REFERAT -I
TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER Oleh:
Andika Hananto Gunawan, dr.
Pembimbing: Basuki Hidayat, dr., SpKN.
BAGIAN ILMU KEDOKTERAN NUKLIR RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKIN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN PADJADJARAN BANDUNG
2
2
DAFTAR ISI
Halaman
Halaman Judul ............................. ................................................... ............................................ ............................................ ............................................ ........................
i
DAFTAR ISI .............................................. .................................................................... ............................................ ............................................ ............................... ......... ii BAB I : ANATOMI DAN FUNGSI HEPAR
................................................................... 1
ANATOMI DAN HISTOLOGI HEPAR ................................................ ............................................................... ...............
1
FUNGSI HEPAR .................................................. ......................................................................... ............................................. .......................... ....
5
BAB II : KARSINOMA HEPATOSELULER
............................................................... 7
EPIDEMIOLOGI ................................................ ...................................................................... ............................................ .............................. ........
7
FAKTOR RISIKO ..................................................... ........................................................................... ............................................ ........................
8
PATOGENESIS ..................................................................................................... 10 MANIFESTASI KLINIS ........................................................................................ 11 SKRINING DAN SURVEILANS ............................................... ..................................................................... .......................... .... 12 - Alpha Fetoprotein (AFP) .......................................... ................................................................ ......................................... ................... 13 - USG Abdomen Abdomen .............................................. .................................................................... ............................................ .............................. ........ 13 METODA DIAGNOSTIK PENCITRAAN ............................................... ........................................................... ............ 15 - Pencitraan Radiologi Konvensional Konvensional ........................................... ................................................................. ........................ 15
.................................................................. .......................... ... 15 Computed Tomography/CTScan ........................................... .................................................................. ........................ 16 Magnetic Resonance Imaging/MRI ............................................ - Pencitraan Molekuler/Kedokteran Nuklir ............................................. ......................................................... ............ 17
Sidik PET-CT dan SPECT-CT ............................................ .................................................................. .............................. ........ 17 STAGING HCC ................................................................................................. 19
ii
BAB III : TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER
.............................................. 23
TERAPI BEDAH ................................................... ......................................................................... ............................................ .......................... .... 23 - Reseksi ............................................................................................................... 23 - Transplantasi Hati ............................................. .................................................................... .............................................. .......................... ... 24
TERAPI ABLASI LOKAL LOKAL .................................................. ......................................................................... .................................. ........... 25 - Injeksi Etanol Perkutan (PEI/Percutaneous Ethanol Injection) ........................ 25 - Ablasi Radiofrekuensi ( RFA – Radiofrequency Ablation ) ................................ 26 - Kryoterapi/Kryoablasi (Cryotherapy/Cryoablation) ......................................... 28 - Ablasi dengan Ultrasonik Intensitas Tinggi Terfokus ( High Intensity
....................................................................... ............................... ....... 30 Focused Ultrasound/HIFU) Ultrasound/HIFU) ............................................... - Kemoembolisasi Transarterial (=Transarterial Chemoembolization/TACE ) ... 31
TERAPI SISTEMIK .......................................................................................... 33 Kemoterapi Sistemik ......................................................................................... 33 TERAPI RADIASI ............................................................................................ 35 - Terapi Radiasi Eksterna ............................................ .................................................................. ......................................... ................... 35 -
Terapi Radiasi Interna menggunakan SIRT dengan isotop radioaktif ............... 36 SIRT dengan
90
SIRT dengan
131
SIRT dengan
188
Ytrium microsphere microsphere ................................................................... 37
I-Lipiodol ................................................................................. 44 Re-HDD/Lipiodol .................................................................... 48
PROGNOSIS ..................................................................................................... 50 BAB IV : SIMPULAN
............................................ .................................................................. ............................................ ...................................... ................ 51
DAFTAR PUSTAKA
............................................ .................................................................. ............................................ ....................................... ................. 52
iii
BAB I ANATOMI DAN FUNGSI HEPAR
ANATOMI DAN HISTOLOGI HEPAR
Hepar adalah organ visera solid yang terbesar dalam tubuh manusia. Pada orang – 1800 dewasa beratnya dapat mencapai dua kilogram (lazimnya 1500 1500 – 1800 gram pada pria dan 1300 – 1500 1500 gram pada wanita) atau sekitar 1/50 dari berat badannya, sedangkan pada bayi sekitar 1/18 (atau sekitar 5% dari berat badan). Berat relatif ini berkurang 2-3% setiap tahunnya seiring bertambahnya usia.
(1-2)
Hepar terletak di kuadran kanan atas abdomen, inferior dari d ari diafragma, dan terlindung di balik costae kanan bawah. Dari anterior bentuk hepar menyerupai segitiga, permukaannya licin, warnanya merah gelap kecoklatan dan terdiri atas dua lobus (lobus kanan dan lobus kiri), lobus kanan kira-kira enam kali lebih besar daripada lobus kiri (Gambar 1). Kedua lobus dipisahkan oleh adanya ligamentum falsiforme. Di bagian inferior hepar terdapat fisura untuk ligamentum teres hepatis dan di posterior terdapat fisura untuk ligamentum venosum (Gambar 2). Ligamentum teres hepatis hepatis merupakan sisa dari vena vena umbilikalis fetus/janin, sedangkan sedangkan ligamentum venosum merupakan sisa dari ductus Arantii.
(1-3)
Setiap lobus mengandung unit-unit yang lebih kecil lagi yang disebut lobulus (jamak: lobuli), yang terdiri atas vena kecil yang dikelilingi oleh sel-sel hati (hepatosit), sistem saluran empedu (kanalikuli biliaris), dan sistem saluran limfe (ruang Disse dan saluran limfe interlobularis). Umumnya sebuah hepar mengandung 50.000 sampai 100.000 lobuli. Lobulus mengelilingi vena sentralis yang selanjutnya menuju ke vena hepatika. Lobuli dipisahkan oleh suatu jaringan fibrosa yang dinamai septum interlobularis. Di dalam septum ini ada struktur-struktur arteriol hepar, venula porta (nantinya vena ini menyatu dengan vena
1
sentralis membentuk vena hepatika), dan duktus biliaris (kelak bersatu menjadi duktus bil iaris komunis). Ketiga struktur tersebut disebut sebagai triad porta.
(2-3)
Gambar 1. Anatomi Hepar, pandangan anterior (4) (dikutip dari Hansen & Lambert: Netter's Clinical Anatomy, 2005)
Gambar 2. Anatomi Hepar, pandangan inferior/viseral (4) (dikutip dari Hansen & Lambert: Netter's Clinical Anatomy, 2005) 2
Lebih jauh lagi, hepar tersusun atas sel-sel parenkim dan mesenkim, sistem saluran biliaris, pembuluh darah dan limfe, saraf, serta matriks ekstraseluler. Hepatosit merupakan sel-sel pembentuk parenkim hati, sekitar 60% populasi sel total dan 80% volume total hepar. Sel hepatosit berbentuk poligonal, dengan 6 sisi atau lebih. Rentang usia hepatosit dalam kondisi normal sedikitnya 150 – 200 hari, selanjutnya akan mati setelah mengalami apoptosis. Sebagai unit fungsional hepar, hepatosit menjalankan berbagai fungsi penting meliputi detoksifikasi, sintesis dan metabolisme.
(5-6)
Peredaran darah hepar tergolong unik, karena adanya aliran darah rangkap, arterial dan venosa. Aliran darah arterial diterima hepar dari arteria hepatica communis , yang mendapat aliran darah dari arteria coeliaca (pada perjalanannya mempercabangkan arteria splenica, arteria phrenica, dan arteria gastrica sinistra), sedangkan aliran darah venosa
didapatkan dari vena porta yang mengalirkan darah dari intestinal. Pembuluh darah tersebut masuk ke hepar melalui porta hepatis. Di dalam porta tersebut, vena porta dan arteria hepatika tadi bercabang menjadi dua, masing-masing menuju ke tiap-tiap lobus. Arteria dan vena ini akan beranastomosis, dan kemudian akan bercabang-cabang menjadi arteriae interlobulares dan kemudian arteriol intralobulares, yang mengalirkan darah ke lobulus
hepar. Aliran darah vena dari hepar berawal dari pusat lobulus tempat vena hepatica centralis berawal, kemudian menyatu ke vena sublobular yang nantinya juga menyatu menjadi 5 trunkus venosus ( vena hepatica superior dextra et sinistra , vena hepatica inferior dextra, intermedia et sinistra). Kedua vena hepatica superior menerima darah venosa dari segmen-
segmen terdekat ke vena cava inferior di permukaan posterior hepar, sedangkan kelompok vena hepatika inferior bervariasi dalam ukuran, jumlah maupun muaranya.
(6-7)
Berdasarkan aliran arterial dan portal, hepar dibagi menjadi dua bagian, kanan dan kiri (namun tidak identik dengan lobus kanan dan kiri hepar) berdasarkan bidang imajiner yang melalui vena hepatika media. Bagian kanan dan kiri ini merupakan unit independen
3
yang terpisah satu sama lain dalam hal suplai arterial dan venosa serta pengaliran empedu/biliaris. Kedua bagian tersebut kemudian dibagi lagi masing-masing menjadi 2 sektor, sektor anterior dan sektor posterior, berdasarkan daerah yang dialiri vena hepatika kanan dan kiri. Vena porta sendiri mempercabangkan cabang utama kanan dan kiri yang masing-masing mengalirkan darah ke bagian kanan dan kiri hepar. Selanjutnya masingmasing cabang utama vena porta bercabang-cabang lagi untuk menyuplai keempat sektor. Berdasarkan percabangan ini, masing-masing sektor hepar dibagi dua segmen, kecuali untuk sektor kiri-posterior yang tetap satu lobus (lihat penjelasan di bawah). Tiap segmen memiliki suplai vaskuler dan drainase biliernya sendiri. Pembagian ini dihasilkan 8 segmen. Bagian kanan hepar terdiri atas sektor kanan-posterior yang meliputi segmen 6 (inferior) dan 7 (superior), serta sektor kanan-anterior yang meliputi segmen 5 (inferior) dan 8 (superior). Bagian kiri hepar terdiri atas sektor kiri-anterior yang meliputi segmen 4 (medial) dan 3 (lateral), yang dipisahkan oleh fisura umbilikalis, serta sektor kiri-posterior yang memiliki satu segmen saja (segmen 2). Segmen 1 adalah lobus kaudatus, yang memiliki keistimewaan karena menerima aliran darah venosa dari cabang-cabang vena porta kanan kiri, serta mengalirkan darah venosanya langsung ke vena cava inferior di retrohepatik. Pembagian ini dapat dilihat di Gambar 3.
(6)
Gambar 3 . Anatomi segmental hepar. Vena hepatika (biru) dan cabang-cabang besar vena porta (merah) saling berjalin. Masingmasing dari keem- pat sector dibagi lagi oleh cabang utama vena hepatika yang disuplai oleh satu cabang vena porta. Selanjutnya percabangan triad porta membagi lagi sektor menjadi delapan segmen yang independen, masing-masing dengan suplai darah dan drainase biliernya sendiri.
Dikutip dari: Dancygier H, (5) Clinical Hepatology, 2010
4
FUNGSI HEPAR
Fungsi hepar sangatlah vital bagi kesehatan seseorang. Dalam tulisan ini fungsi hepar hanya dibahas secara umum saja. Setidaknya ada 12 fungsi metabolik hepar, yaitu: 1. Metabolisme bilirubin: hepar adalah tempat konjugasi bilirubin I (indirek) hasil degradasi hemoglobin oleh sistem retikuloendotelial menjadi bilirubin direk untuk kemudian dimetabolisme lebih lanjut dan diekskresi lewat usus atau ginjal. 2. Metabolisme porfirin: hepar mensintesis 15% dari haem ( sisanya disintesis di sumsum tulang), yang nantinya akan dipakai untuk pembentukan hemoglobin 3. Metabolisme asam empedu: hepar membentuk asam empedu primer sebagai hasil metabolisme kolesterol, yang selanjutnya akan diubah menjadi asam empedu sekunder oleh bakteri usus. Di hepar asam-asam empedu ini dikonjugasi menjadi garam-garam empedu, yang berguna sebagai emulsifier dalam proses absorbsi lemak di mukosa usus. 4. Metabolisme asam amino dan protein: hepar sangat penting peranannya dalam deaminasi asam amino, pembentukan urea untuk membuang amonia dari cairan tubuh, pembentukan protein plasma, konversi maupun sintesis berbagai asam amino. 5. Metabolisme karbohidrat: hepar merupakan tempat penyimpanan glikogen, konversi galaktosa dan fruktosa menjadi glukosa, serta tempat proses glukoneogenesis. 6. Metabolisme lemak and lipoprotein: hepar mengoksidasi asam lemak untuk memberikan energi bagi berbagai fungsi tubuh, tempat sintesis kolesterol, fosfolipid dan sebagian besar lipoprotein, serta sintesis lemak dari protein dan karbohidrat. 7. Metabolisme hormon: berbagai hormon yang disekresi oleh kelenjar endokrin diubah atau diekskresikan oleh hati (antara lain hormon tiroksin, semua hormon steroid seperti estrogen, kortisol, aldosteron) 8. Penyimpanan vitamin: hati merupakan tempat penyimpanan beberapa macam vitamin seperti vitamin A, B12 dan D.
