PENGARUH MELATONIN DALAM TIDUR, TINGKAH LAKU, DAN FUNGSI KOGNITIF PADA ADHD DAN INSOMNIA DENGAN ONSET TIDUR YANG KRONIS
ABSTRAK Pendahuluan
Untuk Untuk menila menilaii efek efek dari dari terapi terapi melat melatoni onin n pada pada tidur, tidur, tingka tingkah h laku, laku, kognit kognitif if dan dan kualitas hidup anak dengan ADHD dan insomnia onset tidur kronis Metode
Sebanyak 105 anak yang berusia 6 – 12 tahun dengan diagnosis pasti ADHD dan insomnia kronis menjadi sampel dalam penelitian ini. Pemilihan sampel secara acak dan double double blind, blind, serta serta placeb placebo o contr controll olled ed trial trial dengan dengan menggu mengguna nakan kan 3 - 6 mg melatonin (tergantung berat badan) atau placebo selama 4 minggu. Parameter primer hasil penelitian adalah onset actigraphy yang turun saat tidur, total waktu tidur, onset melatonin redup cahaya Hasil
Onset tidur mengalami percepatan sebanyak 26.9 +_ 47.8 menit dengan penggunaan melatonin dan terhambat 10.5 +_ 37.4 menit pada placebo. Ada percepatan waktu tidur dengan melonin dim light sebesar 44.4 +_ 67.9 menit dan terhambat 12.8 +_ 60.0 menit pada placebo. Total waktu tidur meningkat dengan penggunaan meltonin (19.8 +_ 61.9 minutes) jika dibandingkan dengan placebo (j13.6 +_ 50.6 minutes; p = .01). Tidak ada efek yang signifikan terhadap tingkah laku, fungsi konitif, dan kualitas hidup dan efek samping juga tidak ada. Kesimpulan
Melatonin Melatonin memperce mempercepat pat ritme sirkadian bangun-tidur bangun-tidur dan melatonin melatonin endogen endogen dan meningkatkan total waktu tidur pada anak dengan ADHD dan insomnia onset tidur kronis, tidak ada efek yang ditemukan pada gangguan perilaku, fungsi kognitif, dan kualitas hidup.
Attent Attention ion defici deficit/h t/hype yperac ractiv tivity ity disord disorders ers (ADHD) (ADHD) ditand ditandai ai dengan dengan kurang kurangny nyaa perhatian, hiperaktif / impulsive atau keduanya dan merupakan salah satu gangguan kejiwaan yang paling umum pada masa anak-anak. Sekitar sepertiga dari anak-anak ADHD yang tidak menggunakan pengobatan memiliki gangguan insomnia onset tidur kornis (SOI). Kesulitan tidur pada malam hari dapat memperburuk mood di siang hari, tingkah laku dan atau gangguan kognitif. Keamanan dan kemanjuran pengobatan melatonin untuk SOI anak tanpa ADHD telah didokumentasikan dalam beberapa penelitian. Khasiat melatonin belum diteliti pada anak anak dengan dengan ADHD ADHD dan SOI, SOI, dan kelom kelompok pok ini memilik memilikii ke khusu khususan san terten tertentu. tu. Pertam Pertama, a, anak-a anak-anak nak dalam dalam kelomp kelompok ok ini memiliki memiliki penin peningka gkatan tan pada tingkat tingkat melatonin endogen dan keterlambatan pada fase ini diprediksi tidur yang kuat karena eek melatonin eksogen pada anak tanpa ADHD. Kedua, karena terapi gangguan tidur yang berhubun berhubungan gan dengan dengan insomnia insomnia meningka meningkatkan tkan aktivitas aktivitas anak-ana anak-anak k ADHD di
siang hari, terapi dari insomnia diharapkan untuk mendapatkan hasil yang sama, dengan demikian dapat memiliki konsekuensi bagi strategi pengobatan ADHD di pelayanan kesehatan.
Kami meneliti apakah terapi melatonin dapat meningkatkan segi objektif dan subjektif dari tidur, tingkah laku , fungsi kognitif dan kualitas hidup pada anak-anak dengan ADHD dan SOI.
