BAB I : PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Anemia Anemia aplastik aplastik merupa merupakan kan gangg gangguan uan hemato hematopois poisis is yang ditandai ditandai oleh oleh penuru penurunan nan produksi produksi eritroid, mieloid, dan megakariosit megakariosit dalam sumsum sumsum tulang dengan dengan akibat adanya pansitopenia pansitopenia pada darah tepi, serta tidak dijumpai dijumpai adanya keganasan keganasan sistem hematopoitik hematopoitik ataupun kanker metastatik yang menekan sumsum tulang. Aplasia ini dapat terjadi hanya pada satu, dua atau ketiga sistem hematopoisis. Aplasia yang hanya mengenai sistem eritropoitik disebut disebut anemia hipoplastik (eritroblastopenia), (eritroblastopenia), yang hanya mengenai sistem granulopoitik granulopoitik disebut disebut agranulositos agranulositosis is sedangkan sedangkan yang hanya mengenai mengenai sistem megakariosit megakariosit disebut disebut Purpura Purpura Trombositop Trombositopenik enik Amegakariosit Amegakariositik ik (PTA). (PTA). Bila mengenai mengenai ketiga sistem sistem disebut disebut panmieloptisis panmieloptisis atau lazimny lazimnyaa disebu disebutt anemia anemia aplasti aplastik. k. Menuru Menurutt The Internat Internationa ionall Agranulo Agranulocyto cytosis sis and Aplastic Anemia Anemia Study (IAAS) disebut anemia aplastik bila didapatkan hasil pemeriksaan kadar hemoglobin < 10 g/dl atau hematokrit < 30; hitung trombosit < 50.000/mm 3; hitung leukosit < 3.500/mm3 atau granulosit < 1.5x10 9/l.1 Anemia aplastik relatif jarang ditemukan namun berpotensi mengancam jiwa. Penyakit ini ditanda ditandaii oleh oleh pansit pansitope openia nia dan aplasia aplasia sumsu sumsum m tulang tulang.. Pansito Pansitopen penia ia adalah adalah keadaan keadaan defis defisie iens nsii pada pada semu semuaa eleme elemen n sel sel darah darah (eritr (eritros osit, it, leuk leukos osit it dan dan tromb trombos osit) it).. Terja Terjadi diny nyaa pansitopenia pansitopenia dikarenakan dikarenakan oleh menurunnya menurunnya produksi produksi sumsum sumsum tulang atau dikarenakan dikarenakan meningkatnya destruksi perifer. 2,3 Kejadian anemia aplastik pertama kali dilaporkan tahun 1888 oleh Ehrlich pada seorang perempuan perempuan muda yang meningg meninggal al tidak lama setelah menderita menderita penyakit dengan dengan gejala anemia berat, perdarahan perdarahan dan hiperpireksia. hiperpireksia. Pemeriksaan Pemeriksaan postmortem postmortem terhada terhadap p pasien pasien tersebu tersebutt menunju menunjukka kkan n sumsu sumsum m tulang tulang yang yang hiposel hiposelule ulerr (tidak (tidak aktif). aktif). Pada Pada tahun tahun 1904, 1904, Chauffa Chauffard rd pertama kali menggunaka menggunakan n nama anemia aplastik. aplastik. Puluhan Puluhan tahun berikutnya berikutnya definisi anemia aplastik masih belum berubah dan akhirnya tahun 1934 timbul kesepakatan pendapat bahwa tanda khas penyakit ini adalah pansitopenia sesuai konsep Ehrlich. Pada tahun 1959, Wintrobe membatasi pemakaian nama anemia aplastik pada kasus pansitopenia, hipoplasia berat atau aplasia sumsum tulang, tanpa adanya suatu penyakit primer yang menginfiltrasi, mengganti atau menekan jaringan hemopoietik sumsum tulang. 2 1
I.2. Tujuan Penulisan
Penulisan referat berjudul Anemia Aplastik ini bertujuan untuk menjelaskan definisi, patogenesis, patogenesis, gejala klinis, penegakan penegakan diagnosis, diagnosis, diagnosis diagnosis banding, banding, penatalaksanaa penatalaksanaan n dan prognosis prognosis mengenai mengenai Anemia Aplastik. Aplastik. Diharapkan Diharapkan dalam penulisan penulisan referat ini dapat member memberikan ikan informa informasi si yang berman bermanfaat faat bagi bagi pembaca pembaca,, terutama terutama bagi bagi pender penderita ita Anemia Anemia Aplastik agar bisa memiliki harapan hidup yang lebih baik dan lebih layak.
2
BAB II : TINJAUAN PUSTAKA
II.1. Definisi
Anemia aplastik merupakan jenis anemia yang ditandai dengan kegagalan sumsum tula tulang ng deng dengan an penu penuru runa nan n sel sel – sel sel hema hemato topo poie ieti tik k dan dan peng pengga gant ntia iann nnya ya oleh oleh lema lemak, k, menyebabkan menyebabkan pansitopenia, pansitopenia, dan sering disertai dengan dengan granulositope granulositopenia nia dan trombositope trombositopenia. nia. Terjadinya anemia aplastik dapat dikarenakan faktor herediter (genetik), faktor sekunder oleh berbagai berbagai sebab seperti toksisitas, radiasi atau reaksi imunologik imunologik pada sel – sel induk sumsum sumsum tulang, berhubungan dengan beragam penyakit penyerta, atau faktor idiopatik. 4 Pansitopenia merupakan suatu keadaan dimana terjadi defisiensi pada semua elemen sel darah, yakni erythropenia, leukopenia, dan thrombocytopenia. Individu dengan anemia aplastik mengalami pansitopenia. Penyebab terjadinya pansitopenia dikarenakan : •
Menurunnya produksi sumsum tulang akibat aplasia; leukemia akut; mielodisplasia; mieloma; infiltrasi oleh limfoma, tumor padat, tuberkulosis; anemia megaloblastik; hemoglobinu hemoglobinuria ria paroksismal paroksismal nokturnal; nokturnal; mielofibrosis mielofibrosis (kasus yang jarang); sindrom hemofagositik.
•
Meningkatnya destruksi perifer dengan ditemukannya splenomegali. 3,4,5
II.2. Etiologi
Secara etiologik penyakit anemia aplastik ini dapat dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu: 1.