5
9. Penyimpanan zat besi dan mineral: saat zat besi berada dalam jumlah berlebih dalam darah, hepar dapat menyimpannya dalam hepatosit dengan mengikat besi tersebut dengan protein yang disebut apoferitin membentuk feritin. Feritin akan melepas zat besi ke dalam sirkulasi apabila konsentrasi zat besi dalam darah menurun. Hepar memegang peran penting juga dalam ketersediaan berbagai mineral lain dalam jumlah cukup di tubuh (tembaga, kromium, mangan, selenium, kobal, dan lain-lain). 10. Fungsi biotransformasi dan detoksifikasi: hati mendegradasi atau mendetoksifikasi beberapa jenis bahan kimia maupun obat-obatan, untuk selanjutnya mengekskresikan metabolitnya ke dalam empedu. 11. Degradasi alkohol 12. Keseimbangan asam-basa.
(1-2)
6
BAB II KARSINOMA HEPATOSELULER
EPIDEMIOLOGI
Karsinoma hepatoselular ( hepatocellular carcinoma = HCC ) jarang didapati di dunia barat, namun sering terjadi di daerah Sahara di Afrika serta di Asia Timur (kecuali Jepang). Keganasan primer pada hati ini menduduki tempat keenam dari keganasan yang tersering di dunia, dan tempat ketiga pembawa kematian-akibat-kanker dengan nisbah mortalitas terhadap insidensnya sebesar 0,9. Di seluruh dunia, HCC menyumbang jumlah kematian lebih dari sejuta orang setiap tahunnya. Hepar sendiri merupakan tempat yang lazim bagi metastasis kanker yang berasal dari gastrointestinal, terutama dari daerah kolorektal.
(3,8-11)
Distribusi geografis HCC di seluruh dunia sangat tidak merata (Gambar 4). Negaranegara di Asia Tenggara (Taiwan, Korea, Thailand, Hong Kong, Singapura, Malaysia, Cina Selatan) dan Afrika tropis menunjukkan insidens paling tinggi dengan 10 – 20 per 100.000 populasi. Laju prevalensi juga bervariasi di antara negara-negara tersebut, dengan insidens sebesar 150 per-100.000 populasi di Taiwan dan 28 per-100.000 populasi di Singapura. Tingginya laju insidens serupa diperkirakan didapati di Kamboja, Vietnam, dan Myanmar, namun dokumentasi yang tepat tidak didapatkan. Laju terendah HCC sebesar 1 – 3 per100.000 populasi
didapatkan di negara Barat, Australia, Amerika Selatan, dan India;
sedangkan laju yang menengah didapatkan di Jepang, Timur Tengah, dan negara-negara Mediterania. Bila didasarkan atas kelompok etnis, variasi insidens HCC tertinggi didapatkan pada etnis Cina (16,2/100.000 pada pria dan 5/100.000 pada wanita), disusul Hispanik atau Latin (9,8/100.000 pada pria dan 3,5/100.000 pada wanita), Afrika-Amerika (7,1/100.000 pada pria dan 2,1/100.000 pada wanita), dan etnis Jepang (5,5/100.000 pada pria dan 4,3/100.000 pada wanita).
(9-10)
7
Gambar 4. Variasi regional laju insidensi HCC di dunia (5) Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010
FAKTOR RISIKO
1. Sirosis hati Sirosis hati adalah faktor risiko penting dalam proses terbentuknya HCC. Sebagian besar HCC muncul dari sirosis yang diinduksi baik oleh hepatitis kronis viral, penyakit hati alkoholik, steatohepatitis non-alkoholik, hemokromatosis, ataupun gangguan metabolik. Sirosis merupakan stadium akhir dari inflamasi kronis hati akibat berbagai etiologi tadi. Inflamasi kronis yang meliputi kerusakan, regenerasi maupun proliferasi sel ini memberi tempat bagi mutasi maupun ketidakstabilan gen, yang pada gilirannya dapat memunculkan HCC.
(8)
2. Virus Hepatitis B (HBV) Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan faktor risiko terpenting dalam etiologi sirosis hati dan HCC. Virus ini merupakan virus DNA sirkuler yang beralur ganda. Pada tahun 2010, disebutkan di seluruh dunia diperkirakan 300 juta orang yang terinfeksi infeksi kronis virus ini. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa carrier HBV memiliki risiko terjadinya HCC 5 hingga 15 kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum. Risiko HCC pada penderita sirosis terkait HBV lebih tinggi lagi, berkisar antara 2,2 dan 4,3 perseratus
8
orang pertahun, sedangkan pada pasien hepatitis B tanpa sirosis kurang dari 1 perseratus orang pertahun. Sekitar 70 hingga 90% pasien HCC terkait HBV timbul setelah terjadi sirosis. Ditemukannya DNA HBV pada genom hepatosit sel pejamu baik yang terinfeksi maupun yang ganas, menunjukkan kemungkinan HBV menginduksi transformasi ganas melalui insersi DNA virus tersebut ke dalam atau di dekat proto-onkogen atau gen supresor tumor.
(10-13)
3. Virus Hepatitis C (HCV) Virus hepatitis C merupakan virus RNA beralur tunggal. Infeksi kronis HCV juga merupakan faktor risiko utama dalam terjadinya HCC. Antibodi terhadap virus ini (antiHCV) dapat terdeteksi pada hingga 90% penderita HCC. Inflamasi kronis oleh sebab infeksi HCV meningkatkan risiko HCC dengan pemicuan fibrogenesis hati yang pada akhirnya berujung sirosis, melalui pengaktifan transforming growth factor (TGF)-β, di samping adanya kemungkinan induksi transformasi ganas pada hepatosit sendiri oleh mutasi pada gen yang instabil dalam kondisi inflamasi kronis tersebut.
(8,13-15)
4. Konsumsi alkohol secara eksesif Risiko HCC meningkat secara bermakna pada pengkonsumsi alkohol yang melebihi 80 gram perharinya selama 10 tahun atau lebih. Efek induksi malignansi akan lebih besar apabila peminum alkohol adalah seorang yang terinfeksi HBV atau HCV. Mekanisme induksi belum dipahami dangan jelas, tapi diperkirakan melibatkan stres oksidatif, metilasi DNA, menurunnya pengawasan imun serta kerentanan genetik.
(8)
5. Aflatoksin Aflatoksin (AF) merupakan hepatokarsinogen yang poten. Aflatoksin adalah metabolit fungus (mikotoksin) yang diproduksi oleh Aspergillus flavus dan A. parasiticus. Fungi tersebut tumbuh subur pada beberapa produk makanan dari kelompok padi-padian dan kacang-kacangan di bawah kondisi lembab di daerah tropis dan subtropis. Ada empat senyawa aflatoksin: B1, B2, G1 dan G2, yang terlazim dan paling toksik adalah AFB 1,
9
toksisitasnya menyebabkan nekrosis hati dan proliferasi duktus biliaris. Saat ini sedang dilakukan studi epidemiologi yang mendokumentasikan faktor risiko ini di antara populasi yang mengkonsumsi diet yang terkontaminasi AF. Pengembangan biomarker AF yang didasarkan deteksi metabolit aktif AFB 1 juga sedang dilakukan.
(8-9,14-16)
6. Faktor-faktor lain Beberapa faktor lain yang disebut-sebut memiliki kaitan cukup erat dengan terjadinya HCC adalah: - Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) - Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) - Diabetes mellitus tipe 2 dan obesitas Terjadinya HCC terkait hiperinsulinemia diperantarai oleh inflamasi, proliferasi sel, inhibisi apoptosis, dan mutasi gen-gen supresor tumor - Obesitas - Perokok Asap tembakau mengandung sedikitnya 55 bahan karsinogen, beberapa di antaranya memiliki hepatokarsinogenitas -
Konsumsi kontrasepsi hormonal: estrogen diyakini memiliki efek proliferatif pada hepatosit terutama bila dikonsumsi lama (>5 tahun)
-
Beberapa penyakit herediter, seperti hemokromatosis herediter, defisiensi antitripsinα1.(8,10,16)
PATOGENESIS
Patogenesis pasti HCC tidak diketahui. Namun jelas bahwa hepatokarsinogenesis merupakan suatu proses bertingkat yang melibatkan interaksi antara faktor eksogen dan faktor endogen, mekanisme karsinogen langsung (misalnya bahan kimia tertentu dan karsinogenesis virus (HBV)) dan karsinogenik tidak langsung (misalnya nekroinflamasi
10
kronis; lihat Gambar 5). Proses nekroinflamasi kronis ditandai oleh destruksi berulang parenkim hepar yang disertai stimulasi regenerasi dan remodelling hepar yang terus-menerus. Bahan-bahan sitokin dan imunomodulator seperti interleukin, interferon, tumor necrosis factor-α, protease, dan faktor-faktor pertumbuhan dilepaskan dan dapat memicu timbulnya
fokus-fokus praganas dari hepatosit yang mengalami displasia yang dapat berujung pada transformasi ganas. Patogenesis molekuler HCC tidaklah seragam. HCC adalah tumor yang secara genetik sangat heterogen, dengan abnormalitas kromosom yang multipel walaupun tidak semuanya terekspresi pada suatu HCC. Mutasi gen DNA, modifikasi epigenetik dari gen supresor tumor, kerentanan genetik akibat polimorfisme genetik dalam enzim-enzim yang memetabolisme obat, berbagai faktor pertumbuhan (seperti misalnya insulin-like growth factors, epidermal growth factors/EGF , transforming growth factor- β/TGF - β ) tampaknya
memiliki peran dalam patogenesis HCC.
(5,17)
Gambar 5. Skema patogenesis HCC merupakan pro ses bertingkat (5) Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010
MANIFESTASI KLINIS
HCC sering tetap tanpa gejala untuk jangka waktu yang lama. Jika diagnosis bergantung hanya pada manifestasi klinis saja, HCC pasti akan ditemukan sudah pada stadium lanjut. Gejala biasanya tidak khas dan biasa berkembang pada pasien dengan
11
penyakit hati kronis seiring perjalanan penyakit mereka. Pada pasien dengan sirosis hati yang tanpa alasan yang jelas timbul asites, ensefalopati hepatik, varises perdarahan, atau demam yang tidak diketahui sebabnya, harus dicari adanya HCC. Pada HCC yang lanjut, pasien kerap mengeluhkan rasa tertekan dan penuh pada perut bagian atas dan adanya penurunan berat badan. Ikterus mungkin timbul, disebabkan oleh kompresi saluran empedu atau mungkin karena infiltrasi difus tumor ke parenkim. Jarang terjadi suatu tumor HCC ruptur ke dalam rongga peritoneum sehingga menyebabkan perdarahan akut intraperitoneal dan peritonitis. Pada tumor yang besar dan baik vascularisasinya baik, desau/murmur aliran darah bisa terdengar (pada ≤ 25% kasus). Sindroma Budd-Chiari (nyeri perut, asites, hepatomegali, ikterus) ataupun obstruksi vena kava inferior yang jarang terjadi dapat merupakan manifestasi awal HCC.
(5,17)
Kadangkala pada pasien HCC terjadi sindroma paraneoplastik, seperti hipoglikemia (akibat konsumsi glukosa oleh tumor, sekresi insulin-like growth factor II oleh HCC dalam waktu kurang dari 5% kasus), eritrositosis (akibat produksi eritropoietin oleh HCC), hiperkalsemia (sekresi parathyroid hormone-related protein), diare berair/ watery (karena sekresi peptida intestinal vasoaktif dan peptida gastrointestinal lainnya) atau hipertensi arteri (akibat produksi angiotensinogen oleh HCC).
(5,17)
Angka kejadian metastasis ekstrahepatik adalah sekitar 13%.
(5,17)
SKRINING DAN SURVEILANS
Ada beberapa hal yang membuat skrining dan deteksi dini HCC menjadi suatu hal yang penting: - bila penderita ditemukan dalam stadium dini, reseksi dapat bersifat kuratif - HCC cenderung tumbuh lambat dan terbatas hanya di hepar -
Deteksi dini dapat dikerjakan dengan memeriksa ultrasonografi/USG abdomen dan kadar AFP ( Alpha Fetoprotein ) serum.
(5)
12
Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP adalah suatu glikoprotein yang secara normal dihasilkan selama masa gestasi janin oleh hepar janin dan yolk sac, dengan waktu paruh 6 hari. AFP merupakan penanda HCC yang tersering dipakai. Ada keterbatasan sensitivitas dan spesifitas AFP sebagai penanda tumor. Hanya 5070% pasien HCC mengalami kenaikan kadar AFP serum, dan pada pasien dengan HCC berdiameter di bawah 5 cm hanya sepertiga yang mengalami kenaikan kadar AFP serum di atas 200 ng/ml. Di lain pihak, kadar AFP juga sering meningkat pada pasien dengan hepatitis C kronis yang disertai fibrosis hepar yang lanjut (walaupun tanpa HCC), dan juga pada pasien sirosis hati dan carrier hepatitis B, trimester kedua dan ketiga kehamilan, serta pada pasien dengan tumor yang berasal dari gonad.
Pada nilai cutoff AFP serum 100 ng/ml,
dikatakan sensitivitasnya sebesar 60% dan spesifitasnya 95%. Kadar AFP serum di atas 400 ng/ml pada pasien yang tinggal di daerah dengan angka insidensi tinggi disertai gambaran klinis dan radiologis yang sesuai HCC punya nilai diagnostik, dengan angka prediksi positif sebesar 60-97%.