METODE SUBYEK Sebanyak 176 anak dengan ADHD dirujuk untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, mereka berasal dari pasien rawat jalan dengan gangguan tidur di RS Gelderse Vallei dan Kempenhaeghe 7 institusi kesehatan mental Belanda dan 3 rumah sakit anak. 28 anak direkrut melalui iklan di majalah, Koran atau pusat dukungan pasien ADHD di Belanda. Dari 204 anak-anak ini, 107 terdaftar dalam penelitian ini setelah evaluasi diagnostic. Kriteria inklusi adalah anak usia 6-12 tahun, diagnosis ADHD dan SOI, dan ijin dari orang tua. Kriteria eksklusi adalah IQ < 80, gangguan perkembangan pervasive, penyakit kronis hepar / ginjal, epilepsy, penggunaan melatonin, stimulant, neuroleptic, benzodiazepine, clonidine, antidepresan, hypnotic / blocker dalam waktu 4 minggu sblm pendaftaran.
PENILAIAN KLINIS Sejumlah 204 anak dinilai oleh psikolog (KBH) dan psikiater bersertifikat. ADHD didiagnosis sesuai pedoman dari American Academy of Pediatrics (2000) dan American Academy of Psikiatry Pediatrics and Adolescent (1997) dan termasuk riwayat klinis, formulir wawancara diagnostik orangtua-anak, Child Behavioral Checklist , dan Formulir laporan guru. Subtipe ADHD ditentukan berdasarkan DSMIV. Test IQ singkat dilakukan jika IQ belum dinilai sebelumnya dan kinerja di sekolah dirata-ratakan dalam 3 tahun terakhir. SOI didefinisikan sebagai (1) keluhan dgn gangguan tidur yang dikeluhkan orang tua dan atau anak, (2) terjadinya 4hari/minggu selama lebih dari 1 tahun, (3) rata-rata onset tidur paling lambat 08:30 untuk anak usia 6 tahun, dan untuk anak yang lebih tua onsetnya 15 menit kemudian, dan (4) latensi tidur rata-rata lebih dari 30 menit. Prosedur diagnostic mencakup gejala klinis, 1 minggu 24 jam pengukuran actigraphy, Dutch Sleep Disorders Questionnaire, dan Children Sleep Hygiene Scale.
DESIGN STUDI Dilakukan randomized, double blind, placebo controlled studi selama 4 minggu antara bulan November 2001 – Juni 2005. Protokol ini telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap pusat sebagai percobaan multicenter oleh Komite Sentral penelitian yang melibatkan subyek manusia dan terdaftar dalam International
Standard Randomized Controlled Placebo dengan nomor register (ISRCTN46.283.236). Percobaan ini dilakukan sesuai dengan European Guidelines for Good Clinical Research Practice tahun 1997 pada anak-anak dan mengikuti ketentuan revisi Deklarasi Helsinki 1975. Peserta secara acak (perbandingan 1:1) diberikan melatonin (3mg utk BB < 40 kg (n=44) ; 6mg utk BB >40kg (n=9)) pukul 07:00 PM. Dosis ini sudah terbukti efektif dan aman pada anak. Kepatuhan pengobatan dinilai dengan jumlah obat setelah 3 minggu pengobatan. Semua pengukuran berlangsung pada awal serta selama minggu keempat pengobatan. Orang tua dipanggil setiap minggu untuk memantau kemajuan dan mendiskusikan kemungkinan masalah. Ank-anak diijinkan utk kembali tidur setiap kali mereka merasa lelah. Peserta tidak diperbolehkan untuk memulai atau mengubah intervensi terapeutik selama penelitian.
