BAB 7 PENGAWASAN MUTU PRINSIP
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. UMUM
Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa laboratorium. Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah:
membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu,
menyimpan sampel pembanding dari bahan dan produk,
memastikan pelabelan yang benar pada wadah bahan dan produk,
memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas dari produk,
ikut serta pada investigasi dari keluhan yang terkait dengan mutu produk,
dll.
CARA BERLABORATORIUM YANG BAIK
Personil, bangunan dan fasilitas serta peralatan laboratorium hendaklah sesuai untuk jenis tugas yang ditentukan dan skala kegiatan pembuatan obat. Dan memenuhi persyaratan umum dan khusus untuk Pengawasan Mutu. Pereaksi dan Media Perbenihan a) Penerimaan atau pembuatan pereaksi dan media perbenihan hendaklah dicatat. b) Pereaksi dan media perbenihan yang dibuat di laboratorium hendaklah mengikuti prosedur pembuatan tertulis dan diberi label yang sesuai. c) Baik kontrol positif maupun kontrol negatif hendaklah digunakan untuk memastikan kesesuaian media perbenihan. Baku Pembanding a) menjadi tanggung jawab personil yang ditunjuk. b)digunakan sesuai peruntukannya seperti yang diuraikan dalam monografi yang bersangkutan. c) Baku pembanding sekunder atau baku pembanding kerja dapat dibuat dan dipakai setelah dilakukan pengujian yang sesuai dan pemeriksaan berkala untuk mengoreksi penyimpangan yang terjadi serta menjamin ketepatan hasilnya. d) Semua baku pembanding hendaklah disimpan dan ditangani secara tepat agar tidak berpengaruh terhadap mutunya. e) Pada label baku pembanding dicantumkan kadar, tanggal pembuatan, tanggal daluwarsa, tanggal pertama kali tutup wadahnya dibuka dan bila perlu kondisi penyimpanannya. Dalam hal tertentu perlu dilakukan uji identifikasi dan/atau pengujian lain untuk bahan pereaksi pada waktu diterima atau sebelum digunakan. Hewan yang digunakan untuk pengujian komponen, bahan atau produk dikarantina sebelum digunakan. dipelihara dan diawasi sedemikian untuk memastikan kesesuaian
tujuan penggunaannya. Hewan tersebut diidentifikasi dan catatan disimpan dan dijaga agar dapat menunjukkan riwayat penggunaannya. DOKUMENTASI
Bagian penting dokumentasi yang berkaitan dengan Pengawasan Mutu berikut ini hendaklah tersedia di bagian Pengawasan Mutu:
spesifikasi;
prosedur pengambilan sampel;
prosedur dan catatan pengujian (termasuk lembar kerja analisis dan/atau buku catatan laboratorium);
laporan dan/atau sertifikat analisis;
data pemantauan lingkungan, bila diperlukan;
catatan validasi metode analisis, bila diperlukan; dan
prosedur dan catatan kalibrasi instrumen serta perawatan peralatan.
Revisi berkala terhadap spesifikasi diperlukan untuk memenuhi persyaratan yang diuraikan di dalam edisi farmakope nasional terakhir atau kompendial resmi lain. Semua dokumentasi Pengawasan Mutu yang terkait dengan catatan bets disimpan sampai satu tahun setelah tanggal daluwarsa bets yang bersangkutan. Untuk beberapa jenis data (misalnya hasil uji analisis, hasil nyata, pemantauan lingkungan) dibuat sedemikian rupa untuk memungkinkan pelaksanaan evaluasi tren. PENGAMBILAN SAMPEL
Pengambilan sampel hendaklah dilaksanakan sesuai dengan prosedur tertulis yang telah disetujui yang menguraikan:
metode pengambilan sampel;
peralatan yang digunakan.
jumlah sampel yang harus diambil.
instruksi untuk semua pembagian sampel yang diperlukan;
tipe dan kondisi wadah sampel yang digunakan. penandaan wadah yang disampling. semua tindakan khusus yang harus diperhatikan, terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya.
kondisi penyimpanan.
