JURNAL AWAL FORMULASI SEDIAAN NON STERIL SEDIAAN SIRUP KERING AMOXICILLIN I-MOX®
Oleh: Ni Made Wiryatini
(0808505003)
Khatija Taher Ali
(0808505014)
Ni Made Ayu Suartini
(0808505015)
Enny Laksmi Artiwi
(0808505018)
Ni Putu Martiari
(0808505023)
Sang Made Teguh Sanjaya
(0808505035)
Ketut Gegel Yoga Widyadana
(0808505037)
I Gusti Ketut Kusuma
(0808505038)
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2010
BAB I TINJAUAN FARMAKOLOGI BAHAN OBAT
1.1. 1.1. Indika Indikasi si
Infeksi yang disebabkan oleh kuman – kuman gram negatif maupun gram positif, khusus khususnya nya untuk untuk infeks infeksii pada pada salura saluran n cerna, cerna, salura saluran n pernaf pernafasa asan, n, dan salura saluran n kemih kemih (infeksi anugenital dan uretral gonokokus non-komplikasi otitis media) (Mycek et al ., ., 2001).
1.2. Farmakoki Farmakokineti netika ka
1. Absorpsi Amoxicillin Amoxicillin hampir hampir lengkap lengkap diabsorbsi diabsorbsi sehingga sehingga konsekuen konsekuensinya sinya amoxicillin amoxicillin tidak cocok untuk pengobatan shigella atau enteritis karena salmonella, karena kadar efektif secara terapetik tidak mencapai organisme dalam celah intestinal (McEvoy and Gerald, 2002). Amoxicillin stabil pada asam lambung dan terabsorpsi 74-92% di saluran pencernaan pada penggunaan dosis tunggal secara oral. Nilai puncak konsentrasi serum dan AUC meningkat sebanding dengan meningkatnya dosis. Efek terapi Amoxicillin akan tercapai setela setelah h 1-2 jam setelah setelah pemberian pemberian per oral.
Meskip Meskipun un adanya adanya makana makanan n di saluran saluran
pence pencerna rnaan an dilapo dilaporka rkan n dapat dapat menuru menurunka nkan n dan menund menundaa tercapa tercapainy inyaa nilai nilai puncak puncak konsentrasi serum amoxicillin, namun hal tersebut tidak berpengaruh pada jumlah total obat yang diabsorpsi (McEvoy and Gerald, 2002).
2. Distribusi Distri Distribus busii obat obat bebas bebas ke seluru seluruh h tubuh tubuh baik. baik. Amoxic Amoxicilli illin n dapat dapat melewa melewati ti sawar sawar pla plase sent nta, a, teta tetapi pi tida tidak k satu satupu pun n meni menimb mbul ulka kan n efek efek terat teratog ogen enik ik.. Namu Namun n demi demiki kian an,, penetrasinya ke tempat tertentu seperti tulang atau cairan serebrospinalis tidak cukup untuk terapi kecuali di daerah tersebut terjadi inflamasi. Selama fase akut (hari pertama), mening meningen en terinfl terinflamas amasii lebih lebih permea permeable ble terhada terhadap p amoxic amoxicilli illin, n, yang yang menyeb menyebabk abkan an peningkatan rasio sejumlah obat dalam susunan saraf pusat dibandingkan rasionya dalam serum. serum. Bila infefksi mereda, inflamasi inflamasi menurun menurun maka permeabilita permeabilitass sawar terbentuk terbentuk kembali (Mycek et al., 2001).
3. Eliminasi Jalan utama eliminasi melalui system sekresi asam organik (tubulus) di ginjal, sama seperti melalui filtrat glomerulus. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal, dosis obat yang diberikan harus disesuaikan (Mycek et al ., 2001).
1.3. Mekanisme
Amoxicillin mempengaruhi langkah akhir sintesis dinding sel bakteri (transpeptidase atau ikatan silang) sehingga membran kurang stabil secara osmotik. Lisis sel dapat terjadi, sehingga amoxicillin disebut bakterisida. Keberhasilan aktivitas amoxicillin menyebabkan kematian sel berkaitan dengan ukurannya. Amoxicillin hanya efektif terhadap organisme yang tumbuh secara tepat dan mensintesis peptidoglikan dinding sel. Konsekuensinya, obat ini tidak efektif terhadap organisme yang tidak mempunyai struktur ini seperti mikobakteria, protozoa, jamur,
dan virus (Mycek et al., 2001).