OUTCOME Tidur. Tidur dinilai menggunakan actigraphy dan catatan tidur (sleep log) selama 7 hari berturut-turut, pada awal dan selama minggu keempat pengobatan. Actigraph digunakan pada lengan yang tidak dominan bergerak, dicatat jumlah gerakan dalam jangka waktu 1 menit selama 24jam/hari. Data actigraph dikonversikan menjadi parameter tidur berdasarkan algoritma Actiwatch, menggunakan catatan waktu yang berasal dari mulai tertidur dan waktu bangun, dan berdasarkan verifikasi manual berdasarkan data catatan tidur : onset tidur, latensi tidur (waktu dari lampu dimatikan sampai tidur), jam bangun, total waktu tidur, efisiensi tidur, waku bergerak (presentase waktu yang diasumsikan dihabiskan untuk bergerak selama periode tidur). Selain itu, variable non parameter didapatkan dari data actigrafi seperti yg dijelaskan sblmnya : stabilitas interdaily (tingkat kemiripan antara pola aktivitas per hari), variasi interdaily (fragmentasi periode tidur dan aktivitas), L5 (aktivitas rata-rata selama aktif 5 jam). Outcome parameter tidur primer anatar lain : onset tidur, total waktu tidur, catatan kesulitan utk jatuh tidur (rata-rata selama 7 hari, dgn skala 1 (tidak sulit) sampai 5 (sangat sulit). DMLO. DMLO adalah jam tidur dimana tingkat melatonin endogen meningkat di sore hari dan dianggap sbg penanda fase paling reliable dari ritme jam biologis. DLMO dinilai dari awal dan sore pertama dari minggu keemap terapi. Dgn sampel saliv atiap jam dari jam 6:00 – 10:00 PM (usai 6-7 tahun), atau 7:00 – 11:00 PM (usia 8-12 tahun) didapatkan dgn mengunyah cotton plug selama 1 menit. Tidak ada pengobatan yang diberikan saat pengumpulan saliva karena penggunaan obat dapat mengubah level melatonin endogen. Untuk mencegah supresi dari melatonin yang disekresikan karena cahaya terang, korden harus ditutup dan hanya diperbolehkan 1 cahaya lampu kecil selama periode pengukuran. DLMO diartikan sbg waktu yang disisipkan scr linear saat konsentrasi melatonin mencapai 4pg/ml. Pengukuran melatonin spt yang sudh dijelaskkan sblmnya.
GANGGUAN TINGKAH LAKU, FUNGSI KOGNITIF DAN KUALITAS HIDUP Hasil parameter utama adalah kelas rata-rata (1 = sangat parah, 10 = tidak ada) pada 3 individu (spontan, bukan dari checklist), lebih serius, dan masalah inti yg umum pada
anak, diberikan oleh orang tua serta guru. Gangguan emosional dan tingkah laku dinilai dengan CBCL dan TRF yang terdiri dari 120 item (skala respon : 0 = tidak benar; 1 = kadang benar; 2 = sangat benar atau sering benar), dan menghasilkan total skor dan 8 skala skor (semakin tinggi skor menunjukkan lebih banyak masalah). Gangguan control adalah kemampuan untuk mengabaikan informasi yang terkait dengan respon tidak sesuai dan menunjukkan adanya penurunan nilai pada ADHD.
Eriksen Task adalah waktu reaksi yang terkomputerisasi untuk gangguan control. Subyek harus merespon pada target panah, konflik terjadi diantara respon yang ditunjuk dan repson bersaing yang cenderung ditimbulkan oleh panah yg mengapit yang tidak inkongruen (6 blok dari 60 rangsangan yang salah 1 nya adalah blok praktek). Jika dibandingkan dengan Flankers kongruen dan netral, informasi yang bertentangan dihasilkan oleh Flankers inkongruen dan sudah dilaporkan menyebabkan peningkatan error dan hambatan RTs. Perhatian lanjut terlihat terganggu pada ADHD dengan perbaikan setelah pengobatan stimulant. Kami menggunakan Sustained Attention Dots Task, tugas visual terkomputerisasi yang dimana subyeknya disajikan secara terus menerus dan berturutturut 300 sasaran dan bukan sasaran konfigurasi asimetris dot dalam mode pseudorandom. Subyek menekan tombol Byes jika target muncul dan tombol Bno jika target tidak muncul , setelah itu stimulus berikutnya segera ditampilkan. Parameter tugas adalah ketidakuratan (%) dan waktu penyelesaian tugas (detik). TNO-AZL Questionnaire for Children`s Health-Related Quality of Life, Parent Form terdiri dari 63 item, yang apakah masalah itu muncul atau ada perasaan munncul dalam bbrp pecan terakhir, dengan 3 point skala Likert, menghasilkan jumlah total skor (maksimal 224 : kualitas hidup tertinggi) serta nilai pada 7 subdomains.
ADVERSE EVENT Orang tua melaporkan adanya efek samping dari wawancara tidak terstruktur (K.B.H) setelah 3 minggu penelitian. Follow up setelah 2 tahun dilakukan dengan menggunakan kuisioner terstruktur dgn item aspek pada berbagai terapi dan efek samping.
