Jurnal Injeksi Teofilin B-I-2

Injeksi Teofilin volume kecil

Sekolah Farmasi – Institut Teknologi Bandung

JURNAL PRAKTIKUM TEKNOLOGI SEDIAAN LIKUIDA-SEMISOLIDA STERIL (FA 3102) KELOMPOK : B-I-2 S R

SHIFT :

SOAL :

I.

Preformulasi Zat Aktif Teofilin Anhidrat BM = 180,17 Pemerian Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, stabil di udara (Farmakope Indonesia IV hal 783) Kelarutan

1 bagian larut dalam 120 bagian air (lebih larut dalam air panas); 1 bagian larut dalam 80 bagian etanol; 1 bagian larut dalam 200 bagian kloroform; sangat sedikit larut dalam eter; larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam amonium hidroksida dan asam mineral. (The Pharmaceutical Codex hal. 1068)

Stabilita • P a n a s

Tahan sampai 1350C Pada suhu rendah tidak stabil (Handbook of Injectable Drug hal. 1213) pH kestabilan 3 - 6 (Handbook of Injectable Drug hal. 1213) Sensitif terhadap cahaya; menjadi berwarna kuning jika terekspos cahaya dalam jangka waktu panjang. • H (The Pharmaceutical Codex hal.1069) i d r o li s i s • C a h a y a Kesimpulan : Bentuk zat aktif yang digunakan (basa/asam/garam/ester) : Bentuk zat aktif yang digunakan (basa/asam/garam/ester) : bentuk kompleks dengan etilendiamin membentuk aminofilin dimana 25 mg aminofilin ~ 19,7 mg teofilin dan 3,74 mg etilendiamin. (Clarke’s Analysis hal. 1619) FA 3102 – Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

1/11

Pemilihan bentuk kompleks zat aktif ini didasarkan pada kelarutan teofilin yang rendah dalam air. Kompleks aminofilin yang terbentuk bersifat mudah larut dalam air (1 bagian larut dalam 5 bagian air pada 25 0C). (Clarke’s Analysis hal. 1619) Bentuk sediaan (lar/susp/emulsi/serbuk rekonstitusi/krim/salep) : larutan. Rute pemberian : intravena. Cara sterilisasi sediaan : pemanasan dengan autoklaf. (Formularium Nasional hal. 21 & 323-324) Kemasan : Primer: 3 ampul @ 10 mL tidak tembus cahaya. Sekunder: Kardus kotak. Aminofilin BM = 420,43 Pemerian Butir atau serbuk putih atau agak kekuningan; bau amonia lemah, rasa pahit. (Farmakope Indonesia IV, hal. 90) Kelarutan

1 gram larut dalam 25 mL air menghasilkan larutan jernih (Farmakope Indonesia IV, hal. 90)

Stabilita • P a n a s •

•

II.

Tahan sampai 1350C Pada suhu rendah tidak stabil (Handbook of Injectable Drug p.1213) pH kestabilan 3 - 6 (Handbook of Injectable Drug p.1213) Sensitif terhadap cahaya; menjadi berwarna kuning terekspos cahaya dalam jangka waktu panjang H (Codex p.1069) i d r o li s i s C a h a y a

jika

Permasalahan dan Penyelesaian Masalah Permasalahan yang timbul dari sifat-sifat zat aktifnya yaitu: • Teofilin sukar larut dalam air. •

Teofilin mudah teroksidasi oleh cahaya, jika terpapar dalam waktu


lama akan menjadi kuning. Untuk mengatasi permasalahan tersebut maka dilakukan upaya sebagai berikut: • Sediaan dibuat dalam bentuk kompleksnya dengan etilendiamin, membentuk aminofilin yang larut air. • III.

Sediaan disimpan dalam ampul tidak tembus cahaya.

