1. Definicija i podjela genetike. Genetika je znanost o nasljeđu i promjenjivosti osobina živih organizama. Dijeli se s obzirom na: pristup proučavanja (genetika razvoja, molekulska, populacijska, ekologijska genetika) metodologiju (veterinarska, poljoprivredna, genetika tumora, farmakogenetika, imunogenetika) predmet proučavanja (genetika mikroorganizama, biljaka, životinja i čovjeka) Humana genetika – bazična i primjenjena znanastvena disciplina, proučava zakone prijenosa nasljednih osobina čovjeka i način realizacije nasljeđa u nekoj jedinici. Medicinska genetika – znanost o biologijaskim varijacijama u ljudi u odnosu na zdravlje i bolest. Klinička genetika – znanje i umjetnost dijagnoze, liječenja i prevencije genetičkih bolesti, orijentirana na zdravlje pojedinca i njegove obitelji.
2. Učestalost i podjela nasljednih bolesti. Učestalost nasljednih bolesti: genski poremećaji prisutni su u najmanje 2% novorođenčadi, odgovorni su za 50% sljepoća, gluhoća, teškoća u učenju i smrti, a pogađaju 5% populacije do 25. godine života. Nasljedna stanja svrstavaju se kao monogenska (poremećaji jednog gena), kromosomska i multifaktorska, no zbog poligenskog nasljeđivanja, dodaje se još jedna kategorija – stečena somatska genetička bolest.
3. Stanična dioba. Mitoza i mejoza. Stanična dioba je slijed događaja između dviju dioba stanice. Trajanje različito u različitim vrstama stanica. Sastoji se od mitoze i interfaze. Interfaza je najvažniji dio staničnog ciklusa i čini 95% staničnog ciklusa. MITOZA je proces dijeljenja somatskih stanica kod kojih se istodobno dijele jezgra i citoplazma. Iz ljudske zigote koja se pri začeču sastoji od jedne stanice nizom uzastopnih brzih mitoza nastane zrela odrasla osoba koja se u konačnici sastoji od otprilike 1 x 104 stanica. Tijekom mitoze, svaki se kromosom podijeli u dva kćerinska kromosoma koji se razvrstavaju u dvije stanice kćeri. Takva podjela dovodi do nepromijenjenog broja kromosoma u svim stanicama. 5 faza mitoze: 1. profaza – kromosomi se kondenziraju, dolazi do nastajanja diobenog vretena; centrioli se podijele na dva i kreću na suprotne polove stanice, a iz centrosoma (dva centriola), zrakasto se šire mikrotubuli diobenog vretena 2. prometafaza – razgradi se jezgrina ovojnica kako bi se oslobodili kromosomi, svaki se kromosom preko svoje centromere veže za mikrotubule diobenog vretena 3. metafaza – kromosomi se poredaju u ekvatorijalnoj ravnini ili ploči stanice; svaki kromosom je vezan za centrosom mikrotubulom potpunog vretena; u ovoj fazi kromosomi su najjače kondenzirani i stoga najvidljiviji; svaki kromosom ima oblik slova X jer su se kromatide odvojile duž osi kromosoma, ali su još uvijek povezane u centromernoj regiji koja se još nije podijelila 4. anafaza – centromere se uzdužno odvajaju kako bi se sestrinske kromatide svakog kromosoma odvojile na suprotne polove stanice 5. telofaza – kromatide (koje u ovoj fazi čine neovisne kromosome) su sastavljene od jednog dvostrukog lanca DNA te se potpuno odvajaju u dvije skupine sestrinskih kromosoma koje se nanovo zatvaraju unutar novonastale jezgrine ovojnice; dolazi i do podjele citoplazme INTERFAZA STANIČNOG CIKLUSA je razdoblje između dviju uzastopnih mitoza. Počinje G1-fazom u kojoj kromosomi postaju tanki i dugački. Slijedi S-faza u kojoj se događa replikacija DNA kako bi se umnožio kromatin svakoga kromosma. Nakon S-faze svaki se kromosom sastoji od dviju kromatida koje kromosomima daju izgled slova X. Svi se parovi homolognih kromosoma repliciraju istodobno, osim jednog X-kromosoma koji uvijek malo zaostaje za ostalima (inaktivni kromosom koji tvori spolni kromatin ili tzv. Barrovo tjelešce vidljivo u interfaznim somatskim ženskim stanicama). Interfaza završava relativno kratkom G2-fazom u kojoj počinje kondenzacija kromosoma kako bi se stanice pripremile za sljedeću mitozu.
MEJOZA je proces diobe, koji se događa pri završnoj fazi nastajanja gameta. Tri ključne značajke razlikuju mejozu od mitoze: rezultat mitoze su dvije stanice kćeri od kojih se svaka sastoji od diploidnog broja kromosoma (46), dok se za vrijeme mejoze diploidni broj prepolovi, pa svaka zrela gameta dobiva haploidni komplet od 23 kromosoma mitozom se dijele sve somatske stanice, uključujući i prekursorske stanice iz kojih će konačno nastati gamete (oogonije i spermatogonije), dok se mejoza odvija samo kao konačna dioba stanica pri sazrijevanju gameta mitoza je proces koji se događa u jednom koraku, a mejoza se satoji od dviju staničnih dioba (mejoza I i mejoza II), od kojih svaka ima profazu, metafazu, anafazu i telofazu kao i u mitozi Mejoza I (još se naziva i redukcijska dioba jer se u njoj prepolovljuje broj kromosoma): Profaza I - dolazi do crossing overa (rekombinacije), a to je izmjena između homolognih dijelova nesestrinskih kromatida; u razvoju moških gameta sparivanje između X i Y kromosoma događa se samo u jednom malom dijelu na samom vrhu kraćih krakova (pseudoautosomna regija). Ova faza ima pet stadija: leptoten (kromosomi postaju vidljivi jer započinje njihova kondenzacija), zigoten (homologni kromosomi se sparuju i pozicioniraju izravno jedan nasuprot drugomu u procesu sinapse; kromosomi se vežu sinaptonemskim kompleksima), pahiten (svaki par homolognih kromosoma, bivalent, postaje tijesno smotan; događa se krosingover), diploten (homologni rekombinirani kromosomi počinju se razdvajati, ali i dalje ostaju povezani na mjestima na kojima se dogodio krosingover (ta su mjesta kijazme)), dijakineza (razdvajanje homolognih kromosoma je potpuno i kromosomi su najčešće u ovom stadiju kondenzirani). Metafaza I - nestaje jezgrina ovojnica, kromosomi se pozicioniraju u ekvatorijalnoj ravnini stanice, gdje su povezani za diobeno vreteno kao i u mitotičkoj metafazi. Anafaza I – diobeno se vreteno steže, dolazi do odvajanja homolognih kromosoma na suprotne polove stanice. Telofaza I – haploidni kompleti kromosoma su na suprotnim polovima; dolazi do nastajanja dviju stanica kćeri, gameta koje se nazivaju sekundarne spermatocite/oocite Mejoza II – vrlo je slična običnoj mitozi. Svaki kromosom koji se sastoji od dviju kromatida smješta se u ekvatorijalnu ravninu i zatim uzdužno podijeli kako bi nastale dvije nove gamete (u muškaraca spermatide, u žena po jedna jajna stanica i polarno tjelešce).
4. Posljedice nerazdvajanja u mitozi, mejozi I i mejozi II. Zbog nerazdvajanja dolazi do brojčanih kromosomskih abnormalnosti. U te abnormalnosti ubrajamo aneuploidije (gubitak ili dobitak jednog ili više kromosoma) i poliploidije (dodatak cijelog jednog ili više haploidnih kompleta kromosoma)1. Aneuploidije mogu biti monosomije (gubitak samo jednog kromosoma), trisomije (ako kromosomski komplet sadrži jedan dodatni kromosom) i tetrasomije (ako kromosomski komplet sadržava dva dodatna kromosoma). Ako se pogrješka nerazdvajanja dogodila u mejozi I, gamete sadržavaju oba homologna kromosoma, a nerazdvajanje u mejozi II dovodi do nasljeđivanja dviju kopija jednog homolognog kromosoma. Nerazdvajanje kromosoma može se dogoditi i u ranim mitotičkim diobamanovooplođene zigote. Takve pogrješke uzrokuju nastajanje dviju ili više staničnih populacija, što se naziva mozaicizmom.
5. Dismorfični znaci. Dismorfični znaci (dismorfične crte): glava - trokutasto lice, hipoplazija srednjeg dijela lica, retrognatija oči - antimongoloidni položaj, ptoza, strabizam, epikantus uši - kronični otitis (80%), zamjetno oštećenje sluha (50-70%) visoko nepce (82%) 1
Od aneuploidija i poliploidija, mislim da su samo aneuploidije uzrokovane nerazdvajanjem kromosoma; a poliploidije se ionako ne javljaju često kod ljudi, nego uglavnom kod billjaka.
vrat - kratak nizak urast kose (80%) pterigij
6. Što su to kromosomopatije, njihova učestalost i podjela? Kromosomopatije ili kromosomske abnormalnosti (aberacije) su promjene broja ili strukture kromosoma, što obično dovodi do abnormalne ekspresije većeg broja gena. One se mogu svrstati u: brojčane abnormalnosti - aneuploidije (uključuju gubitak ili dobitak jednog ili više kromosoma), a u ovu grupu se ubrajaju monosomije (gubitak samo jednog kromosoma) i trisomije/tetrasomije (kromosomski komplet koji sadržava jedan/dva dodatna kromosoma) - poliploidije (dodatak cijelog jednog ili više haploidnih kompleta kromosoma), a mogu biti npr. triplodije (69 kromosoma) ili tetraploidije (92 kromosoma); kod ljudi se ovakva djeca uglavnom spontano pobace strukturne abnormalnosti - nastaju zbog lomova kromosoma i povezivanja s drugim dijelovima kromosoma u drugačijoj konfiguraciji; mogu biti uravnotežene (podrazumijeva potpuni komplet kromosoma bez gubitka ili dodatka genetičkoga materijala; uglavnom su bezopasne, osim u slučajevima kad se lomovi događaju usred funkcionalnih gena) i neuravnotežene (kromosomski komplet sadržava nepotpuni kromosomski materijal; česte su kliničke posljedice) - translokacije (prijenos genetičkog materijala s jednog kromosoma na drugi – može biti recipročna translokacija ili Robertsonova translokacija) - delecije (gubitak dijela kromosoma; posljedice su monosomije za taj izgubljeni kromosomski dio) - insercije (kada se dio kromosoma ubaci nekamo unutar nekog drugog kromosoma) - inverzije (nastaju kada se dogode dva loma na istom kromosomu, a pri ponovnom spajanju dio kromosoma ima obrnutu orjentaciju – može biti pericentrična inverzija ili paracentrična inverzija) - nastajanje prstenastih kromosoma (pri lomu koji se dogodi na oba kraka kromosoma te ostavlja „ljepljive“ krajeve koji se spajaju u presten) skupina kromosomskih abnormalnosti koja sadržava različite komplete kromosoma u dvije ili više staničnih linija (miksoploidija) - mozaicizam (pojava bilo u pojedinca bilo u tkivu dvaju ili više staničnih linija koje se razlikuju po svojoj genetičkoj konstitucijin iako su nastale iz iste zigote, te su toga istog genetičkog podrijetla) - kimerizam (prisutnost dvaju ili više genetički različitih staničnih linija u jednoj osobi koje nastaju iz više od jedne zigote, tj. stanične linije različita su genetičkog podrijetla – postoje disperične kimere i krvne kimere) Osim ove podjele, mogu biti i autosomne ili gnomosomne; prijenosne (stabilne) ili nestabline (ne prenose se na potomstvo); de novo mutacije ili nasljedne. Kromosomske aberacije nalazimo kod jednog od 100-200 novorođenih, ali ne mora se uvijek očitovati u kliničkoj slici. Uzrokuju 60% spontanih pobačaja u prvom tromjesečju. Kromosomski poremećaji stoga uzrokuju spontani gubitak velikog dijela ljudskih zametaka. Od začeća dalje, učestalost kromosomskih poremećaja naglo se smanjuje.
7. Osnovni klinički simptomi kod osoba koje imaju kromosomski poremećaj.2 Downov sindrom: karakteristične crte lica (koso položeni očni rasporci, male uške, isplažen jezik), brazda četiri prsta, prirođene srčane grješke, niže intelektualne sposobnosti, nizak rast. Klinefelterov sindrom: lakše teškoće u učenju, sterilitet, rast malo viši od prosjeka. Turnerov sindrom: niska linija rasta kose, valgus laktova, nizak rast, hipogonadizam, neplodnost, primarna amenoreja.
2
Ovdje sam simptome razvrstala po određenim kromosomskim bolestima, a ako želite samo simptome, jednostavno ih izdvojite, tj. zanemarite bolesti.
Sindrom fragilnog X-kromosoma: prepoznatljiv izgled lica (visoko čelo, velike uši, dugo lice, izbočena brada), veći testisi (makroorhija), slabost vezivnog tkiva s labavim zglobovima, duševno zaostajanje. Neki simptomi koji mogu upućivati na kromosomski poremećaj: teškoće u učenju, nediferencirani spol, neplodnost i ponavljani pobačaj, neoplazme i sindromi kromosomskih lomova. Mentalna retardacija, zaostajanje u rastu i razvoju, kongenitalne anomalije, dismorfične crte, abnormalni dermatoglifi, infertilitet ili sterilitet, maligne bolesti.
8. Podjela numeričkih kromosomskih aberacija.3
aneuploidije (uključuju gubitak ili dobitak jednog ili više kromosoma), a u ovu grupu se ubrajaju monosomije (gubitak samo jednog kromosoma), trisomije/tetrasomije (kromosomski komplet koji sadržava jedan/dva dodatna kromosoma), te fenomen mozaicizma (dvije ili više različitih staničnih populacija) poliploidije (dodatak cijelog jednog ili više haploidnih kompleta kromosoma), a mogu biti npr. triplodije (69 kromosoma) ili tetraploidije (92 kromosoma); kod ljudi se ovakva djeca uglavnom spontano pobace
9. Podjela strukturnih kromosomskih aberacija. Strukturne abnormalnosti - nastaju zbog lomova kromosoma i povezivanja s drugim dijelovima kromosoma u drugačijoj konfiguraciji; mogu biti uravnotežene (podrazumijeva potpuni komplet kromosoma bez gubitka ili dodatka genetičkoga materijala; uglavnom su bezopasne, osim u slučajevima kad se lomovi događaju usred funkcionalnih gena) i neuravnotežene (kromosomski komplet sadržava nepotpuni kromosomski materijal; česte su kliničke posljedice) translokacije (prijenos genetičkog materijala s jednog kromosoma na drugi – može biti recipročna translokacija ili Robertsonova translokacija) delecije (gubitak dijela kromosoma; posljedice su monosomije za taj izgubljeni kromosomski dio) insercije (kada se dio kromosoma ubaci nekamo unutar nekog drugog kromosoma) inverzije (nastaju kada se dogode dva loma na istom kromosomu, a pri ponovnom spajanju dio kromosoma ima obrnutu orjentaciju – može biti pericentrična inverzija ili paracentrična inverzija) nastajanje prstenastih kromosoma (pri lomu koji se dogodi na oba kraka kromosoma te ostavlja „ljepljive“ krajeve koji se spajaju u presten)
10. Mehanizam nastanka poliploidija. Poliploidije su pogreške tijekom stvaranja gameta u kojima se kromosomi udvostruče, ali se ne udvostruči citoplazma i stanica se ne podijeli na 2 stanice kćeri (endoreduplikacija). Kod poremećaja oplodnje (dispermija). Kod pogreške citokineze (pogreška u ranoj mitotskoj diobi stanica embrija u razvoju pričemu se kromosomi umnože, ali se citoplazma ne odvoji). Triploidija nastaje iz dvije majčinske i jedne očinske gamete (69,xxx ili 69,xxy) ili 1 majčine, 2 očeve (69,xyy) U ljudi se od poliploidija jedino može uočiti triploidija (69 kromosoma, 3n) i to najčešće u uzorcima spontanih pobačaja, ali su preživljenja dulja od polovice trudnoće vrlo rijetka. Triploidija se može dogoditi kao posljedica nepravilne mejoze jajne stanice ili spermija, a najčešće se događa jer ne dolazi do odvajanja polarnoga tjelešca ili do nastajanja diploidnog spermija. Nadalje, triplodija je moguća ako dolazi do oplodnje jajne stanice s dva spermija, tzv. dispermije. Kad se dogodi triploidija uz prisutnost dodatnog kompleta očevih kromosoma, posteljica natekne uz promjene koje se nezivaju hidatidiformnim promjenama. Nasuprot tomu, kad je triploidija uzrokovana dodatnim kompletom majčinskih kromosoma, posteljica je smanjena, triploidija najčešće završava spontanim pobačajem.
