osnovi farmakologije skripta 2

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije 4. PREDAVANJE

8.11.2010. TRANSMITERI U NERVNOM SISTEMU

12 najvaţnijih transmitera su:  Amini: 1. acetilholin 2. dopamin kateholamini 3. noradrenalin 4. adrenalin 5. serotonin 6. histamin – ne nalazi se deponovan u nervnim ćelijama i ne izluĉuje se na obiĉne, nego samo na drastiĉne stimuluse. Svrstava se u ovu grupu transmitera jer deluje na receptore koji su sliĉni onima u NS-u.  Aminokiseline: 7. glutamat 8. γ-aminobuterna kiselina (GABA) 9. glicin  Nukleotid: 10. adenozin-5-trifosfat – receptori za ovaj neurotransmiter se nalaze i sa spoljašnje i sa unutrašnje strane membrane izvršne (efektorne) ćelije.  Peptidi: 11. tahikinini 12. opijati Neurotransmiteri moraju biti sadrţani u vezikulama (kesice u fosfolipidnom dvosloju ćelijskih membrana) i oslobađaju se samo kada dođe do određenog impulsa, odnosno do razdraţenja ćelije. Membrana vezikule je iste građe kao i ćelijska membrana, ali postoji mala razlika u redosledu aminokiselina, pa je zbog toga moguće da se nakon oslobađanja neurotransmitera, vezkula invaginira i kao prazna osbodi unutar nervne ćelije. Prva teorija oslobađanja neurotransmitera: kada joni kalcijuma, usled razdraţenja, uđu u ćeliju, dolazi do kretanja citoplazme, ĉime dolazi do kontakta membrane i vezikule. Usled toga vezikula puca i oslobađa se neurotransmiter.  Druga teorija oslobađanja neurotransmitera vezana je za postojanje kontraktilnog proteina – kada joni kalcijuma, usled razdraţenja, uđu u ćeliju, dolazi do kontrakcije kontraktilnog proteina, pa dolazi do sudara između ćelije i vezikule i tako se oslobađa sadrţaj vezikule, odnosno neurotransmiter. 

1. ACETILHOLIN Najrasprostranjeniji neurotransmiter koji se izluĉuje na periferiji, i to ne samo u vegetativnom nervom sistemu, nego i na mišićnim spojnicama. Sinteza acetilholina se odvija u citoplazmi nervnih završetaka. Sintetiše se od holina i acetil-koenzimaA, koji je donor kiselog dela molekula. Holinacetiltransferaza je enzim odgovoran za otcepljivanje acetil ostatka sa AcCoA. Transportni protein omogućava da holin uđe u ćeliju i nije specifiĉan samo za holin, nego se vezuje za holinsku reziduu u svim manjim molekulima koji je sadrţe. Blokira se hemiholinom – malim molekulom holinske strukture, jer proteinski transporteri mogu da prepoznaju holinsku strukturu, a pošto su holin i hemiholin mali ne mogu da ih razlikuju. Nakon oslobađanja iz nervnih ćelija, acetilholin se brzo razgrađuje pod dejstvom acetilholinesteraze:  prava acetilholinesteraza: u nervima i u neuro-muskularnoj vezi; vezana za ćelije  pseudoacetilholinesteraza (butirilholinesteraza): u cirkulaciji Acetilholin se razgrađuje na holin, koji se zatim u organizmu ponaša identiĉno kao da je unet spolja i na acetil grupu, koja prelazi u acetilCoA. Pseudoacetilholinesteraza se normalno nalazi u cirkulaciji, pa stoga u terapiji nije moguće koristiti acetilholin u svim oblicima jer ako se da npr. intravenski, odmah dolazi do njegove razgradnje u krvi pod dejstvom pseudoacetilholiesteraze. Receptori – pošto se acetilholin nalazi u celom nervnom sistemu, svoje dejstvo ispoljava u VNS, CNS i na periferiji vezujući se za specifiĉne acetilholinske receptore, od kojih razlikujemo dva tipa: nikotinske i muskarinske. 

nikotinski neuralni receptori, NN – nalaze se iskljuĉivo na nervnim ćelijama: na autonomnim ganglijama – regulišu rad simpatikusa i parasimpatikusa u srţi nadbubrega – stimulišu oslobađanje adrenalina u CNS-u – uloga u psihiĉkim funkcijama 51

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije 

nikotinski mišićni receptori, NM – nalaze se na neuro-mišićnoj spojnici tj. na nervnim završecima motornih ţivaca koji inervišu popreĉno-prugastu muskulaturu, odgovorni su za kontrakciju mišića. Nikotinski receptori su primer receptora vezanih za jonske kanale, pa se zato efekti ostvaruju veoma brzo.

 muskarinski receptori, M1, M2, M3 autonomne ganglije (M1) odgovorni su za procese pamćenja CNS (M1) parijetalne ćelije ţeluca (M1) – odgovorni za motilitet glatke muskulature probavnog trakta, regulišu sekreciju HCl srce (M2) glatke mišićne ćelije (M3) – krvni sudovi egzokrine ţlezde (M3) 2. DOPAMIN Receptori – poseduje pet razliĉitih tipova receptora preko kojih ostvaruje svoje dejstvo. Sa terapijskog aspekta znaĉajni su D1 i D2 receptori.  D1 i D5 su vezani za stimulativni G-protein – stimulišu stvaranje cAMP-a D1 receptori se nalaze na glatkim mišićnim ćelijama renalnih krvnih sudova; dovode do vazodilatacije  D2, D3, D4 su vezani za inhibitorni G-protein – inhibišu stvaranje cAMP-a D2 receptori nalaze se najviše u CNS-u, odgovorni su za nastanak psihoza (poremećaja u ponašenju), a jednim delom su odgovorni i za nastanak Parkinsonove bolesti. 3. NORADRENALIN Stvara se u nervnim ćelijama, nalazi se u CNS-u i na periferiji. Receptori preko kojih ostvaruje dejstvo su:  α1 receptori – nalaze se na glatkoj muskulaturi krvnih sudova, genitourinarnog trakta, creva i srca gde regulišu kontrakciju.  α2 receptori – nalaze se na β-ćelijama pankreasa, trombocitima, glatkoj muskulaturi krvnih sudova  β1 receptori – nalaze se u srcu i juxtaglomerularnom aparatu bubrega. Ovo su glavni receptori preko kojih srce ostvaruje svoju funkciju. U srcu kateholamini ispoljavaju sva 4 pozitivna efekta: pojaĉavaju snagu kontrakcije srĉanog mišića, ubrzavaju sprovođenje signala, smanjuju prag razdraţljivosti i dovode do ubrzanja rada srca. Svi ovi efekti se mogu ispoljavati nakon stimulacije β1 receptora koji predstavljaju univerzalne receptore za većinu kateholamina. U CNSu takođe postoje receptori preko kojih noradrenalin ispoljava svoje dejstvo. Istraţivanja o dejstvu noradrenalina na CNS se svode na davanje supstanci koje menjaju obrt kateholamina u CNS-u. Iz toga se zakljuĉilo da noradrenalin (njegovo smanjenje) ima znaĉajnu ulogu u nastanku depresija. Dakle α1, α2, β1 i β3 receptori su odgovorni za afektivne poremećaje, u tom sluĉaju primenjeni su tradicionalni antidepresivi koji inhibišu preuzimanje noradrenalina iz sinaptiĉke pukotine. Najveća koncentracija noradrenalina je u locus coeruleus (odgovor na stres i paniku) i pons-u. 4. ADRENALIN Kao i noradrenalin deluje na periferiji (α1, α2, β1 i β3), ne ispoljava efekte na CNS jer se ne sintetiše u njemu, niti prolazi kroz krvno-moţdanu barijeru. Jedina razlika je to što kod adrenalina postoje i β2 receptori koji se nalaze na glatkoj muskulaturi (krvnih sudova, bronha, gastrointestinalnog i urinarnog trakta), i skeletnoj muskulaturi gde su odgovorni za inicijalni tremor (Parkinsonova bolest). U jetri su odgovorni za glikogenolizu. β3 receptori se nalaze u masnom tkivu i još nije razjašnjeno do koje mere stimulacija ovih receptora moţe da menja odnose u masnom tkivu. 5. SEROTONIN Stvara se u nervnim ćelijama, a svoje dejstvo ispoljava i na periferiji i u CNS-u. Postoji 9 subtipova serotoninskih receptora:  5-HT1A receptori – odgovorni su za anxioznost i depresiju. Ove depresije se leĉe menjanjem obrta serotonina u CNS-u.  5-HT2A i 5-HT2C receptori – igraju ulogu u depresijama i negativnim simptomima shizofrenije. 5-HT2A receptori ako se aktiviraju sa LSD-om, javljaju se halucinacije. Porast broja ovih receptora javlja se u frontalnoj kori kod suicidalnih pacijenata.  5-HT1B i 5-HT1D receptori – odgovorni su za nastanak migrene usled njihove aktivacije triptaminima. Zbog toga se jedan deo terapije migrene vrši blokiranjem ovih receptora.  5-HT2 receptori – blokiraju se metisergidom, što se koristi u terapiji migrene  5-HT3 receptori – nalaze se na periferiji i odgovorni su za povraćanje izazvano hemoterapeuticima; vezani su za Na+/K+ kanale, dok su ostali vezani za G-protein  5-HT4 receptori – nalaze se na holinergiĉkim neuronima u abdomenu, za njih se vezuje cisaprid i stimuliše oslobađanje acetilholina, pa ima dejstvo kao prokinetik. 52

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije 6. HISTAMIN Nije tipiĉan transmiter jer se ne stvara u neuronima, ali pošto deluje preko specifiĉnih receptora svrstavamo ga u amine sa transmiterskom ulogom. Histamin se sintetiše se iz aminokiseline histidina. Depoi histidina se nalaze u mastocitima, cerebrospinalnoj teĉnosti i krvi (bazofili), ali nema ga u plazmi. Mastociti se nalaze u koţi, koţne reakcije oslobađanja histamina su jako ĉeste. Takođe, nalaze se i u sluznici bronha i creva, gde izazivaju specifiĉne efekte oslobađanja. Kinetika histamina podrazumeva:  sporu restituciju sekretornih granula  brzu restituciju u ne-mastocitima U bazofilima postoji brza restitucija histamina, to znaĉi da ima brzu kinetiku. U svim ostalim ćelijama (mastocitima) restitucija je spora jer je histamin deponovan u granulama. Pod dejstvom jakog impulsa granule se razaraju i histamin se oslobađa. Nakon toga izvesno vreme nema histaminske reakcije jer je neophodno vreme da se mastociti ponovo restituišu da bi mogli osloboditi histamin. Oslobađanje transmitera iz granula se naziva degranulacija. U mastocitnim granulama se nalaze histamin, heparin, trombocitni aktivirajući faktor, metaboliti arahidonske kiseline, leukotireni. Uzroci degranulacije mogu biti:  alergijska reakcija – vezivanje antigena za IgE antitela  nealergijska reakcija (lekovi) – tubokurarin, sukcinilholin, morfin, kontrastna sredstva, plazma expanderi, vankomicin (sindrom crvenokošca), polimixin B, miorelaxantni lekovi  fiziĉko-hemijski faktori – udisanje toplog, hladnog ili suvog vazduha, izlaganje suncu... Histamin svoje dejstvo ispoljava preko dva tipa receptora, ĉijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije i pada krvnog pritiska (npr. kod anafilaktiĉkog šoka). To su:  H1 receptori – na periferiji i u CNS-u. U kapilarima utiĉu na povećanje permeabilnosti, tako da pri njihovoj stimulaciji dolazi do exkudacije teĉnosti i stvaranja edema. Veliki krvni sudovi se kontrahuju, ali njihova kontrakcija nije dovoljna pri velikoj aktivaciji H1 receptora kapilara, tako da moţe da dovede do porasta krvnog pritiska.  H2 receptori – preteţno na periferiji, odgovorni su za sekreciju HCl u ţelucupa se njihovim blokiranjem moţe vršiti leĉenje peptiĉkog ulkusa.  Histamin moţe da ima i direktno dejstvo na nervne završetke, bez prisustva receptora – bol, svrab 7. GLUTAMAT Najrasprostranjeniji excitatorni transmiter u CNS-u. On ima prateća dejstva, tj. deluje uz ostale transmitere. Još uvek nemamo jasna saznanja o dejstvu samog glutamata. Razliĉiti lekovi mogu izazvati razliĉite efekte preko receptora za glutamat. Receptori se dale na:  NMDA – N-metil-D-aspartat  AMPA – amino-metil-izopropionska kiselina (non NMDA) Efekti koji se ostvaruju blokadom ovih receptora se ostvaruju preko jonskih kanala. Postoje razliĉite grupe lekova koje deluju preko tih kanala:  ketamin – kratkotrajni anestetik  fenciklidin – ĉesto se zloupotrebljava  amantadin – primenjuje se u terapiji Parkinsonove bolesti 8. GABA (γ-aminobuterna kiselina) Najrasprostranjeniji inhibitorni transmiter. Deluje preko jonskih (hlornih) kanala tako što povećava influx Clizazivajući hiperpolarizaciju ćelijske membrane. Odgovorna je za ĉitav niz funkcija. Dugo se smatralo da deluje samo u CNS-u, ali se danas zna da deluje i na periferiji. Receptori preko kojih deluje su:  GABAA – vezani su prvenstveno za Cl- kanale i ĉine oko 40% svih GABA receptora. Preko njih se izazivaju efekti kao što su anxioznost i kontrakcije popreĉno-prugaste muskulature.  GABAB – vezani su za G-protein, imaju ulogu u nastanku šizofrenije. Preko ovih receptora se još uvek ne sprovodi terapija. GABA receptori nisu dostupni uvek, oni su sklonjeni u membrani, pa GABA ne moţe lako da im priđe. Zato postoje modulatori koji omogućavaju otvaranje hlornih kanala i pristup receptoru. Aktivatori GABA (ovo nisu „stimulatori“):  benzodiazepini – aktivatori GABAA; zapravo to su modulatori GABA receptora koji kao krajnji efekat imaju relaxaciju mišića i otklanjanje anxioznosti.  barbiturati 9. GLICIN Drugi najznaĉajniji inhibitorni transmiter u CNS-u. Svojim dejstvom prati glutamat i GABA. Odgovoran je za pojavu tetaniĉkih grĉeva, odn. ako je spreĉeno oslobađanje glicina iz vezikula nastaju grĉevi, a to izaziva tetanus toxin. Strihinin blokira glicinske receptore i dovodi do konvulzija, što znaĉi da je glicin odgovoran za spreĉavanje konvulzija. 53

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije 10. ADENOZIN-5-TRIFOSFAT (ATP) Receptori preko kojih ATP deluje su:  ATP P2 receptori – pravi adenozinski receptori, vezani za G-protein. Nalaze se u srcu, krvnim sudovima, bronhima i CNS-u. Izazivaju efekte suprotne efektima adrenalina, tj. usporavanje rada srca, vazokonstrikcija, bronhokonstrikcija... To su jonotropni receptori. P2X – vazokonstrikcija P2X – relaxacija crevne muskulature  ATP P1 receptori (adenozinski receptori) – vezani za G-protein srce krvni sudovi bronhi CNS Blokatori ovih receptora su metilxantini. Oni izazivaju ubrzanje srĉanog rada, bronhodilataciju, budno stanje (za adenozin se smetra da je transmiter spavanja). 11. TAHIKININI Odgovorni su za brojne funkcije u organizmu kao što su senzorne funkcije i pojava neurogene upale pri kojoj dolazi do oslobađanja histamina i prostaglandina... Tu spadaju:  supstanca P – najĉešće se oslobađa na periferiji nakon jakog nadraţaja iz perifernih neurona, odgovorna je za nastanak bola, izaziva vazodilataciju. Npr. ova supstanca se oslobađa nakon dejstva kapsaicina (daje ljutoću paprici).  neurokinin A  neurokinin B 12. ENDOGENI OPIJATI Odgovorni su za regulaciju stresa, bola i raspoloţenja: endrofini, enkefalini, dinorfini. Vezuju se za razliĉite grupe opijatnih receptora:  μ1 receptori – najrasprostranjeniji, odgovorni za supraspinalnu analgeziju (nedostatak bola u predelu glave), euforiju i fiziĉku zavisnost koja nastaje zbog ushodne regulacije ovih receptora  μ2 receptori – odgovorni su za najteţe neţeljeno dejstvo leka - depresiju disanja  δ – odgovorni za supraspinalnu i spinalnu analgeziju (nedostatak bola od vrata na dole)  κ – spinalna analgezija, sedacija, mioza (suţenje zenice oka). Tolerncija preko ovih receptora se teško uspostavlja, tako da je mioza jedan od simptoma dejstva opijata za koje ne postoji tolerancija.  σ – disforija (depresija), halucinacije, respiratorna i vazomotorna stimulacija Od ostalih peptidnih transmitera treba spomenuti:  Oxitocin – dovodi do kontrakcije materice, izluĉuje se na kraju trudnoće i indukuje porođaj.  Vazopresin – izaziva kontrakciju glatke muskulature krvnih sudova, što prouzrokuje povišen krvni pritisak. U CNS-u dovodi i do regulacije raspoloţenja, a takođe utiĉe i u stimulaciji uĉenja i pamćenja  Holecistokinin – koegzistira u neuronima sa drugim transmiterima, tj. moduliše se dopaminom i GABA. Odgovoran je za shizofreniju, paniĉno ponašanje i poremećaj apetita (što vrši preko dopamina), kao i za neke poremećaje kretanja.  Neurotenzin – utiĉe na poremećaj ponašanja, ima ulogu u nastanku depresije i šizofrenije. Prati druge transmitere kao što su noradrenalinom (NA) i dopaminom (DA) VEGETATIVNI NERVNI SISTEM – PARASIMPATIKUS Acetilholin (Ach) je glavni transmiter koji se izluĉuje na razliĉitim mestima u VNS. Vegetativni nervni sistem ima preganglijska vlakna iz kojih se transmisija prenosi na ganglijsku ćeliju, a od nje kreću postganglijska vlakna koja idu do efektornih ćelija. Na preganglijskim vlaknima se oslobađa Ach u celom VNS, a razlika između simpatikusa i parasimpatikusa je upravo u preganglijskim vlaknima. Kod parasimpatikusa preganglijska vlakna su dugaĉka, a postganglijska su kratka, i ona se već nalaze u samom efektornom organu. Zbog toga je transmisija koja se odvija preko ganglija veoma brza. Kada se stimuliše ukupni VNS, uvek se prvo dobije odgovor parasimpatikusa, a tek nešto kasnije simpatikusa. Simpatikus ima kratka preganglijska vlakna, ganglije se nalaze u lateralnim rogovima kiĉmene moţdine. Odakle polaze polaze dugaĉka postganglijska vlakna koja odlaze u pojedine organe. Na svim preganglijskim vlaknima se izluĉuje Ach. Na nivou postganglijskih vlakana parasimpatikusa se oslobađa acetilholin, pa se ona nazivaju holinergiĉka. Na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se oslobađa noradrenalin, pa se ona nazivaju adrenergiĉka.

