. Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica potencia el daño producido por

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los AINEs, acrecentando las lesiones de la presión de las «proteínas del shock térmico», pared gástrica o intestinal. principalmente la HSP-72. Los AINEs inhiben las dos isoenzimas de la La integridad de la inervación sensorial Prostaglandin Sintetasa o Ciclooxigenasa gástrica es también importante para proteger (COX). La COX-1 participa en la síntesis de las al estómago de los AINEs, incluso se conocen PG mucosas, en cambio la COX-2 es la forma neuropéptidos mediadores de este efecto, inducible, pues se expresa en respuesta al daño como el péptido relacionado al gen de la tisular. La acción antiinflamatoria de los AINES calcitonina (CGRP) y la sustancia P, que son depende de la inhibición de la COX-2. liberados en las terminaciones nerviosas Los AINEs inhiben la COX plaquetaria por largo cercanas a la red vascular, probablemente tiempo (más de 15 horas), la aspirina la inhibe para mejorar el flujo sanguíneo. irreversiblemente; esta propiedad contribuye a prolongar el tiempo de coagulación y DIFERENCIAS DE TOXICIDAD aumenta el riesgo de hemorragia. La relación entre el pH gástrico y la constante Últimos reportes están llamando la atención de disociación (pKa) de cada AINEs es muy sobre la enzima Anhidrasa Carbónica (AC), importante. En general los AINEs menos pues varios subtipos de ella han sido encon- solubles en un medio ácido son mejor tolerados trados en la mucosa gástrica, membrana de localmente. las células epiteliales y en las paredes capilares. Los AINEs activarían la AC que en ese estado La neutralización del pH gástrico reduce la naturaleza lipofílica de estas moléculas y altera inhibiría a las COX. su sitio de absorción. Esta cualidad es útil en la Alternativamente, el ácido araquidónico terapia de profilaxis como veremos mas puede ser metabolizado por la lipooxigenasa adelante. originando los leucotrienos, los cuales inducen la quimiotaxis de neutrófilos y mononucleares. El perfil farmacológico de los AINEs sobre las COX es bastante variable. Algunas inhiben mas Estos leucocitos se adhieren al endotelio a la COX1 que a la COX2, lo que significa que vascular, liberan radicales libres de oxígeno son mas dañinas; otras actuan poco sobre la (dañan al endotelio) y citoquinas como la TNF- COX-1 e inhiben mas la COX-2, y son mas alfa (daño directo al epitelio). Las PG toleradas. En otras palabras, el AINEs que citoprotectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa menos altera el epitelio digestivo es el que de las células epiteliales. inhibe selectivamente a la COX-2. Los AINEs estimulan al endotelio a liberar un En tres series prospectivas de pacientes con elemento vasoconstrictor (endotelina) que artritis, seguidas durante tres meses, la disminuye el flujo capilar. incidencia de úlcera, comparando a un Se piensa que los inhibidores de la AC o del inhibidor de la COX-2 (nabumetone) con TNF-alfa, y los antagonistas de los receptores naproxeno e indometacina, fue de 2-5 % y de endotelina, podrían ser útiles en la 14-25 % respectivamente. profilaxis antiulcerosa del futuro. El cociente de inhibición COX-2/COX-1 es útil La mucosa gástrica sintetiza óxido nítrico (ON) en la práctica clínica, los AINEs con un cociente en respuesta a los AINEs, el ON probablemente menor tienen menos efectos colaterales (grupo mediado por la histamina, disminuye la coxibs) a diferencia de los más agresivos que secreción ácida. Publicaciones preliminares tienen un cociente mas alto. La aspirina tiene indican que las moléculas de AINEs liberadoras un cociente de 3,4 a diferencia del meloxicam de ON son más toleradas. que tiene 0,067. La administración repetida de los AINEs induce Algunos AINEs son prodrogas no ácidas, que una citoprotección adaptativa en la mucosa requieren ser convertidos sistémicamente en gástrica, aparentemente mediados por la ex- metabolitos activos, no se concentran mucho 346


