LAPORAN PRAKTIKUM TEKNOLOGI SEDIAAN LIKUIDA DAN SEMISOLIDA Judul: FORMULASI SEDIAAN DRY SIRUP AMOXICILLIN
Tanggal Praktikum : Kamis, 23 Oktober 2014 Kelompok Anggota
: D1 : 1. NUR FATJRIA SUSILOWATI
122210101004
2. YAYAN IKA RACHMAWATI 122210101024
Dosen Jaga
3. MUHAMMAD HAFIDI
122210101030
4. NANDA SURYANING R.
122210101032
5. YASMIN
122210101034
6. MASULIATIN NASUCHA
122210101036
7. TUHFATUL ULYA
122210101038
8. MIA RISWANI
122210101042
: LIDYA AMELIANA S.Si., Apt., M.Farm.
LABORATORIUM FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER 2014
I.
TUJUAN PRAKTIKUM
Mahasiswa dapat merancang dan membuat suatu sediaan homogen yang memenuhi semua spesifikasi mutu yaitu aman, efektif, stabil ( secara fisika, kimia, mikrobiologi, farmakologi dan toksikologi) dan dapat diterima oleh konsumen. Mahasiswa dapat membuat obat berkualitas tinggi untuk antibiotik sehingga dapat memperringan dan menyembuhkan infeksi.
II. DASAR TEORI
Antibiotik adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang dalam konsentrasi kecil dapat menghambat atau membunuh mikroorganisme lain secara selektif. Antibiotika
berbeda
dengan
antimikroba,
antibiotika
dapat
digunakan
sebagai
antimikroba, sedangkan antimikroba tidak dapat digunakan sebagai antibiotika.
Tinjauan Amoxicillin
Amoxicillin merupakan antibiotika yang paling dikenal di seluruh dunia. Obat yang mempunyai nama generik Amoxicillin ini mempunyai nama paten yang jumlahnya mencapai ratusan buah seperti Penmox, Intermoxyl, Ospamox, Amoxsan, Hufanoxyl, Yusimox. Amoxicillin adalah antibiotika yang termasuk ke dalam golongan penisilin. Obat lain yang termasuk ke dalam golongan ini antara lain Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, dan lain lain. a. Nama Bahan Obat
:
Amoxicillin
b. Struktur Kimia
:
C6H19 N3O5S
c. Berat Molekul
:
Anhidrat 365,40 Trihidrat 419,45
d. Fungsi
:
Antibiotik
e. Pemerian
:
Serbuk hablur, putih ; praktis tidak berbau
f. Kelarutan
:
Sukar larut dalam air dan metanol, tidak larut dalam benzena, dalam karbon tetraklorida dan dalam kloroform
g. Stabilitas
:
Stabilitas terhadap suhu yaitu terurai pada suhu 30-35˚C. 30-35˚C. Tidak stabil terhadap paparan cahaya. Stabilitas terhadap air sekitar 11,5-14,5 %. (Wiryatni, 2010 hal. 6-7); USP hal. 1764)
h. Penyimpanan
:
Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu kamar yang terkendali (Anonim, FI IV hal.96)
i.
Dosis
:
250 – 500 mg setiap 8 jam atau 500-875 mg mg 2 kali sehari. (Siswandono, Kimia Medisinal Edisi I, hal. 124)
j.
Kemurnian
:
Amoksisilin mengandung tidak kurang dari 90,0 %
C6H19 N3O5S, dihitung terhadap zat anhidrat. Mempunyai potensi setara dengan tidak kurang dari 900 μg dan tidak lebih dari 1050 μg per mg C 6H19 N3O5S dihitung terhadap zat anhidrat. (Anonim, FI IV hal. 95 ) k. pH
:
Stabil antara 3,5 dan 6,0 ; dilakukan penetapan
menggunakan larutan 2 mg/ml. pH untuk bentuk suspensi oral stabil antara 5,0 dan 7,5 ; dalam suspensi yang disiapkan seperti pada etiket. (Anonim, FI IV hal. 96,99) 96 ,99) l.
Kajian Farmakologis :
Amoksisilin adalah antibiotik dengan spektrum luas,
digunakan untuk pengobatan yaitu untuk infeksi pada saluran napas, saluran empedu, dan saluran seni, gonorhu, gastroenteris, meningitis dan infeksi karena Salmonella thypi thypi seperti demam tipoid. Amoxicillin adalah turunan penisilin yang tahan asam tetapi tidak tahan terhadap penisilinase. Amoksisilin aktif melawan bakteri gram positif yang tidak menghasilkan β-laktamase dan aktif melawan bakteri gram negatif karena obat tersebut dapat menembus pori – – pori dalam membran fosfolipid luar. Untuk pemberian oral, amoksisilin merupakan obat pilihan karena di absorbsi lebih baik dari pada ampisilin, yang seharusnya diberikan secara parenteral. Amoksisilin diabsorpsi dengan cepat dan baik pada saluran pencernaan, tidak tergantung adanya makanan. Amoksisilin terutama diekskresikan dalam bentuk tidak berubah di dalam urin. Ekskresi Amoksisilin dihambat saat pemberian bersamaan dengan probenesid sehingga memperpanjang efek terapi. (Siswandono, Kimia Medisinal Edisi I, hal. 333)
m. Kemurnian Amoksisilin untuk Suspensi Oral : Amoksisilin untuk suspensi oral mengandung tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 120 % C6H19 N3O5S dari jumlah yang tertera pada etiket. Mengandung satu atau lebih dapar, pewarna, pengaroma, pengawet, penstabil, pemanis, dan pensuspensi yang sesuai. (Anonim, FI IV hal.99) n. Mekanisme Kerja
:
1) Obat bergabung dengan penicillin binding protein (PBPs) pada kuman 2) Terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman karena proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu. 3) Terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding usus. Derivat hidroksi dengn aktivitas sama dengan ampisilin. Tetapi resorpsinya lebih lengkap (Ca 80%) dan pesat dengan kadar darah 2x lipat. PP dan t½ nya lebih kurang sama, tetapi difusinya ke jaringan dan cairan tubuh lebih baik, antara lain ke dalam air liur pasien bronchitis kronis. Begitu pula kadar bentuk aktifnya dalam kemih jauh lebih tinggi daripada ampisilin (Ca 70%) sehingga lebih layak digunakan pada infeksi saluran kemih. o. Efek Samping
:
Gangguan lambung usus (diare, mual, muntah) dan rash yang jarang terjadi.