54

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Kruţenje transmitera u VNS-u: 1. ulazak prekursora u ćeliju 2. sinteza transmitera 3. deponovanje u vezikule 4. razgradnja u ćeliji 5. širenje talasa depolarizacije 6. ulazak kalcijumovih jona u ćeliju 7. i 8. oslobađanje u međućelijski prostor 9. ugrađivanje u receptor 10. inaktivacija – razgradnja 11. vraćanje u ćeliju 12. ugrađivanje u autoreceptor Proces dakle poĉinje ulaskom prekursora u ćeliju, nakon ĉega u nervoj ćeliji dolazi do sinteze transmitera. Treća faza podrazumeva deponovanje transmitera u specifiĉne ćelijske strukture (vezikule ili granule). Te ćelijske strukture imaju membranu sliĉnu ćelijskoj membrani, polupropustljiva je i dozvoljava transmiterima koji se nalaze u citoplazmi da uđu u vezikulu, a spreĉava njihovo oslobađanje unutar ćelije. Ovaj proces je jako vaţan jer ne postoji mogućnost da se transmiteri, stvore u nervnoj ćeliji normalno oslobode iz te ćelije u međućelijski prostor. Transmiter se oslobađa tako što se vezikula prvo spoji sa ćelijskom membranom i nakon pucanja izlije svoj sadrţaj u međućelijsku pukotinu. Naime, nakom aktivacije membrane neurona, u neuron ulazi Ca2+ jon koji je neophodan za oslobađanje transmitera. Svaka vezikula je sa membrnom povezana kontraktilnim proteinom, koji se u prisustvu Ca2+ jona kontrahuje, privlaĉi vezikulu membrani i tako dozvoli da se sadrţaj oslobodi u međućelijski prostor. Nakon takvog oslobađanja, dolazi do invaginacije vezikule koja se vraća u neuron i ponovo se puni transmiterom. Postoji i druga teorija koja govori o kretanju teĉnosti unutar ćelije. Ulazak Ca2+ unutar ćelije ubrzava kretanje teĉnosti, a to dovodi do priljubljivanja vezikule za membranu, što dalje omogućuje oslobađanje transmitera. To je tzv. kritiĉna razdaljina koja iznosi samo 4Å. Ulazak Ca2+ u nervnu ćeliju je posledica širenja depolarizacije u ćeliji. Ako se u ćeliji stvori velika koliĉina transmitera, a nema dovoljno vezikula, poĉeće proces razgradnje (metabolisanja) tog transmitera, jer on kao takav ne moţe da ostane u neuronu. Nakon oslobađanja u međućelijski prostor, transmiter se ugrađuje u receptor. Međutim, van ćelije je mnogo brţa razgradnja transmitera, brzina zavisi od njegove vrste. Npr. acetilholin se razgradi odmh nakon oslobađanja, za razliku od kateholamina kod kojeg je taj proces jako spor pa se samo mali deo razgradi nkon oslobađanja iz ćelije. Od produkata razgradnje ponovo imamo prekursor kao polaznu supstancu, koja se vraća u neuron (sluĉaj kod kateholamina). Takođe, moţe doći i do vezivanja za autoreceptore. Ovi receptori imaju suprotan karakter od osnovnih receptora na koje deluje transmiter, tj. autoinhibitornog su karaktera. Ta autoinhibitorna funkcija se ovija direktno, tj. autoreceptor se nalazi na samoj nervnoj ćeliji pa nakon aktivacije ćelije veoma brzo dolazi do inhibicije tog transmitera. Autoinhibicija se moţe odvijati na dva naĉina:  preko jednog inhibitornog međuneurona  delimiĉno na samoj ćeliji Kruţenje acetilholina i mogućnosti dejstva  Blokada preuzimanja prekursora, holina – hemiholin. Na ovaj naĉin se smenjuje koliĉina sintetisanog transmitera. Hemiholin deluje na nivou celog organizma, kako na periferiji tako i u CNS, zato se ne koristi u terapiji.  Blokada sinteze – vesamikol je experimentalna supstanca koja deluje na enzim holinacetiltransferazu. Time se spreĉava sinteza Ach, tj. spreĉava se vezivanje holina sa acetil grupom. Deluje na ceo organizam pa se ni on ne koristi u terapiji.  Blokada oslobađanja acetilholina sa postganglijskih vlakana – botulinus toxin se koristi u terapijske svrhe. Pod njegovim dejstvom ne dolazi do ponovne invaginacije vezikula. Kada se iz vezikule oslobodi transmiter, ona ostaje na membrani. Botulinus toxin je u celom organizmu vrlo toxiĉan, pod njegovim dejstvom prestaje acetilholinska transmisija. Lokalno davanje ima terapijski znaĉaj, koristi se u kozmetologiji kao hemijski lifting. U tom sluĉaju ubrizgavaju se male koliĉine BT, nastanak bora se smanjuje spreĉavanjem oslobađanja acetilholina blizu mimiĉne muskulature. 55

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Međutim, botulinus toxin nakon druge ili treće primene moţe da izazove trajna oštećenja, tj. apsolutnu nemogućnost bilo kakve dalje restitucije nervnih ćelija. Tako se javljaju neţeljena dejstva, bez obzira što se daje lokalno u cilju delovanja samo na određene nervne završetke. Nemogućnost oslobađanja Ach na podruĉju mimike lica dovodi do pojave „lica maske“, jer mimiĉna muskulatura nije u mogućnosti da se kontrahuje. Botulinus toxin se koristi kod paraplegiĉara za otklanjanje spazma muskulature kako bi se mogla vršiti rehabilitacija takvih pacijenata.  Stimulacija oslobađanja – cisaprid (prokinetik) i metoklopramid (antiemetik) spadaju u grupu lekova koja deluje preko dopaminskih receptora. Ovi lekovi na periferiji istovremeno stimulišu ubrzano oslobađanja Ach, što se naroĉito dešava na nervnim završecima unutar abdominalnih organa. Zato o njima govorimo kao o prokineticima, jer ubrzano oslobađanje acetilholina ubrzava motilitet i peristaltiku creva. Stimulatori receptora su parasimpatomimetici – supstance koje deluju isto kao i acetilholin, razlika je u afinitetu prema receptorima i u duţini vezivanja za receptor.  Blokada muskarinskih receptora – ganglijski blokatori; parasimpatolitici su supstance koje se ugrađuju u receptor bez izazivanja stimulacije, oni blokiraju dejstvo acetilholina. Blokiraju i nikotinske receptore.  Blokada razgradnje – inhibitori acetilholinesteraze; parasimpatomimetici (povećanje koncentracije ACh). Acetilholin je karakteristiĉan po tome što je njegova razgradnja veoma brza i dešava se na svim nivoima u organizmu pod dejstvom holinesteraze. Stimulacija muskarinskih receptora acetilholinom u terapijse svrhe nije moguća, jer ako bi Ach aplikovali intravenski, najveći deo bi se odmah razgradio. U tom sluĉaju blokada razgradnje nema terapijskog smisla. Eliminisanjem enzima koji razgrađuju acetilholin, povećava se koncentracija ovog transmitera. Da bi bio funkcionalan transmiter mora da bude uskladišten u granule a ne da pliva u citoplazmi. Na nivou granula moţe doći do poremećaja pa moţe doći do razgradnje Ach. Moţe doći do depolarizacije-praţnjenja granula Ach i tek onda se on oslobađa u međućelijski prostor. Transmiter mora prepoznati receptor i stimulisati ga. Kada Ach uradi jednom ono što treba – inaktivira se pomoću Ach-esteraze (holin-esteraze) koja ga razgrađuje. Vraćanje Ach u ćelije nije tipiĉno tj. zanemarljivo je. Dejstvo parasimpatikusa na muskarinske receptore  Glava Na oku se javlja mioza kao rezultat je grĉa akomodacije (promena konkaviteta usled ĉega oko gubi sposobnost prilagođavanja blizini i udaljenosti predmeta). Na nivou oka vaţni su terapijski efekti kako parasimpatomimetika, tako i parasimpatolitika. Grĉ akomodacije dovodi do povlaĉenja m. ciliarisa (glatkog mišića oĉne jabuĉice), otvaranja Šlemovih kanala preko kojih se višak oĉne vodice izluĉuje iz oka i na taj naĉin se reguliše intraokularni pritisak. Ovo je jedan od naĉina terapije oboljenja oka kojom se povećava oticanje oĉne vodice i smanjuje i.o. pritisak – terapija glaukoma. Znaĉi da su parasimpatolitici kontraindikovani kod glaukoma. Stimulacija egzokrinih ţlezda, tj povećava se lakrimacija (povećano luĉenje suza), sekrecija sluznice nosa, povećava se salivacija. U sluĉaju salivacije (stvaranja vodenog sadrţaja sa sluzi i elektrolitima) primena parasimpatomimetika moţe da dovede do pojave „suvih usta“. Kada postoji hiposalivacija postoji veća mogućnost za nastanak karijesa.  Torax (grudni koš) Delovanje na glatku muskulaturu bronha dovodi do bronhokonstrikcije. Sekrecija bronhijalnih ţlezda je povećana i prevelika stimulacija parasimpatikusa dovodi do opstruktivne bolesti pluća, a oslobađanja Ach na ovim nervnim završecima ĉesto je stimulisano spoljnim faktorima (hladan, topao ili zagađen vazduh). Kod takvih osoba postoji tzv. sindrom hiperaktivnih bronha. Dovode do smanjenja minutnog volumena srca i to na raĉun produţavanja sistole, što znaĉi da se dijastola skraćuje. Kako se srce puni krvlju u toku dijastole, moţe primenom ovih lekova da dođe do napada angine pektoris ili do akutnog infarkta miokarda s obzirom da parasimpatomimetici imaju sva 4 negativna delovanja na miokard:  negativno inotropno (smanjenje udarnog i minutnog volumena)  negativno hronotropno (usporavanje sprovođenja dejstvom nervus vagusa na atrioventrikularni ĉvor)  negativno batmotropno (smanjenje nadraţljivosti srĉanog mišića)  negativno dromotropno (usporava sprovođenje elektriĉnog impulsa) AV ĉvor se sastoji od grpe autoritmiĉnih ćelija koje se nalaze u centru srca. Parasimpatolitici se, dakle upotrebljavaju u terapiji bradikardije i AV bloka.  Abdomen HCl se u ţelucu luĉi u dve faze:  I faza: stimulacijom M1-muskarinskih receptora u parijetalnim ćelijama ţeluca, povećava se luĉenje HCl. Ovu fazu kontroliše acetilholin. Prva faza se blokira lekovima koji blokiraju parasimpatikus preko M1 receptora.  II faza: ovu fazu kontroliše histamin preko H2-histaminskih receptora, pa se ova faza moţe blokirati H2antagonistima. U terapiji peptiĉkog ulkusa se koriste M1-blokatori i H2-antagonisti. 56

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Stimulaciom M3 muskarinskih receptora povećava se motilitet creva i povećava se luĉenje ţlezda u GIT-u (cisaprid). Na nivou creva parasimpatikus stimuliše luĉenje egzokrinih ţlezda (sokovi crevnog trakta) ali i pokretjlivost glatke muskulature pa ako se predozira dovode do dijareje.  Sfikter (mišić stezaĉ) U gastrointestinalnom traktu parasimpatomimetici dovode do kontrakcije sfinktera, a parasimpatolitici opuštaju sfinktere. Parasimpatomimetici dovode do kontrakcije (spazma) glatke muskulature intestinalnog trakta, ţuĉnih i mokraćnih puteva.  Urogenitalni trakt Parasimpatomimetici kontrahuju zid mokraćne bešike preko M3 receptora i opuštaju sfinkter mokraćne bešike, dok parasimpatolitici imaju obrnuto dejstvo, tj. opuštaju zid mokraćne bešike, a kontrahuju sfinkter. PODELA PARASIMPATOMIMETIKA 1. Direktni parasimpatomimetici – deluju direktno na muskarinske receptore. Dele se na prirodne i sintetiĉke.

prirodni sintetski

acetilholin muskarin pilokarpin karbahol metaholin betanehol

M +++ +++ +++ ++ +++ +++

N +++ +++ + -

AChE +++ ++ -

 Acetilholin (endogeni parasimpatomimetik) je agonista muskarinskih i nikotinskih receptora i supstrat acetilholinesteraze; ne koristi se u terapiji zato što bi se nakon intravenske primene potpuno razloţio pod dejstvom pseudoholinesteraze i delovanje bi mu bilo izuzetno kratko (kratko poluvreme eliminacije).  Muskarin je alkaloid koji se dobija iz jedne vrste gljiva, ne primenjuje se u terapijske svrhe. Stimulator je muskarinskih receptora. Ako dođe do trovanja dajemo atropin.  Pilokarpin je agonista na nivou muskarinskih receptora, kada bi delovao na nikotinske receptore, doveo bi do tahikardije i visokog krvnog pritiska. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa mu je duţe poluvreme eliminacije. Primenjuje se u obliku kapi za oĉi u terapiji glaukoma (sniţava intraokularni pritisak).  Karbahol je agonista na nivou muskarinskih i nikotinskih receptora. Ne primenjuje se u medicini zbog povećanja krvnog pritiska i zato što izaziva tahikardiju. U veterini se koristi jer povećava peristaltiku i motilitet probavnog trakta. Više je ganglijski stimulator nego muskarinski.  Metaholin ima znaĉajnija dejstva na muskarinske nego na nikotinske receptore. Deluje relativno kratko jer je supstrat AChE, pa se ne primenjuje u medicini.  Betanehol je agonista samo muskarinskih receptora, ne deluje na nikotinske receptore, pa nema neţeljena dejstva koja su poseldica delovanja na nikotinske receptore (tahikardija). Zato je jedini sintetski preparat koji se primenjuje u medicini – upotrebljava se u terapiji glaukoma. Nije supstrat acetilholinesteraze, pa ima duţe poluvreme eliminacije. Inaĉe su za medicinsku primenu bitni oni koji nemaju nadraţajni efekat na ganglijske receptore.  Ostali agonisti: sildenafil (Viagra) – inhibicija 5-fosfodiesteraze, nagomilavanje cGMP u kavernoznom tkivu, dovodi do vazodilatacije 2. Indirektni parasimpatomimetici – povećavaju aktivnost parasimpatikusa tako što povećavaju nivo acetilholina inhibicijom acetilholinesteraze. Acetilholinesteraza se sintetiše u jetri, ima dva dela molekula koja mogu da se inaktivišu – jonsko i estarsko mesto. Indirektni parasimpatomimetici se dele na reverzibilne i ireverzibilne.  Reverzibilni – imaju kratkotrajno dejstvo:  alkoholi: edrofonijum  karbamati: fizostigmin, neostigmin, piridostigmin, karbaril  Ireverzibilni – trajno inhibišu dejstvo holinesteraze:  organofosfati: insekticidi, nervni bojni otrovi. Fosfor formira jake kov. veze sa estarskim delom holinesteraze. Edrofonijum se koristi u dijagnostici miastenia gravis (drastiĉan gubitak snage skeletne muskulature). Ima kratko poluvreme eliminacije, daje se parenteralno. Kod ovog oboljenja postoji degeneracija nikotinskih i muskarinskih receptora popreĉno prugastih mišića. Poslediĉna mišićna relaxacija moţe nastati i kod nekih drugih oboljenja. Kada u dijagnostiĉke svrhe dajemo edrofonijum, on izaziva kontrakciju muskulature, tako se moţe ustanoviti da li je do promena došlo na nivou receptora ili ne. Svaka druga vrsta mišićne relaxacije će biti pogoršana primenom edrofonijuma. Neostigmin i piridostigmin se primenjuju u terapiji miastenie gravis i u terapiji paralitiĉkog ileusa – nepostojanje kontrakcije glatkih mišića intestinalnog trakta, najĉešće se javljaju nakon operacija (postoperativni ileus). 57

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Edrofonijum, neostigmin i piridostigmin imaju kvaternerni azot (N 4), pa ne prodiru hemato-encefalnu barijeru, kao i sam Ach. Fizostigmin ima tercijarni azot i prodire kroz krvno-moţdanu barijeru. Zbog toga se ne koristi u terapiji miastenie gravis, ali moţe da se koristi u obliku kapi u terapiji glaukoma (dobar za lokalno delovanje, nije dobar za sistemsku primenu). Indikacije za davanje parasimpatomimetika:  glaukom  pojaĉavanje crevne peristaltike – postoperativni ileus  stimulacija salivacije i lakrimacije u sluĉaju xerostomije (suvoća usta)  u stomatologiji – smanjeno luĉenje pljuvaĉke moţe dovesti do pojave karijesa  miastenia gravis  trovanje parasimpatoliticima  ne primenjuju se u kardiologiji Trovanje kao posledica dejstva indirektnih parasimpatomimetika: Indirektni parasimpatomimetici povećavaju aktivnost parasimpatikusa tako što povećavaju nivo acetilholina u celom organizmu inhibicijom acetilholiesteraze. U sluĉaju trovanja bitno je znati izvor trovanja jer je cilj terapije spreĉiti stvaranje kovalentnih veza. Nakon primene antidota, pacijentu se daje i diazepam (za 3. stadijum), kao antikonvulzivni lek.  Ukoliko je do trovanja došlo reverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, terapija je reaktivacija holinesteraze i kao antidot se primenjuje pralidoxim, koji ponovo aktivira acetilholinesterazu. Pralidoxim se vezuje za fosfate, tako da se ne primenjuje kao antidot kod trovanja organofosfatima.  Ukoliko je do trovanja došlo ireverzibilnom inhibicijom acetilholinesteraze, kao antidot se primenjuje atropin, koji ima efekat suprotan acetilholinu jer je antagonista acetilholina na muskarinskim receptorima. Mana atropina je to što ne deluje na nikotinske receptore. Trovanje organofosfatima: Organofosfati su ireverzibilni inhibitori enzima AchE jer sadrţe fosfor koji omogućava formiranje stabilnih kovalentnih veza sa enzimom holin-esteraza. HE → inaktivacija → nagomilavanje Ach → trovanje ACh-om. Primenjuju se najĉešće kao insekticidi. Prilikom trovanja razlikuju se 3 stadijuma: 1. Miotiĉki stadijum – dominira mioza, salivacija, lakrimacija, pojaĉana peristaltika, muĉnina i povraćanje. Deluje na periferiji, rezultat delovanja Ach na M receptore. 2. Bronho-spastiĉki stadijum – bronhospazam, oteţano disanje, dijareja, inkontinencija urina, poĉetne fascikulacije, gušenje. Kao i kod prethodnog, na periferiji. 3. Komatozno-konvulzivni stadijum – kloniĉko-toniĉki grĉevi, opistotonus, zastoj srca u sistoli (Ach na CNS). Dejstvo je na nivou N receptora. PARASIMPATOLITICI (ANTIHOLINERGICI) Parasimpatolitici istiskuju acetilholin sa muskarinskih receptora, odnosno to su kompetitivni antagonisti acetilholina na nivou M receptora. Ako se na acetilholin (agonista) doda parasimpatolitik (antagonista) doznoefektivna linija leka se pomera paralelno udesno, a ako se na antagonistu doda agonist dozno-efektivna linija se pomera paralelno ulevo. Prirodni parasimpatolitici su:  atropin (N-3) – u kardiologiji, ali samo kod teţih oblika bradikardije i AV bloka  skopolamin (N-3)  tropikamid (N-3) Izvori: Atropa belladonna (velebilje), Hyosciamus niger (bunika), Datura stramonium (tatula). Ograniĉavajući faktor za primenu prirodnih parasimpatolitika je to što prodiru kroz moţdanu membranu i dovode do iluzija i halucinacija. Sintetski i polusintetski parasimpatolitici:  homatropin (N-3) – koristi se u obliku kapi za oĉi kao midrijatik u sluĉajevima zapaljenskih promena u prednjeoĉnoj komori jer dovodi do suţenja duţice, pa se smanjuje površina na kojoj zapaljenski proces moţe da se odigra. Ima tercijarni azot u strukturi, pa dobro prolazi biološke membrane, što je i poţeljno u sluĉaju ovog leka.  Benzatropin (N-3) – u terapiji Parkinsonove bolesti (neurodegenerativno oboljenje)  Pirenzepin (N-4) – blokator M1 muskarinskih receptora, lek je drugog izbora u terapiji peptiĉkog ulkusa jer blokira luĉenje HCl.  Skopolamin butilbromid (N-4) – u terapiji kinetoza. Buskopan® otklanja bol zbog grĉa glatke muskulature npr. premenstrualni cilkus, kod kolika, kod ljudi sa ţuĉnim kolicima.  Ipratropijum bromid (N-4) – bronhodilatator; primenjuje se inhalaciono kod ljudi sa opstrukcijom bronha uglavnom za astme koje se ispoljavaju noću  Tiotropijum – duţe deluje u odnosu na ipratropijum bromid, koristi se kod bronhijalne astme 58

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Predstavnici koji u svojoj strukturi imaju tercijarni azot prolaze hemato-encefalnu barijeru i kada je god moguće, treba ih izbegavati. Npr. u terapiji kinetoze pri putovanju se ne koriste predstavnici sa tercijarnim azotom, nego oni koji u strukturi imaju kvaternerni azot jer kao takvi ne prodiru hemato-encefalnu barijeru. Dejstvo parasimpatolitika  Na oko Primenjuju se kao midrijatici (lekovi za širenje zenica) – tropikamid (kratko dejstvo) i homatropin onemogućavaju izlaz oĉne vodice. Koriste se u oftamologiji kod pregleda roţnjaĉe. Povećavaju intraokularni pritisak, pa su kontraindikovani kod glaukoma. Kod primene atropina kao neţeljeno dejstvo se javljaju glavobolje jer atropin remeti konkavitet soĉiva, koje reguliše udaljenost predmeta. Atropiniformna neţeljena delovanja se javlaju i prilikom primene antidepresiva, antipsihotika i klonidina. Atropin: t1/2=3 h; dejstvo 7-10 dana Skopolamin: t1/2=2-3 h; dejstvo 3-7 dana Tropikamid: t1/2=3 h; dejstvo nekoliko sati Homatropin: dejstvo 1-2 dana  Na srce Parsimpatolitici dejstvo ispoljavaju preko sinusnog i AV ĉvora – imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard: povećanje frekvencije srca, ubrzanje provodljivosti, povećanje snage srĉane kontrakcije, povećanje razdraţljivosti miokarda. Koriste se u terapiji ishemije srca – nedovoljna ishranjenost srca krvlju i kiseonikom (angina pectoris) sa bradikardijom; primenjuju se parenteralno. Terapijske indikacije:  vagusna (sinusna) bradikardija  AV blok  bradikardija kod trovanja parasimpatomimeticima  ishemija srca sa bradikardijom  u sluĉajevima zastoja srĉanog rada, ne primenjuju se parasimpatolitici, nego je lek izbora adrenalin  Na respiratorni trakt Parasimpatolitici dovode do bronhodilatacije (opuštaju glatke mišiće bronha) i smanjenja bronhalne sekrecije (preko M3 receptora). Atropin se ne daje u terapiji bolesti respiratornog trakta jer dovodi do sušenja bronhijalnog sekreta, pa se oteţava iskašljavanje. Ipratropijumbromid deluje kao bronhodilatator i primenjuje se u terapiji bronhijalne astme (inhalatorno), ali nije lek prvog izbora. Terapijske idnikacije:  bronhijalna astma  opstruktivna bolest pluća  Na ţlezde Smanjuju sekreciju; npr. u stomatologiji ako postoji preterano luĉenje pljuvaĉke. Erostomija (suvoće usta) je neţeljeno dejstvo mnogih lekova.  Na gastrointestinalni i urogenitalni trakt Blokiraju M1 receptore, pa smanjuju sekreciju HCl. Terapijske indikacije za GIT:  gastritis sa hiperaciditetom  peptiĉki ulkus sa hiperaciditetom Blokiraju M3 receptore, smanjuju motilitet i otklanjaju spazam glatke muskulature. Terapijske indikacije za UGT:  bubreţne (renalne) kolike – smazam bubreţnih puteva  ţuĉne (bilijarne) kolike – spazam ţuĉnih puteva  crevne (intestinalne) kolike – spazam glatke muskulature creva  inkontinencija urina (nekontrolisano mokrenje) – parasimpatolitici kontrahuju sfinkter mokaćne bešike (samo ovaj sfinkter kontrahuju, a sve ostale sfintkere opuštaju)  cistitis  dismenoreja (bolovi tokom menstruacije)  Na CNS Parasimpatolitici u CNS-u izazivaju: sedaciju, amneziju i delirijum (poremećaj svesti). Terapijske indikacije:  Parkinsonova bolest – uzrokovana je nedostatkom dopamina u CNS-u, a kliniĉki se prepozneje po poremećaju motorike  kinetoze – muka i povraćanje tokom putovanja; parasimpatolitici blokiraju hemioreceptorne zone koje su izvan hemato-encefalne barijere  preoperativna medikacija – daju se pre operacije da nakon operacije ne bi došlo do povraćanja  trovanje parasimpatomimeticima