Preformulasi Eksipien 1. Etilendiamin Pemerian Cairan jernih; tidak berwarna atau agak kuning; bau mirip amoniak; bereaksi alkali kuat. (Farmakope Indonesia IV hal. 1155) Kelarutan

Dapat bercampur dengan air dan dengan etanol 95%. (Farmakope Indonesia IV hal. 1155)

Kegunaan : pembentuk kompleks dengan teofilin membentuk aminofilin yang lebih larut air. Cara sterilisasi zat : dengan autoklaf pada 1210C selama 15 menit. 2. Na2CO3 BM = 105,99 Pemerian Hablur tidak berwarna atau serbuk (Farmakope Indonesia III hal. 400)

hablur

putih.

Kelarutan

Larut dalam 3 bagian air, 1,8 bagian air mendidih, dan 7 bagian gliserin. Praktis tidak larut dalam etanol. (Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Ed hal. 636)

Stabilitas

Natrium karbonat terkonversi ke dalam bentuk monohidrat bila kontak dengan air dan menghasilkan panas. Natrium karbonat mulai kehilangan CO2 nya di temperatur >4000C dan terdekomposisi sebelum mendidih. Simpan di wadah kedap udara. (Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth Ed hal. 636)

Cara sterilisasi zat : dalam bentuk larutan di sterilisasi dengan autoklaf pada suhu 1210C selama 15 menit. 3. NaHCO3 BM = 84,01 Pemerian

Serbuk hablur, putih, buram, tidak berbau, rasa asin. Stabil di udara kering, tetapi dalam udara lembab secara perlahan-lahan terurai. Larutan segar dalam air dingin, tanpa dikocok, bersifat basa terhadap lakmus. Kebasaan bertambah bila larutan dibiarkan, digoyang kuat atau dipanaskan. (Farmakope Indonesia IV hal. 601)

FA 3102 – Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

3/11

Kelarutan

Praktis tidak larut di etanol 95% dan eter. Larut dalam 11 bagian air, 1:4 di 1000C, 1:10 di 250C, dan 1:12 di 180C. (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal. 631) Saat dipanaskan di suhu 500C, natrium bikarbonat mulai terdisosiasi menjadi karbon dioksida, natrium karbonat, dan air. Pada pemanasan 250-3000C, dalam waktu singkat natrium bikarbonat akan terkonversi sempurna menjadi natrium karbonat anhidrat. Namun, proses tersebut bergantung pada suhu dan lama pemanasan. (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal. 630)

Cara sterilisasi zat : dalam bentuk larutan di sterilisasi dengan autoklaf selama 15 menit pada suhu 1210C 4. Aqua Pro Injection BM = 18,02 Pemerian Cairan, jernih, tidak berwarna; tidak berbau (Farmakope Indonesia Edisi IV, hal. 112) Kelarutan

-

Stabilita

Stabil dalam semua fasa (padat, cair, dan gas). Air untuk keperluan tertentu harus disimpan di wadah khusus yang sesuai.

Kesimpulan : Air steril untuk injeksi berfungsi sebagai pelarut. Cara sterilisasi : Kemasan : Dalam wadah dosis tunggal, dari kaca atau plastik, tidak lebih besar dari 1 liter. Wadah kaca sebaiknya dari kaca Tipe I atau Tipe II. (Farmakope Indonesia Edisi IV, hal. 112) IV.

Pendekatan Formula No Bahan Jumlah (%) 1

1,97

Fungsi / alasan penambahan bahan

2

Teofilin anhidrat* Etilendiamin*

3

Na2CO3

0,0487

Buffer

4

NaHCO3

0,690

Buffer

5

Aqua for injection

ad 100 mL

Pelarut

0,374

Zat aktif Membentuk kompleks dengan teofilin membentuk aminofilin yang lebih mudah larut.

= teofilin dan etilendiamin dapat diganti (setara) dengan 2,5% aminofilin. 25 mg aminofilin ~ 19,7 mg teofilin dan 3,74 mg etilendiamin. (Clarke’s Analysis hal. 1619) *


V.

