Lucrare de Licenta HIV Partea Generala

LUCRARE DE LICENŢĂ

HIV

SIBIU 2012

Infecţiile oportuniste la pacienţii seropozitivi HIV

CUPRINS PARTEA GENERALĂ .......................................................................................................... 4 I. Scurt istoric .......................................................................................................................... 4 II. Agent etiologic .................................................................................................................... 6 III.Epidemiologie .................................................................................................................. 10 IV. Patogenie ......................................................................................................................... 12 V. Tablou clinic şi stadializare ............................................................................................ 14 V.1. Stadii clinice ...................................................................................................... 14 V.2. Stadializare CDC .............................................................................................. 15 V.3. Manifestările neurologice produse de virusul HIV ....................................... 16 V.4. Miopatia din infecţia HIV ................................................................................ 19 V.5. Sindromul de slăbire generalizată (wasing syndrome) ................................. 19 V.6. Manifestări digestive în infecţia HIV .............................................................. 19 V.7. Infecţiile oportuniste ......................................................................................... 20 VI. Diagnostic pozitiv ........................................................................................................... 27 VII.Diagnostic de laborator ................................................................................................. 28 VIII. Diagnostic diferenţial .................................................................................................. 29 IX. Tratament ....................................................................................................................... 32 IX.1.Obiectivele tratamentului ................................................................................ 32 IX.2. Tratament profilactic ...................................................................................... 32 IX.3. Tratamentul cu antiretrovirale ...................................................................... 34 IX.4. Tratamentul infecţiilor oportuniste din stadiul SIDA ................................. 38



PARTEA GENERALĂ

I. SCURT ISTORIC Virusul imunodeficienţei umane face parte din familia retrovirusurilor. Retrovirusurile sunt virusuri care au capacitatea de a sintetiza o enzimă numită revers transcriptaza iar această enzimă determină sinteza unui lanţ de ADN pornind de la o matriţă ARN. Acest fapt conferă acestor virusuri abilitatea de a-şi integra informaţia genetică în genomul celulei gazdă. Primele retrovirusuri au fost identificate la animale ca fiind agenţi etiologici pentru diferite forme de cancer. Doi cercetători, D. Ellerman şi Bang, au reuşit în 1908 să inducă leucemia la găină administrând un extract filtrat bacteriologic de celule leucemice determinate de prezenţa unui retrovirus. P. Rous a obţinut premiul Nobel în medicină în anul 1966 pentru descoperirea pe care o făcuse în anul 1911. El a reuşit să inducă apariţia unui sarcom prin adminstrarea unui extract de celule infectate cu un retrovirus la păsări sănătoase. Bittner, Gross, Bernhardt, Temin şi alţi cercetători au efectuat experimente legate de retrovirusuri şi au contribuit la înţelegerea mai clară a acestora. În ceea ce priveşte retrovirusurile la om, la începutul deceniului al VIII-lea al secolului trecut s-a demonstrat că acestea determină sindromul de imunodeficienţă dobândită, leucemia cu celule T şi apariţia anumitor cancere. Agenţia federală de epidemiologie sau CDC (Center for Diseases Control) din Atlanta Georgia publică în 15 iunie 1981 prima comunicare oficială a manifestărilor clinice determinate de HIV (human immunodeficiency virus) în care sunt prezentate cinci cazuri, bărbaţi homosexuali cu vârste între 29 şi 36 de ani care sufereau de pneumonie cu Pneumocystis carinii.Câteva luni mai târziu s-au mai descpoerit alte cazuri care prezentau infceţii neobişnuite şi tumori (în special sarcomul Kaposi). Cercetările imunologice arătau că aceşti pacienţi prezentau un defect al limfocitelor T (erau afectate limfocitele T-helper), rezultând un deficit al imunităţii mediate celular. Acest fapt explică de ce aceşti pacienţi sufereau de boli determinate de agenţi infecţioşi împotriva cărora organismul în mod normal se poate apara fără a fi afectat.

4


În anul 1982 apare denumirea de sindrom imunodeficitar uman dobândit sau SIDA (aceasta prescurtare provine din limba franceză: syndrome d'immunodeficitaire acquis). [1,3,13.19] Luc Montagnier şi echipa lui de cercetători reuşesc să izoleze pentru prima dată virusul imunodeficienţei umane în 1983 în cadrul institutului Pasteur din Paris. Tot în acelaşi an Barre-Sinoussi şi colegii ei de la acelaşi institut izolează pentru prima dată virusul limfadenopatiei asociate iar în 1984 Robert Gallo împreună cu alţi cercetători declară că au descoperit virusul numit HTLV III (human T-cell lymphotropic virus type III).[3,13] În anul 1986 este izolat HIV-2, această tulpină este mai puţin agresivă decât HIV-1, are un timp de latenţă mai mare şi este mai frecvent întâlnită în tările din vestul Africii. În acelaşi an a început testarea primului medicament anti SIDA (azidotimidină-zidovudină sau retrovir).[3] Primul caz (pacient adult) din România a fost raprotat în anul 1986, iar în anul 1989 a fost raportat primul copil infectat cu HIV.[6]

5


II. AGENT ETIOLOGIC Agentul etiologic al sindromului imunodeficienţei umane dobândite este virusul HIV (vezi figura 1). Acesta este un ribovirus care face parte din familia Retroviridae (sau retrovirusuri), subfamilia lentiviridae.[6] În ce priveşte structura toate retrovirusurile sunt similare. Acestea au un diametru cuprins între 70 şi 130 nm şi au o anvelopă lipidică, mai la interior o capsidă icosaedrică cu un miez intern dens. Miezul conţine două lanţuri de ARN identice. Moleculele de ARN au o lungime de 8 pana la 10 kb (kilobaze) şi sunt complexate cu reverstranscriptaza şi ARNt. Particula virionică conţine alte proteine virale, cum ar fi integraza şi proteazele virale. ARNul are trăsături pe care le găsim în mod obişnuit la ARNm: un situs la capătul 5' al moleculelei, care este important în iniţierea translaţiei ARN-ului mesager şi un situs de poliadenilare la capatul 3', această trasatură influenţează turnoverul ARN-ului mesager. Cu toate acestea, ARN-ul retroviral nu este translatat; în schimb el este transcris în ADN (această formă a genomului viral mai este numită şi provirus).[11,8,15]

Figura 1 Imagine schematică a virusului HIV I (imagine preluată de pe [20])

6


Din punct de vedere antigenic virusul HIV se împarte în două tipuri: HIV 1 şi HIV 2. Din punct de vedere al genomului există multe asemănări între virusul HIV 2 şi virusului imunodeficienţei simiene (SIV- simian immunodefiency virus), acesta din urmă determinând o boală asemănătoare cu SIDA la maimuţa verde. Virusul HIV 1 este cel mai răspândit şi virulent retrovirus uman. Principala caracteristică a acestuia este că prezintă o variaţie genetică foarte mare, două izolate de HIV 1 nu sunt identice chiar dacă acestea provin de la acelaşi pacient. În urma unor analize filogenetice s-a permis identificarea a cel puţin zece subtipuri. GRUPUL M (major) cu subtipurile A, B, C, D, E, F, G, H, I, J şi GRUPUL O (outlier-deviat), care s-a identificat în Camerun. Subtipul B este cel mai răspândit în Europa de Vest şi Statele Unite ale Americii, în Romania cel mai răspândit este subtipul F, iar în Asia suptipul E este predominant.[19] Virusul HIV 1 prezintă trei gene structurale ale ARN-ului, foarte importante în alcătuirea, replicarea şi aderarea virusului de celulele gazdă (aceste gene se găsesc şi la celelalte retrovirusuri): 

gena gag (antigen de grup)- responsabilă de sinteza proteinelor capsidei şi

miezului: p17- proteina matrice (MA), p24- capsida (CA) şi p7- nucleocapsida (NC). 

gena pol (polimeraza)- responsabilă de sinteza proteinelor de replicare: p66

reverstranscriptaza (RT), p32 integraza şi p11 proteaza (PR) (acestea mai sunt denumite şi enzime virale). 

gena env (viral envelope)- codifică proteinele ce intră în alcătuirea învelişului

viral: gp160-glicoproteina precursor, gp120-glicoproteina de suprafaţă şi gp41glicoproteina transmembranară; aceste proteine au rol important în aderarea virusului de celulele gazdă. S-au mai identificat şi alte gene cum ar fi:  gena rev-activatoare a producţiei de virus  gena nef-reglatoare negativă a producţiei de virus  gena tat-transactivatoare, implicată în relaţia cu factorii de transcriere celulari  gena vif-promovează infectivitatea virionilor;  gena vpu-creşte producţia particulelor virale extracelulare. Celulele ţintă ale virusului HIV au pe suprafaţa lor receptori de tip CD4; glicoproteina 120 (aceasta glicoproteină este sintetizată datorită genei env) are o mare afinitate faţă de aceşti receptori. Principalele celule pe care virusul HIV se ataşează sunt: monocitele, macrofagele, limfocitul B, limfocitele T (mai ales limfocitele T-helper, care au mare 7