59

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Simptomi travanja atropinom:  midrijaza  fotoosetljivost – zbog poremećaja akomodacije soĉiva  tahikardija  opstipacija  anurija – nemogućnost praţnjenja bešike, moţe doći do rupture (pucanje) bešike, pa je zato neophodno aplikovati kateter  suve sluznice usta, oka i bronha  suva koţa (crvenilo); presudan je izgled koţe – zaţarena, crvena ali nikad oznojena, drastiĉan skok telesne temperature  poremećaj svesti – somnolencija (potreba za spavanjem), halucinacije, delirijum  maligna hipertermija (najznaĉajniji znak trovanja atropinom) – opasna je jer je temperatura povišena, a spreĉeno je prirodno oslobađanje toplote znojenjem; leĉi se fizikalnim metodama, kao što su hladni oblozi rastvora etanola i vode. Najĉešće se trovanje atropinom sreće kod dece ukoliko pojedu plod biljke koja sadrţi ove alkaloide ili kod narkomana jer na svoju ruku uzimaju atropin da bi im se proširile zenice koje su prethodno suţene zbog konzumiranja razliĉitih droga. Atropin ima veliku terapijsku širinu, pa nisu tako ĉesti sluĉajevi trovanja. Do trovanja moţe doći i primenom psihohemijskih bojnih otrova kao što su neki halucinogeni (LSD, BZ otrovi) i psihoparalitici (tremorin i oxotremorin). Manifestacije trovanja su podeljene u tri faze: 1. Vegetativni poremećaji 0,5 h 2. Psihiĉki poremećaj 6-8 h 3. Letargiĉno stanje 12-24 h Terapija kod trovanja parasimpatoliticima  fizostigmin – prolazi hemato-encefalnu barijeru (neostigmin se ne primenjuje jer razdraţuje ganglije)  benzodiazepini (ne primenjuje se fenotiazin)  hladni oblozi (najefikasniji vid leĉenja je prebrisavanje hladnom vodom ili u kombinaciji sa alkoholom)  Na neuromišićnu spojnicu Endogeni agonista na nivou nikotinskih mišićnih receptora (NM receptora) je acetilholin i on dovodi do kontrakcije skeletne muskulature. Myasthenia gravis je autoimuno oboljenje koje napada neuromišićnu spojnicu, a ispoljava se patološkom slabošću skeletne muskulature jer se onemogućava vezivanje acetilholina za NM receptore. U dijagnostici ovog oboljenja koristi se parasimpatomimetik edrofonijum i ukoliko tada kod pacijenta koji ima slabost skeletne muskulature dođe do kontrakcije, potvrđuje se da je reĉ o Myasthenia gravis. Tada se u terapiji primenjuju neostigmin i piridostigmin – indirektni reverzibilni inhibitori acetilholinesteraze sa kvaternernim azotom u strukturi. Ako pacijent ne reaguje na dejstvo parasimpatomimetika, daju se imunosupresivi – kortikosteroidi deluju imunosupresivno, ali se javljaju i neţeljena delovanja: osteoporoza, hiperglikemija, istanjenost koţe, strije. Miorelaxantni lekovi antagonizuju efekte acetilholina na nivou neuromišićne spojnice, tj. blokiraju nikotinske receptore. Neuromišićni blokatori 1. Kompetitivni antagonisti acetilholina na nivou neuromišićne spojnice (nedepolarišući miorelaxantni lekovi) su: vekuronijum, pankuronijum i galamin. Ovi lekovi predstavljaju derivate kurarea, istiskuju Ach sa neuro-mišićne ploĉe kao npr. tubokurarin koji se daje tokom hirurške intervencije. Ukoliko dođe do predoziranja, daju se agonisti acetilholina, tj. inhibitori acetilholinesteraze (neostigmin, piridostigmin) 2. Nekompetitivni antagonisti acetilholina na nivou neuromišićne spojnice (depolarišući miorelaksantni lekovi). Primer je sukcinilholin – miorelaksantni lek, koji se primenjuje prilikom izvođenja hirurških 60

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije intervencija, ima kratko dejstvo. Razgrađuje ga pseudoholinesteraza, pa ukoliko dođe do predoziranja, pacijentu se daje sveţa plazma koja sadrţi pseudoholinesterazu (plazmatski enzim). Farmakogenetika: kod nekih ljudi ili populacija moţe da se javi urođeni poremećaj sinteze pseudoholinesteraze i tada primenom sukcinilholina moţe da dođe do dugotrajne relaksacije mišića, pa moţe da se javi i problem sa disanjem. Kompetitivnost – agonista istiskuje antagonistu ili obratno u zavisnosti od broja molekula i afiniteta dok kod nekompetitivnosti nema izbacivanja ali tada antagonista umanjuje dejstvo agoniste. Trajanje delovanja je po pravilu kratko. Ganglijski stimulatori i blokatori Ganglijski stimulatori i blokatori deluju i na simpatikus i na parasimpatikus jer i ganglije simpatikusa i ganglije parasimpatikusa imaju receptore preko kojih deluju ovi lekovi (nikotinske, histaminske, acetilholinske...).  Ganglijski stimulator – karbahol, histamin, serotonin, polipeptidi (angiotenzin), nikotin. Dejstva stimulatora: usporenje i ubrzanje rada srca, pad i porast krvnog pritiska, povećanje motiliteta creva, povećanje sekrecije ţlezda. Dejstvo zavisi od toga da li stimulatori ganglija aktiviraju simpatikus ili parasimpatikus: ako aktiviraju parasimpatikus, dovode de usporavanja srĉanog rada, pada krvnog pritiska, povećanja motiliteta creva i pojaĉanog luĉenja ţlezda. Ni jedna od ovih supstanci se ne primenjuje u terapiji. Nikotin je agonista nikotinskih neuralnih ganglija. Uspostavlja dugotrajnu i ĉvrstu vezu sa nikotinskim receptorima, što dovodi do blokade oporavka ganglijskih ćelija i na kraju do blokade ganglija – dolazi do pada krvnog pritiska i do blokade parasimpatikusa. Tada se ispoljavaju prasimpatolitiĉka neţeljena delovanja (atropiniformna neţeljena delovanja) kao što su suvoća usta, poremećaj vida zbog širenja zenica, opstipacija, retencija urina.  Ganglijski blokatori  nikotin – izaziva blokadu ganglija kada se uzima hroniĉno  acetilholin – izaziva blokadu ganglija samo u velikim dozama  hexametonijum – ne primenjuje se u terapijske svrhe  trimetafam – u obliku spore intravenske infuzije u leĉenju najteţih malignih oblika hipertenzije i u toku hirurških intervencija jer omogućava dovodi do ortostatske hipotenzije (promenom poloţaja delova tela smanjuje se prokrvljenost gornjih delova). Neţeljena dejstva: ortostatska hipotenzija blokada parasimpatikusa SIMPATIKUS Na nivou preganglijskih vlakana simpatikusa oslobađa se acetilholin, a na nivou postganglijskih vlakana simpatikusa se oslobađa noradrenalin, pa se ona nazivaju adrenergiĉka vlakna. Anatomska raspodela: preganglijska vlakna simpatikusa i parasimpatikusa polaze iz lateralnih (zadnjih) rogova kiĉmene moţdine, a od dela kiĉmene moţdine zavisi da li su vlakna simpatiĉka ili parasimpatiĉka. Vlakna simpatikusa polaze iz 8. cervikalnog i 2. - 3. lumbalnog dela kiĉmene moţdine. Iz prednjih rogova kiĉmene moţdine polaze motorni nervi, a u zadnje rogove kiĉmene moţdine ulaze senzitivni nervi. Hromafinske ćelije u srţi nadbubrega prudukuju adrenalin. Sinteza kateholamina Polazna supstanca u sintezi kateholamina je tirozin, aminokiselina iz koje na kraju nastaje dopamin. Kljuĉni enzim u sintezi kateholamina je tirozin-α-hidroxilaza i on određuje intenzitet sinteze. Tirozin i dopa su samo prekursori u sintezi kateholamina i nemaju neurotransmitersku aktivnost.

61

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Konverzija tirozin  dopa  dopamin odvija se u CNS-u, u telu neurona. Iz dope nastaje dopamin odvajanjem kiselinskog ostatka, prvi amin iz grupe kateholaminskih transmitera. Dopamin ima široko dejstvo u CNS-u, odgovoran je za brojna oboljenja (psihiĉka i degenerativna). Pokazalo se da dopamin nastaje i na periferiji gde takođe ispoljava svoje dejstvo. Dejstvo dopmina zavisi od primenjene doze. On je agonista dopaminskih receptora, ali u većim dozama deluje agonistiĉki i na β1 adrenergiĉke receptore, a u još većim dozama stimuliše i α1 adrenergiĉke receptore. Iz dopamina nastaje noradrenalin (NA), kako u CNS-u tako i na nervnim završecima. To je pravi simpatomimetski amin, tj. transmiter u simpatikusu. Sledeći proces je sinteza adrenalina, odvija se iskljuĉivo u nadbubregu. Adrenalin je agonista α1, β1 i β2 adrenergiĉkih receptora, dok noradrenalin ne deluje na β2 adrenergiĉke receptore jer nema metil grupu. Znaĉi dopamin, noradrenalin i adrenalin se razlikuju u pogledu delovanja samo po receptoru. NA se deponuje na nivou granula. Rezerpin blokira transportere kojima se NA transportuje u granule. Mono-aminooxidaza (MAO) razgrađuje noradrenalin. MAOA je selektivan za NA i serotonin (5-HT) i koristi se u terapiji depresije, a MAOB utiĉe na dopamin i koristi se u terapiji Parkinsonove bolesti. U terapiji ove bolesti koristi se i katehol–o– metil–transferaza (COMT) kao inhibitor. Obrt kateholamina Teĉe tako što se od prekursora u ćeliji sintetiše kateholamin koji se skladišti u vezikule iz kojih će se osloboditi i delovati na receptore koji se nalaze u blizini. Za razliku od Ach, ovde je potrebno mnogo više energije, iz tog razloga organizam pravi uštedu. Nakon oslobađanja transmitera, nije neophodna njegova razgradnja nego će se on nerazgrađen vraćati u neuron. Posmatrajući mesto sinteze, nakon razdraţenja postganglijskog vlakna oslobađa se noradrenalin, a nakon razdraţenja nadbubrega oslobađa se adrenalin. Međutim, zbog ovakve situacije postoje i male modifikacije: kada dolazi do razdraţenja postganglijskog vlakna simpatikusa izluĉiće se 70% noradrenalina i 30% adrenalina. To se dešava zato što se jedan deo adrenalina, koji je bio u cirkulaciji, vratio u neuron. Kada je u pitanju nadbubreg, noradrenalin ĉini 25% a adrenalin 75%, jer nije sav noradrenalin prešao u adrenalin. Dakle, uvek će efekat noradrenalina da modifikuje izluĉivanje adrenalina, i obratno. Iako se adrenalin sintetiše iskljuĉivo u srţi nadbubrega, ima ga i na nervnim završecima zbog fenomena ponovnog preuzimanja, tj. „reuptake“. Lekovi koji blokiraju ponovno preuzimanje kateholamina ispoljavaju simpatolitiĉko delovanje. Biotransformacija kateholamina Kateholamini se razgrađuju pomoću dva enzima. 1) Monoaminooxidaza (MAO) ima dva tipa: MAOA je selektivna prema noradrenalinu i serotoninu, a MAOB prema dopaminu. Nalazi se u mitohondrijama, a proces razgradnje je ukljuĉen kada je koliĉina slobodnih kateholamina u neuronu velika. MAO vrši cepanje kateholamina, zato se oni nalaze u granulama da bi se zaštitili od dejstva MAO. 2) Katehol-O-metil-transferaze (COMT) vrši biotransformaciju kateholamina na periferiji tako što premešta metil grupu, ne cepa ih. Na O-poloţaju kateholnog jedra dodaje se jedna metil grupa. Tako nastaje inaktivno jedinjenje koje se ne vezuje za receptore. Receptori Glavni endogeni simpatomimetici su adrenalin i noradrenalin (kateholamini) i oni deluju na seldeće receptore:  α1 receptori – nakon jonskog vezivanja postoji barijera, spreĉava da se u jonsko mesto ugradi azot ukoliko se na njemu nalazi neki radikal. Tako, kateholaminska struktura koja ima propil radikal ne moţe da se ugradi u α receptor. Ovi receptori se nalaze na sledećim mestima: glatka muskulatura krvnih sudova (vazokonstrikcija) glatka muskulatra genitourinarnog trakta (kontrakcija sfinktera mokraćne bešike) glatka muslkulatura creva srce zenica (muskulodilatacija pupile – dilalatacija zenica); ne deluju na soĉivo Stimulacija na nivou perifernih organa dovodi do kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova i povećanja krvnog pritiska dok blokada deluje obrnuto 

α2 receptori – nalaze se presinaptiĉki u CNS-u; autoregulatorni su, što znaĉi da se njihovom stimulacijom smanjuje luĉenje noradrenalina na periferiji, pa lekovi koji stimulišu ove receptore deluju kao simpatolitici. β-ćelije pankreasa trombociti glatka muskulatura krvnih sudova

62

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije 

β1 receptori – univerzalni simpatiĉki receptor gde postoje 4 mesta vezvanja kateholamina. U ovaj receptor se ugrađuju noradrenalin, adrenalin i svi lekovi koji imaju karakteristiĉna mesta za vezivanje, odn. deluju prko cAMP-a. Receptor se nalazi na: srcu – imaju sva 4 pozitivna delovanja na miokard juxtaglomerularnom aparatu – nalaze se u epitelnim ćelijama bubrega, stimulacija β1 na nivou bubrega dovodi do luĉenja renina (endopektidaza) koji deluje na angiotenzinogen i nastaje peptidna materija angiotenzin I (10 ak). Delovanjem ACE (angiotenzin konvertujućeg enzima) koji otkida po 1 krajnju aminokiselinu nastaje AT II (8 ak) – najjaĉi vazokonstriktor u organizmu tj. stimuliše luĉenje aldosterona (povećava nivo Na+ i vode). prototip receptora povezanog sa G-proteinom efekat preko povećanja 2 glasnika – cikliĉni adenozin monofosfat



β2 receptori – imaju 5 specifiĉnih mesta za vezivanje. U ovom sluĉaju neophodno je da postoji radikal na azotu da bi se ostvario kontakt sa petim mestom vezivanja. Upravo iz tog razloga je vezivanje razliĉitih kateholamina za ove receptore razliĉito. Adrenalin moţe da se ugradi u ove receptore iako ima radikale na azotu, jer je njegova metil grupa stereoflexibilna, moţe da se okrene u prostoru tako da dozvoli vezivanje adrenalina za receptor (β2 i α). Noradrenalin ne moţe da se veţe za ove receptore. Izoprenalin je sintetska supstanca koja ima kateholnu strukturu, moţe da se ugradi u β1 i β2 receptore. Nije svejedno da li će u organizmu primarno delovati adrenalin, noradrenalin ili neko sintetsko jedinjenje (lek). β 2 receptori se nalaze na sledećim mestima: glatke mišićne ćelije krvnih sudova (vazodilatacija) glatka muskulatura bronha (bronhodilatacija) – agonisti β2 receptora su lekovi prvog izbora u terapiji bronhijalne astme glatka muskulatura gastrointestinalnog i urinarnog trakta glatka muskulatura miometrijuma, tj. materice (relaxacija) – agonisti β2 receptora su lekovi prvog izbora u terapiji prevremenog porođaja skeletna muskulatura jetra (nalaze se na hepatocitima i stimulišu razlaganje glikogena i oslobađanje glukoze u krv)

Efekat endogenih kateholamina ili polusintetskih derivata na receptore na periferiji se moţe šematski prikazati: noradrenalin α1 adrenalin

β1

izoprenalin

β2

Noradrenalin stimulisanjem α1 receptora povećava periferni vaskularni otpor, što dovodi do suţenja krvnih sudova i porasta sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska; stimulisanjem β1 receptora povećava minutni volumen srca. Izoprenalin (polusintetski kateholamin) je neselektivni β-agonista (deluje na β1 i β2 receptore), pa se ne primenjuje u terapiji bronhijalne astme da bi se izbeglo dejstvo na miokard preko β 1 receptora. Na samom poĉetku dejstva javlja se blag porast krvnog pritiska koji je posledica porasta minutnog volumena srca. Nakon toga dolazi do vazodilatacije i pada krvnog pritiska koji blokira vagus, time se ostvaruje antivagusni efekat. Iz tog razloga se u terapiji koristi samo u posebnim situacijama. Adrenalin je agonista α1, β1 i β2 receptora, pa se primenjuje samo u sluĉajevima pojaĉanog i produţenog napada bronhijalne astme ili kod maligne hipotenzije. Ne dovodi do reflexnog razdraţenja vagusa, tj. deluje direktno na srce preko β2 receptora i izaziva tahikardiju. Dejstvo simpatikusa (kateholamina) na CNS – povećava budnost i koncentraciju na oko – dovode do midrijaze stimulacijom α1 receptora (npr. u strahu), nemaju efekat na akomodaciju soĉiva na srce – stimulacijom β1 receptora ispoljavaju sva 4 pozitivna delovanja na srce. Na srcu postoje receptori vezani za G-protein na kojem dolazi do stvaranja cAMP koji izaziva povećanje tonusa i kontrakcije, ali usporava prenošenje impulsnog signala iz pretkomore u komoru. na jetru – stimulacijom β2 receptora potencijaru glikogenolizu u jetri i oslobađanje glukoze u krv, prilikom ĉega se oslobađa velika koliĉina energije u masnom tkivu – stimulišu lipolizu, pa se povećava energija i nivo masnih kiselina u krvi na krvne sudove – imamo dvostruko dejstvo jer na krvnim sudovima postoje i α1 i β2 receptori koji deluju razliĉito. Stimulacijom α1 receptora dolazi do aktivacije miozin-kinaze, pojaĉanja aktivnosti miozina i povećanja kntrakcije glatke mišićne ćelije. Stimulacijom β2 receptora spreĉava se aktiviranje miozinkinaze, odn. dolazi do vazodilatacije (isto to izazivaju i α2 receptori koji su inhibitorni preganglijski receptori). α1 receptori se nalaze u krvnim sudovima abdominalnih organa, mozga i koţe (bledilo). β2 receptori se nalaze u krvnim sudovima popreĉno-prugaste muskulature, pluća, jetre i srca. na bronh – stimulacijom β2 receptora ispoljavaju bronhodilatatorno dejstvo 63

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije na metabolizam – stimulišu kataboliĉke reakcije, pa kod stresnih osoba, kod kojih je potencirana aktivnost simpatikusa moţe da se pojavi ulkus. na gastrointestinalni trakt – smanjuju peristaltiku i povećavaju tonus sfinktera, pa dovode do opstipacije, samnjuje se protok krvi kroz abdominalne organe. na mokraćnu bešiku – stimulacijom α1 receptora dovode do kontrakcije sfinktera mokraćne bešike na skeletnu muskulaturu – povećavaju protok krvi kroz skeletnu muskulaturu preko β2 receptora i stimulišu glikogenolizu ĉime se oslobađa energija. na koţu – stimulišu perspiraciju (znojenje), ovo je u okviru simpatikusa jedino mesto ge se nalaze M receptori. Prema tome, ovo je mesto na kojem se izluĉuje acetilholin SIMPATOMIMETICI Simpatomimetici su stimulatori simpatikusnih receptora. Oni se dele na: 1. neselektivne simpatomimetike 2. α stimulatore 3. β stimulatore 4. selektivne β1 ili β2 stimulatore Direktni kateholaminski simpatomimetici  Dobutamin β1 > β2 >> α Jedan od kateholamina koji ispoljava efekte prvenstveno na β1 receptore, mnogo manje dejstvo ima na β2, a na α praktiĉno ni ne deluje. Zbog toga u prvom redu izaziva stimulaciju srca, nešto slabije izaziva vazodilataciju. Ono što nije dobro kod dobutamina je nishodna regulacija receptora, tako da nakon 2 dana nastaje tahifilaxija (rapidno smanjenje odgovora na lek nakon ponovljenih doza u kratkom vremenskom periodu) pa se terapija mora prekinuti. Dovodi do sekvestracije receptora (privremeno nefunkcionisanje) i aktivacije kinaze, pa je oteţeno vezivanje za G-protein. Daje se i.v. (spora infuzija) onoliko koliko moţe da ispolji svoje dejstvo. Indikacije:  kardiogeni šok (extremni pad krvnog pritiska nakon akutnog infarkta miokarda)  akutna srĉana insuficijencija  stimulacija srca tokom kardiohirurških zahvata  Dopmin D1 > β1 >> α Deluje preko β1 receptora stimulišući srce, ali isto tako deluje i preko D1 receptora na periferiji koji su lokalizovani iskljuĉivo u renalnim arterijama. Ovi receptori dovode do vazodilatacije na nivou bubrega, a to znaĉi da je protok krvi kroz bubrege oĉuvan, ĉak i u sluĉaju jake hipotenzije. To je specifiĉna namena dopamina, npr. u hipovolemijskom šoku (naglo smanjenje volumena krvi u cirkulaciji) u kojem postoji reflexna vazokonstrikcija da bi se organizam odbranio, tj. povećava se krvni pritisak a kao posledica javlja se oligurija ili anurija. Da bismo spreĉili anuriju, dajemo dopamin. Dopamin se primenjuje i u terapijske svrhe jer ne stimuliše α receptore, što je i povoljno u terapiji srĉanih oboljenja jer stimulacija β receptora ojaĉava miokard, a ne dolazi do vazokonstrikcije krvnih sudova jer α receptori nisu stimulisani. Primenjuje se u obliku spore intravenske infuzije Indikacije:  kardiogeni šok – to je stanje extremne hipotenzije koja nastaje usled akutnog infarkta miokarda, kada je srce slabo i minutni volumen je smanjen. Cilj terapije je povećati minutni volumen srca, za šta se primenjuju agonisti β-receptora dopamin i dobutamin. Dopamin deluje i na D1 dopaminske receptore i dovodi do dilatacije krvnih sudova unutar organa, pa se na taj naĉin spreĉava akutna bubreţna insuficijencija koja moţe da nastane nakon akutnog infarkta miokarda. Usled extremne hipotenzije zbog kardiogenog šoka, dolazi do extremne vazokonstrikcije na periferiji, što dovodi do mleĉne acidoze, tj. smanjene pH krvi usled favorizovanja anaerobnog metabolizma.  prateća insuficijencija bubrega  hipovolemijski šok  oligurija  postoperativni šok  Adrenalin α1 = α2; β1 = β2 Univerzalni stimulator svih receptora, stimuliše srce, dovodi do vazokonstrikcije, porasta krvnog pritiska i bronhodilatacije. Primenjuje se subkutano, intravenski ili duboko intramuskularno. Prvo se daje i.v. zatim i.m., a subkutano se daje kada se primenjuje u kombinaciji sa lokalnim anesteticima. U tom sluĉaju, svrha adrenalina je da izazove lokalnu vazokonstrikciju i tako se loklni anestetici duţe zadrţavaju na mestu aplikacije. Doza: 0,5 mg; moţe se ponoviti nakon 10 min, ali je doza limitirana na 1 mg da ne bi došlo do ubrzanja srĉanog rada ili napada angine pectoris, ili u najgorem sluĉaju, do akutnog infarkta miokarda.

