Dr. Pedro Alva Plasencia
La ESTABILIDAD es definida como el grado de resistencia a los cambios físicos y químicos. Es decir la magnitud dentro de la cual un producto mantiene, dentro dentro de los límites conocidos, y a través través de su periodo de almacenamiento (vida de estantería) y uso, las mismas propiedades y características que poseía en el momento de su manufactura.
La ESTABILIDAD es definida como el grado de resistencia a los cambios físicos y químicos. Es decir la magnitud dentro de la cual un producto mantiene, dentro dentro de los límites conocidos, y a través través de su periodo de almacenamiento (vida de estantería) y uso, las mismas propiedades y características que poseía en el momento de su manufactura.
Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan las condiciones de calidad, seguridad y do de vida eficacia durante su per ío útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.
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Ejemplo: Hidrolisis del acido acetilsalicílico en disolución.
Acido acetilsalicílico
Acido salicílico
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"Deshágase de los medicamentos vencidos." "Siempre debe tirar sus medicamentos una vez que ha pasado la fecha de expiración de los mismos." "Trate de pensar en sus medicamentos vencidos como si fueran viejos neumáticos de automóvil." "Todavía pueden funcionar, pero el fabricante ya no garantiza su efectividad." "Revise sus medicamentos por lo menos una vez al año y deshágase de los viejitos que no son ya buenitos." • •
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Sustancia
ácida con sustancia alcalina
Sustancia
catiónica con sustancia aniónica
Sustancias
oxidantes con sustancias de carácter
reductor Precipitación Formación
de complejos
Es el número de moléculas de reactantes incluidas en cada estado de transición de una reacción ( reacción puede cursar con dos o más estados de transición).
Br 2(g) ↔ 2Br (g) Monomolecular Ácido maleico → Ácido fumárico Calor Bimolecular H2(g) +I2↔ 2HI(g) 2NO + O2 → 2NO2 Trimolecular 2NO → N2O2 N2O2 + O2 → 2NO2
CH3 NH
CH
3
O
O
N Cl
H2O Cl
O
+
N
DIAZEPAM
H2O
BENZOFENONA
H2N
GLICINA
H N
Cl
O
NH2
CARBOSTIRIL
OH
Expresa la influencia de la concentración de los reaccionantes sobre la velocidad de reacción.
aA + bB cC + dD Descrita en función del tiempo
dc dt
K ( n m ) A B n
m
Orden de reacción total es el valor suma de los exponentes “n + m”. “m” y “n” no tienen porqué coincidir con los coeficientes estequiométricos “a” y “b”, sino que se determinan experimentalmente.
Cuando n = 0, ( Orden cero, K = Mol. h/L) dc dt
Mol/L
K
Cuando n = 1, ( Orden uno, K = dc dt
Tiempo (h)
h-1) Mol/L
Kc
Tiempo (h) Cuando n = 2, ( Orden dos, K = L/h.Mol) dc dt
Kc
2
Mol/L Tiempo (h)
CH3COOC2H5 + NaOH (sol)
CH3COONa + C2H5OH
Velocidad = K ( CH3COOC2H5 ) 1 ( NaOH )1 Orden total = 1 + 1 = 2
Amp- + OH- → K5 /H2O → Productos dAmp dt
K 5 [ Amp ][OH ]
Pero si la solución es tamponada a pH 8 → [OH-] constante:
dAmp dt
'
K 5 [ Amp ] Donde K 5
'
k 5 [OH ]
K5’ = (1,26 L/s. mol) (1,0 x 10-6 mol/L) K5’ = (1,26 x 10-6 h-1.)
La solubilidad de la ampicilina es 1,11 g/100 mL. La concentración de una forma típica de ampicilina es 125 mg./5 mL. ó 2,5 g/100 mL. Asumiendo que el pH de la solución saturada es 8, Tendríamos una reacción de seudo orden cero. dAmp dt
'
K 0 K 5 [ Amp ]
Velocidad = (1,26 x 10-6 s-1) (1,11 g/100mL) Velocidad = (1,4 x 10-6 g/100 mL. s-1)
Periodo de tiempo en el que se espera que un medicamento esté dentro de las especificaciones de estabilidad aprobadas en el Registro Sanitario, siempre que se conserve bajo las condiciones definidas en el etiquetado. ICH-DIGEMID PERIODO DE VALIDEZ
↔ CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Periodo de validez establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a largo plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida útil está sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco (5) años.