ANALISIS DATA Sejumlah 107 pasien terpilih menjadi sampel. Pengacakan dilakukan oleh farmasi di rumah sakit yang tidak ada hubungannya dengan peneliti. Kriteria stratifikasi yang digunakan antara lain : (1)adanya komorbidiatas psikiatri (gangguan prilaku yg menggangu ) (n=59), gangguan kecemasan (n=16), depresi (n=1). (2) kategori usia (69 tahun (n=66) ; 10-12 tahun (n= 39) dan (3) berat badan (,40kg (n=88) ; >= 40kg (n=17). Pengamat dan peserta tidak mengetahui alokasi pengobatan. Kode dibuka setelah semua anak menyelesaikan pengobatan dan data sudah dicatat (oktober 2005). Perbandingan karakteristik demografi dan klinis antara kelompok yg diberi perlakuan dilakukan dengan menggunakan uji-t sampel independen utk variable kontinu dengan distribusi normal, mann whitney u test jika distribusi tidak normal, dan tes pearson x2 untuk variable kategori diskrit. Perbedaan antar kelompok ttg panjang hari rata-rata
(jam) dan tingkat perubahan panjang hari (jam per minggu) dianalisa utk mengontrol variable confounding. Analisis perbedaan antara kelompok ttg perubahan saat pre dan post treatment dgn menggunakan general linear model (GLM) dengan penghitungan diulang untuk variable kontinu dan test Pearson x2 utk variable kategorikal. Hubungan antara perubahan pre dan post treatment dianalisis dengan liner regression. Perbedaan antara kelompok ttg efek samping dianalisis dengan Fisher exact test. Analisis dgn menggunakan SPSS versi 12.0.1 (signifikan p = .05, dua sisi). Untuk mengimbangi pengingkatan probabilitas kesalahan tipe 1, dilakukan koreksi dengan Benferroni, dihitung dengan mengalikan nilai p dengan jumlah hasil yg diuji.
HASIL KARAKTERISTK DEMOGRAFI DAN KLINIS Sebanyak 107 pasen, yg menerima melatonin sebanyak 105 (n=53) / placebo (n=52). 2 mengundurkan diri karena sesaat stlh baru mengikuti penelitian mereka menggunakan pengobatan lain tanpa seijin peneliti (fig1). Tidak ada perbedaan signifikan dari variable demografi , gejala klinis, panjang hari rata-rata atau perubahan panjang hari rata-rata antara kedua grup (table 1).
PENILAIAN TERHADAP EFIKASI Hasil pre dan post treatment rata”nya antara lain 69,6% +- 17,4% (retang 32,4% 86,7%). Data miss terjadi karena kesalahan teknis (actigraphy), volume saliva yang dikumpulkan tidak mencukup (DLMO), anak yang menolak untuk melakukan tugas (kognitif), menyelesaikan kuisioner hanya setengah bagian, hilangnya sampel, tdk mengerti instruksi.
TIDUR Rata-rata tidur berdasarkan actigrafi 26.9 +- 47.8 menit dengan melatonin , diamana ada hambatan10.5 +- 37.4 menit dengan placebo (p < .0001 ; table 2). Setelah melatonin, 20 (48.8%) dari 41 anak menunjukkan onset tidur > 30 menit, dimana terjadi pada 5 dari 39 (12.8%) setelah placebo (x2 = 12.0; p = .001). Ada peningkatan dari total tidur rata-rata 19.8 +- 61.9 menit dengan melatonin dan penurunan 13.6 +50.6 menit dengan placebo (p = .001), meningkatnya efisiensi waktu tidur (p=.01), dan penurunan kegaduhaan pada malam hari (L5; p = .03). Perbedaan antar kelompok terhadap perubahan tidur dengan actigraphy tidak signifikan. Skor rata-rata di item catatan tidur ttg kesulitan utk jatuh tidur menurun sebanyak 1.2 +- 1.3 poin (32.3% dari aseline) dengan melatonin dan sebesar 0.1 +- 0.8 poin (4.3% dari baseline) dengan placebo (p < .0001)
DLMO Pada anak yang mendapatkan pengobatan melatonin menunjukkan DLMO 44.4 /+67.9 menit dibandingkan dengan anak yang mendapat placebo mengalami hambatan 12.8 +- 60.0 menit (p < .0001). Dengan melatonin, perubahan pada onset tidur pre dan
post treatment menunjukkan hubungan yang signifikan dengan nilai pretretamnet DLMO ( R = 0.42 ; p = .008), menunjukkan bahwa tertundanya DLMO di awal terkait dengan kemajuan onset tidur setelah pengobatan melatonin. Hubungan ini tidak signifikan pada placebo (R = 0.078; p = 0.645). Dengan melatonin, perubahan pre dan post treatment DLMO tidak ada hubungan yang signifikan dengan perubahan pre dan post tretamnet onset tidur (R = 0.30 ; p = .124). Perbedaan antara kelompok terkait dengan adanya gangguan kejiwaan komorbid.