64

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Indikacije:  anafilaktiĉki šok – nastaje kao reakcija preosetljivosti nakon oslobađanja histamina, a adrenalin je antagonist histaminu. Pacijent moţe da umre zbog gušenja i extremne hipotenzije, adrenalin u tom sluĉaju istovremeno dovodi do bronhodilatacije i do povišenja krvnog pritiska.  zastoj srca  pojaĉan i produţeni napad bronhijalne astme (status asthmaticus)  fibrilacija ventrikula (poremećaj srĉanog ritma usled treperenja komore)  dovodi do smanjenja krvarenja u hirurgiji  dodaje se lokalnim anesteticima je produţava njihovo dejstvo zato što dovodi do vazokonstrikcije, ĉime se usporava resorpcija lokalnih anestetika  stimuliše i α1 i β1 a β2 je kljuĉno za šok  ne resorbuje se nakon oralne primene pa se daje u venu ili mišić  Noradrenalin α1 = α2; β1 > β2 Prvenstveno se daje kod hipotenzionog šoka jer dovodi do vazokonstrikcije, stimuliše rad srca, dovodi do porasta krvnog pritiska. Daje se u obliku spore intravenske infuzije, retko se primenjuje u terapiji. Indikacije:  hipotenzija  šok (retko se primenjuje jer kod šoka dolazi do mleĉne acidoze, a noradrenalin bi je dodatno povećao jer suţava krvne sudove)  u stomatologiji  Izoprenalin β1 = β2 >> α Neselektivni β agonista koji stimuliše srce i dovodi do bronhodilatacije. Daje se u obliku spore intravenske infuzije. Indikacije:  astma  parcijalni AV blok (prekid sprovođenja impulsa između pretkomora i komora) Indirektni simpatomimetici  Amfetamin – utiĉe na povećanje izluĉivanja noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina, izaziva zavisnost tj. sredstvo je zloupotrebe a ne lek.  Kokain – inhibiše preuzimanje noradrenalina, pa se ispoljavaju centralni efekti noradrenalina. Deluje na presinaptiĉku membranu i povećava nivo NA, time se povećava aktivnost simpatikusa. Deluje vazokonstriktorno na krvne sudove. Izaziva zavisnost, primenjuje se kao lokalni anestetik.  Tiramin – nema terpijski znaĉaj. Nalazi se u sirevima, ĉokoladi, bananama, pivu... On prazni depoe noradrenalina na periferiji, ali ne izaziva vazokonstrikciju i povećanje krvnog pritiska jer se taj povećani nivo NA razgradi delovanjem enzima na periferiji (MAOA). Iz tog razloga daje potencijalno opasne indikacije sa inhibitorima MAO A (antidepresivi). „Cheese effect“ se javlja kod maligne hipertenzija usled prekomerna koliĉina NA koja se ne moţe razgraditi sa MAO.  Efedrin – prazni granule noradrenalina (deluje direktno na depoe NA a moţe i indirektno), dovodi do vazokonstrikcije. Stimuliše α1 receptore, izaziva dekongestiju sluznica. Primenjuje se lokalno, ne moţe se davati oralno već u obliku kapi. Moţe se zloupotrebljavati.  Pseudoefedrin – dovodi do vazokonstrikcije, primenjuje se u sluĉajevima rinitisa i konjuktivitisa. Daje se per os i deluje sistemski. U terapiji prehlade koristi se u kombinaciji sa ibuprofenom ili brufenom. Neselektivni stimulatori α receptora  Sistemski  Norfenefrin – biraspoloţivost mu je 20-25%, dejstvo mu je nesigurno  Oxedrin – bioraspoloţivost mu je 25%, primenjuje se u terapiji hipotenzije  Lokalni  Nafazolin – primenjuje se u terapiji rinitisa kao 0,1% rastvor i u terapiji konjuktivitisa kao 0,05% rastvor. Kod prehlade se primenjuje u vidu kapi jer suţava krvne sudove i spreĉava prekomerno luĉenje. U oftamologiji se koristi za širenje zenica. Neţeljena dejstva: nakon prestanka dolazi do reaktivne hiperemije (prezasićenost krvnih sudova krvlju), a ako se dugo koristi i do atrofije sluznica.  Oximetazolin  Fenilefrin – primenjuje se za izazivanje midrijaze prilikom oĉnih pregleda, izaziva dekongestiju sluznice direktnim dejstvom na receptore (na α1 receptore). Koristi se za odrţavanje pritiska u hirurgiji i kod predoziranja hipotenzivima.

65

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Selektivni stimulatori α2 receptora To su agonisti imidazolinskih receptora. α2 receptori se nalaze presinaptiĉki u CNS-u (današnji sinonim – centralni simpatolitici). Autoregulatorni su, što znaĉi da se njihovom stimulacijom smanjuje luĉenje noradrenalina na periferiji, pa izostaje efekat noradrenalina na α1 receptore, tako da izostaje i vazokonstrikcija, dolazi do vazodilatacije. Lekovi koji stimulišu α2 receptore deluju kao simpatolitici – primenjuju se u terapiji povišenog krvnog pritiska.  Klonidin – smanjuje oslobađanje NA, suvoću usta, sedacija. Javlja se fenomen obustave, povratna hipertenzija. Koristi se u terapiji odvikavanja od narkotika i kao antihipertenziv u trudnoći. Lek je drugog izbora u leĉenju hipertenzije (smanjuje koliĉinu NA na periferiji – nema suţavanja krvnih sudova). Prema bezbednosti u trudnoći lekovi se dele na A, B, C, D, X pri ĉemu su A i B bezbedni a X ima teratogeno dejstvo.  α-metildopa – lek drugog izbora zbog neţeljenih delovanja: autoimune bolesti koje mogu da izazovu akutnu hemolitiĉku anemiju (razaranje eritrocita) ili autoimuni toxiĉni hepatitis. α-metildopa je lek prvog izbora u leĉenju hipertenzije samo u toku trudnoće.  Moxonidin  Gvanfacin Stimulatori β receptora  Neselektivni – izazivaju veliki broj neţeljenih dejstava  Izoprenalin – bradikardija, parcijalni AV blok (prekid komunikacije AV ĉvora sa SA ĉvorom, odn. nema prenosa impulsa od sinoatrijalnog do atriovenrtikularnog ĉvora). Daje se i.v. infuzija 5 μg/min  Orciprenalin  Selektivni β1  Dobutamin – primenjuje se u terapiji kardiogenog šoka i akutne srĉane insuficijencije, u obliku spore intravenske infuzije.  Selektivni β2 Ovo su lekovi prvog izbora u terapiji bronhijalne astme jer stimulacijom β2 receptora dovode do bronhodilatacije, a kako ne deluju na β1 receptore, nemaju neţeljeno stimulativno delovanje na miokard. Po duţini delovanja mogu se podeliti na:  kratkodelujući β2 agonisti – deluju odmah pa se primenjuju u otklanjanju akutnog napada bronhijalne astme: salbutamol – primenjuje se per os i inhalaciono; terbutalin – primenjuje se inhalaciono.  dugodelujući β2 agonisti – primenjuju se u profilaxi napada bronhijalne astme jer ne deluju odmah već nakon nekog vremena. Poĉetak delovanja predstavlja kljuĉni faktor njihove primene. Salmeterol (primenjuje se inhalaciono), fenoterol, formoterol, ritodrin (za spreĉavanje prevremenog porođaja).

5. PREDAVANJE

15.11.2010. SIMPATOLITICI

Povećanje aktivnosti simpatikusa se kliniĉki ispoljava malignom hipertenzijom i malignom tahikardijom, pa se tada primenjuju simpatolitici. Simpatolitici su blokatori simpatikusnih receptora. Dele se na: 1. neselektivne blokatore 2. α blokatore 3. β blokatore 4. selaktivne β1 blokatore β-ADRENERGIĈKI BLOKATORI Blokatori beta adrenergiĉkih receptora predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji arterijske hipertenzije, tj. imaju najefikasnije dejstvo sa prihvatljivim neţeljenim efektima. Deluju tako što se veţu za β-adrenergiĉke receptore i tako smanjuju uticaj adrenalina. Zahvaljujući toj blokadi, oni ispoljavaju efekte na srce, krvne sudove, bronhije, jetru, bubrege u zavisnosti od toga na koje β receptore se vezuju. Selektivni deluju samo na β1 receptore koji se nalaze u srcu i u bubrezima. Blokada ovih receptora u srcu izaziva sva 4 negativna delovanja (usporeno stvaranje impulsa, usporeno sprovođenje impulsa kroz pretkomore i komore, smanjenje snage mišićne kontrakcije pretkomora i komora i smanjenje potrebe za kiseonikom). Blokada β 1 receptora u bubrezima dovodi do smanjenja izluĉivanja renina  smanjenje zadrţavanja teĉnosti. Dolazi i do smanjenja aktivnostI sistema renin-angiotenzinaldosteron (RAAS): renin indukuje stvaranje angiotenzina II koji suţava krvne sudove i podstiĉe luĉenje 66

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije aldosterona u nadbubregu koji povećava koncentraciju Na+ i zadrţava vodu. Smanjena koncentracija angiotenzina II dovodi do nedovoljne kontrakcije mišića i manje aldosterona. Pre leĉenja krvnog pritiska, neophodna je dijetetska mera – redukcija unošenja NaCl na manje od 3 g/dan. Neselektivni β-adrenergiĉki blokatori osim ovog dejstva na srce i bubrege, deluju i na β2 receptore koji se nalaze u bronhijama, krvnim sudovima, uterusu i jetri. Uglavnom neţeljena dejstva potiĉu od blokade ovih receptora. Blokada β2 receptora u plućima izaziva bronhokonstrikciju pa se ne daju pacijentima sa bronhijalnom astmom. U pankreasu dolazi do smanjena sekrecija iz beta ćelija pankreasa, a blokada u mišićima dovdi do smanjenja tremora i gubitka snage. Blokada u krvnim sudovima izaziva vazokonstrikciju. Pošto adrenalin dovodi do povećanja nivoa šećera u krvi, blokada ovih receptora u jetri izazvaće inhibiciju glikogenolize i glukoneogeneze. To dovodi do hipoglikemije, uz maskiranje simptoma posredovanih simpatikusom, kao što su nervoza, znoj, drhtavica, tahikardija, umor... kao npr. kod gladi. Ovakvo stanje je izuzetno znaĉajno kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus i koji uzimaju insulin, jar ako se uzmu veće koliĉine insulina organizam pada u hipoglikemiju i oseti se potreba za hranom. Ako takav pacijent uzima i β blokatore, blokada adrenergiĉkih receptora u CNS-u će smanjiti razdraţljivost, napetost i sve fiziĉke aktivnosti koje su usmerene na pokazivanje hipoglikemije. Znaĉi, opasnost je sledeća: ako se pacijent predozira insulinom, pada u hipoglikemiju bez simptoma jer su oni blokirani β-adrenergiĉkim blokatorima. Tako da β blokatori sa jedne strane potenciraju hipoglikemiju jer smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre u krv, a sa druge strane umanjuju znakove hipoglikemije tako da pacijent moţe pasti tešku hipoglikemijsku krizu a da nije toga svestan. Neselektivni β blokatori ne izazivaju negativne posledice na krvne sudove jer blokada β2 receptora dovodi do vazokonstrikcije, a blokada RAAS sistema preko β1 receptora dovodi do vazodilatacije, pa je ukupan efekat na krvne sudove jednak nuli. Međutim, primena neselektivnih β blokatora kod ţena izaziva fenomen hladnih udova. Indikacije za primenu  blokatora:  arterijska hipertenzija – utiĉu na smanjenje snage srĉane kontrakcije i smanjenje frekvencije, na sintezu vazodilatatornih prostaglandina  aritmije – primenjuju se u leĉenju tahikardija i tahiaritmija, u leĉenju pretkomorskih aritmija, a sotalol moţe da se koristi i u leĉenju komorskih aritmija  angina pektoris – korsite se u profilaxi. Kod ove bolesti masti se taloţe na krvnim sudovima pa je koliĉina kiseonika koji putem krvi stigne do srca smanjena.  srĉana insuficijencija – uloga miokarda kao pumpe nije dovoljna pa nedovoljna koliĉina krvi stiţe u ciljane organe. Ovde se beta blokatori primenjuju za leĉenje blagih i srednje teških oblika, a kljuĉni momenat je rasterećenje srĉanog mišića.  hipertireodizam – smanjuju mišićni tremor i deluju kardioprotektivno, u stanju hipertireodizma povećana je osetljivost β receptora na adrenalin, a propranolol smanjuje tu osetljivost tako što inhibiše pretvaranje T3 u T4 (T4 je jaĉi hormon)  parkinsonizam  anxioznost – liposolubilni prolaze hematoencefalnu barijeru i deluju relaxirajuće, smanjujući anxioznost, drhtavicu i znojenje. Ne dovode do pospanosti, pogodni za primenu kod mladih ljudi. Neţeljena dejstva β blokatora: Srce – bradikardija, AV blok, negativno inotropno delovanje: prilikom uvođenja β adrenergiĉkih blokatora, treba poĉeti od niţih doza (polovina terapijske doze), pa zatim pratiti otkucaje srca zbog mogućnosti da izazovu bradikardiju. Nakon nedelju dana, ukoliko pacijent doro reaguje na njih, moţe se povećati doza. Krvni sudovi – vazokonstrikcija, fenomen hladnih udova Bronhi - bronhokonstrikcija Jetra, pankreas – hipoglikemija, uz maskiranje znakova hipoglikemije posredovanih simpatikusom, pa postoji opasnost od pojave hipoglikemijske kome CNS – noćne more, loše spavanje, remete "finu memoriju" ( pamćenje događaja koji su se neposredno odigrali) Mišići – smanjena snaga mišićne kontrakcije, umor Masti – blago povećanje triglicerida i smanjenje HDL (high-density lipoprotein), njegovo smanjenje povećava rizik od kardiovaskularnih oboljenja. PODELA  ADRENERGIĈKIH BLOKATORA 1. Podela prema selektivnosti  Neselektivni β-adrenergiĉki blokatori: propranolol, pindolol, sotalol – jedini se koristi kod aritmije komore, nadolol, timolol... 67

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije  Selektivni β1-adrenergiĉki blokatori: atenolol, metoprolol, acebutolol, bisoprolol, esmolol – ima kratko poluvreme eliminacije, daje se pri napadima tahikardije. Kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom se preporuĉuje primena selektivnih β 1 blokatora, mada je prihvatljivo i opredeliti se za neselektivne β blokatore. Međutim, kod pacijenata sa bronhoopstruktivnim blestima (astma), dijabetes melitusom ili sa poremećajem periferne cirkulacije, neophodno je uvek primeniti selektivne β1 bokatore, koji deluju samo na srce i bubrege, dok je njihovo delovanje na β 2 receptore slabije izraţeno kod niţih doza, ali se kod visokih doza selektivnost gubi. Zato se kod spomenutih pacijenata moraju izbegavati visoke doze u terapiji. 2. Podela prema rastvorljivosti  Hidrosolubilni β-adrenergiĉki blokatori Ne metabolišu se znaĉajnije pa mogu da se daju kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. 60 - 100% se eliminišu preko bubrega, pa se ne daju se pacijentima koji imaju bubreţnu insuficijenciju. Slabije se resorbuju, ali je resorpcija ujednaĉenija jer se ne metabolišu u jetri. Imaju duţe poluvreme eliminacije (7-20h), uzimaju se jednom na dan. Ne prolaze kroz hematoencefalnu barijeru, daju pacijentima koji se osećaju malaxalo nakon primene βblokatora. Hidrosolubilnost opada u nizu: atenolol > sotatol > celiprolol > nadolol.  Liposolubilni β-adrenergiĉki blokatori Skoro 100% podleţu metaboliĉkim promenama u jetri i pretvaraju se u hidrosolubilne metabolite da bi se u tom obliku izluĉili. Bolje se resorbuju od hidrosolubilnih i kod svih je menje ili više izraţen efekat prvog prolaska kroz jetru. Ne daju se pacijentima koji imaju insuficijenciju jetre, ali se mogu davati pacijentima sa insuficijencijom bubrega. Postoje interindividualne varijacije u metabolisanju ovih lekova jer je metabolisanje genetski uslovljeno, pa je neophodno individualno podešavanje doze. Pre nego što dođu u sistemsku cirkulaciju, jednim delom su već metabolisani, tako da nikad ne znamo kakvu ćemo koncentraciju u krvi dobiti. Imaju kraće poluvreme eliminacije (2-6h) jer dejstvo prestaje nakon metabolisanja u jetri, daju se više puta dnevno. Prolaze u CNS, imaju anxiolitiĉko delovanje i daju se pacijentima koji se osećaju uznemireno (dobri su anxiolitici, ali kao neţeljeno dejstvo mogu da se jave noćne more). Liposolubilnost opada u nizu: propranolol > alprenolol > oxpenolol > metoprolol 3. Podela prema postojanju ISA Podela prema tome da li imaju parcijalnu agoistiĉku aktivnost, odn. intrinziĉku simpatomimetiĉku aktivnost (ISA). Parcijalni agonisti deluju kao blokatori ali i delimiĉno stimulišu receptore, pa izazivaju manje neţeljenih dejstava. Daju se pacijentima koji imaju jako izraţeno reagovanje na β blokadu i kod kojih β blokatori bez ISA izazivaju teška neţeljena dejstva, kao što su bradikardija, fenomen hladnih udova... Primenjuju se u terapiji arterijske hipertenzije i kod pacijenata sa hiperlipidemijom. U ovu grupu lekova spadaju: pindolol, acebutolol, alprenolol, celiprolol, oxprenolol... 4. Podela prema lokalnim anestetiĉkim aktivnostima Podela prema tome da li imaju stabilišuće dejstvo na ćelijske membrane. Stabilizacija ćelijske membrane korelira sa liposolubilnošću. Visoke doze u blizini ćelije ispoljavaj lokalno anestetiĉko dejstvo, ali su to veoma visoke doze leka, pa ova pojava nema terapijski znaĉaj. U ovu grupu lekova spadaju: propranolol, acebutolol, alprenolol, oxprenolol... OSNOVNI PREDSTAVNICI  ADRENERGIĈKIH BLOKATORA Propranolol Neselektivan, liposolubilan, bez ISA, sa stabilizirajućim delovanjem na membranu. Potpuno se resorbuje, ima efekat prvog prolaska kroz jetru, bioraspoloţivost posle peroralne primene mu je mala (EPPkJ:BR 25%). Moţe da se javi razlika u postignutim koncentracijama i do 20 puta kod razliĉitih pacijenata zbog metabolisanja u jetri, što predstavlja lošu osobinu propranolola jer se ne moţe predvideti kako će lek delovati na pojedinog pacijenta. Poluvreme eliminacije mu je 4h, pa se uzima 3 puta na dan. Inhibiše pretvaranje T3 u T4, pa moţe da se primeni i u terapiji hipertireoze, a efikasan je i u terapiji anxioznosti i Parskinsonove bolesti. Metoprolol Selektivan, liposolubilan, bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Dobro se resorbuje, ima efekat prvog prolaska kroz jetru, pa postiţe neujednaĉene koncentracije u krvi, bioraspoloţivost mu je 40%. Rrazlike u koncentracijama nakon primene iste doze leka kod razliĉitih pacijenata su 17 puta. Poluvreme eliminacije mu je duţe od poluvremena eliminacije propranolola.

