Diare Akibat Virus pada Anak Kelompok D5 Anggota Catherine dorinda candawangsa 102011293 Vinsensia dita 102012048 Elsyera Rebecca parhusip102012116 Teo wijaya 102012121 Ivon santoso 102012220 Christian sarmento giam 102012319 Cindy cicilia 102012403 Kasoki sifa justiine 102013478 Veronica hodianto 102013482
Pendahuluan
Diare merupakan keluhan pasien yang cukup banyak ditemukan dalam praktek sehari-hari di Indonesia. Diare ini lebih banyak mengenai anak-anak dibanding dewasa. World Health Organization (WHO) melaporkan sekitar 3,5 juta kematian pertahun disebabkan diare, dimana 80% dari kematian ini mengenai anak-anak dibawah umur 5 tahun. Penyebab diare terbanyak di Indonesia masih infeksi, hal ini disebabkan sanitasi dan higiene yang masih buruk. Walau demikian penyebab-penyebab lain dari diare perlu diwaspadai dan perlu dicegah serta diobati sesegera mungkin. Pada orang dewasa normal berat tinja berkisar 100-200 g per hari, dengan kandungan air tinja 100-200 ml per hari, dan frekuensi normal berkisar 1 kali tiap 2 hari sampai 3 kali dalam 24 jam, serta frekuensi buang air besar encer/air tersebut lebih dari 3 kali per 24 jam. Menurut lamanya diare dapat dibagi atas akut dan kronis, sedangkan menurut jenis tinja diare dapat dibagi atas tipe berdarah, tipe steatorea dan tipe non-berdarah non-steatorea. Menurut penyebabnya infeksi atau tudak dapat dibagi atas diare infektif dan non infektif. Menurut penyebab ada tidaknya kelainan organik, dapat dibagi atas diare organik dan diare fungsional. 1
Menurut jumlah tinja yang keluar dapat dibagi tipe high output, normal output dimana masingmasing dibagi lagi atas tipe osmotik, sekretorik dan injury.
Definisi
Diare akut adalah diare yang awalnya mendadak dan berlangsung singkat, dalam beberapa jam 1
sampai 7 atau 14 hari.
Anamnesis 2
Pada pasien diare, anamnesis yang dapat ditanyakan kepada pasien yaitu: 1. Sudah berapa lama mengalami diare? 2. Frekuensi BAB berarpa kali sehari? 3. Apa disertai demam? 4. Apa disertai mual muntah? 5. Apa BAB encer atau air? 6. Apa volume tinja banyak atau sedikit? 7. Apa disertai lendir atau darah?. 8. Bagaimana bau feses saat konstipasi? 9. Apa disertai dengan diuresis?
10. Tanyakan apakah ada penyakit penyerta seperti malnutrisi atau infeksi? 11. Bagaimana dengan riwayat makan/minum sebelum/sesudah diare? 12. Adakah penderita diare di sekitar`rumah? 13. Bagaimana dengan berat badan sebelum sakit? 14. Apakah mempunyai intoleransi laktosa? 15. Apakah baru saja bepergian? 16. Adakah pemakaian antobiotik injeksi/oral sebelum diare?
Pemeriksaan Fisik
Cari nyeri tekan abdomen, distensi, organomegali, fistula anal, massa di rectum, dan bising usus hiperaktif. Perlu diperiksa adanya tanda dehidrasi atau tidak antara lain penurunan turgor, akral
2
dingin, penurunan tekanan darah, peningkatan denyut nadi atau denyut jantung, tangan keriput seperti washer woman’s hand, kelopak mata cekung/tidak, penurunan kesadaran dan lain-lain. Apakah ada nyeri tekan perut/tidak, apakah ada asidosis metabolik karena gagal ginjal akibat hipovolemik (napas Kusmaul dan lain-lain). 2
Penentuan dehidarasi dapat memakai:
1. Keadaan klinis : dehidarasi ringan, sedang, dan berat. Ringan bila kehilangan cairan 25% berat badan, turgor kurang, suara serak, pasien belum presyok. Sedang, bila kehilangan cairan 5-8% berat badan, turgor buruk, suara serak, pasien dalam keadaan presyok atau syok, nadi cepat, napas cepat dan dalam. Berat, bila kehilangan cairan 810%, ada tanda dehidarasi sedang ditambah kesadaran menurun, otot-otot kaku, sianosis. 2. Berat Jenis Plasma: Pada dehidrasi didapatkan berat jenis plasma meningkat: a. Dehidrasi Berat
: BJ plasma 1.032-1.040.
b. Dehidrasi Sedang : BJ plasma 1.028-1.032. c. Dehidrasi Berat
: BJ plasma 1.025-1.028.