(8,10,11,18)
USG Abdomen USG abdomen dipakai secara luas untuk skrining HCC karena sifatnya yang noninvasif dan relatif murah. Kesulitan muncul bila ada lingkungan/latar hepar yang sirotik sehingga mempersulit deteksi tumor yang berukuran kecil. Kelemahan utama lain adalah sifatnya
yang
bergantung
pada
kemampuan
operator
dan
keterbatasan
pada
reprodusibilitasnya. Pada USG konvensional, lesi HCC dapat hipo-, hiper-, maupun isoekoik; lesi isoekoik hanya akan terdeteksi apabila dikelilingi oleh lingkaran „halo‟ di perifernya atau pseudokapsul. Sensitivitas USG konvensional dalam deteksi HCC sebesar 35(8,11,18)
84%.
13
Untuk menilai vaskularitas tumor maupun penentuan patensi vaskuler dapat dipakai USG Doppler. Efek Doppler didasarkan atas prinsip bahwa cahaya yang bergerak mendekati probe tampak lebih biru dikarenakan memiliki panjang gelombang yang lebih pendek dan
frekuensi lebih tinggi, dan sebaliknya, sinar yang menjauh akan lebih merah karena panjang gelombangnya lebih panjang sedangkan frekuensinya rendah.
(7,8)
Penggunaan contrast enhanced ultrasound (CEUS) untuk diagnostik HCC juga semakin meningkat. Kontras yang dipakai di sini adalah suatu bahan (misalnya partikel galaktosa, albumin, ataupun fosfolipid) yang membawa gelembung berukuran mikro (2-10 μm) yang bertindak sebagai reflektor bagi gelombang ultrasonik, dengan demikian lebih memperjelas sinyal di latarnya. Pada CEUS, HCC akan tampak sebagai penyengatan kuat (strong enhancement ) intratumor pada fase arteri diikuti bersihan/ washout yang cepat dengan gambaran tumor iso- atau hipoekoik pada fase porta dan fase lambat. Nodul regenerasi dan displasia tidak menunjukkan penyengatan kontras pada fase awal. Penyengatan arteri yang selektif yang tampak pada 91-96% lesi HCC mengkonfirmasi tingginya sensitivitas metoda ini dalam identifikasi neo-angiogenesis pada HCC.
(7,13)
Surveilans yang dianjurkan oleh banyak ahli adalah melakukan pemeriksaan USG dan AFP enam bulan sekali pada kalangan yang memiliki risiko tinggi. Kelompok risiko tinggi HCC tersebut dapat dilihat pada Gambar 6.
Gambar 6. Kelompok yang dianjurkan untuk diperiksa (surveilans) kadar AFP serum dan USG abdomen setiap enam bulan.
Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, (5) 2010
14
METODA DIAGNOSTIK PENCITRAAN
Pencitraan Radiologi Konvensional Computed Tomography/CT Scan
Saat ini CT Scan masih menduduki tempat utama pencitraan hepar. Kebanyakan pusat diagnostik menerapkan CT Scan sebagai modalitas pencitraan lanjutan setelah nodul hepar terdeteksi lewat USG. CT scan hepar bisa dengan atau tanpa bahan kontras ( contrast enhanced vs. unenhanced ). Indikasi pemeriksaan CT tanpa kontras meliputi untuk pasien
yang memang sudah diketahui ada keganasan namun hendak dicitra untuk kali pertama sebagai usaha skrining adanya kalsifikasi, untuk pasien dengan sirosis sehingga nodul regenerasi akan sangat dilemahkan (mengalami hiperatenuasi) pada citra tanpa kontras akibat kandungan besinya yang tinggi,
serta untuk pasien dengan tumor hati yang difus.
Pemeriksaan CT dengan kontras lebih sensitif untuk mendeteksi lesi fokal pada hepar. Pada pasien sirosis, apabila didapatkan nodul solid yang menonjol dengan hipervaskularitas disertai peningkatan intensitas sinyal pada fase T2, disertai oleh adanya invasi ke vena atau hasil laboratorium yang menunjukkan kenaikan kadar AFP serum, pasien tersebut harus dianggap sebagai penderita HCC, sampai terbukti sebaliknya. Jika ada rencana reseksi pada pasien demikian, dan apabila lesinya memang khas dan sangat mencurigakan HCC, biasanya tidak diperlukan konfirmasi dengan biopsi karena dikhawatirkan dapat mencetuskan pertunasan (seeding) tumor di sepanjang jalur jarum biopsi dan meningkatkan kemungkinan komplikasi pada pasien sirosis tersebut. Pada pasien non-sirosis, diagnosis HCC dipertimbangkan bila didapatkan lesi di hepar yang tidak jelas menyerupai hemangioma atau hiperplasia nodular fokal. Pada kondisi tidak adanya petunjuk spesifik HCC sama sekali, barulah dapat dipertimbangkan biopsi.
(19,20)
15
Magnetic Resonance Imaging/MRI
Pemeriksaan MRI mempunyai keunggulan dalam resolusi spasial yang tinggi, tingkat radiasinya yang rendah (non-pengion), bersifat non-invasif, dengan kemampuan pencitraan 3dimensional. Pemeriksaan MRI abdomen dapat memberikan informasi berharga bagi deteksi dan penentuan lesi hepar yang fokal. Pembedaan lesi metastasis dan keganasan primer dari hemangioma dan lesi kistik didasarkan pada citra T2-weighted. Citra T2-weighted menampilkan lemak sebagai gelap sedangkan air sebagai terang, kebalikan dari T1-weighted yang menampilkan lemak sebagai terang dan air sebagai gelap. Selain citra T2-weighted , pola penyengatan kontras setelah pemberian bahan kontras (kontras yang sering digunakan adalah kontras berbasis gadolinium) juga berbeda-beda pada lesi maligna, hemangioma, kistik. Penggunaan gabungan data dari T2-weighted dan penyengatan kontras dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan MRI abdomen. Pada citra T2-weighted , HCC biasanya tampak sebagai nodul hiperintens, sedangkan nodul regenerasi dan kebanyakan nodul hiperplasia hipointens. Namun lesi HCC yang berdiferensiasi baik dapat pula iso- ataupun hipointens pada T2-weighted . Fokus dengan intensitas tinggi di tengah area hipo- atau isointens pada citra T2-weighted (“nodule within a nodule” sign) sangat mencurigakan suatu HCC yang tumbuh di dalam nodul displasia.
(19,20)
Tumpang tindihnya intensitas sinyal dari nodul regenerasi, nodul displasia dan HCC pada citra T1- dan T2-weighted membuat penggunaan bahan kontras diperlukan. GadoliniumDTPA merupakan bahan kontras yang membuat penyengatan HCC pada citra T1-weighted . HCC mendapatkan suplai darah terutama dari arteria hepatika, sehingga kebanyakan HCC terlihat dengan baik pada citra fase arterial. Hal ini membuat pembedaan HCC dari nodul regenerasi dan displasia serta fibrosis fokal yang menyengat kontras selama fase porta.
(9)
Fung dkk. melaporkan sensitivitas CT dan MRI untuk deteksi HCC berturut-turut sebesar 53,8-71% dan 53-77%, didapatkan dari berbagai penelitian.
(21)
16
Pencitraan Molekuler/Kedokteran Nuklir Sidik Positron Emission Tomography-Computed Tomography/PET-CT dan Sidik Single Photon Emission Computed Tomography/SPECT-CT 18
Sidik PET, khususnya yang memakai fluorine-18-fluorodeoxy-glucose ( F-FDG), selain berguna dalam staging, juga untuk mengevaluasi pengobatan dan mencari tanda rekurensi HCC, walaupun tingginya angka negatif palsu pada pemeriksaan ini membatasi penggunaan 18
PET-FDG. Pencitraan PET menggunakan perunut
F-FDG sebagaimana diketahui
menggunakan ambilan glukosa sel sebagai mekanisme dasarnya. Sel-sel yang lebih menangkap glukosa (atau dalam kata lain memiliki tingkat metabolisme lebih tinggi) akan menangkap perunut akumulasi
18
18
F-FDG tersebut, dan membentuk citra PET dengan peningkatan
F-FDG yang disebut sebagai FDG-avid (sebaliknya yang tidak menangkap
18
F-
FDG dikatakan sebagai non-FDG-avid ). Sel-sel hepatosit yang berdiferensiasi sendiri secara normal menunjukkan aktivitas glukosa-6-fosfatase yang relatif lebih tinggi dibandingkan jaringan non-hepar sekitar, sedangkan sel-sel HCC memiliki aktivitas glukosa-6-fosfatase yang beragam. Ini menyebabkan adanya fenomena tidak adanya peningkatan akumulasi
18
F-
FDG dibandingkan dengan jaringan hepar sekitar pada sepertiga kasus HCC (yaitu pada HCC yang berdiferensiasi baik). HCC yang FDG-avid biasanya berdiferensiasi sedang atau buruk dan dikaitkan dengan kadar AFP yang sangat meningkat.
(22-24)
18
Karena keterbatasan sidik PET menggunakan
F-FDG dalam mendeteksi HCC, para
peneliti mencari dan meneliti perunut lain yang dapat digunakan untuk keperluan tersebut. 11
C-Acetate merupakan penanda dari sintesis lipid. Ternyata didapati bahwa kebanyakan sel-
sel
HCC
menangkap
dan
menggabungkan
11
C-Acetate
dengan
lipid,
bukannya
menggabungkannya dengan asam amino atau CO2 seperti kondisi lazimnya pada proliferasi sel. Jalur penangkapan dan akumulasi
11
C-Acetate ini diduga antara lain masuk melalui
siklus Krebs, namun diperkirakan mekanisme utamanya adalah lewat keikutsertaan substrat tersebut dalam sintesis lipid (asam lemak bebas).
(23,24)
17
Ho dan para koleganya
(25)
telah meneliti penggunaan PET
18
F-FDG dan
11
C-acetate
pada 57 pasien neoplasma hepatobilier, 23 di antaranya HCC. Pada pasien HCC, sensitivitas sidik
18
F-FDG dan
11
C-acetate berturut-turut sebesar 47% dan 87%, dengan sensitivitas
gabungan sebesar 100%. HCC yang berdiferensiasi baik cenderung sedangkan yang berdiferensiasi buruk cenderung
11
C-acetate-avid ,
18
pada Gambar 7). Tumor hepatobilier jenis non-HCC
F-FDG-avid (contoh citra ditampilkan 18
11
F-FDG-avid namun non- C-acetate-
11
avid . Tumor jinak bersifat non- C-acetate-avid kecuali hiperplasia nodular fokal yang
sedikit menangkap
11
18
C-acetate. Hasil penelitian mengenai sidik F-FDG dan
11
C-acetate ini (25)
dikukuhkan dengan penelitian serupa yang melibatkan lebih banyak subjek ( n=121).
Gambar 7. Potongan trans-aksial hepar dari 3 pasien yang memperbandingkan 18 11 PET/CT menggunakan C-acetate dengan PET/CT menggunakan F-FDG. Pasien di kiri (A) mengidap HCC berdiferensiasi baik pada lobus kanan hepar menunjukkan 18 11 metabolisme C-acetate yang sangat meningkat namun tak ada akumulasi F-FDG. Pasien di tengah (B) menderita HCC berdiferensiasi buruk pada lobus kanan yang 18 menunjukkan peningkatan sedang metabolisme F-FDG dan aktivitas 11C-acetate yang minimal. Pasien di kanan (C) dengan HCC berdiferensiasi sedang di lobus kiri menunjukkan ambilan kedua perunut. 11
Dikutip dari: Ho et al. C-Acetate PET Imaging in Hepatocellular Carcinoma and (24) Other Liver Masses, J Nucl Med 2003; 44:213 – 221
Yamamoto dkk.
(26)
meneliti penggunaan sidik PET menggunakan
mendeteksi HCC, dalam perbandingannya dengan PET bahwa PET
11
18
11
C-Choline untuk
F-FDG. Penelitian ini mendapati
C-Choline lebih tinggi kemampuan deteksinya pada HCC berdiferensiasi
18
sedang namun tidak demikian pada HCC berdiferensiasi buruk, sedangkan kemampuan deteksi PET
18
F-FDG berlaku sebaliknya. Mekanisme penangkapan
11
C-Choline oleh sel
tumor masih belum diketahui secara pasti, namun diduga sel-sel tumor secara aktif menggabungkan kolin untuk membentuk fosfatidilkolin, suatu bahan membran sel, untuk membantu pembelahan sel yang cepat. Sekali dengan cepat difosforilasikan (membentuk
11
11
C-Choline ditangkap oleh tumor, ia akan
C-phosphorylcholine) dan terperangkap di
dalam membran sel. Ada beberapa metoda pencitraan kedokteran nuklir lainnya yang dapat membantu penentuan pengobatan HCC, antara lain: - Pencitraan SPECT menggunakan Technetium-99m methoxyisobubutylisonitrile (Tc-99m 99m
MIBI) atau dengan Technetium-99m Tetrofosmin (
Tc-TF) untuk mendeteksi multidrug
resistance 99m
- Pencitraan SPECT Technetium-99m-macroaggregated albumin (
Tc-MAA) untuk
menilai adanya pirau/ shunt pada area splanknik ataupun paru sebagai persiapan tindakan pemberian radioterapi interna selektif - Pencitraan PET menggunakan Oxygen-15 untuk mengevaluasi aliran darah hepar - Pencitraan PET menggunakan
18
F-EF5-{2-(2-nitro-1-[H]-imidazol-1-yl)-N-(2,2,3,3,3-
pentafluoropropyl)-acetamide} untuk mendeteksi hipoksia tumor
- Pencitraan SPECT menggunakan Tc-99m galactosyl-human serum albumin (Tc-99m GSA) untuk menentukan volume hepatik fungsional.