p. Interaksi
:
Lama
kerja
diperpanjang
oleh
obat-obat
encok
probenisid dan sulfinpirazon, juga asetosal dan indometasin. Efek amoksisilin (golongan
penicillin)
dikurangi
oleh
antibiotika
bakteriostatis
(tetrasiklin,
chloramphenicol, makrolida). Amoksisilin (golongan penicillin) dianggap aman bagi wanita hamil dan menyusui, walau dalam jumlah kecil terdapat dalam darah janin dan air susu ibu. Untuk menjaga khasiat obat maka harus diperhatikan cara penyimpanan. Amoksisilin disimpan dalam suhu kamar yaitu antara 20-25˚C. 20-25˚C. Untuk sirup kering yang telah dicampur dengan air sebaiknya tidak digunakan lagi setelah 14 hari atau 2 minggu.
Tinjauan Sirup Kering (Dry Sirup)
Dry syrup atau sirup kering atau suspensi kering merupakan preparat serbuk kering dimasudkan untuk disuspensikan dalam cairan, yang dengan penggojokan tertera cairan pembawa (biasanya air murni) menghasilkan bentuk suspensi yang cocok untuk diberikan (Ansel, hal. 354). Selain itu sirup kering adalah suatu campuran padat baik dalam bentuk serbuk atau granul yang ditambahkan air pada saat akan digunakan. Sediaan tersebut dibuat pada umumnya untuk bahan obat yang tidak stabil dan bahan pensuspensi. Komposisi suspensi sirup kering biasanya terdiri dari bahan pensuspensi, pembasah, pemanis, pengawet, penambah rasa / aroma buffer dan zat warna. Bahan aktif untuk suspense kering tidak tahan lama di dalam air (± 2 minggu). Sediaan ini lebih menguntungkan dalam hal pengiriman dari pada suspense konvesional, karena ia lebih tahan terhadap perubahan temperature. Karakteristik Dry Sirup, antara lain : a. Campuran serbuk harus homogen b. Rekonstitusi, artinya mudah dan cepat terdispersi dalam pembaw a c. Redispersi dan penuangannya mudah d. Acceptable baik bentuk, bau, maupun rasa.
Untuk mendapatkan karakteristik yang diinginkan maka dipilih agen dispersing yang cepat terdispersi. Suspending agent yang cocok dengan dry syrup antara lain : Acacia, CMC-Na, Microcrystalline cellulose with CMC-Na, Povidone, Propilenglikol alginate, Tragaka, dan Gum Xanthan. Sedangkan suspending agent yang tidak cocok untuk dry syrup diantaranya Agar, Carbomer, AlMg silikat. Alasan pembuatan dalam bentuk sirup kering adalah karena ditujukan untuk bahan aktif yang memiliki kestbilan dalam pelarut air terbatas. Ada tiga metode yang digunakan dalam pembuatan ”Dry Mixture”, yaitu : 1) Power Bland Pada metode ini komponen formula dicampurkan dalam bentuk serbuk. Bahan dengan jumlah sedikit dilakukan pencampuran dengan dua tahap, pertama dicampur
dengan sebagian sukrosa selanjutnya dicampur dengan bahan lain supaya didapat hasil homogen. 2) Granulated Product Pada metode ini dilakukan beberapa tahapan yaitu : a.
Reduksi ukuran partikel. Bahan bebrbentuk serbuk di milling dengan mesh size tertentu yang dilegkapi screen/ayakan.
b.
Pencampuran suspending agent, wetting agent, dan anti-foaming agent. Yang dicampurkan terlebih dahulu adalah wetting agent dan anti-foaming agent. Suspending agent ditambahkan perlahan-lahan pada campuran wetting agent dn antifoaming agent. Kecepatan pengadukan dan waktu pengadukan sangat berpengaruh.
c.
Pencampuran bahan aktif. Bahan yang sudah di milling ditambahkan pada campuran (b) lalu diaduk homogen.
d.
Granulasi. Campuran bahan aktif dengan bahan tambahan diatas, dibentuk menjadi granul dengan mesh ukuran tertentu (dengan cairan pembentuk masa granul)
e.
Pengeringan. Granul yang sudah dihasilkan hingga % moisturaizer tertentu (tray oven atau Fluid Bed Drier)
f.
Milling. Hasil pengeringan selanjutnya diuji distribusi ukuran partikelnya.
g.
Final Blend. Merupakan bagian pencampuran akhir. Waktu dan kecepatan pengadukan sangat mempengaruhi hasil dari pencampuran ini.
3) Combination Product Metode ini sering digunakan terhadap bahan yang tidak tahan panas (flavor), yang ditambahkan setelah pengeringan granul.
III. PRODUK REFEREN
1. ROBAMOX DRY SYRUP 125 mg Deskripsi
:
Amoxicillin/Amoksisilina Trihidrat.
Indikasi
:
Infeksi saluran nafas, saluran pencernaan, saluran kemih dan kelamin,
kulit dan jaringan lunak akibat bakteri gram positif dan gram negatif yang peka terhadap amoksisilin. Kemasan
:
Sirup kering 125 mg/5 ml x 60 ml.
Dosis
:
Dewasa dan anak dengan berat badan lebih dari 20 kg : 3 kali sehari
250-500 mg. Anak-anak dengan berat badan kurang dari 20 kg : 20-40 mg/kg berat badan/hari dalam dosis terbagi. Gonore : 3 gram sebagai dosis tunggal. Dikonsumsi bersamaan dengan makanan. Pabrik
:
Combiphar.
2. AMOSINE DRY SYRUP 125 mg Deskripsi
:
Amoxicillin/Amoksisilina Trihidrat.
Indikasi
:
Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif atau gram
negatif yang rentan terhadap amoksisilin. infeksi tht, infeksi saluran kemih & kelamin, infeksi saluran pernafasan bagian atas & bawah, infeksi kulit dan jaringan lunak, demam tifoid. Kemasan
:
Dry syrup rasa buah 125 mg/5 ml x 60 ml.
