BAB I PENDAHULUAN
Anemi Anemiaa apla aplast stik ik adal adalah ah kela kelain inan an hemat hematol olog ogik ik yang dita ditanda ndaii deng dengan an penur penurunan unan komponen komponen selula selularr pada pada darah darah tepi tepi yang yang diakib diakibatk atkan an oleh oleh kegagal kegagalan an produksi di sumsum tulang. Pada keadaan ini jumlah sel-sel darah yang diproduksi tidak memadai. Penderita mengalami pansitopenia, pansitopenia, yaitu keadaan dimana terjadi terjadi kekurangan jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit.1,2,3 Konsep mengenai anemia aplastik pertama kali diperkenalkan pada tahun 1988 oleh Paul Ehrlich. Ia melaporkan seorang wanita muda yang pucat dan panas dengan ulserasi gusi, menorrhagia, anemia berat dan leukopenia. Sewaktu dilakukan autops autopsii ditemu ditemukan kan tidak tidak ada sumsum sumsum tulang tulang yang yang aktif, aktif, dan Ehrlic Ehrlich h kemudia kemudian n menghubungkannya dengan adanya penekanan pada fungsi sumsum tulang. Pada tahun 1904, Chauffard memperkenalkan istilah anemia aplastik.1,2,4 Insidensi anemia aplastik bervariasi di seluruh dunia, berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta penduduk pertahun.2 Insidensi Insidensi anemia aplastik diperkirakan diperkirakan lebih sering terjadi dinegara Timur dibanding negara Barat. Peningkatan insiden mungkin berhubungan berhubungan dengan faktor lingkungan lingkungan seperti seperti peningkatan peningkatan paparan terhadap terhadap bahan kimia toksik dibandingkan faktor genetik. Hal ini dibuktikan dengan tidak adanya peningkatan insiden pada penduduk Asia yang tinggal di Amerika. Penelitian yang dilakukan di Thailand menunjukkan peningkatan paparan dengan pestisida sebagai etiologi yang tersering.3,5 Ketersediaan obat-obat yang dapat diperjualbelikan dengan bebas merupakan salah satu faktor resiko peningkatan insiden. Obat-obat seperti kloramfenikol terbukti dapat mensupresi sumsum tulang dan mengakibatkan aplasia sumsum tulang dan mengaki mengakibat batkan kan aplasi aplasiaa sumsum sumsum tulang tulang sehing sehingga ga diperk diperkira irakan kan menjad menjadii penyebab penyebab tingginya insiden.6 Diagnosis Diagnosis anemia aplastik dapat ditegakkan ditegakkan berdasarkan berdasarkan gejala subjektif, subjektif, gejala objektif, pemeriksaan darah serta pemeriksaan sumsum tulang. Gejala subjektif
1
dan objektif merupakan manifestasi pansitopenia yang terjadi. Namun, gejala dapat berva bervaria riasi si dan tergant tergantung ung dari dari sel mana mana yang yang mengal mengalami ami depres depresii paling paling berat. berat. Diagn Diagnos osaa pasti pasti anem anemia ia aplas aplasti tik k adal adalah ah berd berdas asar arka kan n pemer pemerik iksa saan an darah darah dan dan pemeriksaa pemeriksaan n sumsum sumsum tulang. tulang. Penegakkan Penegakkan diagnosa diagnosa secara secara dini sangatlah penting sebab semakin dini penyakit ini didiagnosis kemungkinan sembuh secara spontan atau parsial semakin besar. besar.6,7 Hampir Hampir semua semua kasus kasus anemia anemia aplast aplastik ik berkemb berkembang ang ke kematia kematian n bila bila tidak tidak dilakukan pengobatan. Angka kelangsungan hidup tergantung seberapa berat penyakit saat didiagnosis, dan bagaimana respon tubuh terhadap pengobatan.8 Semakin berat hipoplasia yang terjadi maka prognosis akan semakin jelek. Dengan transplantasi tula tulang ng kela kelangs ngsung ungan an hidu hidup p 15 tahun tahun dapa dapatt menc mencapa apaii 69% seda sedangk ngkan an denga dengan n pengobatan imunosupresif mencapai 38%.9 Meng Mengin ingat gat kasus kasus anemi anemiaa apla aplast stik ik ini ini memi memili liki ki angka angka morb morbid idit itas as dan dan mortalitas yang cukup tinggi dan pentingnya diagnosis lebih dini diharapkan tinjauan pustaka ini dapat menjadi salah satu sumber referensi.
2
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Definisi Anemia Aplastik
Anemia Anemia aplast aplastik ik adalah adalah suatu suatu sindro sindroma ma kegagal kegagalan an sumsum sumsum tulang tulang yang yang ditandai dengan pansitopenia perifer dan hipoplasia sumsum tulang.4 Pada anemia apla aplast stik ik terj terjadi adi penur penurun unan an prod produks uksii sel sel darah darah dari dari sumsu sumsum m tula tulang ng sehi sehing ngga ga menyebab menyebabkan kan retiku retikulos losito itopen penia, ia, anemia, anemia, granul granulosi ositop topeni enia, a, monosi monositope topenia nia dan trombositopenia.9 Istilah anemia aplastik sering juga digunakan untuk menjelaskan anemia refrakter atau bahkan pansitopenia oleh sebab apapun. Sinonim lain yang sering sering digunakan digunakan antara lain hipositemi hipositemiaa progressif progressif,, anemia aregeneratif, aregeneratif, aleukia hemoragika, panmyeloptisis, anemia hipoplastik dan anemia paralitik toksik.1
2.2 Epidemiologi
Anemia Anemia aplast aplastik ik jarang jarang ditemu ditemukan kan.. Inside Insidensi nsi bervar bervarias iasii di seluru seluruh h dunia, dunia, berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta penduduk pertahun.2 Analisis retrospektif di Amerika Serikat memperkirakan insiden anemia aplastik berkisar antara 2 sampai 5 Interna rnasi sion onal al Apla Aplast stic ic Anem Anemia ia and kasus kasus persej persejuta uta penduduk penduduk pertah pertahun. un.9 The Inte Agranulocytosis Study dan French dan French Study memperkirakan ada 2 kasus persejuta orang pertahun.2,9 Frekuensi tertinggi anemia aplastik terjadi pada orang berusia 15 sampai 25 tahun; peringkat kedua terjadi pada usia 65 sampai 69 tahun. Anemia aplastik lebih lebih sering sering terjadi terjadi di Timur Timur Jauh, Jauh, dimana dimana insiden insiden kira-k kira-kira ira 7 kasus kasus perse persejut jutaa penduduk di Cina, 4 kasus persejuta penduduk di Thailand dan 5 kasus persejuta penduduk di Malaysia. Penjelasan kenapa insiden di Asia Timur lebih besar daripada di negara negara Barat Barat belum belum jelas. jelas.9 Peningkatan Peningkatan insiden insiden ini diperkirakan diperkirakan berhubungan dengan faktor lingkungan seperti peningkatan paparan dengan bahan kimia toksik, dibandi dibandingka ngkan n dengan dengan faktor faktor genetik genetik.. Hal ini terbukt terbuktii dengan dengan tidak tidak ditemu ditemukan kan peningkatan insiden pada pad a orang Asia yang tinggal di Amerika.5
3
2.3 Klasifikasi Anemia Aplastik
Anemia aplastik umumnya diklasifikasikan sebagai berikut: berikut : A. Klasif Klasifikas ikasii menuru menurutt kausa kausa2 : 1. Idiopatik Idiopatik : bila bila kausanya kausanya tidak diketahui diketahui;; ditemukan ditemukan pada kira-ki kira-kira ra 50% kasus. kasus. 2. Sekund Sekunder er : bila bila kausa kausanya nya diketa diketahui hui.. 3. Kons Konsti titu tusi siona onall : adany adanyaa kelai kelaina nan n DNA DNA yang yang dapat dapat ditu dituru runk nkan, an, misa misaln lnya ya anemia Fanconi anemia Fanconi B. Klasifikas Klasifikasii berdasarkan berdasarkan tingkat tingkat keparahan keparahan atau atau prognosis prognosis (lihat (lihat tabel 1).