GANGGUAN TINGKAH LAKU, FUNGSI KOGNITIF, KUALITAS HIDUP INTI MASALAH Skor awal rata-rata adalah 4.0 – 1.3 dengan melatonin dan 4.3 – 1.3 dengan placebo (maksimal 10 : tidak ada masalah). Masalah yang paling sering dilaporkan adalah mudah marah (36.0%), gangguan pada onset tidur (31.8%), masalah perhatian (23.3%). Skor rata-rata meningkat hingga 0.7 -0.9 (18.4% dr baseline) dengan placebo (p= .002). Perbedaan pada kelompok ini mengalami kehilangan nilai statistic yang signifikan setelah menghilangkan gejala tidur. Perbedaan antara kelompok dalam perubahan masalah yang dilaporkan oleh guru tidak signifikan.
GEJALA TINGKAH LAKU DAN EMOSI Perbedaan antara kelompok pre dan post treatment tidak signifikan, CBCL (p=.083) dan TRF (p= .294). Perbaikan pada subskala perilaku agresif CBCL secara signifikan lebih kecil dengan melatonin (6.2-6.9; Bonferroni corrected p = .024). Perubahan total CBCL dan skor TRF tidak ada hubungannya dengan perubahan actigraphy yang berasal dari onset tidur, total waktu tidur, kesulitan jatuh tertidur.
GANGGUAN KONTROL Rata-rata RT pada uji coba inkongruen secara signifikan lebih lambat (696,8 - 146.4 detik) dibandingkan pada uji coba kongruen (650,8 - 140,1 detik, p <0,0001), dan EI pada uji coba inkongruen (7,8% - 6.4%) secara signifikan lebih tinggi dari pada uji coba kongruen (4,2% - 4,2%, p <0,0001). Data ini menunjukkan dampak yang signifikan dari kongruensi pada kontrol gangguan. Melatonin secara signifikan mengurangi RT dengan 17.0 - 43,2 milidetik, menunjukkan peningkatan gangguan kontrol; Namun, bedanya dengan plasebo (9,5 - 34.4 milidetik) tidak signifikan (p = 0,37). Antara kelompok-perbedaan dalam perubahan EI juga tidak signifikan (p = 0,28).
SUSTAINED ATTENTION Waktu rerata tugas diselesaikan dan ketidaktepatan berubah secara signifikan dengan melatonin jika dibandingkan dengan placebo (masing-masin p = .58 dan p = .52).
KUALITAS HIDUP
Rerata total skore TACQOL-P di awal adalah 170.4 +- 19.9 dengan melatonin dan 168.8 +- 22.2 pada placebo (maksimal,224). Perbedaan perubahan diantara kedua grup dengan skor TACQOL-P dan koreksi Bonferroni dengan 7 subskala adalah signifikan. Tidak ada hubungan yang signifikan pada perubahan total skor TACQOLP dengan perubahan dlm actigraphy onset tidur, total waktu tidur, kesulitan jatuh tertidur.