(8,17,21)
STAGING HCC
Beberapa sistem staging HCC telah diajukan dan dipakai, antara lain klasifikasi TNM, klasifikasi menurut Okuda, BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer ), CLIP (Cancer of Liver Italian Program), GRETCH (Group d’Etute et de Trai tement du Carcinome
19
Hepatocellulaire), CUPI (Chinese University Prognostic Index ) serta JIS ( Japanese Integrated Staging ).
(9,13,17)
Klasifikasi menurut TNM disusun oleh The International Cooperative Study Group on Hepatocellular Carcinoma berdasarkan evaluasi survival dari 557 pasien HCC (lihat
Tabel 1). Sistem klasifikasi CLIP, GRETCH dan CUPI masing-masing merupakan hasil analisis multivariat berbagai faktor survival pasien HCC dalam suatu penelitian kohort. Tabel 1. Sistem staging berdasarkan TNM
Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007
(8)
Okuda dkk. menyadari pentingnya ukuran tumor maupun fungsi hepar sebagai faktorfaktor terpenting dalam penentuan prognosis HCC, namun penilaian mereka dalam hal ukuran tumor masih kasar (pembedaan berdasarkan ukuran lebih besar atau kurang daripada 50% ukuran hepar), sementara pengukuran fungsi hepar hanya didasarkan pada adanya asites serta pada kadar albumin dan bilirubin serum (Tabel 2).
(9,13,17)
20
Tabel 2. Sistem staging menurut Okuda
Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010
(5)
Sistem JIS menggunakan skoring klasifikasi klinis Child-Turcotte-Pugh (lihat Tabel 3) bagi pengukuran fungsi hepar, dan sistem staging TNM untuk penilaian besar tumor (seperti tergambar pada Tabel 4).
Tabel 3. Sistem Skoring Klasifikasi Klinis menurut Child-Turcotte-Pugh
Dikutip dari : http://www.livercancergenomics.com
Tabel 4. Sistem staging menurut JIS ( Japanese Integrated Staging)
Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007
(8)
21
Sistem BCLC (Tabel 5) selain memakai menilai fungsi hepar,
klasifikasi Child-Turcotte-Pugh untuk
juga menggunakan kriteria ukuran tumor yang lebih akurat serta
memasukkan kriteria penilaian akan adanya trombosis vena porta. Sistem terakhir ini dinilai banyak kalangan peneliti sebagai sistem yang cukup lengkap dalam stratifikasi
dan
penentuan prognosis pasien HCC. Saat ini American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) dan European Association for the Study of the Liver (EASL) telah
menyepakati pemakaian sistem BCLC sebagai sistem staging bersama.
(8,12,16)
Tabel 5. Sistem staging menurut BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer )
Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular Carcinoma, 2007
(8)
22
BAB III TERAPI KARSINOMA HEPATOSELULER
TERAPI BEDAH
Reseksi Reseksi secara umum diterima sebagai terapi awal terpilih, namun demikian belum ada penelitian acak terkontrol yang menunjukkan efikasinya. Penelitian semacam ini sulit dilaksanakan karena hanya sedikit pasien yang sesuai untuk tindakan hepatektomi parsial dikarenakan ukuran tumor yang sudah besar, adanya invasi ke vaskuler, multifokalitas, adanya hipertensi portal, ataupun rendahnya sisa cadangan fungsi hepar. Tindakan bedah hanya dipertimbangkan pada pasien tanpa sirosis hati atau dengan sirosis ringan ( Child’s A cirrhosis), dengan tekanan vena portal normal, dan dengan kadar bilirubin normal pula. Hasil
yang baik dicapai apabila kriteria tadi ditambah dengan adanya unifokalitas, tak adanya invasi ke vaskuler, ukuran tumor kurang daripada 5 cm, dan progresivitas penyakit yang relatif rendah. Dengan menggunakan seluruh kriteria tersebut, diperkirakan hanya 5% pasien HCC dengan sirosis hati yang dapat menjadi kandidat bagi reseksi bedah. Pada populasi pasien yang lolos seleksi ketat tadi, hasil terbaik yang dilaporkan adalah angka survival 3 tahun sebesar 50%.
(14)
HCC bilobi (kedua lobus terkena) biasanya digolongkan sebagai
kontraindikasi bagi reseksi, namun penelitian terakhir menyarankan bahwa pada pasien dengan sebuah massa yang dominan di salah satu lobus dengan satu atau dua buah nodul tumor berukuran kecil di lobus lainnya mungkin ada gunanya dikerjakan kombinasi antara reseksi atas tumor yang dominan dan ablasi atau kemoembolisasi atas nodul(i) di lobus (10)
kontralateralnya.
Kontraindikasi absolut bagi reseksi adalah adanya metastasis jauh, trombosis vena porta utama, atau adanya trombosis vena cava inferior. Penyebab tersering mortalitas
23
pascaoperasi adalah kegagalan hati, perdarahan, serta komplikasi sepsis, yang dapat diperkecil kemungkinannya dengan seleksi pasien secara baik. Pengembangan teknik operasi memungkinkan diangkatnya jaringan hepar yang mengandung nodul HCC secara selektif dengan teknik segmentektomi, atau bahkan secara superselektif dengan subsegmentektomi (tindakan ini dapat dikerjakan dengan panduan USG intraoperasi, yang dikenal sebagai prosedur Makuuchi).
(9,10)
Transplantasi Hati Antusiasme pasien HCC terhadap transplantasi hati meningkat sejak pertengahan 1990-an oleh karena peningkatan survival penerimanya. Kriteria seleksi yang ketat merupakan kunci bagi hasil tadi. Hanya pasien yang dirasa dapat bertahan pada periode perioperatif yang dipertimbangkan untuk transplantasi. Pasien tersebut juga harus cukup kuat menjalani pengobatan dan follow-up yang intens bagi penerima transplan. Ketergantungan terhadap alkohol ataupun obat-obatan harus disingkirkan. Yang paling penting, calon penerima transplan harus tidak sedang menjalani pengobatan bagi penyakit serius yang diperkirakan secara nyata dapat memperburuk harapan hidup. Semua proses intrinsik di hepar yang menuju ke dekompensasi atau kegagalan hati secara teoretis merupakan kontraindikasi bagi transplantasi hepar. Secara umum segala bentuk penyakit hepar stadium akhir yang ireversibel dan dapat ditangani dengan transplantasi hepar dianggap sebagai indikasi. Apabila ada penyakit sistemik yang melibatkan hepar, terapi sistemiknya harus dicapai dengan transplantasi hepar atau setidaknya efek sistemik transplantasi hepar tidak malahan memperburuk keadaan.
(8,15)
Untuk seleksi pasien HCC calon penerima transplan, secara umum digunakan kriteria Milan, yaitu pasien dengan lesi tunggal berukuran ≤ 5 cm, atau lesi kurang dari 3 buah dan masing-masing berukuran ≤ 3 cm. Di Eropa, Barcelona Clinic Liver Cancer Staging and Treatment Approach telah menyusun bagan alur klasifikasi HCC beserta penatalaksanaannya, 24
Gambar 8. Alur Tatalaksana HCC menurut BCLC
Dikutip dari: Dancygier H. Clinical Hepatology Vol.2, 2010
(5)
seperti tampak pada Gambar 8. Berdasarkan kriteria ini, pasien HCC dibagi menjadi stadium sangat dini, dini, menengah, lanjut, dan terminal. Transplantasi hati diperuntukkan pasien HCC stadium sangat dini dengan peningkatan tekanan vena porta dan stadium dini tanpa penyulit. Pasien HCC penerima transplantasi hati sesuai algoritma ini dilaporkan memiliki angka survival lima tahun sebesar 60-70%.
(8,9,14,15,17)
TERAPI ABLASI LOKAL
Injeksi Etanol Perkutan ( PEI - Percutaneous Ethanol Injection) PEI digunakan untuk terapi HCC yang kecil dan terlokalisir. HCC berukuran kurang dari 3 cm dan berjumlah kurang dari 3 nodul merupakan kandidat yang sesuai bagi PEI. Pada PEI, etanol steril disuntikkan ke nodul tumor dengan panduan USG atau CT. Destruksi sel tumor oleh alkohol absolut steril yang diinjeksikan diperkirakan dihasilkan oleh kombinasi dari dehidrasi sel, nekrosis koagulasi, serta trombosis vaskuler yang diikuti iskemia jaringan. 25
Hasil nekrosis yang dicapai bergantung pada ukuran nodul. Nodul kecil kurang dari 3 cm biasanya dapat dihancurkan secara total, sedangkan nodul yang lebih besar hanya parsial saja. Tindakan PEI dapat diulang beberapa hari kemudian bila diperlukan.
(15)
Komplikasi PEI yang dapat muncul adalah timbulnya nyeri abdomen yang dapat terjadi akibat kebocoran etanol ke dalam rongga peritoneal. Kontraindikasi PEI meliputi adanya asites yang masif, koagulopati, atau ikterus obstruksi, yang semua dapat meningkatkan risiko perdarahan dan peritonitis bilier pasca-tindakan. Angka survival 3 tahun bagi pasien sirosis dengan nodul tunggal HCC yang ditangani dengan PEI dilaporkan sebesar (15)
70%.
Ablasi Radiofrekuensi ( RFA – Radiofrequency Ablation ) Dibandingkan dengan sel-sel normal, sel-sel ganas ternyata lebih tahan terhadap kerusakan letal akibat pembekuan, namun lebih rentan terhadap kerusakan hipertermik. Berdasarkan sifat ini, saat ini telah dikembangkan suatu metoda ablasi dengan radiofrekuensi, yang merupakan metoda termal lokal untuk menghancurkan tumor dengan memasukkan suatu probe penghantar panas ke dalam tumor (dengan panduan pencitraan, laparoskopik atau o
laparotomi) yang kemudian dipanaskan hingga mencapai suhu 60 C atau lebih (Gambar 9). Pada suhu
tersebut, protein intrasel akan mengalami denaturasi, membran lipid akan
meleleh, dan kematian sel akan segera terjadi. Prosedur ini terbatas penggunaannya, yakni untuk lesi-lesi subkapsuler dan relatif jauh dari pembuluh darah yang besar (bila terlalu dekat dengan pembuluh darah akan menyulitkan tercapainya temperatur yang cukup tinggi bagi nekrosis komplit tumor).
(27-29)
Pada saat ini telah dikembangkan dan digunakan perangkat untuk menghantarkan panas radiofrekuensi dengan elektroda yang multipel. Alat ini (yang disebut multielectrode arrays) menyebarkan radiofrekuensi melalui ujung-ujung kawat melengkung seperti kawat
payung, masing-masing berkanul dengan ukuran 14 hingga 16
gauge. Bentuk ini 26
memungkinkan penghantaran radiofrekuensi (yang dikonduksi oleh sejumlah kecil cairan salin yang disalurkan lewat kanul) ke daerah yang lebih luas daripada alat dengan hanya satu ujung. Fungsi cairan salin adalah untuk meningkatkan konduksi termal dan memperluas area permukaan aktif elektroda agar nekrosis koagulasi dapat lebih luas (Gambar 10).
(28,29)
Gambar 9 (kiri). Skema Ablasi Radiofrekuensi (RF) di hepar. Gambar ini menunjukkan operator memasukkan suatu elektroda RF ke dalam tumor di dalam hepar. Elektroda terhubung ke generator RF. Pemanasan karena tahanan terjadi sebagai akibat dari agitasi ionik di sekitar elektroda menjadi energi RF yang berosilasi selama usaha untuk mencapai ground (dalam gambar ini, landasan pad sebagai ground di punggung pasien tidak tervisualisasi).
Dikutip dari: Ellis, et al, Radiofre(28) quency Ablation for Cancer, 2004
Gambar 10 (kanan). Hooked Multielectrode Arrays Radiofrequency Needles
Dikutip dari: Ellis, et al, Radiofrequency Ablation (28) for Cancer, 2004
Sebuah studi yang membandingkan RFA dengan PEI pada pasien-pasien dengan HCC berukuran lesi hingga 4 cm menunjukkan bahwa RFA unggul dalam hal angka survival 3 tahun pasien (74% dibanding 51%). Penelitian yang lain menunjukkan manfaat RFA sama saja dengan PEI. Secara umum, hanya sedikit saja penggunaan RFA yang mencapai nekrosis
27
lengkap tumor, tanpa perbedaan bermakna dalam morbiditas dan peningkatan ketahanan hidup pasien.
(28-33)
Kryoterapi/Kryoablasi (Cryotherapy/Cryoablation) Kryoterapi atau juga dikenal dengan kryoablasi merupakan salah satu metoda penggunaan sifat termal untuk mengablasi suatu tumor. Kryoterapi ditempuh dengan menggunakan pendinginan/pembekuan yang cepat, biasanya menggunakan gas nitrogen, penghangatan yang lambat, lalu pengulangan siklus pembekuan-penghangatan (freeze-thaw cycles) tadi hingga mencapai titik ablasi yang ditandai oleh terbentuknya kristal es pada intra -
dan ekstrasel, penggabungan kristal es yang terbentuk (sebagai bola es), dan kerusakan vaskuler setempat. Efek kryoterapi meliputi kerusakan vaskuler, kerusakan organela dan dinding sel, dehidrasi sel, serta perubahan pH dan osmolaritas intrasel. Pengulangan siklus pembekuan-penghangatan tadi akan menghasilkan kerusakan jaringan sel tumor target yang lebih luas karena sel tumor dihadapkan pada paparan termal berulang yang merusak. Kerusakan unsur dan dinding sel selama siklus pembekuan-penghangatan sebelumnya akan menyebabkan meningkatnya konduktivitas termal dan berakibat pendinginan yang lebih cepat serta pembesaran volume jaringan yang dibekukan.