importanţă în coordonarea răspunsului imun), limfocitele NK (natural killer), fibroblaştii, promielocitele şi celulele microgliale cerebrale.[6,8,15,19] Ciclul de replicare al virusul HIV prezintă mai multe etape (Figura 2): 1. Atasarea si penetrarea celulară Proteinele de suprafaţă ale virusului se ataşează de receptorii CD4 ai limfocitului T sau de alta celulă ţintă. Pătrunderea în celulă se face prin endocitoză, anvelopa fuzionează cu membrana celulară. Tropismul celular al virusului HIV variază în funcţie de stadiul bolii. În infecţia primară sunt majoritare tulpinile macrofagotrope (aceste izolate utilizează coreceptorul pentru beta-chemokine) iar în infecţia tardivă predomină cele cu tropism pentru limfocite (aceste izolate nu sunt influenţate de beta-chemokine ci folosesc, pentru a iniţia endocitoza, coreceptorul fuzinei). 2. Reverstranscrierea Acest proces are loc sub acţiunea reverstranscriptazei, rezultând ADN-ul proviral care este circular. Iniţial reverstranscriptaza sintetizează un lanţ ADN, apoi este sintetizeat un al doilea lanţ ADN care este complementar cu primul. Pentru sinteza acestor lanţuri ADN este folosită matriţa ARN virală. 3. Integrarea ADN proviral Molecula de ADN dublu catenar rezultată în urma reverstranscrierii este translocată în nucleu iar aici, sub acţiunea integrazei (enzimă virală), ADN-ul viral este integrat în genomul celulei gazdă; poate persista mult timp fără să se exprime şi poate fi transmis în urma diviziunii la celulele fiice. 4. Transcriptia, translaţia ADN-ul viral este activat sub acţiunea unor cofactori (mitogeni, alte infecţii virale simultane, interleukine). Analiza secvenţelor genomice de la capetele genomului viral numite LTR (long terminal repeats) a demonstrat că există secvenţe capabile să lege cofactori celulari activatori ai transcrierii. Acest lucru demonstrează că aceste LTR au un rol important asupra reglării replicării virale. Există o serie de virusuri care activează HIV latent, dintre acestea menţionăm: virusul citomegalic, virusul herpes 6, 7 şi 8, virusurile HTLV (human T lymphotropic virus). ADN-ul viral este transcris în ARN-mesager (sub acţiunea ARNpolimerazei) care odată ajuns în citoplasmă, la nivel ribozomal, va determina sinteza proteinelor virale.

8


5. Sinteza proteinelor virale Proteinele virale se sintetizează întâi sub formă de poliproteine (la nivelul ribozomilor celulei gazdă) care apoi sunt clivate de proteazele virale. Sinteza de proteine virale este reglată prin mecanisme de feed back complicate, însă un rol deosebit îl au proteinele rev şi tat care blocheză efectul unor elemente care opresc replicarea. Acest proces este specific lentivirusurilor şi poate explica de ce proteinele virale sunt sintetizate pe tot parcursul infecţiei. 6. Asamblarea virionilor şi înmugurirea: aceste două fenomene au loc concomitent.[6,9,19] Ansamblarea are loc la nivelul membranei celulei gazdă, unde este format miezul viral (core) ce conţine proteine virale, enzime virale şi ARN-ul viral. Înmugurirea constă exocitoza miezului viral, care va prelua o parte din membrana celulei gazdă, iar apoi particula virală nou apărută se va maturiza pentru a pătrunde în altă celulă ţintă. [2,14]

Figura 2 Ciclul de replicare al virusului HIV (imagine preluata de pe [20]) 9


III. EPIDEMIOLOGIE Sursa de infecţie este persoana infectată cu HIV, aceasta transmite infecţia atât în perioada de primoinfecţie cât şi în stadiile ulerioare de boală. Căile de transmitere a virusului sunt: 

calea sexuală (sexul anal, vaginal, oral)



calea parenterală (contact direct cu reziduuri de sânge infectat);



calea verticală (înainte sau în timpul naşterii şi prin alăptare). Transmiterea sexuală Factorii de risc legaţi de această transmitere sunt: raporturi sexuale neprotejate

homosexuale dar şi heterosexuale, sexul oral, parteneri multipli, sau anonimi, prostituţie, prezenţa altor infecţii cu transmitere sexuală (gonoree, sifilis, Chlamydia trachomatis, condilomatoză, etc.), acestea cresc riscul de infecţie HIV prin leziunile pe care le determină în sfera genitală. Transmiterea parenterală Transmiterea pe această cale a fost posibilă pană la identificarea virusului HIV, prin intermediul transfuziilor de sânge sau derivate de sânge, la grupele de risc ce au necesitat transfuzii repetate (pacienţi hemofilici, persoane hemodializate, victime ale accidentelor de circulaţie, transplante de organe de la pacienţii infectaţi). Tot parenteral poate fi transmis virusul HIV dacă se folosesc instrumente tăietoare, înţepătoare (care i-au contact cu direct cu sângele) care au fost folosite pentru tratarea pacienţilor infectaţi HIV şi nu au fost sterilizate corespunzător. Virusul HIV nu se transmite prin administrarea intravenoasă de albumină umană, imunoglobuline sau prin administrare de vaccinuri. Consumatorii de droguri intravenoase sunt expuşi riscului de a avea coinfecţii HIV cu virusuri hepatitice cu transmitere parenterală (B, C), acelaşi risc il au şi persoanele aflate în detenţie (prin practici homosexuale şi consum de droguri cu administrare intravenoasă). Alte modalităţi de contaminare parenterală, non-medicală sunt: tatuaje, piercing, manichiură, pedichiură cu instrumentar nesterilizat corespunzător.

10


Transmiterea verticală Aceasta poate avea loc în viaţa intrauterină, în timpul naşterii dar şi postpartum prin alăptare (colostrul fiind cu cea mai mare cantitate de virus HIV). Există mai mulţi factori care pot favoriza transmiterea virusului, aceştia sunt: dobândirea infecţiei HIV în timpul sarcinii, sau stadiu avansat al infecţiei (viremie crescută a mamei), prematuritatea, naşterea naturală cu membrane rupte spontan, travaliu prelungit, tipul de virus cu care este infectată mama. Riscul de transmitere pe această cale poate fi redus prin iniţierea terapiei antiretrovirale începând cu săptămâna a 16-a de gestaţie, naşterea programată, prin cezariană, pe membrane intacte şi alimentaţie artificială a copilului de la naştere. Virusul HIV nu se transmite prin: cohabitare cu cei infectaţi, relaţii şcolare, joc în comun, îmbrăţişare, utilizarea de veselă, tacâmuri, bazine de înot, grupuri sanitare în comun, băi publice, expunere la urină, fecale, vărsături (exceptând hematemeza), înţepături de insecte.[6] HIV/SIDA în lume În fiecare zi a anului 2003 au avut loc aproximativ 14000 de noi infectări pe glob, dintre care 95% în ţările în curs de dezvoltare, iar în anul 2004 au avut loc aproximativ 17000 de noi infectări în fiecare zi. În anul 2007 s-au înregistrat aproximativ 2,7 milioane de cazuri noi de infecţie cu HIV şi 2,1 milioane de decese determinate de stadiul SIDA al infecţiei cu HIV. În decembrie 2009 numărul de persoane care trăiau cu HIV/SIDA (la nivel global) era cuprins între 31,4 şi 35,3 milioane. În acelaşi an s-au produs 2,6 milioane infectări cu HIV şi au decedat 1,8 milioane de persoane din cauza SIDA. HIV/SIDA în România Statisticile arată că în data de 31 decembrie 2005 existau în ţara noastră un număr de 9825 de cazuri de SIDA dintre care 7263 erau copii iar 2562 erau adulţi. Totalul cazurilor luate în evidenţiă cu infecţie HIV la sfârşitul anului 2005 era de 11187. În data de 30 iunie 2007 totalul cazurilor de SIDA din ţara noastră era de 10447, dintre care 7411 cazuri de copii cu SIDA şi 3036 de cazuri de adulţi cu SIDA. La data de 30 iunie 2011 trăiau aproximativ 10642 de persoane infectate cu HIV/SIDA. Din anul 1985 (începutul epidemiei) până în anul 2011 au fost înregistrate în România 17038 de cazuri cu HIV/SIDA, tot în această perioadă au fost înregistrate 5801 decese cauzate de SIDA. [10,23] 11


IV. PATOGENIE După infecţia primară virusul se răspândeşte în ganglionii limfatici. Organismul reacţionează şi inhibă viremia primară dar anumite particule virale reuşesc să scape prin fenomenul de reverstranscriere (îşi inseră informaţia genetică în genomul limfocitelor T cu receptori CD4), virusul devenind astfel nedetectabil pentru sistemul imun. Virusul rămâne în această stare o perioadă foarte lungă de timp, pacientul fiind asimptomatic. După această perioadă, sub acţiunea unor factori, reîncepe replicarea virală. Aceasta este foarte productivă în ganglionii limfatici: în fiecare zi sunt produşi 1010 virioni, 99% dintre aceştia sunt produşi de limfocitele CD4 în timpul unei infecţii citolitice. Sistemul imun compesează efectul citolitic al virusului prin stimularea diviziunii precursorilor limfocitari. Datorită acestui mecanism numărul limfocitelor CD4 din periferie se menţine constant (1000 cel/mmc) o anumită perioadă. După această perioadă apare o fază de declin, fază în care apar şi simptomele bolii. Criteriile de bază pentru iniţierea tratamentului antiviral sunt: -un număr de 500/mm3 limfocite CD4 sau mai mic -şi o încărcătură virală de aproximativ 10 000 copii ARN/ml. [16,19] Coreceptorii infecţiei HIV În anul 1996 a fost dovedit faptul că virusul HIV-1 are nevoie pentru pătrunderea în celulele ţintă (pe lângă prezenţa receptorul CD4) de nişte coreceptori: fuzina (denumit şi CXCR4) şi CCR5. a) Fuzina face parte din familia receptorilor proteinei G-domeniu 7 transmembranar. Complexul fuzină-CD4-GP120 permite moleculei gp41 să realizeze fuzionarea membranei lipidice virale cu membrana celulei ţintă, acest proces este valabil doar pentru stadiul avansat al infecţiei HIV, atunci când există tulpini virale limfotrope. Fuzina are un ligand natural care este factorul derivat din celulele stromale (SDF)-1. Acest ligand poate bloca penetrarea şi infectarea celulelor ţintă. b) CCR5 este un receptor de chemokine beta ce favorizează infectarea macrofagelor de către tulpinile virale cu tropism pentru aceste celule (aceste tulpini virale sunt prezente în general în faza asimptomatică). Liganzii naturali ai acestui receptor sunt reprezentaţi de toate cele trei chemokine beta (RANTES, MIP-1alfa şi MIP-1beta). Există persoane care au modificări determinate genetic ale receptorilor CCR5 iar acest lucru le conferă o rezistenţă la transmiterea sexuală a virusului HIV-1 şi dacă sunt deja infectaţi aceştia au un fenotip nonprogresiv (sunt supravieţuitorii de lungă durată). [16] 12


