Penyakit Trofoblastik Gestasional
Oleh : Mario Johan Heryputra 11.2012.208
Pembimbing : dr. H Rachmat M Sobarna, spOG
KEPANITERAAN KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRI GINEKOLOGI RUMAH SAKIT RAJAWALI BANDUNG PERIODE 02 AGUSTUS – 09 09 NOVEMBER 2013 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA
1
Bab I Pendahuluan Penyakit trofoblastik gestasional (PTG) adalah suatu spektrum dari dua kondisi premaligna yaitu; partial parti al mola hidatidosa dan complete mola hidatidosa, hidati dosa, hingga tiga kondisi tumor ganas yaitu; invasive mola, koriokarsinoma gestasional, dan placental site hrophoblastic tumor (PSTT) yang nantinya ketiga keadaan ini lebih dikenal dengan neoplasia trofoblastik gestasional.1 Jaringan trofoblastik gestasional terbentuk dari sel perifer blastokista beberapa hari setelah konsepsi. Jaringan tersebut dibagi menjadi 2 lapisan yaitu; lapisan luar sinsitiotrofoblas yang dibentuk oleh sel-sel besar multinucleated dan lapisan dalam dari sel mononuclated yang membentuk sitotrofoblas. Sinsitiotrofoblas menginvasi endometrium secara agresif membentuk suatu hubungan antara fetus dan ibu yang dikenal sebagai plasenta. Normalnya pertumbuhan trofoblas diatur secara ketat oleh mekanisme yang belum bisa ditentukan untuk mencegah perkembangan metastasis lebih lanjut. Penyakit trofoblastik gestasional ganas muncul ketika mekanisme pengontrol ini gagal, menghasilkan invasi dari jaringan trofoblas yang mencapai miometrium, yang mengizinkan penyebaran secara hematogen dan pembentukan emboli tumor. 1 Penyakit trofoblastik gestasional relatif jarang didiagnosis, insidensi lebih tinggi (lebih dari 1 dalam 300 kehamilan) pada beberapa populasi seperti; Brazil, Filipina, dan suku asli Indian Amerika. Dalam bab selanjutnya akan dibahas lebih detail mengenai definisi, klasifikasi, etiologi, patofisiologi, diagnosis, dan penanganan dari penyakit trofoblastik gestasional.
2
Bab II Tinjauan Pustaka
2.1 Gambaran Umum
Penyakit trofoblas gestasional atau Gestational trophoblastic disease (GTD) merupakan sebuah spektrum tumor-tumor plasenta terkait kehamilan, termasuk mola hidatidosa, mola invasif, placental-site trophoblastic tumor dan koriokarsinoma, yang memiliki berbagai variasi lokal invasi dan metastasis.Menurut FIGO,2006 istilah Gestational trophoblastic neoplasia (GTN) atau Penyakit tropoblas ganas (PTG) menggantikan istilah istilah yang meliputi chorioadenoma destruens, metastasizing mole, mola invasif dan koriokarsinoma.2 Molahidatidosa, berdasarkan morfologi, histopatologi dan kariotyping dibedakan menjadi molahidatidosa komplet dan molahidatidosa parsial.Sejumlah 15-28% molahidatidosa mengalami degenerasi keganasan menjadi PTG. Diagnosis PTG dapat ditegakkan berdasarkan diagnosis klinik dengan atau tanpa histologi.Diagnosis PTG ditetapkan dengan pemeriksaan klinis dan pemeriksaan kadar β HCG. Banyak kriteria diagnosis untuk menegakkan PTG. Pemeriksaan histologi seringkali tidak dimungkinkan karena penderita pada umumnya berusia muda yang masih membutuhkan fungsi organ reproduksi. Staging klinik menurut Hammond menyatakan PTG terbagi 2 yaitu PTG tidak bermetastasis dan PTG bermetastasis. PTG bermetastasis terbagi risiko rendah dan risiko tinggi. Faktor risiko tinggi bila kadar HCG urin >100.000 u/ml atau kadar HCG serum >40.000 u/ml, interval lebih dari 4 bulan, bermestastasis ke otak atau hati, kegagalan kemoterapi sebelumnya, kehamilan sebelumnya adalah kehamilan aterm.
Sedangkan menurut The International Federation of Gynecology and Oncology (FIGO) menetapkan beberapa kriteria yang dapat digunakan untuk mendiagnosis PTG yaitu: 2 1. Menetapnya kadar Beta HCG pada empat kali penilaian dalam 3 minggu atau lebih (misalnya hari 1,7, 14 dan 21) 3
2. Kadar Beta HGC meningkat >10% pada tiga pengukuran berturut-turut setiap minggu atau lebih (misalnya hari 1,7 dan 14) 3. Tetap terdeteksinya kadar Beta HCG sampai 6 bulan atau lebih 4.
Kriteria histologist untuk korioarsinoma
Secara histopatologis pembakuan istilah yang dianjurkan WHO adalah sebagai berikut: 2 1. Molahidatidosa : terbagi menjadi molahidatidosa komplit dan parsial 2. Mola invasif
: berupa gambaran hyperplasia trofoblas dan gambaran yang
menyerupai jaringan plasenta. Pada pemeriksaan imnuhistokimia dapat diketahui bahwa mayoritas adalah sel trofoblas intermediet.Mola invasif dibedakan dari koriokarsinoma dari adanya gambaran vili. 3. Koriokarsinoma gestasional : Karsinoma yang berasal dari jarin gan trofoblas dengan elemen sitotrofoblas dan trofolas. 4. Placental site trophoblastic tumor (PSST) :Berasal dari tempat melekatnya plasenta dan mayoritas adalah sel tropoblas intermediet. Stadium dan Skoring Prognosis Pembagian staging FIGO 1982 bersifat sederhana, mengacu pada hasil pemeriksaan klinis dan pencitraan, misalnya foto thorak. 5 Tabel I : Staging klinis menurut FIGO Stadium 1
Tumor trofoblastik gestasional terbatas pada korpus uteri
Stadium II
Tumor trofoblastik gestasional meluas ke adneksa atau vagina, namun terbatas pada struktur genitalia.
Stadium III
Tumor trofoblastik gestasional bermetastasis ke paru, dengan atau tanpa metastasis di genitalia interna.