11. Što su to poliploidije? 3
8. i 9. pitanje su odgovoreni već u 6., ali evo opet.
Poliploidije su vrsta kromosomskih brojčanih abnormalnosti kod kojih odstupanja uključuju dodatak cijelog jednog ili više haploidnih kompleta kromosoma (3n ili 4n za razliku od normalnog 2n). Primjer poliploidija: triploidija (69 kromosoma, 3n) ili tetraploidija (92 kromosoma, 4n). U ljudi je često moguće uočiti poliploidiju u uzorcima spontanih pobačaja, ali su preživljenja dulja od polovine trudnoće vrlo rijetka.
12. Što su to aneuploidije? Aneuploidije su vrsta brojčanih kromosomskih abnormalnosti kod kojih odstupanja uključuju gubitak ili dobitak jednog ili više kromosoma. Gubitak samo jednog kromosoma uzrokuje monosomiju. Ako kromosomski komplet sadržava jedan/dva dodatna kromosoma, radi se o poremećaju trisomije/tetrasomije. Glavni uzrok ovim poremećajima je nerazdvajanje kromosoma u mejozi I ili mejozi II ili anafazno zaustavljanje.
13. Mehanizam nastanka aneuploidija. Zbog nemogućnosti razdvajanja bivalenata koja se naziva nerazdvajanjem kromosoma nastaju gamete koje dobiju oba homologna kromosoma (disomija). Ako se u takvim gametama dogodi oplodnja, nastaje trisomija. Postoji razlika u kromosomima gameta ako se nerazdvajanje kromosoma dogodilo u mejozi I ili mejozi II. Ako se pogrješka dogodila u mejozi I gamete sadržavaju oba homologna kromosoma, dok nerazdvajanje u mejozi II dovodi do nasljeđivanja dviju kopija jednog homolognog kromosoma. Kao i kod trisomije, monosomija može nastati zbog nerazdvajanja kromosoma u mejozi. Ako jedna gameta dobije jedan homologni kromosom više (disomija), drugoj će nedostajati upravo taj homologni kromosom (nulisomija). Monosomija se, također, može dogoditi za vrijeme putovanja kromosoma na pol stanice pri stezanju diobenog vretena u anafazi, u tzv. anafaznom zaostajanju.
14. Nerazdvajanje u I. i II. mejotskoj diobi.4 Zbog nemogućnosti razdvajanja bivalenata koja se naziva nerazdvajanjem kromosoma nastaju gamete koje dobiju oba homologna kromosoma (disomija). Ako se u takvim gametama dogodi oplodnja, nastaje trisomija. Postoji razlika u kromosomima gameta ako se nerazdvajanje kromosoma dogodilo u mejozi I ili mejozi II. Ako se pogrješka dogodila u mejozi I gamete sadržavaju oba homologna kromosoma, dok nerazdvajanje u mejozi II dovodi do nasljeđivanja dviju kopija jednog homolognog kromosoma.
15. Dob majke kao uzrok nerazdvajanja. Primjer i rizici ovisni o dobi, mogućnost prevencije. Još nije sasvim poznat uzrok nerazdvajanja kromosoma. Najuobičajenije objašnjenje je ono povezano sa starenjem primarnih oocita koje su neaktivne i do 50 godina. Ova se teorija temelji na dobro dokumentiranoj povezanosti uznapredovale starosti majke s povećanim brojem potomaka s Down sindromom. Starenje majke povezano je i s trisomijama 13 i 18. Trudnice mlađe od 25 godina imaju rizik za nastanak trisomije manji od 1:1.000; sa 37 godina oko 1:100, a s 45 godina 1:10. Rizik ponovne pojave nerazdvajanja u idućim trudnoćama majke je 2,5%. Prevencijski testovi – prenatalna dijagnoza (aminocenteza ili korion frondozum - starije žene, testovi probira, dijagnostički testovi).
16. Najčešće autosomne aneuploidije spojive s preživljavanjem. Monosomne zigote imaju malu vjerojatnost preživljenja. Trisomične prežive ako je višak kromosomskog materijala relativno mali, tj. spojiv s preživljavanjem. U glavnom se radi o trisomijama 21, 13 i 18. Downov sindrom je uzrokovan dodatkom 21. kromosoma, te se stoga često naziva i trisomijom 21. Ostale trisomije koje preživljavaju do rođenja jesu Patauov sindrom (trisomija 13) i Edwardsov sindrom (trisomija 18). Većina ostalih trisomija rezultira ranim prekidom trudnoće, od kojih je najčešća trisomija 16 koja uzrokuje spontani pobačaj u prva tri mjeseca trudnoće.
4
Ili ja nešto griješim, ili se ovdje stalno ponavljaju ista pitanja. Neka, neka :)
17. Prevalencija (učestalost) i etiologija trisomija 13, 18 i 21.
Trisomija 13 (Patauov sindrom) - prevalencija: 1:9.000 novorođenčadi (smrtnost – 30% u neonatalnom razdoblju, 50% u prva dva mjeseca, 90% u prvoj godini života) - etiologija: nerazdvajanje tijekom gametogeneze kod starijih majki (75%)? Trisomija 18 (Edwardsov sindrom) - prevalencija: 1:8.000 novorođenčadi (rizični faktor-starost majke) - etiologija: regularni oblik – 80% zbog nerazdvajanja, 1% rizik ponavljanja, 10% uzrokovano mozaicizmom ili nebalansiranom kromosomskom aberacijom (posebno translokacijom) Trisomija 21 (Down sindrom) - prevalencija: 1:750-1.000 - etiologija: nerazdvajanje u mitozi, mejozi ili translokacije
18. Citogenetički oblici Downovog sindroma. Down sindrom je, što se tiče kromosomskih abnormalnosti, u 94,3% slučajeva uzrokovan trisomijom, u 3,3% slučajeva translokacijom, a u 2,4% slučajeva mozaicizmom. U slučajevima koji su nastali zbog trisomije 21, prekobrojni kromosom je u 90% slučajeva podrijetlom od majke, a istraživanja DNA pokazala su da poremećaj najčešće nastaje zbog nerazdvajanja kromosoma tijekom majčine mejoze I. Robertsonove translokacije uzrok su ovom poremećaju u oko 4% oboljelih, a u trećine je jedan od roditelja nositelj. Djeca s mozaičnim oblikom bolesti često imaju blažu kliničku sliku nego djeca s potpunim oblikom. Do danas je jedina relativno dobro utvrđena genotipsko-fenotipna povezanost u trisomiji 21 ona s Alzheimerovom bolešću.
19. Vanjska obilježja Downovog sindroma. Karakteristične crte lica, što uključuje okruglo plosnato lice, koso položene očne rasporke, male uške i usta, isplažen jezik, plosnati korijen nosa, nosnice prema gore, epikantus, Brushfieldove pjege (hipoplazija strome šarenice). Kod novorođenčadi se prepoznaje po hipotoniji i višku kože na vratu. Brahicefalija, brazda 4. prsta koja se nalazi u oko 50% djece s Down sindromom (a samo u oko 2-3% zdrave populacije), klinodaktilija (kratak i zakrivljen 5. prst), nizak rast, vrat kratak i širok, hipersenzibilni zglobovi, koža gruba i suha, kosa tanka i slaba, izbočen trbuh i udubljen prsni koš. Karakteristično širok razmak između 1. i 2. prsta na nozi, muške genitalije su slabije razvijene.
20. Malformacije i poremećaji funkcije organa/sustava karakteristični za trisomiju 21. Kod 40-45% novorođenčadi s Down sindromom nađu se prirođene srčane grješke (najčešće su zajednički artrioventrikularni kanal, defekt septuma klijetke i pretklijetke, otvoren arterijski duktus); artrezija anusa, artrezija duodenuma, oštećenje sluha, epilepsija, katarakta, poremećaji hormona štitnjače, imunog sustava, Hirschprungova bolest. Jedinstveni obrazac malignih bolesti, pojava akutne mijeloidne leukemije, maleni rizik za solidne tumore; strabizam.
21. Multidisciplinsko praćenje Down sindroma. Down sindrom zahtjeva trajno praćenje. Prati se rast i razvoj, ponašanje, simptomi i komplikacije. Obično je potreban multidisciplinarni pristup. Potrebni pregledi : pedijatrijski, neurološki, ginekološki, kardiološki (UZV), okulistički (svake 2.g.), pregledi štitnjače (prve 3 godine jednom godišnje, a zatim svake druge godine do 13. godine), s 3 i 12 godina RTG lateralne cervikalne kralježnice (atlantoaksijalne subluksacije), MRI/CT, sleep apnea sindrom (HAL,ORL), evaluacija sluha (EOAE, BEAP), kontrola krvne slike i imunologijska obrada, GUK. U starijoj dobi se često javlja Alzheimereova bolest.
22. Terapija Downovog sindroma.
Potrebna je suradnja mnogih stručnjaka i to: psihijatra (depresije i opsesivno-kompulzivni poremećaj), logopeda, defektologa. Također su potrebne prilagodbe u vidu individualno programiranog školovanja, uključivanja u razvojni edukacijski program, te godišnja evaluacija. Terapija je simptomatska, kalorijski unos mora biti manji od preporučene dnevne količine za dob, potrebna je rekreacija, cijepljenje, održavanje toalete nosa i očiju, kontrola stomatologa, lijekovi, te plastične operacije.
23. Genetička informacija uz Downov sindrom. Učestalost Down sindroma pri rođenju iznosi 1:800-1000, a u VB se oko 60% slučajeva Down sindroma otkriva prenatalno. Postoji jasna povezanost između učestalosti Downova sindroma i starije dobi majke. Za regularni oblik trisomije 21 rizik ponavljanja vezan je uz dob majke (varijabilno) i činjenicu da je trisomija već nastala u prethodnoj trudnoći (~1%). Kombinirani rizik ponavljanja iznosi između 1:100 i 1:200. Prenatalna dijagnoza se vrši na sljedeće načine: probir putem trostrukog/četverostrukog ili kombiniranog testa; UZV ploda; amniocenteza, biopsija koriona, placentacenteza. Potrebno je što prije dati genetičku informaciju uz prisutstvo oba roditelja i djeteta u mirnom i povjerljivom okruženju, izravno i razumljivo, te raspraviti o planu praćenja i osigurati kontakt.
24. Citogenetički oblici trisomije 13 (Patau). 47, t 135 ( može biti 47,XX, + 13. ili 47,XY, + 13.) Incidencija za ovaj sindrom je oko 1:9000, prognoza je bolesti loša, gotovo sva djeca umiru u prvim danima ili tjednima života. Većina ih se otkriva prenatalno, što često dovodi do prekida trudnoće. Oko 10% slučajeva uzrokovano je mozaicizmom ili nebalansiranom kromosomskom aberacijom, posebno Robertsonovom translokacijom.
25. Klinička slika sindroma Patau (trisomija 13). Patau sindrom je klinički karakteriziran teškim malformacijama SŽS (holoprozencefalija, defekt neuralne cijevi, arinencefalija, korteksna disgeneza) što za posljedicu ima poremećaje tonusa, gluhoću i konvulzije. Malformacije glave (mikrocefalija, razmaknute suture) očiju (hipertelorizam, mikroftalmija ili anoftalmija, kolobom, katarakta), rascjepima usne, čeljusti i nepca (heliognatopalatoshiza), malim, nisko položenim i loše oblikovanim uškama, polidaktilijom, konveksnim noktima, te anomalijama prsnog koša (srčane greške, dijafragmalna hernija), bubrega (cistični bubrezi, potkovasti bubrezi, displazija bubrega, hidronefroza) i probavnog trakta (malrotacije crijeva). Vrat je kratak i ima kožni nabor. Životna prognoza je loša i većina djece umire u prvim mjesecima života.
26. Genetička informacija uz sindrom Patau. Incidencija za ovaj sindrom je oko 1:9000. Rizik za regularnu trisomiju 1:100, rizik za translokacijske oblike ovisi o vrsti translokacije i spolu nositelja. prognoza je bolesti loša, gotovo sva djeca umiru u prvim danima ili tjednima života. Većina ih se otkriva prenatalno, što često dovodi do prekida trudnoće. Oko 10% slučajeva uzrokovano je mozaicizmom ili nebalansiranom kromosomskom aberacijom, posebno Robertsonovom translokacijom. Prenatalna dijagnoza se vrši na sljedeće načine: probir putem trostrukog/četverostrukog ili kombiniranog testa; UZV ploda; amniocenteza, biopsija koriona, placentacenteza.
27. Citogenetički oblici trisomije 18 (Edwards). 47, t 186 (može biti 47,XX,+18 ili 47,XY,+18) Incidencija za ovaj sindrom je oko 1:8000, prognoza je bolesti loša, gotovo sva djeca umiru u prvim danima ili tjednima života. Većina ih se otkriva prenatalno, što često dovodi do prekida trudnoće. Oko 10% slučajeva uzrokovano je mozaicizmom ili nebalansiranom kromosomskom aberacijom. Regularni oblik - 80% uslijed nerazdvajanja, rizik ponavljanja <1% 5
Što znači da oboljela osoba ima 47 kromosoma jer ima trisomiju 13. kromosoma Što znači da oboljela osoba ima 47 kromosoma jer ima trisomiju 18. kromosoma
6
Mozaicizam - 10% slučajeva usliljed postzigotnog nerazdvajanja(blaži oblici) Translokacije - parcijalneT18
28. Klinička slika sindroma Edwards (trisomija 18) U djevojčica je ovaj sindrom češći negoli u dječaka (4:1). Glavna su obilježja: intrauterina distrofija (hidramnion, mala posteljica, mala porođajna težina), kraniofacijalna dismorfija (mikrocefalija ili hidrocefalija, izrazita dolihocefalija, mikroftalmija, loše formirane uške, malen i uzak nos, malena mandibula, visoko nepce), kratak sternum, anomalije srca, bubrega i probavnog trakta, ulnarna devijacija,fokomelija, pes equinovarus, intrauterini zastoj rasta, nenapredovanje, teško razvojno zaostajanje, konvulzije, gluhoća. Postoje i karakteristične fleksijske kontrakture prstiju (2. prst preko 3., a 5. preko 4.), što je vrlo izraženo u prvim tjednima života. Prognoza je također loša, i većina djece umire tijekom prve godine života. Djeca koja žive duže obično imaju manje izražene anomalije organa, ali imaju naglašenu mentalnu zaostalost.
29. Genetička informacija uz Edwardsov sindrom. 47, t 18 (može biti 47,XX,+18 ili 47,XY,+18). Regularni oblik - 80% uslijed nerazdvajanja, rizik ponavljanja <1%, mozaicizam - 10% slučajeva usliljed postzigotnog nerazdvajanja(blaži oblici), translokacije – parcijalne T18. Incidencija za ovaj sindrom je oko 1:8000, po učestalosti druga kromosomska aberacija. Rizični faktor je dob majke. Prognoza je bolesti loša, gotovo sva djeca umiru u prvim danima ili tjednima života. Većina ih se otkriva prenatalno, što često dovodi do prekida trudnoće. Oko 10% slučajeva uzrokovano je mozaicizmom ili nebalansiranom kromosomskom aberacijom.
30. Što je Y tjelešce i u kojim bolestima služi za dijagnozu? Y tjelešce je fluorescentno tjelešce koje se nakon bojenja može vidjeti u jezgrama nekih vrsta stanica u jedinkama muškog spola. Odgovarajuće je Barrovu tjelešcu u jedinkama ženskog spola. Za dijagnozu se koristi u npr. Turnerovom sindromu. Za određivanje kromosoma Y koristi se metoda F tjelešca, tj. Fluorescentnog bojanja heterokromatinske regije Y kromosoma quinacrinom ili FISH tehnika.
31. Gonosomopatije – premećaji spolnih kromosoma. Poremećaji gnosoma (spolnih kromosoma) uglavnom se javljaju sporadično i rizik ponavljanja je minimalan. Čak i u slučaju plodnosti zahvaćenih osoba, prijenos poremećaja je izuzetno rijedak. Klinička slika je u pravilu blaža u odnosu na autosomne aberacije. Abnormalnosti spolnih kromosoma uključuju Klinefelterov sindrom (47, XXY), Turnerov sindrom (45,X), sindrom XYY (47XYY) i sindrom trostrukog X (47,XXX). U svim ovim stanjima inteligencija je ili normalna ili samo blago zahvaćena. Neplodnost se u pravilu pojavljuje u Klinefelterovom i Turnerovom sindromu. Plodnost je normalna u sindromima XYY i XXX.