Factorii inductori şi supresori ai replicării virale Factori inductori exogeni Activarea sistemului imun de diferiţi germeni, prin activarea limfocitelor T (care au în componenţa lor genomul viral), poate determina o creştere a viremiei. Din această cauză sunt contraindicate vaccinările la pacienţii seropozitivi HIV. Factori inductori endogeni Aceştia sunt de fapt citokinele proinflamatorii: TNF alfa (cel mai puternic inductor), IL-6, IL-1 beta. Factori supresori endogeni Se postulează că limfocitele CD8 şi macrofagele sunt sursa unor factori supresori. Posibilii inhibitori sunt beta-chemokinele, aceste substanţe au rol chemotactic în cursul inflamaţiei. Un rol important în patogenia virusului HIV îl are şi variabilitatea pe care o are virusul HIV atât din punct de vedere antigenic cât şi al proprietăţilor biologice care conduce la abolirea răspunsului imun (imunospuresia din evoluţia infecţiei în stadiul SIDA). Glicoproteinele anvelopei au o imunogenitate redusă, acest lucru având şi el contribuţie atât la evoluţia cronică a infecţiei cât şi la potenţialul contagios al subiecţilor infectaţi (indiferent dacă aceştia au simptome sau nu).[19] Efectul neuropat al virusului HIV La 10-20% din pacientii infectaţi cu HIV primele manifestări clinice sunt legate de afectarea neuorologică pe care o dă virusul HIV; la pacienţii in stadii avansate manifestările neuorologice apar într-un procent şi mai mare (la 60 % din pacienţi). Virusul HIV străbate bariera hematoencefalică în primele etape ale infecţiei. Acest lucru este dovedit prin faptul că virusul a putut fi identificat în creier, în nervi şi în lichidul cefalorahidian la pacienţi în toate stadiile de infecţie HIV indiferent dacă aceştia aveau sau nu simptome neurologice. Prezenţa virusului la nivelul sistemului nervos central poate fi asimptomatică sau se poate manifesta sub forma unei encefalite, a unei meningite acute aseptice sau sub forma unei polineuropatii inflamatorii. Efectul patogenetic al virusului HIV nu este unul direct, acesta afectează ţesutul nervos prin intermediul macrofagelor care activate de virus încep să producă factori neurotoxici (radicali liberi, dereglări ale citokinelor şi ale chemokinelor).[21]

13


V. TABLOU CLINIC. STADIALIZARE V. 1. STADII CLINICE 1. PRIMOINFECŢIA După pătrunderea virusului în organism, majoritatea subiecţilor prezintă o simptomatologie care poate induce o altă supoziţie diagnostică. Astfel pot să apară următoarele manifestări: -sindrom mononucleozic acut: febră, adenopatii, mialgii, artralgii, disfagie, erupţie tegumentară şi ulceraţii la nivelul mucoaselor (mucoasa genitală, bucală, esofagiană). -manifestări neurologice: meningită acută limfocitară, encefalită acută, paralizie facială, mielopatie, sindrom Guillan Barre, neuropatie. -tulburări psihice: apar psihoze acute care dispar după cateva săptămâni.[6]

2. STADIUL ASIMPTOMATIC Acest stadiu clinic este unul variabil în ceea ce priveşte durata. Deşi nu există simptome în această perioadă, virusul este însă activ (atât din punct de vedere replicativ cât şi din punct de vedere al efectului citopat). Din punct de vedere al examenului obiectiv al pacientului se decelează la 50 % din cazuri o adenopatie generalizată persistentă. [6]

3. STADIUL SINDROMULUI SIMPTOMATIC TIMPURIU (SIMPTOMATIC MINOR) În acest stadiu apar anumite manifestări clinice care nu sunt caracteristice bolii de bază dar sunt cauzate de scăderea lentă a numărului de limfocite T şi implicit a sistemului imunitar. Astfel pacienţii pot prezenta infecţii fungice sau virale cutanate cum ar fi: - dermatită seboreică a feţei, a pielii păroase, - prurigo cronic, foliculite, - herpes zoster, veruci, - condiloame, - candidoză genitală, - candidoză bucală de diferite tipuri, - ulceraţii aftoase, - leucoplazia păroasă a limbii (determinată de virusul Ebstein-Barr). [6]

14


4. STADIUL SIDA Caracteristică pentru acest stadiu este apariţia infecţiilor oportuniste sau a tumorilor maligne. [6]

IV. 2. STADIALIZAREA CDC În anul 1993 CDC a făcut o clasificare a infecţiei HIV pornind de la valorile limfocitelor CD4+ circulante.

1. STADIUL A Acest stadiu se subîmparte în A1 (număr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), A2 (număr de limfocite CD4 circulante între 200 elemente/mm3 şi 499 elemente /mm3) şi A3 (număr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). Din punct de vedere clinic acesta corespunde primoinfecţiei, stării asimptomatice şi limfadenopatiei generalizate persistente.

2. STADIUL B Acest stadiu se subîmparte şi el în B1 (număr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), B2 (număr de limfocite CD4 circulante între 200 elemente/mm3 şi 499 elemente /mm3) şi B3 (număr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). În acest stadiu apar primele manifestări clinice determinate de imunodepresie dar care nu sunt incluse în stadiul C. Exemple: -neuropatia periferică - angiomatoza bacilară, - candidoza orofaringiană, - candidoza vaginală persistentă (rezistentă la tratament), - displazia de col uterin, - febră peste 38 grade C sau - diaree cu durată peste o lună, - leucoplazia păroasă a limbii, - apariţia leziunilor caracteristice de zona zoster (specific la aceşti pacienţi este faptul ca dermatoamele în care apar leziunile încep să varieze, spre deosebire de pacienţii fără infecţie HIV unde leziunile interesează mereu acelaşi dermatomer), - purpură trombocitopenică idiopatică, - salpingite. 15


3. STADIUL C Există de asemenea trei substadii: C1 (număr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), C2 (număr de limfocite CD4 circulante între 200 elemente/mm3 şi 499 elemente /mm3) şi C3 (număr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). În ceea ce

priveşte simptomatologia, acest stadiu se suprapune peste stadiul de

SIDA.[6] IV. 3. MANIFESTĂRILE NEUROLOGICE PRODUSE DE VIRUSUL HIV A. Meningita aseptică Meningita aseptică poate fi observată în toate stadiile bolii, mai puţin în formele avansate. În cazul seroconversiei acute pacienţii pot manifesta cefalee, fotofobie şi, în unele cazuri, encefalită. Examinarea LCR arată pleiocitoză limfocitară, proteinorahie crescută şi glicorahie normală. Se poate observa şi afectarea nervilor cranieni. Afectarea neurologică se rezolvă în general spontan în 2-4 săptămâni; totuşi la unii pacienţi semnele şi simptomele pot persista cronic. Asemenea episoade pot aparea oricând pe parcursul infecţiei HIV, dar devin din ce în ce mai rare după dezvoltarea SIDA, demonstrând că meningita aseptică aparută in contextul infectiei HIV este o boală mediată imun. [11,16]

B. Encefalopatia HIV Aceasta se manifestă printr-un sindrom demenţial progresiv subcortical şi evoluează cu atrofie corticală şi dilatare ventriculară secundară. Principalele semne constau in scaderea capacităţii de concentrare, scăderea memoriei, dificultăţi la citit şi dificultate în îndeplinirea sarcinilor complexe. Iniţial aceste semne nu pot fi diferenţiate de cele ale unei depresii sau astenii. Pe langă dementă pot să apară deficitul motor şi tulburări de comportament. Printre problemele motorii sunt mers nesigur, tulburări de echilibru, tremorul şi dificultatea în alternarea rapidă a mişcărilor. Diagnosticul acestor modificări se pune pe baza simptomelor (vezi tatelul 1) şi prin intermediul investigaţiilor imagistice, cea mai fidelă fiind rezonanţa magnetică nucleară.[6,11]

16


Tabelul 1 Stadializarea clinică a encefalopatiei HIV (complexul de demenţă asociat SIDA) Stadiul 0 Funcţii motorii şi mentale normale (normal) Stadiul 0,5 Lipsa simptomelor sau acestea sunt minime, echivoce, fără afectarea (subclinic) capacităţii de muncă sau de a efectua activităţile zilnice. Pot fi prezente semne uşoare (răspunsuri cu greutate, lentoare în mişcările oculare sau ale extremităţilor). Forţa musculară şi mersul sunt normale Stadiul (uşor)

1 Poate să efectueze munca şi activităţile zilnice (efectuează mai greu acţiunile mai complicate) dar există dovezi clare ale înrautăţirii activităţilor funcţionale, motorii sau intelectuale (semne şi simptome ce pot include performanţe la testările neuropsihice). Poate sa se deplaseze neasistat.