DIGEMID
Es un periodo de validez establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) años, estimado por proyección de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminado.
DIGEMID
Fecha reflejada en el etiquetado del acondicionamiento de un medicamento que indica el momento hasta el cual se espera que el lote del medicamento se mantenga dentro de sus especificaciones de estabilidad, siempre que se almacene bajo condiciones de conservación propuestas. Después de esta fecha el medicamento no puede ser utilizado. FECHA DE CADUCIDAD
=
FECHA DE COMERCIALIZACIÓN
+
PERIODO DE VALIDEZ
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD RECURSOS DE ESTABILIZACIÓN 2º Formulación y acondicionamiento 4º Periodo de validez
1º Causas de alteración 3º Condiciones de conservación
La ecuación de velocidad de orden cero es: At = A0 - K0 t
t1/2 = A0 /2K0
t90 =A0 /10K0
t1/2 = 0,693/K
t90 =0,105/K
Para orden uno: Ln A = Ln A0 - K t 0.9A0) = A0 – Kt90% 0.9 + A0 = A0 – Kt90% 0.1 A0 = - Kt90% A0/10 = - Kt90% t = A /10K
ln (0.9A0) = ln A 0 – Kt90% ln 0.9 + ln A 0 = ln A0 – Kt90% ln 0.9 = - Kt 90% - 0.105 = - Kt 90% t = 0.105/K
ESTADO DE TRANSICIÓN E N E R G
G*
Í A L
G
A + B
I B
C
R E
Avance de la reacción G* = Energía de activación La velocidad de reacción no depende de la diferencia De energía entre reactivos y productos
Si G de C es < que la de A + B → EXOTÉRMICA
Donde:
K = A e(-Ea/RT) Ecuación de Arrhenius
K = Constante de velocidad de reacción de algún orden A = Constante dependiente de del sistema Ea = Energía de activación T = Temperatura absoluta ºK ( 1 ºC = 273.16 ºK) R = Constante universal de los gases ( 8.31 J/ºK - mol; 1,987 cal /ºK - mol) .
1. Se conoce el periodo de expiración (T90) para Tº ambiente, ¿Cuál es el (T90) para una Tº en el refrigerador? 2. Si el (T90) se reporta para una Tº en refrigerador, ¿Cuál es el (T90) para una Tº ambiente? 3. Si se conoce el (T90) para Tº ambiente, y se desea calentar el producto (aumentar solubilidad, esterilizar), ¿Cuál es el porcentaje de descomposición esperado a la Tº trabajada? 4. Se da el (T90) para Tº de refrigerador, luego el producto es puesto a Tº ambiente por un periodo, y luego es retornado al refrigerador, ¿Cuál será el nuevo (T90)?
Compuesto
Reacción
Ea (Kcal/mol)
Acido ascórbico Aspirina Atropina Benzocaína Cloramfenicol Epinefrina Procaína Tiamina
Oxidación Hidrólisis Hidrólisis Hidrólisis Hidrólisis Oxidación Hidrólisis Hidrólisis
23 14 14 19 20 23 14 20
El rango usual de Ea es de aproximadamente 12 a 24 Kcal/mol con valores de inicio entre 19 y 20 Kcal/mol.
La predicción de la vida en estantería debe adoptarse tras un estudio analítico diseñado cuidadosamente de los diferentes componentes de cada producto farmacéutico, para que el estudio sea significativo. Garret y Carper, determinaron el t90 de preparaciones farmacéuticas, utilizando métodos de ensayos acelerados, sustentados sobre principios de cinética química .