32. Prevalencija (učestalost) i etiologija Turnerovog sindroma. Javlja se kod 1:2000-5000 ženske novorođenčadi no velika većina zametaka se spontano pobaci. U 95% gonadna disgeneza, degeneracija oocita nakon 12. tjedna i vezivna transformacija ovarija. Najčešći je kariotip 45,X (50% slučajeva). U većine bolesnica nastaje zbog gubitka spolnog kromosoma (X ili Y) tijekom očeve mejoze. U znatnom broju bolesnica može se naći kromosomski mozaicizam i u oni koje posjeduju normalnu (46,XX) staničnu liniju postoji mogućnost začeća. Neke osobe s 46,XY staničnom lozom fenotipski su muške. U svih osoba koje u drugoj staničnoj lozi nose materijal koji potječe s Y-kromosoma treba provjeriti imaju li gonadnu disgenezu. Ako se nađe tkivo koje pripada muškim gonadama, treba ga kirurški ukloniti zbog mogućnosti zloćudne preobrazbe.
33. Citogenički oblici Turnerovog sindroma.
monosomija X – 45,X (55% slučajeva)
strukturni poremećaj X kromosoma izokromosom delecije, duplikacije (25%) mozaicizam (npr. 45X/46,XX) (15% slučajeva) 46, XY (2-5%)
34. Klinička slika Turnerovog sindroma – vanjska obilježja. Djeca s Turnerovim sindromom pri rođenju izgledaju sasvim normalno. U nekih se mogu vidjeti ostaci intrauterinih edema u obliku otečenih udova i kožnih nabora s obiju strana vrata (pterigij). Prepoznatljivi simptomi su malena težina i dužina pri porođaju, dismorfične crte; glava-trokutasto lice, hipoplazija srednjeg dijela lica,retrognatija. Oči antimongoloidni položaj, ptoza, strabizam, epikantus. Uši - kronični otitis (80%), zamjetno oštećenje sluha (50-70%), visoko nepce (82%). Vrat - kratak, nizak urast kose(80%), pterigij, mikrognatija, epikantus, loše formirane i nisko postavljene uške. Koža je često bogata pigmentiranim nevusima, alopecija, hirzutizam. Na šakama i stopalima novorođenčadi vide se pseudolimfatički edemi, zglobovi su hiperelastični, a postoji i valgus laktova. Kratke metakarpalne IV. kosti, fuzija kostiju zapešća, hipoplazija noktiju. Štitast prsni koš, široko razmaknute prsne bradavice. Većina je niskog rasta. Dolazi do neproporcionalnog porasta težine i zaostajanja koštane dobi. Odrasle osobe dosegnu visinu od približno 150 cm, uz primarnu amenoreju, sterilnost i izostanak sekundarnih spolnih oznaka. U adolescenciji treba uvesti nadomjesno liječenje estrogenima kako bi se razvila sekundarna spolna obilježja i dugoročno spriječio nastanak osteoporoze.
35. Malformacije i poremećaji funkcije organa/ sustava karakteristični za Turnerov sindrom. U 20% slučajeva postoje anomalije srca (bikuspidalna aortna valvula, arterosklerotske promjene, stenoza, kalcifikacija, aneurizma aorte, ektopija srca), a u 40-60% anomalije bubrega. Prisutni su i endokrini poremećaji (diabetes melitus, neplodnost, hipotiroidizam, upalne bolesti crijeva). Moguće gastrointestinalne (krvarenja, anoreksija), kardiovaskularne (hipertenzija), endokrine/autoimune (osteoporoza i dr.), urogenitalne (sterilitet) komplikacije, smetnje učenja te oštećanja sluha i vida, tumori. Umjesto ovarija postoje samo fibrozni tračci, a stanica zametnog epitela nema. Psihički je razvoj normalan u većine, a u manje od 20% djece javlja se mentalna zaostalost. Životna prognoza djeteta s Turnerovim sindromom ovisi o postojanju i težini anomalija srca i bubrega.
36. Metode dijagnostike Turnerovog sindroma.
Barr, Y tjelešce Kariotipizacija RTG snimka šaka, stopala, koljena, kralježnice, rebara, zdjelice, kraniogram UZV, EKG srca Obrada urotrakta i praćanje Serum – funkcija štitnjače, OGTT, spolni hormoni, itd. prenatalni ultrazvučni pregled može registrirati zastoj u rastu, cistični higrom vrata ili neku pridruženu malformaciju
37. Liječenje Turnerovog sindroma.
Multidisciplinsko praćenje Operativno uklanjanje gonada prije polaska u školu kod 45,X/46,XY Gonadna insuficijencija – nadomjesno liječenje (početi sa niskim dozama estrogena 1-2 godine, a zatim veće doze u ciklusu s progesteronom) Kombinacija niskih doza estrogena, GH i anaboličkih steroida Plodnost – doniranje oocita, transplantacija gameta ili embrija.
U adolescenciji treba uvesti nadomijesno liječenje estrogenima kako bi se razvila sekundarna spolna obilježja i dugoročno spriječio nastanak osteoporoze. U svih osoba koje u drugoj staničnoj lozi nose materijal koji potječe s Y-kromosoma treba provjeriti imaju li gonadnu disgenezu. Ako se nađe tkivo koje pripada muškim gonadama, treba ga kirurški ukloniti zbog mogućnosti zloćudne preobrazbe.
38. Genetička informacija u Turnerovu sindromu. Javlja se kod 1:2000-5000 ženske novorođenčadi no velika većina zametaka se spontano pobaci. Uzroci su: monosomija X (50%), mozaicizam (20%), izokromosom (15%), prsten (5%), delecija (5%) ili nešto drugo (5%). In vitro oplodnja uz uporabu jajašaca davateljica, pruža mogućnost rađanja i ženama s Turnerovim sindromom (2% bolesnica). U posljednje vrijeme zbog rutinskih ultrazvučnih kontrola trudnica, sumnja na Turnerov sindrom često se postavlja već u drugome tromjesečju, na temelju generaliziranih edema (hidrops) ili oteknuća ograničenih na područje vrata (nuhalne ciste ili zadebljanje nuhalne regije).
39. Multidisciplinsko praćenje Turnerovog sindroma (nabroji što sve treba pratiti i koji stručnjaci trebaju biti uključeni u praćenje). Ono što treba pratiti
Stručnjaci koji trebaju biti uključeni u praćenje
Smetnje prehrane
gastroenterolog
Periferni puls, tlak
kardiolog
Displazija kukova, skolioza
ortoped
Kronični otitis, oštećenje sluha, sinusitis
otorinolaringolog
Strabizam, refrakcijske anomalije
okulist
Zastoj rasta i spolnog razvoja, osteoporoza
endokrinolog
Smetnje učenja
psiholog, logoped
gonadoblastom
kirurg
T4, TSH, OGTT, spolni hormoni, UK, UZV bubrega i srca, EKG, Rtg snimke
laboratorijski nalazi
40. Terapija Turnerovog sindroma. Terapija hormonom rasta bez koje srednja dostignuta visina u odrasloj dobi iznosi 145 cm. U adolescenciji treba uvesti nadomijesnu terapiju estrogenima kako bi se razvila sekundarna spolna obilježja i dugoročno spriječio nastanak osteoporoze.
41. Prevalencija (učestalost) i etiologija Klinefelterovog sindroma. Klinefelterov sindrom (47,XXY) je relativno čest poremećaju s učestalošču od 1:1.000 živorođene muške djece, koji nastaje zbog prekobrojnog kromosoma X. Kariotipizacijom ovih bolesnika najčešće se nađe prekobrojni kromosom X. Molekularne su analize pokazale da se ova aberacija s jednakom učestalošću nasljeđuje i od majke i od oca. U dječaka koji su aberaciju naslijedili od majki, najčešće je riječ o majkama starije životne dobi. Manji broj dječaka ima mozaični oblik bolesti (npr. 46,XY/47XXXY). Rjeđe se nađu bolesnici s više od dvaju kromosoma X, npr. 48,XXXY ili 49,XXXXY, koji su uglavnom teže duševno zaostali i pokazuju izraženije značajke Klinefelterova sindroma.
42. Citogenetički oblici Klinefelterovog sindroma. 47,XXY
48,XXXY 49,XXXXY 48,XXYY 47,XXY/XY
43. Klinička slika Klinefelterovog sindroma – vanjska obilježja. U ranom se djetinjstvu poremećaj može očitovati nespretnošću ili lakšim teškoćama u učenju, pogotovo u području verbalnih vještina. Odrasli su muškarci malo viši od prosjeka, s nešto dužim donjim udovima. U otprilike 30% nađe se umjerena do srednje teška ginekomastija (povećanje prsa), a svi su muškarci zbog azoospermije (nedostatak spermija u sjemenoj tekućini) neplodni. Nekompletna maskulinizacija - ženski tip dlakavosti, smanjena dlakavost lica i tijela, pojasasti oblik pretilosti, enuhoidni izgled, visok glas, hipogonadizam (mali, tvrdi testisi), klinodaktilija, radioulnarna sinostoza, smetnje u ponašanju i učenju, povučenost, smetnje koncentracije,manjak samopouzdanja.
44. Malformacije i poremećaji funkcije organa/sustava karakteristični za Klinefelterov sindrom. Svi su muškarci s Klinefelterovim sindromom zbog azoospermije (nedostatak spermija u sjemenoj tekućini) neplodni te imaju male, mekane testise. Plodnost se može postići u vrlo maloga broja muškaraca primjenom tehnika aspiracije i intracitoplazmatskog uštrcavanja spermija. U odrasloj dobi postoji povećan rizik za razvoj ulkusa na nogama, osteoporoze i karcinoma dojke. Dijabetes, hiperlipidemija, hiperkolesterolemija, cerebrovaskularne bolesti.
45. Metode dijagnostike Klinefelterovog sidroma. Bukalni bris, kariotipizacija, funkcija štitnjače, spolni hormoni, pregled testisa.
46. Liječenje Klinefelterovog sindroma. Liječenje Klinefelterovog sindroma-nadomjesna terapija testosteronom od početka puberteta pa nadalje povoljno djeluje na razvoj sekundarnih spolnih obilježja(dublji glas,dlakavost,porast mišićne mase, izgled spolovila),poboljšava energiju,izdržljivost,koncentraciju,samokontrolu i samopouzdanje i pomaže dugoročnu prevenciju osteoporoze. Plodnost se može postići u vrlo maloga broja muškaraca primjenom tehnika aspiracije i intracitoplazmatskog uštrcavanja spermija. Kontrola hormonskog statusa 1-2 puta godišnje.
47. Genetička informacija uz Klinefelterov sindrom.7 Klinefelterov sindrom (47,XXY) je relativno čest poremećaju s učestalošču od 1:1.000 živorođene muške djece, koji nastaje zbog prekobrojnog kromosoma X. Kariotipizacijom ovih bolesnika najčešće se nađe prekobrojni kromosom X. Manji broj dječaka ima mozaični oblik bolesti (npr. 46,XY/47XXXY). Rjeđe se nađu bolesnici s više od dvaju kromosoma X, npr. 48,XXXY ili 49,XXXXY, koji su uglavnom teže duševno zaostali i pokazuju izraženije značajke Klinefelterova sindroma. U ranom se djetinjstvu poremećaj može očitovati nespretnošću ili lakšim teškoćama u učenju, pogotovo u području verbalnih vještina. Ukupni verbalni IQ je 10 do 20 jedinica niži u odnosu na nezahvaćenu braću i sestre te vršnjake. Kao djeca često pokazuju opsjednutos samim sobom. Budući da u pravilu nije klinički prepoznatljiv prije puberteta, sindrom se najčešće otkriva u muškaraca koji se liječe od neplodnosti, a u većini slučajeva vode normalan život.
48. Multidisciplinsko praćenje Klinefelterovog sindroma (nabroji što sve treba pratiti i koji stručnjaci trebaju biti uključeni u praćenje). Zbog lakših poteškoća u učenju, a pogotovo u području verbalnih vještina, potreban je nadzor i pomoć defektologa i logopeda. Također treba pratiti rast, spolni razvoj (za što je zadužen urolog), te endokrini sustav. 7
Ja još uvijek ne znam radim li ja dobro ovu genetičku informaciju.
49. Sindrom dvostrukog Y. Učestalost sindroma XYY je oko 1:1000 živorođene muške djece, no nađe se u 2-3% muškaraca institucionaliziranih zbog duševnog zaostajanja ili asocijalnog i kriminalnog ponašanja. No ipak većina 47,XYY muškaraca nema problema s učenjem i/ili delikvencijom, makar neki od njih mogu biti emotivno nezreli i nagla ponašanja. Ovi muškarci nemaju problema s plodnošću, a ostale karakteristike su usporen razvoj motorike i govora, neurološki problemi - tremor, inkordinacija. Normalnog su fizičkog izgleda i nešto višeg rasta. Mogu imati nešto niži kvocijent intelignecije u usporedbi s vršnjacima (10-20 bodova na IQ-ljestvici). Prekobrojni Y-kromosom najvjerojatnije nastaje zbog nerazdvajanja za vrijeme očeve mejoze II ili postzigotno.
50. Sindrom XXX. Pretpostavlja se da oko 0,1% svih žena nosi kariotip 47,XXX. Takve su žene najčešće klinički zdrave, ali mogu imati nešto niži kvocijent inteligencije (oko 10 do 20 bodova na IQ-ljestvici) i tvrdoglavo ponašanje. To je rijetko prisutno u toj mjeri da moraju pohađati prilagođeni nastavni program. Fenotip može biti različit - nespecifične dismorfične crte, mikrocefalija/brahicefalija, hipertelorizam, koštane abnormalnosti, anomalije urotrakta. U oko 95% slučajeva prekobrojni X-kromosom majčina je podrijetla, a obično nastaje kao posljedica grješke tijekom mejoze I. Odrasle su žene uglavnom plodne i imaju djecu s normalnim kariotipom. Kao i muškarci s viđe od dva X-kromosoma, žene s više od tri X-kromosoma imaju visoku učestalost duševnog zaostajanja, što je u neposrednoj vezi s brojem X-kromosoma.
51. Mehanizmi nastanka lomova kromosoma. Sindromi lomljivosti kromosoma su rijetki autosomno recesivni poremećaji obilježeni povećanom lomljivošću kromosoma u staničnim kulturama i povećanom sklonošću neoplazmamav poput leukemije i limfoma. Uzrokovani su oštećenjima popravka DNA. Lom može biti kromosomskog ili kromatidnog tipa što ovisi o tome kada se tijekom staničnog ciklusa dogodio. Ako se lom dogodi prije S faze, onda se prilikom replikacije replicira i lom, što nazivamo kromosomskim lomom jer su obje sestrinske kromatide zahvaćene na istom mjestu. Ako se lom dogodi nakon replikacije, onda je to kromatidni lom. Kod lomova kromosoma, javlja se veći broj izmjena genetičkog materijala (krosingovera) između dviju kromatida kromosoma za vrijeme mitoze, a broj krosingovera također raste kada se stanice zdravih osoba izlože nekim kancerogenim i kemijskim mutagenima (tako da je i to jedan od načina nastanka). Mehanizmi nastanka lomova kromosoma: - spontanim pogreškama u replikaciji ili crossing-overu - utjecajem okolinskih čimbenika kao UV svjetlo, gama zračenje, kemikalije, virusi
52. Citogenetičke metode. Metode kromosomske analize (koraci): priprema kromosoma (može se koristiti svako tkivo sa živim stanicama s jezgrom, koje se mogu dijeliti; najčešće se rabe limfociti iz periferne krvi) pruganje kromosoma (G-metoda, R-metoda, Q-metoda, C-metoda i T-metoda, NOR-metoda) analiza kariotipa (brojanje kromosoma da bi se utvrdio njihov točan broj – metafazni razmaz; prugasti uzorak svakog kromosoma se može prikazati pomoću idiograma) Molekularna citogenetika: Fluorescentna in situ hibridizacija - FISH (uključuje uporabu fluorescencijom obilježene sonde koja u dodiru s bolesnikovom DNA dopušta vizualizaciju hibridizacije uporabom fluorescencijskog mikroskopa) - različite FISH sonde (centromerne sonde, jedinstvene sonde specifične za pojedinačne kromosome, telomerne sonde) komparativna genomska hibridizacija – CGH (omogućila je utvrđivanje regija u kojima se dogodio gubitak alela ili amplifikaciju gena)
CGH na mikročipu
53. Nabroji tkiva iz kojih se uzima uzorak za citogenetičku analizu. Svako tkivo sa živim stanicama s jezgrom, koje se mogu dijeliti, moguće je uporabiti kako bi se proučavali ljudski kromosomi. Najčešće se rabe limfociti iz periferne krvi (normalno ne dijele u cirkulaciji, ostaju najjednostavniji i najjeftiniji izvor kromosomskih preparata zbog kratkog trajanja i jednostavnog uzimanja tkiva kod pacijenata), iako se jednako uspješno mogu pripremiti uzorci za kromosomsku analizu i iz kože (stanice koje se dijele u epitelu, a i one iz bazalnog dijela epidermisa i korijena otkinute dlake), korionskih resica ili stanica iz amnijske tekućine (amniociti) Još: stanice koje se dijele u koštanoj srži i u embrionskoj jetri i slezeni, stanice koje se dijele u gonadama i daju direktne preparate mejotskih i mitotskih figura.