Perhitungan Tonisitas/Osmolalitas dan Dapar a. Tonisitas Metode : ekivalensi NaCl Perhitungan : 0100090000038d00000002001c000000000004000000030108000500000 00b0200000000050000000c028e0f0f0e040000002e0118001c000000fb02 1000070000000000bc02000000000102022253797374656d00775050330 0302d2800cc03177740911a7760b3c4063c2d2800040000002d010000040 000002d01000004000000020101001c000000fb02a4ff0000000000009001 000000000440002243616c6962726900000000000000000000000000000 000000000000000000000040000002d010100040000002d010100040000 002d010100050000000902000000020d000000320a57000000010004000 0000000100e870f2000360005000000090200000002040000002d0100000 40000002d010000030000000000 Kesimpulan : Sediaan bersifat hipo-iso-hipertonis : isotonis Perhatian yang harus dicantumkan dalam informasi obat : - Suntikkan secara perlahan untuk mencegah efek samping terhadap sistem saraf dan kardiovaskular. - Untuk pasien yang memiliki penyakit jantung, disfungsi hati, dan alkoholik dapat menurunkan aktivitas teofilin.

b. Dapar Jenis dapar/kombinasi Target pH

Dapar karbonat dengan pKa = 10,25

Kapasitas dapar (β)

0.01

8,6-9,0 à diambil pH = 9,0

Perhitungan :

[ Ka ][ H + ] β = 2,303C ([ Ka] + [ H + ]) 2

0,01 = 2,303C

10 −10, 25 × 10 −9,0

(10

−10 , 25

+ 10 −9,0

)

2

10 −19, 25 1,11 × 10 −18 0,01 = 2,303C × 0,05 0,01 = 0,115C 0,01 C= = 0,087 M 0,115 C asam + C garam = C 0,01 = 2,303C

C NaHCO3 + C Na2CO3 = 0,087.............................(1) FA 3102 – Teknologi Sediaan Likuida-Semisolida Steril (Sem II 07/08)

5/11

[ H ] = Ka CC +

asam

garam

10 −9,0 = 10 −10, 25 C NaHCO3 C Na2CO3

C NaHCO3 C Na2CO3

= 17,78

C NaHCO3 = 17,78C Na2CO3 ..............................(2) persamaan (2) disubstitusi ke persamaan (1)

C NaHCO3 + C Na2CO3 = 0,087 17,78C Na2CO3 + C Na2CO3 = 0,087 17,78C Na2CO3 = 0,087 0,087 = 0,0046 M 17,78 sehingga : C NaHCO3 = 0,087 − C Na2CO3 = 0,087 − 0,0046 = 0,0824 M

C Na2CO3 =

Berat NaHCO3 (asam) yang diperlukan :

C NaHCO3 =

berat.C NaHCO3 BM .C NaHCO3 berat.C NaHCO3

×

1000 volumesediaan

1000 84,01 100 berat.C NaHCO3 = 0,69 gram 0,0824 =

×

Berat Na2CO3 (garam) yang diperlukan :

C Na2CO3 =

berat.C Na2CO3 BM .C Na2CO3 berat.C Na2CO3

×

1000 volumesediaan

1000 105,99 100 berat.C Na2CO3 = 0,0487 gram 0,0046 =

VI.

×

Persiapan Alat/Wadah/Bahan a. Alat No Nama alat

Jumlah

Cara sterilisasi (lengkap)


1

Kertas perkamen

5

2

Gelas ukur 10 mL

2

3

Gelas ukur 50 mL

2

4

Saringan berpori diameter 0,45 µ m Kaca arloji

1

5

Autoklaf 121oC, 15 menit

5

Oven 170oC, 1 jam 6

Cawan penguap

3

7

Labu erlenmeyer 500 ml

1

8

Gelas kimia 100 mL

3

9

Batang pengaduk

5

10

Spatel

3

11

Pipet tetes

5

12

Corong gelas

1

13

Jarum buret

2

14

Karet pipet tetes

5

15

Buret

1

16

Termometer

1

No 1

No

b. Wadah Nama wadah Ampul 10 mL

Jumlah 3

Direndam dalam larutan etanol 70% selama 1 malam (dispensasi 4 jam)

Cara sterilisasi (lengkap) Oven 170oC, 1 jam

c. Bahan (Tidak dilakukan karena dilakukan sterilisasi akhir) Nama bahan Jumlah Cara sterilisasi (lengkap)

1

VII.