C O N C
70ºC K 40ºC K 50ºC
E N
K 60º
T R
60ºC
K 70º
50ºC
Log K →
40ºC 30ºC
A
25ºC
C I
20ºC
Ó N
Tiempo (h)
1/T ºK
Para la sulfacetamida, la constante de primer orden en la región de pH (5-11) es 9 x10-6 s-1 a 120ºC. La energía de activación es 22,9 Kcal/mol a pH 7, 4. Calcular la vida de estantería a 25ºC.
K 25 1 1 22,9 log ( ) ( ) K 120 (2,3)(1,987) 298 393
K 25 K 120
8,7 x 10
log (
K 120
)
4,06
5
5
6
1
K 25 (8,7 x10 ) (9 x10 s )
K 25 7,85 x 10
K 25
10
s
1
t 90
0,105 7,85 x 10
t 90 4 25 años
10
8
s
1
1,34 x 10 s
Garantizar la estabilidad del producto durante su comercialización y uso -Establecer condiciones de conservación -Establecer el periodo de validez -Establecer condiciones medioambientales a evitar -Establecer condiciones y periodo de uso (multidosis, reconstituidos, etc.)
Estudios de estabilidad Fechas de caducidad Condiciones de almacenamiento GMP (good manufacturing practices) Code of federal regulation (EEUU) establece: 1.
2.
El estudio de estabilidad permitirá establecer una fecha de expiración del producto y también sus condiciones de almacenamiento. La selección de la muestra y su tamaño debe hacerse sobre la base de un criterio estadístico.
3. 4. 5.
En el protocolo experimental deben estar claramente establecidas las condiciones de almacenamiento. El estudio deberá realizarse en sus envases definitivos. Deben emplearse métodos de cuantificación específicos y confiables. Los productos para reconstitución requerirán de 2 estudios: antes y después de ser reconstituidos.
Es un plan detalladamente descrito que se usa para generar y analizar todos los datos de estabilidad necesarios para apoyar el período de validez de un producto o el plazo de reensayo de una sustancia. Debe incluir la información siguiente: Grado técnico y fabricante de la sustancia y los ingredientes Tipo, tamaño y número de lotes Tipo, tamaño y calidad del envase primario y cierre Parámetros de prueba Métodos de ensayo Criterios de aceptación Tiempos de ensayo Condiciones de almacenamiento para el ensayo Orientación de los envases durante el almacenamiento Plan de muestreo Evaluación y análisis estadístico Presentación de datos
Resumen del Informe de estabilidad para un Producto •
Número del Estudio
Composición del Envase/Suministrador
Nombre del Producto/Número del Lote/ Número de Control ,
Composición del Sello/Suministrador
•
° °°
Cierre/Suministrador
Código/Número de la Formulación
Fabricación/Lugar/Fecha
•
Forma de Dosis/Fortaleza
Envasador/Lugar/Fecha
Tipo del lote y tamaño
Ubicación de los Datos en la Solicitud
•
•
Condiciones de Almacenamiento
•
Fallos en las Especificaciones
Sustancia Activa/Lugar de Fabricación/
•
Número de Lote
Período que se informa
Duración del Estudio
•
°
°°
Lotes que se usaron en estudios clínicos y bioestudios (Especificar) Lotes de formulaciones diferentes
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD Según las condiciones de almacenamiento:
ENSAYOS DE ESTRES
ENSAYOS ACELERADOS
ENSAYOS DE VIDA DE ESTANTE
Segun el propósito:
ESTUDIOS FORMALES
ESTUDIOS EN CURSO
Ensayos acelerados: Diseñados para incrementar la velocidad de degradación química o cambios físicos con el empleo de condiciones de almacenamiento exageradas
Ensayos de Estrés: Se llevan a cabo en las condiciones más drásticas para determinar la estabilidad intrínseca de la molécula y los patrones de degradación.