Mekanisme amoxicillin dibagi menjadi dua yaitu: a. Penisilin
pengikat protein: amoxicillin menginaktifkan protein yang berada pada
membran sel bakteri. Amoxicillin tersebut yang mengikat protein merupakan enzim bakteri yang terlibat dalam sintesis dinding sel serta menjaga gambaran morfologi bakteri. Pejanan terhadap antibiotika ini tidak hanya dapat mencegah sintesis dinding sel tetapi juga menyebabkan perubahan morfologi atau lisisnya bakteri yang rentan. Perubahan pada beberapa molekul target ini menimbulkan resistensi pada organisme (Mycek et al. , 2001). b. Autolisin:
kebanyakan bakteri terutama kokus gram positif memproduksi enzim
degradatif (autolisin) yang berpartisipasi dalam remodelling dinding sel bakteri normal. Dengan adanya amoxicillin, aksi degradatif autolisin didahului dengan hilangnya sintesis dinding sel. Mekanisme autolisis yang sebenarnya tidak diketahui kemungkinan adanya penghambatan yang salah satu dari autolisin. Sehingga efek anti bakteri amoxicillin merupakan hasil penghambatan sintesis dinding sel bakteri dan destruksi keberadaan dinding sel oleh autolisin (Mycek et al., 2001).
1.4. Efek Samping •
Hipersensitivitas
Merupakan efek amoxicillin yang paling penting. Determinan antigenik utama dari hipersensitivitas amoxicillin adalah metabolitnya yaitu asam penisiloat yang dapat menyebabkan reaksi imun. Sekitar 5% pasien mengalami hal ini, berkisar dari kulit kemerahan berupa makulopapular sampai dengan angioderma (ditandai dengan bengkak di bibir, lidah, areaperiorbital) serta anapilaktik. Reaksi alergi silang terjadi diantara sesama antibiotika β-laktam (Mycek et al., 2001). •
Diare Efek diare disebabkan oleh ketidakseimbangan mikroorganisme intestinal dan sering terjadi (Mycek et al., 2001).
1.5. Kontra Indikasi
Obat ini hipersensitifitas terhadap penisilin, serta hati-hati pada penderita yang memiliki gangguan ginjal, hati dan sistem hematologi (Lasy et al ., 2004). Selain itu, dapat menyebabkan ruam pada penderita dengan infeksi mononukleus sehingga tidak baik diberikan pada penderita penyakit ini (McEvoy and Gerald, 2002).
1.6. Peringatan
Meskipun belum ada penelitian mengenai pemberian amoxicillin pada ibu hamil, penggunaan amoxicillin ternyata tidak berpengaruh terhadap perkembangan janin. Amoxicillin pada ibu hamil diberikan jika benar-benar diperlukan saja. Karena amoxicillin terdistribusi pada ASI sehingga menyebabkan reaksi sensitivitas pada bayi. Dengan demikian penggunaan amoxicillin tidak dianjurkan pada ibu menyusui (McEvoy and Gerald, 2002). Hati-hati pada pasien dengan kelainan Phenylketonuria (defisiensi genetic homozigot dari Phenylalanin hidroksilase) dan kelainan lain yang intake Phenylalanin dalam tubuh perlu dibatasi. Formula amoxicillin dengan rute per oral yang mengandung aspartam akan di metabolisme di dalam saluran pencernaan menjadi phenylalanine. Sehingga formulasi serbuk amoxicillin untuk suspensi oral tidak seharusnya menggunakan aspartam. Selain itu juga perlu diwaspadai penggunaan pada penderita mononukleosis. (McEvoy and Gerald, 2002). Berdasarkan undang–undang mengenai obat dan makanan, amoxicillin tergolong dalam golongan obat keras. Obat keras hanya dapat dapat diperoleh dengan resep dokter di apotek, apotek RS, puskesmas, dan balai pengobatan. Tanda khusus untuk obat keras yaitu lingkaran berwarna merah dengan garis tepi berwarna hitam dengan huruf K yang
menyentuh garis tepi. Selain itu pada obat keras wajib mencantumkan kalimat “Harus dengan resep dokter”. Berikut dicantumkan tanda khusus untuk obat keras:
1.7. Interaksi Obat •
Kombinasi dengan asam klavulanat (inhibitor kuat bagi beta-laktamase bakterial) membuat amoxicilin ini menjadi lebih efektif terhadap kuman yang memproduksi penisilinase. Terutama digunakan terhadap infeksi saluran kemih dan saluran nafas yang resisten terhadap amoxicillin (Tjay dan Rahardja, 2008).