Anemia Anemia aplasti aplastik k heredite herediterr atau anemia anemia aplastik aplastik yang yang dituru diturunka nkan n merupa merupakan kan faktor faktor kongenital yang ditimbulkan sindrom kegagalan sumsum tulang herediter antara lain : sindroma Fanconi (anemia Fanconi) yang biasanya disertai dengan kelainan bawaan lain sepert sepertii mikros mikrosefal efali, i, strabis strabismus mus,, anomal anomalii jari, jari, dan kelaina kelainan n ginjal; ginjal; disker diskerato atosis sis kongen kongenital ital;; sindro sindrom m Shwach Shwachman man-Dia -Diamon mond; d; dan trombo trombosito sitopen penia ia amegak amegakaryo aryositi sitik. k. Kelainan – kelainan ini sangat jarang ditemukan dan juga jarang berespons terhadap 3
terapi imunosupresif. Kegagalan sumsum tulang herediter biasanya muncul pada usia sepuluh tahun pertama dan kerap disertai anomali fisik (tubuh pendek, kelainan lengan, hipogonadisme, bintik-bintik café-au-lait pada anemia Fanconi (sindroma Fanconi)). Beberapa pasien mungkin mempunyai riwayat keluarga dengan sitopenia. Dalam kelompok ini, anemia Fanconi (sindroma Fanconi) adalah penyakit yang paling sering ditemukan. Anemia Fanconi (sindroma Fanconi) merupakan kelainan autosomal resesif yang ditandai oleh defek pada DNA repair dan repair dan memiliki predisposisi ke arah leukem leukemia ia dan tumor tumor padat. padat. Pada Pada pasien pasien anemia anemia Fancon Fanconii (sindro (sindroma ma Fancon Fanconi) i) akan ditemuk ditemukan an gangg gangguan uan resesif resesif langka langka denga dengan n progno prognosis sis buruk buruk yang yang ditandai ditandai dengan dengan pansitopenia, pansitopenia, hipoplasia sumsum tulang, dan perubahan perubahan warna kulit yang berbercak berbercak – bercak coklat coklat akibat akibat deposisi deposisi melanin melanin (bintik (bintik – bintik bintik café-au-lait café-au-lait ). ).1,2 Diskeratosis Diskeratosis kongenital kongenital adalah sindrom kegagalan sumsum tulang diwariskan secara klas klasik ik yang yang munc muncul ul deng dengan an triad triad pigm pigmen entas tasii kulit kulit abno abnorm rmal, al, dist distro rofi fi kuku kuku,, dan dan leukoplakia mukosa. Kelainan ini memiliki heterogenitas dan manifestasi klinik yang beragam. beragam. Terdapat Terdapat bentuk – bentuk bentuk X-linked recessive, recessive, autoso autosomal mal domina dominan, n, dan autosomal resesif. Bentuk X-linked X- linked recessive diakibatkan oleh mutasi pada gen DKC 1, 1, yang yang mengh menghasil asilkan kan protein protein dyskerin, dyskerin, yang yang pent penting ing untu untuk k stabi stabilis lisas asii telom telomera erase se.. Gangg Gangguan uan telomer telomerase ase menyeb menyebabk abkan an terjadi terjadinya nya pemend pemendeka ekan n telomer telomer lebih lebih cepat, cepat, kegagalan sumsum tulang, dan penuaan dini ( premature ( premature aging aging ). ). Diskeratosis kongenital autoso autosomal mal dominan dominan diseba disebabka bkan n oleh mutasi mutasi gen TERC (yang menyandi menyandi komponen komponen RNA RNA telo telome mera rase se)) yang yang pada pada akhi akhirn rnya ya meng mengga gang nggu gu akti aktivi vita tass telo telome mera rase se dan dan pemendekan pemendekan telomer telomer abnormal. Sejumlah kecil pasien (kurang (kurang dari 5%) yang dicurigai menderita anemia aplastik memiliki mutasi TERC .1,2 Trombositopenia Trombositopenia amegakaryositik amegakaryositik diwariskan diwariskan merupakan kelainan yang ditandai oleh trombositopenia berat dan tidak adanya megakaryosit pada saat lahir. Sebagian besar pasien menga mengalami lami missense atau nonsense mutations pada gen C-MPL. Banyak diantara penderita penderita trombositope trombositopenia nia amegakaryos amegakaryositik itik diwariskan diwariskan mengalami mengalami kegagalan kegagalan sumsum sumsum tulang multilineage. 1,2 Sindrom Shwachman-Diamond adalah Shwachman-Diamond adalah kelainan autosomal resesif yang ditandai dengan disfun disfungsi gsi eksokr eksokrin in pankre pankreas, as, disost disostosis osis metafis metafiseal, eal, dan kegagal kegagalan an sumsum sumsum tulang tulang.. Seperti Seperti pada pada anemia anemia Fancon Fanconii (sindro (sindroma ma Fancon Fanconi), i), pender penderita ita sindrom sindrom Shwach Shwachman man-Diamond Diamond juga mengalami peningkatan peningkatan resiko terjadinya terjadinya myelodisplas myelodisplasia ia atau leukemia leukemia 4
pada usia dini. Belum ditemukan ditemukan lesi genetik yang dianggap dianggap menjadi penyebabny penyebabnya, a, tetapi mutasi sebuah gen di kromosom 7 telah dikaitkan dengan penyakit ini.
1,2
2. Anem Anemia ia aplas aplastik tik dida didapa patt Timbulnya anemia aplastik didapat pada seorang anak dapat dikarenakan oleh : -
Penggunaan obat, anemia aplastik terkait obat terjadi karena hipersensitivitas atau penggunaan penggunaan dosis obat yang berlebihan. berlebihan. Obat yang paling banyak menyebabkan menyebabkan anemia anemia aplas aplastik tik adalah adalah klor kloram amfe fenik nikol ol.. Obat Obat – obata obatan n lain lain yang yang juga juga serin sering g dilaporkan adalah fenilbutazon, senyawa sulfur, anti-rematik, anti-tiroid, preparat emas dan antikonvulsan, obat – obatan sitotoksik seperti mileran atau nitrosourea.
-
Senya Senyawa wa kimia kimia berup berupaa benze benzene ne yang yang paling paling terken terkenal al dapa dapatt meny menyeb ebabk abkan an anemia anemia aplastik. Dan juga insektisida (organofosfat).