Tabel 1. Klasifikasi anemia aplastik berdasarkan tingkat keparahan.3,9,10 Anemia aplastik berat
- Seluraritas sumsum tulang <25% atau 25-50% dengan <30% sel hematopoietik residu, dan - Dua dari tiga kriteria berikut :
Anemia aplastik sangat berat
netrofil < 0,5x109/l
trombosit <20x109 /l
retikulosit < 20x109 /l
Sama Sama sepe sepert rtii anem anemia ia apla aplast stik ik bera beratt kecu kecual alii netrofil <0,2x109/l
Anemia aplastik bukan berat
Pasi Pasien en yang yang tidak tidak meme memenu nuhi hi krit kriter eria ia anemi anemiaa aplastik berat atau sangat berat; dengan sumsum tulang yang hiposelular dan memenuhi dua dari tiga kriteria berikut : -
netrofil < 1,5x109/l
-
tromb ombosit < 100 100x109/l
-
hemo emoglobin <10 g/dl
2.4 Etiologi Anemia Aplastik
4
Anemia Anemia aplast aplastik ik sering sering diakib diakibatk atkan an oleh oleh radias radiasii dan paparan paparan bahan bahan kimia. kimia. Akan Akan teta tetapi pi,, kebany kebanyaka akan n pasi pasien en peny penyeba ebabny bnyaa adal adalah ah idio idiopat patik ik,, yang yang bera berart rtii penyebabnya tidak diketahui.4,11 Anemia aplastik dapat juga terkait dengan infeksi virus dan dengan penyakit pen yakit lain (Tabel (Tabel 2).
Tabel 2. Klasifikasi Etiologi Anemia aplastik.6,12 Anemia Aplastik yang Didapat (Acquired Aplastic Anemia) Anemia aplastik sekunder
Radiasi Bahan-bahan kimia dan obat-obatan Efek regular Bahan-bahan sitotoksik Benzene Reaksi Idiosinkratik Kloramfenikol NSAID Anti epileptik Emas Bahan-bahan kimia dan obat-obat lainya Virus Virus Virus Epstein-Barr (mononukleosis (mononu kleosis infeksiosa) Virus Virus Hepatitis (hepatitis non-A, non-B, non-C, non-G) Parvovirus (krisis aplastik sementara, pure red cell aplasia) Human immunodeficiency virus (sindroma immunodefisiensi yang didapat) Penyakit-penyakit Imun Eosinofilik fasciitis Hipoimunoglobulinemia Timoma dan carcinoma timus Penyakit graft-versus-host pada imunodefisiensi
5
Paroksismal nokturnal hemoglobinuria Kehamilan Idiopathic aplastic anemia Anemia Aplatik yang diturunkan (Inherited Aplastic Anemia) Anemia Fanconi Diskeratosis kongenita Sindrom Shwachman-Diamond Disgenesis reticular Amegakariositik trombositopenia Anemia aplastik familial Preleukemia (monosomi 7, dan lain-lain.) Sindroma nonhematologi (Down, Dubowitz, Seckel) 2.4.1 Radiasi
Aplasi Aplasiaa sumsum sumsum tulang tulang merupak merupakan an akibat akibat akut yang yang utama utama dari dari radias radiasii dimana dimana stem stem sel dan progeni progenitor tor sel rusak. rusak. Radias Radiasii dapat dapat merusa merusak k DNA dimana dimana jaringan-j jaringan-jaringa aringan n dengan mitosis yang aktif seperti seperti jaringan hematopoiesi hematopoiesiss sangat sensitif.4,12 Bila stem sel hematopoiesis yang terkena maka terjadi anemia aplastik. Radias Radiasii dapat dapat berpen berpengar garuh uh pula pula pada pada stroma stroma sumsum sumsum tulang tulang dan menyebab menyebabkan kan fibrosis.2 Efek radiasi terhadap sumsum tulang tergantung tergantung dari jenis radiasi, radiasi, dosis dan luasny luasnyaa papara paparan n sumsum sumsum tulang tulang terhad terhadap ap radias radiasi. i. Radias Radiasii berener berenergi gi tinggi tinggi dapat dapat digunakan sebagai terapi dengan dosis tinggi tanpa tanda-tanda kerusakan sumsum tulang asalkan lapangan penyinaran tidak mengenai sebagian besar sumsum tulang. Pada pasien yang menerima radiasi seluruh tubuh efek radiasi tergantung dari dosis yang diterima. Efek pada sumsum tulang akan sedikit pada dosis kurang dari 1 Sv (ekuivalen dengan 1 Gy atau 100 rads untuk sinar X). Jumlah sel darah dapat berkurang secara reversibel pada dosis radiasi antara 1 dan 2,5 Sv (100 dan 250 rads). Kehilangan stem sel yang ireversibel terjadi pada dosis radiasi yang lebih tinggi.
6
Bahkan pasien dapat meninggal disebabkan kerusakan sumsum tulang pada dosis radias radiasii 5 sampai sampai 10 Sv kecuali kecuali pasien pasien meneri menerima ma transp transplant lantasi asi sumsum sumsum tulang tulang.. Papara Paparan n jangka jangka panjan panjang g dosis dosis rendah rendah radias radiasii ekster eksterna na juga juga dapat dapat menyeb menyebabka abkan n anemia aplastik.13
2.4.2 Bahan-bahan Kimia
Bahan Bahan kimia kimia sepert sepertii benzene benzene dan derivat derivat benzene benzene berhubu berhubunga ngan n dengan dengan anemia aplastik dan akut myelositik leukemia (AML). Beberapa bahan kimia yang lain lain sepert sepertii insekt insektisi isida da dan logam logam berat berat juga juga berhub berhubunga ungan n dengan dengan anemia anemia yang yang berhubungan dengan kerusakan sumsum tulang dan pansitopenia.13
2.4.3 Obat-obatan
Anemia Anemia aplast aplastik ik dapat dapat terjad terjadii atas atas dasar dasar hipers hipersens ensiti itivit vitas as atau atau dosis dosis obat berlebihan. berlebihan. Praktis semua obat dapat menyebabkan menyebabkan anemia aplastik pada seseorang seseorang dengan dengan predis predispos posisi isi geneti genetik. k. Yang sering sering menyebab menyebabkan kan anemia anemia aplasti aplastik k adalah adalah kloramfenikol. Obat-obatan lain yang juga sering dilaporkan adalah fenilbutazon, senyawa sulfur, emas, dan antikonvulsan, obat-obatan sitotoksik misalnya mieleran atau nitrosourea.2 Tabel 3. Obat-obatan yang menyebabkan Anemia Aplastik 9
7
Kategori
Resiko Tinggi
Resiko Menengah
Resiko Rendah
Analgesik
Fenasetin, aspirin, salisilamide
Anti aritmia
Kuinid nidin, toka okainid
Anti artritis
Garam Emas
Kolkisin
Anti Anti konvuls konvulsan an
Karbam Karbamazep azepin, in, hidantoin, felbamat
Etosuksimid, Fenasemid, primidon, trimethadion, sodium valproate
Anti Anti hist histam amin in
Klor Klorfe feni nira rami min, n, pirilamin, tripelennamin
Anti Anti hipert hipertens ensii
Captopr Captopril, il, methyl methyldopa dopa
Anti Anti infl inflam amas asii
Peni Penisi sill llam amin in,, fenilbutazon, oksifenbutazon
Diklofenak, ibuprofen, indometasin, naproxen, sulindac
Kloramfenikol
Dapsone, metisillin, penisilin, streptomisin, β -lactam -lactam antibiotik
Anti mikroba Anti bakteri
Anti nti fung fungal al
Amf Amfoter oteriisin, sin, flusi lusito tossin
Anti protozoa
Kuinakrine
Klorokuin, mepakrin, pirimetamin
Obat Anti neoplasma Alkylating agen
Busulfan, cyclophosphamide, melphalan, nitrogen mustard
Anti Anti metabo metabolit lit Fluor Fluorour ourasi asil, l, mercaptopurine, methotrexate Antibiotik Sitotoksik
Daunorubisin, doxorubisin, mitoxantrone
Anti platelet
Tiklopidin
Anti tiroid
Karbimazol, metimazol, metiltiourasil, potassium perklorat, propiltiourasil, sodium thiosianat 8
Catata Catatan n : Obat dengan dengan dosis dosis tinggi tinggi dapat dapat menyebab menyebabkan kan aplasi aplasiaa sumsum sumsum tulang tulang disebut resiko tinggi. Obat dengan 30 kasus dilaporkan menyebabkan anemia aplastik merupak merupakan an resiko resiko meneng menengah ah dan selain selainnya nya yang yang lebih lebih jarang jarang merupak merupakan an resiko resiko rendah.