54. Metode pruganja kromosoma. Metode pruganja omogućuju analize strukture kromosoma i to su G-metoda, R-metoda, Q-metoda, C-metoda i Tmetoda, NOR-metoda: C-metoda - selektivno boji centromerne regije, konstitutivni heterokromatin u pericentromeričnim regijama kromosoma 1, 9, 16 i distalni dio q kraka y kromosoma. G metoda i R metoda pruganja - tehnike pruganja koje se koriste za pojedinačno određivanje kromosoma prema karakterističnom rasporedu pruga duž kromosomske osi. Omogućuju analizu strukture svakog pojedinog kromosoma. R metoda - denaturacija kromosoma grijanjem u puferu i bojanje s 10% Giemsom. Dobivamo slijed tamnim pruga obrnuto od G pruga. Tamna područja su bogata C-G parovima. G-metoda - preparate tretiramo kratko u otopini tripsina(protoelitički enzim) 10% giemsa(boja). Tamne G pruge bogate su A-T parovima.
55. Što je molekulska citogenetika? Što je FISH metoda analize kromosoma? Prednosti i mane FISH tehnike? Molekularna citogenetika je dijagnostička metoda koja povezuje tradicionalnu citogenetiku i molekularnu genetičku tehnologiju. Osnova je te metode jedinstvena sposobnost kratke jednolančane DNA da se sparuje s komplementarnim DNA slijedom metafaznog kromosoma, interfazne jezgre ili produljena kromatinskog vlakna. Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) uključuje uporabu fluorescencijom obilježene sonde koja u dodiru s bolesnikovom DNA dopušta vizualizaciju hibridizacije uporabom fluorescencijskog mikroskopa. U uporabi je velik broj različitih sondi, npr centromerne sonde ( uključuju ponavljajuće DNA-slijedove koje se nalaze unutar I okolo centromernih regija specifičnih kromosoma. Najčešće su se rabile za brzu dijagnostiku najčešćih sindroma aneuplodije u interfaznim stanicama koje se ne dijele, a uzrokovane su iz korionskih resica za prenatalnu dijagnostiku), jedinstvene sonde specifične za pojedinačne kromosome (te su sonde spec. za pojedine lokuse. Jedinstveni sljedovi sondi posebno su korisni za prepoznavanje vrlo malih submikroskopskih delecija I duplikacija), telomerne sonde (cjelokupni komplet telomernih sondi napravljen je za sva 24 kromosoma. Razvojem ove metode omogućeno je istodobno analiziranje subtelomernih regija svih kromosoma na istome mikroskopskom stakalcu) i sonde za bojenje čitavih kromosoma (pri istodobnoj uporabi takvih sondi u jednoj hibridizacijskoj reakciji, čitavi kromosomi budu specifično fluorescirajući. Bojenje čitavih kromosoma posebno je korisno za uočavanje karakterističnih preraspodjela kromosoma, kao što su sitne translokacije ili za prepoznavanje podrijetla malih prekobrojnih biljega ili prstenova) FISH metoda omogućuje analizu genoma interfaznih stanica, detekciju mikodelecija nedostupnih klasičnim citogenetičkim metodama i precizno razlučivanje intrakromosomskih od interkromosomskih poremećaja. No FISH metoda ima i nekoliko nedostataka, kao što je nemogućnost simultane analize svakog pojedinog kromosoma te precizne identifikacije segmenata zahvaćenih duplikacijom, delecijom ili inverzijom kromosoma.
56. Što su mikrodelecije? Nabroji mikrodelecijske sindrome.
Mikrodelecije ili submikroskopske delecije su međukorak između kromosomskih aberacija i monogenskih bolesti. Neke od mikrodelecija sastoje se od gubitka nekoliko gena koji se nalaze jedan blizu drugoga, što dovodi do tkzv. sindroma susjednih gena. Primjerice, neki dječaci s Ducheneovom mišićnom distrofijom (DMD) mogu imati i neke druge X-vezane poremećaje kao pigmentni retinitis i manjak glicerol - kinaze. Lokusi ova dva poremećaja nalaze se blizu lokusa DMD. Mikrodelecijski sindromi su relativno rijetki. Mikrodelecijski sindromi su: Williamsov, Langer – Giedionov, WAGR (Wilmsov tumor, aniridija, urogenitalne malformacije i zaostajanje u rastu), Angelmanov, Prader – Willijev, Rubinstein – Taybijev, Miller – Dierkov, Smith – Magenisov.
57. Što je Barrovo tijelo? Za što nam služi u dijagnostici? Tijekom staničnog ciklusa, svi se parovi homolognih kromosoma repliciraju istodobno, no jedan od X-kromosoma uvijek malo zaostaje za ostalima. Taj je kromosom inaktivan X-kromosom koji tvori spolni kromatin ili tzv. Barrovo tjelešce vidljivo u interfaznim somatskim ženskim stanicama. Prisutnost Barrova tjelešca dugo je služila kao relativno nezadovoljavajuća metoda utvrđivanja spola iz buklanog razmaza. Kod kromosomskih aberacija, u muškaraca i žena s više od jednog X-kromosoma broj vidljivih Barrovih tjelešca u interfazi je jedan manje od ukupnoga broja prisutnih X kromosoma. Npr., muškarac s kariotipom 47,XXY ima jedno Barrovo tjelešce, dok žena kariotipa 47,XXY ima dva Barrova tjelešca.
58. Nabroji gonosomopatije koje poznaješ. Klinefelterov sindrom (47,XXY), Turnerov sindrom (45,X), Sindrom tri-X (XXX), Sindrom XXY, Sindrom fragilnog Xkromosoma.
59. Nabroji intrakromosomske strukturne aberacije i njihova osnovna obilježja. Intrakromosomke strukturne aberacije su one koje zahvaćaju samo jedan kromosom. To su: Delecije – gubljenje dijela kromosoma (terminalne i intersticijske) Duplikacija – uključivanje dijela kromosoma u homologni kromosom – nastaje izokromosom Inverzije – posljedice lomova na istom kromosomu uz ponovno spajanje odlomljenog dijela u invetirajućem obliku, nakon rotacije 180°; većina nasljedna ; (pericetrične (rekurentne) i paracentrične) Insercije - uključuje dodavanje jednog ili više nukleotida u gen
60. Nabroji interkromosomske strukturne aberacije i njihova osnovna obilježja. To su translokacije koje nastaju kao posljedica prebačaja genetičkog materijala jednog homolognog kromosoma na drugi ili izmjene kromosomskih fragmenata između dva i više heterologa. Dijelimo ih na recipročne i Robertsonove translokacije. Recipročna translokacija uključuje lom najmanje 2 kromosoma koji zamjene odlomljene dijelove broj kromosoma ostaje 46 najčešće se događaju na dugim krakovima 11. i 22. kromosoma pojava u općoj populaciji je 1:500 Robertsonova translokacija (centrična fuzija) događa se između akrocentričnih kromosoma nakon lomova koji nastaju u centromeri ili blizu centromere dolazi do spajanja q krakova akrocentričnih kromosoma, a p krakovi se gube. gubitak p krakova kompenzira se genima s drugih p krakova akrocentričnih kromosoma te je stoga ova vrsta translokacija balansirana aberacija i uglavnom nema fenotipskih posljedica za nositelja ovom trasnlokacijom broj kromosoma smanjuje se na 45 uzrokuje rođenje djeteta s Downovim sindromom jer će biti nasljeđena dva normalna 21.kromosoma i dodatni translocirani kromosom(više od 50% rizika)
61. Nabroji najčešće delecije kromosoma i njihova osnovna obilježja.
Sindrom mačjeg plača (monosomija 5p-) ili sindrom cri-du-chat - karakteristični plač poput mačke (pojavljuje se kao posljedica nerazvijenosti larinksa), zaostajanje u rastu, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrognatija, teža mentalna retardacija Wolf Hirschornov sindrom (monosomija 4p-) - teška mentalna retardacija, mala porođajna masa, češći u ženske djece, rascjep nepca, konvulzije
62. Sindrom mačjeg plača (monosomija 5p-) Cri-du-chat sindrom Sindrom cri-du-chat dobio je nazivprema karakterističnome plaču „poput mačke“ koji se pojavljuje u novorođenčadi kao posljedica nerazvijenosti larinksa. Sindrom je rijetkost, s učestalošću od oko 1: 50.000 živorođene djece. Kromosomske se delecije ne mogu vidjeti u svih bolesnika klasičnim citogenetičkim metodama nego ih je potrebno dokazivati s pomoću metoda poput FISH-a ili komparativne genomske hibridizacije na mikropostroju. Klinička slika: - Plač poput mačke - Zaostajanje u rastu - Mikrocefalija - Hipertelorizam, antimnogloidno položeni očni rasporci - Mikrognatija - Teža mentalna retardacija
63. Wolf Hirschornov sindrom ( monosomija 4p-). -
Uzrokuje ga mikroskopski vidljiva delecija terminalnog dijela 4. kromosoma (4p16.3). Učestalost 1: 50.000 U 87% slučajeva de novo intersticijska delecija Smrtnost 34% u prve dvije godine za velike delecije (srčana mana, konvulzije, infekcije) 13% NBL (nebalansirane translokacije) Češći u ženske djece Teška mentalna retardacija Mala porođajna masa Mikrocefalija, hipertelorizam, antimongoloidno položeni očni rasporci, nos širokog korijena, epikantus, strabizam, kolobom (šljem grčkog ratnika) Rascjep nepca Hipospadija Konvulzije
64. Podjela delecija kromosoma i primjeri.
Terminalne – kada se izgubi terminalni dio kromosoma (delecija na oba kraka; kada su zahvaćeni krajevi p ili q kraka i postoji jedan prekid) o cri du chat (sindrom mačjeg palača/monosomija 5p-) i Wolf Hirschornov sindrom (monosomija 4p-). Terminiotrminalne – nastaju lomovima i otkinućima slomljenih krajeva te ponovnim spajanjem slomljenih krajeva o RING (12) (p13.2 q 24.3) – mikrocefalija, dismorfične crte, teška mentalna retardacija, epilepsija, zaostajnje u tjelesnom razvoju, spastična tetrapareza o RING (18) (p11. 2 q 23) – brahiocefalija, hipolazija srednjeg dijela lica, epikantus, širok i udubljen korijen nosa, displastične uške, bulbozni završetak nosa, velika usta sa tankom gornjom usnom, rascjep usne i nepca, hipotonija, mentalna retardacija, samnjen rast
Intersticijske – gubi se središnji dio kraka kromosoma (kada dođe do dva prekida unutar p ili q kromosoma pa se dio izmedu prekida izgubi jer je bez centromere (acentričan)) o del(4)(q25q27)
65. Nastanak prstenastog kromosoma. Klinička obilježja - o čemu ovise, primjer. Prstenasti kromosom nastaje pri lomu koji se dogodi na oba kraka kromosoma te ostavlja "ljepljive" krajeve koji se spajaju u prsten. Dva distalna fragmenta pri takvom se lomu gube, pa, ako je riječ o autosomnom kromosomu, posljedice mogu biti vrlo ozbiljne. Klinička obilježja ovise o tome koliko je genetičkog materijala izgubljeno s krajeva kromosoma prije spajanja u „prsten“ te o stabilnosti ovakvog kromosoma tijekom mitoze. Primjer: klinička obillježja 18p delecijskog sindroma uključuju poremećaje razvoja središnje osi tijela i holoprozencefaliju, mikrognatiju, anomalije zuba, brahidaktiliju… Zajednička obilježja 18p i 18q delecijskih sindroma uključuju mentalnu retardaciju, hipotoniju, niski rast, nedostatak hormona rasta, mikrocefaliju i prirođene srčane mane.
66. Duplikacije kromosoma. Nastanak, primjeri, klinička obilježja, mogućnosti dijagnostike. Duplikacija je pojava kada je neki segment prisutan više od dva puta u diploidnom organizmu. Nastaje jednostavnom translokacijom (pomakom) kromosomskog segmenta na novo mjesto u kromosomu ili kao posljedica pomaka u sparivanju homolognih kromosoma te crossing-overa. Duplikacije utječu na fenotip organizma zbog promjene u genskoj ravnoteži, no manje su štetne od delecija jer nema gubitka genetičkog materijala. Velika je važnost duplikacija u evoluciji novih gena; kada postoji više kopija nekog gena otvorena je mogućnost mutacije i nastanka novih alela koji kontroliraju nova svojstva. Duplikacije manjih segmenata ne utječu na fenotip za razliku od duplikacija i inverzija većih segmenata koje uzrokuju manje promjene na licu, ali i čitav niz drugih poremećaja, kao npr. slabi tonus mišića, mentalna retardacija, napadaji, zaostajanje u razvitku, skolioza, autistične karakteristike… Dijagnosticirati se može uz pomoć CGH.
67. Izokromosom. Definicija, primjer, nastanak, klinička slika. Izokromosom je kromosom koji se dijeli uzdužno u području centromere. Nastaje tijekom stanične diobe kada se gubi jedan krak kromosoma, a dolazi do duplikacije drugoga kraka. Objašnjenje za nastajanje takvih kromosoma jest podjela centromere poprječno, a ne uzdužno. Najčešći izokromosom je X-kromosom koji ima dva duga kraka te je takva preraspodjela odgovorna za 15 % slučajeva Turnerovog sindroma. Izokromosomi autosoma su rijetki i letalni. i(21q) je izokromosom za dugi krak kromosoma 21 i pokazuje gubitak kratkog kraka što nema štetne posljedice i ne uzrokuje promjene fenotipa. Klinička slika Turnerovog sindroma.
68. Pericentričke inverzije. Definicija. Nastanak. Zbivanja u gametogenezi. Inverzije su preraspodjele do kojih dolazi kada se na istome kromosomu dogode dva loma, a pri ponovnom spajanju kromosoma dio ima obrnutu orijentaciju. Razlikujemo pericentričnu inverziju (ako inverzija uključuje centromeru) i paracentričnu inverziju (ako uključuje samo jedan krak kromosoma). Pericentrične inverzije su pregrupiranja koja nastaju nakon dvostrukog loma na oba kraka kromosoma tj. sa svake strane centromere i rotacije tog istog segmenta za 180° radi ponovnog uklapanja u kromosom. Osoba koja je nosilac pericentrične inverzije može proizvesti neuravnotežene gamete ukoliko se krosingover u mejozi 1 dogodi upravo unutar dijela u kojemu se dogodila inverzija. To će izazvati nastanak dvaju komplementarnih rekombinantnih kromosoma. Ukoliko je pericentrična inverzija zahvatila samo mali dio ukupne duljine kromosoma, krosingover će izazvati duplikaciju i deleciju velikog dijela kromosoma. Što su promjene veće, raste i mogućnost da će doći do pobačaja nastalog embrija. Kad se dogode pericentrične inverzije velikih djelova, duplikacije i delecije su malene pa su vjerojatnosti preživljavanja embrija i rođenja abnormalnog djeteta veće. Najčešća pericentrična inverzija je ona 9. kromosoma.