en la mucosa gástrica, por lo que no causan Últimamente se está probando un nuevo mucho daño. ARH2, que podría ser útil en la profilaxis de Otros AINEs ingresan a la circulación AINEs, la ebrotidina, que aunado a su efecto enterohepática, alcanzando altas antisecretor, es citoprotector, e inhibidor de concentraciones intestinales, aspecto que tiene la anhidrasa carbónica (AC). Experimentalmente previene o cura la úlcera-AINEs. importancia en la enteropatía-AINEs. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son efectivos en la prevención de la úlcera PROFILAXIS gástrica. Un estudio de 6 meses demuestra No se ha demostrado una relación costo- que el omeprazol 20 mg es más efectiva que efectividad que implique que todos los el placebo, la ranitidina 150 mg bid, y el pacientes que consumen AINEs deban recibir misoprostol 200 ugr bid. medicamentos profilácticos, por eso es Lanzoprasol y naproxeno combinados en una importante el manejo individualizado del sola tableta presentaron una baja injuria paciente. gastrointestinal, comparado con naproxeno. Se trata de elegir el AINEs más adecuado, en El sucralfato reduce la incidencia de las lesiones su mínima dosis analgésica, evitando la agudas de los AINEs utilizados por corto tiempo; máxima dosis antiinflamatoria. en cambio no previene de las lesiones Todos los pacientes deben estar bien ulceradas si son usadas crónicamente. informados del peligro y las consecuencias de Los análogos sintéticos de las prostaglandinas, la automedicación, asociación con otros AINEs 16-16 dimetil PGE2 metil-ester, 15(R)-15 metil y del uso simultáneo de tabaco o alcohol. PG E2 o arbaprostil, y la PGE1 o misoprostol, Si el paciente es considerado de riesgo, y si son eficientes. los AINEs fueran una medicación insustituible, El misoprostol, el más usado en la práctica se puede optar por una endoscopía que clínica, la única prostaglandina aprobada por verifique la ausencia de lesiones digestivas, y la FDA, reduce en 40% la frecuencia de las recetar precozmente antisecretores y complicaciones gastrointestinales atribuídas a citoprotectores. los AINEs y en 50% las probabilidades a ser La cubierta entérica es útil para aminorar la hospitalizados, en seguimientos de 6 meses. injuria aguda del efecto tópico, en cambio a El misoprostol reduce la aparición de úlceras los usuarios crónicos no los protege del efecto inducidas por AINEs; en dosis de 800 ugr/día, sistémico inhibidor de las PG. disminuye en tres meses de 21,7 % a 1,4 % la El incremento del pH gástrico por encima del incidencia de la UG. pK del antiinflamatorio, disminuye su estado La diarrea es el principal efecto indeseable liposoluble y lo hace menos tóxico. del misoprostol, se presenta en 10 a 35% de La elevación del pH por encima de 4, protege los pacientes; también se le ha relacionado contra la injuria aguda e inhibe la lisis del con la exacerbación de la rectocolitis ulcerativa tapón mucoso o del coágulo de las lesiones inespecífica. Lamentablemente, reduciendo la potencialmente sangrantes; estas lesiones dosis de PGE1 se amengua su eficacia protecnecesitan de un microambiente alcalino para tora. iniciar la reepitelización. Lamentamos el nivel de información de los Los antagonistas de los receptores H2 de usuarios de AINEs en el Perú. En una encuesta histamina (ARH2) en dosis habituales detectamos que aproximadamente el 46% disminuyen la incidencia de la úlcera duodenal desconocía la información básica para el uso (UD), no así la de la úlcera gástrica (UG); en seguro de éstos productos, incluso algunos no dosis altas reducen la incidencia acumulativa sabían el nombre, la razón de la indicación y la duración del tratamiento. 52% desconocía de ambas úlceras. 347


las precauciones mínimas que se deben tener para minimizar los riesgos digestivos y renales. Respecto a la atención de los pacientes adultos mayores hospitalizados (en Lima), en 1 de cada 5 pacientes se identificó una prescripción farmacológicas potencialmente inapropiada, de ellas, los AINEs fueron el 20,6% de los fármacos que debieron evitarse en relación al diagnóstico o condición del paciente.