2.4.4 Infeksi
Anemia aplastik dapat disebabkan oleh infeksi virus seperti virus hepatitis, virus Epstein-Barr, HIV dan rubella. Virus hepatitis merupakan penyebab yang paling sering sering.. Pansit Pansitopen openia ia berat berat dapat dapat timbul timbul satu satu sampai sampai dua bulan bulan setela setelah h terinf terinfeks eksii hepatitis. Walaupun anemia aplastik jarang diakibatkan hepatitis akan tetapi terdapat hubungan hubungan antara hepatitis seronegatif seronegatif fulminan fulminan dengan anemia aplastik.. aplastik.. Parvovirus B19 dapat menyebabkan krisis aplasia sementara pada penderita anemia hemolitik kongenital (sickle cell anemia, sferositosis herediter, dan lain-lain). Pada pasien yang imunoko imunokompr mpromi omise se dimana dimana gagal gagal mempro memproduks duksii neutral neutralizi izing ng antibo antibodi di terhada terhadap p Parvovirus suatu bentuk kronis red cell aplasia dapa t terjadi.8,12,13 Infeksi virus biasanya berhubungan dengan supresi minimal pada sumsum tulang, biasanya terlihat neutropenia dan sedikit jarang trombositopenia. Virus dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang secara langsung yaitu dengan infeksi dan sitolisis sel hematopoiesis atau secara tidak langsung melalui induksi imun sekunder, stem sel dan sel dan progenitor sel inisiasi proses autoimun yang menyebabkan pengurangan pengurangan stem atau destruksi jaringan stroma penunjang.4
2.4.5 Faktor Genetik
Kelompok Kelompok ini sering dinamakan dinamakan anemia aplastik konstitusional konstitusional dan sebagian sebagian dari padanya diturukan menurut hukum mendell, contohnya anemia Fanconi. Anemia Fanconi Fanconi merupak merupakan an kelain kelainan an autoso autosomal mal resesi resesiff yang yang ditanda ditandaii oleh oleh hipopl hipoplasi asiaa sumsung tulang disertai pigmentasi coklat dikulit, hipoplasia ibu jari atau radius, mikrosefali, retardasi mental dan seksual, kelainan ginjal dan limpa.2
9
2.4.7 Anemia Aplastik pada Keadaan/Penyakit Lain
1. Pada leukemia limfoblastik akut kadang-kdang ditemukan pansitopenia dengan hipoplasia sumsum tulang.2 2. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Penyakit Penyakit ini dapat dapat berman bermanife ifesta stasi si berupa berupa anemia anemia aplasti aplastik. k. Hemoli Hemolisis sis disert disertai ai pansitopenia mengkin termasuk kelainan PNH.2 3. Kehamilan Kasu Kasuss keham kehamil ilan an denga dengan n anemi anemiaa aplas aplasti tik k tela telah h pern pernah ah dila dilapo pork rkan an,, teta tetapi pi hubungan antara dua kondisi ini tidak jelas. Pada beberapa pasien, kehamilan mengeksaserbasi anemia aplastik yang telah ada dimana kondisi tersebut akan membaik lagi setelah melahirkan. Pada kasus yang lain, aplasia terjadi selama keha kehami mila lan n
deng dengan an
keja kejadi dian an
yang ang
beru berula lang ng
pada pada
keha kehami mila lann-ke keha hami mila lan n
berikutnya.9
2.5 Patogenesis 11
Setidaknya ada tiga mekanisme terjadinya anemia aplastik. Anemia aplastik yang diturunkan (inherited (inherited aplastic anemia), anemia), terutama anemia Fanconi disebabkan oleh oleh ketida ketidakst kstabil abilan an DNA. DNA. Bebera Beberapa pa bentuk bentuk anemia anemia aplasti aplastik k yang yang didapa didapatka tkan n (acquired acquired aplastic aplastic anemia) anemia)
disebab disebabkan kan kerusak kerusakan an langsung langsung stem stem sel oleh agen agen
toks toksik ik,, misa misalny lnyaa radi radias asi. i. Pato Patoge genes nesis is dari dari keban kebanya yakan kan anemi anemiaa apla aplast stik ik yang yang didapatkan melibatkan reaksi autoimun terhadap stem sel. Anemia Fanconi barangkali merupakan bentuk inherited anemia aplastik yang paling paling sering sering karena bentuk inherited inherited yang lain merupakan penyakit yang langka. Kromos Kromosom om pada penderi penderita ta anemia anemia Fanconi Fanconi sensit sensitif if (mudah (mudah sekali sekali)) mengal mengalami ami perubahan DNA akibat obat-obat tertentu. Sebagai akibatnya, pasien dengan anemia Fanconi Fanconi memiliki memiliki resiko resiko tinggi terjadi aplasia, myelodyspl myelodysplastic astic sindrom (MDS) dan akut myelog myelogeno enous us leukem leukemia ia (AML). (AML). Kerusa Kerusakan kan DNA juga juga mengakt mengaktifk ifkan an suatu suatu kompleks yang terdiri dari protein Fanconi A, C, G dan F. Hal ini menyebabkan perubahan pada protein FANCD2. Protein ini dapat berinteraksi, contohnya dengan
10
gen BRCA1 BRCA1 (gen (gen yang yang terkai terkaitt dengan dengan kanker kanker payudar payudara). a). Mekani Mekanisme sme bagaima bagaimana na berkembangnya anemia Fanconi menjadi anemia aplastik dari sensitifitas mutagen dan kerusakan DNA masih belum diketahui dengan pasti. Keru Kerusa saka kan n oleh oleh agen agen toks toksik ik seca secara ra lang langsu sung ng terh terhad adap ap stem stem sel sel dapa dapatt disebabkan disebabkan oleh paparan radiasi, radiasi, kemoterapi kemoterapi sitotoksik sitotoksik atau benzene. Agen-agen ini dapat menyebabkan rantai DNA putus sehingga menyebabkan inhibisi sintesis DNA dan RNA. Kehancu Kehancuran ran hematop hematopoie oiesis sis stem stem sel yang yang dimedia dimediasi si siste sistem m imun imun mungki mungkin n merup erupak akan an
meka mekani nism smee
utam utamaa
pat patofi ofisiol siolog ogii
anem anemiia
apl aplasti astik. k.
Walau alaupu pun n
mekanismeny mekanismenyaa belum diketahui benar, benar, tampaknya tampaknya T limfosit limfosit sitotoksi sitotoksik k berperan berperan dala dalam m mengh menghamb ambat at prol prolif ifer eras asii stem stem sel sel dan mence mencetu tusk skan an kema kemati tian an stem stem sel. sel. “Pembunuhan” “Pembunuhan” langsung terhadap stem sel telah dihipotesa dihipotesa terjadi melalui interaksi interaksi antara Fas ligand yang terekspresi pada sel T dan Fas (CD95) yang ada pada stem sel, yang kemudian terjadi perangsangan kematian ke matian sel terprogram (apoptosis).