3. Pengukuran central venous pressure (CVP): bila CVP +4 s/d +11 cm H2O normal, syok atau dehidrasi maka CVP kurang dari +4 cm H2O.
Pemeriksaan Penunjang
Pengujian yang ekstensif tidak penting untuk diare tanpa komplikasi dan tidak disertai 3
dehidrasi.
1) Analisis feses dapat menunjukkan: a. Leukosit polimorfonuklear, yang membedakan antara infeksi bakteri atau infeksi virus. b. Kultur feses positif terhadap organisme yang merugikan (mis. toksin C. defficile, telur/ovum, parasit, dan virus). 2) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dapat menegaskan keberadaan rotavirus dalam feses. 3) Nilai pH feses dibawah 6 dan adanya substansi yang berkurang dicurigai malabsorpsi karbohidrat. 4) Serum elektrolit dan urinalisis dilakukan untuk mengakaji status hidrasi. 5) Analisis gas darah (AGD) dapat menunjukkan asidosis metabolik. 3
6) Foto polos abdomen bisa menunjukan gambaran kolitis akut. 7) Pemeriksaan darah tepi lengkap (hemoglobin, he matokrit, leukosit, hitung jenis leukosit). 8) Ureum dan kreatinin diperiksa untuk memeriksa adanya kekurangan volume cairan dan mineral tubuh. Pasien dengan diare karena virus, biasanya memiliki jumlah dan hitung jenis leukosit yang noramal atau limfositosis. Pasien dengan infeksi bakteri terutama pada infeksi bakteri yang invasif ke mukosa, memiliki leukositosis dengan kelebihan darah putih muda. Neutropenia dapat timbul pada salmonellosis.
Diagnosis Banding.
Diare karena bakteri non-invasif (enterotoksigenik). Bakteri yang tidak merusak mukosa misal V. cholera Eltor, Enterotoxigenic E.coli (ETEC) dan C.perfringens. V.cholerae eltor mengeluarkan toksin yang terikat pada mukosa usus halus 15-30 menit sesudah diproduksi vibrio. Enterotoksin ini menyebabkan kegiatan berlebihan nikotnamid adenine dinukleotid pada dinding sel usus, sehingga meningkatkan kadar adenosisn 3’-5’-siklik monofosfat (siklik AMP) dalam sel yang menyebabkan sekresi aktif anion klorida ke dalam lumen usus yang diikuti oleh air, ion bikarbonat, kation natrium dan kalium.
Diare karena bakteri/parasit invasif (enterovasif). Bakteri yang merusak (invasif) antara lain Enteroinvasive E.coli (EIEC), Salmonella, Shigella, Yersinia, C.perfringens tipe C. Diare disebabkan oleh kerusakan dinding usus berupa nekrosis dan ulserasi. Sifat diarenya sekretorik eksudatif. Cairan diare dapat tercampur lendir dan darah. Walau demikian infeksi kuman-kuman ini dapat juga bermanifestasi sebagai diare koleriformis. Kuman salmonella yang sering menyebabkan diare yaitu S.paratyphi B, Styphimurium, S.enterritidis, S.choleraesuis. Penyebab parasit yang sering yaitu E.histolitika dan G.lamblia.
Diagnosis Kerja
Diagnosis kerja berdasarkan kasus skenario 6 adalah Diare Akut ec. Virus . I.
Epidemiologi. 4
Dulu, penyakit diare akut lebih sering terjadi pada bayi daripada anak yang lebih besar. Kejadian diare akut pada anak laki-laki hampir sama dengan anak perempuan. Penyakit ini ditularkan secara fecal-oral melalui makanan dan minuman yang tercemar. Di Negara yang sedang berkembang, prevalensi yang tinggi dari penyakit diare merupakan kombinasi dari sumber air yang tercemar, kekurangan protein dan kalori yang 4
menyebabkan turunnya daya tahan badan.