68

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Atenolol Selektivan, hidrosolubilan (ne primenjuje se u terapiji anxioznosti jer ne prolazi hematoencefalnu barijeru), bez ISA, bez stabilizatorskog delovanja na membranu. Delimiĉno se resorbuje (50%), ali postiţe stabilne i ujednaĉene koncentracije u krvi jer ne postoje faktori koji bi uticali na koncentraciju. Izluĉuje se u nepromenjenom obliku preko bubrega. Poluvreme eliminacije mu je 5–8h, pa moţe da se uzima 2 puta na dan. Esmolol Selektivan, ima veoma kratko delovanje jer mu je poluvreme eliminacije oko 8 min. Primenjuje se u obliku intravenske infuzije u sluĉaju kritiĉno bolesnih pacijenata sa potrebom za brzom i kratkom intervencijom (hipertenzija i aritmije u anesteziji). Karvedilol, Labetalol Neselektivni, antagonisti β1, β2 i α1 adrenergiĉkih receptora. Zbog blokade α1 receptora dovode do vazodilatacije, pa je indikacija za primenu arterijska hipertenzija (smatra se da su efikasniji u terapiji arterijske hipertenzije od lekova koji blokiraju samo β receptore). Usled blokade β receptora, ispoljavaju sva 4 negativna delovanja na srce. Karvedilol se primenjuje i u sluĉajevima srĉane insuficijencije. Celiprolol Antagonista β1 receptora i agonista β2 receptora, ima komplexno delovanje. Kod nas nije u prometu. Alfa-metildopa Prolek koji se metaboliše u CNS-u, odn. akumulira se u centralnim neuronima gde se transformiše u aktvini oblik metil-noradrenalin koji je α2 agonist. Neţeljena delovanja: jaka dilatacija krvnih sudova izaziva reflexnu tahikardiju, mogu se javiti edemi i precipitacija angine, zatim sedacija, autoimuni hepatitis i hemolitiĉka anemija. Ipak, u trudnoći je lek izbora jer ne prodire kroz placentu i nema uticaja na plod. Poluvreme eliminacije mu je 2 sata, a efekat leka traje i do 24h, što je posledica kašnjenja transporta u CNS. Rezeprin Pokazuje afinitet prema vezikulama noradrenalina, pa nakon vezivanja dolazi do destabilizacije vezikula i noradrenalin se oslobađa u citoplazmu neurona, gde biva razgrađen od strane MAOA. Konaĉan efekat primene rezerpina je smanjenje uticaja noradrenalina i izostanak efekta simpatikusa. Rezerpin je lek drugog izbora u leĉenju povišenog krvnog pritiska. Neţeljena delovanja: bradikardija, depresija, dijareja, noćne more, zapušen nos... Primenjuje se u fixnim kombinacijama sa vazodilatatorima, u manjim koncentracijama neće izazvati neţeljena dejstva. Klonidin α2 agonist, a pri velikim dozama i α1 agonist. Neţeljena dejstva su mu: sedacija, xerostomija (suva usta), impotencija, bradikardija, slabost, a najteţa je povratna hipertenzija. To je pojava naglog skoka pritiska kada se lek ne uzme na vreme (apstinencijalni sindrom). α-ADRENERGIĉKI BLOKATORI Deluju na nivou α-receptora, pre svega α1. Koriste se u terapiji hipertenzije, kao lekovi drugog izbora. Glavni prestavnik je prazosin koji se selektivno vezuje za α1 receptore i blokira dejstvo endogenih kateholamina. Kao rezultat jevlja se pad krvnog pritiska. Pošto su α-receptori blokirani, sada su dominantni β receptori koji su nezaštićeni. Stimulacijom ovih receptora dolazi do vazodilatacije i velike stimulacije srca, pa kao fiziološki odgovor imamo ubrzan srĉani rad. Zato ovaj lek ne sme da se koristi u leĉenju krvnog pritiska, doveo di do tahikardije i smrti pacijenta. Tu sadaju i terazosin, doxazosin... Ovi lekovi se nikada ne upotrebljavaju sami. Selktivni blokatori α1 receptora Deluju na glatku mišićnu muskulaturu krvnih sudova, dovode do vazodilatacije. Selektivni blokatori α1 receptora su lekovi drugog izbora u leĉenju hipertenzije. Ovi receptori se nalaze jedino u srĉanom mišiću. Mogu se primenjivati u leĉenju benigne hiperplazije (uvećanje) prostate, npr. tamsulozin delovanjem na sfinkter mokraćne bešike (opuštaju ga) olakšavaju mokrenje. Ukoliko pacijent ima hipertenziju i benignu hiperplaziju prostate, ovi lekovi se primenjuju kao lekovi prvog izbora u leĉenju hipertenzije. Dakle, lek su prvog izbora samo ako imamo obe indikacije. Primenjuju se za suţavanje perifernih krvnih sudova kod Raynaud-ove bolesti. U ove lekove se 69

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije ubrajaju: prazosin koji se dobro resorbuje iz GIT-a, dejstvo traje oko 10 sati, zatim terazosin, doxazosin i urapidil koji stimuliše i podtipove serotoninskih receptora 5-HT1A u CNS-u, pa i oni uĉestvuju u vazodilataciji. Tako da je pojaĉano hipotenzivno delovanje, zato se ovaj lek primenjuje u urgentnim stanjima kod maligne hipertenzije. Neţeljena dejstva: dovode do ortostatske hipotenzije – nemogućnost prilagođavanja cirkulacije u odnosu na poloţaj tela. Zato se ovi lekovi daju uveĉe, pred spavanje, jer bi naglo ustajanje moglo da dovede do nesvestice (ovo neţeljeno delovanje naziva se efekat prve doze). Na vazodilataciju koju izazivaju ovi lekovi, miokard deluje reflexnom tahikardijom zbog povećane potrebe miokarda za kiseonikom, pa se provocira napad angine pektoris, ili u najgorem sluĉaju, moţe da dođe do akutnog infarkta miokarda. Primena blokatora α1 receptora moţe da dovede do pojave edema. Neselektivni blokatori α receptora Blokiranjem α2 receptora dolazi do povećanog luĉenja noradrenalina na periferiji, koji stimuliše β1 receptore u srcu i dovodi do neţeljenog delovanja – aritmije. Zbog neselektivnosti, blokatori α receptora se ne upotrebljavaju u leĉenju hipertenzije (iako imaju vazodilatatorno dejstvo). Tu spadaju fentolamin i fenoxibenzamin. FARMAKOTERAPIJA BOLESTI RESPIRATORNOG TRAKTA Bronhijalna astma je bolest ĉija se etiopatogeneza a samim tim i farmakoterapija menjala. Osnovna karakteristika bronhijalne astme je povećan bronhijalni reaktibilitet (ako se daju male doze parasimpatomimetika, nervni završeci u plućima će reagovati i doći će do bronhokonstrikcije, dok kod zdravih ljudi te doze ne bi izazvale nikakve promene), uzrokovan jednim supstratom, patoanatomskom osnovom, koju ĉini zapaljenje. Prilikom dijagnoze vrši se test vitalnog kapaciteta: oko 75% vazduha se izduva iz pluća u prvoj sekundi kod zdravih osoba. Bolesnici sa astmom imaju produţeno izbacivanje vazduha, tako da se u prvoj sekundi izduva manje od 75%. Hroniĉna inflamacija, kao patoanatomski supstrat za razvoj i manifestaciju bronhijalne astme, uslovila je i promenu u farmakoterapijskom pristupu u leĉenju bronhijalne astme, tako da su sada protivzapaljenski lekovi postali glavni lekovi u prevenciji bronhijalne astme. Cilj je smanjiti tu inflamaciju, a glikokortikoidi su u tome zauzeli prvo mesto. Bronhijalna astma je dakle, hroniĉno zapaljenje disajnih puteva koje moţe nastati kao posledica inflamatornog odgovora na inhalatorne, nutritivne ili neke druge faktore – alergene. Dismea je subjektivni osećaj nedostatka vazduha koji se javlja kod pacijenata. Astma moţe biti i nealergijske prirode, napadi se javljaju pri zamoru, strsu, na hladnom vazduhu... Što se tiĉe karakteristika napada bronhijalne astme (neatopijske), uvek postoji ta znaĉajna inflamatorna komponenta koju odrţavaju medijatori nastali u toku alergijskih reakcija tj. degranulacijom ćelija, a to su histamin, proteaze, tumor nekrozis faktor, prostaglandini, leukotrijeni, faktor aktivacije trombocita i interleukini. Svi ovi faktori stvaraju dobru podlogu za razvoj hroniĉne inflamacije, za promene koje nastaju u bronhijalnom stablu i u krajnjem sluĉaju, za remodiliranje arhitekture bronhijalnog stabla, koje kod dugotrajne bronhijalne astme neminovno nastaje. Što se tiĉe tonusa bronhijalnog stabla, simpatikus, odnosno stimulacija adrenergiĉkih receptora dovode do bronhodilatacije i to su preteţno β2-receptori. Parasimpatikus preko svojih holinergiĉkih receptora, to su prvenstveno muskarinski receptori (M3), deluje bronhokonstriktorno. Suprotno simpatikusu postoji još jedan adrenergiĉki i holinergiĉki sistem koji uĉestvuje u regulaciji bronhijalnog trakta koji preko svojih supstanci npr. supstanca P moţe delovati bronhokonstriktorno. U farmakoterapiji je iskorišćen upravo taj sluĉaj dobrog poznavanja uticaja na tonus glatkih mišića bronhijalnog stabla i prevashodno to su lekovi koji u sluĉaju bronhokonstrikcije dovode ili do potenciranja tonusa simpatikusa koji moţe biti oslabljen. Ili pak, do smanjenja tonusa parasimpatikusa koji moţe npr. zbog pada tonusa simpatikusa, da ima prevagu i da potencira bronhokonstrikciju ili da sam bude povećan zbog hiperreaktibilnosti. Kada prevagne tons parasimpatikusa dobijaju se jutarnji napadi. 70

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Pored hroniĉne inflamacije, osnovu ĉini povećan bronhijalni reaktibilitet i bronhijalna astma se, za razliku od hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa, karakteriše povremenim napadima gušenja, povremenim napadima bronhokonstrikcije između kojih je obiĉno normalan tonus bronhijalnog stabla. Tokom vremena zbog remodeliranja bronhijalnog stabla dolazi i do povećanja broja peharastih ćelija koje luĉe sluz i ta sluz je hiperviskozna, gusta, što znaĉajno oteţava respiraciju i doprinosi opstrukciji bronhijalnog stabla; pre svega malih disajnih puteva gde sve promene poĉinju. Prvo poĉinju promene u vidu opstrukcije, zarobljavanja vazduha jer mali disajni putevi pruţaju najveći otpor vazduha u bronhijalnom stablu. Epitel disajnih puteva ima cilije pomoću kojih se sluz penje ka jednjaku gde se ili iskašlje ili proguta. Postoje i neke individualne karakteristike koje su favorizujuće za pojavu atopijske astme npr. atopijska konstitucija, odn. pojava još nekih alergijskih manifestacija kod pacijenata (dece). To znaĉi da već postoji poremećaj u imunom sistemu koji moţe sa većom uĉestalošću da favorizuje pojavu bronhijalne astme. Zatim prisustvo alergena, poznato je da su alergeni kod atopijske astme provocirajući faktori. Izbegavanje alergena je jedno od mera higijensko–dijetetskog reţima kod bolesnika koji su npr. alergiĉni na kućnu prašina; ili desenzibilizacija ako se radi o sezonskim alergenima koji se mogu naći u prirodi npr. polen biljaka. Kod takvih pacijenata se poĉinje sa terapijom tri meseca pre perioda kada ti alergeni dolaze do maksimalnih koncentracija. Prestanak pušenja je prednost za leĉenje svih oboljenja bronhijalnog stabla. Pasivno pušenje, takođe, doprinosi pojavi oboljenja respiratornog sistema, naroĉito opstruktivnih bolesti, zatim aerozagađenje, ĉeste respiratorne infekcije itd. Terapijski pristup u leĉenju bronhijalne astme obuhvata delovanje na glatku muskulaturu bronha tj. na relaxaciju glatke muskulature a to se postiţe davanjem simpatomimetika, pre svega β2 agonista. Od bronhodilatatora tu su metilxantin i antiholinergici koji smanjuju bronhokonstriktorni tonus parasimpatikusa u bronhijalnom stablu. Zatim, grupa lekova koji smanjuju oslobađanje medijatora inflamacije (stabilizatore mastocita) a najznaĉajniji lekovi kada je u pitanju prevencija inflamacije su glukokortikoidi i nova grupa lekova, a to su blokatori leukotrijenskih receptora. Osnovni naĉin primene bronhodilatatora u opstruktivnim bolestima disajnog trakta je primena putem inhalatora tj. inhalaciona primena putem posebnih preparata ili sprejeva gde su lekovi dispergovani do najsitnijih ĉestica kako bi mogli da dospeju do najmanjih disajnih puteva gde i poĉinje najveći otpor protoka vazduha. Preĉnik ĉestica treba da bude oko 1–2 μm a ono što je jako vaţno za uspešnost terapije jeste to da se pravilnom tehnikom uzimanja ovog oblika leka omogući da lek stigne do najmanjih disajnih puteva. Ovakav naĉin primene leka zahteva dobru saradnju pacijenta sa lekarom i dobru obuĉenost pacijenta kako da pravilno primeni lek u obliku spreja, jer ukoliko to ne uspemo lek neće ispoljiti svoje farmakoterapijsko delovanje. U tom sluĉaju izostaće terapijski efekat leka jer će se on zadrţati samo u velikim disajnim putevima tj. neće delovati tamo gde je potrebno, u podruĉju najveće bronhoopstrukcije u malim disajnim putevima. Pacijent prvo izdahne sav vazduh, zatim iz krajnjeg expirijuma ubaci pumpicu u usta, uzme jednu odmerenu dozu uz duboki udah do kraja inspirijuma, zadrţi nekoliko sekundi a potom polako izdahne. Ukoliko su potrebne 2 inhalacije, onda se druga inhalacija ponovi nakon 5 minuta. Ako se radi o deci, koja zbog starosti nisu u mogućnosti da ostvare saradnju, postoje posebni produţeci za inhalaciju tzv. komorice koje omogućavaju da se detetu duţom inhalacijom ubaci lek u disajni put. Postoje i preparati u obliku tableta i sirupa ali rizik od neţeljenih dejstava je mnogo veći kod sistemske primene nego kad se lekovi primenjuju inhalatorno jer je procenat apsorpcije u ovom sluĉaju znatno manji. 71

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Inhalatorna primena glukokortikoida sa izbegavanjem ozbiljnih sistemskih neţeljenih efekata je donela revoluciju u kontroli bronhijalne astme jer su sada takvi naĉini primene leka postali dominantniji. Pošto se radi o hroniĉnoj bolesti, rizik je minimalan. Cilj je zapravo, da se bronhijalna astma stavi pod kontrolu a da se ta kontrola ostvari delovanjem lekova koji deluju preventivno tj. smanjuju broj napada a da se primena lekova koji se koriste u toku napada (β2 inhalatorni agonisti) što manje primenjuju. Osim β2 agonista ĉiji su predstavnici solbutamol, fenoterol, salmeterol, postoje i neselektivni β2 agonisti kao što je adrenalin koji se retko daje u bronhijalnoj astmi. Danas je primena adrenalina rezervisana samo za teške sluĉajeve status asthmaticus-a. To su napadi bronhijalne astme koji dugo traju i koji ne reaguju ni na inhalatorno, ni na parenteralno davanje β 2 agonista, jer su obiĉno praćeni i tahikardijom koja ide i do 110 otkucaja u minuti i davanje neselektivnih β2 agonista moţe da uvede pacijenta u još teţu sinusnu tahikardiju. Prednost je dakle, na strani inhalatornih β2-agonista a u teţim sluĉajevima i parenteralnih agonista. Samo u sluĉaju rezistencije na takvu terapiju, moţe se ramišljati o subkutanom davanju adrenalina. U bronhodilatatore se ubrajaju još dva preparata: teofilin koji se primenjuje peroralno i aminofilin pripremljen za intravensku primenu u hitnim stanjima. Od antiholinergika vaţan je ipratropium bromid, jedan lokalni oblik atropina koji se takođe primenjuje u obliku spreja. β2 – agonisti su osnovni lekovi koji se koriste u leĉenju opstruktivnih bolesti i oni se prema terapijskom efektu koji se postiţe njihovom primenom dele na:  kratkodelujuće β2 agoniste – pogodni su kod napada bronhijalne astme jer dejstvo nastaje brzo i ali traje kraće. To su salbutamol, terbutalin i fenoterol. terapijski efekat traje 3 – 5 sati. Terapijska doza je odmerena na inhalatornom spreju jenim pritiskom. Iznosi oko 0,1 – 0,2 mg.  dugodelujuće β2 agoniste – primenjuju se inhalatorno, imaju sporiji raspon terapjskog efekta ali je terapijsko delovanje duţe (do 12h). Koriste se u prevenciji napada bronhijalne astme. Naroĉito su pogodni ako se napadi gušenja javljaju tokom noćnog perioda, tako da postoji jedna zaštita ukoliko pacijent pre spavanja uzme dugodelujući β2 agonist. To su: salmeterol i formoterol. Ova dva preparata koja su kod nas u prometu i ne daju se u leĉenju akutnog napada bronhijalne astme nego se daju u prevenciji neţeljenih dejstava i ona su sigurno mnogo manja nego kada je u pitanju sistemska primena ovih lekova. Za obe grupe inhalatorna primena je izborna zbog:  lokalnog terapijskog efekta  vrlo malim sistemskim efektima  malog procenta resorpcije  direktnog delovanja na bronhijalno stablo Mehanizam delovanja Osnovni mehanizam dejstva jeste stimulacija β2 receptora u bronhijalnom stablu koji su odgovorni za bronhodilataciju. Deluju preko G-proteina gde je ukljuĉena adenil-ciklaza prilikom ĉega dolazi do stvaranja cAMP-a (fosfokinaza G i A). To smanjuje intraćelijsku koncentraciju Ca2+ i dovodi do relaxacije glatke muskulature bronhijalnog stabla pa se kao terapijski efekat javlja bronhodilatacija. Takođe, dolazi i do otvaranja K+ kanala, odn. hiperpolarizacije koja se manifestuje bronhodilatacijom. Uz te bronhodilatatorne efekte, kod primene β2 agonista, ustanovljeno je da se medijatori oslobađaju u smanjenom procentu i da se poboljšava mukocilijarni klirens. To je jako znaĉajano jer u bronhoopstrukciji nastaje gusti, viskozni sekret koji oteţava prohodnost disajnih puteva a time oteţava i respiraciju. Indikacije za primenu β2 – agonista su:  bronhijalna astma  hroniĉni opstruktivni bronhitis  emfizem pluća (trajno uvećanje disajnih puteva) Ovo su bili lekovi prve linije koji deluju kao fiziološki antagonisti, blokiraju bronhokonstrikciju izazvanu bilo kojim spazmogenim agensima, dovode do bronhodilatacije preko stimulacije β 2 receptora. Oni nemaju uticaj na hiperreaktibilnost ali su lekovi izbora u blokiranju napada bronhokonstrikcije koji nastaje kao posledica povećanog bronhijalnog reaktibiliteta. To su lekovi izbora kada je u pitanju pojava napada bronhijalne astme kod trudnica tj. njihova inhalatorna primena a po potrebi i inhalatorna primena kortikosteroida u smanjenim dozama.