•
Disulfiram dan probenesid memiliki aktifitas dalam meningkatkan efek Amoxicillin. Amoxicillin meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin (Lasy et al., 2004).
•
Efektivitas tetracycline, chlorampenicol, serta sediaan kontrasepsi oral dihambat oleh golongan penicillin (Lasy et al., 2004).
1.8. Penyimpanan
Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya (Anonim a, 1995).
BAB II SIFAT FISIKO KIMIA BAHAN
2.1. Bahan Obat/ Bahan Aktif
Amoxicillin •
Struktur Amoxicillin:
Nama Kimia
:(6 R)-6-[α-D-(4Hydroxyphenyl)glycylamino]penicillanic acid
Berat Molekul
: 365,4 g/mol
Rumus Molekul
: C16H19 N3O5S (Reynolds, 1982)
•
Kandungan:
Amoxicillin
mengandung
tidak
kurang
dari
90,0%
C16H19 N3O5S, dihitung terhadap zat anhidrat. Mempunyai potensi yang setara dengan tidak kurang dari 900 μg dan tidak lebih dari 1050 μg per mg C16H19 N3O5S, dihitung terhadap zat anhidrat. •
Pemerian: serbuk hablur putih; praktis tidak berbau.
•
Kelarutan: sukar larut dalam air dan metanol, tidak larut dalam benzena,
dalam karbon tetraklorida, dan dalam kloroform. •
Baku pembanding: Amoxicilin BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum
digunakan. (Anonim a, 1995) •
Stabilitas
Amoxicillin
yang
merupakan
derivat
penicillin
mengalami
hidrolisis
mendegradasi produksi cincin ß-laktam (Lund, 1994).
•
Terhadap cahaya
: tidak stabil terhadap paparan cahaya
Terhadap suhu
: terurai pada suhu 30-35 0C
Terhadap pH
: 3,5- 6,0
Titik lebur
:-
pH: antara 3.5 dan 6.0, dilakukan penetapan menggunakan larutan 2 mg per mL.
yang
2.2. Bahan Tambahan
Carboxymethylcellulosum Natrium
•
Definisi:
Karboksil metil
selulosa natrium merupakan garam
natrium dari
polikarboksimetil eter selulosa, mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 9,5 % natrium (Na) dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. •
Struktur Kimia:
•
Pemerian : Serbuk atau granul, putih sampai kren, higroskopik.
•
Kelarutan: Mudah terdispersi dalam air membentuk larutan koloidal, tidak larut
dalam etanol, dalam eter dan dalam pelarut organik lain. •
Wadah dan penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat.
(Anonim a, 1995) •
Sifat Fisikokimia
Berat jenis
: 0.52 g/cm 3
p K a
: 4.30
Titik leleh
: 227°C - 252°C
•
Kegunaan: sebagai bahan pensuspensi, peningkat viskositas, coating agent;
stabilizing agent dan penyerap air. Sebagai zat tambahan, CMC Na dapat digunakan baik pada sediaan oral maupun topikal. Sebagai bahan pengikat, CMC Na digunakan dalam konsentrasi 1,0- 6,0 %. •
Stabilitas dan kondisi penyimpanan: CMC Na merupakan senyawa yang
stabil, bersifat higroskopis. Pada kondisi dengan kelembaban yang tinggi CMC Na dapat menyerap air > 50%. Pada larutan air CMC Na stabil dalam pH 2-10, dan akan terjadi pengendapan pada pH dibawah 2, serta penurunan viskositas terjadi dengan cepat pada pH diatas 10. •
Ketidaktercampuran : CMC Na ini tidak tercampur pada larutan yang bersifat
asam kuat, dan dengan garam – garam logam yang dapat larut seperti alumunium, merkuri, dan seng. Pengendapan kemungkinan terjadi pada pH
dibawah 2 dan juga dapat terjadi bilamana CMC Na dicampur dengan etanol (95%). (Rowe et al., 2003)
Laktosa •
Struktur Kimia:
•
Definisi: Laktosa adalah gula yang diperoleh dari susu. Dalam bentuk anhidrat
atau mengandung satu molekul air hidrat. •
Pemerian : Serbuk atau massa hablur, keras, putih, atau putih krem. Tidak
berbau dan rasa sedikit manis. Stabil di udara tetapi mudah menyerap bau. •
Kelarutan: Mudah (dan pelan-pelan) larut dalam air dan lebih mudah larut
dalam air mendidih; sangat sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. •
Kejernihan dan warna: Larutkan 3 gr dalam 10 ml air mendidih, terbentuk
larutan jernih, tidak berwarna atau hamper tidak berwarna dan tidak berbau. •
Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik.