Stadiul 2 Poate să efectueze activităţile de bază de autointreţinere, dar nu poate să (moderat) meargă sau să realizeze activităţi mai solocitante. Poate fi tratat în ambulator, dar poate necesita un ajutor. Stadiul (sever)

3 Incapacitate intelecutală majoră (nu poate urmări ştirile sau evenimentele personale, nu poate susţine o conversaţie complexă, lentoare considerabilă în toate mişcările) sau incapacitate motorie (nu se poate deplasa neasistat, adesea cu lentoare şi stângăcii ale braţelor).

Stadiul 4 Aproape vegetativ. Întelegerea şi manifestările intelectuale şi sociale sunt la (terminal) un nivel rudimentar. Mut sau aproape mut. Paraparetic sau paraplegic cu incontinenţă urinară şi fecală. Tabel 1 (preluat din manualul MERK) C. Afectarea maduvei spinării (mielopatia) Măduva spinării este afectată la aproximativ 20% din pacienţii cu SIDA, adesea ca parte a encefalopatiei HIV. De fapt 90% din pacienţii cu mielopatie asociată infecţiei HIV au manifestări de dementă, sugerând că un proces patologic similar este responsabil de ambele situaţii. La pacienţii cu SIDA se observă trei tipuri principale de afectare medulară. a) Mielopatia vacuolară Aceasta este patologic similară degenerarii combinate subacute a maduvei, precum celei din anemia pernicioasă. Mielopatia vacuolară este caracterizată printr-un debut subacut 17


şi adesea se prezintă cu tulburări de mers, predominant ataxie şi spasticitate. Aceasta poate să progreseze cu afectarea vezicii urinare şi afectare intestinală. La examenul obiectiv se poate observa o accentuare a reflexelor osteotendinoase şi prezenţa semnului Babinski.

b) Mielopatia prin afectarea cordoanelor posterioare Manifestările din acest tip de mielopatie se caracterizează prin dispariţia sensibilităţii proprioceptive conştiente, a sensibilităţii vibratorii şi prin ataxie senzorială.

c) Mielopatia prin afectarea tracturilor spinotalamice Această formă de mielopatie se manifestă prin parestezii şi disestezii la nivelul membrelor inferioare. Din nefericire aceste simptome nu raspund la terapia antiretrovirală şi tratamentul e în primul rând de susţinere. [6,11] D. Neuropatia periferică Neuropatiile periferice sunt obişnuite la pacienţii cu infecţie HIV; acestea apar în toate stadiile bolii şi îmbracă o varietate de forme. In fazele timpurii ale infecţiei HIV, poate să apară o polineuropatie demielinizantă inflamatorie acută, asemanatoare cu sindromul Guillain-Barre. Obişnuit, pacienţii se prezintă cu oboseala progresivă, dispariţia reflexelor şi modificări senzoriale minimale. La biopsia de nerv periferic se observă un infiltrat prerivascular, sugerând o etiopatogenie autoimună. Deşi este, în general, o boală autolimitată, în cazuri severe se poate efectua plasmafereză, se pot administra pe cale sistemică imunoglobuline sau glucocorticoizi (aceştia au efect imuno supresiv şi se administrează doar în situaţii refractare la alt tratament), aceste măsuri având efect benefic într-o oarecare măsură.. Un alt tip de neuropatie periferică autoimună observata la pacienţii cu SIDA este mononevrita multiplex. Această arterită necrotizantă a nervilor periferici apare, în general, la pacienţii cu grade moderate de imunosupresie. Neuropatia periferică cea mai frecventă la pacienţii cu HIV apare în general la membrele inferioare, este progresiv ascendentă şi este predominant senzitivă. Deşi este clinic prezentă la 30-40% din pacienţi, 2/3 din pacienţii cu SIDA pot avea semne de boală a nervilor periferici demonstrată electrofiziologic. Această polineuropatie se prezintă cel mai adesea ca senzaţii de arsură dureroasă simetrică, bilaterală, în membrele inferioare. [6,11]

18


IV. 4. MIOPATIA DIN INFECTIA HIV Aceasta este cauzată de următorii factori: virusul insuşi, zidovudina şi sindromul de slăbire generalizată- wasting syndrome. Miopatia HIV-asociată poate avea mai multe grade de severitate, de la o creştere asimptomatică a creatinkinazei, pană la un sindrom subacut caracterizat prin pareza musculaturii proximale şi mialgii. Astenia musculară profundă se poate întâlni după tratamentul prelungit cu zidovudină. Efectul secundar toxic al medicamentului pare sa fie în legatură cu capacitatea acestuia de a interfera cu funcţionarea polimerazei mitocondriale şi dispare după întreruperea tratamentului. Histologic, trăsătura caracteristică o reprezintă fibrele roşii “zdrenţuite”.[11] IV. 5. SINDROMUL DE SLĂBIRE GENERALIZATĂ (WASTING SYNDROME) Acest sindrom este caracterizat prin scăderea în greutate; involuntar; cu peste 10% din greutatea iniţială, aceasta fiind asociată cu febră intermitentă sau constantă, cu diaree cronică sau oboseală mai mult de 30 de zile, în absenţa unei cauze definitorii (exceptând infecţia HIV). Sindromul acesta poate fi definitoriu pentru stadiul SIDA la unii pacienţi infectaţi HIV. Caracteristic sindromului de slăbire este hipotrofia musculară importantă, cu degenerscenţa miofibrilelor şi ocazional pot să apară şi elemente de miozită. [11] IV. 6. MANIFESTĂRI DIGESTIVE ÎN INFECŢIA HIV Candidoza orofaringiană însoţeşte frecvent esofagita candidozică. Pentru a dovedi această etiologie trebuie făcut un examen histologic. Pot apărea dureri retrosternale care pot fi urmarea unor ulceraţii apărute la nivel esofagian, determinate de citomegalovirus (CMV), de virusul herpes simplex tip I sau de angeite de natură neprecizată. Diareea cronică poate să apară în peste 50% din cazuri. Agenţii etiologici cel mai frecvent incriminaţi sunt Crysptosporidium şi Microsporidium. Colitele localizate sau difuze sunt în general diagnosticate prin colonoscopie şi pot avea uneori manifestări asemănătoare colitei ulcero-hemoragice. Acestea sunt cel mai frecvent determinate de CMV. Micobacteriile atipice (localizate la nivel digestiv) pot să determine scădere în greutate, febră, diaree şi malabsorbţie. Din punct de vedere hepatobiliar pot să apară manifestări de tip colecistită, colangită sclerozantă (determinate cel mai frecvent de CMV, Cryptosoridium, Microsporidium), 19


sindrom de citoliză sau de colestază (determinate cel mai adesea de micobacterii, toxoplasma, CMV, Cryptococus sau de hepatotoxicitatea anumitor antiretrovirale). [16] IV. 7. INFECŢIILE OPORTUNISTE Aceste afecţiuni apar în stadiul de SIDA şi sunt determinate de numeroşi agenţi etiologici. Infecţiile oportuniste sunt cauza principală de morbiditate şi mortalitate la pacienţii infectaţi HIV. Cam 80% din pacienţii cu SIDA mor ca rezlultat direct al unei infecţii datorate agenţilor oportunişti. Spectrul clinic al bolilor determinate de infecţiile oportuniste este în continuă schimbare, pe masură ce pacienţii trăiesc mai mult şi pentru ca s-au dezvoltat tratamente şi profilaxii noi şi mai eficiente. În ceea ce priveşte tipul etiologic putem vorbi de infecţii parazitare, infecţii fungice, infecţii bacteriene, infecţii virale şi neoplazii.[6,11] A. Infecţii parazitare Acestea pot fi determinate cel mai frecvent de: Pneumocystis carinii (interesează plămânul), Toxoplasma gondii (interesează sistemul nervos central, retina şi plămânii), Cryptosporidium (afectează tubul digestiv şi căile biliare), Isospora belli (interesează tubul digestiv), Microsporidium (interesează tubul digestiv şi aparatul urinar).[6,11] 1) Pneumocystis Carinii determină frecvent pneumonie care are următoarele manifestări: tuse seacă, febră, dispnee progresivă, dureri retrosternale caracteristice, care adesea sunt accentuate în inspir şi care sunt descrise ca inţepături sau arsuri. Caracteristic pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii din infectia HIV, faţă de infecţia cu acelaşi germen la pacientii imunodeprimaţi prin altă patologie, este evoluţia lenta, simptomele fiind vagi timp de săptămâni. În ce priveşte examenul obiectiv semnele sunt destul de sărace, uneori semnele caracteristice pneumoniei pot lipsi. Murmurul vezicular este normal sau uşor diminuat. Ocazional se pot auzi ronhusuri sau chiar wheezing, în special la pacienţii cu alte afecţiuni pulmonare, semnele de condensare pulmonară fiind de obicei absente. Din punct de vedere radiologic aspectul este acela de pneumonie interstiţială sau alveolointerstiţială difuză bilaterală, predominant perihilar, fără lichid pleural sau adenopatie hilară şi nu răspunde la terapia antibiotică obişnuită. La 2% din cazuri se complică cu pneumotorax, mai frecvent la pacienţii cu antecedente de pneumonie cu pneumocystis carinii şi la cei care au primit aerosoli cu pentamidină pentru profilaxie. [6,11] In afară de pneumonie, Pneumocystis carinii mai poate determina infecţie otică. Se 20