-
Penyakit infeksi yang bisa menyebabkan anemia aplastik sementara atau permanen, yakni yakni virus virus Epstei Epstein-Ba n-Barr, rr, virus virus Haemophillus Haemophillus influenza A, tuberkulosis tuberkulosis milier, Cytomegalovirus (CMV) yang dapat menekan produksi sel sumsum tulang melalui gangguan pada sel – sel stroma sumsum tulang, Human Immunodeficiency Immunodeficiency virus (HIV) yang berkembang menjadi Acquired Immuno-Deficiency Immuno-Deficiency Syndrome Syndrome (AIDS), virus hepatitis non-A, non-B dan non-C, infeksi parvovirus. parvovirus. Infeksi parvovirus B19 dapat menimbulkan menimbulkan Transient Transient Aplastic Aplastic Crisis. Keadaan ini biasanya biasanya ditemukan ditemukan pada pasien dengan kelainan hemolitik yang disebabkan oleh berbagai berbagai hal. Pemeriksaan Pemeriksaan dengan mikroskop mikroskop elektron elektron akan ditemukan virus dalam eritroblas eritroblas dan dengan pemeriksaan pemeriksaan serologi akan dijumpai dijumpai antibodi antibodi virus ini. DNA parvovirus parvovirus dapat mempengaruh mempengaruhii progenitor progenitor eritroid dengan dengan menggangg mengganggu u replikasi replikasi dan pematangannya.
-
Terapi Terapi radia radiasi si deng dengan an radio radioakti aktiff dan dan pemak pemakaian aian sinar sinar Ront Rontgen gen..
-
Faktor iatrogenik akibat transfusion – associated graft-versus-host graft-versus-host disease. disease.1,2
Jika pada seorang pasien tidak diketahui penyebab anemia aplastiknya, maka pasien tersebut akan digolongkan ke dalam kelompok anemia aplastik idiopatik.
1,2
5
II.3. Klasifikasi
Berdasarkan derajat pansitopenia darah tepi, anemia aplastik didapat diklasifikasikan menjadi menjadi tidak berat, berat atau sangat berat. Risiko morbiditas morbiditas dan mortalitas mortalitas lebih berkorelasi berkorelasi dengan dengan derajat derajat kepara keparahan han sitope sitopenia nia daripad daripadaa selular selularitas itas sumsum sumsum tulang tulang.. Angka Angka kematia kematian n setelah dua tahun dengan perawatan suportif saja untuk pasien anemia aplastik berat atau sangat berat mencapai 80% dengan infeksi jamur dan sepsis bakterial merupakan penyebab kematian kematian utama. Anemia aplastik tidak berat jarang mengancam mengancam jiwa dan sebagian besar tidak membutuhkan terapi.2 Klasifikasi Anemia Aplastik Klasifikasi
Anemia Aplastik Berat • Selularitas sumsum tulang • Sitopenia sedikitnya dua dari tiga seri sel darah
Anemia Aplastik Sangat Berat Anemia Aplastik Tidak Berat
Kriteria
< 25% Hitung neutrofil < 500/ µl • Hitung trombosit < 20.000/ µl itung retik etiku ulos losit absolut < • Hitu 60.000/ µl Sama seperti diatas kecuali hitung neutrofil < 200/µl Sumsum tulang hiposelular namun sitopenia tidak memenuhi kriteria berat •
2
II.4. Epidemiologi
Ditemukan lebih dari 70% anak – anak menderita anemia aplastik derajat berat pada saat didiagnosis. Tidak ada perbedaan secara bermakna antara anak laki – laki dan perempuan, namu namun n dalam dalam bebe beberap rapaa pene penelit litian ian tamp tampak ak insid insiden enss pada pada anak anak laki laki – laki laki lebih lebih bany banyak ak dibandingkan anak perempuan. Penyakit ini termasuk penyakit yang jarang dijumpai di negara barat dengan insiden insiden 1 – 3 / 1 juta / tahun. Namun di Negara Negara Timur seperti Thailand, negara Asia lainnya termasuk Indonesia, Taiwan dan Cina, insidensnya jauh lebih tinggi. Penelitian pada tahun 1991 di Bangkok Bangkok didapatkan didapatkan insidens insidens 3.7/1 juta/tahun. juta/tahun. Perbedaan Perbedaan insiden insiden ini 6
diperkirakan oleh karena adanya faktor lingkungan seperti pemakaian obat – obat yang tidak pada tempatny tempatnya, a, pemakaian pemakaian pestisida pestisida serta serta insidens insidens virus virus hepatitis hepatitis yang yang lebih lebih tinggi. tinggi. 1
II.5. Patogenesis dan Patofisiologi
Di akhir tahun tahun 1960-an, 1960-an, Mathé et al memunculkan memunculkan teori baru berdasark berdasarkan an kelainan autoimu autoimun n setelah setelah melaku melakukan kan transpla transplantas ntasii sumsu sumsum m tulang tulang kepada kepada pasien pasien anemia anemia aplastik aplastik.. Kebe Keberh rhas asil ilan an
tran transp spla lant ntas asii
sums sumsum um
tula tulang ng
untu untuk k
meny menyem embu buhk hkan an
anem anemia ia
apla aplast stik ik
memperlihatkan adanya kondisi defisiensi sel induk asal (stem cell). 2 Adanya reaksi autoimunitas pada anemia aplastik juga dibuktikan oleh percobaan in vitro yang yang memp memper erlih lihat atka kan n bahw bahwaa limfos limfosit it dapat dapat meng mengham hamba batt pemb pemben entuk tukan an kolo koloni ni hemopo hemopoieti ietik k alogen alogenik ik dan autolo autologus gus.. Setelah Setelah itu, diketah diketahui ui bahwa bahwa limfosi limfositt T sitotok sitotoksik sik memerantarai destruksi sel – sel asal hemopoietik pada kelainan ini. Sel – sel T efektor tampak lebih jelas di sumsum tulang dibandingkan dengan darah tepi pasien anemia aplastik. Sel – sel tersebu tersebutt mengha menghasilk silkan an interfer interferonon-γ dan dan TNFTNF-α yang yang meru merupa paka kan n inhib inhibito itorr lang langsu sung ng hemopoiesis dan meningkatkan ekspresi Fas pada sel – sel CD34 +. Klon sel – sel imortal yang positif CD4 dan CD8 dari pasien anemia aplastik juga mensekresi mensekresi sitokin T-helper T- helper -1 -1 (Th1) yang bersifat toksik langsung ke sel – sel CD34 + positif autologus. 2 Sebagian besar anemia aplastik didapat secara patofisiologis ditandai oleh destruksi spesifi spesifik k yang yang dipera diperantar ntarai ai sel T ini. Pada Pada seorang seorang pasien, pasien, kelainan kelainan respon responss imun imun tersebu tersebutt kadang – kadang dapat dikaitkan dengan infeksi virus atau pajanan obat tertentu atau zat kimia tertentu. Sangat sedikit bukti adanya mekanisme lain, seperti toksisitas langsung pada sel asal atau defisiensi fungsi faktor pertumbuhan hematopoietik. Dan derajat destruksi sel asal dapat menjela menjelaska skan n variasi variasi perjalan perjalanan an klinis klinis secara secara kuantit kuantitatif atif dan variasi variasi kualita kualitatif tif respon responss imun imun dapa dapatt mene meneran rangk gkan an respo respons ns terha terhada dap p terapi terapi imun imunos osup upre resif sif.. Respo Respons ns terha terhada dap p terap terapii imunosupresif menunjukkan adanya mekanisme imun yang bertanggung jawab atas kegagalan hematopoietik. 2