(Anonim a, 1995) •
Kegunaan: pengikat dan pemanis
•
Ketidaktercampuran : Laktosa anhidrat tidak bercampur dengan oksidator
kuat. Ketika dicampur dengan leukonutrien hidrofobik antagonis dan laktosa anhidrat atau laktosa monohidrat yang disimpan dalam enam minggu pada suhu 40°C and 75% RH, campuran yang mengandung laktosa anhidrat memperlihatkan ketercampuran dan degradasi obat (Rowe et al. , 2003).
Asam sitrat
•
Struktur Kimia:
•
Definisi dan Kandungan: Asam sitrat berbentuk anhidrat atau mengandung satu
molekul air hidrat. Mengandung tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari 100,5% C6H8O7, dihitung terhadap zat anhidrat. •
Pemerian : Hablur bening, tidak berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus,
putih, tidak berbau atau praktis tidak berbau, rasa sangat asam. Bentuk hidrat mekar dalam udara kering. •
Kelarutan: Sangat mudah larut dalam air, mudah larut dalam etanol, sukar larut
dalam eter. •
Wadah dan Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat
(Anonim a, 1995) •
Kegunaan: Sebagai pengasam, antioksidan, penyangga (buffer), peningkat
rasa. Asam sitrat yang bisa digunakan adalah 0,1 -2 % sebagai buffer, dan 0,32 % sebagai pengikat rasa. •
Stabilitas: Asam sitrat monohidrat kehilangan air saat kristalisasi pada udara
kering atau saat dipanasi pada suhu 40 0C. Sedikit mencair pada udara lembab. Asam sitrat monohidrat disimpan pada tempat sejuk dan kering. •
Ketidaktercampuran : Asam sitrat tidak bercampur dengan kalium tartrat,
alkali dan alkali tanah, karbonat, dan bikarbonat, asetat, serta sulfida. Asam sitrat juga tidak bercampur dengan oksidator, basa, reduktor, dan nitrat. Potensial dapat meledak bila dikombinasikan dengan logam nitrat. Pada penyimpanan, sukrosa dapat mengkristal dari sirup dengan keberadaan asam sitrat. (Rowe et al., 2003).
Sodium benzoat •
•
Struktur Kimia:
Kandungan: mengandung tidak kurang dari 99,0% C 7H5 NaO2, dihitung
terhadap zat anhidrat. •
Pemerian : butiran atau serbuk hablur, putih, tidak berbau atau hampir tidak
berbau. Bersifat higroskopis.
•
Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik.
(Anonim b, 1979) •
Kegunaan: Menghambat pertumbuhan mikroba, pengawet.