prezintă obişnuit ca o masă polipoidă unilaterală, în canalul auditiv extern. Poate de asemenea cuprinde şi urechea medie, putându-se extinde chiar la mastoidă, ceea ce determină anomalii la radiografia de craniu. Pacienţii se plâng de otalgii şi la jumatate din cazuri s-a raportat perforarea membranei timpanice. Alte manifestări cuprind leziuni ale coroidei (acestea fiind de obicei asimptomatice), leziuni vasculare (vasculită necrozantă care se aseamană cu boala Buerger), hipoplazie medulară şi ocluzie intestinală. Diagnosticul etiologic este susţinut prin examenul microscopic al lichidului de lavaj bronhoalveolar unde, prin intermediul unor coloraţii speciale (Gomori-Grocott) sau prin imunofluorescenţă pot fi depistate kystele sau trofozoiţii de Pneumocystis Carinii.[6,11] 2) Toxoplasma gondii (agentul etiologic al toxoplasmozei) este cauza cea mai frecventă de infecţie oportunistă a SNC la pacientii cu SIDA, reprezentând 38% din toate infecţiile oportuniste de acest gen. Toxoplasma gondii afectează pacienţii în stadiul SIDA care au valori ale limfocitelor T CD4 sub 100/mm3. Infecţia primară cu toxoplasma gondii este în mod obişnuit asimptomatică şi apare timpuriu în cursul vieţii. Deşi în timpul infecţiei primare, la un pacient imunocompromis, se poate produce o infecţie diseminată letală care implică plămânul, mioacardul şi creierul, acest sindrom este rar observat la pacenţii cu infecţie HIV. Aceşti pacienti prezintă clinic cefalee, febră, somnolenţă, dezorientare, crize convlusive, deficit motor. Aceste manifestări sunt similare cu cele care apar în encefalopatia determinată de HIV. De aceea diagnosticul trebuie confirmat imagistic şi prin examen bacteriologic al lichidului cefalorahidian, la microscopie directă se observă tachyzoiţii (vezi figura 5).[6,11]

Figura 5 tachyzoiţi aspect microscopic (imagine preluată de pe [20])

21


B. Infecţii fungice Cryptococcus neoformans (vezi figura 6) este principala cauză de meningită la pacienţii cu SIDA. Această ciupercă este ubicuitară, are o capsulă polizaharidică şi determină infecţii serioase, ameninţătoare de viaţă, la 6-12% din pacienţii cu SIDA.[11] Cryptococoza determină un ansamblu de manifestări cu debut frust, care constau în febră (la 100 % dintre pacienti), greaţă, vărsături (la 40 % din pacienti), alterarea stării psihice, cefalee, iar în 50 % din cazuri apare un sindrom meningean clinic; mai pot aparea (foarte rar) şi crize comiţiale sau deficite neurologice focale. Pe langă sidromul meningean aceşti pacienţi prezintă aglomerări criptococice ce sunt vizibile la RMN ca leziuni inelare. În afară de manifestările date de afectarea SNC, pot să apară şi manifestări pulmonare (vezi figura 7) care cosntau în febră, tuse, dispnee şi în unele cazuri hemoptizii. Simptomele sunt adesea prezente cu mult timp înainte de diagnosticare (cu săptămâni sau chiar luni înainte), ca şi în cazul multor infecţii oportuniste asociate cu SIDA, de aceea e importantă ridicarea suspiciunii cât mai devreme pentru o diagnosticare cât mai precoce. Manifestările rare ale infecţiilor criptococice la cei cu infecţie HIV, includ  leziuni ale pielii, asemănătoare cu molusculum contagiosum, 

limfadenopatie,

 ulcere palatine şi linguale,  artrită,  gastroenterită,  miocardită si  prostatită- prostata poate servi şi ca rezervor pentru infecţiile latente. Pentru diagnostic este necesar a evidenţia acest agent în lichidul cefalorahidian, prin examinare prin coloraţie specială, tuş de China, germenii pot fi vizualizaţi la microscopie optică sau se cultivă pe medii de cultură. O metodă indirecta de evidenţiere este prin măsurarea titrului de antigene criptococice în sânge sau în LCR. [6]

22


Figura 6 celule de Cryptococcus (imagine preluata de pe [20])

Figura 7 Nodul pulmonar determinat de Cryptococcus la Radiografie toracică simplă în incidenţă anteroposterioară la un pacient asimptomatic. (imagine preluată de pe [16])

23


C. Infecţii bacteriene 1) Mycobacterium Tuberculosis Tuberculoza reprezintă o infecţie oportunistă majoră, aceasta fiind un indicator fidel al imunodepresiei determinate de virusul HIV. Virusul HIV este cel mai important factor de reactivare a tuberculozei latente. În ceeea ce priveşte manifestările clinice acestea depind de stadiul infecţiei HIV. În primele stadii (cu valori ale limfocitelor CD4 de peste 300/mm3 ) tuberculoza are frecvent localizare pulmonară şi se manifestă ca la persoanele imunocompetente (febră/subfebrilităţi, scădere ponderală, tuse productivă, hemoptizie). La pacienţii care se află în stadii mai avansate, tuberculoza apare fie la nivel pulmonar cu aspect atipic, fie cu localizare extrapulmonară: osoasă, medulară, de tract urinar sau gastrointestinal, hepatică, ganglionară, splenică sau la nivelul sistemului nervos central. 2) Mycobacterium Avium Acest germen determină frecvent o infecţie diseminată cu stare generală alterată, febră, transpiraţii nocturne, agravarea unei anemii la un pacient cu valori ale limfocitelor CD4 sub 50/mm3. Din cauza depresiei imunităţii mediate celular, testul intradermic la tuberculină este pozitiv doar in 30-50 % din cazuri. Diagnosticul de certitudine este pus pe evidenţierea Bacilului Koch în culturile făcute din sputa pacientului sau prin efectuarea unor teste mai rapide cum ar fi Quantiferon (tuberculosis specific interferon gamma release assays) sau PCR (Polymerase chain reactions). 3) Alte infecţii bacteriene Pneumococul şi Pseudomonas aeruginosa determină frecvent infecţii în sfera ORL şi la nivel pulmonar. Bartonella henselae şi Bartonella quintana determină forme severe de infecţii sistemice, ele fiind responsabile de febră prelungită, pelioză hepatică, leziuni cutanate pseudokaposiene.[6] D. Infecţiile virale şi neoplaziile 1) Sarcomul Kaposi reprezintă o afecţiune malignă proliferativă vasculară asociată infecţiei cu virusul herpetic 8. În forma cutaneomucoasă (cea mai frecventa) leziunile apar la nivelul extremităţilor şi au aspectul unor noduli infiltraţi violacei (vezi figura 8). Cea mai gravă dintre localizările viscerale este cea pulmonară, aceasta ducând la decesul pacientului. Diagnosticul se pune pe baza examenului anatomopatologic al formatiunilor, unde se evidenţiază o proliferare angiomatoasă şi fibroblastică. 24


Figura 8 Sarcomul Kaposi (imagine preluată de pe [20]) 2) Limfoamele La pacienţii infectaţi HIV limfoamele non-hodgkiniene sunt de 200-500 ori mai frecvente decât în populaţia generală. Limfomul Burkitt survine în stadii iniţiale (limfocite CD4 peste 200/mm3), cu localizare ganglionară (vezi figura 10). Limfomul imunoblastic apare în stadiile avansate ale infecţiei HIV şi are localizare extraganglionară (digestivă, cerebrală), pe fondul unui sindrom febril prelungit, însoţit de scădere ponderală importantă. Diagnosticul pozitiv este pus pe baza rezultatului biopsiei ganglionare, medulare sau viscerale. [6]

25


Figura 10 Figura reprezintă etajul inferior al feţei unui pacient cu limfom Burkitt care prezinta (secundar proliferării tumorale) disrupţia dinţilor şi obstrucţia partială a căilor aeriene. imagine preluată de pe [20]

26


V. DIAGNOSTIC POZITIV Examenul clinic (anamneza şi examenul obiectiv) nu oferă foarte multe informaţii legate de infecţia HIV însă poate să orienteze foarte mult gândirea clinicianului. Datele epidemiologice pot aduce un aport diagnostic deosebit de important (un exemplu este apartenenţa subiectului la un grup cu risc de boala). În ce priveste examenul obiectiv, semnele sunt polimorfe şi nespecifice (scădere ponderală, hepatomegalie, splenomegalie, candidoză orală persistentă, diaree trenantă recidivantă, suferinţă neurologică, boli maligne, ş.a.). În cazul în care subiectul se află în faza de latenţă clinică, diagnosticul este susţinut doar de datele epidemiologice şi de rezultatele investigaţiilor de laborator. În ce priveşte simptomele acestea sunt împărţite în simptome majore şi simptome minore. A. Simptome majore 

scădere ponderală cu peste 10%



febră prelungită (continuu sau intermitent)



diaree cronică (peste o lună)



infecţii repetate ale tractului respirator (la copil) B. Simptome minore



limfadenopatie generalizată



candidoză orofaringiană



dermatite generalizate



infecţii comune repetate



herpes zoster recurent



parotidită cronică (în special la copii) Pentru a suspecta că un pacient suferă de SIDA trebuie să existe cel puţin două

simptome majore în asociere cu cel puţin un simptom minor, în absenţa altor cauze cunoscute de imunodeficienţă. [18,22]