Stadium IV
Bermetastasis ke tempat lain
Ada beberapa sistem yang digunakan untuk mengkategorikan penyakit trofoblas ganas. Semua sistem mengkorelasikan antar gejala klinik pasien dan risiko kegagalan pada kemoterapi. Sistem Skoring FIGO tahun 2000 merupakan modifikasi sistem skoring WHO.
4
Perhitungang faktor prognostic dengan skor 0-6 dianggap sebagai pasien dengan resiko rendah, sedangkan dengan skor >7 maka dianggap sebagai beresiko tinggi. 5,6 Tabel II : Skoring faktor risiko menurut FIGO (WHO) dengan staging FIGO Skor faktor risiko menurut
0
1
2
4
-
-
Aterm
-
FIGO (WHO) dengan staging FIGO Usia
< 40
Kehamilan sebelumnya
Mola
Interval dengan kehamilan
>=40 Abortus
<4
4-6
7-12
>12
tersebut (bulan) Kadar hCG sebelum terapi
< 10
10 -10
>10 -10
>10
(mIU/mL) Ukuran tumor terbesar,
-
3-4
> 5 cm
-
Traktus
Otak, hepar
termasuk uterus Lokasi metastasis, termasuk
Paru-paru Limpa,
uterus Jumlah metastasis yang
ginjal
gastrointestinal
-
1-4
5-8
>8
-
-
Agen tunggal
Agen multipel
diidentifikasi Kegagalan kemoterapi sebelumnya
2.2 Epidemiologi
Insidensi dan faktor-faktor etiologi yang mempengaruhi perkembangan penyakit trofoblas gestasional sulit dikarakteristik. Masalahnya terdapat pada kesulitan mengumpulkan data epidemiologi yang terpercaya, akibat adanya beberapa faktor yaitu definisi kasus yang tidak konsisten, ketidakmampuan menentukan populasi yang berisiko, tidak adanya pengumpulan
5
data yang terpusat, kekurangan kelompok kontrol terhadap kelompok yang berisiko, dan kelangkaan penyakit.6 Penelitian epidemiologi melaporkan variasi yang luas mengenai insidensi mola hodatidosa. Di Amerika Utara, Australia, Selandia Baru, dan Eropa menunjukkan insidensi mola hidatidosa antara 0,57-1,1 per 1000 kehamilan, sedangkan penelitian di Asia Tenggara dan Jepang menunjukkan insidensi yang lebih besar yaitu 2,0 per 1000 kehamilan. Investigasi terhadap perbedaan insidensi antar etnik dan ras menunjukkan adanya peningkatan insidensi mola hidatidosa pada Indian Amerika, Eskimo, Spanyol, dan Afrika Amerika.
6
Data mengenai insidensi khoriokarsinoma lebih terbatas. Keterbatasan data mengenai insidensi khoriokarsinoma bukan hanya karena alasan seperti pada mola hidatidosa tetapi juga karena kelangkaan penyakit dan kesulitan untuk membedakan secara klinis antara khoriokarsinoma postmolar dengan mola invasif. Di Eropa dan Amerika Utara, khoriokarsinoma mengenai 1 dari 40.000 kehamilan dan 1 dari 40 mola hidatidosa, sedangkan di Asia Tenggara dan Jepang khoriokarsinoma mengenai 9,2 dan 3,3 per 40.000 kehamilan. Insidensi mola hidatidosa dan khoriokarsinoma menurun dalam 30 tahun belakangan.6 Beberapa faktor risiko yang berpotensi sebagai etiologi mola hidatidosa parsia l dan komplit telah dievaluasi. Dua faktor risiko yang telah ditetapkan adalah usia maternal yang ekstrim dan kehamilan mola sebelumnya. Usia maternal yang lanjut atau sangat muda berkorelasi dengan peningkatan kejadian mola hidatidosa komplit. Dibandingkan dengan wanita usia 21-35 tahun, risiko mola komplit 1,9 kali lebih tinggi pada wanita usia >35 tahun dan <21 tahun serta 7,5 kali lebih tinggi pada wanita usia >40 tahun. Kehamilan mola sebelumnya merupakan faktor predisposisi untuk te rjadinya kehamilan mola berikutnya. Risiko pengulangan kehamilan mola setelah satu kali mola adalah 1%, atau sekitar 10-20 kali pada populasi umum. 6 Kelompok familial biparental mola hidatidosa komplit berhubungan dengan mutasi gen missense NLRP7 pada kromosom 19q. Risiko obstetrik lain yang telah dilaporkan adalah riwayat abortus spontan, 2-3 kali meningkatan risiko terjadinya kehamilan mola dibandingkan dengan wanita tanpa riwayat keguguran. Meskipun beberapa kemungkinan faktor lingkungan yang mempengaruhi mola komplit sudah banyak diteliti, hubungan yang konsisten adalah hubungan terbalik antara beta karoten dan lemak hewani dengan insidensi
6
kehamilan mola. Induksi ovulasi untuk fertilitas dapat pula berhubungan dengan peningkatan kehamilan yang mengandung sebuah fetus normal, beberapa fetus dan kehamilan mola. 6 Faktor risiko khoriokarsinoma meliputi mola hidatidosa komplit sebelumnya, etnik, dan usia maternal lanjut. Khoriokarsinoma mengenai hampir 1000 kali mola komplit sebelumnya dibandingkan dengan kejadian kehamilan lainnya. Risiko meningkat pada wanita Asia dan Indian Amerika dan menurun pada Afrika Amerika. Sama halnya dengan kehamilan mola, median usia wanita dengan khoriokarsinoma lebih tinggi daripada kehamilan normal. Terdapat pula peningkatan risiko khoriokarsinoma pada wanita dengan penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang dan golongan darah A. 6 2.3 Patologi
Kehamilan mola dan neoplasma trofoblastik gestasional semuanya berasal dari trofoblas plasenta. Trofoblas normal tersusun dari sitotrofoblas, sinsitiotrofoblas, dan trofoblas intermediet. Sinsitiotrofoblas menginvasi stroma endometrium dengan implantasi dari blastokista dan merupakan sebuah tipe sel yang memproduksi human chorionic gonadotropin (hCG). Fungsi sitotrofoblas adalah untuk menyuplai sinsitium dengan sel-sel sebagai tambahan untuk pembentukan kantong luar yang menjadi vili korion sebagai pelindung kantung korion. Vili korion berbatasan dengan endometrium dan lamina basalis dari endometrium membentuk plasenta fungsional untuk nutrisi fetal-maternal dan membuang sisa-sisa metabolisme. Trofoblas intermediet terletak di dalam vili, tempat implantasi, dan kantong korion. Semua tipe dari trofoblas dapat mengakibatkan penyakit trofoblas gestasional ketika mereka berproliferasi.6 Gambaran Klinikopatologi Dari Penyakit Trofoblastik Gestasional Penyakit trofoblas