2.6 Gejala dan Pemeriksaan Fisis Anemia Aplastik
Pada anemia aplastik terdapat pansitopenia sehingga keluhan dan gejala yang timbul timbul adalah adalah akibat akibat dari dari pansit pansitopen openia ia terseb tersebut. ut. Hipopl Hipoplasi asiaa eritro eritropoi poieti etik k akan akan menimbulkan anemia dimana timbul gejala-gejala anemia antara lain lemah, dyspnoe d’eff d’effort ort,, palpit palpitasi asi cordis cordis,, takika takikardi rdi,, pucat pucat dan lain-l lain-lain ain.. Pengur Pengurang angan an elemen elemen lekopoisis menyebabkan granulositopenia yang akan menyebabkan penderita menjadi peka peka terhada terhadap p infeks infeksii sehing sehingga ga mengaki mengakibat batkan kan keluhan keluhan dan gejala gejala infeks infeksii baik baik bersifat lokal maupun bersifat sistemik. Trombositopenia tentu dapat mengakibatkan pendarahan di kulit, selaput lendir atau pendarahan di organ-organ.7 Pada kebanyakan pasien, gejala awal dari anemia aplastik yang sering dikeluhkan adalah anemia atau pendarahan, walaupun demam atau infeksi kadang-kadang juga dikeluhkan.1 Anemia aplastik mungkin asimtomatik dan ditemukan pada pemeriksaan rutin Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi (Tabel 4). Pada tabel 4 terlihat
11
bahwa pendarahan, lemah badan dan pusing merupakan keluhan yang paling sering dikemukakan.
Tabel 4. Keluhan Pasien Anemia Apalastik (n=70)2 Jenis Keluhan Pendarahan
% 83
Lemah badan
80
Pusing
69
Jantung berdebar
36
Demam
33
Nafsu makan berkurang
29
Pucat
26
Sesak nafas
23
Penglihatan kabur
19
Telinga berdengung berdeng ung
13
Pemeriksaan fisis pada pasien anemia aplastik pun sangat bervariasi. Pada tabel 5 terlihat bahwa pucat ditemukan pada semua pasien yang diteliti sedangkan pendarahan ditemukan pada lebih dari setengah jumlah pasien. Hepatomegali, yang sebabny sebabnyaa bermac bermacamam-mac macam am ditemu ditemukan kan pada sebagi sebagian an kecil kecil pasien pasien sedang sedangkan kan splenom splenomega egali li tidak tidak ditemuk ditemukan an pada satu satu kasus kasus pun. Adanya Adanya splenom splenomegal egalii dan limfadenopati justru meragukan diagnosis.2
Tabel 5. Pemeriksaan Fisis pada Pasien Anemia Aplastik Aplastik 2 Jenis Pemeriksaan Fisik Pucat
% 100
Pendarahan
63
Kulit
34
Gusi
26
12
Retina
20
Hidung
7
Saluran cerna
6
Vagina
3
Demam
16
Hepatomegali
7
Splenomegali
0
2.7 Pemeriksaan Penunjang 2.7.1 Pemeriksaan laboratorium
a. Pemeriksaan Darah Pada stadium awal penyakit, pansitopenia tidak selalu ditemukan. Anemia yang yang terjad terjadii bersif bersifat at normok normokrom rom normos normosite iterr, tidak tidak disert disertai ai dengan dengan tanda-t tanda-tanda anda regenerasi. regenerasi. Adanya Adanya eritrosit eritrosit muda atau leukosit muda dalam darah tepi menandakan buka bukan n anemi anemiaa aplas aplasti tik. k. Kadan Kadangg-ka kada dang ng pula pula dapat dapat dite ditemu muka kan n makr makros osit itos osis is,, anisositosis, dan poikilositosis.2 Jumlah granulosit ditemukan rendah. Pemeriksaan hitung jenis sel darah putih menunjukkan menunjukkan penurunan penurunan jumlah jumlah neutrofil neutrofil dan monosit. monosit. Limfositos Limfositosis is relatif relatif terdapat terdapat pada lebih dari 75% kasus. Jumlah neutrofil kurang dari 500/mm3 dan trombosit kurang dari 20.000/mm3 menandakan anemia aplastik berat. Jumlah neutrofil kurang dari 200/mm3 menandakan anemia aplastik sangat berat.2,9 Jumlah trombosit berkurang secara kuantitias sedang secara kualitas normal. Perubahan kualitatif morfologi yang signifikan dari eritrosit, leukosit atau trombosit bukan merupakan gambaran klasik anemia aplastik yang didapat (acquired (acquired aplastic anemia). anemia). Pada beberapa keadaan, pada mulanya hanya produksi satu jenis sel yang berku berkuran rang g sehing sehingga ga diagno diagnosis sisnya nya menjad menjadii red sel aplasi aplasiaa atau atau amegaka amegakario riosi sitik tik trombo trombosit sitopen openia. ia. Pada Pada pasien pasien sepert sepertii ini, ini, lini lini produk produksi si sel darah darah lain lain juga juga akan akan berkurang berkurang dalam beberapa beberapa hari sampai beberapa beberapa minggu sehingga diagnosis anemia aplastik dapat ditegakkan.9
13
Laju Laju enda endap p mema emanjang
dan dan
dara darah h begitu
bias biasan any ya juga
meni mening ngka kat. t. Waktu aktu pend pendar arah ahan an bias biasan any ya
deng engan
waktu
pembek bekuan
akiba kibatt
adanya nya
trombosito trombositopenia. penia. Hemoglobin Hemoglobin F meningkat meningkat pada anemia aplastik aplastik anak dan mungkin mungkin ditemukan pada anemia aplastik ap lastik konstitusional.2 Plasma darah biasanya mengandung growth factor hematopoiesis, factor hematopoiesis, termasuk erittropoietin, trombopoietin, dan faktor yang menstimulasi koloni myeloid. Kadar Fe serum biasanya meningkat dan klirens Fe memanjang dengan penurunan inkorporasi Fe ke eritrosit yang bersirkulasi. b ersirkulasi.9 b. Pemeriksaan sumsum tulang Aspira Aspirasi si sumsum sumsum tulang tulang biasany biasanyaa mengan mengandung dung sejuml sejumlah ah spikul spikulaa dengan dengan daerah yang kosong, dipenuhi lemak dan relatif relatif sedikit sel hematopoiesi hematopoiesis. s. Limfosit, Limfosit, sel plasma, makrofag dan sel mast mungkin menyolok dan hal ini lebih menunjukkan kekurangan sel-sel yang lain daripada menunjukkan peningkatan elemen-elemen ini. Pada kebanyakan kasus gambaran partikel yang ditemukan sewaktu aspirasi adalah hiposelular. Pada beberapa keadaan, beberapa spikula dapat ditemukan normoseluler atau bahkan hiperseluler, akan tetapi megakariosit rendah.9 Biopsi Biopsi sumsum sumsum tulang tulang dilakuk dilakukan an untuk untuk penilai penilaian an selula selularit ritas as baik baik secara secara kualitatif maupun kuantitatif. Semua spesimen anemia aplastik ditemukan gambaran hiposelular. Aspirasi dapat memberikan kesan hiposelular akibat kesalahan teknis (misalnya terdilusi dengan darah perifer), atau dapat terlihat hiperseluler karena area fokal residual hematopoiesis sehingga aspirasi sumsum tulang ulangan dan biopsi dianjurkan untuk mengklarifikasi diagnosis.9,12 Suatu spesimen biopsi dianggap hiposeluler jika ditemukan kurang dari 30% sel pada individu berumur kurang dari 60 tahun atau jika kurang dari 20% pada individu yang berumur lebih dari 60 tahun.8 International Aplastic Study Group mendefinisikan anemia aplastik berat bila selularitas sumsum tulang kurang dari 25% atau kurang dari 50% dengan kurang dari 30% sel hematopoiesis terlihat pada sumsum tulang.9
14
2.7.2 Pemeriksaan Radiologik
Pemeri Pemeriksa ksaan an radiol radiologi ogiss umumnya umumnya tidak tidak dibutu dibutuhkan hkan untuk untuk menegak menegakkan kan diag diagno nosa sa anemi anemiaa aplas aplasti tik. k. Surv Survei ei skle sklete tela lall khus khusuny unyaa berg berguna una untuk untuk sindr sindrom om kega kegaga gallan
sumsu umsum m
tul tulang ang
yang ang
ditu diturrunka unkan, n,
kar karena ena
bany banyak ak
dian dianta tarrany anya
memperlihatkan abnormalitas skeletal. Pada pemeriksaan MRI (Magnetic (Magnetic Resonance Imaging ) memberikan memberikan gambaran yang khas yaitu ketidakhadiran ketidakhadiran elemen seluler dan digantikan oleh jaringan lemak.