27


VI. DIAGNOSTIC DE LABORATOR 1. Deficitului imunologic poate fi demonstrat prin următorii parametri: -limfocite T CD4+ -limfocite T CD8+ -raport CD4/CD8 -teste cutanate pentru diverse antigene (urlian, candida, trychophyoton, PPD) -imunoglobulinele serice (mai ales IgG şi IgA) După cum se observă în cele de mai sus numărul de limfocite T CD4 este folosit pentru încadrarea pacientului intr-un anumit stadiu de evoluţie şi tot în funcţie de acest parametru se ia în considerare instituirea tratamenului cu antiretrovirale. 2. Examene de laborator pentru confirmarea infecţiei cu HIV A. Teste serologice orientative Prin metode imunoenzimatice se detectează prezenţa anticorpilor anti-HIV1 şi/sau anti-HIV2. Acest test are o sensibilitate şi o specificitate de peste 99% insă are o valoare predictivă pozitivă mai scazută în populaţiile cu incidenţă redusă a infecţiei cu HIV, caz în care trebuie făcut un test de confirmare: Western Blot, imunofluorescenţă indirectă, radioimunoprecipitare. Testul Western Blot este mai specific decât ELISA (dar este mai puţin sensibil). Principiul acestui test constă în detectarea anticorpilor serici folosind proteine HIV separate prin electroforeză şi blocate pe benzi de nitroceluloză. Criterii de interpretare pentru testul Western Blot: -Conform CDC, pentru pozitivarea testului este necesară prezenta a cel puţin două benzi corespunzând proteinelor virale p24, gp41 şi gp 120/160. -Conform OMS, pentru pozitivarea testului este necesară prezenţa a cel puţin două benzi corespunzând proteinelor de inveliş gp40, gp120 şi gp160. Astfel din punct de vedere serologic avem trei situatii: -

seropozitiv

-

seronegativ

-

examen serologic indeterminat

Criteriile unui rezultat serologic pozitiv sunt: un test ELISA repetat pozitiv şi un test Western Blot pozitiv. 28


Rezultatele fals pozitive (test ELISA pozitiv si test Western Blot pozitiv în absenţa infecţiei cu HIV) sunt întâlnite foarte rar şi sunt explicate prin prezenţa unor boli autoimune sau prin vaccinare experimentală anti-HIV. Această situatie poate fi intalnită în populaţii cu prevalenţa redusă a infecţiei (sub 0,0007%) şi la nou-născuţii neinfectaţi ai mamelor infectate HIV şi se explică prin transferul transplacentar de anticorpi de la mamă la făt. Din această cauză testele serologice de screening nu se folosesc în diagnosticul infecţiei HIV la nounascut. Rezultatele fals negative apar în perioada de fereastră imunologică, la cei cu agamaglobulinemie, la cei infectaţi cu tulpini cu omologie genetică redusă cu HIV-1 (tulpini din grupul O) sau la cei cu raspuns imunologic atipic. Examenul serologic indeterminat constă în pozitivarea tesului ELISA şi în prezenţa doar a unei singure benzi a testulul Western Blot (de obicei p24). Situaţiile în care apare examenul serologic indeterminat sunt: seroconversie în curs de desfăşurare, infecţie cu HIV avansată insoţită de scăderea titrului p24, prezenţa unor alloanticorpi incrucişaţi în sarcină, transfuzii de sânge, transplante de organ, prezenţa unor autoanticorpi în boli autoimune, de colagen sau procese maligne, persoane infectate HIV-2 (dacă trusa de testare nu conţine antigene corespunzatoare HIV-2). Pentru elucidarea examenului serologic indeterminat se repetă testele. Conform OMS la persoanele cu semne clinice sugestive de infecţie HIV se recomandă efectuarea a două teste ELISA, iar dacă acestea sunt pozitive se mai efectuează un test ELISA care trebuie să fie şi el de asemenea pozitiv (toate cele trei teste trebuie efectuate cu truse care folosesc alt principiu).[18]

B. Diagnosticul direct Acesta constă în detectarea directă a proteinelor virale (antigenul p24), a acizilor nucleici virali sau în cultivarea virusului pe medii specifice de cultură. Acest diagnostic intră în discuţie atunci când pacienţii se află în fereastra imunologică (în primele 3-6 luni de la infectare). Antigenul p24 se dozează prin metode imunoenzimatice (ELISA). Specificitatea acestui test este foarte înaltă însă numai 20-30% din persoanele infectate cu HIV au antigen decelabil. Sensibilitatea testului poate creste mult după disocierea antigenului din complexele antigen-anticorp. Acest test este util la persoanele suspecte de infecţie acută sau cu debut recent. 29


Cultura virala reprezintă un test prin care se preleveaza mononucleare din sângele periferic al unui pacient infectat HIV, apoi acestea sunt co-cultivate cu limfocite stimulate cu PHA (phytohaemagglutinin) de la un subiect sănătos. Rezultatul pozitiv constă în determinarea antigenului p24 în supernatantul culturii. Sensibilitatea testului variază între 10 şi 100% dar specificitatea lui este de aproape 100%. Acest test se efectuează doar în laboratoare supraspecializate. Detectarea acizilor nucleici virali se bazează pe metode de amplificare genică (prin tehnica PCR-polymerase chain reaction). Acest test este foarte util în diagnosticul infecţiei acute, fiind mai sensibil decât detectarea antigenului p24 însă pentru efectuarea lui sunt necesare echipamente mult mai sofisticate şi este mai costisitor. Testul PCR cantitativ pentru ARN-HIV (numărul de copii ARN din plasmă, sau încărcătura virală) este foarte important pentru monitorizarea evoluţiei bolii, formularea prognosticului şi urmărirea rezultatelor medicaţiei. Unitatea de masură folosită este de copii per ml. Testele obişnuite detectează viremie de cel puţin 400 de copii/ml, iar cele ultra sensibile pot ajunge la 20-50 de copii/ml. Ritmul determinărilor: iniţial se fac două determinări la interval de două săptămâni pentru a se stabili nivelul bazal al viremiei. Apoi se repetă periodic testul la 3-4 luni. În cazul pacienţilor trataţi cu antiretrovirale prima retestare se face la 2-11 săptămâni şi apoi la 4-6 luni. Creşterea încărcăturii virale poate avea următoarele semnificaţii: progresia infecţiei, eşec terapeutic, infecţii acute, după imunizări. Încărcătura virală nu oferă informaţii legate de deficitul sistemului imun, de aceea va fi analizată împreună cu nivelul limfocitelor T CD4. După infecţie există trei posibilităţi de identificare a replicării virale. 1. Izolarea virusului; 2. Evidenţierea şi dozarea antigenului p 24; 3. Detectarea unor secvenţe genomice prin amplificare genică cu amorse (primeri) specifici (gag sau env). [18]

30


VII. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL În ceeea ce priveşte diagnosticul diferenţial trebuie să se ţină cont de stadiul bolii. Astfel în cazul primoinfecţiei trebuie excluse urmatoărele entităţi:  sindroame mononucleozice de alte etiologii,  boli cu exantem maculopapulos,  angine de diverse etilogii,  viroze respiratorii,  hepatita acută virală,  meningite cu lichid clar. În stadiul SIDA trebuie făcut diagnosticul diferenţial cu sindroame de imunodeficienţă de alte etiologii:  imunodeficienţa congenitală (aplazia sau hipoplazia timică sau sindromul DiGeorge, imunodeficienţa primară sau sindromul Wiskott-Aldrich, boala granulomatoasă cronică etc.),  imunodeficienţa dobandită (boala Hodgkin şi alte limfoame,  sarcoidoza,  candidoza mucocutanată,  metastazele carcinomatoase,  tuberculoza avansată,  citomegaloviroza,  gripa,  limfangiectazia intestinală,  malnutritie,  radioterapie,  corticoterapie,  chimioterapie,  sarcina şi  limfocitopenia CD4 idiopatică. [18]

31


IX. TRATAMENT

IX.1. Obiectivele tratamentului sunt urmatoarele: -prelungirea duratei de viaţă în condiţii optime -incetinirea progresiei infecţiei la asimptomatici -stabilizare pe termen lung a bolnavilor simptomatici -prevenirea şi tratamentul complicaţiilor HIV asociate -asigurarea unui sprijin realist, compasional, pe masura apropierii de momentul final -reducerea costurilor tratamentului -reducerea infecţiozitătii bolnavilor [18]

IX.2. Tratament profilactic A. Prevenirea transmiterii pe cale sexuală Aceasta poate fi realizata prin mijloace educaţionale, care constau în informarea populaţiei (mai ales grupurile de risc) şi prin mijloace tehnologice care se limitează la folosirea unor bariere mecanice de protecţie faţă de HIV şi faţă de alţi agenţi etiologici care se transmit pe cale sexuală.[22] B. Măsuri de reducere sau limitare a tranmiterii verticale a HIV sunt: -prevenirea infecţiei cu HIV a femeilor; -prevenirea sarcinii la femeile infectate cu HIV (prin metode de contracepţie); -prin avort, dar numai la cerere; -consiliere asupra modului de viaţă (evitarea contactelor sexuale neprotejate în timpul sarcinii, reducerea numărului partenerilor sexuali pe durata gestaţiei); -medicaţie: chimioprofilaxie cu antiretrovirale (administrarea de AZT sau NVP), supliment nutriţional de vitamina + beta caroten la femeia gravidă HIV-pozitivă, imunoterapie (în curs de cercetare, constă în administrarea imunoglobulinelor HIV specifice); -măsuri obstetricale: renunţarea la investigaţii invazive, dezinfecţia canalului pelviperitoneal cu clorhexidină soluţie 0,25%, naştere cezariană de elecţie; -evitarea alăptării la sân a sugarului cu mamă HIV-pozitivă, dacă există posibilităţi de alimentaţie artificială corectă.[22]