Gambaran Patologi
Gambaran Klinis
gestasional
Mola komplit
hidatidosa 46, XX (terutama) 46, XY
15-20% gejala sisa
Fetus/Embrio (-)
hCG > 100.000mU/mL
Pembengkakan vili difusa
komplikasi medis
Hyperplasia trofoblas difusa Mola parsial
hidatidosa Triploid (69, XXY; 69, XYY;
<15% gejala sisa trofoblas
69, XXX)
hCG < 100.000mU/mL
Fetus/Embrio abnormal
komplikasi medis jarang
7
Pembengkakan vili fokal Hyperplasia trofoblas fokal Mola invasif
Khoriokarsinoma
Invasi myometrium
15% metastasis ke paru/vagina
Vili membengkak
Sering didiagnosis secara klinis,
Trofoblast hiperplasia
jarang diagnosis patologi
Hiperplasia
dan
anaplasia
Penyebaran vascular ke tempat
trofoblast abnormal
jauh_ paru/otak/liver
Vili (-)
Penyakit ganas
Perdarahan dan nekrosis PSTT
Sel-sel
tumor
myometrium
menginfiltrasi Sangat jarang melalui
invasi
Kadar hCG kurang terpercaya
vascular/limfatik
sebagai indikator
Sel-sel intermediet/villi (-)
Kemoresistensi relatif
Kurang perdarahan/nekrosis
Pengobatan : pembedahan
Pengecatan sel tumor positif untuk hPL
Mola Hidatidosa
Mola hidatidosa mengacu pada kehamilan abnormal yang ditandai dengan berbagai tingkat proliferasi trofoblas (sitotrofoblas dan sinsit iotrofoblas) dan pembengkakan vesikuler dari vili plasenta yang berhubungan dengan ketidakadaan atau abnormalitas fetus/embrio. Dua sindrom dari mola hidatidosa telah diuraikan berdasarkan pada kriteria morfologi dan sitogenetik.6 Mola hidatidosa komplit menjalani pembesaran hidatidosa awal yang seragam dari vili dengan tidak adanya fetus atau embrio yang pasti, trofoblas secara konsiste n hiperplastik dengan berbagai tingkat atipia, dan vili kapiler tidak ada. Hampir 90% dari mola hidatidosa komplit adalah 46, XX, berasal dari duplikasi kromosom dari sperma haploid setelah fertilisasi telur dimana kromosom maternal inaktif atau absen.
8
6
10% dari mola hidatidosa adalah 46, XY, atau 46, XX, sebagai hasil dari fertil isasi ovum kosong oleh 2 sperma (dispermi). Neoplasia trofoblastik (mola invasif atau koriokarsinoma) mengikuti mola hidatidosa komplit pada 15-20% kasus. Mola hidatidosa parsial menunjukkan jaringan fetal atau embrionik yang teridentifikasi, vili korion dengan edema fokal yang bervariasi dalam bentuk dan ukuran, scalloping dan inklusi stroma trofoblastik yang menonjol, sirkulasi vili yang berfungsi, sebagaimana hiperplasia trofoblastik fokal dengan hanya atipia ringan. 6 Gambar 1. Mola hidatidosa komplit
Mola hidatidosa komplit dengan hydropic villi, tidak adanya pembuluh darah villi, dan proliferasi dari hiperplastik sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas.
Sebagian mola parsial memiliki kariotipe triplet (biasanya 69, XXY), sebagai hasil dari fertilisasi ovum normal oleh 2 sperma. Kurang dari 5% mola parsial akan berkembang menjadi postmola GTN ; metastasis jarang terjadi dan diagnosis histopatologi dari koriokarsinoma belum pernah dikonfirmasi setelah mola parsial. 6
9
Gambar2. Mola Hidatidosa Parsial
Mola hidatidosa parsial dengan vili korionik dengan ukuran bervariasi dari ukuran dan bentuk dengan edema fokal dan scalloping, stroma trofoblastik.
Mola invasif
Mola invasif adalah tumor jinak yang timbul dari invasi myometrial terhadap mola hidatidosa melalui perluasan langsung menembus jaringan atau saluran vena. Sekitar 10-17% dari mola hidatidosa akan menyebabkan mola invasif, dan sekitar 15% dari jumlah ini akan bermetastasis ke paru atau vagina. Mola invasif lebih sering didiagnosis secara klinis daripada patologi berdasarkan kenaikan hCG yang menetap setelah evakuasi mola dan lebih sering diobati dengan kemoterapi tanpa diagnosis histopatologi.6
10
Gambar 3. Mola Invasif
Mola invasive dengan ekstensi langsung jaringan mola, termasuk hydropic vili, dan hiperplastik trofoblas yang meliputi myometrium.
Koriokarsinoma
Koriokarsinoma adalah suatu penyakit keganasan yang ditandai dengan hiperplasia trofoblastik abnormal dan anaplasia, ketidakadaan vili korion, perdarahan, dan nekrosis, dengan invasi langsung ke miometrium dan invasi vaskular yang mengakibatkan penyebaran ke tempat-tempat yang jauh, paling sering ke paru, otak, hati, pelvis dan vagina, ginjal, usus, dan limpa. Koriokarsinoma telah dilaporkan berhubungan dengan setiap kejadian kehamilan, Sekitar 25% dari kasus diikuti aborsi atau kehamilan tuba. 25% berhubungan dengan kehamilan preterm atau aterm, dan 50% lainnya timbul dari mola hidatidosa, meskipun hanya 2-3% dari mola hidatidosa yang berkembang menjadi koriokarsinoma. 6
11
Gambar 4. Koriokarsinoma
Koriokarsinoma terdiri dari sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas abnormal, dengan hyperplasia dan anaplasia, tidak ada vili korionik, pendarahan, dan necrosis.