•
Penggunaan dan konsentrasi: Natrium benzoat banyak digunakan pada
sediaan farmasi. Adapun penggunaanya adalah sebagai berikut :
•
Penggunaan Injeksi IM dan IV
Konsentrasi (%) 0,17
Larutan oral
0,001-0,1
Larutan suspensi
0,1
Sirup oral
0,15
Sediaan topical
0,1-0,2
Sediaan vaginal
0,1-0,2
Kelarutan: Pelarut Aseton
Kelarutan pada t = 250C 1 dalam 2,3
Benzene
1 dalam 9,4
Carbon disulfide
1 dalam 30
Carbon tetraklorida
1 dalam 15,2
Kloroform
1 dalam 4,5
Cyclohexan
1 dalam 14,6
Etanol
1 dalam 2,7 pada t = 15 0C 1 dalam 2,2
•
Etanol (76%)
1 dalam 3,72
Etanol (54%)
1 dalam 6,27
Etanol (25%)
1 dalam 68
Eter
1 dalam 3
Methanol
1 dalam 1,8
Toluene
1 dalam 11
Air
1 dalam 300
Ketidaktercampuran : Efektivitas pengawet akan dihambat dengan adanya
kaolin. (Rowe et al., 2003)
Sorbitol
•
Kandungan: Sorbitol mengandung tidak kurang dari 91,0% dan tidak lebih
dari 100,5% C 6H14O6, dihitung terhadap zat anhidrat. Dapat mengandung sejumlah kecil alkohol polihidrik lain. •
Struktur Kimia:
D-glusitol [50-70-4] C6H14O6
•
BM 182,17
Pemerian : serbuk, granul atau lempengan; higroskopis; warna putih; rasa
manis. Serbuk sorbitol bersifat higroskopis. •
Kelarutan: sangat mudah larut dalam air; sukar larut dalam ethanol, dalam
methanol dan dalam asam asetat. (Anonim a, 1995) •
Keasaman kebasaan pH larutan: 10% b/v 4,5 – 7,0 (Kibbe, 2000).
•
Titik lebur: 110° - 112°C untuk bentuk anhidrat, dan 97,7 °C untuk bentuk
gamma polymorph •
Stabilitas: Sorbitol secara kimia relatif inert dan dapat bercampur dengan
sebagian besar bahan tambahan. Sorbitol stabil dalam udara tanpa kehadiran katalis atau dingin, asam encer dan alkalis. Sorbitol tidak mudah menguap, terbakar, tidak bersifat korosif. Sorbitol tahan terhadap fermentasi oleh mikroorganisme, walaupun begitu sebaiknya sedian ditambahkan pengawet. •
Inkompatibilitas: Sorbitol dapat membentuk khelat yang larut air dengan ion
logam bivalen atau trivalent dalam suasana asam kuat dan kondisi basa. Penambahan PEG kedalam larutan sorbitol, dengan pengocokan kuat memproduksi “waxy”, gel yang terlarut dalam air dengan titik leleh 35 – 40 0C. larutan sorbitol juga bereaksi dengan besi oksida menjadi tidak berwarna.
Wadah dan penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat. Larutan dapat
•
disimpan dalam gelas, plastik, alumunium, dan wadah stailess steel. Penyimpanan dilakukan pada tempat yang kering dan sejuk. (Kibbe, 2000).
BAB III BENTUK SEDIAAN, DOSIS DAN CARA PEMBERIAN
3.1 Bentuk sediaan:
Bentuk sediaan : sirup kering Untuk golongan penicillin yang termasuk didalamnya amoxicillin tidak stabil dalam bentuk sediaan sirup. Senyawa golongan ini mengalami hidrolisis oleh air dengan mendegradasi cincin beta laktam yang diproduksi. Sehingga untuk mengatasi masalah ini dibuat sedian amoxicillin dalam bentuk sirup kering. Adapun alasan pemilihan bentuk sediaan ini adalah stabilitas yang dimiliki amoxicillin dalam air adalah 14 hari, sehingga dengan dibuat dalam bentuk sirup kering maka kemungkinan degradasi cincin beta laktam yang ada dapat dihindari (Lasy, et.al., 2004). Bentuk sediaan: sirup kering (tiap 5 ml mengandung amoxicillin trihidrat yang setara dengan 125 mg amoxicillin).
3.2 Dosis:
Dosis pemakaian sirup kering amoxicillin, sebagai berikut : 1. Dosis umum anak-anak 0-1 tahun
: 100 mg x3 (setiap 8 jam)
1-3 tahun
: 125 mg x3 (setiap 8 jam)
3-10 tahun : 250 mg x3 (setiap 8 jam) (Tjay, dkk., 2008) 2. Dosis khusus untuk infeksi tertentu: a. Infeksi Saluran Pernafasan Atas •
Untuk infeksi sedang:
Dewasa dan anak – anak ≥ 40 kg: 500 mg setiap 12 jam atau 250 mg tiap 8
jam. Anak
– anak > 3 bulan dan < 40 kg: 45 mg/KgBB/hari terbagi, tiap 12 jam,
atau 40 mg/KgBB/hari terbagi tiap 8 jam. •
Untuk infeksi berat:
Dewasa dan anak – anak ≥ 40 kg: 875 mg tiap 12 jam, atau 500 mg tiap 8
jam. Anak
– anak > 3 bulan dan < 40 kg: 45 mg/KgBB/hari terbagi, tiap 12 jam,
atau 40 mg/KgBB/hari terbagi tiap 8 jam.
b. Infeksi saluran pernafasan bawah:
Dewasa dan anak – anak ≥ 40 kg: 875 mg tiap 12 jam, atau 500 mg tiap
8 jam.