Dosis
:
Dewasa & anak-anak dengan berat badan lebih dari 20 kg : 750-1500
mg sehari. Anak-anak dengan berat badan kurang dari 20 kg : 20-40 mg/kg berat badan/hari. Demam tifoid & paratifoid : - Dewasa & anak dengan berat badan lebih dari 20 kg : 4 gram sehari
dalam
dosis
terbagi
yang
diberikan
tiap
8
jam
selama
14-21
hari.
- Anak-anak dengan berat badan kurang dari 20 kg : 100 mg/kg berat badan/hari dalam dosis terbagi yang diberikan tiap 8 jam selama 14-21 hari. Dikonsumsi bersamaan dengan makanan atau tidak. Pabrik
:
Mugi Labs.
3. AMOXSAN DRY SYRUP Deskripsi
:
Amoxicillin / Amoksisilina Trihidrat.
Indikasi
:
Infeksi saluran pernafasan bagian bawah, tifoid & paratifoid,
karier/pembawa tifoid, gonore, infeksi saluran kemih tanpa komplikasi, meningitis, sifilis, infeksi saluran pernafasan bagian bawah yang berat atau berulang, abses gigi, otitis media (radang rongga gendang telinga).
Kemasan
:
Dry syrup 125 mg/5 ml x 60 ml.
Dosis
:
Dewasa & anak-anak dengan berat badan 20 kg atau lebih : 250-500 mg
tiap 8 jam. Anak-anak dengan berat badan lebih dari 8 kg : 125-250 mg tiap 8 jam. Tifoid & paratifoid
:
-
Dewasa
:
4
gram/hari
dalam
dosis
terbagi
selama
14-21
hari.
- Anak-anak : 100 mg/kg berat badan/hari dalam dosis terbagi selama 14-21 hari. Pembawa tifoid/tifus : 3-4 gram/hari dalam dosis terbagi minimum selama 1 bulan. Gonore : 3 gram amoksan + 1 gram probenesid sebagai dosis tunggal. Infeksi saluran kemih tanpa komplikasi : dosis tunggal sebesar 3 gram. Sifilis : 250 mg tiap 6 jam selama 4 minggu sampai dengan 5 bulan. Infeksi saluran pernafasan bagian bawah yang berat atau berulang : 2 kali sehari 3 gram. Abses gigi : 2 kali sehari 3 gram dengan jarak pemberian 8 jam. Otitis media pada pasien dewasa dan anak an ak berusia 3-10 tahun tahu n : 2 kali ka li sehari 750 mg selama 2 hari. Dikonsumsi bersamaan dengan makanan atau tidak. Pabrik
:
Sanbe.
IV. STUDI PRAFORMULASI BAHAN AKTIF
4.1 Pemilihan Bahan Aktif Tabel 1. Hasil Studi Pustaka Bahan Aktif N O
Bahan Aktif
Efek Utama
Penicillin antibacterial 1
Amoxicillin Tryhidrate
(British Pharmacopo iea, 2009 : 361)
Efek Samping
Karakteristik
Karakteristik
Fisik
Kimia
-Kombinasi
- Kelarutan
-Stabil pada
dengan
Sukar larut
pH 3,5 – 3,5 – 5,5 5,5
clavunanic
dalam air dan
(Martindale,
acid dapat dapat
metanol; tidak
36 Ed. :
menyebabkan
larut dalam
202)
Hepatitis dan
benzena,
- pKa
cholestatic
dalam karbon
( strongest strongest
jaundice.
tetraklorida
acidic) acidic) 3,23
- Erythema
dan dalam
( strongest strongest
Sifat Lain
th
-
multiforme,
kloroform
basic) basic) 7,43
Steven-
-Pemerian
- Titik leleh
Johnson
Serbuk hablur
194 C
syndrome,
putih, praktis
(http://www.
toxic
tidak berbau.
drugbank.ca/
epidermal
(FI IV, 1995 :
drugs/DB010
necrolysis dan necrolysis dan
95)
60 , diakses
0
exfoliative
tanggal 26
dermatitis juga dermatitis juga
September
dapat
2012)
disebabkan oleh adanya pemakaian bersama clavulanic acid . (Martindale, th
36 Ed. : 202)
4.2 Alasan pemilihan Bahan Aktif
: Amoxicillin Tryhidrate Bahan
aktif
amoxicillin
memiliki
sifat
bakterisida dan aktif terhadap kuman gram postif maupun negatif. Antibiotik ini memiliki efek samping yang kecil terhadap lambung, sehingga dapat diminum sebelum atau sesudah makan. 4.3 Bentuk sediaan yang dipilih
: Dry Syrup Sediaan dry syrup dipilih karena amoxicillin sukar sekali larut dalam air dan pelarut-pelarut
lainnya.