Kegagalan Hematopoietik
7
Kegagalan Kegagalan produksi sel darah berkaitan erat dengan kosongnya kosongnya sumsum sumsum tulang yang tampak tampak jelas jelas pada pada pemerik pemeriksaan saan apusan apusan aspirat aspirat sumsu sumsum m tulang tulang atau spesim spesimen en core biopsy sums sumsum um tulan tulang. g. Hasi Hasill penci pencitra traan an deng dengan an magnetic magnetic resonance resonance imaging imaging (MRI) (MRI) verteb vertebra ra mempe memperli rlihat hatka kan n diga diganti ntiny nyaa sums sumsum um tula tulang ng oleh oleh jaring jaringan an lema lemak k yang yang merat merata. a. Secar Secaraa kuantitatif, sel – sel hematopoietik yang imatur dapat dihitung dengan flow cytometry cytometry.. Sel – sel tersebut tersebut mengekspres mengekspresikan ikan protein cytoadhesive yang disebut CD34 +. Pada pemeriksaan flow cytometry, cytometry, antigen sel CD34 + dideteksi secara fluoresens satu per satu, sehingga jumlah sel – sel CD34+ dapat dihitung dengan tepat. Pada anemia aplastik, sel – sel CD34 + juga hampir tidak ada yang berarti bahwa sel – sel induk pembentuk koloni eritroid, myeloid, dan megakaryositik sangat kurang jumlahnya. Assay lain untuk sel – sel hematopoietik yang sangat primitif dan “tenang” “tenang” (quiescent ) yang sangat mirip jika tidak dapat dikatakan identik dengan sel – sel asal, juga memperlihatka memperlihatkan n adanya penurunan penurunan jumlah sel. Pasien yang mengalami mengalami pansitopenia pansitopenia mungkin telah mengalami penurunan populasi sel asal dan sel induk sampai sekitar 1% atau kura kurang ng.. Defis Defisien iensi si berat berat ini memp mempun unya yaii konse konseku kuen ensi si kuali kualitat tatif if yang yang dice dicerm rmink inkan an oleh oleh pemendekan pemendekan telomer telomer granulos granulosit it pada pasien pasien anemia anemia aplastik. aplastik. 2
Destruksi Imun
Banyak data pemeriksaan laboratorium yang menyokong hipotesis bahwa pada pasien anemi anemiaa aplas aplastik tik dida didapat pat,, limfo limfosit sit berta bertang nggu gung ng jawab jawab atas atas dest destru ruks ksii komp kompart artem emen en sel sel hema hemato topo poie ieti tik. k.
Eksp Eksper erim imen en
awal awal
memp memper erli liha hatk tkan an
bahw bahwaa
lim limfosi fositt
pasi pasien en
mene meneka kan n
hematopoiesis. Sel – sel ini memproduksi faktor penghambat yang akhirnya diketahui adalah interferon-γ . Adanya nya akti aktiv vasi respons sel T- helper -1 (Th1) disim isimpu pulk lkan an dari dari sifat ifat imunofenotipik sel T dan produksi interferon, tumor necrosis factor (TNF factor (TNF), ), dan interleukin-2 interleukin-2 (IL2) (IL2) yang yang berleb berlebihan ihan.. Deteks Deteksii interfer interferonon-γ intrase intraselula lularr pada pada sampel sampel pasien pasien secara secara flow cytometry mungkin berkorelasi dengan respons terapi imunosupresif dan dapat memprediksi relaps. 2 Pada anemia aplastik, sel – sel CD34 + dan sel – sel induk (progenitor) hemopoietik sangat sangat sedikit sedikit jumlah jumlahnya nya.. Namun, Namun, meskipu meskipun n defisie defisiensi nsi myeloid myeloid (granul (granulosit ositik, ik, eritroid eritroid dan megakariositik) bersifat universal pada kelainan ini, defisiensi imunologik tidak lazim terjadi. Hitung limfosit umumnya normal pada hampir semua kasus, demikian pula fungsi sel B dan sel T. Dan pemulihan hemopoiesis yang normal dapat terjadi dengan terapi imunosupresif yang
8
efektif. Oleh karena itu, sel – sel asal hemopoietik akan tampak masih ada pada sebagian pasien anemia aplastik. 2 Peruba Perubahan han imunita imunitass menyeb menyebabk abkan an destru destruksi, ksi, khusu khususny snyaa kematia kematian n sel CD34 CD34 + yang diperantarai diperantarai ligan Fas, dan aktivasi alur intraselular yang menyebabkan menyebabkan penghentian siklus sel (cell-cycle arrest ). ). Sel – sel T dalam tubuh pasien membunuh sel – sel asal hemopoietik dengan aktivasi HLA-DR-restricted HLA-DR- restricted melalui melalui ligan Fas. Sel – sel asal hemopoietik yang paling primitif tidak atau sedikit mengekspresikan HLA-DR atau Fas, dan ekspresi keduanya meningkat sesuai pematangan pematangan sel – sel asal. Oleh karena itu, sel – sel asal hemopoietik hemopoietik primitif, primitif, yang normalnya normalnya berjumlah berjumlah kurang dari 10% sel – sel CD34+ total, relatif tidak terganggu oleh sel – sel T autoreaktif; autoreaktif; dan di lain pihak, sel – sel asal hemopoietik yang lebih matur dapat menjadi target utama serangan sel – sel imun. Sel – sel asal hemopoietik primitif yang selamat dari serangan autoimun memungkinkan pemulihan hemopoietik perlahan – lahan yang terjadi pada pasien anemia aplastik setelah terapi imunosupresif.2
Gambar 1 – Destruksi Imun Pada Sel Hematopoietik (http://www.pharmacy-and-drugs.com/illnessessimages/aplastic-anemia.jpg)
II.6. Gejala Klinis dan Hematologis
Gejala yang muncul berdasarkan gambaran sumsum tulang yang berupa: 9
•
Aplasia sistem eritropoitik, granulopoitik dan trombopoitik
•
Aktivitas relatif sistem limfopoitik dan sistem retikulo endothelial (SRE)