32


C. Măsuri de prevenire a transmiterii parenterale: -testarea donatorilor de sânge; -limitarea transfuziilor la indicaţii medicale stricte; -încurajarea autotransfuziei; -folosirea acelor şi a seringilor de unică folosinţă; -sterilizarea corectă a instrumentarului medico-chirurgical; -combaterea consumului de droguri [22] D. Prevenirea infecţiei profesionale -folosirea sistematică a mănuşilor de latex şi în funcţie de situaţie a ochelarilor şi a altor echipamente de protecţie, când exista riscul contactului cu sânge, materiale pătate cu sânge sau există riscul stropirii cu sânge, indiferent de statusul serologic al persoanei de la care provin materialele sau căreia i se acordă asistenţă; -manipulare cu atenţie a materialelor medico-chirurgicale tăietoare-înţepătoare (acele de seringă nu se detaşează manual de seringă sau vacutainer, nu se recapişonează după folosire, se colectează în recipiente rezistente); -în caz de expunere accidentală la sânge, se recomandă spălarea imediată cu săpun şi apă din abundenţă, urmat de irigare cu soluţie salină sau dezinfectante. După expunere transcutanată profesională se face chimioprofilaxie cu: AZT (250300mg x 2/zi)+ 3TC (150mg x 2/zi) cu sau fără IDV (800mg x /zi). În asfel de situaţii este de preferat iniţierea profilaxiei în primele 2-4 ore după accident, dar poate fi utilă chiar dacă se începe în prima săptămână sau în a doua săptămână. În cazul accidentelor profesionale, titrul anticorpilor anti-HIV trebuie determinat imediat după expunere, apoi la 6 săptămâni, 3 luni si la 6 luni, iar în cadrul consilierii se vor face recomandări privind prevenirea transmiterii (sex protejat, abţinerea de la donarea de sange) pe durata supravegherii serologice. [22]

E. Vaccinul anti-HIV Un vaccin anti-HIV este greu de realizat din cauza anumitor particularităţi ale virusului. Principalele obstacole în dezvoltarea unui vaccin sunt: -marea diversitate a genomului viral (prin erori de reverstranscriere şi prin recombinări între tulpini diferite); -specificitatea răspunsului imun şi informaţii incomplete privind tipul de răspuns imun 33


protector; -existenţa anumitor ţesuturi în care virusul rămâne mult timp în stare latentă (creier, gonade, ganglioni limfatici), virusul cantonat în aceste locuri poate fi oricând activat; -transmiterea HIV sub formă de particule libere sau prin celule infectate; -existenţa mai multor căi de transmitere; -absenţa unor modele animale perfecte pentru infecţia HIV; -studii clinice care să dovedească eficacitatea. Principalele candidate de vaccinuri HIV-1 aflate în studiu, în stadiul de evaluare a imunogenităţii şi a toleranţei: -proteine sau peptide solubile: gp160, p24, pl7, gp120; -vaccinuri vii recombinate: gp 160 Canarypox; -vectori retrovirali; -vaccinuri din pseudovirioni; -HIV în totalitate inactivat. [22]

IX.3. Tratamentul cu antiretrovirale Principalele mecanisme de acţiune al antiretroviralelor sunt legate de blocarea anumitor verigi ale ciclului de viaţă al virusului. Astfel prin intermediul anumitor molecule se poate acţiona pe: inhibarea reverstranscriptazei, inhibarea proteazei virale şi inhibarea fuziunii virusului cu celula gazdă.[14] Scopul principal al terapiei este de a suprima replicarea HIV la niveluri nedetectabile şi să o menţină aşa o perioadă cât mai lungă. Multe studii au demonstrat că HIV incomplet supresat are rate foarte rapide de replicare, mutaţie şi diversificare, cu apariţia de tulpini rezistente sau foarte virulente, ca raspuns la presiunea de selecţie exercitată de medicamente sau de sistemul imun. Acesta este motivul pentru care se apelează la asocieri de antiretrovirale şi nu la monoterapie. Terapia cu antiretrovirale este iniţiată în urmatoarele situaţii: primoinfecţia cu HIV, infecţia simptomatică, scăderea importantă a limfocitelor T CD4+ şi incărcătură virală mare. Există dubii în ce priveşte eficienţa acestei terapii în infecţia asimptomatică sau în încărcături virale detectabile dar cu valori foarte mici. Astfel de situaţii impun o decizie individualizată. Unii autori însă recomandă instituirea unei terapii antiretrovirale în faţa oricarei incărcături virale detectabile, indiferent de stadiul infecţiei cu HIV. Există argumente care vin împotriva unui tratament timpuriu: necunoaşterea efectelor 34


adverse pe termen lung ale terapiei antiretrovirale şi a duratei reale a supresiei virale sub tratament, apariţia unor efecte adverse serioase, selecţia de tulpini de HIV multirezistente, limitarea opţiunilor ulterioare în cazul instălării rezisţentei, scăderea aderenţei bolnavilor la un tratament complex şi de durată şi costurile ridicate.[18] Pacienţii care încep HAART (highly active antiretroviral treatment) înregistrează uneori o agravare a stării clinice, în ciuda faptului că limfocitele CD4 cresc, acest lucru se intamplă din cauza unei reacţii imune faţă de infectiile oportuniste subclinice sau faţă de antigenii microbieni reziduali după tratamentul de succes al infecţiilor oportuniste. Aceste reacţii, uneori serioase, sunt denumite sindroame inflamatorii de reconstrucţie imună (IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome).[14] Succesul HAART este confirmat prin determinarea nivelelor virale din plasma (ARN) la 4-8 săptămâni în primele luni şi la 3-4 luni după aceea. În cazul unei terapii de succes, ARN-HIV devine nedetectabil (adică sub 50 de copii/mL) în interval de 3-6 luni. Creşterile concentraţiilor sunt indiciile cele mai precoce ale tratamentului. Dacă tratamentul eşuează, analizele pentru susceptibilitate medicamentoasă (rezistenţă) pot determina susceptibilitatea tulpinii de HIV faţă de toate medicamentele disponibile, importante ca orientare pentru o terapie revizuită. Menţinerea pacienţilor pe scheme de tratament care au eşuat contribuie la dezvoltarea mutaţiilor HIV care sunt mai rezistente la medicamente dar, comparativ cu tipul sălbatic de HIV, par a avea o capacitate mai mică de a reduce numărul de limfocite CD4.[14] Principalele clase de medicamente antiretrovirale a) Inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI) sunt fosforilaţi la metaboliţi activi care intră în competiţie pentru incorporarea în ADN viral. Ei inhibă competitiv enzima reverstranscriptaza HIV şi finalizează sinteza lanţurilor ADN. (vezi tabelele 2a şi 2b)[14] Tabelul 2a Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază( Doza uzuală la Reacţii adverse adult (orala) Abacavir ABC 300 mg de 2 ori/zi Reacţii severe de hipersensibilitate (mai ales la reintroducere), anorexie, greaţă, vărsături Emtricitabina FTC 200 mg o dată/zi Minime Lamivudina 3TC 150 mg de 2 ori/zi Neuropatie periferică (reversibilă la sau 300 mg o întreuperea tratamentului), rareori dată/zi pancreatită Zidovudina ZDV, AZT 300 mg de 2 ori/zi Anemie şi leucopenie, rareori pancreatită, miozită (Tabel preluat din manualul Merck) Nume generic

Abv.

35


Tabelul 2b Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază Nume generic Didanozina

Abv.

Stavudina

d4T

Zalcitabina

ddC

ddI

Doza uzuală la adult (orala) 400 mg o data/zi dacă greutatea corporală este peste 60 kg; 250 mg o data/zi dacă greutatea corporală este sub 60 kg 40 mg de doua ori/zi dacă greutatea corporală este peste 60 kg; 30 mg de două ori/zi dacă greutatea corporală este sub 60 kg 0,75 mg de 3 ori/zi

Reacţii adverse Neuropatie periferică (reversibilă la intreruperea tratamentului), rareori pancreatită (trebuie intrerupt tratamentul dacă apar simptome de pancreatită, până când se confirmă sau se exclude pancreatita), acidoza lactică, diaree Neuropatie periferică (reversibilă la întreruperea tratamentului), rareori pancreatită, acidoză lactică, redistribuţia grăsimii cu atrofie lipidică a feţei şi a extremităţilor Neuropatie periferică (reversibilă la întreruperea tratamentului), rareori pancreatită, ulcere orale

(Tabel preluat din manualul Merck) b)

Inhibitorii

nucleotidici

ai

reverstranscriptazei

(nRTI)

inhibă

enzima

reverstranscriptaza ca şi NRTI, dar nu necesită fosforilare iniţială (vezi tabelul).[14] Tabelul 3 Inhibitorii nucleotidici ai reverstranscriptazei Nume generic Tenofovir

Abv. TDF

Doza uzuală la (orală) 300 mg o dată/zi

adult Reacţii adverse Creşte nivelele de ddI, în rest reacţii adverse minime

(Tabel preluat din manualul Merck) c) Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (NNRTI) se leagă direct de enzima reverstranscriptază (vezi tabelul 4). [14] Tabelul 4 Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei Doza uzuală la Reacţii adverse adult (orală) DLV 400 mg la 8 h Erupţii, inhibă metabolismul citocromului P-450 al indinavirului; reacţii adverse serioase pot apărea dacă se administrează în asociere cu anumite antihistaminice nesedative, cu sedative hipnotice, antiaritmice, blocanţi de canale de Ca, preparate din alcaloidul ergotamina, amfetamine sau cisaprid Efavirenz EFV 600 mg la Rash şi simptome SNC, test canabinoid fals culcare pozitiv, nivele sanguine excesive daca se administrează după mese bogate în grăsimi (tabel preluat din manualul Merck) Nume generic Delavirdina

Abv.