mente a la COX-2, respetando a la COX-1 (enzima buena) de quien depende la citoprotección; debe evitarse las terapias de largo plazo con inhibidores selectivos de la COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular o tromboembólico. ALTERNATIVAS FUTURAS

En base al conocimiento de que el óxido nítrico acelera la cicatrización de las úlceras y preserTRATAMIENTO DE LA ÚLCERA ASOCIADA va el flujo sanguíneo mucoso, se están desarroA AINEs llando AINEs liberadores de óxido nítrico; Son varios los problemas que se deben tener incluso se están probando parches transdérpresente al tratar la úlcera asociada a AINEs. micos de nitroglicerina liberadores de óxido No se conoce su historia natural, la mayoría nítrico. de ellas cursa en forma asintomática, y es En usuarios crónicos de AINEs, la asociación controversial la información de la interacción con alguna de las siguientes sustancias podría de los AINEs con el Helicobacter pylori . ser útil: antagonistas de los receptores de Se ha observado que la úlcera-AINEs demora endotelina-1, inhibidores de la adhesión en cicatrizar, aspecto que se acentúa si el neutrofílica al endotelio vascular, o neutralipaciente sufre también de tabaquismo. zadores de las citoquinas proinflamatorias. Si se retira el AINEs injuriante, la respuesta En estudios de fase 1, se ha demostrado que terapéutica de la úlcera es óptima. los AINEs asociados químicamente con Si no es posible discontinuar los AINEs, se fosfolípidos, son menos perjudiciales. sugiere usar análogos sintéticos de las PG, que podrían acelerar la cicatrización ulcerosa; en Helicobacter pylori y AINEs cambio el sucralfato no es útil. Los ARH2 son útiles si las úlceras son menores En las poblaciones con alta prevalencia de de 5mm, en cambio si las lesiones son mas infección con el Helicobacter pylori , la grandes, y localizadas en el estómago, su coexistencia de AINEs y HP es una realidad. efecto curativo es menor. Si se discontinua el No se ha definido con claridad si el HP predis AINEs injuriante, el efecto curativo de los ARH2 pone el desarrollo de la úlcera-AINEs; un último es eficaz en mas del 95 % de las úlceras en 8 metaanálisis muestra que AINEs y HP fueron semanas. factores de riesgo independientes de úlcera Últimos reportes indican que los inhibidores péptica. de la bomba de protones son promisorios. No es fácil distinguir las úlceras-AINEs de las Omeprazol en 8 semanas y en dosis de 40 úlceras-HP, parece que los primeros tienden a mg y 20 mg cicatrizan al 95% y 82 % de las localizarse en la curvatura mayor del estóúlceras respectivamente. mago. 85% de las úlceras-HP (sin AINEs) se Una alternativa a tener presente, es reempla- localizan en la curvatura menor, a diferencia zar temporalmente al AINEs por un analgésico de las úlceras-AINEs sin HP y con HP que se como el acetaminofen. También se puede localizan en la curvatura mayor en el 45 y 23% escoger un AINE diferente, de corta vida respectivamente. media, y que tenga una relación COX-1/COX- El Instituto Nacional de Salud de Norteamérica 2 baja. ha recomendado erradicar al HP en usuarios Un gran avance terapéutico se ha logrado con crónicos de AINEs con antecedente de una el desarrollo de AINEs que inhiben selectiva- úlcera documentada. 348