Aplasia sistem eritropoitik dalam darah tepi akan terlihat sebagai retikulositopenia yang disertai dengan merendahnya kadar hemoglobin, hematokrit dan hitung eritrosit serta MCV ( Mean Mean Corpuscular Corpuscular Volume Volume). ). Secara klinis pasien tampak pucat dengan berbagai gejala anemia lainnya seperti anoreksia, lemah, palpitasi, sesak karena gagal jantung dan sebagainya. Oleh kare karena na sifat sifatnya nya aplas aplasia ia sist sistem em hema hemato topo poiti itik, k, maka maka umum umumny nyaa tidak tidak ditem ditemuk ukan an ikte ikterus rus,, pembesaran pembesaran limpa (splenomegal (splenomegali), i), hepar (hepatomegali) (hepatomegali) maupun maupun kelenjar getah bening (limfadenopati). 1 Pada hasil pemeriksaan fisik pada pasien anemia aplastik sangat bervariasi dan pada hasil hasil pene penelit litian ian Salo Salonde nderr tahu tahun n 1983 1983 dite ditemu muka kan n pucat pucat pada pada semu semuaa pasi pasien en yang yang ditel diteliti iti sedangkan perdarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Hematomegali yang disebabkan oleh bermacam – macam hal ditemukan pada sebagian kecil pasien sedangkan splenom splenomeg egali ali tidak tidak ditemuk ditemukan. an. Adanya Adanya spleno splenomeg megali ali dan limfade limfadenop nopati ati akan akan meragu meragukan kan diagnosis anemia aplastik.2 Pemeriksaan Fisik pada Pasien Anemia Aplastik (N=70) (Salonder, 1983) Jenis Pemeriksaan Fisik % Pucat 100 Perdarahan 63 34 • Kulit 26 • Gusi 20 • Retina 7 • Hidung 6 • Saluran cerna 3 • Vagina 16 Demam 7 Hepatomegali 0 Splenomegali 2
II.7. Pemeriksaan Penunjang
II.7.1. Pemeriksaan Laboratorium •
Apusan Darah Tepi
10
Pada Pada stad stadiu ium m awal awal peny penyak akit, it, pans pansito itope penia nia tidak tidak selal selalu u dite ditemu muka kan. n. Jenis Jenis anemiany anemianyaa adalah adalah normok normokrom rom normos normositer iter.. Terkad Terkadang ang ditemuk ditemukan an makros makrositos itosis, is, anisositosis, dan poikilositosis. Adanya eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan bukan anemia aplastik. Granulosit dan trombosit ditemukan rendah. Limfositosis relatif terdapat pada lebih dari 75% kasus. Presentase retikulosit umumnya normal atau rendah. Pada sebagian kecil kasus, persentase persentase retikulosit ditemukan ditemukan lebih dari 2%. Akan tetapi, bila nilai ini dikoreksi dikoreksi terhadap beratnya beratnya anemia (corrected (corrected reticulocyte count ) maka diperoleh persentase retikulo retikulosit sit normal normal atau rendah rendah juga. juga. Adanya Adanya retikul retikulosit ositosis osis setelah setelah dikorek dikoreksi si menandakan bukan anemia aplastik. 2
Gambar 2 – Apusan Darah Tepi Anemia Aplastik (http://www.healthsystem.virginia.edu/internet/hematology/HessImages/Aplastic-AnemiaPancytopenia-and-macrocytes-40x-website.jpg)
•
Laju Endap Darah Hasil Hasil peme pemerik riksa saan an laju laju enda endap p darah darah pada pada pasie pasien n anem anemia ia apla aplast stik ik selal selalu u menin meningk gkat at.. Pada Pada pene penelit litian ian yang yang dilak dilakuk ukan an di labor laborato atoriu rium m RSUP RSUPN N Cipt Cipto o Mangunkusumo ditemukan 62 dari 70 kasus anemia aplastik (89%) mempunyai nilai laju endap darah lebih dari 100 mm dalam satu jam pertama. 2
•
Faal Hemostasis
11
Pada pasien anemia aplastik akan ditemukan waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan yang buruk dikarenakan dikarenakan trombositopenia. trombositopenia. Hasil faal hemostasis hemostasis lainnya normal.2 •
Biopsi Sumsum Tulang Sering Seringkali kali pada pada pasien pasien anemia anemia aplasti aplasti dilakuk dilakukan an tindaka tindakan n aspiras aspirasii sumsum sumsum tulang berulang dikarenakan teraspirasinya sarang – sarang hemopoiesis hiperaktif. Diharuskan melakukan biopsi sumsum tulang pada setiap kasus tersangka anemia aplastik. Dari hasil pemeriksaan sumsum tulang ini akan didapatkan kesesuaian dengan kriteria diagnosis anemia aplastik. 2
Gambar 3 – Sumsum Tulang Normal dan Aplastik (http://www.uams.edu/m2008/notes/path2/Pathology%20disease%20spreadsheet/bone/aplastic %20anemia.jpg)
•
Pemeriksaan Virologi Adanya kemungkinan anemia aplastik akibat faktor didapat, maka pemeriksaan virolog virologii perlu perlu dilakuk dilakukan an untuk untuk menemu menemukan kan penyeb penyebabn abnya. ya. Evalua Evaluasi si diagnos diagnosis is anemia anemia aplas aplastik tik melip meliput utii peme pemerik riksa saan an virus virus hepat hepatiti itis, s, HIV, HIV, parv parvov oviru irus, s, dan dan sitomegalovirus. 2
•
Tes Ham atau Tes Hemolisis Sukrosa Jenis tes ini perlu dilakukan untuk mengetahui adanya PNH sebagai penyebab terjadinya anemia aplastik.2
12
•
Pemeriksaan Kromosom Pada pasien anemia aplastik tidak ditemukan kelainan kromosom. Pemeriksaan sitogenetik dengan fluorescence fluorescence in situ hybridization hybridization (FISH) dan imunofenotipik dengan flow dengan flow cytometry diperlukan untuk menyingkirkan diagnosis banding, seperti myelodisplasia hiposeluler.2
•
Pemeriksaan Defisiensi Imun Adanya defisiensi imun dalam tubuh pasien anemia aplastik dapat diketahui melalui penentuan titer immunoglobulin dan pemeriksaan imunitas sel T. 2
•
Pemeriksaan yang Lain Pemerik Pemeriksaan saan darah darah tambah tambahan an berupa berupa pemerik pemeriksaan saan kadar kadar hemogl hemoglobin obin fetus fetus (HbF) (HbF) dan kadar kadar eritrop eritropoeti oetin n yang yang cender cenderung ung mening meningkat kat pada pada anemia anemia aplasti aplastik k anak.2
II.7.2. Pemeriksaan Radiologis •
Nuclear Magnetic Magnetic Resonance Resonance Imaging Imaging Jenis Jenis pemerik pemeriksaan saan penunja penunjang ng ini merupa merupakan kan cara terbaik terbaik untuk untuk menge mengetahu tahuii luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum tulang berlemak akibat anemia aplastik dan sumsum tulang selular normal.