EFEK SAMPING Jumlah efek samping tidak berbeda secara signifikan antara melatonin dan placebo (table 3) atau antara 3 mg dan 6mg pada kelompok yang diobati. Lima pasien mengalami satu efek samping, empat pasien mengalami dua, dan satu mengalami tiga efek samping. Tidak ada penghentian atau withdrawal effect yang disebabkan oleh efek samping, dan tidak ada efek samping yang memerlukan pengobatan. Followup pada 2 tahun setelah partisipasi mendapatkan kuisioner komplit sebanyak 24 dari 26 (2 keluarga yang bisa dilacak): 19 dari 24 masih menggunakan melatonin (4.4 - 2.0 mg pada 7:42 PM +- 50 menit), 1 menggunakannya sesekali, dan 4 berhenti setelah 17.23 +- 3,3 bulan (alasan: remisi [n = 3], pusing dan mengantuk [n = 1]). Tujuh dari 24 orang tua melaporkan satu atau lebih dari efek samping berikut: mengompol (n = 2), kotoran abnormal (n = 2), mengantuk (n = 2), pusing (n = 1), masalah pemeliharaan tidur (n = 1 ), perubahan pigmen kulit (n = 1), dan penurunan mood (n = 1).
DISKUSI Penelitian ini adalah penelitian acak, kontrol plasebo yang pertama meneliti manfaat dan bahaya melatonin pada anak dengan diagnosis ADHD dan SOI. Melatonin meningkatkan onset tidur obyektif dan durasi tidur, mengurangi kesulitan jatuh tertidur, dan diinduksi kemajuan onset tidur> 30 menit pada setengah dari anak-anak melatonin yang diobati. Namun, hasil penelitian tidak mendukung hipotesis awal kami yaitu melatonin mengatasi gangguan tingkah laku, kinerja kognitif, atau kualitas hidup. Penggunaan melatonin tidak dikaitkan dengan efek samping yang signifikan, yang sesuai dengan uji klinis acak sebelumnya pada anak-anak insomnia. Melatonin meningkatkan onset tidur (27 menit) dan DLMO (44 menit) ke nilai normal pada anak-anak dengan ADHD tanpa insomnia atau anak-anak yang sehat. Hasil ini menguatkan temuan kami sebelumnya berhubungan dengan kemajuan yang lebih kuat dari ritme tidur-bangun setelah pengobatan melatonin. Temuan ini menunjukkan bahwa melatonin disinkronkan dengan ritme sirkadian diatur oleh jam biologis. Namun, karena kami menemukan bahwa perubahan melatonin-induced di DLMO tidak berhubungan secara signifikan terhadap perubahan onset tidur, ada kemungkinan bahwa ada efek langsung obat tidur yg terlibat dalam peningkatan inisiasi tidur. Meskipun adanya perbaikan dalam tidur, melatonin menunjukkan tidak berpengaruh pada perilaku, kinerja kognitif, dan kualitas hidup. Adanya perbaikan masalah tidur dan kurang tidur pada anak-anak dikaitkan dengan gangguan tingkah laku. Selain itu, pengobatan insomnia pada anak menunjukkan peningkatan status kesehatan,
meskipun ini tidak ditemukan pada perhatian yang berkelanjutan. Penjelasan yang mungkin adalah adanya perbaikan dalam tidur tidak cukup besar untuk mendorong perbaikan dalam perilaku, kinerja kognitif, dan kualitas hidup; sampel mungkin memerlukan durasi pengobatan yang lebih lama; atau mereka mungkin tertutup oleh defisit kognitif besar yang ditemukan pada anak-anak dengan ADHD. Efek placebo negative konsisten dengan hasil sebelumnya pada anak-anak insomnia, tetapi tidak seperti efek plasebo positif yg biasanya ditemukan pada penderita insomnia dewasa. Ini merupakan fenomena menarik namun kami tidak memiliki penjelasan yang jelas. Dari penelitian ini ditemukan tidak ada efek samping yang dilaporkan pada kelompok plasebo yang diobati dan mungkin berhubungan dengan efek negatif dari plasebo pada tidur; yaitu, orang tua yang mengalami memburuknya masalah tidur anak berasumsi bahwa anak mereka menerima plasebo, yang mungkin telah menyebabkan bias terhadap tidak memahami atau melaporkan efek samping. Meskipun kami menggunakan dosis farmakologis 3 atau 6 mg, penelitian sebelumnya pada anak-anak menggunakan dosis farmakologis 2 sampai 12 mg, yang ditemukan aman dan efektif. Dosis fisiologis melatonin (0.1, 0.3, dan 1.0 mg) menunjukkan efek tidur normal seperti orang dewasa dgn insomnia, tetapi belum cukup dipelajari pada anak-anak. Kekuatan pada penelitian ini adalah ukuran relatif besar sampel, penerapan metode diagnostik yang ketat dan kriteria diagnostik yang ketat untuk ADHD serta SOI, dan pengacakan bertingkat untuk mengendalikan pengaruh faktor penting. Selain itu, kami menggunakan tujuan serta langkah-langkah subjektif dari tidur, tingkah laku, kinerja kognitif, dan kualitas hidup dan melakukan follow up 2 tahun terhadap tindak lanjut dari efek samping.