Placental sit e trophoblasti c tum or
PSTT adalah suatu penyakit yang sangat jarang yang timbul dari tempat implantasi plasenta dan terutama terdiri dari trofoblas mononuklear intermediet tanpa infiltrasi vili korion di dalam lembaran-lembaran atau tali-tali antara serat-serat myometrial. PSTT berhubungan dengan invasi vaskular yang kurang, nekrosis, dan perdarahan yang lebih dari koriokarsinoma, dan memiliki kecenderungan untuk bermetastase ke sistem limfatik. Pewarnaan imunohistokimia memperlihatkan adanya sitokeratin yang difus dan laktogen plasenta manusia, dimana hCG hanyalah fokal. Studi sitogenik telah memperlihatkan bahwa PSTT lebih sering diploid daripada aneuploid . Sebagian besar PSTT mengikuti kehamilan nonmola.6
12
Gambar 5. Placental site trophoblastic tumor
Placental site trophoblastic tumor dengan lembaran mononuclear intermediate trophoblast cells tanpa chorionic villi yang menginfiltrasi diantara serat myometrial.
Epithelioi d trophoblastic tumor (ET T)
Epithelioid trophoblastic tumor (ETT) adalah varian jarang dari PSTT yang menstimulasi karsinoma. Berdasarkan sifat morfologi dan histokimia, kelihatannya ini berkembang dari transformasi neoplastik trofoblas intermediet tipe korionik. Sebagian besar ETT timbul beberapa tahun setelah persalinan aterm.6
2.4 Presentasi Klinis Mola hidatidosa komplit
Mola hidatidosa komplit terutama menunjukkan gejala perdarahan pervaginam, 80-90% kasus terjadi pada 6-16 minggu gestasi. Gejala dan tanda klinis klasik lain seperti pembesaran uterus lebih dari usia gestasi yang diperkirakan (28%), hiperemesis (8%), dan hipertensi yang diinduksi kehamilan pada trimester pertama dan kedua (1%), jarang terjadi pada beberapa tahun belakangan karena dapat didiagnosis lebih awal sebagai akibat dari m eluasnya penggunaan ultrasonografi dan tes hCG yang akurat. Pembesaran kista teka lutein ovarium bilateral terjadi pada sekitar 15% kasus, kadar hCG sering > 100.000 mIU/mL, dan detak 13
jantung fetus tidak ada. Selain itu tanda dan gejala dari hipertiroidisme dapat muncul akibat stimulasi kelenjar tiroid oleh kadar sirkulasi hCG atau oleh substansi penstimulasi tiroid (seperti, tirotropin) yang tinggi yang diproduksi oleh trofoblas. 6,7 Mola parsial
Manifestasi klinis mola parsial tidak sama dengan mola komplit. Lebih dari 90% pasien dengan mola parsial mempunyai gejala seperti abortus inkomplit at au missed abortion, dan diagnosis dibuat setelah pemeriksaan histologi post kuretase. Gejala utama mola parsial adalah perdarahan pervaginam, yang terjadi pada sekitar 75% pasien. Pembesaran uter us berlebihan, hiperemesis, hipertensi yang diinduksi kehamilan, hipertiroidisme, dan yang jarang adalah adanya kista teka lutein. Kadar hCG peevakuasi mola >100.000mIU/mL pada <10% pasien dengan mola parsial. 6 Neoplasia Trofoblas Gestasional
Manifestasi neoplasia trofoblas gestasional bervariasi tergantung pada kehamilan sebelumnya, derajat penyakit, dan histopatologi. Neoplasia trofoblas gestasional postmola (mola invasif atau khoriokarsinoma) sebagian besar menunjukkan perdarahan ireguler setelah evakuasi mola hidatidosa. Tanda yang menunjukkan neoplasia trofoblas gestasional postmolar adalah pembesaran ireguler uterus dan pembesaran ovarium bilateral persisten. Lesi metastasis ke vagina dapat terlihat saat evakuasi, kerusakan lesi tersebut dapat menyebabkan perdarahan yang tak terkontrol.
6
Korioarsinoma yang berhubungan dengan kehamilan non mola tidak mempunyai karakteristik gejala dan tanda, dimana hal ini berhubungan dengan invasi tumor ke uterus atau tempat metastasis. Pada pasien dengan perdarahan uterus pospartum dan subinvolusi, neoplasia trofoblas gestasional harus dipertimbangkan dengan penyebab lainnya, seperti retensi hasil-hasil konsepsi atau endomyometritis, tumor primer atau metastase ke sistem organ atau kehamilan lainnya yang terjadi sesaat s etelah yang pertama. Perdarahan karena perforasi uterus atau lesi metastasis dapat menyebabkan nyeri abdomen, hemoptisis, melena, atau adanya peningkatan tekanan intracranial dari perdarahan intraser ebral menyebabkabkan sakit kepala, kejang atau hemiplegia. Pasien mungkin juga dapat menunjukkan gejala pulmonal seperti dipsnea, batuk, dan nyeri dada, yang disebabkan metastasis ke paru. 6
14
PSST dan ETT hampir selalu menyebabkan perdarahan uterus ireguler sering jauh dari kehamilan mola sebelumnya, dan jarang virilisasi dan sindrom nefrotik. Uterus biasanya membesar secara simetris, dan kadar hCG serum hanya sedikit meningkat.6
2.5 Diagnosis Ultrasonografi
Ultrasonografi memegang peran penting dalam diagnosis mola komplit dan parsial. Karena vili korion dari mola komplit menunjukkan pembengkakan hidropik difusa, karakteristik vesicular pola ultrasonografi dapat diamati, terdiri dari multiple echo (lubang) di dalam massa plasenta dan biasanya tidak ada fetus. Ultrasonografi memfasilitasi diagnosis dini dari mola parsial dengan menunjukkan daerah kistik fokal di dalam plasenta dan terdapat sebuah peningkatan diameter transversal kantong gestasi. Gambar 6. Ultrasound pelvis dari mola hidatidosa komplit
Ultrasonografi pelvis dari mola hidatidosa komplit dengan karakteristik gambaran vesikuler dari echoes multiple, lubang pada massa plasenta, dan tidak ada fetus. 15
Human Chorionic Gonadotropin