2.8 Diagnosa 3,9,10
Diag Diagno nosa sa past pastii dite ditega gakk kkan an berd berdas asar arka kan n
peme pemeri riks ksaa aan n
dara darah h
dan dan
dan dan
pemeriksaa pemeriksaan n sumsum sumsum tulang. tulang. Pada anemia aplastik ditemukan ditemukan pansitopeni pansitopeniaa disertai disertai sumsum tulang yang miskin selularitas dan kaya akan sel lemak sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya. Pansitopenia dan hiposelularitas sumsum tulang tersebut dapat bervariasi sehingga membuat derajat anemia aplastik (lihat tabel 1).
2.9 Diagnosa Banding
Diagnosis banding anemia yaitu dengan setiap kelainan yang ditandai dengan pansitopenia perifer. perifer. Beberapa penyebab pansitopenia terlihat pada tabel 6.
Table 6 Penyebab Pansitopenia 14
15
Kelainan sumsum tulang
Anemia aplastik Myelodisplasia Leukemia akut Myelofibrosis Penyakit Infiltratif: limfoma, myeloma, carcinoma, hairy cell leu kemia Anemia megaloblastik Kelainan bukan sumsum tulang
Hipersplenisme Sistemik lupus eritematosus Infeksi: tuberculosis, AIDS, leishmaniasis, brucellosis Kelainan yang paling sering mirip dengan anemia aplastik berat yaitu sindrom myel myelod odis ispl plas asti tik k dima dimana na kura kurang ng lebi lebih h 5 samp sampai ai 10 pers persen en kasu kasuss sind sindro roma ma myelodisplasia tampak hipoplasia sumsum tulang. Beberapa ciri dapat membedakan anemia aplastik dengan sindrom myelodisplastik yaitu pada myelodisplasia terdapat morfologi morfologi film darah yang abnormal abnormal (misalny (misalnyaa poikilosit poikilositosis, osis, granulosit granulosit dengan anomali pseudo-Pelger- Hüet), prekursor eritroid sumsum tulang pada myelodisplasia menunj menunjukk ukkan an gambar gambaran an disfor disformik mik serta serta sidero siderobla blast st yang yang patolo patologis gis lebih lebih sering sering ditemu ditemukan kan pada pada myelod myelodisp isplas lasia ia daripa daripada da anemia anemia aplast aplastik. ik. Selain Selain itu, itu, prekur prekursor sor granulosit dapat berkurang atau terlihat granulasi abnormal dan megakariosit dapat menunjukkan lobulasi nukleus abnormal (misalnya mikromegakariosit unilobuler).9 Kelainan seperti leukemia akut dapat dibedakan dengan anemia aplastik yaitu dengan dengan adanya adanya morfol morfologi ogi abnorma abnormall atau atau pening peningkat katan an dari dari sel blast blast atau atau dengan dengan adanya sitogenetik abnormal pada sel sumsum tulang. Leukemia akut juga biasanya disertai limfadenopati, hepatosplenomegali, dan hipertrofi gusi.7,14 Hairy cell leukemia sering salah diagnosa dengan anemia aplastik. Hairy cell leukemia leukemia dapat dibedakan dengan anemia aplastik aplastik dengan adanya splenomegali splenomegali dan sel limfoid abnormal pada biopsi sumsum tulang.14
16
Pansitopeni Pansitopeniaa dengan normoselular normoselular sumsum tulang biasanya disebabkan oleh sistemik lupus eritematosus (SLE), infeksi atau hipersplenisme. Selularitas sumsum tulang yang normoselular jelas membedakannya dengan anemia aplastik.
2.10 Penatalaksanaan
Anemi Anemiaa bera berat, t, penda pendara raha han n akib akibat at trom trombo bosi sito topen penia ia dan dan infe infeks ksii akib akibat at granulositopenia dan monositopenia memerlukan tatalaksana untuk menghilangkan kondisi yang potensial mengancam nyawa ini dan untuk memperbaiki keadaan pasien (lihat tabel 7).9 •
Tabel 7. Manajemen Awal Awal Anemia Aplastik 9
•
Mengh Menghen enti tikan kan semu semuaa obat obat-o -obat bat atau atau pengg penggun unaan aan agen agen kimi kimiaa yang yang didu diduga ga menjadi penyebab anemia aplastik.
•
Anemia : transfusi PRC bila terdapat anemia berat sesuai yang dibutuhkan.
•
Pendar Pendaraha ahan n hebat hebat akibat akibat trombo trombosit sitope openia nia : transf transfusi usi trombos trombosit it sesuai sesuai yang yang dibutuhkan.
•
Tindakan pencegahan terhadap infeksi bila terdapat neutropenia berat.
•
Infeksi : kultur mikroorganisme, antibiotik spektrum luas bila organisme spesifik tidak dapat diidentifikasi, G-CSF pada kasus yang menakutkan; bila berat badan kurang kurang dan dan infe infeks ksii ada ada (mis (misal alny nyaa oleh oleh bakte bakteri ri gram gram negat negatif if dan dan jamu jamur) r) pertimbangkan transfusi granulosit dari donor yang belum mendapat terapi GCSF.
•
Asse Assesssmen smentt
unt untuk
trans ranspl plan anttasi asi
stem stem
sel
all allogen ogeniik
:
pem pemeri eriksaa ksaan n
histocompatibilitas pasien, orang tua dan saudara kandung pasien. Pengob Pengobatan atan spesif spesifik ik aplasi aplasiaa sumsum sumsum tulang tulang terdir terdirii dari dari tiga tiga piliha pilihan n yaitu yaitu transplantasi stem sel allogenik, kombinasi terapi imunosupresif (ATG, siklosporin dan metilpredni metilprednisolon solon)) atau pemberian pemberian dosis tinggi siklofosfa siklofosfamid. mid.9 Terapi standar untuk untuk anemia anemia aplast aplastik ik melipu meliputi ti imunos imunosupr upresi esi atau atau transp transplan lantas tasii sumsum sumsum tulang tulang..
17
Faktor-faktor seperti usia pasien, adanya donor saudara yang cocok (matched (matched sibling donor ), ) , fakt faktor or-f -fakt aktor or resi resiko ko sepe sepert rtii infe infeks ksii akti aktiff atau atau beba beban n trans transfu fusi si haru haruss dipert dipertimb imbangk angkan an untuk untuk menent menentukan ukan apakah apakah pasien pasien paling paling baik baik mendap mendapat at terapi terapi imunosupresif atau transplantasi sumsum tulang. Pasien yang lebih muda umumnya mentoleransi transplantasi sumsum tulang lebih baik dan sedikit mengalamai GVHD (Graft Graft Versus ersus Host Host Disea Disease se)). Pasie asien n yang ang lebi lebih h tua tua dan dan yang ang mempu empuny nyai ai komorbiditas biasanya ditawarkan terapi imunosupresif. Suatu algoritme terapi dapat dipakai untuk panduan penatalaksanaan anemia aplastik.15
Gambar 1. Algoritme penatalaksanaan pasien anemia aplastik berat.15 a. Peng Pengob obat atan an Sup Supor orti tif f 15 Bila terapat keluhan akibat anemia, diberikan transfusi eritrosit berupa packed berupa packed red cells sampai kadar hemoglobin 7-8 g% atau lebih pada orang tua dan pasien dengan penyakit pen yakit kardiovaskular. Resi Resiko ko penda pendara raha han n meni meningk ngkat at bila bila trom trombos bosis is kuran kurang g dari dari 20.0 20.000/ 00/mm mm3. Transfusi trombosit diberikan bila terdapat pendarahan atau kadar trombosit dibawah 20.000/mm3 sebagai sebagai profil profilaks aksis. is. Pada Pada mulany mulanyaa diberi diberikan kan trombos trombosit it donor donor acak. acak. Transfusi trombosit konsentrat berulang dapat menyebabkan pembentukan zat anti terhadap trombosit donor. Bila terjadi sensitisasi, donor diganti dengan yang cocok HLA-nya (orang tua atau saudara kandung). Pemberian transfusi leukosit sebagai profilaksis masih kontroversial dan tidak dianjurkan dianjurkan karena efek samping samping yang lebih parah daripada manfaatnya. manfaatnya. Masa hidup leukosit yang ditransfusikan sangat pendek.