69. Podjela pericentričnih inverzija. Rizik za potomstvo i zbivanja tijekom gametogeneze.
Osoba nosilac pericentrične inverzije može proizvesti neuravnotežene gamete ako se krosingover u mejozi I dogodi unutar dijela u kojem se dogodila inverzija. Tom prilikom nastaje inverzijska omča jer kromosomi nastoje ostati spareni. Krosingover unutar omče izazvat će nastajanje dvaju komplementarnih rekombinantnih kromosoma, jedan s duplikacijom distalnoga neinvertirajućeg dijela i s delecijom drugog dijela kromosoma, dok će drugi kromosom imati obrnuti razmještaj. Ako je pericentrična inverzija zahvatila samo mali dio ukupne duljine kromosoma, krosingover koji će se dogoditi u omči izazvat će duplikaciju i deleciju velikog dijela kromosoma. Što su takve promjene veće, postojat će veća vjerojatnost da se nastali embrij zbog teških posljedica pobaci. Kad se dogode pericentrične inverzije velikih dijelova, duplikacije i delecije su male, pa su i vjerojatnosti preživljavanja do termina poroda i dalje mnogo veće. Općenito, što su veće pericentrične inverzije veća je vjerojatnost rođenja abnormalnoga djeteta. Istraživanja su pokazala da je vjerojatnost da dijete nosioca uravnotežene pericentrične inverzije bude rođeno s neuravnoteženom inverzijom 5 do 10 %, ako taj nosilac ima rođeno dijete s takvom nepravilnošću. Vjerojatnost je 1 % ako je inverzija uzrokovala prijašnje spontane pobačaje.
70. Paracentričke inverzije. Definicija. Nastanak. Zbivanja u gametogenezi. Rizik za potomstvo. Nastaju uslijed dva loma u jednom kromosomskom kraku, te okretanjem središnjeg dijela za 180°. Otkrivaju se uglavnom slučajno, a ako su male obično su bezazlene. Homologno sparivanje u zigotenu omogućuje se stvaranjem inverzijskih petlji koje ne sadrže centromeru, tj. oblikuje se u samo jednom kromosomskom kraku. Tijekom crossing overa nastaje acentrični dio (terminalna duplikacija uz deleciju segmenta sa centromerom) i dicentrični kromosom (invertirana duplikacija i terminalna delecija). Acentrični dijelovi se gube uvijek, a dicentrični ponekad se isključe u telofazi. Ako se dalje prenose poslije oplodnje gamete su sklone lomljenu i prespajanju što dovodi do duplicirajućih ili terminalno deletiranih kromosoma, ovisno o lokaciji. Nejednaki crossing over dovodi do intersticijskih duplikacija i delecija. Zigote iz nebalansiranih gameta – veće abnormalnosti i spontano pobačene. Rizik rađanja nebalansiranog potomstva – 15%
71. Interkromosomski poremećaji. Interkromosomski poremećaji spadaju u strukturne kromosomske abnormalnosti. Strukturne kromosomske abnormalnosti dijelimo na intrakromosomske i interkromosomske. U interkromosomskim abnormalnostima postoji izmjena segmenata između dva ili više kromosoma. Najčešći tip interkromosomskih aberacija su translokacije kod kojih dolazi do prijenosa genetičkog materijala s jednog kromosoma na drugi. Razlikujemo Robertsonove translokacije i recipročne translokacije. Robertsonove nastaju spajanjem dvaju dugih krakova akrocentrika ( kromosoma 13, 14, 15, 21, 22). Ovakvo se spajanje naziva centričnim spajanjem. Razlikujemo homologne i nehomologne Robertsonove translokacije. Nehomologne RT koje ne zahvaćaju kromosom 21 nose malen rizik rađanja djeteta s nebalansiranim komplementom. Nehomologne RT koje zahvaćaju kromosom 21 nose velik rizik ako su nosioci žene. Rizik je obrnuto proporcionalan veličini drugog kromosoma. Recipročna mutacija uključuje lom najmanje dvaju kromosoma koji onda zamijene svoje odlomljene dijelove. Primjer Recipročne translokacije je rec. tran. t(4;21)(q33 ; q11), zatim 45,xx, dic(15; 18)( p11.2; p11) - blago tjelesno i razvojno zaostajanje, dismorfija, diskretne koštane i kožne promjene.
72. Interkromosomske translokacije – insercije. Mehanizam nastanka. Rizik za potomstvo. Strukturne kromosomske abnormalnosti nastaju zbog kromosomskih lomova i ponovnog spajanja s drugim dijelovima kromosoma u drugačijoj konfiguraciji. Dijelimo ih na intrakromosomske i interkromosomske. Dijelimo ih na intrakromosomske i interkromosomske. U interkromosomskIim abnormalnostima postoji izmjena segmenata između dva ili više kromosoma. Najčešći tip interkromosomskih aberacija su translokacije kod kojih dolazi do prijenosa genetičkog materijala s jednog kromosoma na drugi. Razlikujemo interkromosomske translokacije insercije, Robertsonove translokacije i recipročne translokacije. Insercije se događaju kad se dio kromosoma ubaci nekamo unutar nekog drugog kromosoma. Ako se dogodi ubacivanje dijela kromosoma na neko drugo mjesto u genomu, onda kariotip ostaje uravnotežen. Nosioci uravnotežene insercije izloženi su 50%-tnom riziku da će mejozom nastati neuravnotežene gamete, jer će 50% gameta naslijediti deleciju ili inserciju.
73. Robertsonove translokacije – podjela. Robertsonove translokacije su strukturne kromosomske abnormalnosti koje nastaju kad se dogodi lom dvaju akrocentričnih kromosoma (kromosomi 13, 14, 15, 21 i 22) u centromeri ili blizu centromere uz spajanje njihovih duljih krakova. Ovakvo se spajanje naziva centričnim spajanjem. Kratki krakovi svakog kromosoma ovim se lomovima gube, ali ti gubtici nisu od kliničke važnosti jer su to dijelovi kromosoma koji nose kopije gena koji kodiraju ribosomsku RNA, a iste se takve kopije nalaze i na drugim akrocentričnim kromosomima. Ovom se translokacijom ukupan broj kromosoma smanjuje na 45. Robertsonova translokacija u općoj populaciji se dogodi u 1 od 1.000 slučajeva, a daleko najčešće se događa spajanje dugih krakova 13. i 14. kromosoma (13q14q). Ovisno o tome jesu li zahvaćeni homologni ili nehomologni kromosomi, dijele se na homologne I nehomologne.
74. Homologne Robertsonove translokacije. Definicija. Rizik za potomstvo, zbivanja u gametogenezi, vrste gameta. Robertsonove translokacije su strukturne kromosomske abnormalnosti koje nastaju kad se dogodi lom dvaju akrocentričnih kromosoma (kromosomi 13, 14, 15, 21 i 22) u centromeri ili blizu centromere uz spajanje njihovih duljih krakova. Ovakvo se spajanje naziva centričnim spajanjem. Kratki krakovi svakog kromosoma ovim se lomovima gube, ali ti gubtici nisu od kliničke. Ovom se translokacijom ukupan broj kromosoma smanjuje na 45. Robertsonova translokacija u općoj populaciji se dogodi u 1 od 1.000 slučajeva, a daleko najčešće se događa spajanje dugih krakova 13. i 14. kromosoma (13q14q). Homologne Robertsonove translokacije su one koje nastaju kada su zahvaćeni homologni kromosomi, a događaju se, veoma rijetko, za razliku od nehomolognih. Tijekom mejoze nastaju dvije vrste stanica: a) s izokromosomom b) bez zahvaćenog kromosoma (mikrosom od kratkih krakova se gubi) Ukoliko budu oplođene normalnim gametama, zigote će biti trisomične ili monosomične za određeni kromosom. Sva živuća djeca roditelja nositelja homolognih RT bit će kromosomskim abnormalna sa trisomijama ili monosomijama zahvaćenog kromosoma. Nebalansirano potomstvo nalazi se obično samo u RT 21q21q i 13q13q. 21q21q rijetko rezultiraju porodom (abortus), ako se rode riječ je o nebalansiranom plodu, većinom trisomiji - Down sindrom (rizik 100%). U 21,5% djece s Down sindromom uzrok je Robertsonova translokacija. q 13 i 14 šansa da začme zdravo dijete 33% (u 2 od 6 pokušaja; jedno od to dvoje zdravih bit će potpuno zdravo a drugo će imati istu balansiranu translokaciju).
75. Nehomologne Robertsonove translokacije. Definicija. Rizik za potomstvo, zbivanja u gametogenezi, vrste gameta. Robertsonove translokacije su strukturne kromosomske abnormalnosti koje nastaju kad se dogodi lom dvaju akrocentričnih kromosoma (kromosomi 13, 14, 15, 21 i 22) u centromeri ili blizu centromere uz spajanje njihovih duljih krakova. Ovakvo se spajanje naziva centričnim spajanjem. Kratki krakovi svakog kromosoma ovim se lomovima gube, ali ti gubtici nisu od kliničke važnosti jer su to dijelovi kromosoma koji nose kopije gena koji kodiraju ribosomsku RNA, a iste se takve kopije nalaze i na drugim akrocentričnim kromosomima. Ovom se translokacijom ukupan broj kromosoma smanjuje na 45. Robertsonova translokacija u općoj populaciji se dogodi u 1 od 1.000 slučajeva, a daleko najčešće se događa spajanje dugih krakova 13. i 14. kromosoma (13q14q). Ako su zahvaćeni nehomologni kromosomi, nazivaju se nehomologne Robertsonove translokacije. Tijekom gametogeneze sljubljuju se homologni kromosomi u RT stvarajući trivalent. Kao rezultat razdvajanja na navedene načine nastaju trisomije i monosomije kromosoma uključenih u RT. Genetički balansirane gameze oplodnjom sa normalnim gametama daju normalnu ili balansiranu zigotu. Gamete koje su nebalansirane oplodnjom stvaraju zigotu s nebelansiranim kariotipovima - monosomijama i trisomijama zahvaćenih kromosoma. Nehomologne RT koje ne zahvaćaju kromosom 21 nose malen rizik rađanja djeteta s nebalansiranim kromosomskim komplementom (uglavnom spontani pobačaji). Nehomologne RT koje zahvaćaju kromosom 21 nose veći rizik ako su nositelji žene, a malen ukoliko su nositelji očevi. Rizik je proporcionalan veličini drugog kromosma. Preporuča se kod
svih RT translokacija napraviti prenatalnu dijagnozu u svakoj trudnoći bračnog para, a kod homolognih RT tijekom genetičkog informiranja treba razmotriti druge mogućnosti oplodnje.
76. Recipročne translokacije. Recipročna translokacija uključuje lom najmanje dvaju kromosoma koji zatim zamijene svoje odlomljene dijelove. Nakon takve translokacije zadržava se normalan broj kromosoma (46), a ako su veličine odlomljenih kromosoma slične, ovakve se translokacije lako i pouzdano mogu otkriti kromosomskim pruganjem ili FISH-metodama. Općenito, recipročne translokacije karakteristične su za određene obitelji, iako je, iz nepoznatog razloga, najčešća ona translokacija koja uključuje duge krakove 11. i 22. kromosoma. Pojavljivanje recipročnih translokacija u općoj populaciji je 1 od 500. Recipročne translokacije smanjuju fertilnost u strukturnih heterozigota jer mejozom nastaju nebalansirane gamete koje nisu vijabilne ili pak oplodnjom nastaje abnormalno potomstvo. Mogu zahvaćati sve kromosome. Osobe koje su nosioci recipročne translokacije (balansirane translokacije) su zdrave, ali smanjeno fertilne.
77. Mogućnosti razdvajanja kvadrivalenta kod recipročnih translokacija. Do formiranja kvadrivalenata dolazi u mejozi zato što se svaki dio kromosoma sparuje s homolognim dijelom drugih kromosoma. Moguća je segregacija 2:2 i segregacija 3:1. Kod segregacije 2:2 kromosomi u kvadrivalentu mogu se u mejozi I razdvojiti na nekoliko različitih načina. Ukoliko dođe do odvajanja naizmjeničnih kromosoma u dvije gamete, te gamete nose normalni ili uravnoteženi haploidni komplet kromosoma, a oplodnjom nastaje embrij s normalnim brojem kromosoma ili je nosilac uravnotežene preraspodjele. Ako se zajedno odvoje susjedni kvadrivalentni kromosomi, nataju gamete s nebalansiranim kromosomskim kompletom. Kod segregacije 3:1 kvadrivalent se segrerira tako da se tri kromosoma odvoje u jednu gametu, a samo jedan u drugu. - Tercijarna trisomija – trisomija 22. deriviranog kromosoma kod kojeg su se 11., 22. i derivirani 22. kromosom odvojili zajedno u jednu gametu; jedina recipročna translokacija koja može preživjeti; djeca rođena s tercijarnom trisomijom suočena s mnogim kongenitalnim nepravilnostima i teškoćama u učenju
78. Oblici segregacije kromosoma – normalna i nepravilna segregacija kod nositelja balansiranih recipročnih translokacija. Alternirajuća segregacija – kvadrivalent nastao tijekom mejoze u gametgenezi nositelja balansa recipročne transokacije (6q,18q). Nekoliko normalnih strukturno neizmjenjenih kromosoma diobom prijeđe u jednu zametnu stanicu, a oba derivirana kromosoma u drugu, oplodnjom prve zametne stanice nastat će nam potomak. Oplodnjom druge – balansirani nositelji – fenotipski normalan, a povremene promjene pripisuju se citogenetičkim metodama, nevidljivim gubitcima ili oštećenju vaţnog genetičkog materijala ili pozicijskom učinku. Adjecent segergacija – u zametnu stanicu ide jedan normalan i jedan derivirani kromosom. Njenom oplodnjom i normalnom zametnom stanicom drugog roditelja nastaje zigota s viškom (parcijalne trisomije, duplikcije) ili gubitkom (parcijalne monosomije ili delecije) kromosomskih dijelova, tj. genetičkog materijala. Adj 1. seg. – ukoliko se dijele homologne centromere i polaze na suprotne polove diobenog vretena Adj 2. seg. – ukoliko se ne razdvajaju i idu na isti pol
79. Rizk pojave nebalansiranog potomstva u recipročnim translokacijama. O čemu ovisi i koliki je. Kad se genetički savjetuje nosilac uravnotežene translokacije, važno je odrediti hoće li ta translokacija izazvati preraspodjele koje mogu dovesti do razvoja normalnog djeteta ili djeteta s kromosomskim poremećajem. Rizik je obično između 1 i 10%, a za nosioce 11;22 translokacije rizik je 5%.
Adjecent 1. segregacija – rizik je veći što su mjesta lomova smještena terminalnije, posebno je velik ukoliko je jedno mjesto loma u terminalnom dijelu kromosoma ili akrocentričnom kraku kromosoma. Ne ovisi o dobi i spolu. Adjecent 2. segergacija – ukoliko rizik seže u proksimalnim dijelovima dugih krakova kromosoma čije su proksimane trisomije/monosomije spojive s preživljavanjem (4, 8, 3, 12, 16, 18, 19, 20). 3:1 segregacija – veći je rizik nego kod 2:2 seg., kod koje je mali, žene rizičnij i raste s dobi.
80. Adjacent – 1 i 2 segregacija i alternirajuća segregacija kod recipročnih translokacija. Objasni razlike. Adjecent segergacija – u zametnu stanicu ide jedan normalan i jedan derivirani kromosom. Njenom oplodnjom i normalnom zametnom stanicom drugog roditelja nastaje zigota s viškom (parcijalne trisomije, duplikcije) ili gubitkom (parcijalne monosomije ili delecije) kromosomskih dijelova, tj. genetičkog materijala. Adj 1. seg. – ukoliko se dijele homologne centromere i polaze na suprotne polove diobenog vretena Adj 2. seg. – ukoliko se ne razdvajaju i idu na isti pol Alternirajuća segregacija – kvadrivalent nastao tijekom mejoze u gametgenezi nositelja balansa recipročne transokacije (6q,18q). Nekoliko normalnih strukturno neizmjenjenih kromosoma diobom prijeđe u jednu zametnu stanicu, a oba derivirana kromosoma u drugu, oplodnjom prve zametne stanice nastat će nam potomak. Oplodnjom druge – balansirani nositelji – fenotipski normalan, a povremene promjene pripisuju se citogenetičkim metodama, nevidljivim gubitcima ili oštećenju vaţnog genetičkog materijala ili pozicijskom učinku.
81. 3:1 segregacija kod recipročnih translokacija. Kada nastaje i koji je njen rezultat? Translokacija je prijenos genetičkog materijala s jednog kromosoma na drugi.Recipročna translokacija uključuje lom najmanje dva kromosoma koji zatim zamijene svoje odlomljenje dijelove,nakon takve translokacije zadržava se normalan broj kromosoma. Do formiranja kvadrivalenta dolazi zato što se svaki dio kromosoma sparuje s homolognim dijelom drugih kromosoma i to tokom segregacije u mejozi. 3:1 segregacija → Kvadrivalent se može segregirati i tako da se tri kromosoma odvoje u jednu gametu,a samo jedan u drugu.Ako imamo kromosom 11 i 22 i ako se kromosmi 11,22 i derivirani kromosom 22 odvoje u jednu gametu,takav će embrij nakon oplodnje biti trisomičan na materijal 22. Kromosoma.Taj se događaj naziva tercijarnom trisomijom (ovakva recipročna translokacija koja uzrokuje trisomiju deriviranog 22. Kromosoma jedina je koja može preživjeti).No djeca rođena s trisomijom deriviranog 22. kromosoma suočena sus mnogobrojnim kongenitalnim nepravilnostima i ozbiljnim problemima u učenju.