Penimbangan Bahan Jumlah sediaan yang dibuat : 3 ampul @ 10 mL = 30 mL


7/11

[Kelebihan volume yang diisikan kedalam wadah primer, yang dianjurkan untuk 10 ml injeksi cairan encer adalah 0,5 mL (Farmakope Indonesia IV hal. 1044) maka tiap botol berisi 10 mL + 0,5 mL = 10,5 mL (pada penaraan, volume yang tertera adalah sebesar 10 mL)] Penimbangan masing-masing zat dilebihkan 10% untuk mengantisipasi hilangnya zat saat proses produksi. No

Nama bahan

Jumlah yang ditimbang (utk 100 mL)

1

Teofilin*

1970 mg + 10% (1970 mg) = 2167 mg

2

Etilendiamin*

374 mg + 10% (374 mg) = 411,4 mg à 411 mg

3

NaHCO3

690 mg + 10% (690 mg) = 759 mg

4

Na2CO3

48,7 mg + 10% (48,7 mg) = 53,57 mg à 54 mg

5

Aqua pro injection (Aqua p.i)

Ad 100 mL

= teofilin dan etilendiamin dapat diganti dengan aminofilin sebanyak 2500 mg. 25 mg aminofilin ~ 19,7 mg teofilin dan 3,74 mg etilendiamin. (Clarke’s Analysis hal. 1619) *

VIII.

Prosedur Pembuatan Prosedur 1. Tahap Sterilisasi Alat dan Wadah Semua alat yang akan digunakan dibungkus dengan alumunium foil kemudian disterilisasi berdasarkan cara-cara yang telah ditentukan di atas. Begitupun dengan ruang kerja dan wadah sediaan akhir (ampul). 2. Timbang dan ukur semua semua bahan:

  

Teofilin 2167 mg (di kaca arloji)



Na2CO3 54 mg (di kaca arloji)

Ruang kerja Grey Area

Ruang Penimbangan

Etilendiamin 411 mg (di kaca arloji) NaHCO3 759 mg (di kaca arloji)

 Aqua pro injectio bebas pirogen 100 mL Bahan-bahan dan alat-alat yang telah disiapkan ditransfer melalui pass box di R. Sterilisasi akhir ke R. White dan selanjutnya dibawa ke R. Pencampuran 3. Tahap Pencampuran a) Alat-alat yang akan digunakan dibilas dengan aqua p.i. b) Teofilin dan etilendiamin (atau aminofilin) dilarutkan sedikit demi sedikit ke dalam gelas kimia A berisi pelarut air p.i, diaduk hingga larut sempurna. c) 759 mg NaHCO3 dimasukkan ke dalam

Ruang Pencampuran


gelas kimia B, kemudian ditambahkan 15 mL aqua p.i nonpirogen bebas CO2, diaduk hingga larut. d) 54 mg Na2CO3 dimasukkan ke dalam gelas kimia C, kemudian ditambahkan 5 mL aqua p.i nonpirogen bebas CO2, diaduk hingga larut. Setelah larut sempurna dimasukkan ke dalam gelas kimia B. Gelas kimia C dibilas sebanyak 2 kali@2 mL aqua p.i nonpirogen bebas CO2 dan air bilasan dimasukkan ke gelas kimia B. Kemudian diaduk hingga homogen. à larutan dapar karbonat. e) Setelah larut sempurna larutan dapar karbonat ini dimasukkan ke dalam gelas kimia A. Gelas kimia dibilas sebanyak 2 kali @2 mL aqua p.i nonpirogen bebas CO2. f) pH sediaan dicek dengan mengambil sedikit sediaan menggunakan pipet kemudian diuji menggunakan indikator universal, adjust bila diperlukan. g) Volume sediaan digenapkan dengan aqua p.i hingga 100 mL. h) Sediaan disarinf dengan saringan berpori diameter 0,45 µ m. 4. Tahap Pengemasan Masukkan ke 3 buah ampul masing-masing 10,5 mL melalui buret. 5. Tahap Penutupan Wadah dialiri gas N2 sebelum ditutup jika ingin dibebaskan dari O2. Ampul ditutup dengan alat