72

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Postoje i razliĉiti intenziteti za pojedine preparate koji se koriste u terapiji bronhijalne astme; na glikokortikoide se to ne odnosi. Postoje preparati sa manjom ili većom dozom aktivne supstance tako da je njihova primena 3-4 puta dnevno, ukoliko je potrebno terapijsko delovanje tokom 24h; odnosno, 1-2 inhalacije u sluĉaju napada u zavisnosti od toga koji je stepen bronhijalne astme i od uĉestalosti napada. Standard je salbutamol a terbutalin i fenoterol se retko koriste zbog nekih svojih neţeljenih efekata. Primena neselektivnih inhalatornih β agonista je potpuno prestala zbog neţeljenih efekata na KVS tako da su danas u prometu samo β2 selektivni agonisti. Sistemska primena je retka ali se moţe javiti tremor, palpitacije (jako ili ubrzano lupanje srca), tahikardija, hipokalijemija, glavobolja itd. Uglavnom su neţeljena dejstva prisutna kod primene leka u obliku tableta, sirupa ili parenteralnog davanja a vrlo su retka kod inhalatorne primene. Ono što je još karakteristiĉno, kod davanja svih β agonista tokom duţeg vremena, jeste pojava tolerancije tj. nishodna regulacija receptora kada agonist duţe vremene deluje. U cilju je da se takva terapija izbegne, pa retko imamo stalnu primenu β2 agonista. Obiĉno kod blaţih, perzistentnih oblika dajemo kratkodelujuće agoniste u sluĉaju napada. S druge strane, davanje glukokortikoida moţe da poboljša odgovor β2 receptora tj. da smanji toleranciju. Nekada uvođenje glukokortikoidne terapije moţe znaĉajno da poboljša odgovor tj. bronhodilatatorni efekat β2 agonista ako se javila tolerancija, jer se glukokortikoidima povećava osetljivost receptora na β2 agoniste. Kada napad bronhijalne astme traje dugo, on se definiše kao status asthmaticus, tada se daje kiseonik i β2 selektivni agonist kratkog dejstva salbutamol (inhalaciono ili intravenski), doza je oko 5 mg. Samo u sluĉaju da pacijent ne reaguje na β2 selektivne agoniste, moţe se primeniti adrenalin subkutano (0,3 – 0,5 mg). Zatim, velike doze kortikosteroida ili metilprednizolona 1 mg/kg/6h, nakon toga davanje ipratropijum bromida na 4–6h i intravenska primena aminofilina (6 mg/kg) – teofilin, odnosno dimetilxantin koji je rastvoren u dietilaminu i pripremljen za i.v. primenu. On se daje kod pacijenata koji nisu prethodno uzimali preparate teofilina u udarnoj dozi do 6 mg/kg. Daje se sporo i.v. tokom 10 – 20 min, lek je male terapijske širine. Druga grupa lekova su metilxantini, dosta su stari lekovi i primenjuju se duţi niz godina. Među njima najznaĉajniji je teofilin pripremljen za peroralnu primenu. Danas se koristi u obliku retard tableta. Ima relativno dobru apsorpciju, oko 60% se veţe za proteine plazme. Metaboliše se u jetri, putem sistema citohroma, uglavnom izoenzimom CYP 1A1, u manje aktivne metabolite, a 10% se eliminiše nepromenjen putem bubrega. Poluvreme raspada t1/2 je individualno (u proseku 6h). Što se tiĉe njegovog bronhodilatatornog potencijala, on je mnogo slabiji nego β2 agonisti, deluje znatno sporije i zato se kod status asthmaticus-a primenjuje i.v. Još se ne zna taĉan mehanizam njegovog dejstva. Smatralo se da je u bronhodilatatornom dejstvu teofilina najznaĉajnija inhibicija fosfodiesteraze (PDE), poslediĉno povećanje cAMP-a, ali onda se ustanovilo da se koncentracije sa kojima se postiţe inhibicija, mogu postići „in vitro“ ali ne i „in vivo“. Zatim se smatralo da je osnovni mehanizam dejstva blokada adenozinskih receptora i inhibicija oslobađanja bronhokonstriktornih supstanci, pre svega leukotrijena, faktora aktivacije trombocita itd. U novije vreme se za njihovo bronhodilatatorno dejstvo vezuje pojaĉanje kontraktilnosti muskulature „zamorene dijafragme“ a pripisuje im se i imunomodulatorno delovanje koje govori o inhibiciji efekata leukotrijena i oslobađanja histamina i leukotrijena iz mastocita (masne ćelije) ali ne i iz eozinofila (leukociti). Pošto se radi o lekovima male terapijske širine, treba biti jako obazriv kada je u pitanju njihovo doziranje. Problemi njihove primene se vezuju za lošu podnošljivost, pre svega GIT tegobe na koje se ţali 1/3 pacijenata koji ih uzimaju. Terapijske koncentracije u organizmu treba da budu u okvirima 10–12 mg/l, koncentracije iznad tih vode u toxiĉnost a ispod u neefikasnost. Zato se kod pacijenata ĉesto određuju koncentracije teofilina u plazmi i na taj naĉin se, eventualno kod pogrešnog doziranja, pokušavaju postići terapijske koncentracije. Problemi se javljaju i zbog variranja biološke raspoloţivosti među pojedinim preparatima zbog naĉina metabolisanja. Primena teofilina moţe dati znaĉajne kliniĉke interakcije sa pojedinim lekovima na nivou metabolisanja a to su pre svega farmakokinetske interakcije. Dominantna je i stimulacija CNS-a, KVS-a koje se uvek javljaju kada su koncentracije blizu maximalnih terapijskih. Danas su lakovi na bazi teofilina lekovi trećeg i ĉetvrtog izbora u leĉenju bronhijalne astme, postepeno gube na znaĉaju zbog male terapijske širine. Primena teofilina i.v. u status asthmaticus-u ima veliki znaĉaj i tu je on lek izbora, a oralne forme sa sporim oslobađanjem su lekovi koji se koriste u prevenciji napada bronhijalne astme u kombinaciji sa glukokortikoidima gde se ne postiţe adekvatan odgovor primenom β2 adrenergiĉkih blokatora naroĉito ako se ti napadi bronhokonstrikcije javljaju noću. 73

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Bolesnici se bude noću jer se javlja dispneja, subjektivni osećaj nedostatka vazduha i to je dominantan simptom jer se nalaze u jednoj hiperinflaciji zbog fenomena zarobljavanja vazduha distalno (udaljeno) od mesta opstrukcije a to je zbog toga što je tonus parasimpatikusa dominantan noću. U tom sluĉaju se primenjuju bronhodilatatori koji imaju duţe dejstvo ili se daju parasimpatolitici, odnosno primenjujemo ipratropium bromid kako bi se povećao tonus simpatikusa. Primenjuju se u svrhu profilaxe. Glikokortikoidi nisu bili efikasni kao lekovi prvog izbora u leĉenju simptoma hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa gde je bronhokonstrikcija stalna, za razliku od bronhijalne astme gde imamo periode između napada koji se karakterišu normalnom prohodnošću disajnih puteva. Poĉetna doza teofilina je 6 mg/kg, retard tablete se daju na 12h, aminofilin sporo i.v. tokom 10-12 min. Ukoliko se daje brţe mogu se javiti ozbiljna neţeljena dejstva zbog stimulacije CNS-a (konvulzije) i stimulacije KVS-a pa se javljaju aritmije, tahikardije itd. Jedna ampula ima oko 250 mg aminofilina i on se daje sporo tokom napada, to se ne odnosi na pacijente koji su već na terapiji teofilina oralno, jer kod njih već postoje terapijske koncentracije i sada postoji mnogo veći rizik od ispoljavanja toxiĉnog efekta ukoliko damo ovu udarnu dozu. Od neţeljenih dejstava mogu se javiti hipotermija, palpitacije, aritmije, konvulzije, nesanica, glavobolja i GIT tegobe. Kontraindikacije su: epilepsija, aritmije, infarkt miokarda. Ipratropium bromid je lek koji se unosi inhalatorno. To je parasimpatolitik ili je lokalni oblik atropina koji se primenjuje inhalatorno, deluje lokalno sa mnogo manje sistemskih neţeljenih efekata. Ima neţeljena dejstva kao i svi parasimpatolitici, ali su nešto slabije izraţena. Nerastvorljiv je u lipidima, teško prolazi barijere pa se i ne resorbuje. On je neselktivni blokator muskarinskih receptora. U plućima su dominantno prisutni muskarinski M3 receptori. Poluvreme eliminacije kod inhalatorne primene je negde oko 3h. Dovodi do bronhodilatacije, smanjuje tonus parasimpatikusa koji u ovom sluĉaji deluje bronhokonstriktorno tako da daje mogućnost prevage simpatikusa koji deluje bronhodilatatorno. S druge strane, kao i svi parasimpatolitici, dovodi do smanjenja sekrecije pljuvaĉnih ţlezda. Njegova primena je kao pomoćna terapija uz β2 agoniste i steroide kada oni sami nisu dovoljni u kontroli astme i HOBP (hronoĉnih opstruktivnih bolesti pluća). Ono što je za njega karakteristiĉno je da su mnogo bolji bronhodilatatorski terapijski efekti postignuti kod hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa pa je on u tom sluĉaju ĉešće lek izbora. To je zbog toga što je njegovo bronhodilatatorno dejstvo identiĉno sa inhalatornom primenom β2 agonista i zbog toga se ĉesto u većim zemljama nalazi u prometu u fixnoj kombinaciji za ihnalaciju sa β2 agonistima. Na taj naĉin se potenciranjem β2 bronhodilatatornog efekta i smanjenjem bronhokonstriktornog tonusa parasimpatikusa tj. primene ipratropium bromida ostvaruje aditivno bronhodilatatorno delovanje a to je ĉešći sluĉaj kod hroniĉnog opstruktivnog bronhitisa. On deluje sporije i zato uglavnom nije lek izbora u leĉenju napada bronhijalne astme gde prednost imaju brzodelujući β2 agonisti. Berodual predstavlja kombinaciju ipratropium bromida i β 2 agonista (fenoterola). Daje se 3-4x dnevno, nema tolerancije, 1-2 udaha. Neţeljena dejstva su slabije izraţena, moţe doći do smanjenja mukocilijalnog klirensa i do smanjenja salivacije usta. Antagonisti leukotrijena  Jedna grupa lekova inhibiše lipooxigenazu (zileuton), odnosno inhibiše nastanak spazmogenih leukotrijena.  Druga grupa lekova su blokatori leukotrijenskih receptora (montelukast i zafirlukast). Ovi lekovi se primenjuju kao druga ili treća odbrana od bronhijalne astme koja ne reaguje na standardne preparate. Montelukast i zafirlukast su antagonisti leukotrijena koji kompetativno inhibišu cisteinil-leukotrijenske receptore. Imaju umereno antiinflamatorno dejstvo, bronhodilatatorno dejstvo je aditivno sa β2 agonistima i uglavnom se koriste kao dopunska terapija za umereno teške oblike astme i ono što je dobro kod primene ovih lekova je to da nema razvoja tolerancije. Zileuton je inhibitor lipooxigenaze koji je glavni enzim u nastanku leukotrijena iz arahidonske kiseline. Mehanizam dejstva se sastoji u inhibiciji sinteze spazmogenih leukotrijena i hemotoxina. Spreĉava bronhospazam uslovljen alergenom i napadom. Ima nešto slabije izraţeno antiinflamatorno dejstvo. Stabilizatori mastocita Spreĉavaju oslobađanje medijatora inflamacije iz mastocita; neuropeptida, citokina i PAF. Osnovni predstavnik je Na-kromoglinat (kromolin). Ovi lekovi se nalaze u obliku praška i unose se inhalatorom. Njihova terapiska primena

74

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije tokom dana zahteva primenu na 6h, daje se samo u prevenciji bronhijalne astme i nema efekta u napadu bronhijalne astme. Daje se i u vidu kapsule koja se razloţi u mikropraškastu supstancu i unosi inhalatorno. Njihovo mesto je danas potisnuto uvođenjem inhalatornih glukokortikoida. Od neţeljenih dejstava mogu se javiti iritacija sluzokoţe ţdrela, kašalj, suva usta i retko mogu da isprovociraju napad bronhijalne astme. Iz ove grupe izdvaja se i nedokromil, koji kod nas nikad nije zaţiveo. Ima isti farmakoterapijski profil i sliĉnu farmakogenetiku samo što ima 5-10x veću aktivnost nego kromolin. Postoji još jedan preparat koji nije stabilizator mastocita, više se ubraja u oralne H1 antihistaminike a to je ketotifen. To je lek koji se unosi peroralno u vidu tableta ili sirupa naroĉito kod atopijske astme, a dozira se 2x2 mg. Od neţeljenih dejstava mogu se javiti: sedacija, suva usta, vrtoglavica, povećanje telesne mase kod duţe primene. Imamo i kortikosteroide koji su lekovi prvog izbora u prevenciji bronhijalne astme. Postoji nekoliko preparata, a osnovni je beklometazon u obliku spreja za inhalatornu primenu. Postoji nekoliko naĉina i obiĉno se u prevenciji bronhijalne astme poĉinje sa glukokortikoidom (inhalatornim) koji je manje dozno opasan, zatim se doze postepeno povećavaju. Osim beklometazona, danas se sve više koriste flutikazon i budesonid od inhalatornih lekova. Oralni glukokortikoidi takođe imaju svoje mesto u terapiji bronhijalne astme, ali danas samo u leĉenju teţih oblika koji ne reaguju na inhalatornu primenu tj. koriste se u pogoršanju stanja bronhijalne astme. Ĉim se pacijent stabilizuje ponovo se prevodi na inhalatorne glukokortikoide. Oralni glukokortikoid je prednizolon, a injekcioni su metilprednizolon i dexametazon. Inhalatorna primena glukokortikoida se koristi kada se astme moţe kontrolisati β2 agonistima, 1x dnevno. Karakteristiĉno je njihovo izraţeno antiinflamatorno dejstvo a definišući bronhijalnu astmu kao hroniĉnu inflamatornu bolest, primena glukokortikoida je postala stub u leĉenju odnosno u profilaxi bronhijalne astme. Međutim dejstvo se sastoji u inhibiciji metabolizma arahidonske kiseline i nastanka bronhospazmogenih leukotrijena, prostaglandina, faktora aktivacije trombocita, citokina... Primena glukokortikoida moţe da smanji toleranciju na β2 agoniste ali glikokortikoidi ne deluju bronhodilatatorno i zato se ne daju u napadu bronhijalne astme. Njihovo osnovno mesto je u prevenciji bronhijalne astme, a ĉesto se danas u prometu nalaze u fixnoj kombinaciji sa β2 agonistima, pre svega β2 dugodelujućim agonistima npr. sa salbutamolom kod pacijenata ĉija se astma ne moţe dobro kontrolisati primenom samo nekog od ova dva leka, pa fixna kombinacija znaĉajno poboljšava efikasnost prevencije i komplijansu (poštovanje propisane terapije i uputstava). Kada je u pitanju oralna i parenteralna primena, lekovi izbora su metilprednizolon i prednizon. Neţeljena dejstva su kod inhalatorne primene glukokortikoida izuzetno retka. Gotovo sva neţeljena dejstva su posledica sistemske primene ali izuzetno retko su zabeleţena blaţa neţeljena dejstva kada su primenjivane maximalne inhalatorne doze glikokortikoida. Lokalna neţeljena dejstva su prisutna i kod inhalatorne primene i ona su karakteristiĉna za inhalatornu primenu a to su: promuklost, suva usta, orofaringealna kandidijaza (gljiviĉna infekcija usta i grla). U sistemska neţeljena dejstva spadaju adrenalna supresija, usporen rast (pre puberteta), povećan katabolizam kostiju, gojaznost, hipertenzija, dijabetes – retko kod znaĉajno visokih inhalacionih doza. Lekovi za dugotrajnu prevenciju astme:  inhalatorni kortikosteroidi  kromoglikat  nedokromil  R-teofilin  inhalatorni dugodelujući β2 agonisti  ketotifen Lekovi za otklanjanje simptoma astme:  kratkodelujući inhalatorni β2 agonisti  kortikosteroidi (i.v.)  antiholinergici  aminofilin (i.v.)

75

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije

LEKOVI PROTIV KAŠLJA (ANTITUSICI) Leĉi se samo neproduktivni nadraţajni kašalj koji remeti dnevne aktivnosti i oteţava spavanje. Deci do 1 godine ne treba davati ove lekove zbog neravijenog reflexa za kašalj. U terapiji bolesti respiratornog trakta postoje dve grupe lekova:  jedna grupa suprimira taj kašalj koji je suv i neproduktivan  druga grupa se koristi u sluĉaju postojanja produktivnog kašlja, oni ne suprimiraju taj produktivni kašalj nego olakšavaju iskašljavanje (odbrambeni reflex). Antitusici se prema mahanizmu dejstva dele na: 1. centralne – deluju na centar za kašalj u CNS-u 2. periferne – smanjuju nadraţaj za kašalj i blokiraju receptore za kašalj u respiratornom traktu. Centralni antitusici  Sa opijatnim delovanjem su morfin, kodein, metazon i drugi polusintetski derivati.  Sintetski centralni antitusici butamirat, fedrilat, klofedanol, pipazetat su sintetisani da bi se neka dejstva kod preimene opijatnih izbegla, pre svega zavisnost. Kodein je alkaloid iz opijuma, antitusik i analgetik ali slabiji od morfina. Kodein ne oteţava expektoraciju. Indikacije za njegovu primenu su akutni i hroniĉni neproduktivni kašalj. SPD je 30 mg, max PD je 100 mg a max DD je 300 mg. Kontraindikacija je postojeća depresija disanja. Neţeljeni efekti su: zavisnost, bronhospazam, opstipacija, vrtoglavica, pospanost i depresija disanja. Kod dece su moguće i konvulzije. Dextrometorfan ima antitusiĉko delovanje slabije od kodeina. Ima blago analgetiĉko dejstvo, ĉesto je u obliku antitusiĉko – analgetiĉkih kombinacija više lekova. Ne izaziva zavisnost, SPD je 15 mg. Folkodin je derivat morfina, suzbija kašalj 2-3x jaĉe od morfina i kodeina. Nema analgetiĉko dejstvo, ne povećava tonus glatkih mišića u GIT-u i ne dovodi do opstipacije. Ne prouzrokuje zavisnost. Indikacije: nadraţajni i neproduktivni kašalj (infekcija respiratornog trakta, alergija, tumori). Kontraindikacije: teška depresija disanja. Neţeljena dejstva: muka, smanjenje paţnje i pospanost Noskapin je prirodni alkaloid iz opijuma, efikasan antitusik kao i kodein. Ne prouzrokuje euforiju, toleranciju, zavisnost, sedaciju niti deprimira disanje. Neţeljena dejstva: pospanost, glavobolja, vrtoglavica i ospe po koţi. Deci do jedne godine ne treba davati antitusike zbog nerazvijenog refleksnog kašlja. Butamirat ima antitusiĉko delovanje kao i kodein ali ne dovodi do pospanosti i zavisnosti. Ima i spazmolitiĉko i sekretorno delovanje. Neţeljena dejstva: tegobe u GIT-u, muka i proliv, vrtoglavica, urtikarija. Periferni antitusici Najvaţniji je pentoxiverin i sluzave droge (Radix althaeae, Folium althaeae). Sluzave droge se primenjuju kada kašalj potiĉe sa regije iznad nivoa larinxa, u suprotnom se primenjuju inhalacije vodene pare uz eventualni dodatak droga sa etarskim uljima (npr. nana). Mukokinetici (expektoransi) Razvodnjavaju mukoviskozni sekret u bronhijama kod pacijenata koji imaju jako gustu sluz. Koriste se: voda, ipekakuana i jodidi (eliminišu se i preko sluznica bronhija, vezuju vodu i razvodnjavaju sekret). Istim mehanizmom, ali slabije, deluju bromhexin i saponinske droge. Bromhexin je sintetski mukolitik, razvodnjava bronhijalnu sluz i olakšava expektoraciju. Indikacije: traheobronhitis, HOBP (hroniĉne opstruktivne bolesti pluća) i pneumokonioze. Neţeljena dejstva: GIT-tegobe i povišenje serumskih transaminaza. Kao kontraindikacija javlja se ulkus ţeluca. Saponinske droge – Radix Saponariae (koren sapunjaĉe), Radix Primulae (koren jagorĉevine). Aktivni principi u ovim drogama su saponini (reflexno preko n.vagusa povećavaju sekreciju ţlezda). Mukolitici 76