instruksi pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
Sampel pembanding tiap bets produk akhir hendaklah disimpan sampai satu tahun pasca tanggal daluwarsa. Produk akhir disimpan dalam kemasan akhir dan dalam kondisi yang direkomendasikan. Sampel bahan awal (di luar bahan pelarut, gas dan air) disimpan selama paling sedikit dua tahun pasca pelulusan produk terkait bila stabilitasnya mengizinkan. Periode waktu ini dapat diperpendek apabila stabilitasnya lebih singkat, sesuai spesifikasinya yang relevan. BAHAN AWAL Pengambilan sampel boleh dilakukan terhadap sebagian dari jumlah keseluruhan wadah bila telah tersedia prosedur tervalidasi yang menjamin bahwa tidak satu pun wadah bahan awal yang keliru diidentifikasi pada labelnya. Validasi tersebut hendaklah mencakup minimal aspek – aspek berikut: a) sifat dan status industri pembuat dan pemasok serta pemahaman mereka tentang ketentuan CPOB pada industri farmasi b) sistem Pemastian Mutu industri pembuat bahan awal; c) kondisi pembuatan pada saat bahan awal tersebut diproduksi dan diperiksa; d) sifat bahan awal dan produk jadi yang akan menggunakan bahan awal tersebut. pengecualikan keharusan pengujian identitas bagi tiap wadah bahan awal dapat diterima untuk: a) bahan awal yang berasal dari industri yang hanya membuat satu bahan;
b) bahan awal diterima langsung dari industri pembuat atau dalam wadah tertutup asli dari industri pembuat yang telah dibuktikan kehandalannya dan telah diaudit secara berkala oleh Sistem Pemastian Mutu dari industri farmasi atau suatu badan terakreditasi. suatu prosedur tidak dapat divalidasi dalam hal: a) bahan awal yang dipasok oleh perantara misal broker, di mana pabrik pembuat tidak dikenal atau tidak diaudit; b) bahan awal digunakan untuk produk parenteral. BAHAN PENGEMAS
Hal yang perlu diperhatikan : jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau
bahan pengemas
cetak), metode produksi dan
pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan sampel. KEGIATAN PENGAMBILAN SAMPEL
Wadah yang diambil sampelnya hendaklah diberi label, Semua alat pengambil sampel dan wadah sampel hendaklah terbuat dari bahan yang inert dan dijaga kebersihannya. Instruksi pengambilan sampel mencakup :
metode dan pola pengambilan sampel;
peralatan yang digunakan;
jumlah sampel yang diambil;
instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan; jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk pengambilan sampel secara aseptik atau normal;
identitas wadah yang diambil sampelnya; peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;
kondisi penyimpanan; dan
instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil sampel.
Tiap wadah sampel hendaklah diberi label yang menunjukkan:
nama bahan yang disampel;
nomor bets atau lot
nomor wadah yang diambil sampelnya;
tanda tangan petugas yang mengambil sampel; dan
tanggal pengambilan sampel.
PENGUJIAN
Semua kegiatan pengujian yang diuraikan dalam izin edar obat hendaklah dilaksanakan menurut metode yang disetujui. Pengujian yang dilakukan hendaklah dicatat dan catatannya hendaklah mencakup paling sedikit data sebagai berikut: a) nama bahan atau produk dan, di mana perlu, bentuk sediaan; b) nomor bets dan, di mana relevan, pembuat dan/atau pemasok; c) rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian yang relevan; d) hasil pengujian, termasuk pengamatan dan kalkulasi, dan acuan kepada semua sertifikat analisis; e) tanggal pengujian; f) paraf orang yang melaksanakan pengujian; g) paraf orang yang melakukan verifikasi terhadap pengujian dan kalkulasi, di mana perlu;
h) pernyataan pelulusan atau penolakan (atau keputusan status lain) yang jelas dan tanda tangan orang yang bertanggung jawab yang dilengkapi dengan tanggal. Semua pengawasan selama-proses, termasuk yang dilakukan dalam area produksi oleh personil prosuksi, dan Hasil uji di luar spesifikasi (HULS), yang diperoleh selama pengujian bahan atau produk,hendaklah dilaksanakan menurut metode yang disetujui kepala bagian Pengawasan Mutu dan hasilnya dicatat. PERSYARATAN PENGUJIAN BAHAN AWAL DAN BAHAN PENGEMAS
Kepala bagian Pengawasan Mutu memastikan bahwa bahan tersebut telah diuji kesesuaiannya terhadap spesifikasi untuk identitas, kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain. Pengujian identitas dilaksanakan pada sampel dari tiap wadah bahan awal. PRODUK JADI
Untuk tiap bets produk jadi, dilakukan pengujian (dilaboratorium) atas kesesuaian terhadap spesifikasi produk akhirnya, sebelum diluluskan. Produk jadi yang tidak memenuhi spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan ditolak. Pengolahan ulang dapat dilakukan, apabila laik, namun produk hasil pengolahan ulang hrus memenuhi semua spesifikasi dan kriteria mutu lain yang ditetapkan sebelum diluluskan untuk distribusi. PEMANTAUAN LINGKUNGAN
Pemantauan lingkungan hendaklah dilakukan sebagai berikut: a) pemantauan teratur mutu air. b) pemantauan mikrobiologis secara berkala pada lingkungan produksi; c) pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar area produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat mencemari produk yang sedang diproses; dan d) pemantauan cemaran udara.
PENGUJIAN ULANG BAHAN YANG DILULUSKAN
Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak sesuai dengan yang ditetapkan, bahan tersebut hendaklah diuji ulang dan dinyatakan lulus oleh bagian Pengawasan Mutu sebelum digunakan dalam proses. PENGOLAHAN ULANG
Uji stabilitas lanjut dan pengujian tambahan terhadap produk jadi hasil pengolahan ulang hendaklah dilakukan sesuai ketentuan. PROGRAM STABILITAS ON-GOING Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama masa edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap, memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label. Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa edar dan hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:
jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu;
metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;
kriteria keberterimaan;
rujukan metode pengujian;
uraian sistem tutup wadah;
interval pengujian (titik waktu);
uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan kondisi menurut standar ICH untuk pengujian jangka panjang yang konsisten dengan penandaan produk); dan
parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.
Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program stabilitas on-going. Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh
personil kunci dan, terutama, kepala bagian Pemastian Mutu. Apabila studi stabilitas on-going diselenggarakan pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau produk akhir, maka ada persetujuan tertulis antara kedua pihak. Hasil studi stabilitas on-going harus tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh Badan POM. HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS yang dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, hendakah dilaporkan kepada Badan POM. Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan dari program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan. Rangkuman hendaklah selalu siap untuk ditinjau secara berkala.
BAB 8 INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU DAN AUDIT & PERSETUJUAN PEMASOK PRINSIP
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Prosedur dan catatan inspeksi diri didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif. Berikut Aspek-aspek menurut program yang telah disusun untuk memverifikasi kepatuhan terhadap prinsip Pemastian Mutu :
Personalia;
Bangunan termasuk fasilitas untuk personil;
Perawatan bangunan dan peralatan;
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi;
Peralatan;
Pengolahan dan pengawasan selama-proses;
Pengawasan Mutu;
Dokumentasi;
Sanitasi dan higiene;
Program validasi dan revalidasi;
Kalibrasi alat atau sistem pengukuran;
Prosedur penarikan kembali obat jadi;
Penanganan keluhan;
Pengawasan label; dan
Hasil inspeksi diri sebelumnya dan tindakan perbaikan.
Inspeksi diri dapat dilaksanakan per bagian sesuai dengan kebutuhan perusahaan, namun inspeksi diri yang menyeluruh hendaklah dilaksanakan minimal 1 (satu) kali dalam setahun. Semua hasil inspeksi diri hendaklah dicatat dan selanjutnya dilakukan program lanjutan yang efektif. Laporan hendaklah mencakup:
Semua hasil pengamatan yang dilakukan selama inspeksi dan, bila memungkinkan,
Saran untuk tindakan perbaikan.
AUDIT MUTU
Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. AUDIT DAN PERSETUJUAN PEMASOK
Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklah menetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB. Kepala Bagian Manajemen Mutu bertanggung jawab bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan. Dibuat daftar pemasok yang disetujui dan dilakukan evaluasi sebelum disetujui. BAB 9 PENANGANAN KELUHAN TERHADAP PRODUK DAN PENARIKAN KEMBALI PRODUK. PRINSIP
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat harus dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Dan dikaji menggunakan system.
KELUHAN
Ditunjuk personil yang bertanggung jawab untuk menangani keluhan dan memutuskan tindakan yang hendak dilakukan bersama staf yang memadai untuk membantunya. Dan tersedia prosedur tertulis yang merinci penyelidikan, evaluasi, tindak lanjut yang sesuai. Selanjutnya penanganan dan laporan tindak lanjut dicatat. Tindak lanjut ini mencakup:
tindakan perbaikan bila diperlukan; penarikan kembali satu bets atau seluruh produk akhir yang bersang-kutan; dan
tindakan lain yang tepat.
Catatan keluhan hendaklah dikaji secara berkala untuk mengidentifikasi hal yang spesifik atau masalah yang berulang terjadi. Badan POM sebaiknya diberitahukan terkait dengan kemungkinan kesalahan pembuatan, kerusakan produk, pemalsuan atau segala hal lain yang serius mengenai mutu produkdalam industry farmasi. PENARIKAN KEMBALI PRODUK
Ditunjuk
personil
yang
bertanggung
jawab
untuk
melaksanakan
dan
mengoordinasikan penarikan kembali produk dab hendaklah ditunjang oleh staf yang memadai dan tersedia nya prosedur tertulis yang terkait dengan penarikan kembali produk. Pelaksanaan Penarikan Kembali a) Tindakan penarikan kembali produk hendaklah dilakukan segera setelah diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan; b) Pemakaian produk yang berisiko tinggi terhadap kesehatan, hendaklah dihentikan dengan cara embargo yang dilanjutkan dengan penarikan kembali dengan segera. Penarikan kembali hendaklah menjangkau sampai tingkat konsumen; c) Sistem dokumentasi penarikan kembali produk di industri farmasi.
d) Pedoman dan prosedur penarikan kembali terhadap produk hendaklah dibuat untuk memungkinkan embargo dan penarikan kembali dapat dilakukan dengan cepat dan efektif dari seluruh mata rantai distribusi. Catatan dan laporan termasuk hasil tindakan embargo dan penarikan kembali produk hendaklah didokumentasikan dengan baik. Produk yang ditarik kembali hendaklah diberi identifikasi dan disimpan terpisah di area yang aman sementara menunggu keputusan terhadap produk tersebut. Dan Efektivitas penyelenggaraan penarikan kembali hendaklah dievaluasi dari waktu ke waktu.