Namun sekarang, meski telah terjadi kemajuan pengobatan dengan rehidrasi oral, diare akut yang terjadi akibat agen infeksi tetap bertahan sebagai masalah penting di negaranegara berkembang. Sebuah studi tentang masalah ini pada anak-anak di bawah usia 3 tahun di Cina, India, Meksiko, Myanmar (Burma), dan Pakistan telah diterbitkan. Sejumlah 36.400 anak penderita diare 3.279 kontrol yang sesuai usia telah diselidiki, dengan hasil 60% adalah anak laki-laki dan kira-kira 60% berumur kurang dari 1 tahun. Hanya tiga agen infektif yang secara konsisten atau secara pokok ditemukan meningkat pada anak penderita diare. Agen-agen ini adalah: rotavirus 16%, Shigella spp. 11%, E.coli enterotoksigenik 16%. Rotavirus jelas merupakan penyebab diare akut yang paling sering diidentifikasi pada anak dalam komunitas tropis, sebagaimana pula di daerah dengan iklim sedang. Di negara-negara tropis, usia puncak terkena infeksi adalah usia 5
antara 6-12 bulan walaupun hal ini juga dapat terjadi pada usia yang lebih muda.
Puncak insiden yang khas dalam komunitas tropis yang berkaitan dengan suhu udara yang lebih sejuk tidak diketemukan, dan kadang-kadang memang tidak ada kecenderungan musim sama sekali. Ini berarti, penyakit ini hadir sepanjang tahun dengan tingkat transmisi rendah, yang mempertahankan infeksi tersebut dalam komu nitas. Meski telah jelas bahwa rotavirus ditularkan melalui fecal-oral, bertahannya agen ini dalam komunitas yang sudah maju dengan kondisi sanitasi yang baik dan tingkat pemberian ASI yang tinggi, memberi petunjuk bahwa penularan bersumberkan udara dan 5
droplet mungkin juga terjadi.
II.
Etiologi
Infeksi diare akut berdasarkan kasus diatas disebabkan akibat infeksi Rotavirus, 6
Norwalk dan virus seperti Norwalk.
5
III.
Patogenesis
Rotavirus Virus yang biasanya menyebabkan gastroenteritis manusia digolongkan sebagai rotavirus kelompok A, tetapi secara antigenik dan genomik rotavirus yang berbeda juga menyebabkan berjangkitnya diare. Rotavirus menginfeksi sel-sel dalam vili usus halus. Virus-virus itu berkembang biak dalam sitoplasma enterosit dan merusak mekanisme transpornya. Sel yang rusak dapat masuk ke dalam lumen usus dan melepaskan sejumlah 10
besar virus, yang kemudian terdapat dalam tinja (sampai 10 partikel per gram feses). Diare yang disebabkan oleh rotavirus mungkin akibat gangguan penyerapan natrium dan absorpsi glukosa karena sel yang rusak pada vili digantikan oleh sel kriptus yang belum matang yang tidak menyerap. Dibutuhkan waktu 3-8 minggu untuk perbaikan fungsi normal. Rotavirus merupakan penyebab sebagian besar penyakit diare pada bayi dan anak-anak tetapi tidak pada orang dewasa. Masa inkubasinya 1-4 hari. Simptom yang khas antara lain diare, demam, nyeri perut dan muntah-muntah, sehingga terjadi dehidrasi. Pada bayi dan anak-anak, kehilangan banyak elektrolit dan cairan dapat mematikan kecuali kalu diobati. Penderita dengan kasus yang lebih ringan mempunyai simptom selama 3-8 hari dan kemudian sembuh sama sekali. Pada kasus seperti itu, terjadi infeksi asimptomatik. Diagnosis laboratorium bergantung pada terlihatnya virus dalam tinja yang diambil pada awal penyakit dan pada kenaikan titer antibodi. Virus dalam tinja terlihat melalui mikroskopi electron imun, imunodifusi atau ELISA. Infeksi rotavirus biasanya terdapat selama musim dingin, dengan masa inkubasi selama 1-4 hari. Infeksi simtomatik adalah yang paling sering terjadi pada anak-anak antara umur 6 bulan sampai 2 tahun, dan penularan tampaknya melalui jalur tinja-mulut. Infeksi nosokomial sering terjadi.