Pembuatan
dry
syrup
juga
akan
mengurangi bobot akhir sediaan sehingga untuk pengiriman dapat menekan biaya seminimal mungkin. Bentuk kering akan lebih stabil dibandingkan bentuk larutan karena sediaan larutan akan mudah untuk terhidrolisis. 4.4 Dosis dan Perhitungan Dosis amoxicillin untuk orang dewasa 500 mg digunakan 3-4 kali sehari Dosis berdasakan berat badan (untuk anak-anak) sebagai berikut: Umur
6-12
Berat Badan
Dosis anak terhadap dosis
Dosis sekali
Dosis sehari
(kg)
dewasa %
(mg)
(mg)
7,3-8,2
20
100
400
8,3-14,4
33
165
660
14,5-23,9
50
200
1000
24-43,3
75
375
1500
bulan 1-5 tahun 5-10 tahun >10 tahun
Perhitungan takaran / dosis persatuan takaran terkecil komposisi formula. Untuk dosis anak-anak, tiap satu sendok mengandung 125 mg Amoxicillin (125 mg/ 5 ml) pemakaian:
6-12 bulan
:
½ sendok teh
1-5 tahun
:
½ -1 sendok teh
5-10 tahun
:
1-1 ½ sendok teh
>10 tahun
:
2 sendok teh
Takaran untuk usia-usia tertentu
6-12 bulan
:
4x sehari ½ sendok teh
1-5 tahun
:
4x sehari ½-1 sendok teh
5-10 tahun
:
4x sehari 1-1 ½ sendok teh
>10 tahun
:
4x sehari 2 sendok teh
Volume takaran:
½ sendok teh
:
2,5 ml
1 sendok teh
:
5 ml
1 ½ sendok teh
:
7,5 ml
2 sendok teh
:
10 ml
4.5 Kemasan Lama pengobatan 3 hari 1 hari = 4x 1-2 sendok teh = 20-40 ml 3 hari = 3x (20-40 ml) = 60-120 ml Kemasan terkecil 60 ml Jumlah perkemasan: Tiap kemasan = 60 ml Tiap 5 ml mengandung 125 mg Amoxicillin Tiap kemasan mengandung 1500 mg Amoxicillin 4.6 Persyaratan Bentuk Sediaan Amoxicillin oral suspense Sediaan mengandung Amoxicillin 90-100% pH larutan 5-5,5
Mengandung 1 atau lebih dapar, pewarna, aroma, pengawet, pemanis, suspending agent Dosis Amoxicillin: Dosis untuk anak-anak (Martindale) 3 bulan – bulan – 1 1 tahun
:
60-120 mg (tidak untuk bayi)
1 tahun – tahun – 6 6 tahun
:
120-250 mg
6 tahun – tahun – 12 12 tahun
:
500 ~ digunakan 3-4 kali sehari
4.7 Spesifikasi dari Sediaan Bentuk sirup Parameter
Spesifikasi yang Diinginkan
Bentuk sediaan
Sirup 60 ml
Kadar bahan aktif
Amoxicillin 125 mg/ 5 ml
pH sediaan
5,0-7,5
Berat jenis
>1 g/ ml
Ukuran partikel
1-100 µm
Viskositas
< 100 mpas
Warna
Kuning
Bau
Jeruk
Rasa
Manis
Bentuk kering Parameter
Spesifikasi yang Diinginkan
Bentuk sediaan
Granul
Sudut diam
< 25˚
Kecepatan alir
10 gram/ 10 detik
V. JENIS DAN CONTOH BAHAN TAMBAHAN DALAM FORMULA
5.1 Dapar Bahan Asam Sitrat
Pemerian
Kelarutan
ADI -
Inkompatibilitas
Ket.lain
Tidak
Larut dalam
Inkompatibilitas BJ= 1,542
berwarna,
1:15 etanol
dengan
transparan,
95% dan 1
potassium tarta, pH=2,2
kristal
dalam
alkali dan alkali
Buffering
transparan,
kurang lebih
karbonat,
solution 0,1 -
kristal putih,
dari 1 bagian
bikarbonat,
0,2%;
tidak berbau
air, agak
asetat, sulfida,
Flacour
tapi punya
sukar larut
oksidator, basa,
enhancer for
rasa asam
dalam eter
zat pereduksi
liquid 0,3-
yang kuat
3
g/cm
2,0%; Suspending agen 0,32,0%
Na Sitrat
Tidak
Mudah larut
berbau, tidak berwarna
15 g/kgBB
Bereaksi
BJ= 1,19
dalam air, air
dengan
g/cm
mendidih,
substansi asam,
pH=7,0-9,0
tidak larut
garam alkaloid
dalam etanol
dapat membentuk endapan dari larutan hidroalkohol, agen pengoksida, pereduksi dan basa
3
NaOH
Putih/praktis
Mudah larut
-
Inkompatibel
putih, massa
dalam air
dengan
melebur
dan etanol
senyawa rentan
berbentuk
terhidrolisis
pelet,
atau oksidasi,
serpihan atau
bereaksi dengan
batang atau
asam, ester, dan
bentuk lain,
eter khususnya
keras, rapuh,
di larutan cair
dan menunjukkan pecahan hablur, bila dibiarkan diudara akan cepat menyerap CO2 dan lembab
Dapar Terpilih Terpilih : Asam Sitrat dan NaSitrat Alasan
: Dapar sitrat sering digunakan untuk sediaan oral dan digunakan dalam suspensi untuk mempertahankan pH sediaan atau stabil selama penyimpanan. Digunakan pada pH 6 untuk menghindari iritasi pada pasien penyakit asam lambung dimana tidak meningkatkan keasaman pada lambung.
5.2 Suspending Agent Bahan PGA
Pemerian / Putih
Kelarutan
atau Larut dalam
ADI -
Inkompatibilitas
Ket. Lain
Acacia tidak dapat pH= 4,5-5
Acacia
kuning putih; 1:20
campur
dengan (5%
(HPE, Ed. 6, granul, serbuk gliserin,
amino-pirine,
halm. 1)
morphin,
dan
tidak 1:20
berbau
Aqueous
phe-nol, solution)
propilen
tannin, thymol, dan
glikol, 1:27
vanilin
air,
praktis
tidak
larut
dalam methanol (95%) CMC Na
Putih,
tidak Tidak larut
-
Inkompatibel dengan Dapat
(HPE, Ed. 6, berbau,