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Kidaju disulfidne veze (depolimerizacija sluzi) i tako smanjuju viskozitet mukusa i olakšavaju iskašljavanje. Sadrţe u svom molekulu sulfhidrilne grupe (tiolne – SH2). Tu spadaju: karboxicistein i acetilcistein. Karboxicistein kida disulfidne veze u mukopolisaharidima, omekšava mukus i olakšava njegovo kretanje. Mukolitiĉko dejstvo na svim sekretima koji sadrţe mukoproteine (respiratorni, GIT, ţenski genitalni trakt, uvo). Indikacije: oboljenja respiratornog trakta u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama. Kontrainikacije: ulkusna bolest, ulcerativna oboljenja GIT-a, akutni glomerulonefritis i cistitis. Neţeljena dejstva: tegobe GIT-a (muka, anorexija, dijareja, krvarenje), glavobolja, palpitacije, alergijske reakcije. Acetilcistein – deluje mukolitiĉki kao i karboksicistein. Moţe se primeniti i parenteralno kod pripreme bolesnika za bronhoskopiju i bronhografiju, zatim kao antidot u trovanju paracetamolom. Neţeljena dejstva: bronhospazam, stomatitis, muka, rinoreja i nadraţaj sluznice GIT-a. LEKOVI U TERAPIJI OBOLJENJA DIGESTIVNOG TRAKTA Terapija peptiĉkog ulkusa Gastro–ezofagealni reflux je vraćanje sadrţaja ţeluca zbog neadekvatne funkcije donjeg sfinktera jednjaka (mišića stezaĉa) tako da taj vraćen sadrţaj dovodi do pojave ulceracije u donjoj trećini jednjaka (stvaranje ĉira). Najveći broj lekova koji se koristi u terapiji peptiĉkog ulkusa je usmeren protiv delovanja HCl-a i pepsina. Neurohormonalni mehanizam luĉenja HCl-a Na bazolateralnoj strani parijetalnih ćelija ţeluca se nalaze tri tipa receptora:  M3 muskarinski receptori  holecistohiminski receptori tip B  histaminski H2 receptori Na njih kao agonisti deluju :  acetilholin kao agonista M3 receptora  gastrin kao agonista holecistohiminskih receptora tipa B  histamin kao agonista histaminskih receptora Nakon vezivanja acetilholina i gastrina dolazi do povećanja koncentracije Ca2+ u parijetalnim ćelijama, dok nakon vezivanja histamina za H2 receptore dolazi do kaskade metaboliĉkih reakcija u parijetalnim ĉelijama. Aktivacija H2 receptora dovodi do aktivacije adenil ciklaze i do porasta koncentracije cAMP-a u parijetalnim ćelijama. Rezultat toga je porast sinteze sekretornih kanalića parijetalne ćelije i povećenja sinteze vodonik-kalijum-ATP-aze na membrani tj. protonske pumpe koja sintetiše HCl. Pored materija koje stimulišu taj proces postoje i materije koje ga inhibišu. Ako dođe do pada pH ţeluca ispod 2 dolazi do stimulacije luĉenja lokalnih hormona. Jedni od najznaĉajnijih inhibitora leĉenja HCl-a su: 1. somatostatin – produkuje se u endokrinom pankreasu i hipotalamusu 2. prostaglandin E2 takođe inhibiše luĉenje HCl-a kao i epidermalnih faktora rasta a svi oni deluju tako što inhibišu adenil-ciklazu, a potom inhibišu i fosforilaciju proteina koji su odgovorni za sintezu protonske pumpe. Najznaĉajniji zaštitni faktor, kada je u pitanju peptiĉki ulkus je postojanje alkalnog mikrosloja koga ĉine sluz i bikarbonati. Najznaĉajniji efekat prostaglandina na nivu sluznice duodenuma i ţeluca je upravo stimulacija produkcije sluzi i bikarbonata. Ako dođe do poremćaja ravnoteţe ovih faktora, doći će do pojave ulceracija. U etiologiji nastanka duodenalnog ali i ţeludaĉnog ulkusa, glavnu ulogu igra infekcija sa Helicobacter pylori. Ova bakterija naseljava alkalni mikrosloj i dovodi do stimulacije T i B limfocita, tako da i hemoralnim i celularnim 77

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije imunitetom dolazi do oštećenja sluznice u toku ove infekcije. Zbog toga terapija peptiĉkog ulkusa podrazumeva eradikaciju H.pylori (potpuno uništenje uzroĉnika bolesti). Lekovi koji neutrališu već izluĉenu HCl su antacidi, zatim koriste se i dve grupe lekova koji blokiraju luĉenje HCl-a, to su: blokatori H2 histaminskih receptora i inhibitori protonske pumpe. Sledeću grupu ĉine lekovi koji deluju protektivno na sluznicu duodenuma i ţeluca, a pre svega deluju na poremećeni deo sluznice tj. na postojanje erozija. Ĉetvrta grupa su lekovi koji uništavaju H.pylori tj. antimikrobni lekovi. Petu grupu ĉine lekovi koji nisu direktno namenjeni za leĉenje peptiĉkog ulkusa koje oznaĉavamo kao prokinetike. Pošto dovode do normalizacije motiliteta GIT-a, prokinetici obezbeđuju ili olakšavaju delovanje predhodnih lekova ili znaĉajno mogu da doprinesu poboljšanju kliniĉke slike kod ovih pacijenata. Ukoliko uspemo da nekim od ovih grupa lekova povećamo pH u ţelucu i duodenumu iznad 3, i da se to odrţava duţe od 18 sati tokom dana, do zarastanja ulklusa dolazi za 4 nedelje. Dakle, cilj svih grupa lekova je odrţati pH u ţelucu ili duodenumu iznad 3 i to odrţavati duţe od 18 sati. Antacidi Ove lekove ne moţemo oznaĉiti kao lekove prvog izbora u leĉenju peptiĉkog ulkusa jer su to lekoviprvog izbora u leĉenju gorušice ili neprijatnog osećaja peĉenja u stomaku kod dispepsije. Dispepsija podrazumeva razliĉite poremećaje nakon uzimanja hrane ili neprijatan osećaj kada nema hrane u stomaku. Antacidi se od drugih lekova za leĉenje ulkusa razlikuju po tome što spadaju u tzv. OTC grupu preparata što znaĉi da se mogu kupiti bez lekarskog recepta. Svi antacidi se sisaju, a dele se u dve grupe: a) oni koji se resorbuju b) oni koji se ne resorbuju Međutim, ova podela je uslovna i zavisi od doze primenjenog antacida. Najznaĉajniji predstavnik antacida koji se ne resorbuje je Al2O3. Npr, ako aluminijum hidroksid primenimo u većim dozama, manji deo leka bi se resorbovao i mogao bi dovesti do neţeljenih delovanja. Na-bikarbonat je antacid koji se resorbuje nakon oralne primene i on najĉešće neutrališe HCl, međutim to je lek koji ne bi trebalo da se primenjuje jer ima kratkotrajno delovanje. Pošto blokira HCl, dovodi do reaktivne hipergastrinemije, a po prestanku njegovog delovanja će produkcija HCl-a biti pojaĉana. Ca-karbonat se takođe resorbuje, mada u manjem procentu od Na-bikarbonata. Preparati Mg se takođe resorbuju nakon oralne primene. Oni stimulišu peristaltiku a preparati Al inhibišu peristaltiku intestinalnog trakta tako da se danas ne koristi ni jedni od ovih preparata kao mono terapija nego se kombinuju da bi se izbegla pojava dijareje i opstipacije. Al(OH)3 inaktiviše i ţuĉne soli kao i proteaze i to je još jedan od dodatnih mehanizama njegovog terapijskog dejstva. Takođe, on ometa i resorpciju fosfata iz GIT-a dovodi do hipofosfatemije i pojaĉane imobilizacije Ca i P iz kostiju pa dovodi do osteoporoze. Ova njegova osobina je iskorišćena u terapiji renalne fosfatne kalkuloze. Simetikon je materija koja se dodaje preparatima antacida da ne bi došlo do formiranja CO2 tj. da ne dođe do pojave gasa u intestinalnom traktu koji moţe da iritira eroziju. Na-bikarbonat je antacid koji u najvećoj meri dovodi do produkcije gasa (CO2) i to je još jedan od razloga zašto ne bi trebali primenjivati ovaj lek za zaustavljanje aktivnosti HCl-a jer nagomilana koliĉina CO2 moţe da dovede do rupture postojeće erozije. Indikacije za davanje antacida:  povećana kiselost ţeludaĉnog soka  dispepsija  gorušica  refluxni ezofagitis Njihovo delovanje nastupa brzo, već unutar 15 min nakon primene, a duţina delovanja se razlikuje u zavisnosti od preparata. Preparati Al imaju depresivan uticaj na motilitet intestivnog trakta. Mg ima suprotan efekat na motilitet GIT-a. Ca2+ takođe utiĉe na motilitet daleko više u smislu izazivanja dijareje nego opstipacije. Pošto se resorbuju, preparate Ca2+ ne treba primenjivati kod ljudi sa poremećenom bubreţnom funkcijom jer se tada Ca2+ nagomilava tubulima bubrega što dovodi do renalne kalkuloze. Ukoliko ljudi pate od kardioloških oboljenja kao što je zastojna (kongestivna) srĉana insuficijencija, tada ne moţemo primenjivati antacide koji sadrţe Na zato što on povećava senzibilitet glatke muskulature na adrenalin i noradrenalin i vezuje za sebe vodu. Tako pogoršava kliniĉku sliku ovih oboljenja te je primarni cilj u leĉenju kardioloških oboljenja eliminacija Na. 78

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Kada je u pitanju primena antacida u trudnoći, oni pripadaju kategoriji B (ne postoje podaci o teratogenom delovanju ovih lekova). Primena ovih lekova je ograniĉena jer još uvek nema dovoljno kliniĉkih studija koje bi potvrdile da su antacidi u trudnoći zaista bezbedni. Uzimanje velikih doza preparata Al moţe dovesti do oštećenja fetusa. Zbog toga neki lekari daju prednost preparatima koji sadrţe Ca2+. Pošto remete pH kako u ţelucu tako i nakon njihove resorpcije, antacidi će u urinu izazvati interakcije koje se dele na direktne i indirektne. Direktne interakcije su interakcije na nivou resorpcije u smislu da antacidi inhibišu resorpciju onih lekova koji se bolje resorbuju u kiseloj sredini. To su, pre svega AC inhibitori, inhibitori konvertaze angiotenzina, zatim antimikrobni lekovi hinoloni, aspirin, digoxin i tetraciklini. Mg 3-silikat je antacaid koji dodatno smanjuje resorpcij preparata Fe i nitrofurantoina. Nitrofurantoin je uroantiseptik, znaĉajan za leĉenje urinarnih infekcija tokom trudnoće pošto jedini pripada grupi B iz grupe uroantiseptika. Zbog toga što antacidi povećavaju pH u GIT-u, oni povećavaju resorpciju levodope. To je slabobazna supstanca koja se primenjuje u terapiji Parkinsonove bolesti. Kada se resorbuju, antacidi dovode do alkalizacije urina i pri tom smanjuju eliminaciju baznih materija, ali će isto tako povećati eliminaciju slabo kiselih lekova. Doziramo ih tako što ih primenjujemo na prazan stomak zato što je neophodno iskoristiti antacidnu sposobnost hrane, tako da ih dajemo 1 sat nakon obroka, tj. 4 puta dnevno, a doze antacida bi trebalo da bude jednake onim dozama tih minerala koje inaĉe imamo u suplementarnim preparatima. Sledeća grupa antiulcerogenih lekova su blokatori histaminskih H2 receptora. Predstavnici su:  Cimetidin – nije najznaĉajniji predstavnik zbog svojih neţeljenih delovanja. On inhibiše citohrome i stupa u kliniĉki znaĉajne interakcije na nivou metabolisanja lekova. Naime, cimetidin inhibiše citohrom 3A4 i podiţe nivo lekova u krvi koji se metabolišu preko tog citohroma.  Ranitidin, famotidin i nizatidin su efikasni kao histaminski blokatori. Primenjujemo ih u terapiji duodenalnog i ţeludaĉnog ciklusa, krvarećeg ciklusa i u prevenciji stres ciklusa. Pod stres ciklusnom terapijom podrazumevaju se pacijenti koji su predviđeni na neku od hirurških procedura, npr ubog uplašenosti, zbog povećane produkcije adrenalina koji takođe deluje kao preulcerogena materija tako da je te pacijente neophodno zaštititi H2 antagonistima. H2 antagoniste primenjujemo kod ljudi koji hroniĉno koriste nesteroidne antiinflamatorne lekove a u velikim dozama ih dajemo u terapiji multiplih ulceracija. i za eradikaciju H.pylori infekcije. H2 antagonisti nisu antiinfektivni lekovi ali ih primenjujemo u terapiji Hpylori infekcije zato što antiinfektivni lekovi protiv H.pylori mogu biti efikasni u uslovima sniţenog pH. Da bi antimikrobna terapija bila efikasna neophodno je povećati pH u GIT-u. Međutim blokatori H2 histaminskih receptora imaju pre svega uticaj na bazalnu sekreciju HCL-a ili nanoćnu sekreciju ali imaju daleko manji, neznatni, uticaj na leĉenje HCL-a koje je indukovano hranom. Cimetidin zbog neţeljenih delovanja, zbog stupanja u kliniĉki znaĉajne interakcije na nivou metabolisanja lekova, danas se ne primenjuje. Ne primenjuje se i zbog njegove potencijalne hepatotoksiĉnosti jer dovodi do povećanja transaminaza u krvi. Za sve blokatore H2 histaminskih receptora znaĉajno je da je jedno od neţeljenik delovanja i nastanak konfuzije. To je zbog toga što prolaze hematoencefalnu barijeru jer imaju histaminske receptore u CNS-u a to je naroĉito karakteristiĉno za cimetidin. Cimetidin poseduje još i antiandrogeno delovanje tj blokira pretvaranje testosterona u dihidroksilni oblik, tako da kod muškaraca dovodi do ginekomastije. Ovaj lek se primenjuje u pedijatriji kod dece mlađe od 16 god u dozi 2040mg/kg telesne teţine. Ranitidin jaĉe blokira leĉenje HCL-a u odnosu na cimetidin. Ne postoji pozitivna korelacija između poluvremena eliminacije i terapijskog efekta leka, tako da poluvreme eliminacije iznosi 3 sata a terapijski efekat 13 sati. Znaĉi, ranitidin primenjujemo ili ujutru i uveĉe ili ĉitavu dozu dajemo uveĉe a to je zbog toga što ovi lekovi blokiraju noćnu sekreciju i ĉesto se primenjuju pre spavanja. Farmakokinetske odlike ovog leka su : polovina doze se uništi pre dolaskau sistematsku cirkulaciju, znaĉi da je biološka raspoloţivost 50%, takođe, 50% unetog leka se eliminiše putem bubrega a 50% putem ţuĉi. Ranitidin ne utiĉe znaĉajno na mikrozomalne enzime u jetri, ali ako ga uzimamo u nekim većim dozama tada je smanjena eliminacija lekova male terapijske širine. Ako dijabetiĉari koji piju ove oralne hipoglikemike, uzimaju i ranitidin, povećana je verovatnoća da će doći do povećanja oralnih hipoglikemika u krvi i razvojahipoglikemije kao teškog neţeljenog dejstva ovih lekova. Prema tome, pogotovo kod oštećenja funkcije bubrega,dozu ranitidina moramo korigovati. Ranitidin se moţe primenjivati 79

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije i u pedijatriji ali nešto ređe od cimetidina. Neţeljena delovanja H 2 blokatora su blaga ali dovode do glavobolje i gastroinfestinalnih poremećaja i uglavnom prolaze nakon izvesnog vremena. Famotidin se najvećim afinitetom vezuje za histaminske H2 receptore zbog toga što u hemijskoj strukturi triazolski prsten sa nekoliko nezasićenih dvostrukih veza. Biološka raspoloţivost famotidina je još manja u odnosu na ranitidin, iznosi 45% a renalna eliminacija je povećana na 65%. Poluvreme eliminacije je duţe ali je terapijski efekat kraći. Famotidin ne utiĉe na citohrome pa prema tome ne stupa u kliniĉki znaĉajne interakcije. Od neţeljenih delovanja pored konfuzije koja je zajedniĉko neţeljeno delovanje, jablja se još i pospanost tokom dana, gastrointestinalne tegobe, glavobolje. Primenjuje se u pedijatriji. Nizotidin se razlikuje po farmakokinetici u odnosu na druge blokatore histaminskih H 2 receptora po tome što ima daleko veću biološku raspoloţivost i veliki procenat leka se eliminiše putem bubrega a to znaĉi a to znaĉi da kod bubreţne insuficijencije nećemo davati nizotidin jer bi tada moglo doći do povećenja nivoa leka u krvi i ispoljavanja neţeljenih delovanja. Od neţeljenih delovanja nizotidina, u odonosu na druge lekove, javlja se još i anemija, zatim pojava alergijskih reakcija a ono što takođe smanjuje terapijski efekat ovih lekova je ĉinjenica da dovode do povećanja broja histaminskih receptora tj ushodne regulacije histaminskih H2 receptora i do pojave takifilaksije ili akutne tolerancije. U trudnoći i tokom dojenja se primenjuju i spadaju u B kategoriju. Grupa lekova koja se takođe koristi u leĉenju ulcerogenih oboljenja su inhibitori protonske pumpe. Mehanizam njihovog delovanja se sastoji u tome što oni direktno blokiraju vodonik-kalijum ATP-azu i u odnosu na blokatore histaminskih H2 receptora oni su daleko jaĉi inhibitori leĉenja HCL-a. Oni podjednako i snaţno inhibiraju leĉenje i bazalne ali hranom indukovane HCL. Glavni predstavnici su : c) to je lek omeprazol, njegov derivat ( izomer ) S-omeprazol. S-omeprazol se razlikuje od omeprazola po tome što ima sporiju farmakokinetiku i sporije se eliminiše, metaboliše i inaktiviše u odnosu na omeprazol. d) sledeći predstavnici su lansoprazol i pantoprazol Kada poredimo inhibitore protonske pumpe sa blokatorima histaminskih H 2 receptora, dolazimo do zakljuĉka da inhibitori protonske pumpe tokom dve nedelje dovode do remisije gastoezofagealnog refluksa u 80% sluĉajeva a blokatori H2 receptora u 60% sluĉajeva. To znaĉi da treba da primenjujemo inhibitore protonske pumpe jer su oni efikasniji po pitanju remisije, međutim, ono što ide u prilog blokatora H2 receptora je farmakoekonomika ( cena im je manja u odnosu na blokatore protonse pumpe ). Zbog toga kod blagog oblika disperzije treba propisivati blokatore H 2 receptora. Farmakokinetske odlike lekova koji blokiraju protonsku pumpu Omeprazol ima daleko manju biološku raspoloţivost u odnosu na njegov izomer S-omeprazol ĉija je biološka raspoloţivost 90% i više. Lansoprazol i pantoprazol takođe imaju visok procenat biološke raspoloţivosti. Metaboliše ih izoenzim citohroma 2C19. Svi se u velikom brojju vezuju za proteine plazme a to nije dobro jer će istiskivati lekove koji se istovremeno primanjuju što znaĉi da mogu da stupaju u kliniĉki znaĉajne interakcije na nivo distribucije lekova. Kada pratimo njihovu eliminaciju vidimo da se najmanje putem bubrega eliminiše lansoprazol i to će biti lek izbora kod ljudi koji imaju renalnu insuficijenciju jer se u najmanjem procentu eliminiše bubrezima a većim procentom putem ţuĉi što nije sluĉaj kod drugih predstavnika. Indikacije za inhibitore protonske pumpe e) ţeludaĉni i duodenalni ciklus f) Zolinger Elisonov sindrom g) gastroezofagealni refluks h) znaĉajno smanjuju rizik tokom hroniĉne terapije aspirinom i) antihelikobakter pilori terapija ( praktiĉno i nema ove terapije bez primene inhibitora protonske pumpe ). Primenjujemo ih jer podiţu pH jer bez povišenog pH nema ni terapijske efikasnosti antimikrobnoih lekova. Kada je u pitanju primena tokom trudnoće, poznato je da se mogu primenjivati jer spadaju u grupu B, osim omeprazola koji pripada grupi C a to znaĉi da taj lek nije teratogen ali dovodi do oĉekivanih neţeljenih delovanja od strane ploda. U ATC klasifikaciji pored ovih lekova soji * sto znaĉi da su podaci od strane kliniĉkih studija ograniĉeni. Neţeljena delovanja inhibitora protonske pumpe su podeljena na najĉešća i ređa. Najĉešća su : gastrointestinalna neţeljena delovanja a ono što ih izdavaja od blokatora H2 receptora je pojava abdominalnih bolova. Ređe se javlja hroniĉni atrofiĉni gastritis i zbog toga što ne dolazi do funkcije unutrašnjeg