Virus Norwalk Virus Norwalk ditetapkan sebagai patogen penting dalam gastroenteritis epidemik. Virus ini paling sering dikaitkan dengan wabah epidemik gastroenteritis yang ditularkan 6
melalui air, makanan, dan yang berhubungan dengan kulit ikan. Wabah pada masyarakat dapat terjadi di setiap musim. Gastroenteritis epidemik nonbakteri ditandai oleh (1) tiadanya patogen bakteria; (2) gastroenteritis dengan permulaan dan penyembuhan yang cepat dan tanda-tanda sistemik yang relatif ringan; dan (3) pola epidemiologi dari penyakit yang sangat menular yang menyebar dengan cepat tanpa predileksi khusus dari segi umur atau geografi. Gastroenteritis virus mempunyai masa inkubasi 16-48 jam. Permulaan penyakitnya cepat, dan kejadian klinik berlangsung 24-48 jam; simtomnya antara lain diare, mual, muntah-muntah, demam ringan, kejang perut, sakit kepala dan lesu. Perawatan di rumah sakit jarang diperlukan. Sekuele belum pernah dilaporkan. Pengobatannya bersifat simtomatik. Karena tinja bersifat menular, pembuangannya harus dilakukan dengan hati-hati.
IV.
Manifestasi Klinis 3
Manifestasi klinis berdasarkan tingkat keparahan diare:
1. Diare ringan dengan karakteristik sedikit pengeluaran feses yang encer tanpa gejala lain. 2. Diare sedang dengan karakteristik pengeluaran feses cair atau encer beberapa kali, peningkatan suhu tubuh, muntah dan iritabilitas (kemungkinan), tidak ada tanda-tanda dehidrasi biasanya, dan kehilangan berat badan atau kegagalan menambah berat badan. 3. Diare berat dengan karakteristik pengeluaran feses yang banyak, gejala dehidarasi sedang sampai berat, terlihat lemah, menangis lemah, iritasbilitas, gerakan yang tak bertujuan, respon yang tidak sesuai, dan kemungkinan letargi, sangat lemaah, atau terlihat koma. 4. Gejala-gejala terkait dapat meliputi demam, mual, muntah dan batuk.
V.
Komplikasi
Dari segi nutrisi, diare akut berakibat buruk terhadap keadaan gizi melalui 4 mekanisme, 8
yaitu:
7
1. Pemasukan
makanan
berkurang
oleh
karena
anoreksia,
kebiasaan
mengurangi/meniadakan pemberian makanan. 2. Absorpsi makanan berkurang oleh karena kerusakan mukosa usus, vili usus pendek dan atrofi dan enzim laktase dan disakarida lainnya berkurang. 3. Metabolisme endokrin fungsinya terganggu pada keadaan infeksi sistemik. 4. Kehilangan langsung cairan dan elektrolit, serta kehilangan nitrogen melalui tinja dan keluarnya plasma protein dan darah karena kerusakan jaringan usus.
VI.
Penatalaksanaan
Rehidrasi. Bila pasien keadaan umum baik tidak dehidrasi, asupan cairan yang adekuat dapat dicapai dengan minuman ringan, sari buah, sup dan keripik asin. Bila pasien kehilangan cairan banyak dan dehidrasi, penatalaksanaan yang agresif seoerti cairan intravena atau rehidrasi oral dengan cairan isotonic mengandung elektrolit dan gula atau starch harus diberikan. Terapi rehidrasi oral murah, efektif dan lebih praktis daripada cairan intravena. Cairan oral antara lain: pedialit, oralit, dll. Cairan infus antara lain: Ringer laktat, dll. Cairan diberikan 50-200ml/kgBB/24 jam tergantung kebutuhan atau status hidrasi. Untuk memberikan rehidrasi pada pasien perlu dinilai dulu derajat dehidrasi. Dehidrasi terdiri dari dehidrasi ringan, sedang dan berat. Ringan bila pasien mengalami kekurangan cairan 2-5% dari berat badan. Sedang bila pasien kehilangan cairan 5-8% dai 9
berat badan. Berat bila pasien kehilangan cairan 8-10% dari berat badan.