da-lam
air,
larutan asam kuat, sebagai
halm. 118)
paktis tidak
bentuk garam dari gelling
larut dalam
besi
aseton,
pengenda-pan terjadi
etanol, eter,
pda pH <2
serbuk kecil
dan
logam, agent
toluene Avicel
Putih,
tidak Putih, tidak
-
Inkompatibel dengan pH=
(HPE, Ed. 6, berbau, tidak larut dalam
bahan pengoksidasi 7,5
halm. 129)
kuat
berasa, bentuk air,
sedikit
5,0-
disimpan
Kristal,
larut dalam
pada
higroskopis
laru-tan
tempat
hidoksida
tertutup dan kering
Bahan terpilih
: PGA/ Acacia, CMC Na
Alasan
: PGA memiliki kelarutan baik dalam air, dapat digunkan sebagai penstabil dan dapat meningkatkan viskositas dri dry suspensi, CMC Na digunakan sebagai suspending agent sekaligus pengental
5.3 Pengawet Bahan
Pemerian
Kelarutan Larut
ADI
Inkompatibilitas
Ket.lain
10 mg/kg
Bahan bentonit,
BJ= 1,352
BB
Mg trisilikat,
g/cm
Metilparaben/
Kristal, tidak
Nipagin
berwarna/serbuk dalam 1:2
(HPE;340)
kristal, putih
etanil;
talk, tragacan,
pH=4-8
tidak berbau
1:400 air;
sodium alginat,
Penggunaan
berasa seperti
1:50 air
essensial oil,
oral solution
terbakar
pada suhu
sorbitol, atropin
dan suspensi
0
500 C; 1:3
3
0,037%
etanol 95%; gliserin 1:60, eter 1:10 Propilparaben/ Kristal putih,
Larut
-
Mg alumunium,
BJ=1,288 3
Nipasol
tidak berbau dan dalam
silikat,
g/cm
(HPE;450)
tidak berasa
etanol
magnesium
Penggunaan
1:1,1;
trisilikat
suspensi oral
etanol 95%
mengurangi
sollution dan
1:5,6;
efek bahan
suspensi oral
gliserin
0,01-0,02%
1:250; air 1:4350 o
pada 15 C dan 1:2500 Na Benzoat
Granul
Larut
5 mg/kg
Gelatin, garam
BJ= 1,497-
(HPE;627)
putih/kristal,
dalam air
BB
ferric, garam
1,527 g/cm
higroskopis,
1:1,8 dan
kalsium, dan
pada 248C
tidak berbau
1:1,4 dalam
garam logam
pH= 8,0
0
100 C
berat
3
Pengawet terpilih
: Na Benzoat
Alasan
: Na Benzoat mudah larut dalam aquades dan bahan mudah didapatkan, serta pemakaian NaBenzoat lebih efisien yaitu tidak memerlukan antimikroba lain untuk memaksimalkan yang timbul
5.4 Pemanis Bahan
Pemerian
Kelarutan
Sorbitol
Kristal;
Sangat
Crystalline
higroskopis;
mudah
(HPE, Ed. 6, warna halm. 679)
putih; rut
rasa manis
ADI -
la-
dalam
Inkompatibilitas Sorbitol
akan
memben-tuk
kelat
Ket. Lain -
yang larut dalam air
air, su-kar
dengan
larut dalam
divalen
etanol,
logam
dalam me-
dalam kondisi asam
tanol
kuat dan basa
dan
ba-nyak dan
ion
trivalen
dalam asam asetat Aspartame
Putih
hablur Sedikit
(HPE, Ed. 6, tidak berbau ; larut hal. 48)
serbuk, kristal
40
-
da- mg/kgBB
pH= 4,5 6,0 (0,8%
lam etanol,
b/v
sukar larut
cairan)
dalam air Na Siklamat (HPE, 678)
Putih,
tidak Praktis
halm. berbau, Kris-tal tidak larut atau Kristal; manis
serbuk dalam rasa benzena, kloroform, etanol
11 mg/kgBB
-
BM= 2012,22 ;
(WHO);
pH=
1,5
– 7,5 7,5
mg/kgBB (Eropa)
5,5
30x lebih manis
(95%) dan
dari
eter
sukrosa
dapat
larut dalam 5 bag. Air dan 2 bag. Air
pada
o
2C Saccharin Na
Kristal
(HPE, Ed. 6, tidak halm. 608)
putih, Mudah
5
Dapat mengkristal
pH= 2,0
berbau, larut dalam mg/kgBB
rasa
sangat air,
manis
(300x) sukar larut
menimbulkan
aga
dalam
rasa pahit se- etanol sudah pemakian
Pemanis terpilih
: Na Siklamat
Alasan
: Na Siklamat sangat mudah larut dalam aquadest dan bahan mudah didapat selain itu lebih aman daripada aspartame dan tidak mudah mengkristal dibandingkan Saccharin Na dalam stabilitas penyimpanan dimana tidak membentuk cap locking pada tutup botol setelah penyimpanan dalam jangka waktu tertentu.
5.5 Pewarna Bahan
Pemerian
Kelarutan
Tartazine
Serbuk warna
FD & C
kuning/kuning larut aseton,
No.5
oranye
(HPE; 185)
Praktis tidak 0
ADI -
Inkompatibilitas Campur sedikit dalam larutan
20 C larut
asam sitrat dan
dalam etanol
sakarin, tidak
75% 1:91;
campur dengan
propilenglikol
asam askorbat,
1:14,3. Air
gelatin,
Ket.lain
1:26 1:26 2 C dan dan
glukosa, larutan
o
1:5 25 C
Na Bikarbonat
Titan
20 C eta etanol nol
-
Sedikit campur
Yellow FCF
75% 1:333,
dengan asam
(FD&C
gliserin 1:5,
sitrat, larutan
Yellow
propilenglikol
sukrosa dan
No.6)
1:45,5, air
larutan saturasi
1:5,2 pada
sodium
0
2C
bikarbonat, tidak campur dengan asam askorbat, glukosa
Pewarna Terpilih: Alasan:5.6 Perasa Terpilih Alasan
: Orange Flavour : Orange flavour dapat menutupi rasa asam dari bahan asam sitrat, mudah bercampur dengan bahan aktif, dan multifungsi sebagai pewarna oranye sehingga tidak dibutuhkan pewarna tambahan.