82. Klinička slika kod nebalansiranih nositelja recipročnih translokacija. Nebalansirane translokacije (npr. trisomije) su često povezane s mentalnom retardacijom i brojnim fenotipskim promjenama, a odgovorne su za veliki broj spontanih pobačaja. Težina problema ovisi o tome koji su dijelovi kromosoma uključeni i koliko se materijala dodalo ili izgubilo jer su neki dijelovi kromosoma važniji od drugih, no takvi su nosioci najčešće fizički i mentalno hendikepirani.
83. Klinička slika kod balansiranih nositelja recipročnih translokacija. Recipročna translokacija uključuje lom najmanje dvaju kromosoma koji zatim zamijene svoje odlomljene djelove. Nakon takve translokacije zadržava se normalan broj kromosoma tj. došlo je do razmještaja kromosoma bez gubitka kromosomskog materijala. To se naziva uravnotežena translokacija. U osoba s uravnoteženom translokacijom obično ne dolazi do razvoja bolesti i često osoba nije ni svjesna da je nosi, zdrava je ali smanjeno fertilna. To može postati bitno jedino kad osoba odluči imati djecu zbog toga što se može dogoditi da dijete naslijedi tzv. Neuravnoteženu translokaciju. Vrlo je vjerojatno da će nositelj uravnotežene translokacije imati zdravu djecu i većina ima, ali je rizik da će imati dijete sa određenim stupnjem zaostanka u razvoju veći od prosječnog.
84. Indikacije za kariotipizaciju (postnatalno ispitivanje). Najčešće indikacije postnatalnog ispitivanja su: poremećaji rasta i razvoja, zaostajanje u razvoju (fizičkom i duševnom), smetnje u spolnom razvoju (usporen ili izostao spolni razvoj, nediferenciran izgled spolovila), poremećaj reprodukcije (sterilitet, infertilitet), dismorfične crte lica, abnormalnost dermatoglifa, malformacije unutarnjih organa ili vanjskih struktura, maligne bolesti, izloženost štetnim čimbenicima (zračenje,citostatici) te kromosomopatija u obitelji.
85. Indikacije za kariotipizaciju (prenatalno ispitivanje). Indikacije su za prenatalnu dijagnostiku brojne. Idealno bi bilo da se parovi s povećanim rizikom utvrde prije trudnoće kako bi bez žurbe i na vrijeme mogli dobiti genetički savjet i odlučiti se za neku od ponuđenih opcija. Alternativno,iako manje dobro, jest utvrđivanje visokog rizika u početku trudnoće tako da bračni par još uvijek ima vremena razmotriti i odlučiti se za jednu od ponuđenih metoda prenatalne dijagnostike. Na žalost, mnogi parovi s visokim rizikom uvjetovanim obiteljskom ili prethodnom reproduktivnom anamnezom još uvijek ostaju prepoznati tek u drugom tromjesečju trudnoće, kad je često već kasno za većinu kliničkih i laboratorijskih pretraga koje služe kao priprema za prenatalnu dijagnostiku. INDIKACIJE: Poodmakla dob majke najčešća je indikacija za prenatalnu dijagnostiku. Dobro je poznata povezanost između majčine dobi i rizika za Downov sindrom, kao i druge sindrome uzrokovane trisomijama autosoma. Ne postoji standardni kriterij koji bi točno odredio dob u kojoj bi trudnici trebalo preporučitijednu od invazivnih prenatalnih metoda utvrđivanja kromosomskih aberacija. U mnogim se centrima amniocenteza ili CVS preporučuju ženama u dobi od 37 ili više godine. U dobi od 35 godina pa dalje mogućnost invazivne dijagnostike razmatra se u razgovoru sa ženom. Kromosomske abnormalnosti u prethodnoj trudnoći, također su indikacije za prenatalno ispitivanje. Rizik ponavljanja u idućoj trudnoći obično se procjenjuje kao rizik vezan uz majčinu dob plus 1%. Ako je jedan od roditelja nosilac balansirane Robertsonove translokacije koja je uzrokovala stvaranje nebalansiranih gameta i dovela do teško bolesnog djeteta, rizik ponavljanja kreće se između 1 i 2 % u prvom slučaju, a 15-20% u drugom slučaju. Točnije određivanje rizika ovisi o vrsti aberacije u roditelja i kromosomskih segmenata koji su uključeni u promjenu. Parove se može uputiti na prenatalnu dijagnostiku zbog pojave kromosomske abnormalnosti u obitelji, najčešće Downova sindroma. Ako budući roditelji već imaju bolesno dijete ili jedan od roditelja u obitelji ima nekog tko boluje od monogenskog poremećaja (pozitivna obiteljska anamneza), što nosi znatan rizik za potomstvo, potrebno je s roditeljima razmotriti mogućnost prenatalne dijagnostike. Oštećenje neuralne cijevi u obitelji također je jedna od indikacija za prenatalnu dijagnostiku,zajedno sa ostalim kongenitalnim strukturnim abnormalnostima u obitelji. Obiteljski slučajevi teškoća u učenju nepoznatog uzroka-iznimno čest scenenarij u trudnoći je hitno traženje genetičkog savjeta u slučajevima kada par ima dijete ili srodnika s teškoćama u učenju nepoznata uzroka s dismorfičnim obilježjima ili bez njih. Nekoć se u tim slučajevima moglo napraviti standardnu kariotipizaciju ili test za fragilni X-sindrom, a danas genetičari imaju mogućnost primjene najnovije tehnike komparativne genomske hibridizacije na mikropostroju (eng. microarray CGH). Abnormalnosti otkrivene u trudnoći kao što je slab rast ploda. Ostali visokorizični čimbenici: konsangvinitet ( povisuje rizik za nasljedne bolesti i kongenitalne anomalije u potomstvu), opterećena reproduktivna anamneza (kao što su ponavljajući spontani pobačaji ili mrtvorođeno dijete nepoznata uzroka), te bolesti u majke (kao što je dijabetes ili epilepsija liječena antikonvulzivima kao što je natrijev valproat).
86. Di Georgeov sindrom(mikrodelecija 22q11.2)
DiGeorgeov sindrom pojavljuje se u oko 1: 4.000 rođene djece. Najčešće je sporadičan, a obilježen je srčanim greškama (posebno onim koje zahvaćaju izvodni srčani trakt), hipoplazijom timusa i paratireoideja, rascjepom nepca i tipičnim izgledom lica. Molekularni je defekt mikrodelecija veličine 3 Mb ns kromosomu 22 (22q11.2).To je najčešći mikrodelecijski sindrom. Klinička slika je varijabilna i velik je broj oboljenih plodan, a sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno. Delecija od 3 Mb nastaje zato što se s bočnih strana ovog područja nalaze dva jednaka slijeda DNA, poznata kao ponavljajući nizovi maloga broja kopija , koji se često nalaze raspršeni u genomu. Tijekom mejoze kromosomi se mogu ''zabuniti'', pri sparivanju tako da se nizvodni slijedovi DNA spari s uzvodnim. Ako dođe do rekombinacije između ovih dviju bočnoh regija, doći će do delecije veličine 3 Mb na jednome kromosomu 22.Moguće je da fenotipska obilježja većinom nastaju kao posljedica haploinsuficijencije gena TBX1 koji se nalazi u tom području. U osoba s ovom delecijom treba tragati za srčanim grješkama, provjeriti razinu kalcija i paratireoidnih hormona, imunosnu funkciju i postojanje bubrežnih anomalija. Oko polovine bolesnika s ovim sindromom niska su rasta, a mali broj njih, također ima djelomičan manjak hormona rasta. Oko 25% ima u odraloj dobi epizode nalik na shizofreniju. DUPLIKACIJA 22q11.2 (to je kao za 5+ jer je kao nešto što se razvija od ovog đorđovog) Pogrešno sparivanje LCRova koji se nalaze bočno od 3 Mb područja na 22q11.2 koje je odgovorno za nastanak DiGeprgerova sindroma za vrijeme mejoze, pretpostavlja da su u jednakome broju prisutne spole stanice u kojima postoji duplikacija ovog odsječka DNA. Međutim, mikroduplikacija 22q11.2 rijetko se susreće u kliničkoj praksi,pa se može pretpostaviti da ima blag učinak na fenotip. Dosad je opisano nekoliko bolesnika,no nema konzistentnog fenotipa. Neki od opisanih bolesnika imaju fenotip sličan deleciji 22q11.2, ali postoji velika varijabilnost. Fenotip može varirati od izoliranih blagih teškoća pri učenju do višestrukih abnormalnosti s nespecifičnim dismorfičnim crtama,srčanim greškama,rascjepom nešca, gluhoćom i postnatalnim zaostajanjem u rastu.
87. Beckwith Wiedemanov sindrom. Kongenitalni poremećaj rasta karakteriziran povećanim rizikom rakova dječje dobi i određenim obilježjima: makroglosija (prenatalni i/ili postnatalni prekomjerni rast), makroglosije (veliki jezik), defekti abdominalnog zida (omfalokele, umbilikalna hernija, abdominalna separacija), prevelika porođajna težina, usjeci na ušima, hipoglikemija. Može biti prisutna hemihiperplazija, kao i visceromegalija, abnormalnosti bubrega, anomalije uha (naborana prednja ušna resica, karakteristične udubine na ušnoj školjci), rascjep nepca, a mogu se pronaći i embrionalni tumori (Wilmsov tumor). Wiedemann je sindrom nazvao EMG kako bi opisao kombinaciju kongenitalnog egzomfalosa (slabosti abdominalnog zida), makroglosije i gigantizma. S vremenom se ustanovio naziv Beckwith-Wiedermanov sindrom, te je najčešći sindrom pretjeranog rasta u novorođenačkoj dobi.
88. Williams Beuernov sindrom. Sindrom nastaje kao posljedica mikrodelecije na kromosomu 7q11, a dijagnoza se može potvrditi s pomoću FISH-a. U tih bolesnika u djetinjstvu je varijabilan znak hiperkalcijemija koja katkad perzistira i poslije. Od kongenitalnih anomalija nađu se supravalvularna aortna stenoza i periferna stenoza plućne arterije. Haploinsuficijencija 7q11 dovodi do gubitka jedne kopije gena koji kodira elastin, sastavni protein vezivnog tkiva. Ovo je vjerojatno ključni čimbenik koji uzrokuje supravalvularnu aortnu stenozu i vaskularne probleme koji su češći kasnije u životu. Osobe s ovim sindromom karakteristična su izgleda, niska su rasta, imaju punu donju usnicu i „viseća“ ramena. Podjednako im je karakteristično ponašanje – u djetinjstvu su vrlo veseli i neposredni, ali se u odrasloj dobi povlače u sebe i postaju osjetljiviji. Većina ih nema potomstvo, iako je opisan prijenos s roditelja na dijete.
89. Podjela kongenitalnih anomalija. Izolirane kongenitalne anomalije dijele se na: malformacije (malformacija je primarno strukturno odstupanje od normale u građi tijela ili određenog organa nastalo zbog prirođene abnormalnosti razvoja), deformacije (deformacija je defekt koji nastaje zbog nenormalne mehaničke sile koja narušava inače normalnu strukturu), displazije (displazija je abnormalna organizacija stanica u tkivu) i disrupcije (pojam disrupcija odnosi se na abnormalnu strukturu organa ili tkiva nastalu kao rezultat vanjskih čimbenika koji remete normalni razvojni proces).
Višestruke anomalije mogu se razvrstati u sekvencije (posljedica kaskadskog niza događanja započetih jedinstvenim primarnim čimbenikom koji može rezultirati malformacijom jednog organa), sindrome (konzistentan i prepoznatljiv obrazac anomalija za koje je poznat uzrok) i asocijacije (slično kao i sindrom ali bez zadovoljavajućeg obrazloženja uzroka).
90. Što je deformacija? Primjeri. Deformacija je defekt koji nastaje zbog nenormalne mehaničke sile koja narušava inače normalnu strukturu. Primjeri uključuju iščašenje kuka i blagi „položajni“ tapiles equinovarus (uvrnuto kopitasto stopalo) uzrokovan manjkom plodove vode (oligohidramnij) ili intrauterinim stiješnjenjem ploda uzrokovanim blizanačkom trudnoćom ili strukturnom abnormalnošću maternice. Deformacije obično nastaju kasno u trudnoći i uz odgovarajuće liječenje (npr. opuštanje talipesa) imaju dobru prognozu jer je organ koji je u pitanju temeljno normalne strukture.
91. G č 92. Što je displazija? Primjeri. Displazija je abnormalna organizacija stanica u tkivu. Učinci su obično vidjljivi gdje god je prisutno određeno tkivo. Primjeri: Koštana displazija – tanatoforična displazija kod koje su zahvaćeni svi dijelovi koštanog sustava Ektodermalna displazija – uključeno široko rasprostranjeno ektodermalno tkivo (koža, kosa, zubi, nokti) Većina displazija uzrokovana je mutacijama u jednom genu i povezane su s visokim rizikom za ponavljanje u braće/sestara i/ili potomaka.
93. Što je disrupcija? Primjeri. Disrupcija je morfogenetski defekt organa ili regije tijela koji nastaje kao posljedica smetnji u inače normalnom razvojnom procesu. Sile koje destruktivno djeluju na primarno zdravo tkivo mogu biti teratogene, metaboličke, mehaničke, neurogene, ishemijske itd. Primjer: sindrom amnijskih tračaka.
94. Što je sekvenca? Navedi primjer. Pojam sekvenca opisuje posljedicu kaskadnog niza događanja započetih jedinstvenim primarnim čimbenikom koji može rezultirati malformacijom jednog organa. Primjer: Potterova sekvencija → kronično curenje amnijske tekućine ili smanjeno stvaranje mokraće ploda ima za posljedicu nastanak oligohidraminija. To dovodi do pritiskanja ploda, što rezutira spljoštenim crtama lica, iščašenjem kukova, pes equinovarus i hipolazijom pluća, koja obično uzrokuje srmt novorođenčeta zbog zatajenja disanja.
95. Što je asocijacija? Navedi primjere. Asocijacija je kombinacija anomalija koje se javljaju zajedno češće nego što bi se to moglo očekivati slučajno, sporadične su i nemaju isti definirani uzrok. Primjeri asocijacija su: VATER asocijacija (vertebralne anomalije aplazija radijusa – traheoezofagusna fistula -anomalije bubrega) i CHARGE (kolobom – srčana grješka – zastoj u rastu anomalije uške) asocijacija. Ovaj pojam uveden je nakon spoznaje činjenice da neke malformacije pokazuju sklonost zajedničkom pojavljivanju češće no što bi se to moglo očekivati na temelju slučajnosti, a da se ta neslučajna zajednička pojava ne može lako objasniti pojmom sekvence ili sindroma. Glavna razlika u odnosu na sindrom jest izostanak dosljednog pojavljivanja anomalija u zahvaćenih osoba i nedostatak zadovoljavajućeg objašnjenja osnovnog uzroka.Nazivi asocijacija često su akronimi: primjerice VATER asocijacija označuje vertebralne, analne, traheoezofagealne, renalne anomalije. Asocijacije obično nose mali rizik za ponavljanje i općenito se smatra da nisu genetičke. Ipak, vjerovatno je prisutna heterogenost i neki su slučajevi po svojoj prilici genetički.
96. Što je sindrom? Navedi primjere. Pojam sindrom opisuje konzinstentne i prepoznatljive obrasce anomalija za koje je obično poznat uzrok. Temeljni uzrok može uključivati kromosomske aberacije, kao što je Downov sindrom ili monogenske mutacije jao što je van der Woudeov sindrom u kojem se rascjep usnice i/ili nepca pojavljuje zajedno s jamicama na donjoj usnici. Tu su još i fetusni alkoholni sindrom, Polandov sindrom, Klippel Feil sindrom, Cornelia de Lange sindrom... Poznato je nekoliko tisuća sindroma višestrukih
97. Što je kompleks? Navedi primjer. Kompleks čine anomalije nekoliko različitih struktura koje se tijekom embriogeneze nalaze u istoj regiji. Npr. OEIS kompleks (omfalokela – ekstrofija mokraćnog mjehura – imperforirani anus – skolioza i druge abnormalnosti kralježnice).