hCG merupakan penanda spesifik tumor yang diproduksi oleh mola hidatidosa dan neoplasma trofoblastik gestasional. Hal ini secara mudah diukur secara kuantitatif di urin dan darah, dan kadar hCG menunjukkan korelasi dengan berat penyakit. hCG adalah glikoprotein yang terdiri dari 2 subunit yang tidak sama, subunit α yang mirip dengan hormon pituitari dan subunit β yang khas diproduksi plasenta. Beberap a bentuk hCG yang ada, termasuk setidaknya 6 variasi mayor yang dapat dideteksi di serum: hyperglycosilated , nicked , non Cterminal subunit β, subunit β bebas, nicked subunit β bebas, dan subunit α bebas. Molekul hCG pada penyakit trofoblas gestasional lebih heterogen daripada kehamilan normal, dengan demikian pemeriksaan yang dapat mendeteksi bentuk hCG dan fragmen-fragmen gandanya harus di pantau pada pasien penyakit trofoblas kehamilan. Sebagian besar institusi menggunakan penilaian berlapis antibodi monoclonal yang otomatis, cepat , dan radiolabeled yang dapat mengukur perbedaan campuran molekul terkait hCG. 6 Mola hidatidosa biasanya berhubungan dengan peningkatan kadar hCG diatas kehamilan normal. Sekitar 50% pasien dengan mola komplit mempunyai kadar hCG preevakuasi >100.000 mIU/mL. Penentuan hCG sendiri jarang dapat membantu membedakan mola komplit dengan kehamilan intrauterin normal, kehamilan ganda, atau kehamilan dengan komplikasi penyakit seperti eritroblastosis fetalis atau infeksi intrauterin yang berhubungan dengan pembesaran plasenta, karena kadar hCG yang paling tinggi terdapat pada akhir trimester pertama kehamilan, disaat bersamaan diagnosis mola biasanya ditegakkan. Mola parsial, di lain pihak, sering sulit dibedakan apabila terjadi peningkatan kadar hCG >100.000 mIU/mL pada <10% pasien mola parsial. 6 Diagnosis klinis neoplasma trofoblas gestasional posmolar serin g dibuat dengan adanya peningkatan atau plateau kadar hCG setelah evakuasi mola hidatidosa. Khoriokarsinoma biasanya didiagnosis dengan adanya peningkatan kadar hCG, sering bersamaan dengan adanya metastasis setelah ada kehamilan sebelumnya. PSTT dan ETT biasanya berhubungan dengan sedikit peningkatan kadar hCG. 6 Meskipun akurasi pengukuran kadar hCG tinggi pada diagnosis dan pemantauan lanjut penyakit trofoblas gestasional, beberapa penilaian laboratorium memberikan hasil positif palsu. Hal tersebut disebut hasil hCG palsu, dengan kadar yang dilaporkan sebesar 800 16
mIU/mL, menyebabkan pasien sehat mendapatkan pembedahan atau kemoterapi yang tidak berguna. Penyebab hasil positif palsu ini adalah enzim proteolitik yang diproduksi campuran protein nonspesifik dan antibodi heterofil (human antimouse). Antibodi ini ditemukan ada 34% orang sehat dan dapat menyerupai imunoreaktivitas hCG dengan berikatan dan menangkap tracer mouse IgG. 6 Terdapat 3 cara untuk menentukan apakah hasil hCG positif palsu, yaitu : ( 1) Menentukan kadar hCG urin, yang harus negarif karena substansi terkait tidak diekskresi kan di urin (2) membutuhkan pengenceran serial serum, yang seharusn ya tidak menunjukkan penurunan paralel dengan pengenceran; (3) kirim serum dan urin pasien ke laboratorium rujukan hCG. Sebagai tambahan, terdapat reaktivitas silang hCG dengan LH (luteinizing hormone), yang dapat mengarah ke peningkatan palsu kadar hCG yang rendah. Pengukuran LH untuk mengidentifikasi kemungkinan ini dan supresi LH dengan pil kontrasepsi oral akan mencegah masalah ini.6 “Quiescent gestasional trophoblastic disease” adalah istilah yang diterapkan untuk suatu bentuk neoplasia trofoblastik gestasional yang tidak aktif sebelumnya yang dikarakteristikkan dengan kadar rendah hCG yang persisten (<200mIU/mL) dari hCG yang sebenarnya untuk paling tidak 3 bulan yang berhubungan dengan riwayat penyakit trofoblas gestasional atau abortus spontan, tapi tanpa terdapat manifestasi klinis. Kadar hCG tidak berubah dengan kemoterapi atau pembedahan. Subanalisis hCG mengungkapkan tidak ada hCG terhiperglikosilat yang berhubungan dengan invasi sitotrofoblas. Pemantauan pasien dengan penyakit trofoblas gestasional tenang (“quiescent gestasional trophoblastic disease” ) sebelumnya menunjukkan pengembangan aktif yang menyusul neoplasia trofoblas gestasional pada sekitar seperempat kasus, dimana ditunjukkan dengan peningkatan hCG terglikosilasi dan hCG total.
6
Menurut rekomendasi Perkumpulan Penelitian Penyakit Trofoblastik Internasional tahun 2001 untuk menatalaksana kondisi ini, positif palsu hCG sebagai hasil dari antibodi heterofil atau percampuran LH harus disingkirkan, pasien harus diperika secara lanjut, kemoterapi atau pembedahan segera harus dihindari dan pasien harus dipantau dalam jangka waktu yang lama dengan tes hCG secara periodik dan menghindari kehamilan. Pengobatan harus diberikan bila ada peningkatan hCG menetap atau tampak manifestasi klinis penyakit.6
17
Diagnosis patologi
Diagnosis patologi mola komplit dan parsial dibuat dengan pemeriksaan specimen kuretase. Pengecatan imunohistologi untuk p57 dapat membedakan ketiadaan immunostaining mola komplit dengan mola parsial, dan sitometri alir dapat membedakan mola komplit diploid dari mola parsial triploid. Sebagai tambahan, diagnosis patologi mola invasif, khoriokarsinoma, PSTT, ETT kadang dapat dibuat dengan kuretase, biopsi lesi metastase, atau pemeriksaan specimen histerektomi atau plasenta. Biopsi lesi vagina menunjukkan tumor trofoblas gestasional berbahaya karena perdarahan masif yang mungkin dapat terjadi.