VI. SUSUNAN FORMULA DAN KOMPOSISI BAHAN YANG DIRENCANAKAN
Formula terpilih : Nama bahan
Kadar
Amoxicillin
125 mg/ 5 mL
Jumlah (60 ml) 1,5 g
Fungsi
Bahan aktif
PGA
5%
3g
Suspending agent
CMC Na
1,5 %
0,9 g
Suspending agent
Na Sitrat
2,38 %
1,428 g
Komponen Dapar
Asam sitrat
0,37 %
0,222 g
Komponen Dapar
Na Siklamat
0,17 %
0,102 g
Pemanis
Na Benzoat
0,3 %
0,18 g
Pengawet
Essense Jeruk
0,003 %
0,018 g
Perasa
Amoxicillin
Skala kecil ( 60 ml ) 1,5 g
Skala besar ( 500 ml ) 12,5 g
PGA
3g
25 g
CMC Na
0,9 g
7,5 g
Na Sitrat
1,428 g
11,9 g
Asam sitrat
0,222 g
4,35 g
Na Siklamat
0,102 g
0,85 g
Na Benzoat
0,18 g
1,5 g
Essense Jeruk
0,018 g
0,15 g
Nama bahan
Penimbangan Bahan dan Perhitungan ADI
Bahan aktif Amoksisilin
125 mg / 5 ml = 125 ~ 5 ml Jadi, untuk membuat 60 ml dibutuhkan 1,5 g
Bahan tambahan
Suspending agent -
Batas yang digunakan untuk emulsi dan suspensi yaitu 5-10%
-
Yang digunakan 5 %
-
Satuan terkecil
-
Satuan Kemasan Kemasan = 5 % x 60 ml ml = 3 g
= 5 % x 5 ml = 0,25 g = 250 mg
Pemanis -
Na Siklamat : ADI = 11 mg/ kg BB
-
1 - 5 thn
= (8,1 kg – kg – 14,4 14,4 kg) x 11 mg/kg
= 89,1 mg – mg – 158,4 158,4 mg
-
6 – 10 10 thn = (15,8 kg – kg – 23,9 23,9 kg) x 11 mg/kg
= 173,8mg – 173,8mg – 262,9 262,9 mg
-
Dewasa ( >10 tahun) = (26,9 kg – kg – 29,1 29,1 kg) x 11 mg /kg = 295,9 mg -320,1 mg
-
Perhitungan untuk mengetahui ADI atautidak Na Benzoat yang digunakan adalah 0,17 % = 0,17 % x 60 ml x 1 g/ml= 0,102 g Maka: 1 - 5 thn
= ½ takar sendok teh = 4 x ( 2,5 ml/60ml) x 0,102 g = 0,017 g ( tidak melebihi)
6 – 10 10 thn = 1 takar sendok teh = 4 x ( 5 ml/60ml) x 0,102 g = 0,034 g ( tidak melebihi) Dewasa ( >12 >12 tahun) = 1,5 takar sendok sendok teh = 4 x ( 1,5 ml/60ml) x 0,102 g = 0,051 g ( tidak melebihi)
Pengawet
-
Na Benzoat : ADI = 5 mg/ kg BB
-
1 - 5 thn
-
6 – 10 10 thn = (15,8 kg – kg – 23,9 23,9 kg) x 5 mg/kg
-
Dewasa ( >10 tahun) = (26,9 kg – kg – 29,1 29,1 kg) x 5 mg /kg = 134,5 mg -145,5
= (8,1 kg – kg – 14,4 14,4 kg) x 5 mg/kg
= 40,5 mg – mg – 72 72 mg = 79 mg – mg – 119,5 119,5 mg
mg -
Perhitungan untuk mengetahui ADI atautidak Na Benzoat yang digunakan adalah 0,2 % = 0,2 % x 60 ml x 1,5 g/ml= 0,18 g Maka: 1 - 5 thn
= ½ takar sendok teh = 4 x ( 2,5 ml/60ml) x 0,18 g = 0,03 g ( tidak melebihi)
6 – 10 10 thn = 1 takar sendok teh = 4 x ( 5 ml/60ml) x 0,18 g = 0,06 g ( tidak melebihi) Dewasa ( >12 >12 tahun) = 1,5 takar sendok sendok teh = 4 x ( 1,5 ml/60ml) x 0,18 g = 0,09 g ( tidak melebihi)
Dapar -
Na Sitrat : ADI = 15 mg/ kg BB
-
1 - 5 thn
= (8,1 kg – kg – 14,4 14,4 kg) x 15 mg/kg
= 121,5 mg – mg – 216 216 mg
-
6 – 10 10 thn = (15,8 kg – kg – 23,9 23,9 kg) x 15 mg/kg
= 237 mg – mg – 358,5 358,5 mg
-
Dewasa ( >10 tahun) = (26,9 kg – kg – 29,1 29,1 kg) x 15 mg /kg = 403,5 mg - 436,5 mg
-
Perhitungan untuk mengetahui ADI atautidak Na Benzoat yang digunakan adalah 2 % = 2 % x 60 ml x 1,19 g/ml= 1,428 g Maka:
1 - 5 thn
= ½ takar sendok teh = 4 x ( 2,5 ml/60ml) x 1,428 g = 0,238 g ( tidak melebihi)
6 – 10 10 thn = 1 takar sendok teh = 4 x ( 5 ml/60ml) x 1,428 g = 0,476 g ( tidak melebihi) Dewasa ( >12 >12 tahun) = 1,5 takar sendok sendok teh = 4 x ( 1,5 ml/60ml) x 1,428 g = 0,714 g ( tidak melebihi) -
Asam Sitrat Kadar yang dianjurkan dalam sediaan 0,37 % []
pH = pKa + log
[]
[]
6
= 5,19 + log
[]
[]
log log
[] [] [] [] []
= 6 – 6 – 5,19 5,19 = 0,81
= 6,46
[ ] = 6,46 [A] 1,428 g = 6,46 [A] [A] = 0,22 g
VII. METODE
7.1 Alat - Timbangan digital - Oven - Pipet volum - pH meter - Batang pengaduk - Penangas air
- Mortir + stemper - Gelas ukur - Kompor gas - Pipet tetes - Beaker glass
7.2 Prosedur Pembuatan Cara kerja: dimasukkan Mortir hangat ditambah Na Siklamat 0,102 gram digerus, ditambah Na Benzoat 0,18 ram digerus, ditambah Amoksisilin 1,5 gram digerus, ditambah PGA 3 gram digerus, ditambah CMC Na 2% ditambah Essense 0,018 gram (jeruk) yang dilarutkan ke etanol
oven
Dimasukkan ke botol
Untuk persiapan pemakaian, ad 60 ml, dan kocok homogen
Na Sitrat 1,428 gram
+
Asam Sitrat 0,222 gram
7.3 Prosedur Evaluasi Evaluasi dry sirup amoksisilin dapat dilakukan dengan p arameter-parameter berikut ini: 1. Organoleptis Bau: Jeruk Rasa: Jeruk Warna: Kuning Bentuk: Dry sirup 2. Uji Keasaman - Amoksisilin dry sirup diuji dengan kertas pH - Jika pH terlalu asam, tambahkan basa ad pH sesuai pH yang diinginkan pH = 6 - Jika pH terlalu basa, tambahkan asam ad pH sesuai 3. Uji Viskositas Alat instrumen: VT-03F Cara kerja: a. Masukkan sejumlah tertentu sampel ke dalam cup, jika kental gunakan cup yang berukuran kecil, jika encer gunakan cup yang berukuran besar b. Kaitkan viskotester pada statif, gunakan level ukuran atau meteran pada unit untuk memastikan unit kira-kira telah horisontal c. Letakkan rotor pada pusat cup d. Pindahkan apitan jarum meter hingga berlawanan arah e. Nyalakan power swicth pada posisi ON f.