•
Radionuclide Radionuclide Bone Marrow Marrow Imaging Imaging (Bone (Bone Marrow Marrow Scanning) Scanning) Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning tubuh setelah disun disuntu tuk k deng dengan an kolo koloid id radio radioakt aktif if techn technet etiu ium m sulfu sulfurr yang yang akan akan terik terikat at pada pada makrofag sumsum tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada transferin. Dengan bantuan pemindaian sumsum tulang dapat ditentukan daerah hemopoiesis aktif untuk memperoleh sel – sel guna pemeriksaan sitogenetik atau kultur sel – sel induk.2
II.8. Diagnosis
13
II.8.1. Penegakan Diagnosis dan Manifestasi Klinis Penegakan Penegakan diagnosis dibuat berdasarkan berdasarkan gejala klinis berupa panas, pucat, perdarahan, tanpa tanpa adanya adanya organo organomeg megali ali (hepato (hepato splenom splenomega egali). li). Gambara Gambaran n darah darah tepi tepi menunj menunjukk ukkan an pansitopenia pansitopenia dan limfositosis limfositosis relatif. Diagnosis Diagnosis pasti ditentukan ditentukan dengan dengan pemeriksaan pemeriksaan biopsi biopsi sumsum tulang yaitu gambaran sel sangat kurang, banyak jaringan penyokong dan jaringan lemak; aplasia sistem eritropoitik, granulopoitik dan trombopoitik. Di antara sel sumsum tulang yang sedikit sedikit ini banyak banyak ditemuk ditemukan an limfosi limfosit, t, sel SRE (sel plasma, plasma, fibros fibrosit, it, osteok osteoklas, las, sel endo endote tel). l). Hend Hendak akny nyaa dibe dibeda daka kan n antar antaraa sedia sediaan an sums sumsum um tulan tulang g yang yang aplas aplastik tik dan dan yang yang tercampur darah.1 Anemia aplastik dapat muncul tiba – tiba dalam hitungan hari atau secara perlahan (berm (berming inggu gu – ming minggu gu hing hingga ga berb berbul ulan an – bulan bulan). ). Hitu Hitung ng jenis jenis darah darah akan akan mene menentu ntuka kan n manifestasi klinis. Anemia menyebabkan kelelahan, dispnea dan jantung berdebar – debar. Trombositop Trombositopenia enia menyebabka menyebabkan n pasien mudah mengalami mengalami memar dan perdarahan perdarahan mukosa. mukosa. Neutropenia Neutropenia meningkatkan meningkatkan kerentanan terhadap terhadap infeksi. Pasien juga mungkin mungkin mengeluh mengeluh sakit kepala dan demam.2 Penega Penegakan kan diagno diagnosis sis memerl memerluka ukan n pemerik pemeriksaa saan n darah darah lengkap lengkap dengan dengan hitung hitung jenis jenis leukos leukosit, it, hitung hitung retikul retikulosi osit, t, dan aspiras aspirasii serta serta biopsi biopsi sumsum sumsum tulang tulang.. Pemerik Pemeriksaan saan flow cytometry darah darah tepi tepi dapat dapat menying menyingkir kirkan kan hemog hemoglob lobinur inuria ia noktur nokturnal nal paroks paroksism ismal, al, dan karyotyping sumsum karyotyping sumsum tulang dapat membantu menyingkirkan sindrom myelodisplastik. Adanya riwayat riwayat keluar keluarga ga sitopen sitopenia ia dapat dapat meningk meningkatka atkan n kecurig kecurigaan aan adanya adanya kelainan kelainan diwaris diwariskan kan walaupun tidak ada kelainan fisik yang tampak. 2 Anemia aplastik mungkin bersifat asimptomatik dan ditemukan saat pemeriksaan rutin. Keluhan – keluhan pasien anemia aplastik sangat bervariasi. Perdarahan, badan lemah dan pusing merupakan merupakan keluhan keluhan – keluhan keluhan yang paling sering ditemukan. ditemukan. 2 Keluhan Pasien Anemia Aplastik (N=70) (Salonder, 1983)
Jenis Keluhan
%
14
Perdarahan Badan lemah Pusing Jantung berdebar Demam Nafsu makan berkurang berkurang Pucat Sesak nafas Penglihatan kabur Telinga berdengung
83 30 69 36 33 29 26 23 19 13 2
II.8.2. Diagnosis Banding 1 1. Purpura Purpura Trombos Trombosito itopeni penik k Imun Imun (PTI) (PTI) dan Plasma Plasma Trombo Tromboplas plastin tin Antecede Antecedent nt (PTA). (PTA). Pemeriksaan darah tepi dari kedua kelainan ini hanya menunjukkan trombositopenia tanpa retikulositope retikulositopenia nia atau granulositop granulositopenia/leu enia/leukopenia. kopenia. Pemeriksaan sumsum sumsum tulang dari PTI PTI menunj menunjukk ukkan an gambara gambaran n yang yang normal normal atau ada pening peningkata katan n megakar megakariosi iositt sedangkan pada PTA tidak atau kurang ditemukan megakariosit. 2.