Prinsip menentukan jumlah cairan yang akan diberikan yaitu sesuai dengan jumlah cairan yang keluar dari tubuh. Macam-macam pemberian cairan: 1. BJ plasma dengan rumus: Kebutuhan cairan = BJ plasma – 1,025 x Berat Badan x 4 ml 0,001
2. Metode Pierce berdasarkan klinis: Dehidrasi ringan, kebutuhan cairan
= 5% x Berat Badan (kg)
Dehidrasi sedang, kebutuhan cairan
= 8% x Berat Badan (kg) 8
Dehidrasi berat, kebutuhan cairan
= 10% x Berat Badan (kg)
3. Metode Daldiyono berdasarkan skor klinis a.l (Lihat Tabel 1) Kebutuhan cairan = Skor x 10% x kgBB x 1 liter 15
Tabel 5. Skor Penilaian Klinis Dehidrasi. Klinis
Skor
Rasa haus/muntah
1
Tekanan darah sistolik 60-90 mmHg
1
Tekanan darah sistolik < 60 mmHg
2
Frekuensi nadi > 120 kali/menit
1
Kesadaran apati
1
Kesadaran somnolen, sopor atau koma
2
Frekuensi napas > 30 kali/menit
1
Facies cholerica
2
Vox cholerica
2
Turgor kulit menurun
1
Washer woman’s hand
1
Ekstremitas dingin
1
Sianosis
2
Umur 50-60 tahun
-1
Umur > 60 tahun
-2
Bila skor kurang dari 3 dan tidak ada syok, maka hanya diberikan cairan peroral (sebanyak mungkin sedikit demi sedikit). Bila skor lebih atau sama 3 disertai syok diberikan cairan per intravena. Cairan rehidrasi dapat diberikan melalui oral, enteral, melalui selang nasogastrik atau intravena. 9
Bila dehidrasi sedang/berat sebaiknya pasien diberikan cairan melalui infuse pembuluh darah. Sedangkan dehidrasi ringan/sedang pada pasien masih dapat diberikan cairan per oral atau selang nasogastrik, kecuali bila ada kontra indikasi atau oral/saluran cerna atas tak dapat dipakai. Pemberian per oral diberikan larutan oralit yang hipotonik dengan komposisi 29 g glukosa, 3,5 g NaCl, 2,5 g Natrium Bikarbonat dan 1,5 g KCl setiap liter. Contoh oralit generik, renalyte, pharolit dll. Pemberian cairan dehidrasi terbagi atas: a. Dua jam pertama (tahap rehidrasi inisial): jumlah total kebutuhan cairan menurut rumus BJ plasma atau skor Daldiyono diberikan langsung dalam 2 jam ini agar tercapai rehidrasi optimal secepat mungkin. b. Satu jam berikut/jam ke-3 (tahap kedua) pemberian diberikan berdasarkan kehilangan cairan selama 2 jam pemberian cairan rehidrasi inisial sebelumnya. Bila tidak ada syok atau skor Daldiyono kurang dari 3 dapat diganti cairan per oral. c. Jam berikutnya pemberian cairan diberikan berdasarkan kehilangan cairan melalui tinja dan insensible water loss (IWL).
Diet. Pasien diare tidak dianjurkan puasa, kecuali bila muntah-muntah hebat. Pasien dianjurkan justru minum minuman sari buah, teh, minuman tidak bergas, makanan mudah dicerna seperti pisang, nasi, keripik dan sup. Susu sapi harus dihindarkan karena adanya defisiensi lactase transien yang disebabkan oleh infeksi virus dan bakteri. Minuman berkafein dan alkohol harus dihindaari karena dapat meningkatkan motilitas dan sekresi 9
usus.
Obat anti-diare. Obat-obat ini dapat mengurangi gejala-gejala. a) Yang paling efektif yaitu derivate opioid missal loperamide, difenoksilat-atropin, tinktur opium. Loperamide paling disulai karena tidak adiktif dan memiliki efek
samping paling kecil. Bismuth subsalisilat merupakan obat lain yang dapat digunakan tetapi kontraindikasi pada pasien HIV karena dapat menimbulkan ensefalopati 10
bismuth. Obat antimotilitas penggunaannya harus hati-hati pada pasien disentri yang panas (termasuk infeksi Shigella) bila tanpa disertai anti mikroba, karena dapat memperlama pemyembuhan penyakit. b) Obat yang mengeraskan tinja: atapulgite 4x2 tab/hari, smectite 3x1 saset diberikan tiap diare/BAB encer sampai diare berhenti. c) Obat anti sekretorik atau anti enkephalinase: Hidrasec 3x 1 tab/hari
Obat antimikroba. Karena kebanyakan pasien memiliki penyakit yang ringan, self limited disease karena virus atau bakteri non invasif, ppengobtan empiric tidak dianjurkan pada semua pasien. Pengobatan empirik diindikasikan pada pasien-pasien yang diduga mengalami infeksi bakteri invasif, diare turis (Traveler’s diarrhea) atau immunosupresif.