Ketika rotor mulai berputar, jarum indikator viskositas secara berkala bergerak ke kanan dan seimbangkan pada posisi yang menghubungkan viskositas dengan sampel cairan
g. Baca nilai viskositas dari skala pada rotor. Skala menunjukkan angka rotor pada sebelah kiri h. Ketika pengukuran berjalan sempurna, atur posisi swicth pada posisi off. Setelah jarum dikembalikan pada posisi awal amankan dengan memindahkan kepitan jarum meter sesuai dengan petunjuk arah.
4. Uji Densitas (Bobot Jenis) a. Timbang piknometer yang bersih dan kering dengan seksama b. Isi piknometer dengan sampel hingga penuh, lalu direndam dalam air es sehingga 0
kira-kira 2 C dibawah suhu percobaan c. Piknometer ditutup, pipa kapiler dibiarkan terbuka dan suhu dibiarkan naik sampai suhu percobaan, lalu pipa kapiler pikno ditutup d. Biarkan suhu air dalam pikno mencapai suhu kamar, lalu air yang menempel diusap dan ditimbang dengan seksama e. Hitung kerapatan zat cair (sampel)
VIII. RANCANGAN ETIKET, BROSUR DAN KEMASAN
1. Kemasan
2. Rancangan Etiket
3. Brosur
AMOXICILIN SIRUP KERING AMOXICILIN 100ml
KOMPOSISI Amoxicillin/Amoksisilina Amoxicillin/Am oksisilina trihidrat. INDIKASI Antibakteri spektrum luas untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram positif dan negatif. Juga untuk pencegahan endokarditis. KONTRA INDIKASI Hipersensitif terhadap Penisilin, monon mononukleosis ukleosis menular. PERHATIAN
Hipersensitif terhadap terhadap Sefalosporin. Sefalosporin. Kerusakan ginjal. Superinfeksi. Ha mil dan menyusui. menyusui. Interaksi obat : : - Probenesid memperpanjang waktu paruh Amoksisilin dalam plasma. - Allopurinol meningkatkan timbulnya ruam kulit. EFEK SAMPING Reaksi hipersensitifitas, gangguan lambung-usus. lambung-usus. INDEKS KEAMANAN PADA WANITA HAMIL B: Baik penelitian reproduksi hewan tidak menunjukkan risiko pada janin maupun penelitian terkendali pada anita hamil atau hewan coba tidak memperlihatkan efek merugikan (kecuali penurunan kesuburan) dimana idak ada penelitian terkendali yang mengkonfirmasi mengkonfirmasi risiko pada wanita hamil semester pert ama (dan tidak ada bukti risiko pada trisemester selanjutnya selanjutnya). ). KEMASAN Sirup kering 100 mL. DOSIS
Dewasa : 250-500 mg tiap 8 jam. Anak-anak : 20 mg/kg berat badan/hari dalam dosi s terbagi yang diberikan tiap 8 jam. Dosis dapat digandak digandakan. an. Gonore : Gonore : 2-3 gram sebagai dosis tunggal. tunggal. PENYAJIAN Dikonsumsi bersamaan dengan makanan
IX. HASIL DAN PEMBAHASAN 9.1 Hasil Evaluasi Dry Suspensi Amoxicillin :
1. Organoleptis Bau
= Jeruk
Rasa
= Jeruk
Warna
= Kuning
Bentuk
= Dry Suspensi Serbuk
2. Uji Keasaman Alat
= pH Indikator Universal
Hasil pH
=5
3. Uji Viskositas Alat
= VT-03F & Spindel No. 3
Hasil
= 1,7 dPa
4. Uji Sedimentasi Setalah dilakukan uji sedimentasi selama 24 jam, sediaan membentuk creaming dibagian atas larutan, yang memiliki tinggi 35 cm.
9.2
Pembahasan
Pada praktikum kali ini dibuat sediaan dry syrup atau sirup kering atau suspensi kering dengan kandungan Amoksisilin. Dry sirup adalah suatu sediaan serbuk kering dimaksudkan untuk disuspensikan dalam cairan, yang dengan penggojokan tertera cairan pembawa (biasanya air murni) menghasilkan bentuk suspensi yang cocok untuk diberikan. Sediaan dry syrup dipilih karena Amoksisilin secara kimia tidak stabil dalam media air jika disimpan dalam jangka waktu lama. Sediaan ini dimaksudkan untuk menghindari masalah stabilitas fisika yang tidak dapat dihindari dalam suspensi konven sional, yaitu degradasi bahan aktif, perubahan viskositas, inkompatibilitas bahan inkompatibilitas bahan dan cacking. Sediaan dalam bentuk kering lebih tahan terhadap perubahan temperatur dan lebih stabil dalam pendistribusian. Selain itu, jika Amoksisilin langsung kontak dengan air dapat dap at menyebabkan ia terhidrolisis dengan cepat sehingga memutuskan ikatan antara atom C dengan atom H menghasilkan asam karboksilat yakni asam penisilinoat. Dalam pemilihan bahan aktif, Amoksisilin dipilih karena absorbsi Amoksisilin dalam saluran cerna lebih baik dan dapat mencapai kadar yang sama dalam darah, kira-kira dua kali lebih tinggi daripada Ampisilin. Amoxicillin adalah antibiotik golongan -laktam yang merupakan turunan dari Penisillin spektrum luas dan memiliki toksisitas terkecil.