(8)
Indikasi kryoterapi dalam konteks HCC adalah untuk pasien dengan tumor multipel yang bilobi yang tidak memungkinkan bagi tindakan reseksi subsegmental yang multipel. Dalam kasus ini kryoterapi akan bertindak sebagai pendamping reseksi subsegmental, sehingga memungkinkan destruksi fokal tumor sambil menjaga jaringan hepar yang fungsional. Bagi pasien dengan kondisi umum yang buruk, pendekatan kryoterapi perkutan dapat dipertimbangkan.
(8)
Teknik kryoterapi intraoperatif (cryosurgery) dikerjakan pascareseksi segmental, dengan menempatkan suatu
cryoprobe dengan panduan ultrasonografi intraoperatif
(intraoperative ultrasonography/IOUS) sehingga ujung probe tadi mencapai tengah/pusat lesi 28
tumor yang dituju (Gambar 11, dengan pesawatnya pada Gambar 12). Untuk lesi yang lebih besar dari 3 cm, dapat dipakai 2 cryoprobe atau lebih agar ablasi lebih cepat dan lebih menyeluruh ke semua area tumor. Kemudian di bawah pemantauan menggunakan IOUS tadi, pembekuan-penghangatan dikerjakan. Setelah tindakan selesai, hemostasis dikerjakan, dinding abdomen ditutup setelah pemasangan dua buah drain.
Gambar 11. (Atas). kryoterapi saat operasi
(8)
Cryosurgery – suatu
Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular (8) Carcinoma, 2007
Gambar 12. (kanan). Mesin ERBE Cryo 6 (Elektromedizin, Tübingen, Jerman )
Dikutip dari: Lau WY, A Book on Hepatocellular (8) Carcinoma, 2007
Zhou dkk. melaporkan angka survival 1, 3, dan 5 tahun pasien HCC yang ditangani dengan kryoablasi berturut-turut sebesar 74%, 48%, dan 32%. Komplikasi pasca-tindakan yang harus diwaspadai cukup banyak, meliputi sindroma cryoshock (merupakan sindroma kegagalan multiorgan yang ditandai oleh koagulopati berat, disseminated intravascular coagulation/DIC, acute adult respiratory distress syndrome (ARDS) , kegagalan hati,
kegagalan hepar, hipotensi atau syok , perdarahan akibat pecahnya “bola es” yang meluas ke kapsul hepar, trombositopenia, pireksia aseptik, aritmia kordis, abses subfrenik atau
29
intrahepatik, fistula bilier, dan komplikasi pulmonal berupa efusi pleura, atelektasis, kolaps paru serta infeksi paru. Ablasi
dengan
(21)
Ultrasonik
Intensitas
Tinggi
Terfokus
( High
Intensity
Focused
Ultrasound/HIFU)
Ablasi dengan HIFU yang dikembangkan pada tahun 1990-an merupakan metoda penanganan tumor dari luar tubuh dengan memanfaatkan sifat fisika gelombang USG dengan mengarahkan, mempenetrasikan, serta memfokuskan energi rendah gelombang ultrasonik di luar tubuh pada area tumor sehingga menjadikan jaringan target tumor suatu fokus nekrosis koagulasi, tanpa merusak jaringan sekitarnya (Gambar 13). Konsep ini dapat dianalogikan dengan memfokuskan sinar matahari dengan kaca pembesar untuk menghasilkan api. Mekanisme utama perusakan sel tumor oleh HIFU adalah secara termal, yakni lewat denaturasi protein oleh suhu tinggi yang dihasilkan oleh pemfokusan energi ultrasonik tadi o
pada tumor (temperatur di dalam fokus tumor dinaikkan hingga melebihi 80 C). Mekanisme lainnya adalah penghancuran jaringan
oleh efek kavitasi akustik. Gelombang ultrasonik
HIFU menyebar ke dalam jaringan sebagai gelombang bertekanan. Oleh karena cairan interseluler sekitar fokus menjadi bertekanan negatif, suatu waktu akan timbul gelembunggelembung udara di sana. Gelembung-gelembung udara tadi akan bertumbukan dan kemudian menyatu menjadi gelembung yang lebih besar. Saat mencapai diameter yang beresonansi dengan gelombang ultrasonik yang dipancarkan (sekitar 3 μm pada frekuensi 1 MHz), gelembung-gelembung tadi akan sangat membesar kemudian kolaps dengan cepat pula. Inilah yang disebut dengan kavitasi inersi akustik. Suhu yang amat tinggi dan pergeseran tekanan yang terjadi diteruskan ke sekitar gelembung yang kolaps tadi, berakibat kerusakan lokal akibat mekanik dan termal yang terlokalisir. Secara histologis akan jaringan tumor akan tampak mengalami nekrosis koagulasi, dan akan didapatkan lubang-lubang transparan pada lokasi gelembung terjadi. Ablasi menggunakan HIFU dewasa ini membawa 30
hasil yang cukup menggembirakan, khususnya untuk penanganan tumor hati, uterus, ginjal, payudara dan pankreas. Di dunia barat, ablasi menggunakan HIFU masih pada tahap clinical trial. Li Chuan-Xing dkk. pada tahun 2003 meneliti manfaat klinis ablasi dengan HIFU pada
tumor hati primer dan metastasis, menyatakan bahwa HIFU dapat menjadi pilihan terapi yang cukup aman dan efektif untuk kanker hati. Lebih lanjut, Feng Wu dkk. (2005) menyatakan bahwa kombinasi ablasi dengan HIFU dan TACE merupakan pendekatan terapi yang cukup (27,33,34)
menjanjikan.
Gambar 13. Skema HIFU (High Intensity Focused Ultrasound)
Dikutip dari: Adam and Mueller, Interventional of Radiological Treatment of Liver (27) Tumour, 2008
Kemoembolisasi Transarterial (=Transarterial Chemoembolization/TACE ) HCC adalah suatu tumor yang kaya vaskularisasi, terutama dari arteria hepatika yang mengalirkan sekitar 80-90% suplai darah HCC (sisanya oleh vena porta). Sebaliknya parenkim hati non-tumor mendapatkan mayoritas suplai darah dari vena porta. Berdasarkan pemahaman ini, dikembangkan terapi TACE yang menggunakan kateterisasi selektif arteria hepatika untuk memasukkan kemoterapi regional, kemudian mengembolisasi arteria yang memberi suplai darah bagi tumor (tumor-feeding artery) (lihat Gambar 13). Pemberian kemoterapi secara selektif ini bertujuan untuk meningkatkan konsentrasi bahan kemoterapi pada tumor dan untuk mengurangi paparan sistemik. Kemoterapi (yang sering digunakan adalah preparat cisplatin, doxorubicin, mitomycin C , atau kombinasi dari bahan-bahan ini) 31
mula-mula disuntikkan, seringkali dalam bentuk campuran dengan lipiodol, suatu senyawa minyak yang cenderung terakumulasi di dalam jaringan tumor HCC. Akumulasi ini kemungkinan akibat peningkatan permeabilitas pada pembuluh darah dan retensi akibat terganggunya aliran limfatik. Tindakan tadi disusul dengan embolisasi feeding artery menggunakan satu atau beberapa bahan embolik (lipiodol selain sebagai bahan pembawa obat, juga merupakan bahan embolik; bahan lain meliputi alkohol polivinil, gelfoam, serta butiran pelepas-obat/ drug-eluting beads seperti DC/LC Beads, Hepasphere/Quadrisphere, microsphere) (Gambar 14).
(27,35)
Gambar 14. Suplai vaskuler HCC. Angiogram sesaat sebelum TACE ( A) yang dibuat melalui suatu mikrokateter selektif yang ditempatkan pada satu cabang dari arteria hepatika dekstra (ujung panah hitam) menunjukkan adanya kondisi disorganisasi pada arteriola hepatika yang menyuplai tumor (ujung panah putih ). Citra pasca-TACE (B) menunjukkan pooling atau konsentrasi dari senyawa campuran lipiodol – kemoterapi di dalam vascular bed yang abnormal dari tumor (ujung panah )
Dikutip dari: McMasters and Vauthey, Hepatocellular Carcinoma - Targeted Therapy and (13) Multidisciplinary Care, 2011
Untuk kemoembolisasi yang aman, suplai darah bagi jaringan hati non-tumor dari vena porta haruslah adekuat. Karena itu, adanya trombosis cabang utama vena porta merupakan kontraindikasi. Kontraindikasi lain meliputi metastasis ekstrahepatik, tumor hati yang besar (>50% ukuran hepar), sirosis hati yang lanjut, dan kondisi umum yang buruk (skor Child-Pugh ≥8, kadar bilirubin serum >50 μmol/L) . Keluhan pasien yang mengikuti
32
tindakan embolisasi meliputi sindroma yang terdiri atas nyeri abdomen, demam, keluhan yang menyerupai flu, kelemahan umum, ataupun mual, yang biasanya membaik spontan dalam 2 – 4 hari, walaupun pada beberapa pasien dapat berlanjut menjadi abses hati. Komplikasi meliputi komplikasi pada tempat injeksi (<5% tindakan, meliputi hematoma, perdarahan, trombosis) dan komplikasi terkait tindakan (±1-5% tindakan, meliputi infeksi/abses, gagal hati akut, netropenia).
(27,35)
TERAPI SISTEMIK
Kemoterapi Sistemik Banyak studi yang meneliti terapi sistemik untuk HCC, khususnya pada pasien yang inoperabel, dan banyak pula yang hasilnya tidak terlalu menggembirakan. Terapi kemoterapi sistemik yang diberikan dapat digolongkan ke dalam beberapa kelompok, antara lain: 1. Kemoterapi sitotoksik (meliputi etoposide, doxorubicin, epirubicin, cisplatin, 5(36,37)
fluorouracil, mitoxantrone, fludarabine, gemcitabine, ir inotecan, nolatrexed) 2. Terapi hormonal
Estrogen secara in vitro terbukti memiliki efek merangsang proliferasi hepatosit, dan secara in vivo bisa memicu pertumbuhan tumor hepar. Obat antiestrogen, tamoxifen, dipakai karena bisa menurunkan jumlah reseptor estrogen di hepar. Namun hasil studi random fase III yang dilakukan oleh Barbare ternyata tidak menunjukkan peningkatan (38)
survival.
3. Terapi somatostatin (ocreotide, lanreotide ) Somatostatin memiliki aktivitas antimitosis terhadap berbagai tumor non-endokrin, dan sel-sel HCC memiliki reseptor somatostatin. Karena itu analog somatostatin dipakai untuk menangani pasien dengan HCC yang lanjut. Sebuah penelitian random awal oleh
33
Kouroumalis dkk. menunjukkan perbaikan survival pada pasien yang diberi terapi ocreotide secara subkutan, namun studi lainnya oleh Becker dkk. menunjukkan tidak ada (39,40)
peningkatan survival pada pemberian ocreotide aksi lama (lanreotide).
4. Terapi dengan thalidomide (sebagai terapi tunggal atau kombinasi dengan epirubicin atau interferon) Thalidomide yang awalnya dikembangkan pada tahun 1960-an sebagai sedatif, baru-
baru ini dievaluasi ulang perannya untuk obat antikanker. Penggunaannya pada pasien HCC lanjut terutama berdasarkan efek anti-angiogeniknya. Studi fase II telah dibuat untuk mengukur kemangkusan thalidomide sebagai terapi tunggal atau dalam kombinasi dengan epirubicin atau dengan interferon menunjukkan aktivitas yang terbatas pada pengobatan HCC.
(36,42,43)
5. Terapi interferon Interferon yang biasa dipakai untuk terapi hepatitis viral telah dicobakan untuk pengobatan HCC. Mekanisme terapinya ada beberapa, meliputi efek langsung antivirus, efek imunomodulasi, serta efek antiproliferasi langsung maupun tak langsung.Beberapa studi awal menunjukkan pemberian interferon dosis tinggi meningkatkan angka survival, namun ada toksisitas karena obat pada penerimanya. Penelitian lain menunjukkan bahwa pemberian bermakna.
interferon
dosis
rendah
tidak
menunjukkan
efek
perbaikan
yang
(44,45)
6. Molecularly targeted therapy Erlotinib yang merupakan inhibitor tirosin-kinase yang bekerja pada reseptor EGF (epidermal growth factor ), menunjukkan kemangkusan sebagai pengobatan HCC lanjut. Sunitinib adalah inhibitor tirosin-kinase multitarget dengan kemampuan antiangiogenesis pula. Sebuah studi fase II memperlihatkan pemberian sunitinib pada pasien HCC yang
34
inoperabel memberikan hasil survival keseluruhan sebesar 9,8 bulan.