VII.
Prognosis
Dengan memperhatikan penatalaksanaan dan pemakaian obat, serta syarat pengobatan dan menghilangkan faktor penyebab, maka penyakit ini dapat memberi prognosis yang baik.
VIII.
Pencegahan
Penyediaan sarana sanitasi
Program intensif pendidikan maternal terhadap ibu menyusui tentang keunggulan pemberian PASI bagi bayi.
IX.
Pertahankan tindakan pencegahan infeksi enterik. Lakukan tindakan cuci tangan yang benar.
Ajarkan anak dan keluarga untuk mencuci tangan yang benar.
Anjurkan orangtua untuk memvaksinasi bayinya dengan vaksin rotavirus.
Kesimpulan
Diare akut adalah diare yang awalnya mendadak dan berlangsung singkat, dalam beberapa jam sampai 7 atau 14 hari. Perlu diperiksa adanya tanda dehidrasi atau tidak 11
antara lain penurunan turgor, akral dingin, penurunan tekanan darah, peningkatan denyut nadi atau denyut jantung, tangan keriput seperti washer woman’s hand, kelopak mata cekung/tidak, penurunan kesadaran dan lain-lain. Pasien dengan diare karena virus, biasanya memiliki jumlah dan hitung jenis leukosit yang noramal atau limfositosis. Pasien dengan infeksi bakteri terutama pada infeksi bakteri yang invasif ke mukosa, memiliki leukositosis dengan kelebihan darah putih muda. Neutropenia dapat timbul pada salmonellosis. Penatlaksanaan yang dilakukan antara lain rehidrasi, diet yang sesuai, pemberian obat anti-diare dan obat antimikroba. Pencegahan dapat dilakukan yaitu penyediaan sarana sanitasi, program intensif pendidikan maternal terhadap ibu menyusui tentang keunggulan pemberian PASI bagi bayi. pertahankan tindakan pencegahan infeksi enterik, lakukan tindakan cuci tangan yang benar, dan lain-lain.
Daftar Pustaka
1. Mansjoer A, Triyanti K, Savitri R, Wardhani WI, Setiowulan W. Kapita selekta kedokteran. Edisi ke-3. Jakarta: Media Aesculapius FKUI; 2006.h.500-4. 2. Kolopaking MS. Diare. Dalam: Setiati S, Sari DP, Rinaldi I, Ranitya R, Pitoyo CW. Lima puluh masalah kesehatan di bidang ilmu penyakit dalam. Jakarta: Interna Publishing; 2008.h.102-8. 3. Mary E, Muscari. Panduan belajar: keperawatan pediatrik. Edisi ke-3. Jakarta: EGC;2005.h.115. 4. Noerasid H, Suraatmadja S, Asnil PO. Gastroenteritis (diare) akut. Dalam: Suharyono, Boediarso A, Halimun EM. Gastroenterologi anak praktis. Jakarta: FKUI;1988.h.51 -2. 5. Smith, Walker JA. Masalah pediatri di bidang gastroenterologi tropis. Dalam: Cook GC. Problem gastroenterologi daerah tropis. Jakarta: EGC; 2004.h.133-4. 6. Graber MA, Toth PP, Herting RL. Buku saku dokter keluarga. Edisi ke-3. Jakarta: EGC; 2006.h.163. 7. Jawetz E, Melnick J, Adelberg E. Mikrobiologi kedokteran. Edisi ke-20. Jakarta: EGC; 2008.h.489-95. 8. Suandi IKG. Diet pada anak sakit. Jakarta: EGC; 2008.h.61. 12
9. Kolopaking MS, Daldiyono. Diare akut. Dalam: Sodoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Kolopaking MS, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5, jilid 1. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.554-5.
13