36


d) Inhibitorii de protează (PI) inhibă enzima protează virală care este crucială pentru maturarea variantelor de HIV consecutive înmuguririi din celulele gazdă (vezi tabelele 5 ). [14] Tabelul 5 Inhibitorii de protează Nume generic

Abv.

Amprenavir

APV

Atazanavir Fosamprenovi r Indinavir

ATV Nu are

Lopinavir

LPV

Nelfinavir

NLF

IND

Doză uzuală la adult (orală) 1200 mg de ori/zi, cu mâncare 400 mg o dată/zi 1400 mg de 2ori/zi

Reacţii adverse

800 mg de 3 ori/zi pe stomacul gol (600 mg la pacienţii care primesc DLV; nu trebuie asociat cu ddI) 400 mg la 12 h (în asocieri fixe cu 100 mg ritonavir) cu mâncare 1250 mg de 2 ori/zi, cu mâncare 600 mg de 2 ori/zi, cu mâncare

Litiaza renală, ocazional obstructivă (pacienţii trebuie să ingere 1300 mL de lichid zilnic); reactivitate incrucişată cu alţi inhibitori de protează, mai ales cu ritonavir Diaree

Diaree, greaţa, erupţii Hiperbilirubinemie Diaree, vărsături, erupţii

Diaree

Diaree, greaţă, dureri abdominale, modificări de gust, parestezii circumorale; reducerea dozei poate scadea indicenta şi severitatea reacţiilor adverse Saquinavir SQV 1200 mg de 3 ori/zi, cu Greaţă, vărsături, diaree 2 h inainte de masă; asocierea cu RIT poate creşte nivelele de SQV şi eficienţa sa Tipronavir TPV 500 mg cu ritonavir 100 Hepatită mg de 2 ori/zi (Tabel preluat din manualul Merck) Ritonavir

RIT

e) Inhibitorii de fuziune (FI) blochează legarea virusului HIV de receptorii limfocitelor CD4, necesară pentru intrarea virusului în celule (vezi tabelul 6).[14] Tabelul 6 Inhibitorii de fuziune Inhibitorii de fuziune Nume generic Enfuviritid

Abv. T-20

Doza uzuală la adult (orală) 90 mg s.c. de 2 ori/zi

(Tabel preluat din manualul Merck)

37

Reacţii adverse Hipersensibilitate, reacţii la locul de injectare


Terapia poate fi amânată dacă există suficiente dovezi că starea bolnavului va rămâne stabilă în următorii 4 ani (sau mai mult), cu CD4+ peste 500/ml şi o incărcătură virală redusă (sub 10000-20000 copii/ml). Aceşti bolnavi trebuie supravegheaţi clinic, virusologic şi imunologic la fiecare 4 luni şi li se va recomanda tratament imediat ce apar semne de înrăutăţire a situaţiei.[18] IX.4. Tratamentul infecţiilor oportuniste din stadiul SIDA A. Infecţiile parazitare a. Pneumocistoza Pentru orice individ infectat HIV cu antecedente de pneumonie cu pneumocystis carinii trebuie avută în vedere pevenirea recidivelor, mai ales dacă pacientul are mai puţin de 200 celule T/mm3 sau dacă are febră neexplicată (>37,8 0C). Tratementrul profilactic cuprinde trimetoprim-sulfametoxazol, administrat că tabletă unică cu doză dublă, de la 3 ori pe saptămână, pană la de 2 ori pe zi. Tratamentul de elecţie este cu Biseptol forte, 12 comprimate pe zi, 3 saptamani în doza de atac, atovaquone 2x750 mg/zi, clindamicina 3x900 mg/zi în asociere cu primaquinona 1530 mg/zi sau sub formă de aerosoli.[6,11] b. Toxoplasmoza cerebrală Tratamentul se face cu pirimetamina 50 mg/zi asociată cu sulfadiazină 4-6 g/zi 6 săptămâni şi cu acid folinic 25 mg/zi (acesta este prescris pentru a preveni efectul de depresie al hematopoezei pe care îl are piremetamina). În situaţii de hipersensibilitate la sulfamide se asociază pirimetamina (în aceeaşi doză) cu clindamicina 2,4 g/zi. Pentru profilaxia toxoplasmozei la pacienţi cu limfocite T helper CD4 sub valoarea de 200 elemente/mm 3 se administrează pirimetamina 25 mg/zi cu clindamicina 1,2 mg/zi.[6] B. Infectii fungice Cryptococoza Tratamentul folosit în Cryptococoza este reprezentat de asocierea Amfotericina B cu 5fluorocitozina sau de fluconazol 400 mg/zi (acesta are rezultate similare ca asocierea dintre Amfotericina B si 5-fluorocitozina dar are efecte toxice mai reduse).[6]

38


C. Infectii bacteriene Tuberculoza În tuberculoză se preferă o quadruplă terapie, aceasta constă în: rifampicină, isoniazidă, pirazinamidă şi ethambutol. Pentru MAC (mycobacterium avium complex) terapia obişnuită este o asociere dintre claritromicină, rifabutină şi ethambutol.[6] Tratamentul standard al tuberculozei este, în general, la fel de eficient la pacientul infectat cu HIV şi la cel neinfectat HIV. Însă problema la aceşti pacienţi este că pot avea diverse probleme gastrointestinale şi trebuie avută în vedere o eventuală malabsorbţie atunci când infecţia tuberculoasă nu se remite chiar dacă terapia este efectuată corect.[14] D. Neoplaziile şi infecţiile virale a) Tratamentul tumorilor 1. Sarcomul Kaposi Tratamentul este unul paliativ şi nu duce la o îmbunătăţire a supravieţuirii pacientului. Se optează pentru terapie atunci când există o leziune izolată sau un număr limitat de leziuni ce determină disconfort semnificativ sau probleme cosmetice, de exemplu leziuni faciale proeminente, leziuni articulare (la nivelul articulaţiei temporomandibulare) sau orofaringe care perturbă deglutiţia. Asftel de situaţii pot beneficia de tratament prin iradiere, vinblastină în tumoră sau crioterapie.[11] 2. Limfoamele Tratamentul limfoamelor la pacienţii infectaţi HIV este constituit în principal din chimioterapie, aceasta având rezultate mai bune la pacienţii cu un număr de limfocite T CD4 mai ridicat. Însă în limfomul cerebral primar tratamentul chimioterapic nu este eficace şi se preferă astfel o terapie mai mult simptomatică cu radioterapie şi glucocorticoizi.[11]

39


BIBLIOGRAFIE ŞI WEBBOGRAFIE

1) Vilarasau S, A multidisciplinary approach to dealing with AIDS. Barcelona (Spania): La Caixa Foundation; 2002. 2) Jean-Michel Lebrun, AIDS Prevention. Eurobarometer; 2006. 3) Youle M, AIDS therapeutics in HIV Disease. Londra (Anglia): Churchill Livingstone; 1988. 4) Mircea Chiotan, Boli infecţioase. Bucureşti (România): Editura Naţională Bucureşti; 2006. 5) Ţăţulescu Doina, Boli infecţioase. Cluj-Napoca (România): Editura Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”; 2002. 6) Conf. Dr. Bîrluţiu V, Boli infecţioase. Sibiu (România): Editura Universităţii „Lucian Blaga” Sibiu; 2008. 7) Augustin Cupşa, Boli Infecţioase Transmisibile. Craiova (România): Editura Medicală Universitară Craiova; 2007. 8) Prof. Dr. Doina Stănescu, Curs de boli infecţioase partea a-II-a. Timişoara (România): Universitatea de Medicina si Farmacie; 1999. 9) Licker M; Moldovan R; Dragomirescu L, Curs de microbiologie specială vol II micologie virusologie. Timişoara (România): Eurostampa Timişoara; 2008. 10) Raspop D, Flagelul HIV-SIDA, o batalie pierduta?. Iaşi (România): Lumen; 2009. 11) Fauci A S; Harrison-Principiile medicinei interne vol. 1. Bucuresti (România): Teora; 2001. 12) Hoffmann C; Rockstroh J K; Kamps B S; HIV Medicine 2007. Flying Publisher; 2007. 13) Doctor în medicină Sbora C D; Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane. Constanţa (România): Editura Fundaţiei Andrei Şaguna Constanţa; 1998. 14) BEERS M H; Manualul Merck. Editia a VIII-a. Bucuresti (România): All; 2009. 15) Ţilea B; Patologie infecţioasă Fundamente de licenţă în medicină. Târgu Mureş (România): University Press-Târgu Mureş; 2009. 16) Mandell L G; Bennett J E; Principles and Practice of Infecous Diseases Vol I şi Vol II. editia a VII-a. Philadelphia (U.S.): Churchill Livingstone; 2010.

40


17) Coffin J M, Hughes S H, Varmus H E; Retroviruses. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1997 18) Rebedea I; Boli Infecţioase. Bucuresti (România): Editura Medicală Bucureşti; 2000. 19) Cernescu C; Virusologie medicală. Bucuresti (România): Editura medicala Bucureşti; 1998. 20) http://en.wikipedia.org/ site accesat la data: 29.03.2012 21) http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-04-01-02#S1X site accesat la data: 09.05.2012 22) http://www.scribd.com/ site accesat la data: 24.02.2012 23) http://sida_info.tripod.com/id1.html site accesat la data: 28.03.2012

41

Lucrare de Licenta HIV Partea Generala

Recommend Documents