Estudios de Vida de Estante: Los estudios de estabilidad que se realizan a tiempo y temperatura reales
Ensayos formales: Los estudios de estabilidad que se realizan para el registro
Estudios en curso: Los estudios de estabilidad que se realizan para confirmar con la producción en curso el período de validez provisional otorgado con el registro
Condiciones de Almacenamiento Armonizadas según la Zona Climática y Tipo de Estudio
°
25
°
30
°
a) b)
30 30
° °
Zonas climáticas Las cuatro zonas dentro de las cuales el mundo esta clasificado, sustentado sobre la prevalencia de las condiciones climáticas anuales, por ejemplo: Zona I : Templado Zona II : Sub-tropical, con posible humedad alta Zona III : Caliente y seca Zona IV : Caliente y húmeda
Envase Primario
Plazo de Validez/ Condiciones de Almacenamiento Excipientes
Proceso PT
Formulación
Tamaño del Lote Presentación
Contenido
Generalidades
Ensayos de Fotoestabilidad
Selección de Lotes
Sistema Cierre/ Contenedor
Especificación
Frecuencia de Ensayo
Contenido
Condiciones de Almacenamiento
Compromiso de Estabilidad
Evaluación
Declaración/ Etiquetado
Ensayo de Fotoestabilidad
El ensayos de fotoestabilidad debe conducirse al menos en un (1) lote primario del producto, si procede. Las condiciones estándares del ensayo de fotoestabilidad se describen en ICH Q1B
Selección de Lotes Número de lotes: Al menos 3 lotes primarios (para ensayos acelerados y de vida de estante).
Tipos de lotes: 2 pueden ser como mínimo de escala piloto. (misma formulación, mismo envase, proceso semejante, misma calidad, mismas especificaciones del producto de comercialización.) El tercero puede ser menor, si se justifica (Ej. 25 000 o 50 000 tabletas).
Estudios para cada tamaño de envase a menos que se apliquen métodos de « bracketing o matrixing » (entre paréntesis o matricial) Siempre que sea posible, fabricados con diferentes lotes de
Estudios realizados en la forma de dosis envasadas en el sistema cierre/ contenedor propuesto para la comercialización (incluyendo, cuando corresponda cualquier envase secundario y etiqueta). Cualquier estudio realizado en el producto fuera de su envase primario o con otro material de envase debe considerarse parte de estudios de estrés o información de apoyo, respectivamente.
Una especificación es la lista de ensayos de referencia, de procedimientos analíticos, criterios de aceptación (incluyendo el concepto de diferentes criterios de aceptación para la liberación y para especificaciones de la vida de estante). (ICH Q6A y Q6B). Las especificaciones para los productos de degradación se establecen en Q3B.
Especificaciones Incluyen el ensayo de los atributos del producto susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y con probabilidad de influenciar la calidad, seguridad y/ o eficacia.
Son atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, contenido de preservos (como antioxidantes y preservos anitimicrobianos) y ensayos de funcionalidad como entrega de dosis en sistemas de entrega.
Los procedimientos analíticos completamente validados e indicadores de la estabilidad.
Especificaciones Las diferencias entre la especificación de liberación y la de vida de estante para preservos antimicrobianos se deben respaldar con una correlación validada del contenido químico y la efectividad del preservo demostrada en el desarrollo del producto en su formulación final.
Con o sin diferencia entre ambas especificaciones, a un lote primario de estabilidad se le realiza el ensayo de efectividad de preservo al final del plazo de validez propuesto (además de su contenido).
Estudios a Largo Plazo: Frecuencia suficiente para establecer el perfil de estabilidad del producto Para productos con plazo de validez de 12 meses: 0, 3, 6, 9, 12 (Cada 3 meses el primer año) 18, 24
(Cada 6 meses el segundo año)
36, 48, 60
(Anualmente, hasta los 5 años)
Estudios acelerados: Se recomienda un estudio con un mínimo de 3 puntos incluyendo el inicial y final. Para un estudio de 6 meses: Inicial
0 mes
Intermedio 3 meses Final
6 meses
Si existen sospechas de cambios se puede incluir un cuarto punto o añadir más muestras al punto final
Estudios en condiciones intermedias de almacenamiento: Se recomienda un mínimo de 4 puntos incluyendo el inicial y el final. Para un estudio de 12 meses: Inicial
0 mes
Intermedios
6 y 9 meses
Final
12 meses
Frecuencia de Ensayo
Se pueden aplicar diseños con frecuencia de ensayo reducida o con ciertos factores de combinación, que no se ensayan todos, siempre y cuando se justifiquen (Ej. Corchetes o Matrices).