Ruang Pengemasan Ruang Penutupan Wadah

penutup ampul. 6. Tahap Sterilisasi Akhir Ruang Sterilisasi Lakukan sterilisasi akhir dengan autoklaf selama 15 Akhir menit pada suhu 121oC dengan posisi ampul terbalik dalam gelas kimia yang dialasi kapas. Sediaan yang telah disterilkan dibawa ke R. Evaluasi (tanpa melalui pass box) 7. Tahap Evaluasi Lakukan evaluasi sediaan sesuai cara yang tercantum pada tabel Evaluasi Sediaan). IX.

Evaluasi Sediaan No Jenis evaluasi

Prinsip evaluasi

Jumla h sampe

Hasil pengamat an


Ruang Penimbangan

Syarat

9/11

l

1

2

3

3

4

5

Kebocoran wadah

Volume Terpindahka n (dispensasi )

Volume injeksi dalam wadah

Uji partikulat

Kejernihan larutan

Uji pH sediaan

Tidak boleh ada kebocoran dalam sediaan. Uji ini dilakukan dengan meletakkan wadah dengan posisi terbalik Volume diukur dengan gelas ukur setelah tidak ada gelembung lagi

Larutan dalam tiap sediaan dituangkan dalam gelas ukur kering, ukur volume saat tidak ada gelembung udara.

Bahan partikulat asing yang tidak larut dalam sediaan dan melayang di larutan, kecuali gelembung gas. Uji ini dilihat dengan latar belakang hitam Uji ini dilakukan dengan cara sediaan akhir disinari dari samping dengan latar belakang warna hitam atau putih. Perubahan pH dalam sediaan parenteral dapat menjadi indikasi terjadi penguraian obat atau terjadi

3

Tidak satu ampul pun bocor.

3

Volume sesuai dengan jumlah yang tertera pada etiket.

3

Volume rata-rata larutan yang diperoleh dari 3 wadah tidak kurang dari 100% (=10 mL), dan tidak satupun volume wadah yang kurang dari 95% dari volume yang dinyatakan dalam etiket (@≥ 9,5 mL)

3

Tidak terdapat partikulat (tidak boleh mengandung benda asing dengan diameter lebih dari 10 µ m)

3

Tidak ditemukan adanya pengotor

3

pH 8,6-9,0


6

Uji sterilitas

interaksi antara obat dengan wadah. Uji ini dilakukan menggunakan indikator universal Sediaan diinokulasi pada medium agar dan diamati pertumbuhan mikroba setelah inkubasi beberapa hari.

3

Steril, tidak ada pertumbuhan mikroba

Kesimpulan : Sediaan: memenuhi syarat / tidak memenuhi syarat X.

Daftar Pustaka Clarke’s Analysis, halaman 1619 Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia IV. Jakarta: Departemen Kesehatan. Halaman 90, 584, 601, 783, 1044, 1155. Formularium Nasional, halaman 21, 323-324 Handbook of Injectable Drug, halaman 1213 Lund, Watter. 1994. The Pharmaceutical Codex, “Principle and Practice of Pharmaceutics” 12nd Edition. London: The Pharmaceutical Press. Halaman 1068, 1069.


11/11

Jurnal Injeksi Teofilin B-I-2

Recommend Documents