Anak – anak > 3 bulan dan < 40 kg: 45 mg/KgBB/hari terbagi, tiap 12
jam, atau 40 mg/KgBB/hari terbagi tiap 8 jam. (Novak, 2004)
3.3 Durasi Terapi
Durasi terapi Amoxicillin bergantung pada jenis dan tingkat keparahan infeksi dan seharusnya ditentukan melalui respon klinik dan tes bakteriologi pasien. Pada kebanyakan infeksi kecuali gonorrhea, terapi seharusnya dilanjutkan paling sedikit 48-72 jam setelah gejala-gejala penyakit pasien menghilang. Infeksi yang parah memerlukan waktu beberapa minggu untuk terapi (McEvoy, 2002).
3.4 Cara Pemberian
Cara pemberian dilakukan secara peroral, dimana dilakukan rekonstitusi terlebih dahulu. Rekonstitusi dilakukan dengan cara menambahkan air matang sehingga volume akhir setinggi tanda batas, lalu dikocok hingga homogen. Kocok dahulu sebelum pemakaian.
BAB IV MACAM-MACAM FORMULASI
4.1. Macam-macam Formula (Baku/ Standar): 4.1.1.
Amoxicillin for Oral Suspension (125 mg/5ml)
Tiap 5 ml sirup yang direkonstitusi mengandung: Amoxicilin Trihidrat yang setara dengan Amoxicillin 125 mg Dari formula ini menghasilkan 2940 botol masing-masing 40 ml. No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Bahan Amoxicillin Trihydrate Carboxymethylcellulose Sodium Aerosil Colour Tartrazine Sodium Benzoate Sugar Pharm. Grade Pineapple Flavor Dry
Jumlah 3,8 kg 1,1 kg 450 g 12 g 270 g 54 kg 600 g (Kohli dan Shah, 1998)
4.1.2.
Amoxicillin for Oral Suspension USP (200 mg/5 mL and 400 mg/5
mL)
No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Bahan Amoxicillin Trihydrate Sodium Citrate Colloidal Silicon Dioxide FD&C Red #40 Sodium Benzoate Fruit Granulated Sugar Xanthan Gum Natural and Artificial Fruit Gum Flavor (Anonim, 2009)
4.1.3. Amoxicillin Dry Syrup (5% = 500 mg/100 mL = 25 mg/5 mL)
No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Bahan Amoxicillin Trihydrate Sodium Citrate Citric Acid, Crystalline Sodium Gluconate Sorbitol Crystalline [10] Kollidon CL-M [1] Orange Flavour Lemon Flavour Saccharin Sodium
Jumlah 5g 5g 2,1 g 5g 40 g 6g 1,5 g 0,5 g 0,4 g (Bühler, 1998)
4.2. Formula yang Akan Dibuat 4.2.1. Formula yang Digunakan
No
Bahan
Fungsi
1. 2.
Amoxicillin Carboxymethylcellulose Sodium
Zat aktif Bahan pensuspensi
3. 4. 5. 6. 7. 8.
Sodium Benzoat Laktosa Sorbitol Asam Sitrat Perisa Melon Pewarna Hijau
Pengawet Zat tambahan Anticaplocking Buffer Perasa Pewarna
Jumlah 3,25 gr 0,935 gr
%b/v 3,25 0,935
Range (%b/v) -
0,230 gr 39,015 gr 6,885 gr 1 gr
0,230 39,015 6,885 1
0,1-1 % 0,02-0,5% 15-30% 0,1-2%
q.s. q.s.
-
-
4.3. Permasalahan
1.
Kestabilan amoxicillin buruk di dalam air.
2.
pH dari amoxicillin selama penyimpanan dapat berubah.