Condiciones de Almacenamiento Las condiciones y duración del estudio cubren el almacenamiento, embarque y uso, y prueban la estabilidad térmica y la sensibilidad a la humedad o el potencial de pérdida de solvente. Los productos para reconstituir requieren estudios de estabilidad formales después de la reconstitución para brindar información sobre la preparación, almacenamiento y período de uso para el producto diluido o reconstituido.
Condiciones de Almacenamiento Los Estudios del Producto Reconstituido se realizan a través de todo el período de uso de lotes primarios como parte del estudio de estabilidad formal, al inicio y al final del estudio. Si no está terminado el estudio de vida de estante a largo plazo antes de la solicitud del registro se realiza a los 12 meses. Los Estudios a Largo Plazo son como mínimo de 12 meses al solicitar el registro y se extienden hasta cubrir la vida de estante propuesta. (Los datos del estudio acelerado y de condiciones intermedias se usan para evaluar el efecto de cortas salidas fuera de las condiciones establecidas, como sucede en el despacho)
Condiciones de Almacenamiento Caso General
25° C 30 °C
±
C/ 60% HR ± 5% ó 2 °C/ 65% HR ± 5%
30 °C
±
2 °C/ 65% HR
±
2
Largo Plazo Intermedio Acelerado
* A elección
40 °C
±
°
2 °C/ 75% HR
±
5%
±
5%
12 meses 6 meses 6 meses
** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
•
Cambio del 5% en la valoración, o no alcanzar el criterio de aceptación de potencia al emplear métodos biológicos o inmunológicos;
•
Productos de degradación superiores al límite de aceptación;
•
No alcanzar el criterio de aceptación para la descripción, atributos físicos, y ensayo de funcionalidad (Ej. Color, separación de fases, resuspendibilidad, caking, dureza, entrega de dosis por actuación); sin embargo, para estudios acelerados algunos cambios físicos resultan lógicos;
•
pH fuera de especificaciones;
•
Disolución fuera de especificaciones en 12 unidades.
Permeabilidad de los envases primarios Productos envasados en envases impermeables: No se requieren estudios en ninguna condición de humedad controlada. •
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables: Requieren evaluación adicional de la potencial pérdida de agua en condiciones de baja humedad. •
Productos de base acuosa envasados en envases semi-permeables
Largo Plazo Intermedio Acelerado
* A elección
25° C
2 °C/ 40% HR ± 5% ó * 30 °C ± 2 °C/ 35% HR ± 5% ±
** 30 °C 40 °C
±
±
2 °C/ 65% HR
±
5%
2 °C/ no más de 25% HR
12 meses
6 meses 6 meses
** No se requiere si se usó la opción 2 a largo plazo
Cambios significativos en la pérdida de agua
* 5%
40
°
C
±
2 °C/ 25% HR
±
5%
3 meses
* Para envases de 1 mL o menos, si se justifica puede ser apropiado
Ejemplo para determinación de la pérdida de agua a una misma temperatura
60% HR
25% HR
1,9
60% HR
40% HR
1,5
65% HR
35% HR
1,9
75% HR
25% HR
3,0
Ej. Para calcular la pérdida a 75% HR se multiplica la pérdida medida al 25% HR X 3 (Se requiere demostrar primero que la pérdida es lineal)
Productos de almacenamiento en refrigeración. (2 a 8 °C)
Largo plazo Acelerado
5 25
°
C
±
°
2
C °
±
3
°
12 meses
C
C/ 60% HR
±
5%
6 meses
* Si ocurre un cambio significativo entre los 3 y 6 meses, la vida de estante se basará en los datos disponibles a largo plazo. Si ocurre en los primeros 3 meses, discutir y respaldar con un lote por 3 meses con mayor frecuencia de ensayo. En estos casos no se requieren 6 meses de estudio
Para productos con almacenamiento en congelación
Largo Plazo
-20° C
±
5 °C
12 meses
Estudio de 1 lote a temperatura de 5 ° C ± 3 °C, o 25 °C ± 2 °C durante un período de tiempo apropiado
Productos con almacenamiento por debajo de – 20 °C
Caso a caso
Caso a caso
Caso a caso
Aplica siempre que los estudios a largo plazo con los lotes primarios no cubren la vida de estante otorgada con la aprobación, con el objetivo de continuar los estudios post aprobación para establecer firmemente la vida de estante •