2.6 Penatalaksanaan Mola Hidatidosa
Ketika diagnosis mengarah ke kehamilan mola dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, kadar hCG, dan temuan ultrasonografi, pasien harus dievaluasi terhadap adanya komplikasi medis (anemia, preeklamsia, hipertiroidisme) dengan memeriksa tanda vital dan laboratorium, seperti hitung sel darah lengkap, kimia dasar, fungsi tiroid dan hepar, urinalisa, dan Rontgen. Evaluasi preoperatif harus juga termasuk tipe darah dan uji silang, kadar hCG serum, dan elektrokardiogram apabila sesuai. Setelah diagnosis dikonfirmasi dan hemodinamik pasien stabil, metode yang tepat untuk mengevakuasi mola harus diputuskan. 6 Evakuasi hisap dan kuretase adalah metode terpilih untuk mengevakuasi mola hidatidosa, tidak tergantung ukuran uterus, bagi pasien yang masih mengharapkan fertilitasnya. Setelah anestesi dilakukan, cerviks didilatasi sehingga dapat dilewati kanul hisap ukuran 12-14 mm untuk mencapai segmen bawah rahim. Kanula diputar untuk mengeluarkan isi uterus. Direkomendasikan pemberian infus oksitosin dimulai saat onset kuretase hisap dan dilanjutkan sampai beberapa jam post operasi untuk meningkatkan kontraktilitas uterus. Evakuasi hisap harus diikuti dengan kuretase tajam secara lembut. Karena risiko perdarahan meningkat seiring meningkatnya ukuran uterus, sedikitnya 2 U darah harus tersedia segera ketika uterus >16 minggu kehamilan. Perhatian terhadap darah dan penggantian kristaloid menurunkan komplikasi pulmonal. Dengan menggunakan peralatan yang tepat dengan bijaksana, akses terhadap produk darah, pemantauan intraoperatif yang hati-hati, dan antisipasi awal terhadap komplikasi. Pasien yang Rh negatif harus mendapat globulin imun Rh pada saat evakuasi, karena faktor D Rh diekspresikan pada sl-sel trofoblas. 6 18
Histerektomi adalah alternatif dari kuretase bila sudah tidak mau mempunyai anak. Adneksa dapat ditinggalkan lengkap walau terdapat kista teka lutein. Untuk mengevakuasi kehamilan mola, histerektomi berperan dalam sterilisasi permanen dan mengeliminasi risiko invasi myometrium sebagai penyebab persistensi penyakit. Masih terdapat potensi untuk metastasis walaupun telah dilakukan histerektomi pada neoplasia trofoblas gestasional postmola sekitar 3-5%, oleh karenanya membutuhkan pemantauan yang berkelanjutan. 6 Induksi medis persalinan dan histerektomi tidak direkomendasikan pada evakuasi mola. Metode ini meningkatkan morbiditas maternal, seperti kehilangan darah, evakuasi inkomplit membutuhkan dilatasi dan kuretase, dan membutuhan persalinan cesaria pada kehamilan selanjutnya. Hal ini juga meningkatkan penyebaran dan perkembangan neoplasia trofoblas gestasional postmola yang membutuhkan kemoterapi.
6
Kehamilan ganda yang terdiri dari mola komplit dan fetus normal, diperkirakan terjadi 1 dari 22.000-100.000 kehamilan. Hal ini harus dibedakan dari mola parsial. (kehamilan triploid dengan fetus). Diagnosis dapat ditegakkan dengan ultrasonografi, tapi sitogenetik dapat digunakan untuk membedakan antara kromosom normal fetus yang berpotensi dapat hidup dan fetus triploid yang tidak dapat hidup. Pasien dengan fetus normal kembar atau kehamilan mola komplit harus diperhatikan kemungkinan adanya peningkatan risiko perdarahan dan komplikasi medis seiring dengan perkembangan neoplasia trofoblas gestasional. Evakuasi hisap dan kuretase di ruang operasi direkomendasikan untuk terminasi kehamilan, perdarahan, dan komplikasi, bagaimanapun, hingga 40% dari kehamilan ini akan menghasilkan fetus normal yang dapat hidup jika diteruskan. 6 Pemberian profilaksis kemoterapi metrotreksat atau actinomisin D pada saat atau sesaat setelah evakuasi mola hidatidosa berhubungan dengan penurunan insiden neoplasia trofoblas gestasional postmola, dari 15-20% menjadi 3-8%. Penggunaan kemoterapi profilaksis harus dibatasi, kecuali pada situasi khusus seperti risiko neoplasia trofoblas gestasional postmola lebih besar dari normal atau pemantauan kadar hCG yang adekuat tidak dapat dilakukan, yang terpenting adalah semua pasien yang dipantau kadar hCG serial setelah evakuassi mola dan ditemukan neoplasia trofoblas gestasional persisten dapat diobati dengan kemoterapi yang sesuai.6
19
Tindak lanjut setelah evakuasi mola
Tindak lanjut setelah evakuasi mola hidatidosa adalah sangat penting untuk mendeteksi gejala sisa trofoblastik (mola invasif atau koriokarsinoma), yang muncul pada hampir 1520% mola komplit dan 1-5% mola parsial. Temuan klinis dari involusi uterus yang tepat, regresi kista ovarium, dan penghentian perdarahan adalah semua tanda-tanda meyakinkan, meskipun begitu, tindak lanjut definitif membutuhkan pengukuran serum hCG kuantitatif serial setiap 1-2 minggu sampai 3 tes berturut-turut menunjukkan hasil yang normal, setelah itu level hCG harus ditentukan pada interval 3 bulan untuk 6 bulan setelah secara spontan kembali ke normal. Lebih dari setengah pasien akan memiliki regresi komplit hCG menuju normal dalam 2 bulan setelah evakuasi. Kontrasepsi direkomendasikan pada 6 bulan setelah hasil hCG normal pertama, untuk membedakan peningkatan hCG yang diakibatkan penyakit berulang atau menetap dari peningkatan hCG yang berhubungan dengan kehamilan subsekuen. Penggunaan kontrasepsi oral lebih disukai karena mempunyai keuntungan menekan LH endogen, yang dapat mengganggu pengukuran hCG pada level rendah dan studi telah menunjukkan bahwa kontrasepsi oral tidak meningkatkan neoplasia trofoblastik postmolar. Pemeriksaan patologi dari plasenta dan semua produk konsepsi sama halnya dengan pemeriksaan level hCG 6 minggu potspartum direkomendasikan untuk semua kehamilan berikutnya.6 Kemungkinan penyakit persisten berkembang setelah evakuasi mola komplit meningkat dengan bukti pertumbuhan trofoblas yang ditandai, seperti evakuasi level hCG > 100.000 mIU/mL, pertumbuhan uterine yang berlebihan (ukuran >20 minggu ), dan diameter kista lutein teka > 6 cm. Pasien dengan ≥ 1 dari tanda-tanda tersebut memiliki sekitar 40% dari insiden postmolar GTN dibandingkan dengan 4% dari mereka yang tidak memil iki tanda-tanda tersebut. Pasien dengan usia > 40 tahun, kehamilan mola berulang, mola aneuploid, dan komplikasi medis dari kehamilan mola, seperti toksemia, hipertiroidisme, dan embolisasi trofoblastik, juga meningkatkan risiko untuk kejadian postmolar GTN .6 2.7 Penatalaksanaan Gestasti onal T r ophoblastic Neoplasia / Gestasti onal T r ophoblastic Tumor
Kemoterapi profilaksis.