98. Nabroji štetne čimbenike koji mogu utjecati na razvoj ploda. Lijekovi i kemikalije - ACE inhibitori, alkohol, klorokin, dietilstilbestrol, litij, fenitoin, retinoidi, streptomicin, tetraciklin, talidomid, valproična kiselina, varfarin. Infekcije majke: rubeola, citomegalovirus, toksoplazmoza. Fizikalni agensi: ionizirajuće zračenje, hipertermija. Bolesti majke: šećerna bolest, fenilketonurija, epilepsija majke
99. Kritično razdoblje u razvoju organa i sustava. Za plod je prvo tromjesečje kritični period budući da je to vrijeme implantacije, razvoja organa i brzog rasta. Upravo je u tom periodu pravilna prehrana posebno važna. 18. – 60. dana nakon oplodnje najosjetljiviji - “kritični period” za razvoj organa i sustava (strukturni i funkcionalni defekti).
100.
Rubeolarna embriopatija Sindrom rubeolarne embriopatije nastaje ako se infekcija (virusom Rubeola) ploda dogodi u prvim tjednima trudnoće pa nastaje disrupcija nekih organa ili organskih sustava: intrauterini zaostatak u rastu , mikrocefalija i psihomotorička zaostalost, mentalna ratardacija , disrupcija oka (katarakta, mikroftalmija, zamućenje rožnice, korioretinitis, glaukom), nagluhost ili gluhoća (oštećenje VIII živca), srčane greške. Većinom posljedice nastaju u prvih 16 tjedana. Kongenitalni rubeolarni sindrom uključuje sve dokazive simptome, a najočitiji i najčešći su: gluhoća, bilateralna katarakta, kardiovaskularni defekti i oštećenje središnjeg živčanog sustava s mentalnom retardacijom.
101.
Citomegalovirusna infekcija. Citomegalovirusna embriopatija – infekcija citomegalovirusom. Majka će ga u slučaju primoinfekcije prenijeti na plod u 40% slučajeva, u bilo kojem stadiju trudnoće. 10-30% žena će doživjet reaktivaciju CMV infekcije tijekom trudnoće. Zamjedbena gluhoća, atrofija optičkog živca, mentalne retardacije i motoričke smetnje. U 8% slučajeva virus će uzrokovati kongenitalne gluhoće i cerevralne paralize. Infekcija u drugom djelu trudnoće očituje se hepatosplenomegalijom, trombocitopenijom, novorođenačkom žuticom, pneumonitisom, zaostajanjem u rastu, korioretinitisom i mikrocefalijom. Ponekad kalcifikati u mozgu. Dugotrajne posljedice ima manji broj djece. Djeca s mikrocefalijom i korioretinitisom imat će trajne posljedice na duševni razvoj. Bolest se dokazuje izolacijom CMV iz urina, dok je dokaz IgM protutijela manje pouzdan. Nekoliko infektivnih agensa utječe na razvoj zametka i ploda. Mozak u razvoju, oči i slušni aparat posebno su osjetljivi na oštećenja infekcijom. Jedna od tih infektivnih agensa je infekcija citomegalovirusom čiji su učinci gluhoća, mikrocefalija i koriorentinitis. Zasad još ne postoji cjepivo protiv citomegalovirusa, a infekcija prirodnim putem ne dovodi uvijek do dugotrajne imunosti. Rizik za nastajanje anomalija najveći je kad infekcija nastane tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Procjenjuje se da virus uzrokuje ištećenje u oko 5% zaraženih trudnica.
102.
Herpes simpleks virus. Intrauterne infekcije ploda nisu česte. Transplancentni prijenos može nastupiti u kasnijim stadijima trudnoće. Najčešća infekcija je tijekom poroda. Klinička slika – infekcijska, očituje se kao diseminirani oblik, lokalizirani encefalitis bez zahvaćanja ostalih organa te koža-oko-usta sindrom. U diseminiranom obliku je smrtnost velika, dok uvođenje antivirusne terapije encefalitis ima bolju prognozu. Neurologijske komplikacije (mikrocefalija, spastična tetrapareza, korioretinitis, slabovidnost) nisu rijetke. HSV-2 encefaltitis ima težu prognozu. Ishod koža-oko-usta sindroma je uglavnom povoljan. Dijagnoza se postavlja lako ukoliko su prisutne vezikule u kojima se kultivacijom ili brzim dijagnostičkim metodama(npr. imnofluorescencija, PCR) može dokazati prisutnost virusa.
103.
Konatalni sifilis. T. pallidum prelazi kroz placentu i može uzrokovati infekciju ploda, prijevremeni porod ili mrtvorođenje. Ako se klinička slika u prve dvije godine očituje kao rezultat aktivne infekcije i upale bolest nazivamo ranim konatalnim sifilisom. Ako se javi nakon 2. godine naziva se kasni konatalni sifilis i očituje se malformacijama i dismorfičnim crtama koje su posljedica inicijalnih lezija ranog sifilisa ili su reakcija na perzistirajuću infekciju. U novorođenačkom razdbolju – žutica, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, peumonija, miokarditis, otok zglobova, pseudopareza, osip i simptomi svih organskih sustava. Intersticijski keratitis u 40% djece, obično između 6. i 14. godine života. Promjene na kostima i zglobovima, kao i neurologijski poremećaji javljaju se rjeđe. Dijagnoza se ne postavlja lako jer je mnogo djece kod poroda bez simptoma, a kako T. Pallidum ne može kultivirati, nego samo dokazati mikroskopiranjem u tamnom polju, konačna dijagnoza je složena. Ispituje se učnikovitos novijih serologijskih testova (FTA-ABS19S, IgM elisa, pcr I Western blot).
104.
Konatalna toksoplazmoza. Kronična infektivna bolest uzrokovana parazitom Toxoplasma gondii. Infekcija majke parazitom tijekom prvog tromjesečja nosi rizik od 20% da će plod biti zaražen, a on raste do 75% u drugom i trećem tromjesečju. Cjepivo protiv toksoplazmoze nije dostupno. Dokazivanje moguće kongenitalne infekcije obavlja se uzimanjem uzorka krvi ploda i određivanjem specifičnih protutijela imunoglobulina-M. Analiza krvi ploda može također upozoriti na upalne promjene kao što su poremećaj funkcije jetara ili trombicitopenija. Neki dokazi upućuju na to da infekcija majke listerijom može prouzročiti spontani pobačaj, a uspostavljena je sigurna veza između infekcije majke ovim agensom i nastanka novorođenačkog meningitisa. Infekcija majke parvovirusom može uzrokovati tešku anemiju ploda, koja može dovesti do fetalnog hidropsa i gubitka ploda.
105.
Fizikalni teratogeni. Okolišni čimbenici (teratogeni). Agens koji može uzrokovati porođajnu manu ometajući normalni embrionalni ili fetalni razvoj naziva se teratogen. Prepoznati su mnogi teratogeni i sada se provode iscrpna ispitivanja prije no što se odobri uporaba nekog lijeka u trudnica. Mogući učinci pojedinog teratogena obično ovise o dozi,o vremenu primjene tijekom trudnoće,kao i o osjetljivosti i majke i ploda.Agens koji nosi visok rizik za teratogeni učinak kao što je virus rubeole ili talidomid,obično će biti brzo prepoznan. Na žalost,mnogo je teže otkriti teratogene niskog stupnja toksičnosti koji će uzrokovati abnormalnost u samo malom broju slučajeva. Tomu je uzrok relativno velika osnovna učestalost kongenitalnih anomalija,kao i činjenica da mnoge trudnice uzimaju lijekove u nekom razdoblju svoje trudnoće. Lijekovi s dokazanim teratogenim učinkom su alkohol,ACE-inhibitori, klorokin, litij, fenitoin, retinoidi, tetraciklin,talidomid,varfarin i drugi. Izlaganje kemikalijama u okolini također je područje posebnog zanimanja. Najkarakterističnija anomalija koju je uzrokovao talidomid bila je fokomelija. To je naziv za udove koji su malformirani zbog manjka nekih ili svih dugih kostiju uz zadržavanje prstiju,što daje izgled peraja ili tuljana. Druge vanjske anomalije uključuju anomalije uha,mikroftalmiju i rascjep nepca. Fetalni alkoholni sindrom - djeca rođena od majki koje su trajno uzimale veće količine alkohola u trudnoći pokazuju sklonosts pojavi određenog stupnja
mikrocefalije,osobit izgled lica s kratkim očnim rasporcima i dugim glatkim filtrom. Pokazuju i razvojno zaostajanje,hiperaktivnost i nespretnost.Ako neka obilježja nedostaju,može se rabiti naziv "fetalni alkoholni spektar poremećaja". Nekoliko infektivnih agensa utječe na razvoj zametka i ploda,kao što su citomegalovirus,rubeola,varicella zoster,sifilis,toksoplazmoza. Mozak u razvoju,oči i slušni aparat posebno su osjetljivi na oštećenja infekcijom. Virus rubeole uzrokuje kardiovaskularne malformacije kao što su otvoren ductus arteriosus i stenoza periiferne plućne arterije. Zasada još ne postoji cjepivo protiv citomegalovirusa,a infekcija prirodnim putem ne dovodi do dugotrajne imunosti. Infekcija majke parazitom koji uzrokuje toksoplazmozu tijekom drugog tromjesečja raste čak i do 75%. Cjepivo protiv toksoplazmoze nije dostupno. Fizikalni agensi - Žene koje imaju djecu s prirođenim manama često pažljivo i u detalje proučavaju svoju prošlost i pitaju se o mogućoj izloženosti agensima poput rentgenskog zračenja,ultrazvuka,magnetnih polja,raznih kemijskih sredstava,kao i manjih trauma. U pravilu je nemoguće dokazati ili odbaaciti uzročnu vezu između nastanka anomalija i ovih čimbenika,no postoje dokazi da dva fizikalna agensa,ionizirajuće zračenje i hipertermija,mogu imati teratogeni učinak. Ionizirajuće zračenje - velike doze mogu kod ploda u razvoju uzrokovati mikrocefaliju i očne defekte. Najosjetljivije vrijeme izloženosti jest 2 do 5 tjedana nakon začeća. Ionizirajuće zračenje može,također imati mutageni i karcinogeni učinak i,premda je rizik povezan s dijagnostičkim postupcima koji rabe niske doze zračenja minimalan,rentgensko snimanje treba u trudnoći izbjegavati,ako je ikako moguće. Dugotrajna hipertermija - ima dokaza da u ranoj trudnoći može uzrokovati mikrocefaliju i mikroftalmiju,kao i defekte migracije živčanih stanica. Zato se preporučuje da se izbjegava pretjerana uporaba vručih kupki i sauna tijekom prvog tromjesječja trudnoće.
106.
Nabroji lijekove koji mogu štetno utjecati na razvoj ploda. Lijek ACE-inhibitori alkohol klorokin dietilstilbestrol litij fenitoin retinoidi streptomicin tetraciklin talidomid
Učinak displazija bubrega srčane grješke, mikrocefalija, karakterističan izgled lica korioretinitis, gluhoća malformacije uterusa, adenokarcinom rodnice srčane grješke (Ebsteinova anomalija) srčane grješke, rascjep nepca, hipoplazija prstiju defekti uha i oka, hidrocefalus gluhoća hipoplazija zubne cakline fokomelija, srčane grješke i anomalije uha defekti neuralne cijevi, rascjep, defekti udova, valproična kiselina karakteristično lice varfarin hipoplazija nosa, točkaste epifize Ovi lijekovi mogu izazvati otprilike 2% svih kongenitalnih anomalija.
107.
Fetusni hidatonski sindrom. Sindrom je uzrokovan uzimanjem lijeka protiv epilepsije, fenitoina, u trudnoći. Fenitoin ima teratogeni učinak na plod i rezultira karakterističnim dismorfičnim sindromom: grube crte lica, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, strabizam, udubljen korijena nosa, kratak nos sa širim vrškom, visoko nepce, posteriorno rotirane uške, tanka gornja usna. Hipoplazija noktiju i falangi. Povećan je rizik pojave srčanih grešaka i rascjepa nepca.
108.
Koja oštećenja ploda mogu uzrokovati antiepileptici? Epilepsija kod majke sama po sebi nije povezana s povećanim rizikom za prirođene mane. No ipak sva ispitivanja pokazuju povećanu učestalost prirođenih mana u djece koja su bila izložena antiepilepticima. Mogu uzrokovati defekt neuralne cijevi,rascjep nepca,urogenitalne anomalije kao što su hipospadija,kongenitalne srčane greške i defekti udova. Mogu se javiti i karakteristične crte lica (posebno kod fetalnog valproatskog sindroma). Također mogu se pojaviti smetnje učenja i ponašanja.
109.
Fetusni alkoholni sindrom.
Djeca rođena od majki koje su trajno uzimale veće količine alkohola u trudnoći pokazuju prenatalni i postnatalni zastoj u rastu. Također I sklonost pojavi određenoga stupnja mikrocefalije, osobit izgled lica s kratkim očnim rasporcima, dugim glatkim filtrom, plitak korijen nosa, epikantus, strabizam,tanku gornju usnu. Od malformacija češće se nalazi dislociranost kukova I srčane mane. Pokazuju I razvojno zaostajanje, smetnje učenja I koncentracije, ispodprosječni intelektualni kvocijent, smetnje sluha i vida, hiperaktivnost te nespretnost. Nije sigurno kolika bi količina alkohola koja se uzima u trudnoći bila “sigurna”, a postoje dokazi da I umjereni unos alkohola može biti štetan. U pravilu se savjetuje potpuna apstinencija od alkohola tijekom trudnoće.
110.
Metabolički poremećaji trudnice koji mogu uzrokovati oštećenje ploda. Komplikacija je u oko 4% svih trudnoća. U djece majki sa šećernom bolesti nalazimo u 5-10% slučajeva kongenitalne malformacije, što je 3-5 puta više nego u općoj populaciji. Jedno od glavnih obilježja djece dijabetičkih majki je sindrom pojačanog rasta koji uključuje i hipertrofičnu kardiomiopatiju koja može biti i uzrok smrtnosti u novorođenačkom razdoblju. Hipertireoza majke - komplikacija je u oko 0,2% trudnoća, a povezana je većim spontanim pobačajima , s većom perinatalnom smrtnosti, prematuritetom, niskom porodnom masom. Tijekom trudnoće može se opaziti tahikardija i aritmija i stvaranje guše. Glavni rizik za dijete je tireotoksikoza. Očituje se poremećajima srčanog ritma, povraćanjem, iritacijom i visokom stopom smrtnosti. Hipotireoza - djeluje nepovoljno na razvoj mozga ploda. Fenilketonurija - ukoliko je majka oboljela, a nije na odgovarajućoj dijeti, toksični metaboliti mogu oštetiti plod što se očituje zastojem u rastu, mikrocefalijom i drugim malformacijama kao što su srčane mane i malformacije kralježnice.
111.
Utjecaj šećerne bolesti majke na razvoj ploda. Posljedice povišene razine šećera u krvi za plod: kongenitalne malformacije – malformacije srca i krvnih žila i središnjeg živčanog sustava koje su često letalne; malformacije lumbosakralne kralježnice, genitourinarne i gastrointestinalne malformacije; karakteristična malformacija je sirenomijelija (spajanje donjih ekstremiteta zbog čega tijelo izgleda kao u sirene) intrauterini zastoj u rastu ploda ubrzani rast ploda, odnosno pojedinih organa ploda, makrosomija/hipertrofija
112.
Hipo- i hiper – tireoza majke i trudnoća. Hipotireoza - previsoka razina hormona, uzrokuje ubrzavanje mnogih tjelesnih funkcija. Simptomi hipertireoze u trudnoći dosta su nespecifični: ubrzan rad srca, umor, emotivna nestabilnost i nepodnošenje topline. Na dijagnozu hipertireoze upućuju fini tremor, neočekivan gubitak na težini i/ili neprimjereno dobivanje kilograma tijekom trudnoće, uporna mučnina i povraćanje. Nekontrolirana hipertireoza u trudnoći može biti uzrok srčanog zatajenja, preeklampsije, pobačaja, prerana porođaja i niske porođajne mase novorođenčeta. Liječenje: S obzirom na to da su hormoni štitnjače nužni za odgovarajući rast i razvoj fetusa, blaža hipertireoza se neće liječiti nego samo pratiti, često uz normalizaciju nalaza nakon drugog tromjesečja. Ozbiljniju hipertireozu u trudnoći valja liječiti medikamentno, obično propiltiouracilom, a rjeđe metimazolom, koji sprečavaju stvaranje hormona. Previsoka razina hormona naziva se hipertireoza i uzrokuje ubrzavanje mnogih tjelesnih funkcija za razliku od preniske razine hormona - hipotireoze koja uzrokuje usporavanje većine tjelesnih funkcija. Hipotireoza - preniska razina hormona,uzrokuje usporavanje većine tjelesnih funkcija.