Se emplea el mismo protocolo de los lotes primarios
Si hay cambios significativos en los estudios acelerados del compromiso, se deben realizar también estudios en la condición intermedia •
Si hay cambios significativos en el estudio acelerado con lotes primarios el compromiso implica estudios intermedios o acelerados •
incompleto: Continuar los estudios a largo plazo durante la vida de estante propuesta y los estudios acelerados por 6 meses; Tiempo
de 3 lotes de producción: Continuar los estudios a largo plazo a través de la vida de estante y los estudios acelerados por 3 meses y colocar lotes de producción adicionales para un total de 3 en estudios a largo plazo y acelerados; Menos
Pilotos: Colocar los 3 primeros lotes de producción en estudios a largo plazo por el tiempo de la vida de estante y acelerados por 6 meses. Lotes
La
evaluación y presentación de la información de estabilidad requiere enfoque sistemático de los resultados de ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos y atributos particulares de las formas de dosis (Ej. Disolución); El
propósito del estudio de estabilidad es basado en los ensayos de un mínimo de 3 lotes del producto-establecer la vida de estante e instrucciones de almacenamiento aplicables a los futuros lotes fabricados y envasados en circunstancias similares, por lo que el grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que éstos se mantengan dentro de las especificaciones a través de su vida de estante; –
Ante
degradación o variabilidad muy pequeña normalmente no es necesario realizar análisis estadísticos, sino que se justifica la omisión; Un
enfoque adecuado para analizar los datos de un atributo cuantitativo que se espera que cambie con el tiempo, es determinar el tiempo en el cual la curva de degradación intersecta el criterio de aceptación de la especificación con una confianza del 95%, una cola. Si el análisis muestra variabilidad lote a lote pequeña se debe combinar los datos en un estimado general.
Para ello se aplica primero un ensayo estadístico adecuado (por ejemplo, valores para el nivel de significación del rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es adecuado combinar los datos de varios lotes, la vida media general deberá basarse en el tiempo mínimo que se espera que un lote se mantenga dentro del criterio de aceptación.
Si
se justifica, se puede realizar una extrapolación limitada de los datos de tiempo real de las condiciones a largo plazo. Esta justificación se debe basar en el conocimiento del mecanismo de degradación, los resultados de los ensayos acelarados, la bondad del modelo matemático escogido, el tamaño de los lotes y la existencia de datos de apoyo para la estabilidad. Esta extrapolación asume que el mismo patrón de degradación aplica más allá de los datos observados. Cualquier
evaluación debe considerar no solamente el contenido, sino también los productos de degradación y los demás atributos. Cuando proceda se debe tomar en cuenta el balance de masa.
La forma en la que se declara el almacenamiento estará de acuerdo con los requerimientos nacionales/internacionales y estará basada en la evaluación de la estabilidad del producto.
Se brindarán instrucciones específicas cuando aplique, por ejemplo, « No Congelar »
No deben emplearse términos «Temperatura Ambiente»
ambiguos
como
El equipo debe ser capaz de controlar rangos de temperatura de ± 2°C y humedad relativa de ± 5% RH. Deben supervisarse las temperaturas y humedades durante el almacenamiento del estudio de estabilidad. Los cambios cortos del sistema debido al abrir la puerta de los equipos se aceptan como inevitables. El efecto de algunos errores que podrían afectar los resultados de estabilidad, deben informarse. Errores que exceden estos rangos (es decir, ± 2°C y/o ± 5% RH) por más de 24 horas deben describirse, y evaluarse en el informe del estudio.