Beberapa peneliti melaporkan bahwa kemoterapi profilaksis pada saat evakuasi molar mengurangi frekuensi tumor postmolar. Kim dan rekan melaporkan dalam uji coba secara 20
acak prospektif bahwa profilaksis MTX mengurangi kejadian tumor postmolar dari 47% menjadi 14% pada pasien dengan risiko tinggi dengan mola komplit. kemoterapi profilaksis mungkin sangat bermanfaat pada pasien dengan risiko tinggi dengan mola komplit ketika follow up hormonal tidak tersedia atau tidak dapat diandalkan. 5
Hormonal Follow-up.
Semua pasien harus diikuti dengan pengukuran hCG setelah evakuasi molar untuk memastikan remisi. Pasien diperiksa nilai-nilai hCG mingguan sampai tidak terdeteksi selama 3 minggu dan kemudian pemeriksaan hCG bulanan sampai tidak terdeteksi selama 6 bulan.5 Pasien dianjurkan untuk menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan sel ama interval follow up hormonal. Sementara insiden postmolar tumor telah dilaporkan meningkat pada pasien yang menggunakan kontrasepsi oral, tetapi data dari Gynecologic Oncology Group dan center kami menunjukkan bahwa kontrasepsi oral tidak mempengaruhi risiko postmolar GTT.5
GTT
Manajemen optimal GTT memerlukan evaluasi menyeluruh dari luasnya penyakit sebelum pengobatan (Gambar 116,4). Penyelidikan Metastasis harus mencakup roentgenogram dada, ultrasonografi dari perut dan panggul, dan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) kepala.
21
Sementara pengukuran hCG dalam cairan cerebrospinal (CSF) mungkin menyarankan keterlibatan otak, rasio satu pengukuran hCG plasma dan CSF mungkin menyesatkan karena perubahan yang cepat kadar hCG dalam plasma mungkin tidak segera tercermin dalam CSF. Selanjutnya, Keterlibatan dari otak dan hati jarang terjadi dalam ketiadaan metastasis vagina dan / atau paru.5
22
Terapi stadium 1 :Terapi primer stadium 1 GTT
Pemilihan terapi utama stadium I GTT didasarkan pada keinginan pasien untuk mempertahankan kesuburan. Jika pasien tidak lagi ingin mempertahankan kesuburan, histerektomi dengan ajuvan agen kemoterapi tunggal mungkin dilakukan sebagai pengobatan utama. Kemoterapi ajuvan diberikan untuk mengobati metastasis occult yang mungkin sudah hadir. Metastasis occult paru terdeteksi oleh CT scan pada 40% pasien dengan dugaan nonmetastatic disease. Single-agen kemoterapi baik dengan MTX atau act-D adalah pengobatan pilihan pada pasien dengan stadium I GTT yang ingin mempertahankan kesuburan.5 Nonmetastatic PSTT harus ditangani dengan histerektomi karena respon yang buruk terhadap chemotherapy. Terdapat beberapa survivor jangka panjang PSTT metastasis dengan chemotherapy intensif.5 Terapi stadium 1 :Terapi sekunder stadium 1 GTT
Pasien dengan resistensi terhadap kemoterapi agen tunggal ditanganu dengan kombinasi kemoterapi dengan MTX, act-D, dan siklofosfamide (MAC); atau VP. (EMA-CO) etoposid, MTX, act-D, siklofosfamid, dan Oncovin vincristine (Tabel 116.2); atau terapi bedah (histerektomi atau lokal reseksi). 5
MAC disukai sebagai kombinasi kemoterapi awal pada pasien ini karena etoposid dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk tumor kedua. Jika penyakit ini resisten terhadap 23
kedua agen kemoterapi tunggal dan kombinasi, dan jika pasien ingin mempertahankan kesuburan, reseksi rahim lokal dapat dipertimbangkan. USG, MRI, dan / atau arteriografi dapat mengidentifikasi lokasi tumor rahim yang resisten ketika r eseksi lokal direncanakan.5 Terapi stadium II dan III
Pasien stadium II dan III GTT dengan risiko rendah (skor prognostik ≤ 7) diterapi dengan pengobatan primer menggunakan single agent kemoterapi dengan MTX atau act-D, sedangkan pasien dengan risiko tinggi dikelola dengan kemoterapi kombinasi primer EMA-CO. Pasien dengan penyakit resisten terhadap kemoterapi agen tunggal diobati dengan EMA-CO. Pasien dengan penyakit resisten terhadap EMA-CO dapat diobati dengan memodifikasi rejimen bahwa dengan menggantikan cisplatin dan etoposide pada hari ke-8, dan meningkatkan dosis MTX infus menjadi 1 g/m2 (EMA-CE) (Tabel 116.3) . 5
Terapi stadium IV
Semua pasien dengan stadium IV GTT dikelola dengan kombinasi kemoterapi primer dengan EMA-CO. Jika ditemukannya metastasis otak, dosis MTX di infus ditingkatkan menjadi 1 g/m2. Pasien dengan penyakit resisten terhadap EMA-CO mungkin kemudian diobati dengan EMA-CE.
5
24
Follow up GTT
Semua pasien dengan GTT stadium I, II, dan III harus diikuti dengan pemeriksaan hCG mingguan sampai tidak terdeteksi selama 3 minggu, dan kemudian pemeriksaan bulanan sampai tidak terdeteksi selama 12 bulan. Pasien dengan stadium IV GTT diikuti pemeriksaaan bulanan selama 24 bulan karena pada stadium ini lebih besar risiko untuk terjadi late relapse. Semua pasien harus didorong untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama seluruh interval monitoring.5 Terapi pembedahan pada GTT.
Pembedahan dilakukan sebagai pengobatan dari GTT terutama baik untuk mengobati komplikasi penyakit maupun excise dari tumor yang resisten. Histerektomi dapat dilakukan untuk mengontrol perdarahan uterus atau sepsis atau untuk mengurangi beban tumor dan membatasi kebutuhan untuk kemoterapi. Pendarahan dari metastasis vagina dapat dikelola dengan, eksisi lokal luas, atau arteriographic embolisasi arteri hipogastrikus.5 Terapi radiasi pada GTT.