b. b. Terap erapii Imuno Imunosu supr pres esif if
18
Obat-o Obat-obat batan an
yang yang termas termasuk uk terapi terapi imunosupr imunosupresi esiff adalah antithymocyte
globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CSA). ATG atau ALG diindikasikan pada15 : -
Anem Anemia ia apla aplast stik ik buka bukan n bera beratt
-
Pasien Pasien tidak tidak memp mempuny unyai ai donor donor sumsum sumsum tulang tulang yang yang cocok cocok
-
Anem nemia apl aplasti astik k bera berat, t, yang ang beru berum mur lebih ebih dari dari 20 tahu tahun n dan dan pada pada saat aat pengobatan tidak terdapat infeksi atau pendarahan atau dengan granulosit lebih dari 200/mm3 Mekanisme kerja ATG atau ALG belum diketahui dengan pasti dan mungkin
melalui koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada immunomediated pada sel asal dan stimulasi langsung atau tidak langsung terhadap hemopoiesis.15 Karena Karena merupa merupakan kan produk produk biolog biologis, is, pada pada terapi terapi ATG ATG dapat dapat terjad terjadii reaksi reaksi aler alergi gi ring ringan an samp sampai ai bera beratt sehi sehing ngga ga sela selalu lu dibe diberi rikan kan bers bersama ama-s -sam amaa deng dengan an kortikosteroid.15
Sikl Siklos ospo pori rin n
juga juga dibe diberi rika kan n
dan dan
pros proses es beke bekerj rjan any ya
deng dengan an
menghambat aktivasi dan proliferasi preurosir limfosit sitotoksik.15 Sebuah protokol pemberian ATG ATG dapat dlihat pada tabel 8.11
Tabel 8. Protokol Pemberian ATG ATG pada anemia aplastik 11 Dosis test ATG : ATG 1:1000 diencerkan dengan saline 0,1 cc disuntikan intradermal pada lengan dengan saline kontrol 0,1 cc disuntikkan disuntikkan intradermal intradermal pada lengan sebelahnya. sebelahnya. Bila tidak ada ad a reaksi anafilaksis, an afilaksis, ATG ATG dapat diberikan. Premedikasi untuk ATG ATG (diberikan 30 menit sebelum ATG) ATG) : Asetaminofen 650 mg peroral Difenhidrahim 50 mg p.o atau intravena perbolus Hidrokortison 50 mg intravena perbolus Terapi ATG : ATG 40 g/kg dalam 1000 cc NS selama 8-12 jam perhari untuk 4 hari Obat-obat yang diberikan d iberikan serentak dengan d engan ATG ATG :
19
Prednison 100 mg/mm2 peroral 4 kali sehari dimulai bersamaan dengan d engan ATG ATG dan dilanjutkan selama 10-14 hari; kemudian bila tidak terjadi serum sickness, tapering dosis setiap 2 minggu. Siklosporin 5mg/kg/hari peroral diberikan 2 kali sehari sampai respon maksimal kemudian di turunkan 1 mg/kg atau lebih lambat. Pasien usia 50 tahun atau lebih mendapatkan dosis siklosporin 4mg/kg. Dosis juga harus diturunkan bila terdapat kerusakan fungsi ginjal atau peningkatan enzim hati. Metilprednisolon juga dapat digunakan sebagai ganti predinison. Kombinasi ATG, siklosporin dan metilprednisolon memberikan angka remisi sebesar 70% pada anemia aplastik berat. Kombinasi ATG dan metilprednisolon memiliki angka remisi sebesar 46%.15 Pemb Pember eria ian n dosi dosiss ting tinggi gi sikl siklof ofos osfa fami mid d juga juga meru merupa paka kan n bent bentuk uk tera terapi pi imunosupres imunosupresif. if. Pernyataan Pernyataan ini didasarkan didasarkan karena stem sel hematopoies hematopoiesis is memliki memliki kadar aldehid dehidrogenase yang tinggi dan relatif resisten terhadap siklofosfamid. Dengan Dengan dasar dasar terseb tersebut, ut, siklof siklofosf osfami amid d dalam dalam hal ini lebih lebih bersif bersifat at imunos imunosupr upresi esif f daripada myelotoksis. Namun, peran obat ini sebagai terapi lini pertama tidak jelas sebab toksisitasnya mungkin berlebihan yang melebihi dari pada kombinasi ATG dan siklosporin.9 Pemb Pember eria ian n dosis dosis ting tinggi gi sikl siklof ofos osfa fami mid d seri sering ng disa disara rank nkan an untuk untuk imunosupresif yang mencegah relaps. Namun, hal ini belum dikonfirmasi. Sampai kini, studi-studi dengan siklofosfamid memberikan lama respon leih dari 1 tahun. Sebaliknya, 75% respon terhadap ATG adalah dalam 3 bulan pertama dan relaps dapat terjadi dalam 1 tahun setelah terapi ATG. ATG.15
c. Terapi erapi penyelam penyelamata atan n (Salvage (Salvage thera theraphi phies) es) Terapi erapi ini antara antara lain lain melipu meliputi ti siklus siklus imunos imunosupr upresi esi berula berulang, ng, pemberi pemberian an faktor-faktor pertumbuhan hematopoietik dan pemberian steroid anabolik.15
20
Pasien Pasien yang yang refrak refrakter ter dengan dengan pengoba pengobatan tan ATG pertam pertamaa dapat dapat beresp berespon on terhada terhadap p siklus siklus imunos imunosupr upresi esi ATG ATG ulangan ulangan.. Pada Pada sebuah sebuah peneli penelitia tian, n, pasien pasien yang yang refrakter ATG ATG kuda tercapai dengan siklus kedua ATG ATG kelinci.15 Pemberian Pemberian faktor-fakt faktor-faktor or pertumbuhan pertumbuhan hematopoieti hematopoietik k seperti GranulocyteColony Stimulating Factor (G-CSF) (G-CSF) bermanfaat bermanfaat untuk meningkatkan meningkatkan neutrofil akan tetapi tetapi neutrop neutropeni eniaa berat berat akibat akibat anemia anemia aplast aplastik ik biasan biasanya ya refrak refrakter ter.. Pening Peningkat katan an neutrof neutrofil il oleh stimul stimulati ating ng faktor faktor
ini juga tidak bertahan bertahan lama. lama. Faktor Faktor-fa -fakto ktor r
pertumbuhan hematopoietik tidak boleh dipakai sebagai satu-satunya modalitas terapi anemia aplastik. Kombinasi Kombinasi G-CSF G-CSF dengan terapi imunosupres imunosupresif if telah digunakan untuk terapi penyelamatan penyelamatan pada kasus-kasus kasus-kasus yang refrakter refrakter dan pemberiannya pemberiannya yang lama telah dikaitkan dengan pemulihan hitung darah pada beberapa pasien.11,15 Steroid anabolik seperti androgen dapat merangsang produksi eritropoietin dan sel-sel induk sumsum tulang. Androgen terbukti bermanfaat untuk anemia aplastk ring ringan an dan dan pada pada anem anemia ia aplas aplasti tik k berat berat bias biasany anyaa tida tidak k berma bermanf nfaat aat.. Andr Androg ogen en digu diguna nakan kan sebag sebagai ai tera terapi pi penye penyela lama mata tan n untu untuk k pasie pasien n yang yang refr refrak akte terr tera terapi pi imunosupresif.9,15
d. Transpl ransplanta antasi si sumsum sumsum tulang tulang Transpla Transplantasi ntasi sumsum tulang merupakan merupakan pilihan pilihan utama pada pasien anemia aplastik berat berusia muda yang memiliki saudara dengan kecocokan HLA. Akan tetapi tetapi,, transp transplan lantas tasii sumsum sumsum tulang tulang allogen allogenik ik tersed tersedia ia hanya hanya pada sebaga sebagan n kecil kecil pasien (hanya sekitar 30% pasien yang mempunyai saudara dengan kecocokan HLA). Batas usia untuk transplantasi sumsum tulang sebagai terapi primer belum dipastikan, namun namun pasi pasien en yang yang beru berusi siaa 35-3 35-35 5 tahu tahun n lebi lebih h baik baik bila bila mend mendapa apatk tkan an tera terapi pi imunosupresif karena makin meningkatnya umur, makin meningkat pula kejadian dan beratnya nya