Para el registro de principios activos o especialidades farmacéuticas, cuando la molécula o producto farmacéutico lo permita se deben realizar estudios forzados a 40ºC 2ºC y una humedad relativa (HR) del 75% 5% por un periodo de seis meses. Para el caso de ensayos a largo plazo, la temperatura será de 25ºC 2ºC 2ºC y y una HR de 60% 5% 5%,, por un periodo de 12 meses. meses. Si existieran cambios en los estudios acelerados, debe realizarse un estudio a 30ºC y una HR de 60%.
Se recomienda que para productos que tienen envases semipermeables, como gotas nasales, en envases de plástico, se trabajen a 10 - 20 % de HR. Estudios formales de estabilidad, consisten en ensayos primarios para mostrar que la sustancia medicamentosa permanecerá dentro de un valor especificado, durante el periodo de re-ensayo (El primer ensayo se considera aquel realizado antes de salir al mercado), manteniendo bajo condiciones de almacenamiento normales.
Los estudios deben incluir ensayos estadísticos de homogeneidad de las pendientes interlotes (valores p para rechazar igualdad menores de 0,25). Si son homogéneos se considera el total de datos y si existe diferencia se considera el lote con la mayor pendiente. En la etiqueta debe ir el rango de temperaturas de mantenimiento establecida. No debe utilizarse los términos "Temperatura Ambiente".
Un cambio significativo en los ensayos , significa: Pérdida del 5% de su potencia Cantidad del producto de degradación mayor que el limite. El producto excede en su pH límite. La disolución excede los límites para 12 tabletas o cápsulas. Fallo en las apreciaciones de color, separación de fases, resuspendibilidad, dureza, sedimentación, entre otras consideradas para el acaso importante.
Interceptos comunes
Interceptos diferentes
Pendientes comunes
Pendientes comunes
Interceptos comunes
Interceptos diferentes
Pendientes diferentes
Pendientes diferentes
Table 11.4.1 ANCOVA Table for Data Set 1 Source of variation
df
Sum of Squares
F Statistic
P value
Intercepts
5
0.60
2.85
0.038
Time
1
21.52
503.24
<0.001
Different in Slopes
5
0.35
1.64
0.186
Error
25
1.07
Source: Ruberg and Stegeman (1991).
Tratamiento estadístico para la determinación del periodo de expiración, según la FDA. Lote de Tabletas que reportan tener 50 mg El fabricante indicó que se realice la producción con un 4% de exceso (52 mg) Se eligieron al azar tres tabletas para cada tiempo a ensayar Meses 0 0 0 3 3 3 6 6 6 9 9 9 12 12 12 18 18 18
mg 51 51 53 51 50 52 50 52 48 49 51 51 49 48 47 47 45 49
Promedio 51.67 51.00
Cinética de degradación de orden cero (C = Co - Kt) y = -0.2667x + 51.8 R2 = 0.6054
54 52
50.00
. p50 g48 m 46
50.33
44 0
5
10
Meses 48.00 47.00
15
20
Intervalo de confianza de X para un Y dado:
Y t ( S y , x )
1 N
( X X )
2
( X X )
2
El valor de t es para N – 2 g.l. , para el 95% (0,975) el valor de t es 2,12.
Intervalo de confianza de Y para un X dado: ( X g X ) [t ( S y , x ) / b]
[(1 g ) / N ( X X ) 2 ] / ( X X ) 2 1 g
Donde: 2
g
2 y , x
t ( S ) b
2
( X X )
2
Para predecir un intervalo de Y con un X dado:
Y t (S y , x ) 1
1
N
( X X )
2
( X X )
2
Para predecir un intervalo de X con un Y especificado:
( X g X ) [t ( S y , x ) / b] [( N 1) ( 1 g ) / N ( X X ) 2 ] / ( X X ) 2 1 g 2
g
2
t (S y , x ) b
2
( X X )
2
Intervalos de confianza para la pendiente y el intercepto: Para pendiente (b): b t (S b ) b
t (S Y , x )
( X X )
2
Para intercepto (a):
a t (S a ) a t (S Y , x )
1
N
X
2
( X X )
2
10