(46)
Sorafenib
adalah inhibitor multi-kinase oral yang menghambat proliferasi sel tumor dengan membidik jalur sinyal intrasel pada tingkat Raf-1 dan B-raf serin-treonin-kinase dan juga menghasilkan efek anti-angiogenik dengan membidik reseptor EGF ( endothelial growth factor ) 1, 2, dan 3 serta reseptor platelet derived growth factor dari tirosin-kinase beta.
Obat ini cukup mahal, namun manfaat klinisnya masih sangat terbatas.
(47-49)
TERAPI RADIASI
Terapi Radiasi Eksterna Dalam sejarahnya, radioterapi memiliki peran yang terbatas dalam penanganan keganasan pada hati, disebabkan toleransi hepar terhadap radiasi. Risiko munculnya gangguan hati yang diinduksi oleh radiasi
( RILD=radiation-induced liver disease)
membatasi dosis radiasi eksterna terhadap seluruh jaringan hati hanya sebesar 30-35 Gy yang diberikan dalam fraksi-fraksi berdosis 2 Gy, suatu dosis yang jauh di bawah dosis yang dibutuhkan untuk eradikasi tumor solid. Pengembangan 3-DCRT (three dimensional conformal radiotherapy) maupun targeting therapies memungkinkan pemberian dosis radiasi
yang lebih tinggi ke daerah tumor sambil meminimalkan paparan ke jaringan hati sekitar.
(12)
RILD dapat timbul pada 5-10% pasien yang menerima radiasi 30-32 Gy pada seluruh liver menggunakan fraksinasi konvensional, biasa muncul 2 hingga 4 bulan setelah iradiasi dan ditandai oleh hepatomegali anikterik, asites, serta meningkatnya enzim-enzim hepar terutama fosfatase alkali, dengan sedikit atau tanpa peningkatan bilirubin (kesemuanya muncul pada saat tidak adanya progresivitas tumor). Patologi yang mendasari adalah terjadinya oklusi vena-vena kecil yang pada selanjutnya dapat disertai atrofi hepatosit dan
35
fibrosis hati. Tampilan klinis RILD berkisar dari yang ringan dan reversibel hingga kegagalan hati yang progresif yang berujung kematian.
(12)
Saat ini untuk memberikan terapi radiasi eksterna bagi pasien HCC yang inoperabel, dikembangkan beberapa teknik, -
(12)
antara lain:
Three dimensional conformal radiotherapy (3-D-CRT)
- Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) -
Stereotactic body radiotherapy (SBRT)
-
Proton beam dan heavy ion therapy
Terapi Radiasi Interna menggunakan selective internal radiotherapy (SIRT) dengan radioisotop Suatu usaha lain untuk mengantarkan radiasi fokal ke jaringan HCC adalah radiasi interna dengan memakai isotop radioaktif. Terapi yang sudah digunakan adalah 90
menggunakan yttrium-90 ( Y) yang tertanam di dalam resin/gelas microsphere, lipiodol 131
yang dilabel dengan iodine-131 ( decanethiol /lipiodol berlabel
188
I), dan 4-hexadecyl-1,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-
188
Re (
Re-HDD/lipiodol), diberikan secara selektif ke tumor
melalui arteria hepatika yang merupakan pembuluh darah utama penyuplai tumor HCC. Jaringan hepar normal sendiri mendapatkan suplai utama dari vena porta. Dengan demikian, pemberian bahan-bahan radionuklida melalui arteria hepatika akan memberikan distribusi dosis radiasi yang tinggi pada tumor dan sangat sedikit saja yang memapar parenkim hepar normal sekitar. Dibandingkan dengan radioterapi eksternal, SIRT memungkinkan pemberian dosis yang jauh lebih tinggi ke jaringan tumor (100-150 Gy) tanpa toksisitas bagi hepar yang bermakna.
(6,12,50,51)
36
Terapi SIRT dengan metoda TART (transarterial radionuclide therapy) lain yang 32
jarang dipakai untuk terapi HCC adalah dengan memakai Phosphorus-32 ( P) glass (7)
microsphere dan Milican/holmium-166 microspheres (HoMS).
Kedua terapi ini tidak
dipaparkan dalam tulisan ini.
SIRT dengan
90
Ytrium microsphere 90
Radioterapi internal menggunakan
Ytrium telah digunakan sejak 1960-an.
90
Y
adalah suatu beta emitter murni dengan waktu paruh 64,2 jam, menghasilkan unsur stabil zirconium-90. Kemampuan penetrasi emisi partikel betanya ke dalam jaringan adalah sejauh 2,5-11 mm.
90
Ytrium ini diberikan dalam ikatan dengan suatu mikro- atau nanopartikel yang
disebut microsphere dari bahan gelas/kaca ataupun resin. Therasphere
®
(MDS Nordion,
Ottawa, Canada) adalah microsphere berbahan kaca mikro yang tak teruraikan dalam tubuh dengan diameter antara 20 dan 30 μm, dan telah mendapat persetujuan dari FDA pada tahun 1999 untuk terapi pasien HCC dengan trombosis vena porta. SIR-Spheres
®
(Sirtex Medical,
Lane Cove, Australia) merupakan microsphere yang terbuat dari resin yang teruraikan dalam ®
tubuh. Dibandingkan dengan Therasphere , ia memiliki diameter yang sedikit lebih besar (yaitu antara 20 dan 60 μm) dan gravitasi spesifik per- microsphere yang lebih rendah. Pada ®
tahun 2002 SIR-Spheres disetujui oleh FDA untuk diberikan pada pasien dengan metastasis kanker kolorektal di hepar.
(7,12,50,52)
Persiapan Tindakan Pemberian
90
Y-microsphere
Sebelum pemberian terapi SPECT
99m
90
Y-microsphere, wajib dikerjakan sidik praterapi dengan
Tc-macroaggregate-albumin (
99m
Tc-MAA) intra-arteri hepatik untuk memeriksa
adanya pirau hepar-paru potensial dan untuk menyingkirkan reflux aliran darah ke usus besar, lambung, atau pankreas. Semua ini perlu untuk mencegah komplikasi-komplikasi yang dapat
37
dihindari seperti pnemonitis radiasi, ulserasi usus/gaster, pankreatitis akut. Untuk profilaksi komplikasi tadi, kadangkala dilakukan embolisasi profilaksis pembuluh darah kolateral saat sidik dikerjakan agar saat pemberian terapi SIRT nanti kemungkinan deposisi radioaktif ke tempat-tempat yang tidak diharapkan dapat dikurangi.
(53)
Persiapan dan evaluasi pra-terapi lain yang harus dikerjakan adalah pemeriksaan laboratorium darah (kadar enzim-enzim hati, kolinesterase, hitung darah, koagulasi serta kadar kreatinin sebaiknya diperiksa dalam kurun waktu 2 minggu sebelum terapi), serta pemeriksaan angiografi pembuluh darah mesenterika dengan high-speed multi slice CT (angio-CT), yang bertujuan:
(1) untuk menilai akses arteria hepatik, yaitu adanya variasi anatomi (seperti arteria hepatika dekstra yang dipercabangkan dari arteria mesenterika superior) (2) untuk menilai adanya trombosis vena porta yang dapat tampak selama fase venosa, dan ada tidaknya malformasi arteriovenosa ataupun pembuluh aberans yang dapat menyebabkan aliran sistemik senyawa radioaktif ke dalam sirkulasi sistemik (53)
(3) penempatan koil untuk jalur terapi.
Pasien harus diberi informasi lisan maupun tertulis mengenai prosedur tindakan. Pasien harus diberitahu bahwa terapi ini bukanlah untuk kuratif, melainkan terapi paliatif yang ditujukan ke lesi tumor di hepar mereka. Efek samping potensial maupun nasihat untuk mengurangi bahaya paparan ke anggota keluarga atau lingkungan pasien harus disampaikan. Akhirnya, informed consent tertulis harus dimintakan dari pasien. Kontraindikasi terapi SIRT
(53)
90
Ytrium microsphere meliputi:
a. Kontraindikasi umum pemberian terapi radioaktif intraarterial (termasuk terapi dengan 131
I) yang terdiri atas:
38
-
kontraindikasi absolut: kehamilan, menyusui, perkiraan harapan hidup kurang dari 1 bulan
-
kontraindikasi relatif: skor Child-Pugh di atas 7, banyak metastasis ekstrahepatik, gangguan ginjal yang berat (klirens kreatinin <30 ml/menit), gangguan paru yang berat, serta semua kontraindikasi tindakan kateterisasi arteria hepatika (gangguan koagulasi yang tak dapat tertangani, gagal ginjal, alergi terhadap media kontras, abnormalitas vaskuler).
(53)
b. Kontraindikasi spesifik bagi pemberian masing-masing bahan antara lain: 1. Kontraindikasi untuk pemberian TheraSphere®: -
Kasus dengan sidik SPECT/CT praterapi menggunakan
99m
Tc MAA menunjukkan
deposit radioaktivitas pada saluran cerna yang tidak dapat dikoreksi dengan teknik angiografi -
kasus dengan pirau hepar-pulmo sehingga dapat mengakibatkan mengalirnya lebih dari 610 MBq
90
Y ke paru. Pnemonitis radiasi akan mulai timbul apabila dosis
yang diterima paru setiap terapi tunggal sebesar 30 Gy. -
kasus disfungsi hati ataupun insufisiensi paru yang berat.
Catatan khusus: -
tipe tumor yang infiltratif
-
“Bulk disease” yaitu volume tumor > 70% dari volume hepar, atau adanya nodul tumor yang multipel
-
AST atau ALT > 5 kali nilai rujukan
-
bilirubin yang lebih tinggi dari nilai rujukan
-
volume tumor > 50% volume hepar dengan kadar albumin < 3 g/dl
39
-
pasien yang dalam terapi antiangiogenesis dapat berpengaruh pada kualitas pembuluh darah dan dapat memicu komplikasi selama angiografi.
(53)
®
2. Kontraindikasi untuk pemberian SIR-spheres : -
penderita dengan hasil laboratorium fungsi ekskresi hati yang abnormal (> 5 kali nilai rujukan)
-
adanya asites atau tanda klinis kegagalan fungsi hati
-
adanya
abnormalitas
anatomi
pembuluh
darah
yang
diperkirakan
dapat
mengakibatkan aliran balik/ reflux aliran darah dari arteria hepatika ke lambung, pankreas atau usus besar (dari angiogram praterapi) -
laju/fraksi pirau hepar-paru ( LSF=Lung shunt fraction) lebih dari 20% yang dihitung berdasarkan sidik praterapi SPECT/CT 99mTc-MAA intraarteria hepatika. Fraksi ini dapat dihitung dengan rumus berikut:
-
metastasis ekstrahepatik yang luas
-
kontraindikasi relatif meliputi riwayat radiasi eksterna atas sebagian besar dari volume total hepar
-
penderita dengan riwayat pemberian capecitabine di dalam kurun 2 bulan sebelum injeksi, atau yang direncanakan akan diberi capecitabine kapan pun setelah terapi dengan SIR-spheres
-
®
trombosis vena porta utama.
Catatan khusus: -
Pemberian SIR-spheres
®
yang kurang hati-hati sehingga masuk ke saluran
gastrointestinal atau ke pankreas akan menyebabkan nyeri abdomen akut,
40
pankreatitis akut atau ulkus peptikum, sedangkan bila masuk ke kandung empedu dapat menyebabkan kolesistitis -
pemberian dosis radiasi yang tinggi dan/atau adanya pirau ke paru yang berat dapat berakibat pnemonitis radiasi
-
radiasi yang eksesif terhadap parenkima hepar normal dapat menyebabkan hepatitis radiasi
-
pasien yang dalam terapi antiangiogenesis dapat berpengaruh pada kualitas pembuluh darah dan dapat memicu komplikasi selama angiografi.
Dosimetri Terapi
(53)
90
Y-microsphere
Tidak seperti terapi SIRT dengan Lipiodol yang memakai dosis tetap, terapi dengan microsphere didasarkan pada dosimetri saat perencanaan terapi. Ada beberapa metoda
perhitungan dosimetri yang diusulkan oleh para peneliti. - Metoda dosimetri pertama dibuat berdasarkan atas data empirik menyangkut ukuran tumor, yaitu pemberian dosis dengan aktivitas yang diusulkan sebesar 2 GBq untuk tumor < 25% dari volume hepar total; 2,5 GBq untuk tumor berukuran antara 25% dan 50% dari volume hepar, dan 3 GBq untuk tumor yang melebihi ukuran 50% dari volume hepar. ®
- Metoda kedua yang diusulkan untuk terapi SIR-spheres , memasukkan unsur luas permukaan tubuh (body surface area/BSA ) dalam meter-persegi, dengan formula sebagai berikut:
2
dengan perhitungan BSA(m ) = 0,20247 x tinggi badan(m)
0,725
x berat badan(kg)
0,425
.
- Metoda dosimetri yang lainnya meliputi MIRD (Medical Internal Radiation Dose) yang terdiri atas 2 macam dosimetri, yakni makrodosimetri non-kompartemen yang diusulkan
41
®
oleh Salem dkk. untuk pemberian Therasphere , dan makrodosimetri kompartemen yang diusulkan oleh Gulec dkk. yang dapat diterapkan untuk kedua jenis
sphere.