LESIONES INTESTINALES

Nuevos métodos diagnósticos, como la cápsula endoscópica, reconocen cada vez con más frecuencia las lesiones intestinales producidas por los AINEs. Los AINEs que ingresan a la circulación enterohepática, como la indometacina o el piroxicam, obtienen altas concentraciones intestinales, lo que puede contribuir a lesionarlo. El 70-75% de los que usan AINEs tienen evidencia de inflamación o incremento de la permeabilidad intestinal, estas alteraciones son asintomáticas y se resuelven después de discontinuar la medicación. Autopsias realizadas a usuarios crónicos de AINEs y sujetos que no consumieron AINEs, mostraron 8,4% y 0,6 % de úlceras intestinales respectivamente. Las úlceras yeyunales e ileales suelen ser múltiples. La estenosis del intestino delgado (con frecuencia en la parte distal) se ha reportado en el 5% de pacientes con terapia crónica de artritis, esta lesiones son indistinguibles de las producidas por otras enfermedades. Los AINEs pueden producir en el íleo y el colon derecho típicos diafragmas que estenosan el lumen, pueden ser múltiples y estar separados por algunos centímetros de intestino normal. Corresponden a una característica fibrosis submucosa que reemplaza o se une a la muscularis mucosa. Los pacientes con «diafragmas» pueden presentar anemia, hipoalbuminemia, pérdida de peso, y dolor abdominal intermitente no bien definido. La enteropatía-AINEs se parece a la enfermedad de Crohn, en el sentido de que ambas enfermedades pueden producir injuria transmural y estenosis. El 10% de los casos nuevos de colitis son producidos por los AINEs. La evaluación endoscópica puede mostrar áreas congestivas focales o diseminadas y lesiones ulceradas. También se ha relacionado con los AINEs el incremento de frecuencia de hemorragia o perforación colónica espontánea. La cuarta

parte de ellos necesitaron intervención quirúrgica. Los AINEs al inhibir la COX, desvían el metabolismo del acido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa, aumentando los leucotrienos que activarían la inflamación colónica. Este mecanismo, podría explicar las recaídas de la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn atribuidas a los AINEs; sin embargo, los estudios al respecto son controversiales. Algunos desórdenes colónicos supuestamente relacionados a los AINEs, como la colitis colagenosa, colitis isquémica, perforación de divertículos, etc., aún necesitan evaluarse adecuadamente. BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 1. Laine L. Management of nonsteroidal antiinflammatory drugs associated dispepsia. Gastroenterol 2005;129:1711-1719. 2. Buchanan WW, Kean WF. Osteoarthritis. Clinical therapeutic trials and treatment. Inflammopharmacol 2002;10:79-155. 3. Terán A, Sánchez R, Linares V. La automedicación en pacientes ambulatorios en el Callao (Lima). An Facultad Med 2002; 63:S40. 4. Arellano Investigación de Marketing, Lima 2003. 5. Ubilluz Dhaga del Castillo R. Antiinflamatorios no esteroideos y lesiones gastroduodenales. Rev Med Per 1993; 65:20-24. 6. Vidal Neira L, Castañeda Jimenez O, Piscoya Arbañil J y col. Normas para el uso raciona l de antiinflamatorios no esteroideos. Colegio Med Perú, diciembre 1995. 7. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth FA, Shekelle P. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Rheumatol 2002;29:804-812. 8. Thomas J, Straus WL, Bloom BS. Over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol 2002, 97:2215-2219. 9. Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu, F, et al. A Nationwide study of mortality associated with hospital admission to severe gastrointestinal events and those asociated with NSAID use. Am J Gastroenterol 2005;100:1685-1693. 10. Salvatierra G, De la Cruz L, Paulino M, Vidal V, Rivera C, Cano A, Frisancho O. Hemorragia di gestiva alta no varicial asociada al uso de antiinflamatorios

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Cap24 Gastroenteropatia Por Antiinflamatorios No Esteroideos

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