Najčešći simptomi koje bolesnice navode jesu umor, netolerancija hladnoće, debljanje, mišićni grčevi, zatvor, slabija koncentracija i pamćenje. Ozbiljne komplikacije hipotireoze slične su onima u hipertireozi i uključuju srčano zatajenje, pobačaj, preeklampsiju, anemiju, prerani porođaj i nisku porođajnu masu novorođenčeta. Liječenje: Za razliku od hipertireoze koju je katkad dovoljno samo pratiti, svaku hipotireozu u trudnoći valja liječiti nadomjesnom terapijom sintetičkim tiroksinom - levotiroksinom. Ovaj lijek nije štetan za fetus, štoviše nužan je za njegov razvoj ako majka boluje od hipotireoze.
113.
Intrauterine infekcije koje mogu oštetiti plod (nabroji i opiši kakva oštećenja mogu nastati). Infekcije majke koje mogu štetiti razvoju ploda uključuju virusne, bakterijske, parazitne uzročnike. One mogu uzrokovati pobačaj, mrtvorođenje, kongenitalne malformacije, prijevremeni porod ili akutnu novorođenačku infekciju. Neke infekcije se očituju tek nakon nekoliko mjeseci ili čak i godina. Intrauterine infekcije uključuju razvoj šećerne bolesti, bolesti štitnjače, gluhoću (rubeola), cirozu jetre i hepatocelularni karcinom, maligne bolesti te smetnej vida. Plod se može zaraziti transplacentno, ascedentnim putem iz spolnog trakta ili tijekom poroda i dojenja. Za učinak infekcije presudno je vrijeme zaraze. Infekcije i uzročnici koji mogu uzrokovati oštećenje ploda i njihov učinak: - Rubeola virus koji uzrokuje kataratku, gluhoću i srčane mane. - Citomegalovirus koji uzrokuje mikrocefaliju, korioretinitis, malformacije udova i drugih struktura. - Herples simplex virus koji dovodi do infekcija, mikrocefalije, spastičke terapareze, kkorioretinitisa i slabovidnosti. - Parvovirus B 19 uzrokuje fetalni hidrops, srčanu insuficijenciju. - Hepatitis B i C su virusi koji uzrokuju korioretinitis, mikrocefaliju i hepatosplenomegaliju. - Treponema pallidum uzrokuje keratitis, dismorfije, koštane abnormalnosti. - HIV 1,2 virus kao uzrok imunodeicijencije, dismorfije.
114.
Ionizirajuće zračenje i njegov uticaj na razvoj ploda. Ionizirajuće zračenje uključuje elektromagnetne valove kratkih valnih duljina (x-zrake i γ-zrake) i visoko energijske čestice (α-čestice, β-čestice i neutrone). X-zrake, γ-zrake i neutroni imaju visoku snagu prodiranja, a α-čestice mogu prodrijeti u meka tkiva samo na dubinu djelića milimetra, te β-čestice samo do nekoliko milimetara. Učinci na tek oplođenu jajnu stanicu dovode do ranih spontanih pobačaja, koji se najčešće prepoznaju kao zakašnjelo i produženo obilnije menstrualno krvarenje. Štetni utjecaji tijekom trudnoće i rasta djeteta u maternici mogu imati za posljedicu klinički jasan spontani pobačaj, zastoj u rastu i razvoju djeteta ili njegovu smrt prije rođenja. Pojedini se učinci pokazuju tek pri porodu, dok se neki prepoznaju tek kao poremećaji u rastu i razvoju djeteta ili pojavom zloćudnih tumora u dječjoj dobi (leukemija, retinoblastomi, Wilmsov tumor bubrega).
115.
Metode prevencije u genetici. Prevencija genetičkih bolesti obuhvaća genetičko savjetovanje (informiranje), genetku reprodukcije, prenatalnu dijagnozu i genetički probir. Genetičko savjetovanje (informiranje) je proces tijekom kojeg bolesnici i njihove obitelji dobivaju informacije o naravi bolesti, kliničkom tijeku, riziku pojavljivanja ili prijenosa na potomstvo kao i načinu na koji se bolest može ublažiti, izlječiti ili spriječiti. Genetičko informiranje je edukacijski proces koji se bavi problemima ljudi vezanim za pojavu ili rizik pojave genetičkih poremećaja u obitelji. Taj proces je pokušaj jedne ili više posebno obučenih osoba da pomognu pojedincu ili obitelji da shvate medicinske cinjenice (dijagnozu, tijek bolesti i lječenje), da razumiju način na koji nasljedstvo utječe na razvoj bolesti kao i rizik ponovnog pojavljivanja kod određene osobe u obitelji, da se što bolje prilagode bolesti koja je zahvatila obitelj i riziku ponavljanja koji bolest nosi sa sobom. Dakle genetičko savjetovanje obuhvaća nekoliko vidova : dijagnostički (točna dijagnoza je ishodište svih daljnjih planiranih postupaka), procjena rizika (jednostavni i slozeni), potrebno je izmjeniti sve relevantne informacije koje ce pomoci obitelji da se na što bolji način prilagodi problemu koji se pojavio. Optimalno je da genetičku informaciju
daje liječnik koji je za to posebno educiran pri čemu izlaganje treba biti informativno a ne sugestivno („neizravno“ savjetovanje). Danas je moguće dobiti sve vise informacija koje mogu imati značajnu implikaciju za život pojedinca i dinamiku obitelji.
116.
Metode prenatalne dijagnoze. Prenatalna dijagnostika može se izvoditi neinvazivnim metodama kao što su probir za oštećenje neuralne cijevi mjerenjem alfa-feto proteina u serumu majke,trostrukim testom,mjerenjem nuhalnoga nabora kao ultrazvučnim biljegom za Down sindrom,ultrazvučnim probirom strukturnih promjena fetusa i u budućnosti analizom fetalne DNA u majčinoj cirkulaciji. Prenatalna dijagnostika kromosomskih i monogenskih poremećaja zahtijeva primjenu invazivnih zahvata kao što su amniocenteza ili biopsija korionskih resica,koji omogućuje dobivanje uzorka fetalnog podrijetla. Najčešća indikacija za prenatalnu dijagnostiku jest poodmakla dob majke.Ostale indikacije uključuju obiteljske slučajeve kromosomskih,monogenskih poremećaja ili fetalnih strukturnih abnormalnosti kao i povećan rizik utvrđen testovima probira. Iako je značenje većine nalaza prenatalne dijagnoze posve jasno,katkad je ipak teško točno predvidjeti kakve se posljedice za fetus mogu očekivati. U takvim se slučajevima roditeljima preporuči genetičko savjetovanje.
117.
Rana aminociteza. Rana amniocenteza je tehnika prenatalne dijagnostike nasljednih bolesti i strukturnih poremećaja. Amniocenteza podrazumijeva aspiraciju 10-20 ml plodove vode (amnijske tekućine) kroz trbušnu stijenku pod nadzorom ultrazvuka.Uzorak plodove vode se centrifugira kako bi se fetalne stanice odvojile od amnijske tekućine. Stanični se talog suspendira u mediju obogaćenu fetalnim telećim serumom koji stimulira rast stanica.Kasnije se iz njih analiziraju kromosomi i DNA. Tehnika lančane reakcije polimeraze, PCR, omogućuje umnažanje DNA bez prethodne kultivacije stanica. Rana amniocenteza se izvodi između 12. i 14. tjedna gestacije i ima sličnu stopu uspješnosti kao i rizika za gubitak ploda. Zbog manje količine plodove vode u to vrijeme, ona nije u široj primjeni. Ako se utvrdi abnormalnost fetusa, mora se uzeti uzeti u obzir mogućnost prekida trudnoće u drugome tromjesečju.
118.
Tehnika korion frondozuma. Zove se još i biopsija korionskih stanica – to je metoda u prenatalnoj dijagnostici koja se koristi u prvom tromjesečju trudnoće. Izvodi se između 11. i 12. Tjedna gestacije pod kontrolom ultrazvuka transcervikalno ili što je češće transabdominalno aspirirajući tkivo koroinskih resica. Tako dobiveni uzorak je fetalnog porijekla i pripada vanjskom sloju blastocite, odnosno trofoblastu. Analiza kromosoma korionskih resica može se izvoditi izravnom metodom, analizirajući metafazne kromosome u stanicama koje se u tom trenutku dijele ili nakon njihove dugotrajne kultivacije. Izravna analiza kromosoma korionskih resica omogućuje dobivanje preliminiranog nalaza unutar 24 sata.
119.
Što je to genetsko savjetovanje i što mora obuhvaćati? To je proces tijekom kojeg bolesnici i njihove obitelji dobivaju informacije o naravi bolesti, kliničkom tijeku, riziku ponavljanja ili prijenosa na potomstvo, kao i o načinu na koji se bolest može ublažiti, izliječiti ili spriječiti. Prema definiciji Američke akademije za pedijatriju: genetičko savjetovanje je edukacijski proces koji nastoji pomoći oboljelima. Genetsko savjetovanje obuhvaća shvaćanje medicinskih činjenica, uključujući dijagnozu, vjerojatni tijek bolesti i mogućnosti liječenja, način na koji nasljedstvo utječe na razvoj bolesti kao i rizik od ponovnog pojavljivanja kod određenih osoba u obitelji, načine djelovanja koji im se čine primjerenim s obzirom na rizik, obiteljske planove, etička i religijska stajališta te da se što bolje prilagode bolesti koja je zahvatila obitelj.
120.
Tko daje genetičku informaciju, tko je traži i što moramo doznati tijekom genetičkog informiranja? Genetičku informaciju daje genetički savjetodavac (liječnik – medicinski genetičar, te tim obiteljskog liječnika, ginekologa, neurologa, pedijatra, psihologa, defektologa...), a traži je konzultand. Tijekom procesa genetičkog informiranja savjetodavac osigurava da konzultand dobije informaciju koja će mu pomoći da shvati medicinsku dijagnozu i njezin utjecaj na prognozu i moguće liječenje, način nasljeđivanja poremećaja i rizik za njegov nastanak
i/ili prenošenje i izbore ili mogućnosti koje stoje na raspolaganju u odnosu na postojeći rizik. Genetičko informiranje mora uključivati snažan element komunikacije i podrške tako da osobe koje traže informaciju budu u mogućnosti na temelju iscrpnih informacija donijeti vlastitu odluku, bez neprimjerenih pritisaka i stresa.
121.
Faze genetičkog informiranja i osnovni postulati. Genetičko savjetovanje (informiranje) je proces komunikacije koji se bavi problemima ljudi vezanim za pojavu ili rizik pojave genetičkih poremećaja u obitelji. Faze genetičkog informiranja: - dijagnoza – temeljena na detaljnoj obiteljskoj i osobnoj anamnezi, pregledu i pretragama - određivanje rizika - priopćavanje rizika - raspravljanje o opcijama - dugotrajni kontakt i podrška Osnovni postulati genetičke informacije: - dobrovoljnost pristupa genetičkom informiranju - sloboda biti neinformiran - samostalno donošenje odluka na temelju dobre informacije
122.
Neinvazivne metode prenatalne dijagnostike. Neinvanzivne metode prenatalne dijagnostike su: Probir seruma majke - Analiza majčina seruma provodi se u svrhu probira za NTD i Down sindrom. Za analizu se uzima uzorak krvi dobiven venepunkcijom u 16. tjednu gestacije. Takvim je probirom moguće otkriti čak 75% slučajeva NTD-a otvorenog tipa i 60-80% slučajeva Down sindroma. α-fetoprotein - optimalno vrijeme primjene je 16. tjedan gestacije. Tom metodom mogu se otkriti oštećenja neuralne cijevi. Trostruki test - primjenjuje se u 16. tjednu. Probir za neke kromosomske abnormalnosti ,a posebno za Down sindrom može se provoditi uzimajući u obzir životnu dob majke i razinu triju biokemijskih biljega u serumu trudnice (AFP,nekonjugirani estriol,hCG). Ni jedan od tih parametara nije sam za sebe dovoljan, a ako se uzmu u obzir zajedno omogućuju modifikaciju početnog rizika koji trudnica ima u odnosu na svoju dob čime se procjenjuje združena vjerojatnost da će još nerođeno dijete biti bolesno. Ultrazvuk - primjenjuje se za prenatalnu dijagnozu strukturnih abnormalnosti koje nisu vezane uz poznate kromosomske, biokemijske ili molekularne poremećaje. Posebna vrijednost ultrazvuka jest njegova neinvazivnost jer nije rizičan za fetus kao ni za majku. Ultrazvuččni se pregled temelji na skupoj oprenmi i zahtijeva vještinu iskusnog operatera. Ultrazvučni se pregled rutinski primjenjuje oko 18. tjedna gestacije kao probir na strukturne abnormalnosti ploda kao što su defekti neuralne cijevi i srčane grješke.
123.
Invazivne metode prenatalne dijagnostike. AMNIOCENTEZA a) Vrlo rana amniocenteza ( 11-14 tj) b) Rana amniocenteza- 10 – 15 mL 15-18. tjedan UZV kontrola c) Kasna amniocenteza (3. tromjesečje, procjena zrelosti pluća ploda, mjerenje konc. bilirubina kod izoimunizacije Amnijska tekućina -transudat, sastav fetusne izvanstaničnetekućine -stanice odljuštene kože, probavnog, dišnog i urogenitalnog trakta fetusa -volumen se povećava urinom fetusa –16 tj 200-250mL POSTUPAK: - centrifugiranje 10 min, taloženje stanica - supranatant – biokemijska ispitivanja (AFP, serologija, bakteriologija, hormoni)
- nativne stanice amnijske tekućine mogu se koristiti zaenzimske analize - stanice amnija i kože fetusa se resuspendiraju u 3-5 mL hranilišta, suspenzija se zasadi u bar 2 epruvete na pokrovna stakalca - nakon 4-5 dana inkubacije na 37oC mijenja se hranilište –ponavlja se svaka 3-4 dana - impuls na diobu, nakon inkubacije od 3-6 sati analizira se stakalce sa stanicama zaustavljenim u metafazi kolhicinom - iz fibroblasta se može raditi i DNA analiza BIOPSIJA KORIONSKIH RESICA -10.-12. tjedan gestacije -Transcervikalna aspiracijska biopsija koriona pod UZV kontrolom -Opasnost kontaminacije -Rizik spontanih pobačaja 2-3% -Neposredna analiza stanica, bez kultiviranja i kultivacija -Analiza – citogenetička, DNK, biokemijska KORDOCENTEZA BIOPSIJA KOŽE, JETRE, MIŠIĆA PLODA PLACENTACENTEZA FETOSKOPIJA AMNIOGRAFIJA
124.
Marker kromosomi. Postoje tri različita tipa neočekivanih nalaza kromosomskih analiza i svaki zahtjeva podrobno genetičko savjetovanje. Jedan od tih tipova je nalaz maloga prekobrojnog kromosoma nazvanog marker kromosomom. Riječ je o malom kromosomskom fragmentu specifičnog podrijetla koji nije moguće odrediti klasičnim citogenetičkim metodama. Ako je markerski kromosom prisutan u kariotipu jednog roditelja, tada je malo vjerojatno da će on biti od značenja za razvoj djeteta. No ako je markerski kromosom nastao de novo, onda može doći do abnormalnosti fenotipa ploda s vjerojatnošću od 15%. Rizik je manji ako je riječ o markerskom kromosomu koji sadržava satelitnu DNA ili ako je građen od heterokromatina nego od eukromatina. Tehnikom FISH-a moguće je odrediti kromosomsko podrijetlo markera, što ujedno omogućuje davanje preciznije prognostičke informacije. Najčešća vrsta ovakve abnormalnosti je markerski kromosom 15.
125.
Što je eukromatin, a što heterokromatin i kako ga dijelimo? Kromatin je nukleoproteinski sadržaj kromosoma. Kromatin čine molekule dvolančane DNA i proteini histoni. Tehnike pruganja kromosoma omogućile su razlikovanje više vrsta kromatina. Dvije glavne vrste kromatina su: eukromatin (svjetlije obojen, sadržava gene koji se aktivno prepisuju); heterokromatin (jače obojen, uglavnom se sastoji od neaktivne, neprepisujuće i ponavljajuće DNA). Heterokromatin možemo podijeliti na : konstitutivni heterokromatin - centromerni, satelitna DNA interkalarni heterokromatin - smješten duž krakova fakultativni heterokromatin - inaktivirani kromosom X; spolni kromatin; Barr-ovo tjelešce