Makrodosimetri kompartemen memasukkan perhitungan dengan akurasi variabel, yaitu dengan menghitung volume hepar dan tumor, rasio tumor dan jaringan hepar normal, serta persentase radioaktivitas yang diperkirakan akan masuk ke paru-paru. Kedua model dosimetri ini didasarkan pada dosis untuk keseluruhan hepar. Jika terapi hendak ditujukan untuk lobus tertentu, dosimetri harus dihitung lagi dengan asumsi volume seluruh hati "dikoreksi" dengan volume proporsional lobus target yang diterapi. Dosis yang diberikan LSF (lihat rumus di juga harus disesuaikan/dikurangi lagi berdasarkan fraksi pirau paru/ ®
atas). Untuk SIR-spheres , dosis pemberian tidak dikurangi bila LSF kurang dari 10%, dikurangi 20%-nya bila LSF sebesar 10-15%, dikurangi 40%-nya bila LSF sebesar 15®
20%, dan dikontraindikasikan untuk LSF di atas 20%. Untuk Therasphere , biasa dipakai batas dosis serap empiris ke paru sebesar 25-30 Gy, namun batas ini dapat diturunkan apabila ada penurunan fungsi paru, misalnya pada pasien dengan PPOK atau pada pasien yang pernah menjalani reseksi paru.
(53)
Dengan pengandaian distribusi radioaktivitas yang homogen di hepar, jaringan tumor, dan paru (bila ada pirau), berdasarkan makrodosimetri kompartemen yang sedikit disederhanakan, perhitungannya berdasarkan rumus berikut:
dengan fraksi ambilan ( FU=fractional uptake ) hepar dihitung seperti berikut:
42
Dosis yang diinjeksikan haruslah memperhitungkan dosis yang tersisa di vial, yakni ®
kira-kira 5% keseluruhan dosis pada Therasphere , sedangkan pada SIR-sphere
®
tergantung sediaan yang dipakai. TLR pada rumus di atas adalah rasio tumor dibagi jaringan hepar, yang hanya dapat ditentukan dengan akurat menggunakan koreksi atenuasi sidik SPECT. Jika hal ini tidak dimungkinkan, dosimetri yang memperhitungkan dosis serap hepar dapat ditempuh menggunakan rumus di atas dengan memasukkan 0 (nol) sebagai massa tumor (= model MIRD non-kompartemen). Jikalau pemberian selektif pada lobus atau segmen hendak dikerjakan, maka kedua rumus di atas dapat dipakai dengan mengganti massa hepar dengan massa lobus atau massa segmen. Maka perhitungan fraksi radioaktivitas yang diberikan ke jaringan tumor adalah:
Dosis yang diberikan untuk tumor dapat dihitung sebagai berikut:
Massa tumor ataupun massa hepar harus dihitung dari penentuan volume pada citra 3
CT tumor dan hepar. Berat jenis kedua jaringan adalah sedikit lebih tinggi dari 1 g/cm , namun massa keduanya dapat dianggap setara dengan volumenya dalam akurasi perhitungan dosimetri ini. Dosis di atas, baik untuk jaringan tumor maupun hepar, sudah memperhitungkan peluruhan dari
90
Y dalam kompartemen penyerapan.
(53)
90
Pemberian Y-microsphere Pemberian 90Y-microsphere haruslah dikerjakan oleh staf medis terlatih dan didukung oleh staf fisika medis dan perawat. Setelah langkah-langkah penting persiapan meliputi angiografi viseral, penilaian pirau paru dan gastrointestinal dengan sidik
99m
Tc-MAA (bila
43
perlu disertai embolisasi profilaksi pembuluh kolateral), serta perencanaan terapi, dan 90
Y-microsphere dapat diberikan di
setelah pasien dinyatakan layak untuk terapi,
departemen radiologi intervensi. Injeksi ke pembuluh utama arteria hepatika dihindari karena membuat radiasi tersebar ke kedua lobus hepar. Jika lesi terbatas pada satu lobus, kateter dapat secara selektif dimasukkan ke arteria hepatika cabang kanan atau kiri sesuai lobus tempat tumor, dengan demikian menghindari terpaparnya lobus kontralateral. Pada kasus-kasus tertentu, terapi yang hiperselektif (misalnya ke satu segmen tertentu) dapat diberikan. Apabila ujung kateter telah mencapai tempat yang dikehendaki, penyuntikan harus dikerjakan dengan hati-hati tanpa tekanan paksa, untuk menghindari aliran balik.
SIRT dengan
131
(53)
I-Lipiodol
131
I adalah radionuklida yang memancarkan partikel beta (dengan energi maksimum
sebesar 0,61 MeV, sedangkan rata-ratanya 0,192 MeV) dan foton gamma (energi sebesar 364 keV) dengan waktu paruh fisik 8,04 hari. Penetrasi maksimum partikel beta
131
I di jaringan
lunak adalah 2,4 mm, dengan rerata 0,9 mm. Lipiodol adalah suatu minyak yang secara alami terdapat pada benih opium/candu, merupakan asam lemak etil ester yang kaya akan iodin. Kandungan
127
I-nya yang stabil lalu diganti dengan
sederhana. Lipiocis
®
adalah nama dagang preparat
Brussels, Belgia. Seperti
90
Y-microsphere,
131
131
I melalui reaksi pertukaran yang
I-Lipiodol, diproduksi oleh IBA di
131
I-Lipiodol diberikan secara sangat selektif
melalui kateter arterial via arteria hepatika ke feeding artery jaringan tumor. Sejumlah
131
I-
Lipiodol akan berpindah menuju lingkungan mikro dari tumor HCC melalui permeabilitas pembuluh yang meningkat. Bersihan (wash out) senyawa radioaktif ini akan berjalan lambat karena kurangnya pembuluh limfatik dan sel Kupfer, maupun karena proses endositosis oleh sel tumor. Pada 24 jam pasca-pemberiannya, 75-90% aktivitas dari dosis yang diberikan akan
44
terperangkap di hepar. Sejumlah fraksi senyawa radioaktif tersebut akan terdistribusi ke dalam jaringan hepar normal. Indikasi
131
(53)
I-Lipiodol
131
I-Lipiodol diindikasikan untuk:
-
terapi paliatif bagi pasien yang secara histologi terbukti sebagai HCC dan secara medis inoperabel
-
terapi ajuvan setelah reseksi HCC
-
terapi neo-ajuvan HCC sebelum reseksi atau transplantasi hepar.
Kontraindikasi
131
(53)
I-Lipiodol:
1. Kontraindikasi umum (lihat kontraindikasi umum pada pemberian SIRT di atas) 2. Kontraindikasi spesifik: - Secara klinis didapati adanya kegagalan fungsi hepar, seperti adanya ensefalopati hepatis atau asites masif - Kelas Child-Pugh di atas B7 pada kasus yang direncanakan akan diberi terapi menyangkut seluruh hepar atau salah satu lobus hepar. Catatan khusus: -
131
I-Lipiodol tidak dikontraindikasikan pada kasus HCC dengan trombosis vena porta
parsial ataupun total, walaupun hasil terapi kurang menguntungkan - Ambilan dalam jumlah kecil pada paru-paru (akibat pirau), tiroid dan traktus gastrointestinal (akibat terdapatnya iodin bebas) sering dijumpai dan biasanya bukan merupakan masalah yang khusus - Karena ada emisi gamma, maka risiko medis dan proteksi radiasi yang berhubungan dengan perawatan isolasi harus dipikirkan.
(53)
45
Persiapan Pasien Secara umum persiapan pasien pada pemberian terapi dengan pada pemberian
90
131
I-Lipiodol adalah sama
Y-microsphere, dengan penekanan khusus pada informed consent
kepada pasien dan keluarga untuk sedapat-dapatnya menghindarkan paparan radiasi ataupun kontaminasi ke lingkungan terdekat pasien. Instruksi tertulis berkenaan hal ini sebaiknya (53)
diberikan.
Pemberian
131
I-Lipiodol:
Tidak seperti
90
Y-microsphere,
131
I-Lipiodol tidak memerlukan perencanaan terapi
berkenaan dengan dosimetri, namun dosis dapat disesuaikan. Estimasi dosis serap lipiodol pada beberapa jaringan dapat dilihat pada Tabel 6.
Tabel 6. Estimasi Dosis Serap Terapi
131
I-Lipiodol Intra-arteria Hepatika
a) Sumber: “Lipiocis et hepatocarcinome” monograph oleh CIS Biomedical 131 b) Values adapted from Monsieurs MA, et al. Patient dosimetry for I-lipiodol therapy. Eur J Nucl Med Mol Im (2003) 30:554-561 Dikutip dari: EANM Procedure Guideline for the Treatment of Liver Cancer and Liver Metastases with Intra-arterial Radioactive Compounds . Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011 Jul;38(7):1393-406 131
I-Lipiodol diberikan dalam bentuk larutan untuk digunakan pada suhu ruangan.
Lipiodol berbentuk minyak kental sehingga dapat menimbulkan tahanan yang besar saat pencampuran di syringe dan saat injeksi via kateter. Untuk memperbesar volume total injeksi, radiofarmaka dapat diencerkan lagi dengan 2-10 cc Lipiodol yang tak dilabel.
46
Preparasi
131
I-Lipiodol haruslah dilakukan di suatu ruangan yang berventilasi baik
untuk menghindari inhalasi uap radioiodin. Kehati-hatian harus dijaga dalam menggunakan jarum Luerlock dan tutup keran saluran dari bahan yang tidak larut dalam Lipiodol. Terapi dimasukkan melalui arteria hepatika yang dicapai dengan memasukkan kateter, dapat melalui suatu jalur ( port ) yang sudah dipasang sebelumnya, atau lebih disukai secara langsung lewat trans-femoralis. Kateterisasi arteria hepatika trans-femoralis harus dikerjakan oleh seorang radiolog intervensi di bawah panduan sinar-X. Dosis tetap
131
I-Lipiodol sebesar
2,22 GBq (=60 mCi) diinjeksikan perlahan melalui kateter arteria hepatika, menghantarkan dosis rata-rata sebesar kira-kira 50 Gy. Dosis tadi dapat dimodifikasi/disesuaikan dengan alasan medis seperti
ukuran tumor, berdasarkan kalkulasi dosimetri atau peraturan atau
konsensus setempat. Pada pasien HCC dengan anatomi arteria hepatika yang normal,
131
I-Lipiodol biasa
diberikan dengan penempatan kateter pada arteria hepatika distal dari asalnya di arteria gastroduodenalis. Pada kasus dengan variasi anatomi, beberapa prosedur pemberian secara terpisah pada arteria hepatika kanan dan kiri mungkin harus dikerjakan. Untuk pemberian super- atau hiperselektif, kateter ditempatkan pada cabang arteria hepatika yang lebih distal lagi. Untuk beberapa kasus, pemberian radiofarmaka dilakukan dengan injeksi perlahan secara intra-arterial di bawah pengawasan fluoroskopi untuk mengontrol agar aliran lambat gelembung-gelembung lipiodol tetap pada jalurnya. Aliran arterio-venosa yang cukup besar bukanlah hal yang wajar dan harus dianggap sebagai alasan menghentikan tindakan dan mempertimbangkan modalitas terapi lain. Pada kasus aliran arterio-venosa yang kecil, prosedur dapat diteruskan berdasarkan penilaian dan teknik prosedur ahli.
47
Terapi
131
I-Lipiodol dapat diulangi 2, 5, 8 dan 12 bulan setelah injeksi pertama,
bergantung pada kondisi pasien, efek samping setelah terapi sebelumnya (khususnya timbulnya gejala gangguan respirasi), respons tumor dan dosimetri.
SIRT dengan 188
(53)
188
Re-HDD/Lipiodol
Rhenium adalah radioisotop pemancar partikel beta dengan waktu paruh pendek
(16,9 jam) dan energi maksimum tinggi (2,12 MeV) yang efektif untuk terapi antitumor. Penetrasi rata-ratanya sedalam 2,6 mm, dengan jangkauan maksimum 10,1 mm. Melebihi jarak ini, partikel beta akan sangat lemah, sehingga membatasi terjadinya jejas pada jaringan atau organ yang berdekatan dan memungkinkan terapi rawat jalan tanpa perlu proteksi radiasi tambahan atau perhatian ekstra lain.
188
Re juga memancarkan 155keV emisi-γ (15%
emisinya), yang hampir sama dengan energi pada
99m
Tc sehingga memungkinkan sidik pra-
dan pascaterapi menggunakan kamera gamma untuk penentuan biodistribusi dan dosimetri. Kelebihan utama dari
188
Re adalah dapat dibuat lewat generator yang memiliki shelf-life
beberapa bulan, berbeda dengan perangkat radionuklida lainnya yang memiliki shelf life hanya beberapa hari. Ketersediaan
188
Re dalam bentuk generator membuat penyimpanan,
transportasi, elusi, serta penggunaannya sangat hemat biaya dan menguntungkan, terutama bagi daerah yang jauh dan negara-negara berkembang. Penggunaan generator tadi juga membuat keberadaan Banyaknya
188
188
Re terjamin dan dapat disesuaikan kebutuhan.
(54)
Re-HDD/lipiodol yang diberikan untuk terapi HCC tergantung pada
dosis serap radiasi pada organ-organ penting, yang diukur setelah pemberian suatu dosis radiokonjugat tadi secara transarterial. Organ yang dimaksud adalah sumsum tulang, paruparu, serta jaringan hepar normal, dan batas dosis untuk organ-organ tadi berturut-turut sebesar 1,5 Gy, 12 Gy dan 30 Gy. Dosis perintis radiokonjugat sebesar 185 MBq disuntikkan,
48
kemudian sidik seluruh tubuh dilakukan untuk menghitung dosis serap radiasi organ-organ penting di atas. Dosis pemberian lalu dihitung berdasarkan dosis serap tadi dan diberikan pada hari yang sama.