3.
Bahan tambahan CMC Na bersifat higroskopis sehingga kurang stabil jika digunakan sebagai sirup kering.
4.4. Penyelesaian Permasalahan
1. Amoxicillin merupakan golongan penicillin yang memiliki stabilitas yang buruk pada air. Senyawa golongan ini mengalami hidrolisis oleh air dengan mendegradasi cincin beta laktam yang diproduksi sehingga pengatasan masalah ini yaitu dengan membuat sedian amoxicillin dalam bentuk sirup kering. Adapun alasan pemilihan bentuk sediaan ini adalah: stabilitas yang dimiliki amoxicillin dalam air adalah 14
hari, sehingga dengan dibuat dalam bentuk sirup kering maka kemungkinan degradasi cincin beta laktam yang ada dapat dihindari (Lasy et al ., 2004). 2. Stabilitas pH amoxicillin berkisar dari 5,0 sampai 7,0 (Kohli dan Shah, 1998), sehingga untuk mencegah terjadinya perubahan pH yang ekstrim selama proses produksi dan pemasaran, maka pada pembuatan sirup kering ditambahkan buffer asam sitrat 1% untuk menjaga kestabilan pH. 3. Setelah pencampuran seluruh bahan, campuran serbuk dioven pada suhu ≤ 50 0C selama ±15 menit untuk menghilangkan kandungan air di dalam serbuk (Kohli dan Shah, 1998).
4.5 Perhitungan Formulasi dan Penimbangan 4.5.1. Perhitungan Formulasi: •
Amoxicillin trihidrat: Pada formula yang digunakan dinyatakan bahwa tiap 5 ml mengandung amoxicillin trihidrat yang setara dengan 125 mg amoxicillin (1 ml = 25 mg). Sediaan yang dibuat adalah 100 ml sehingga penimbangan untuk 1 botol sediaan (100 ml) adalah: 25 mg x 100 ml = 2500 mg = 2,5 g
•
CMC Na
= =
•
Sodium Benzoat
= =
•
Laktosa
= =
1.1kg 2940 botol
100 ml 40 ml
×
2940 botol
40 ml
× 92
=
2940 botol
40 ml
botol =
935 mg
92 mg
botol
mg
54 kg
100 ml
374 mg
374 mg
270 g
100 ml
=
=
=
230 mg
18 ,36 g
botol g = 45 ,9 g
×18 .36
Karena penggunaan laktosa > 30%, maka digunakan sorbitol sebagai
anticaplocking
dengan
komposisi
sebanyak
15%,
kemudian
dalam
pencampurannya, sorbitol (15%) dicampur dengan laktosa (85%), sehingga
perhitungan formulasinya menjadi: Sorbitol = 45,9 g x Laktosa = 45,9 g x
15
85
= 39,015 g
100
Penambahan
asam
1 gram / 100
×100
mL
= 6,885 g
100
sitrat mL
sebanyak
1%
dari
volume
total
=
=1
g
4.5.2. Penimbangan
Dibuat sirup kering amoxicillin 125mg/5ml sebanyak 2 botol dengan volume masing-masing 100 ml, maka penimbangannya menjadi:
No.
Bahan
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Amoxicillin Carboxymethylcellulose Sodium Sodium Benzoat Laktosa Sorbitol Asam Sitrat Perasa dan Pewarna
Penimbangan
Penimbangan
(1 botol) 2,5 g 935 mg 230 mg 39,015 g 6,885 g 1g q.s
(2 botol) 5g 1,87 g 460 mg 78,03 g 13,77 g 2g q.s
BAB V PROSEDUR KERJA
5.1. Cara Kerja
1.
Amoxicillin diayak pada mesh 60, kemudian ditimbang. Bahan lain
juga ditimbang sesuai tabel. 2.
Bahan yang telah ditimbang lalu dibuat granul, pertama dimasukkan
asam sitrat, kemudian diikuti dengan sodium benzoat, dan amoxicillin (campuran I). 3.
Pencampuran laktosa dan sorbitol dilakukan pada mortir terpisah.
Setengah bagian dari laktosa yang akan dicampur dengan sorbitol digerus dahulu di dalam mortir kemudian ditambahkan sorbitol lalu gerus homogen. Kemudian sisa laktosa dimasukkan sedikit demi sedikit ke dalam mortir sambil digerus homogen. Campuran ini selanjutnya dimasukkan ke dalam campuran I, gerus homogen. 4.