Jika metastasis otak terdeteksi, iradiasi seluruh otak segera direncanakan di sebagian besar pusat di Amerika Serikat. Risiko pendarahan otak spontan mungkin dikurangi dengan penggunaan bersamaan iradiasi otak dan kemoterapi.Yordan Jr dan rekan melaporkan bahwa kematian akibat keterlibatan serebral terjadi pada 11 (44%) dari 25 pasien yang diobati dengan kemoterapi saja tetapi tidak satu pun terja di dari 18 pasien yang diobati dengan radiasi otak dan chemotherapy.5
Administrasi Kemoterapi. Kemoterapi Single-Agen.
Kemoterapi agen tunggal baik dengan MTX atau act-D memiliki pencapaian tingkat remisi baik dan sebanding pada kedua nonmetastatic dan GTT dengan low-risk metastatic. Beberapa protokol menggunakan MTX dan act-D efektif dalam pengobatan GTT, tapi tidak ada penelitian yang membandingkan regimen ini (Tabel 116,4 dan 116,5). kemoterapi Singleagent diberikan baik pada interval waktu yang tetap atau berdasarkan kurva regresi hCG. Pada center kami, setelah course pertama kemoterapi agen tunggal, kemoterapi lanjutan tidak diberikan selama kadar hCG menurun progresif. Course kedua kemoterapi diberikan pada kondisi berikut: kadar hCG mendatar selama lebih dari 3 minggu berturut-turut atau 25
meningkat kembali, atau tingkat hCG tidak menurun 1 log dalam 18 hari setelah menyelesaikan first course.5 MTX dengan asam folinic (MTX-FA) telah menjadi single agent regiment pilihan utama pada center kami. MTX-FA menghasilkan remisi lengkap di 147 (90,2%) dari 163 pasien dengan stadium I GTT dan 15 (68,2%) dari 22 pasien GTT stadium II-III risiko rendah. One course dari MTX-FA menghasilkan remisi pada 132 (81,5%) dari pasien tersebut. Trombositopenia (Trombosit <100.000 / mm3), granulocytopenia (WBC < 1.500 / mm3), dan hepatotoksisitas (SGOT> 50 unit) terjadi hanya pada 3 (1,6%), 11 (5,9%), dan 26 (14,1%) pasien dari masing-masing stadium. 5 Kemoterapi Kombinasi.
Triple terapi dengan MTX, act-D, dan siklofosfamid tidak memadai sebagai pengobatan utama untuk pasien dengan metastasis GTT dan pasien dengan skore high risk . Terapi triple menghasilkan remisi hanya pada setengah dari pasien dengan metastasis dan risiko tinggi. Bagshawe, Bolis, dan kawan kawan melaporkan bahwa EMACO menghasilkan remisi lengkap pada 83% dan 76% dari pasien dengan metastase dan pasien dengan skor berisiko tinggi. Rejimen obat kombinasi yang optimal kemungkinan besar termasuk etoposid, MTX, act-D, dan mungkin agen lainnya yang diberikan dengan dosis paling intensif.5 Kombinasi kemoterapi diberikan sampai tidak terdeteksinya kadar hCG pada tiga pemeriksaan berturut-turut. Setelah nilai hCG tidak terdeteksi tercapai, setidaknya dua course kemoterapi diberikan untuk mengurangi risiko kekambuhan. 5
26
Bab III Kesimpulan Penyakit trofoblastik gestasional (PTG) adalah suatu spektrum dari dua kondisi premaligna yaitu; partial mola hidatidosa dan complete mola hidatidosa, hingga tiga kondisi tumor ganas yaitu; invasive mola, koriokarsinoma gestasional, dan placental site hrophoblastic tumor (PSTT) yang nantinya ketiga keadaan ini lebih dikenal dengan neoplasia trofoblastik gestasional. Jaringan trofoblastik gestasional terbentuk dari sel perifer blastokista beberapa hari setelah konsepsi. Jaringan tersebut dibagi menjadi 2 lapisa n yaitu; lapisan luar sinsitiotrofoblas yang dibentuk oleh sel-sel besar multinucleated dan lapisan dalam dari sel mononuclated yang membentuk sitotrofoblas. Sinsitiotrofoblas menginvasi endometrium secara agresif membentuk suatu hubungan antara fetus dan ibu yang dikenal sebagai plasenta. Normalnya pertumbuhan trofoblas diatur secara ketat oleh mekanisme yang belum bisa ditentukan untuk mencegah perkembangan metastasis lebih lanjut. Penyakit trofoblastik gestasional ganas muncul ketika mekanisme pengontrol ini gagal, menghasilkan invasi dari jaringan trofoblas yang mencapai miometrium, yang mengizinkan penyebaran secara hematogan dan pembentukan emboli tumor. Pemeriksaan pada penyakit trofoblas gestasional meliputi pemeriksaan USG, kadar hCG, dan diagnosis patologi. Penatalaksanaan dari penyakit trofoblas gestasional meliputi terapi pembedahan, kemoterapi, dan terkadang membutuhkan radioterapi pada penyakit trofoblastik neoplasia.
27
Daftar Pustaka 1. Kenny L, Seckl JM. Treatments for gestational trophoblastic disease. Diunduh dari : http://medscape.com/viewarticle/718375 , 2 Mei 2010 2. Cunnigham F.G, Gant N.F, Leveno K.J, Gilstrap III L.C, Hauth J.C, Wenstrom KD. Williams Obstetrics 23rd ed. 2010. USA : The McGraw-Hill Companies. 3. Bangun TP, Agus S, editor. Ilmu kandungan sarwono prawirohardjo. Edisi ke -2. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo;2009. 4. Hernandez E. Gestational trophoblastic neoplasia. Diunduh dari : http://emedicine.medscape.com/article/279116-overview, 7 Oktober 2013. 5. Berkowits RS, Goldstein DP. Gestational trophoblastic disease. Diunduh dari: www.scribd.com, 1 Oktober 2013. 6. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Diunduh dari: www.scribd.com, 29 September 2013. 7. Moore LE, Huh KW. Mola Hidatidiform. Diunduh dari : http://emedicine.medscape.com/article/254657-overview#showall, 30 Januari 2012.
28