(55)
Gambar 15. Beberapa citra dari pasien pria berusia 69 tahun dengan dua buah nodul HCC pada kedua lobi 188 hepar. Kedua lesi tampak terablasi secara komplit setelah dua kali pemberian Re-HDD lipiodol dengan interval 3 bulan. Tiga tahun pascaterapi terakhir, pasien masih bertahan hidup dan aktif, dengan kadar AFP serum dan CT follow-up menunjukkan tidak adanya rekurensi massa tumor. (a) Citra praterapi menunjukkan dua nodul (arah panah), masing-masing pada segmen IV dan VIII (b) Angiogram menunjukkan vaskularitas yang 188 meningkat pada kedua lesi (arah panah) (c) Sidik seluruh tubuh Re menunjukkan akumulasi radioaktivitas pada tumor (arah panah), dengan visualisasi yang samar pada paru, sedangkan pada tiroid, saluran gastrointestinal maupun tempat lain tidak menunjukkan adanya ambilan (d) CT scan ulang yang diambil 3 bulan setelah terapi dosis kedua menunjukkan hilangnya kedua nodul (arah panah). Daerah radioopak pada segmen IV yang tampak sebagai massa HCC yang mengikat kontras pada citra fase arteri, sebenarnya merupakan sejumlah kecil lipiodol yang tampak pula pada semua fase CT scan (fase nonkontras, fase arterial, fase vena porta, serta fase lambat). (e) sidik PET/CT diambil 2 tahun setelah terapi juga menunjukkan tidak adanya sisa tumor ataupun rekurensi HCC (arah panah). 188
Dikutip dari: Kumar A, et al. Inoperable Hepatocellular Carcinoma: Transarterial Re-HDD –Labeled Iodized Oil (55) for Treatment - Prospective Multicenter Clinical Trial. Radiology 2007; 243:509 –19
49
Angka kejadian efek samping (toksisitas) serius pemberian terapi ini rendah. Survival pada pasien HCC yang inoperabel dengan stadium I Okuda sebesar 59% dilaporkan oleh Ajay Kumar, dkk. Salah satu contoh keberhasilan terapi dapat dilihat pada Gambar 15.
188
-
Re HDD/lipiodol pada kasus HCC
(55)
PROGNOSIS
Secara umum, angka mortalitas pasien HCC masih tinggi. Angka survival jangka panjang HCC masih belum tinggi dikarenakan rekurensi tumor dan metastasis. Saat ini dikerjakan
beberapa
penelitian
molekuler
tentang
hepatokarsinogenesis
telah
mengidentifikasi sejumlah biomarker yang memiliki signifikansi dalam prediksi prognosis dan survival pasien HCC. Salah satu contohnya adalah ditemukannya overekspresi protoonkogen c-met yang dikaitkan dengan metastasis intrahepatik dan pendeknya angka survival 5 tahun, survivin yang ditengarai berkaitan dengan survival bebas HCC dan angka rekurensi tumor yang tinggi, dan beberapa biomarker lainnya. Saat ini masih sedikit saja yang diketahui dalam usaha prediksi angka survival pasien HCC, sehingga penelitian molekuler dalam pencarian penanda prognosis yang potensial masih sangat diperlukan.
(19)
50
BAB IV SIMPULAN
Karsinoma hepatoseluler merupakan salah satu keganasan primer hepar yang menyumbang angka kematian akibat kanker tertinggi ketiga di dunia. Berdasarkan patogenesis dan faktor risikonya, sirosis dan infeksi virus hepatitis B dan C memegang peran yang sangat penting. Deteksi dini dan surveilans diarahkan terutama kepada kelompok berisiko tinggi. Usaha pencegahan dan pengobatan infeksi hepatitis B dan C juga merupakan ujung tombak dalam usaha menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit. Diagnosis pasti HCC didasarkan pada hasil histopatologi, dan ditunjang oleh pemeriksaan penanda tumor serta pemeriksaan pencitraan. Pencitraan terdiri atas pencitraan konvensional (USG, CT-Scan, MRI) dan pencitraan molekuler/kedokteran nuklir (yakni PETScan ). Pencitraan kedokteran nuklir juga berperan penting dalam membantu klinisi
menentukan arah maupun pemantauan dan follow-up terapi, antara lain dengan pencitraan SPECT-CT memakai
99m
Tc-tetrofosmin,
99m
Tc-MIBI,
99m
Tc-MAA,
99m
Tc-GSA, dan lain-lain.
Spektrum terapi HCC dewasa ini sangat luas, dari mulai terapi lokal hingga sistemik, meliputi terapi medikamentosa, bedah hingga radiasi. Dunia kedokteran terus berusaha untuk memperbaiki harapan hidup penderita HCC, kendati hingga saat ini mortalitas pasien HCC masih tinggi dan prognosis jangka panjangnya buruk. Kedokteran nuklir memiliki peran penting dalam terapi HCC, yaitu dalam pemberian terapi radiasi interna selektif ( SIRT ) menggunakan antara lain
90
131
Y-microsphere,
I-lipiodol,
188
Re-HDD lipiodol.
51
DAFTAR PUSTAKA
1.
Kuntz E, Kuntz H-D. Morphology of The Liver. In Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology – Principles and Practice. 2nd ed. Heidelberg: Springer Medizin Verlag. 2006; 2:14 -20
2.
Ghany M, Hoofnagle JH. Approach to Patient with Liver Disease. In Kasper DL, et al. editors. Harrison‟s Principles of Internal Medicine. 16th ed., New York: T he McGrawHill Companies, Inc. 2005; P. 1808-1812
3.
Fasel JHD, et al. Macroscopic Anatomy of The Liver. In Rodès J, et al. editors. Textbook of Hepatology, 3rd ed., Massachusetts: Blackwell Publishing Ltd. 2007; P. 3-7
4.
Hansen JT, Lambert DR. Viscera: Liver. In Hansen JT, Lambert DR. Netter‟s Clinical Anatomy, 1st ed., Maryland: MediMedia, Inc. 2005
5.
Wang XW, et al. Biology of Hepatocelular Carcinoma: Past, Present and Beyond. In Wang XW, et al. editors. Molecular Genetics of Liver Neoplasia. Springer, New York, 2011; P 3-18
6.
Dancygier H. Gross Anatomy In Dancygier H. Clinical Hepatology – Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases Vol.1. Springer-Verlag, Berlin, 2010; P 11-14
7.
Kuntz E, Kuntz H-D. Morphology of the Liver. In Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology Textbook and Atlas. 3rd ed. Springer Medizin Verlag, 2008; P 16-21
8.
Lee W-C, Chen M-F. Epidemiology, Etiology, and Natural History of Hepatocellular Carcinoma. In Clavien P-A, et al. editors. Malignant Liver Tumors, 3rd ed., Chichester: Blackwell Publishing Ltd. 2010; P 52-54
9.
Leong TY-M, Leong AS-Y. Epidemiology. In Lau WY. editor. A Book on Hepatocellular Carcinoma, 1st ed., Singapore: World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd. 2008; P 1-24
10. White DL, et al. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma. In Carr BI. editor. Hepatocellular Carcinoma Diagnosis and Treatment, 2nd ed., New York, Humana Press. 2010; P 1-26 11. Usatoff V, Habib NA. Hepatocellular Carcinoma – The Clinical Problem. In Habib NA. editor. Methods in Molecular Medicine, vol.45: Hepatocellular Carcinoma Methods and Protocol, Humana Press Inc., Totowa; P 3-20 12. Wasmuth J-C. Hepatitis B – Epidemiology, Transmission and Natural History, In Mauss S, et al. editors. Hepatology – A Clinical Textbook, 2nd ed., Flying Publisher, Dűsseldorf, 2010; P 7-18
52
13. Marrero JA. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocarcinoma. In Hussain HK, Francis IR. editors: Primary Carcinomas of The Liver, Cambridge University Press, Cambridge, 2010; P 1-9 14. Hassan MM, Kaseb AO. Epidemiology and Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma. In McMasters KM, Vauthey J-N. editors. Hepatocellular Carcinoma – Targeted Therapy and Multidisciplinary Care, Springer, New York, 2011; P 1-20 15. Roberts LR, Gores GJ. Hepatocellular Carcinoma. In Yamada T, et al. editors: Textbook of Gastroenterology, 5th ed., Blackwell Publishing Ltd., Chichester, 2009; P 2386-2390 16. Shulz WA. Liver Cancer. In Schulz WA. editor, Molecular Biology of Human Cancer – An Advanced Student‟s Textbook. Springer, Dordrecht, 2005; P 327 -336 17. Dancygier H. Hepatocellular Carcinoma. In Dancygier H. Clinical Hepatology – Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases Vol.2. Springer-Verlag, Berlin, 2010; P 1307-1312; 1317-1325 18. Teytelboym O, et al. Pancreatic and Hepatobiliary Cancers. In Wahl RL. editor. Principles and Practice of PET and PET/CT. 2nd ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2009; P 340-343 19. Weishaupt D, Hany TF. Modalities for Imaging Liver Tumors. In Clavien P-A, et al. editors: Malignant Liver Tumors, 3rd ed., Chichester: Blackwell Publishing Ltd. 2010; P 76-100 20. BabaY, et al. Liver: Helical Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging. In Methods of cancer Diagnosis, Therapy, and Prognosis Vol.5 – Liver Cancer. Hayat MA. editor, Springer, 2009; P 33-42 21. Fung KTT, et al. Systematic Review of Radiological Imaging for Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients. The British Journal of Radiology 77 (2004), 633 – 640 22. Li KCP. Molecular Imaging. In Hepatocellular Carcinoma – Screening, Diagnosis, and Management, Natcher Conference Center National Institutes of Health Bethesda. Maryland. 2004; P 109-111 23. Delbeke D, Walker RC. Hepatobiliary and Pancreatic Malignancies. In Delbeke D, Israel O. editors. Hibrid PET/CT and SPECT/CT Imaging – A Teaching File. Springer, New Yorl, 2010; P 331-336 11
24. Delbeke D, Pinson CW. C-Acetate: A New Tracer for the Evaluation of Hepatocellular Carcinoma. J Nucl Med. 2003 Feb;44(2):222-3 11
25. Ho C-L, et al. C-Acetate PET Imaging in Hepatocellular Carcinoma and Other Liver Mass. J Nucl Med. 2003 Feb;44(2):213-21. 26. Yamamoto Y, et al. Detection of Hepatocellular Carcinoma Using 18 Comparison with F-FDG PET. J Nucl Med 2008; 49:1245 – 1248
11
C-Choline PET:
53
27. Ho C-L, et al. Dual Tracer PET/CT Imaging in Evaluation of Metastatic Hepatoccellular Carcinoma. J Nucl Med June 2007 vol. 48 no.6 902-909 28. Liu C-H, et al. Diagnostic Imaging Pre- and Post-ablation. In Adam A, Mueller PR. editors. Interventional Radiological Treatment of Liver Tumors, 1st ed., Cambridge University Press, Cambridge, 2009: P 1-24 29. Curley S, Siperstein AE. Radiofrequency Ablation of Hepatocellular Carcinoma. In Ellis LM, et al. editors. Radiofrequency Ablation for Cancer – Current Indications, Techniques, and Outcomes. 1st ed., Springer-Verlag New York, Inc., 2004; P 1-30 30. Curley SA. Radiofrequency Ablation of Malignant Liver Tumors. The Oncologist 2001;6:14-23 31. Salmi A, et al. Efficacy of radiofrequency Ablation of Hepatocellular Carcinoma Associated with Chronic Liver Disease without Cirrhosis. Int. J. Med. Sci. 2008, 5 32. Lencioni R, et al. Early-Stage Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Long-term Results of Percutaneous Image-guided Radiofrequency Ablation. Radiology 2005; 234: 961-967 33. Livraghi T, et al. Small Hepatocellular Carcinoma: Treatment with Radiofrequency Ablation versus Ethanol Injection. Radiology 1999;210:655-661 34. Li C-X, et al. Analysis of clinical effect of high-intensity focused ultrasound on liver cancer. World J Gastroenterol 2004; 10(15): 2201-2204 35. Patel J. Liver Tumors (Hepatocellular Cancer). In Kessel DO, Ray CE. editors. Transcatheter Embolization and Therapy, Springer, London, 2010; P 185-196 36. Wu F, et al. Advanced Hepatocellular Carcinoma: Treatment with High-Intensity Focused Ultrasound Ablation Combined with Transcatheter Arterial Embolization. Radiology 2005; 235:659 – 667 37. Zhu AX. Hepatocellular Carcinoma. In Chabner BA, et al. Harrison‟s Manual of Oncology. The McGraw-Hill Companies, Inc., 2008; P 410-416 38. Fukumoto T, Ku Y. Induction Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma. In Aigner KR, Stephens FO. editors. Induction Chemotherapy – Integrated Treatment Programs for Locally Advanced Cancers. Springer-Verlag, Berlin, 2011; P 237-242 39. Barbare J-C, et al. Randomized Controlled Trial of Tamoxifen in Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23:4338-4346 40. Kouroumalis E, et al. Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Octreotide: A Randomised Controlled Study. Gut. 1998 42(3):442 – 7 41. Becker G, et al. Long-acting Octreotide Versus Placebo for Treatment of Advanced HCC: A Randomized Controlled Double-blind Study. Hepatology. 2007 Jan 45(1):9-15 54