Leukemia akut jenis aleukemik, terutama Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) dengan jumlah leukosit leukosit yang kurang dari 6000/mm 6000/mm 3. Kecuali pada stadium dini, biasanya biasanya pada LLA ditemukan splenomegali. splenomegali. Pemeriksaan darah tepi sukar dibedakan, dibedakan, karena kedua penyakit penyakit mempunyai mempunyai gambaran gambaran yang serupa (pansitopenia (pansitopenia dan relatif limfositosis) limfositosis) kecuali bila terdapat sel blas dan limfositosis yang dari 90%, diagnosis lebih cenderung pada LLA. LLA.
3. Stadiu Stadium m praleu praleukem kemik ik dari dari leuk leukemi emiaa akut. akut. Keadaan ini sukar dibedakan baik gambaran klinis, darah tepi maupun sumsum tulang, karena karena masih masih menunj menunjukk ukkan an gabaran gabaran sitopen sitopenia ia dari ketiga ketiga sistem sistem hemato hematopoie poietik. tik. Biasanya setelah beberapa bulan kemudian baru terlihat gambaran khas LLA.
II.9. Penatalaksanaan Penatalaksanaan
Terapi Suportif 1
15
Adanya terapi suportif bertujuan untuk mencegah dan mengobati terjadinya infeksi dan perdarahan. perdarahan. Terapi Terapi suportif suportif yang yang diberikan diberikan untuk untuk pasien pasien anemia anemia aplastik, aplastik, antara antara lain: -
Peng Pengob obat atan an terh terhad adap ap infe infeks ksii Untuk menghindarkan pasien dari infeksi, sebaiknya pasien dirawat dalam ruangan isolasi yang bersifat “suci hama”. Pemberian obat antibiotika hendaknya dipilih yang yang tid tidak mem memilik ilikii
efek fek
sam samping ping mend mendep epre resi si sums umsum tula tulang ng,,
sepe sepert rtii
kloramfenikol. -
Transfusi da darah Gunakan Gunakan komponen komponen darah bila harus melakukan melakukan transfusi darah. Hendaknya Hendaknya harus diketahui bahwa tidak ada manfaatnya mempertahankan kadar hemoglobin yang tinggi, karena dengan transfusi darah yang terlampau sering, akan timbul depresi terhada terhadap p sumsum sumsum tulang tulang atau dapat dapat menyeb menyebabk abkan an timbul timbulnya nya reaksi reaksi hemolit hemolitik ik (reaksi (reaksi transfu transfusi), si), akibat akibat dibentu dibentukny knyaa antibod antibodii terhada terhadap p eritrosi eritrosit, t, leukos leukosit it dan trombosit. Oleh karena itu, transfusi darah diberikan atas indikasi tertentu. Pada keadaan yang sangat gawat, gawat, seperti seperti perdarahan perdarahan masif, perdarahan otak, perdarahan saluran cerna dan lain sebagainya, dapat diberikan suspensi trombosit.
-
Tran Transp spla lant ntas asii sums sumsum um tula tulang ng Metode transplantasi sumsum tulang ditetapkan sebagai terapi terbaik pada pasien anemia anemia aplasti aplastik k sejak sejak tahun tahun 1970. 1970. Donor Donor sumsum sumsum tulang tulang terbaik terbaik berasal berasal dari saudara sekandung dengan Human dengan Human Leucocyte Leucocyte Antigen Antigen (HLA) yang cocok.
II.10. Prognosis dan Perjalanan Penyakit
1,2
Prognosis penyakit anemia aplastik bergantung pada: 1. Gambara Gambaran n sumsum sumsum tulan tulang g hiposel hiposeluler uler atau atau aselule aseluler. r. 2. Kadar Hb Hb F yang lebih dari dari 200mg% 200mg% memperlihat memperlihatkan kan prognosis prognosis yang yang lebih baik. baik. 3.
Jumlah granulosit lebih dari 2000/mm 3 menunjukkan prognosis yang lebih baik.
16
4. Pence Pencega gahan han infek infeksi si seku sekunde nder, r, terut terutam amaa di Indo Indone nesia sia kare karena na kejad kejadian ian infek infeksi si masi masih h tinggi. Gambara Gambaran n sumsu sumsum m tulang tulang merupa merupakan kan parame parameter ter yang yang terbaik terbaik untuk untuk menent menentuka ukan n prognosis. prognosis.
Riwayat alamiah penderita anemia aplastik dapat berupa: 1. Berakhir dengan dengan remisi sempur sempurna. na. Hal ini jarang terjadi terjadi kecuali kecuali jika dikarenaka dikarenakan n faktor iatrogenik akibat kemoterapi atau radiasi. Remisi sempurna biasanya terjadi segera. 2. Meninggal Meninggal dalam dalam 1 tahun. Hal ini terjadi pada pada sebagia sebagian n besar besar kasus. kasus. 3.
Dapat bertahan hidup selama 20 tahun atau lebih. Kondisi penderita anemia aplastik dapat membaik dan bertahan hidup lama, namun masih ditemukan pada kebanyakan kasus mengalami remisi tidak sempurna.
Remisi Remisi anemia aplastik biasanya terjadi beberapa beberapa bulan setelah pengobatan (dengan oksime oksimetolo tolon n setelah setelah 2-3 bulan), bulan), mula mula – mula mula terlihat terlihat perbaika perbaikan n pada pada sistem sistem eritropo eritropoitik itik,, kemudian sistem granulopoitik dan terakhir sistem trombopoitik. Kadang – kadang remisi terlihat terlihat pada pada sistem sistem granulo granulopoit poitik ik lebih lebih dahulu dahulu lalu disusu disusull oleh sistem sistem eritropo eritropoitik itik dan trombop trombopoit oitik. ik. Untuk Untuk melihat melihat adanya adanya remisi remisi hendak hendaknya nya diperha diperhatika tikan n jumlah jumlah retikul retikulosi osit, t, granulosit/leukosit dengan hitung jenisnya dan jumlah trombosit. Pemeriksaan sumsum tulang sebulan sebulan sekali sekali merupa merupakan kan indikat indikator or terbaik terbaik untuk untuk menilai menilai keadaa keadaan n remisi remisi ini. Bila remisi remisi parsial telah tercapai, yaitu timbulnya timbulnya aktivitas eritropoitik eritropoitik dan granulopoitik, granulopoitik, bahaya perdarahan perdarahan yang fatal masih tetap ada, karena perbaikan perbaikan sistem trombopoitik trombopoitik terjadi paling akhir. Sebaiknya pasien dibolehkan pulang dari rumah sakit setelah hitung trombosit mencapai 50.000 – 100.000/mm 3.