KETERBATASAN Actigraphy adalah instrument yang sudah divalidasi dgn baik untuk mengevaluasi ritme tidur-bangun dalam waktu lama pada anak-anak; Namun, penilaian polisomnografi diharuskan mengevaluasi kualitas tidur atau gangguan tidur yang berhubungan seperti gangguan gerakan tungkai periodik dan gangguan napas saat tidur. Namun demikian, dalam penelitian ini, laporan dari gejala gangguan tidur sangat jarang dan tersebar merata pada kelompok perlakuan, yang mengurangi risiko bahwa faktor ini mempengaruhi hasil. Selain itu, efek klinis yang relevan dari melatonin pada kualitas tidur tidak diharapkan. Jumlah data yang hilang pada penilaian tingkah laku dan kualitas hidup relative besar ; walupun begitu, bias yang terjadi kecil karena jumlah data yang hilang adalah sama pada kedua kelompok perlakuan. Peneitian ini dapat digeneralisasikan untuk populasi ADHD lain karena sampel direkrut secara heterogeneous, termasuk semua subtipe ADHD, dan menggunakan metode diagnostik yg sesuai dengan pedoman yg banyak digunakan. Penelitian ini mungkin tidak berhubungan dengan anak-anak ADHA stimulan yang diobati karena bukti menunjukkan pengobatan stimulant dapat memperburuk tidur. Penelitian double blind, plasebo-terkontrol pada anak-anak stimulan yang diobati menunjukkan
penurunan insomnia tidur-onset 16 menit dengan melatonin dibandingkan dengan plasebo. Sebuah studi open-label pada anak-anak stimultant menunjukkan kemajuan yang kuat dari onset tidur (median, 135 menit), tanpa efek samping yang signifikan. Anak-anak dengan ADHD menunjukkan variabilitas lebih besar dari pola tidur dibandingkan dengan kontrol normal. Kami menemukan stabilitas interdaily irama tidur-bangun 0,65-0,64, mirip dengan 0.63 yang ditemukan sebelumnya pada anakanak dengan ADHD tanpa insomnia, tapi sedikit lebih rendah dari pada anak-anak tanpa ADHD atau insomnia (0,68 +- 0.13, n = 9; hasil yang tidak dipublikasikan). Masih belum diketahui apakah faktor ini yang mempengaruhi hasil ini. Kriteria SOI kami didasarkan pada populasi anak-anak Belanda karena kriteria konsensus internasional tidak tersedia. Kriteria ini sesuai dengan atau bahkan lebih ketat daripada kriteria konsensus baru untuk insomnia dewasa. Masih belum diketahui apakah hasil saat ini juga berkaitan dengan budaya lain.
IMPLIKASI KLINIS Melatonin secara klinis menginduksi onset tidur dan meningkat total waktu tidur pada anak-anak dengan ADHD dan SOI, tanpa efek pada tingkah laku, kognisi, dan kualitas hidup dan tanpa efek samping yang signifikan. Namun demikian, kami menganjurkan agar pengobatan melatonin diresepkan hanya jika keluhan insomnia berat dan memberi beban kepada individu anak, jika mungkin setelah ameliorasi kemungkinan faktor ekstrinsik yang mendasari dan diberikan pada anak yang menunjukkan onset tertuntda dari irama melatonin endogen. Studi sistematis tentang kemungkinan efek jangka panjang, seperti pada sistem gonadotropic dan pubertas belum dilakukan. Selain itu, melatonin telah menunjukkan sifat proconvulsant pada anak-anak dengan epilepsi , meskipun efek antikonvulsan juga ditemukan. Penelitian sebelumnya termasuk anak-anak muda dari 6 tahun dan remaja menunjukkan efikasi dan keamanan melatonin. Namun, uji coba yang ketat pada kelompok-kelompok usia tertentu tetap harus dilakukan.