reaksi ksi
penolakan
sumsum
tulang
dono onor
Graf Gr ( aftt
Versu ersuss
Host Host
Disesase/GVHD). Disesase/GVHD).15 Pasien dengan usia > 40 tahun terbukti memiliki respon yang lebih jelek dibandingkan pasien yang berusia muda.9,10
21
Gambar 2. Kelangsungan hidup pada pasien yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang dari donor saudara dengan HLA yang cocok hubungannya dengan umur.10
Pasien Pasien yang mendapatkan transplantasi transplantasi sumsum sumsum tulang memiliki survival yang lebih baik daripada pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif.10 Pasien dengan umur kurang dari 50 tahun yang gagal dengan terapi imunosupresif (ATG) maka pemberian pemberian transplant transplantasi asi sumsum tulang dapat dipertimba dipertimbangkan. ngkan.15 Akan tetapi survival pasi pasien en yang ang
mene meneri rima ma tran transp spla lana nasi si sums sumsum um tula tulang ng namu namun n
tela telah h
menda mendapa patk tkan an tera terapi pi imuno imunosu supr pres esif if lebi lebih h jele jelek k dari daripa pada da pasie pasien n yang yang belum belum mendapatkan terapi imunosupresif sama sekali.9,10 Pada Pada pasien pasien yang yang mendap mendapat at terapi terapi imunos imunosupr upresi esiff sering sering kali kali diperl diperlukan ukan transfusi selama beberapa bulan. Transfusi komponen darah tersebut sedapat mungk in diambi diambill dari dari donor donor yang yang bukan bukan potens potensial ial sebagai sebagai donor donor sumsum sumsum tulang. tulang. Hal ini rejection rejection)) karena diperl diperlukan ukan untuk untuk mencega mencegah h reaksi reaksi penola penolakan kan cangkoka cangkokan n graft ( karena antibodi yang terbentuk akibat tansfusi.15 European Marrow Transplantation Kriteria Kriteria respon respon terapi menurut kelompok kelompok European (EBMT) adalah sebagai berikut15 :
22
- Remisi komplit : bebas transfusi, granulosit sekurang-kurangnya 2000/mm3 dan trombosit sekurang-kurangnya 100.000/mm3. - Remisi sebagian : tidak tergantung pada transfusi, granulosit dibawah 2000/mm3 dan trombosit dibawah 100.000/mm3. - Refrakter : tidak ada perbaikan.
2.11 Prognosis 9
Prognosis berhubungan dengan jumlah absolut netrofil dan trombosit. Jumlah absolut absolut netrofil netrofil lebih bernilai bernilai prognostik prognostik daripada yang lain. Jumlah netrofil kurang dari 500/l (0,5x109/liter) dipertimbangkan sebagai anemia aplastik berat dan jumlah netrofil kurang dari 200/l (0,2x109/liter) /liter) dikaitkan dikaitkan dengan dengan respon respon buruk terhadap terhadap imunoterapi dan prognosis yang jelek bila transplantasi sumsum tulang allogenik tidak tersedia. Anak-anak memiliki respon yang lebih baik daripada orang dewasa. Anemi Anemiaa apla aplast stik ik kons konsti titu tusi siona onall mere meresp spon on seme sement ntar araa terh terhada adap p andr androg ogen en dan glukokortikoid akan tetapi biasanya fatal kecuali pasien mendapatkan transplantasi sumsum tulang. Transplantasi sumsum tulang bersifat kuratif pada sekitar 80% pasien yang berusia kurang dari 20 tahun, sekitar 70% pada pasien yang berusia 20-40 tahun dan sekitar 50% pada pasien berusia lebih dari 40 tahun. Celakanya, sebanyak 40% pasien yang yang bertaha bertahan n karena karena mendap mendapatka atkan n trans transpla planta ntasi si sumsum sumsum tulang tulang akan akan mender menderita ita gangguan akibat GVHD kronik dan resiko mendapatkan kanker sekitar 11% pada pasien usia tua atau setelah mendapatkan terapi siklosporin sebelum transplantasi stem sel. Hasil yang terbaik didapatkan pada pasien yang belum mendapatkan terapi imunosupres imunosupresif if sebelum sebelum transplantasi, transplantasi, belum mendapatkan mendapatkan dan belum tersensitisas tersensitisasii dengan produk sel darah serta tidak mendapatkan iradiasi dalam hal conditioning untuk transplantasi. Seki Sekita tarr 70% pasie pasien n memi memili liki ki perbai perbaikan kan yang berm bermak akna na denga dengan n tera terapi pi kombinasi kombinasi imunosupresi imunosupresiff (ATG (ATG dengan siklospori siklosporin). n). Walaupun beberapa beberapa pasien pasien setela setelah h terapi terapi memili memiliki ki jumlah jumlah sel darah darah yang yang normal normal,, banyak banyak yang yang kemudi kemudian an
23
mend mendap apat atka kan n anem anemia ia seda sedang ng atau atau trom trombo bosi sito tope peni nia. a. Peny Penyak akit it ini ini juga juga akan akan berkembang dalam 10 tahun menjadi proxysmal nokturnal hemoglobinuria, sindrom myelod myelodisp isplas lastik tik atau atau akut akut myelo myelogeno genous us leukimi leukimiaa pada 40% pasien pasien yang yang pada mula mulany nyaa
memi memili liki ki resp respon on terh terhad adap ap imun imunos osup upre resi sif. f. Pada Pada 168 168
pasi pasien en yang ang
mendapatkan transplantasi sumsum tulang, hanya sekitar 69% yang bertahan selama 15 tahun dan pada 227 pasien yang mendapatkan terapi imunosupresif, hanya 38% yang bertahan dalam 15 tahun. Pengobatan Pengobatan dengan dosis tinggi siklofosfami siklofosfamid d menghasilkan menghasilkan hasil awal yang sama sama dengan dengan kombina kombinasi si ATG dan siklos siklospor porin. in. Namun, Namun, siklof siklofosf osfami amid d memili memiliki ki toksisitas yang lebih besar dan perbaikan hematologis yang lebih lambat walaupun memiliki remisi yang lebih bertahan lama.
BAB III RINGKASAN
Anemi Anemiaa aplas aplasti tik k adal adalah ah kelai kelainan nan hemat hematol olog ogik ik yang yang dise disebab babka kan n oleh oleh kegagalan produksi di sumsum tulang sehingga mengakibatkan penurunan komponen selular pada darah tepi yaitu berupa keadaan pansitopenia (kekurangan jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit). Anemia aplastik merupakan penyakit yang jarang ditemukan. Insidensinya bervariasi di seluruh dunia yaitu berkisar antara 2 sampai 6 kasus persejuta penduduk pertahun. Frekuensi tertinggi insidensi anemia aplastik adalah pada usia muda. Anemia aplastik dapat disebabkan oleh bahan kimia, obat-obatan, virus, dan terk terkai aitt denga dengan n penya penyaki kitt-pen penya yaki kitt yang yang lain lain.. Anem Anemia ia apla aplast stik ik juga juga ada yang yang ditururunkan seperti anemia Fanconi. Akan tetapi, kebanyakan kasus anemia aplastik merupakan idiopatik.