Bahan aktif yang digunakan adalah Amokisisilin yang telah digerus halus kemudian dicampur dengan PGA. PGA berfungsi sebagai suspending agent yang dapat meningkatkan viskositas sehingga akan memperlambat terjadinya sedimentasi. Selanjutnya ditambah dengan Na siklamat yang merupakan bahan pemanis yang memiliki tingkat kemanisan 30 kali lebih manis dari sukrosa. Na siklamat sangat mudah larut dalam aquadest, Na siklamat juga lebih aman digunakan daripada aspartame dan tidak mudah mengkristal seperti sakarin Na. Stabilitas penyimpanannya dalam jangka waktu yang lama juga tinggi, karena ia sekaligus dapat digunakan sebagai anti-caplocking pada tutup botol. Selanjutnya ditambahkan Na benzoate sebagai bahan pengawet. Pengawet ini mudah larut dalam aquadest dan mudah didapatkan. Pemakaian Na-benzoat juga dipilih karena lebih efisien yaitu tidak memerlukan antimikroba lain untuk memaksimalan efek anti-mikrobanya. Langkah selanjutnya adalah pemberian asam sitrat dan Na-sitrat yang bertujuan untuk mengendalikan pH agar tetap berada antara pH 5,0 – 5,0 – 7,5 7,5 yang merupakan pH optimal sediaan suspensi oral. Pemberian flavor orange selanjutnya berfungsi sebagai corigen odoris. Penambahan flavor ini dapat meningkatkan estetika sediaan sehingga dapat meningkatkan penerimaan pasien terhadap produk, flavor ini juga dapat menutupi rasa asam sitrat. Pertama, kami membuat sediaan sesuai campuran diatas untuk batch kecil yaitu sebesar 60 ml. Sediaan yang dihasilkan kemudian kami coba rekonstitusi dengan penambahan aquadest ad. 60 ml. Hasil yang didapatkan adalah, bentuk sediaan sangat encer. Kami mencoba menambahkan CMC-Na 2% untuk memperbesar viskositas sediaan, dan kami berhasil mendapatkan viskositas sediaan yang diinginkan. Selanjutnya kami membuat sediaan batch besar yaitu 500 ml. Formula yang kami gunakan sama seperti formula dalam pembuatan batch kecil, begitu pun dengan penambahan CMC-Na. Pada proses pembuatan batch besar ini, kami menggunakan metode power metode power bland . Metode ini mencampurkan komponen-komponen formula dalam bentuk serbuk dan digerus hingga homogen. Selanjutnya, campuran serbuk tersebut dioven dengan suhu 32,5˚C selama 15 menit. Pemanasan ini bertujuan untuk menghilangkan kadar etanol yang digunakan untuk melarutkan flavor orange, sehingga didapatkan serbuk yang benar-benar kering. Serbuk yang dihasilkan selanjutnya dimasukkan ke dalam botol kedap cahaya untuk menghindari sediaan dari sinar matahari secara langsung, sisanya digunakan untuk tahapan evaluasi.
Sediaan dievaluasi untuk mengetahui apakah sediaan telah memenuhi persyaratan spesifikasi yang yang telah ditentukan. Kami melakukan beberapa evaluasi uji sediaan dry sirup. sirup. Didapatkan data sebagai berikut: 1.
Uji Organoleptis Bau
: Aroma dari flavor orange berhasil menutupi bau bahan obat yang tidak enak.
Rasa
: Jeruk
Warna
: Oranye
Bentuk
: Serbuk suspensi kering
Kesimpulan
: Sediaan memenuhi spesifikasi organoleptis sebelum dilarutkan dalam air dan ketika sudah dilarutkan dalam air.
2.
Uji pH Untuk uji pH kami menggunakan kertas pH indikator universal. Uji pH kami lakukan dengan mencelupkan kertas pH indikator ke dalam sediaan yang sudah direkonstitusi. Pada uji diperoleh pH sediaan sebesar 5. Berdasarkan rentang persyaratan suspensi kering adalah berkisar antara 5,0 – 5,0 – 7,5 7,5 sehingga sediaan kami memenuhi syarat dan spesifikasi sediaan.
3.
Uji Viskositas Uji viskositas dilakukan untuk mengetahui kekentalan dari sediaan yang dibuat. Uji viskositas menggunakan alat viskotester VT-03F dan memberikan besar pada rotor ke 3 dengan harga 1,7 dPas. Hasil ini sesuai dengan spesifikasi sediaan yang diinginkan.
4.
Uji Sedimentasi Setalah dilakukan uji sedimentasi selama 24 jam, sediaan membentuk creaming dibagian atas larutan, yang memiliki tinggi 35 cm. Hal ini tidak sesuai dengan yang kami inginkan, dimana harusnya sediaan suspensi yang baik tidak mudah mengalami sedimentasi apalagi membentuk creaming pada bagian atas
sediaan. Hal ini dapat disebabkan karena metode yang kami gunakan, yaitu power yaitu power bland (serbuk) dimana sediaan yang dihasilkan rawan memiliki stabilitas yang rendah dibandingkan dengan granul yang dihasilkan pada metode granulasi.
X. KESIMPULAN
Dari hasil praktikum yang telah dilakukan, dapat diambil beberapa kesimpulan yaitu sebagai berikut :
Dry sirup adalah suatu sediaan baik dalam bentuk serbuk atau granul yang apabila ingin dikonsumsi harus dilarutkan dengan air terlebih da hulu.
Amoxicillin dibuat sediaan dry syrup karena apabila langsung kontak dengan air menyebabkan terhidrolisis menjadi asam penisilinoat.
Uji organoleptis sediaan dry syrup yakni memiliki rasa jeruk, warna oranye dan aroma jeruk.
Uji pH sediaan dry syrup adalah 5,0.
Uji viscometer sediaan dry syrup adalah dengan menggunakan viscometer VT-03F rotor 3dengan besar 1,7 dPas.
Uji sedimentasi selama 24 jam, sediaan membentuk creaming dibagian atas larutan, yang memiliki tinggi 35 cm.
XI. DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 1995. Farmakope 1995. Farmakope Indonesia Ed IV . Jakarta: Departemen Kesehatan RI Anonim. 2000. States Pharmacopeial Convention (USP). (USP). Canada: Webcom United Anonim, 2009. British 2009. British Pharmacopoeia Volume I & II .London: .London: Council of Europe Ansel, Howard. 1989. Pengantar 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Ed IV . Jakarta UI Press Aulton, M. E. 1996. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. Design. New York: Churchill Livingstone Remington. 2000. The Science and Practice of Pharmacy 28 th Edition. Edition. Philadelphia Rowe, R.C., Sheckey, P.J., and Quinn, M.E., 2009, Handbook 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition.London: Edition.London: Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association Siswandono, Soekardjo B. 2000. Kimia Medisinal Edisi 1. Surabaya: Airlangga University Press Sweetman, S.C., 2009. Martindale : The Complete Drug Reference 36thedition. 36thedition. London: Pharmaceutical Press
Wiryanti, N.M. 2010. Jurnal Awal Formulasi Sediaan Non- Steril Sediaan Sirup Kering Amoxicilin I-mox. Denpasar: FMIPA Udayana University