80

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije faktora, poremećena je i resorpcija vitamina B12, tako da se u nekim sluĉajevima primena inhibitora protonske pumpe dovodi u vezu sa _______ anemijom. Predkliniĉkim ispitivanjima na nivou ţivotinja je dokazano da primena inhibitora protonske pumpe dovodi do hiperplazije ţeludaĉnog epitela, moggućnosti pojave metolplazije i karcinoma. U sluĉaju renalne insufijencije dozu je neophodno korigovati ili primenjivati one inhibitore protonske pumpe koji se ne eliminišu znaĉajno putem bubrega a to je lansoprazol. Kliniĉki znaĉajne interakcije ove grupe lekova : Inhibišu resorpciju ampicilina, kotokonazola, Fe, digoksina... Na nivou metabolizma inhibitori protonske pumpe daju najznaĉajnije interakcije sa diazepamom, lorezapamom i triazolanom tj to su lekovi iz grupe beuzodijazepina ( lekovi za smirenj, san i kao antikouvulzivi ). Međutim, kliniĉki je znaĉajno da jedino omeprazol daje znaĉajne interakcije sa beuzodijazepinima i zbog toga se stiĉe utisak da je omeprazol lek koji ima najviše neţeljenih delovanja tokom svoje primene. Takođe, omeprazol stupa u interakciju sa lekovima male terapijske širine kao što je antiepileptik fenitoin i varfarin. Sledeća grupa lekova koja se primenjuje protiv ulkusne bolesti su lekovi koji deluju protektivno na stanja erozije a to je pre svega sukralfat. To je komleks aluminijum hidroksida i disaharida koji se u uslovima sniţenog pH polimerzije tako da je to materija koja deluje citoprotektivno, taj polimerezat pokazuje afinitet za podruĉije erozije i na tom podruĉiju deluje tako što stimuliše sintezu epiduralnog faktora rasta a to je jedna od materija koja inhibiše leĉenje HCL-a. Primenjuje se tokom 8 nedelja. Sukralfat u odnosu na ostale grupe lekova ( inhibitore protonske pumpe i blokatora H2 receptora ) je lek manje terapijske efikasnosti. Da bi se uopšte polimerizovao i ispoljio svoje farmakološko delovanje treba ga primeniti na prazan stomak, daje se ili pre spavanja ili sat vremena pre obroka. Pošto formira polimerizale, on inhibiše resorbovanje lekova tako da se ne preporuĉuje bilo kakva primena pre i posle sukralfata u trajanju od 2 sata. Pripada kategoriji B i moţe se primenjivati u trudnoći ali se ne primenjuje u pedijatriji zbog naĉina primene. Sledeća grupa lekova koja se primenjuje u terapiji peptiĉnog ciklusa su analozi prostaglandina E. Deluju tako što stimulišu sintezu prostaglandina, produkuju sluz i bikarbonate. Pored toga oni formiraju tzv mukoprotektivnu barijeru zato što stimulišu vezivanje koagulisanih proteina sa podruĉija erozije. Stimulišu i ________. Manje su efikasni u odnosu na H2 blokatore i inhibitore protonske pumpe a najznaĉajniji lek koji se primenjuje kao analog postaglandina je dinoproston. Njegova glavna terapijska ikolinacija je spreĉavanje oštećenja sluznice ţeluca i duoderma tokom hroniĉne primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova. Od neţeljenih delovanja pošto stimuliše sintezu prostaglandina koji deluju stimulativno na _____, moţe da se pojavi abdominalni boll i dijareja. Pošto prostaglandini deluju stimulativno na glatku muskulaturu primena dinoprostona je kontraindikovana tokom trudnoće jer dolazi do stimulacije glatke muskulature miometrijuma tako da moţe doći do prevremenih kontrakcija i pobaĉaja i zbog toga pripada kategoriji X. Preparati bizmuta ( bizmut subcitrat i bizmut subsalicilat ) imaju znaĉajnu primenu, kako kada je u pitanju zaštita erozije, tako i kada je u pitanju iskorenjivanje H.pylori. Veţu se za proteine erozije, deluju mukoprotektivno. Na mestu erozije povećavaju sintezu prostaglanolina tj indirektno povećavaju produkciju sluzi i bikarbonata, smanjuju profeolitiĉko delovanje H.pylori i ĉesto se nalaze preparati koloidalnog bizmuta u sklopu antihelikobakteri terapije. Neţeljena delovanja : tamna prebojenost jezika, opstipacija, a bizmut subsalicilat pošto sadrţi salicilnu kiselinu je po hemijskoj strukturi kontraindikovan deĉijem uzrastu zbog mogućnosti izazivanja Rejeovog sindroma ( maligna hepotoencefalopatija-oštećenje jetre i CNS-a, zato što jetra preuzima amonijak, od njega formira ureu, a ukoliko je jetra oštećena onda se u krvi povećavanivo amonijaka koji deluje depresivno na CNS ). Rejev sindrom je hepatoencefalopatija izazvana nagomilavanjem amonijaka u krvi a amonijak se nagomilava zbog oštećenja jetre zbog ĉega je onemogućena ureogeneza. U nekim zemljama se antagonista _____ receptora pirenzepin primenjuje u terapiji i prevenciji stres ciklusa, međutim, njegova terapijska efikasnost zaostaje za blokatorima protonske pumpe i blokatorima H 2 receptora, tako da pored toga što inhibiše luĉenje HCL kod nas nije registrovan zbog male terapijske efikasnosti. Lekovi za eradikaciju H.pylori Najefikasnija je trojna terapija i procenat uništenje H.pylori nakon primene trojne terapije je do 100%. Ova terapija obuhvata : primenu inhibitora protonske pumpe da bi se povećao pH intestinalnog trakta i da bi se omogućili delovanje antimikrobnih lekova. Od antimikrobnih lekova se primenjuje kombinacija metronidazola i amoksicilina. Ukoliko postoji alergija na amoksicilin ili preparate sliĉne penicilinu, amoksicilin menjamo klaritromicinom. Tetraciklini takođe ispoljavaju antihelikobakter pilori delovanje, međutim, zbog lošeg podnošenja treba ih izbegavati u sklopu trojne terapije.

81

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Nekada trojna terapija sadrţi i preparate koloidnog bizmuta tako da bi primer za trojnu terapiju moga da bude inhibitor protonske pumpe ( bizmut ) i neki od antimikrobnih lekova npr metronidazol ili tetraciklin. Lekovi koji nemaju direktno antiulkusno delovanje ali mogu znaĉajno da pomognu pacijentima koji pate od peptiĉkog ulkusa su lekovi koji stimulišu motilitet intestinalnog trakta tj prokinetici koji se primenjuju pre svega gastroezofagealnog refluxa i u terapiji dispepsije. Prokinetike kod gastroezofagealnog refluksa dajemo zbog toga što dovode do kontrakcije donjeg ezofagealnog sfinktera a distalno stimulišu peristaltiku i tako popravljaju terapijsko-kliniĉku sliku i terapijsku efikasnost anticiklusnih lekova. TERAPIJA MUĈNINE I POVRAĆANJA - Area postrema je hemoreceptorska okidaĉka zona ( HEB ) - 5HT3, D2, M1, OP - nc. tractus soliteri (5HT3, D2, M1, H1, enkefalini ) - cerebelum H1, M1 Proemetici koji direktno deluju na HRZ : cisplatin, opijati, parasimpatomimetici, digoustin, bromokriptin, apomorfin, supstanca P, emetin-ipekakuana. Cisplatin je ujedno i citostatik koji ima najaĉe proematogeno delovanje. Pored toga, ematogeno delovanje, koje izaziva citostatik moţe da bude akutno i odloţeno. Zbog toga je vaţno znati kako suprimirati akutno povraćanje u toku primene cisplatina a kako hroniĉnu ili odloţenu muĉninu i povraćanje indukovanu ovim citostatikom. Opijatni anelgetici su lekovi koji uobiĉajenim terapijskim dozamadovode do muĉnine i povraćanja što predstavlja veliki terapijski problem. To su efikasni anelgetici ali njihova ograniĉavajuĉa je upravo to što u uobiĉajenim dozama dovode do muke i povraćanja. Parasimpatomimetici po mehanizmu delovanja dovode do muĉnine i povraćanja, takođe u terapijskim dozama, jer stimulišu muskarinske receptore. Lekovi koji se primenjuju u kardiologiji ( digoustin ) dovode do istih pojava. Digoustin je lek koji u nešto višim terapijskim dozama dovodi do muĉnine i povraćanja. Pošto je ovo lek male terapijske širine onda i malo povećanje njegove doze će se upravo manifestovatiproematogenim delovanjem. Muĉnina je zapravo prvi znak predoziranja digoustinom. Bromokriptin je proematogena materija zato što stimuliše dopaminske D 2 receptore. Emetin se ne primenjuje kao lek nego kao materija za izazivanje povraćanja i to je nespecifiĉna mera u leĉenju trovanja. Emetin je alkaloid prisutan u biljci ______ . Endogena materija koja ima najznaĉajniji proematogeni efekat je supstanca P. Dovodi do proematogenog delovanja jer stimuliše neurokiminski tip I receptora tj deluje preko ___________ receptora. To je vaţno zato što se danas u III fazi kliniĉkih ispitivanja nalaze lekovi koji blokiraju receptore supstance P a ti lekovi su jedini efikasni u terapiji odloţenog povraćanja koje se javlja nakon primene citostatika. Sve grupe lekova koje imamo na raspolaganju i koji spadaju u antiemetine ne mogu da utiĉu efikasno na odloţeno povraćanje nakon primene citostatika. Jedina grupa lekova koja to moţe ( ali su i danas u III fazi ispitivanja ) su antogenisti supstance P ili blokatori neurokiminskog receptora preko koga supstanca P deluje. GLAVNE GRUPE ANTIMETIKA  blokatori serotoninskog receptora ( 5HT3 antagonisti ) – primarno se primenjuju kos povraćanja indukovanog citostaticima.  blokatori dopaminskih D2 receptora se uglavnom primenjuju kod povraćanja indukovanog citostaticima  blokatori histaminski H1 receptora – bolesti putovanja ( leĉenje i prevancija )  blokatori muskarinskih receptora ( antiholinergetici ) su efikasni u prevenciji i terapiji povraćanja u sklopu putovanja  blokatori neurokininskog receptora ( antiagonisti supstance P ) su efikasni u terapiji odloţenog povraćanja – prilikom terapije citostaticima U nekim zemljama je dozvoljena upotreba marihuane kao antiemetika kod pacijenata koji pate od terminalnog stadijuma karcinoma. Agonista ili alkaloid koji je izolovan iz marihuane a koji se primenjuje kao lek je dronabilon. To je agonista kombinovanog receptora i on je efikasan u terapiji povraćanja izazvanog citostaticima ali se zbog pojave neţeljenog delovanja tj zavisnosti daje kod ljudi u terapiji terminalnog stadijuma karcinoma. BLOKATORI SEROTAMINSKOG RECEPTORA ( 5HT3 ANTAGONISTI ) Predstavnici su : 82

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije -

ondasetron granisetron tropisetron dolasetron

Primena citostatika ostvaruje znaĉajan efekat na enterokremafine ćelije tako što ih uništavaju i dovode do oslobađanja velike koliĉine serotonina iz ovih ćelija koje će onda stimulisati nc. tractus solitari, areu postrmu i u. vogus. Zbog toga će , nakon primene citostatika, najefikasniji lekovi biti upravo inhibitori efekta serotonima. Ondasetron se metaboliše glukuroml-transperazom i sulfotransperazom tj metabolišu ga enzimi II faze biotransformacije lekova. Zbog toga moramo redukovati dozu ondasetrona kada se primenjuje kod starijih pacijenata. Granisetron metaboliše CYP 3A4 tako da će inhibitori citohroma znatno povećati antiemetiĉko delovanje ganisetrona ali i njegova neţeljena dejstva tj treba obratiti paţnju na moguće interakcije granisetrona i inhibitora CYP 3A4. Dolasetron je protein koga enzim karbonil reduktaza prevodi u aktivni oblik a to je hidroksi-dolasetron koji se potom inaktiviše tj metabolišu ga dva enzima CYP 2D 6 i 3A4. Indikacije za primenu inhibitora ( antagonista ) serotoninskih receptora - na prvom mestu to je povraćanje indukovano citostaticima - hiperemesis granidarum – povraćanje tokom trudnoće - postoperativno povraćanje – u Th postoperativnog povraćanja atagonisti serotoninskih receptora su nedovoljno efikasni tako da ih tada ne primenjujemo - u terapiji kinetoza ih uopšte ne primenjujemo jer su neefikasni Primenjujemo ih oralno i peroralno ( P.O, I.V, I.M ) Kada je u pitanju njihova primena tokom trudnoće ograniĉeni su podaci kliniĉkih studija a poznaato je da tropisetron pripada kategoriji D ( nije teratogen ali izaziva teška neţeljena delovanja od strane ploda ), tj ne daje se u trudnoći. Njihova neţeljena delovanja se dobro podnose a neka redja neţeljena dejstva su GIT – tegobe i glavobolja. Sledeći lek koji se koristi u terapiji muĉnine i povraćanja metoklopramid. Metoklopremid ima dvojak mehanizam delovanja. Antiemetiĉko delovanje ostvaruje zahvaljujući stimulaciji peristaltike. Stimuliše peristaltiku tako što deluje stimulativno na transmisiju acetilakolina ( Acli ) a on povećava kontraktivnost glatke muskulature intestinalnog trakta. Takođe stimuliše peristaltiku i blokadem perifernih _______ receptora. Ovaj lek deluje antiematogeno zato što kontrakuje donji ezofagealni sfinkter. Smatra se da je antimetiĉko delovanje metoklopramida prvenstvano posledica blokade centralnih dopaminskih receptora prisutnih u hemioreceptornoj zoni u predelu areal pstreme i nc. tractus solitarisa. FARMAKOKINETIKA METOKLOPRAMIDA Nakon oralne primene, posle jednogb sata se postiţu maksimalne koncentracije ( C max ) leka u krvi. Terapijski efekat nije u korelaciji sa poluvremenom izluĉivanja, on traje 1-2 sata a poluvreme izluĉivanja je duţe ( 4-6 sati ). Metaboliše se sulfatacijom i ___________ i eliminiše se u obliku konjugata putem urina. Primenjuje se efikasno u terapiji gastro-ezofagealnog refluksa, zatim u terapiji gastropareze ( usporeno praţnjenje ţeluca i ĉesto se viđa kod dijabetiĉara ). Metoklopramid se primenjuje i u toku dijagnostiĉkih procedura GIT-a da ne b i došlo do muĉnine i povraćanja npr, kontrasna radiografija ili intestinalna intubacija. Nedovoljno je efikasan u terapiji postoperativnog paralitiĉkog ileusa jer će u tom sluĉaju lekovi prvog izbora biti oni koji stimulišu acetilkolin. Efikasan je u terapiji povraćanja koje je indikovano citostaticima i to je indikacija koja je na prvom mestu gde je ____ metoklopramid na drugom mestu u odnosu na blokatore serotominskog receptora. Odnosno, blokatori serotominskog receptora su lekovi prvog izbora tj najjaĉi inhibitori povraćanja indukovanog citostaticima a metoklopramid je lek drugog izbora. Efikasan je i kod pacijenata koji imaju nekontrolisano štucanje. Primenjuje se oralno 3 puta dnevno pola sata pre jela, ili se primenjuje pola pre kemioterapije intravenskom infuzijom gde moţemo da ponovimo tretman nakon 2-3 sata pošto terapijsko delovanje toliko i traje. Primenjuje se i u pedijatriji ( 0,1-0,2 mg/tt 30. min pre obroka i spavanja ) NEŢELJENA DELOVANJA

83

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije Metoklopramid je lek koji prodire krvno-moţdanu barijeru, blokira dopaminske receptore u CNS-u. Njegova najteţa neţeljana delovanja su uzrokovana blokadom doaminskih D2 receptora a to su : poremećaji motorike tj distalna distonija skeletne muskulature; sindrom sliĉan Parkinsonizmu ( zbog blokade D2 u CNS-u moţe da se javi sindrom sliĉan parkinsonizmu koga karakteriše rigiditet, ukoĉenost muskulature i premor ); tradivna diskinezija ( kasni poremećaj koordinacije pokreta ) nastaje zbog blokade dopaminskih D 2 receptora i njihove uskodne regulacije. Uskodna regulacija D2 receptora je odgovor organizma na primenu autagonista; Pošto blokira D2 receptore u CNS-u metoklopramid stimuliše luĉenje pralantina i dovodi do galaktoreje. Pralantin se slabije luĉi ukoliko je aktivnost dopamine u CNS-u povećana i obrnuto, dopamine deluje inhibitorno na luĉenje prolantina iz prednjeg reţnja hipofize; Methemoglobinemija se moţe javiti nakon primene metoklopramida. Domperidon je takođe antiemetic tj ima anti_______ i prokineiĉko delovanje. Prednost domperidona u odnosu na metoklopramid se ogleda u tome što ne prodire kroz krvno-moţdanu barijeru ali njegovo _________ dejstvo je manje izraţeno ali se efikasno primenjuje kao prokinetik. Sledeća grupa autinetika su FENOTIJAZNI. To su lekovi koji se primarno primenjuju u leĉenju psihoza tj mamiĉko depresivne psihoze, međutim jedno od njihovih sporednih dejstava je i antiemetiĉko dejstvo. Ono se zasniva na blokadi dopeminskih D2 receptora, muskorinskih i H1 listaminskih receptora. Glavni predstavnici su Hlorpromazin i Tietilpromazin. Indikacije za primenu fenotijazina : glavna indikacija je preoperativno povraćanje. Ne primenjuje se kod povraćanja koje je indukovano citostaticima. H1 antihistaminici su preparati koji su izuzetno efikasni u spreĉavaanju i leĉenju povraćanja kod kinetoza ali efikasna je I generacija antihistaminika ( postoje III generacije ). I generacija je efikasna jer prodire hematoencefalnu barijeru i to je generacija koja u svom mehanizmu delovanja , pored blokade histaminskih, blokira i muskarinske receptore. Primenjuje se i kod postoperativnog povraćanja i u terapiji muĉnine i povraćanja kod vestibularnih poremećaja tj kod vertigo i menierove bolesti-povraćanje koje nastaje zbog poremećaja unutrašnjeg uha. U terapiji menierove bolesti su dakle najefikasniji H 1 antihistaminici, prvenstveno ciklizin. Inaĉe pored ciklizina postoje i prometazin i difenhidramin. Kada je u pitanju primena H1 antihistaminika u trudnoći prometazin pripada grupi C a difenhidramin kategoriji B. Prema tome, difenhidramin je lek izbora kao antihemetik kada je u pitanju povraćanje tokom trudnoće. Antiholinergici ( skopolamin butilbromid i hidrobromid ) su lekovi koji blokiraju musurinske receptore. To su lekovi koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi i ne prodiru hematoencefalnu barijeru. Velika je opasnost nakon primene samog skoplamina ili atropine, zato što oni imaju travalentni azot u hemijskoj strukturi, prodiru krvnomoţdanubarijeru i glavno neţeljeno dejstvo nakon primene samog skoplamina je pojava halucinacija i poremećaja mišljenja. Prema tome, kada govorimo o primeni antikolinergetika kao antiemetika i lekova u leĉenju kinetoza, onda treba primenjivati one antiholinergetike koji imaju kvatemerni azot u svojoj strukturi jer oni ne prodiru krvno-moţdanu barijeru i neće dovesti do pojave halucinacija i psihotiĉnog ponašanja. Antihollinergetike, pored kinetoza, primenjujemo i u prevenciji preoperativnog povraćanja. Najbolji naĉin primene je u vidu transdermalnog flastera, a mogu se primenjivati i oralno. Dronabinol je supstanca ekstrakovana iz marihuana i to je ( δ-9-THC : delta 9 tetra hidro kanabinol ) zaštićeno ime je marinol. Primenjuje se u terapiji povraćanja indukovanog citostaticima, zatim u terapiji anoreksije, kod ljudi koji pate od AIDS-a i carcinoma. Doziranje je jako znaĉajno jer ne smemo da prekoraĉimo dozu od 5mg/m 2 1-3 sata pre kemioterapije. Ono što ograniĉava terapijsku primenu dronabinola je ĉinjenica da deluje stimulativno na Sy i dovodi do tahikardije, poremećaja ponašanja, poremećaja afekta što moţe da preraste u agresiju, dovodi do poremećaja mišljenja. Znaĉajne sui njegove interakcije jer se dronabinol u velikom procentu vezuje za protein plazme, tako da će stupiti u interakciju sa lekovima koji će se takođe vezivati za protein plazme. Kontraindikovano je dati dronabinol ljudima koji su vać zavisni od npr, opijata ili nikotina. Kortikosteroidi nisu supstance koje imaju direktno antiemetiĉko delovanje, ali popravljaju antiemetiĉki efekat antiemetiĉkih lekova. To je zbog toga što smanjuju zapaljenje u podruĉiju i oko tumora a to više tako što inhibiraju sintezu prostaglandina. Znaĉi glavni mehanizam delovanja se zasniva na ĉinjenici da inhibišu sintezu prostaglandina i tako smanjuju inflamaciju tj pomaţu antiemeticima. Predstavnik je deksametazon. Primenjuje se u sluĉaju povraćanja kod disemikovanih carcinoma. Beuzodijazepimi ( lorazepam, alprazolam ) takođe nisu lekovi koji antiemetiĉko delovanje ali ispoljavanjem sedativnog dejstva oni 84

Marina Rajič – Osnovi Farmakologije potenciraju antihematogeno delovanje antiemetika. Beuzodijazepimi koji se primenjuju kao antiemetici su najĉešće lorazepam i alprazolam. Znaĉajni su i antagonisti supatance P koji deluju tako što blokiraju NK 1 receptor tj neurdinirski receptor tipa 1. Autagonisti supstance P su efikasni za povraćanje koje se javlja nekoliko dana nakon primene citostatika ( cisplatina ) tj jedino su efikasni na odloţenu muĉninu i povaraćanje. Primer jedne kombinacije kod teškog oblika povraćanja indukovanog citostaticima : 1. deksametazon ( najjaĉi kortikosteroid ) u kombinaciji sa metoklopromidom, difenhidramin ( H 1 antihistaminik ) i lorazepam ( beuzodijazepin ) 2. deksametazon ( kortikosteroid ), ondasetron ( inhibitor serotoninskog receptora ) Kod umerenog oblika povraćanja indikovanog primenom citostatika primenjuje se, kao monoterapija, antagonisti serotoninskih receptora tj, ondasteron, deksametazon, dronabinol ili fenotijazin. ZNAĈAJNO POPRAVLJANJE ANTIEMETIĈKOG EFEKTA Blokatorima serotaninskog receptora ( 5HT3 ) najznaĉajnije se antiemetiĉko delovanje popravlja dodavanjem kortikosteroida, fenodijazina ili butiro fenona. Butirofenoni su kao i fenotijazini antipsihotici, lekovi koji primarno blokiraju dopaminske D 2 receptore. Terapijski efekat metoklopramida se popravlja dodavanjem kortikosteroida ali sada dodabanjem i H 1 antihistaminika. Terapijski efekat dronabiola se popravlja dodavanjem kortikosteroida. Blokatorima depaminskih receptora se se antiematogeno delovanje blokira kolikosteroidima a dejstvo kolikosteroida se potencira primenom beuzodijazepina. Neţeljena delovanja antiemetika se smanjuju tako što se metoklopramidu dodaju H 1 antihistaminici, kortikosteroidi i beuzodijazepini. Blokatorima D2 histaminskih receptora se dodaju H1 antihistaminici a dronabinolu se dodaju fenolijazini.

85