Prognosis buruk dari penyakit anemia aplastik ini dapat berakibat pada kematian yang seringkali disebabkan oleh keadaan penyerta berupa: 1. Infe Infeks ksi, i, bias biasan anya ya oleh oleh bron bronch chop opne neum umon onia ia atau atau seps sepsis is.. Haru Haruss wasp waspad adaa terh terhad adap ap tuberkulosis akibat pemberian kortikosteroid (prednison) jangka panjang. 17
2. Timb Timbul ulnya nya kega keganas nasan an seku sekunde nderr akib akibat at peng penggu gunaa naan n imun imunos osup upre resif sif.. Pada Pada sebu sebuah ah penelitian penelitian yang dilakukan dilakukan di luar negeri, dari 103 pasien pasien yang diobati dengan dengan ALG, 20 penderita penderita yang diterapi diterapi jangka panjang panjang,, berubah berubah menjadi menjadi leukemia leukemia akut, mielodispla mielodisplasia, sia, PNH, dan adanya risiko terjadi hepatoma. Kejadian ini mungkin merupakan riwayat alamiah alamiah penyak penyakit it anemia anemia aplastik aplastik,, namun namun kompl komplikas ikasii ini jarang jarang ditemu ditemukan kan pada pada penderita penderita yang telah menjalani menjalani transplanta transplantasi si sumsum sumsum tulang. tulang. 3.
Perdarahan otak atau abdomen, yang dikarenakan kondisi trombositopenia.
18
BAB III : KESIMPULAN 1.
Anemia aplastik merupakan jenis anemia yang ditandai dengan kegagalan sumsum tulang tulang dengan dengan penuru penurunan nan sel – sel hemato hematopoie poietik tik dan pengga penggantia ntianny nnyaa oleh oleh lemak, lemak, meny menyeb ebab abka kan n
pans pansit itop open enia, ia, dan dan serin sering g dise diserta rtaii
deng dengan an granu granulo losit sitop open enia ia dan dan
trombo trombosit sitope openia. nia. Terjadi Terjadinya nya anemia anemia aplastik aplastik dapat dapat dikare dikarenaka nakan n faktor faktor heredit herediter er (genetik), faktor sekunder oleh berbagai sebab seperti toksisitas, radiasi atau reaksi imun imunol olog ogik ik pada pada sel sel – sel sel induk induk sums sumsum um tula tulang ng,, berhu berhubu bung ngan an deng dengan an berag beragam am penyakit penyakit penyerta, penyerta, atau faktor faktor idiopatik. idiopatik. 2. Secara Secara etiologik etiologik,, anemia anemia aplastik aplastik dibagi dibagi menjadi menjadi dua, yaitu anemia anemia aplastik aplastik heredite herediter r dan anemia aplastik didapat. Jika tidak diketahui penyebab timbulnya anema aplastik dalam tubuh seorang pasien, dapat dicurigai sebagai anemia aplastik idiopatik. 3.
Tidak ada perbedaan secara bermakna antara anak laki – laki dan perempuan yang menderita anemia aplastik, namun dalam beberapa penelitian tampak insidens pada anak laki – laki lebih banyak dibandingkan anak perempuan.
4.
Gejala – gejala klinik yang tampak pada tubuh seorang pasien anemia aplastik berupa tampak pucat, adanya tanda – tanda perdarahan dan disertai dengan demam.
5.
Penegakan diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan gejala klinis berupa panas, pucat, perdaraha perdarahan, n, tanpa adanya organomegali organomegali (hepato (hepato splenome splenomegali), gali), adanya adanya gambaran gambaran darah darah tepi yang yang menunju menunjukka kkan n pansito pansitopen penia ia dan limfos limfositos itosis is relatif. relatif. Diagno Diagnosis sis pasti pasti ditentu ditentukan kan dengan dengan pemerik pemeriksaa saan n biopsi biopsi sumsu sumsum m tulang tulang yaitu yaitu gambara gambaran n sel sangat sangat kurang, banyak jaringan penyokong dan jaringan lemak; aplasia sistem eritropoitik, granulopoitik dan trombopoitik.
6. Pemb Pember erian ian terapi terapi secar secaraa supo suporti rtiff pada pada pasie pasien n anem anemia ia aplas aplastik tik beru berupa pa peng pengob obat atan an infeksi, pemberian transfusi darah dan tindakan transplantasi sumsum tulang dengan HLA saudara kandung yang cocok. 7. Progno Prognosis sis pasie pasien n anemia anemia aplastik aplastik bergan bergantung tung pada pada:: a. Gambara Gambaran n sumsu sumsum m tulang tulang hipose hiposelul luler er atau asel aseluler uler..
19
b. Kadar Hb F yang lebih dari 200mg% 200mg% memperlihatkan memperlihatkan prognosis prognosis yang lebih baik. c.
Jumlah granulosit lebih dari 2000/mm 3 menunjukkan prognosis yang lebih baik.
d. Penceg Pencegahan ahan infeksi infeksi sekunde sekunder, r, terutama terutama di Indones Indonesia ia karena kejadia kejadian n infeks infeksii masih tinggi.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Ugras Ugrasen ena, a,
IDG. IDG. Anemia Anemia
Aplastik .Buku
Ajar jar
Hemato atolog logi
–
Onko nkologi
Anak nak
IDAI.Cetakan Kedua.Badan Penerbit IDAI.Jakarta.2006.Hal:10-15.
2.
Abidin Widjanarko, Aru W. Sudoyo, Hans Salonder. Anemia Salonder. Anemia Aplastik .Buku .Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II.Edisi IV.Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.Jakarta.2006.Hal:627-633.
3.
A.V. Hoffbrand, Hoffbrand, J.E. Pettit, P.A.H. P.A.H. Moss. Moss. Anemia Anemia Aplastik dan Kegagalan Kegagalan Sumsum Tulang .Kapita .Kapita Selekta Hematologi.Edisi IV.EGC.Jakarta.2006.Hal: 83-87.
4.
Kamus Kedokteran Dorland.Edisi ke 27.Jakarta:EGC.2005
5.
Sylvia Sylvia A. Price, Price, Lorrain Lorrainee M. Wilson Wilson.Pa .Patofi tofisio siolog logi: i: Konse Konsep p Klinis Klinis Proses Proses-Pro -Proses ses Penyakit Volume I.Edisi VI.EGC.Jakarta.2006.Hal: 258-260.
20