24
Tanda anda dan geja gejala la klin klinis is anemi anemiaa aplas aplasti tik k meru merupa pakan kan mani manife fest stas asii dari dari pansitopenia yang terjadi. Hipoplasia eritropoietik akan menimbulkan gejala-gejala anemia antara lain lemah, dyspnoe d’effort, palpitasi cordis, takikardi, pucat dan lainlain. lain. Pengur Penguranga angan n elemen elemen lekopoi lekopoisis sis (granu (granulos losito itopeni penia) a) menyebab menyebabkan kan penderi penderita ta menjadi peka terhadap infeksi sehingga mengakibatkan keluhan dan gejala infeksi baik bersifat lokal maupun bersifat sistemik. Trombositopenia dapat mengakibatkan pendarahan di kulit, selaput lendir atau pendarahan di organ-organ. Gejala yang paling menonjol tergantung dari sel mana yang me ngalami depresi paling berat. Pansitopenia perifer adalah kelainan hematologis yang utama untuk anemia aplast aplastik. ik. Anemia Anemia bersif bersifat at normok normokrom rom normosi normositer ter dan tidak tidak disert disertai ai tandatanda-tan tanda da regenerasi. regenerasi. Leukopenia Leukopenia berupa grnaulosito grnaulositopenia. penia. Trombosi Trombositt kuantitas kuantitas berkurang berkurang sedang secara kualitatif normal. Sumsum tulang akan mengandung banyak sel lemak dan mengand menganduk uk sediki sedikitt sekali sekali sel-se sel-sell hemopoi hemopoisi sis. s. Tidak Tidak terlih terlihat at penamba penambahan han sel primitif. Anemia aplastik bukan berat memiliki sumsum tulang yang hiposelular dan dua dari tiga kriteria (netrofil < 1,5x109/l, trombosit < 100x109/l, hemoglobin <10 g/dl). Anemia aplastik berat memiliki seluraritas sumsum tulang <25% atau 25-50% dengan <30% sel hematopoietik residu, dan dua dari tiga kriteria (netrofil < 0,5x109/l, trombosit <20x109 /l, retikulosit < 20x109 /l). Anemia aplastik sangat berat sama seperti anemia aplastik berat kecuali netrofil <0,2x109/l. Pengobatan anemia aplastik dapat dapa t bersifat suportif yaitu dengan transfusi PRC dan trombosit. Penggunaan obat-obat atau agen kimia yang diduga menjadi penyebab anemia aplastik harus dihentikan. Pemberian antibiotik bila terjadi infeksi juga harus dilakukan untuk memperbaiki keadaan umum pasien. Terapi standar untuk anemia aplastik meliputi terapi imunosupresif atau transplantasi sumsum tulang. Pasien yang lebih lebih muda muda umumny umumnyaa mentol mentolera eransi nsi transp transplan lantas tasii sumsum sumsum tulang tulang lebih lebih baik baik dan sedikit mengalamai GVHD (Graft (Graft Versus Host Disease). Disease). Pasien yang lebih tua dan yang mempunyai komorbiditas biasanya ditawarkan terapi imunosupresif.
25
Prognosis dipengaruhi banyak hal, antara lain derajat anemia aplastik, usia pasien, ada tidaknya donor dengan HLA yang cocok untuk transplantasi sumsum tulang allogenik serta apakah pasien telah mendapatkan terapi imunosupresif sebelum tranplantasi sumsum tulang.
DAFTAR PUSTAKA
1. William illiam DM. Pancytop Pancytopeni enia, a, aplastic aplastic anemia, anemia, and pure red cell aplasia. aplasia. In: Lee GR, Foerster J, et al (eds). Wintrobe’s Clinical Hematology 9th ed. PhiladelpiaLondon: Lee& Febiger, 1993;911-43. 2. Salonde Salonderr H. Anemia Anemia aplast aplastik. ik. In: Suyono Suyono S, Waspa Waspadji dji S, et al (eds). (eds). Buku Buku Ajar Ajar Ilmu Ilmu Peny Penyaki akitt Dala Dalam m Jili Jilid d II Edis Edisii Keti Ketiga. ga. Jaka Jakart rta. a. Balai Balai Pene Penerb rbit it FKUI FKUI,, 2001;501-8. 3. Bakshi
S.
Aplastic
Anemia.
Available
in
URL:
HYPERLINK
http://www.emedicine.com/med/ topic162.htm 4. Young oung NS, Macieje Maciejewsk wskii J. Aplast Aplastic ic anemia. anemia. In: Hoffma Hoffman. n. Hematology Hematology : Basic Basic Principles and Practice 3rd ed. Churcil Livingstone, 2000;153-68. 5. Niazz Niazzii M, Rafi Rafiq q F. The Inci Inciden dence ce of Under Underly lyin ing g Path Pathol ology ogy in Pancy Pancyto tope peni nia. a. Available in URL: HYPERLINK http://www.jpmi.org/org_detail.asp http://www.jpmi.org/org_detail.asp
26
6. Supandiman Supandiman I. Pedoman Pedoman Diagnosi Diagnosiss dan Terapi Terapi Hematol Hematologi ogi Onkologi Onkologi Medik Medik 2003. Jakarta. Q-communication, 1997;6. 7. Supandiman Supandiman I. Hematologi Hematologi Klinik Klinik Edisi Edisi kedua. Jakarta: Jakarta: PT PT Alumni Alumni,, 1997;95-101 1997;95-101 8. Young oung NS, Maciejew Maciejewski ski J. The Pathophys Pathophysiol iology ogy of Acquir Acquired ed Aplast Aplastic ic Anemia. Anemia. Available in URL: HYPERLINK http://content.nejm.org/cgi/content/fill/336/19/ 9. Shadduck Shadduck RK. Aplastic Aplastic anemia. anemia. In: Lichtma Lichtman n MA, Beutler Beutler E, et al (eds). (eds). William William Hematology 7th ed. New York York : McGraw Hill Medical; 2007. 10. Smith Smith EC, Marsh Marsh JC. Acquire Acquired d aplast aplastic ic anaemi anaemia, a, other other acquir acquired ed bone marrow failure disorders and dyserythropoiesis. In: Hoffbrand AV AV, Catovsky D, et al (eds). Post Graduate Haematology 5th edition. USA: Blackwell Publishing, 2005;190206. 11. 11. Paquett Paquettee R, Munker Munker R. Aplastic Aplastic Anemia Anemias. s. In: Munker Munker R, Hiller Hiller E, et al (eds). (eds). Modern Modern Hemato Hematology logy Biology Biology and Clinica Clinicall Managem Management ent 2nd ed. New Jersey Jersey:: Humana Press, 2007 ;207-16. 12. Young NS. Aplastic Aplastic anemia, myelodysplasi myelodysplasia, a, and related related bone marrow failure syndromes. In: Kasper DL, Fauci AS, et al (eds). Harrison’s Principle of Internal Medicine. 16th ed. New York: York: McGraw Hill, 2007:617-25. 13. Hillman Hillman RS, Ault KA, Rinder Rinder HM. Hematology in Clinical Clinical Practice 4th ed. New York: Lange McGraw Hill, 2005. 14. Linker CA. Aplasti Aplasticc anemia. In: McPhee SJ, Papadakis MA, et al (eds). Current Medical Diagnosis and Treatment. New York: York: Lange McGraw Hill, 2007;510-11. 15. Solander H. Anemia aplastik In: Sudoyo AW AW, Setiyohadi B, et al (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi Keempat. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI, 2006;637-43.
27