Kemudian ditambahkan essense jeruk sedikit demi sedikit, digerus
hingga homogen. 5.
Massa granulasi dikeringkan dengan oven pada suhu ≤ 50 0C selama
±15 menit, kemudian diayak dengan mesh 60. 6.
Lalu dicampurkan dengan CMC, diaduk hingga homogen, kemudian
dimasukkan secara perlahan ke dalam botol yang telah ditara sebelumnya, kemudian diberi etiket, brosur, dan dimasukkan ke dalam kemasan.
5.2. Skema Kerja
Amoxicilin diayak pada mesh 60, kemudian ditimbang. Bahan lain juga ditimbang sesuai tabel
Asam sitrat + sodium benzoate + amoxicillin dicampur dalam mortir (campuran I)
Campuran laktosa dan sorbitol dibuat dalam mortar terpisah kemudian dimasukkan ke dalam campuran I, gerus homogen
Ditambahkan essence jeruk sedikit demi sedikit, gerus homogen
Massa granulasi dikeringkan dengan oven pada suhu ≤ 50 0C selama ±15 menit, kemudian diayak dengan mesh 60
Dicampurkan dengan CMC, aduk hingga homogen, kemudian dimasukkan secara perlahan ke dalam botol yang telah ditara sebelumnya
Diberi etiket, brosur, dan dimasukkan ke dalam kemasan
5.3. Alat dan Bahan
Alat
Bahan
1. Ayakan
1. Amoxicillin Trihydrate
2. Timbangan
2. Carboxymethylcellulose Sodium
3. Oven
3. Sodium Benzoate
4. Botol sirup 5. Kemasan dan etiket
4. Laktosa 5. Sorbitol 6. Asam Sitrat 7. Pewarna dan perasa (jeruk)
BAB VI EVALUASI SEDIAAN
6.1.
Evaluasi Fisika
a. Homogenitas
Sediaan suspensi terekonstitusi dilarutkan dengan air hingga mencapai volume yang telah ditentukan yaitu 100 mL. Setelah itu, zat yang terdispersi harus halus dan tidak boleh cepat mengendap, jika dikocok perlahan – lahan, endapan harus segera terdispersi kembali. Sediaan terekonstitusi dapat mengandung zat tambahan untuk menjamin stabilitas suspensi. Selain itu, kekentalan suspensi tidak boleh terlalu tinggi agar sediaan mudah dikocok dan dituang (Anonim b, 1979).
b. Distribusi Ukuran Partikel
Untuk sediaan sirup kering, distribusi partikel homogen (tersalut) setelah direkonstitusi, dapat diamati dari semakin besarnya ukuran partikel maka rongga – rongga antar partikel yang terbentuk pun semakin besar dan distribusinya menyebar di dalam sediaan, sehingga setelah dikocok sediaan suspensi kering ini dapat terdispersi homogen kembali.
c. Volume Terpindahkan
Masing-masing sediaan suspensi yang telah dilarutkan (10 botol) dituangkan ke dalam gelas ukur kering terpisah dengan kapasitas gelas ukur yang tidak melebihi dari dua setengah kali volume yang diukur dan telah dikalibrasi. Penuangan dilakukan secara hati-hati untuk menghindari pembentukan gelembung udara, kemudian diamkan selama 30 menit. Apabila sudah tidak ada gelembung udara, maka volume tiap campuran sudah dapat diiukur. Volume rata-rata suspensi yang diperoleh dari 10 wadah tidak kurang dari 100% dan tidak satu pun volume wadah yang kurang dari 95% dari volume yang dinyatakan dalam etiket (Anonim a, 1995).
d. Penetapan pH
Penetapan pH dalam hal ini diuji agar dapat diketahui pH dari sediaan yang dibuat untuk selanjutnya stabilitas pH dari sediaan dapat dipertahankan pada suatu rentang pH tertentu. Untuk sirup kering amoxicillin memiliki rentang pH stabilitas
dari 3,5 – 6, sehingga pada saat penetapan rentang pH ini tidak boleh berubah. Penetapan pH dengan menggunakan pH meter.
e. Penetapan Bobot Jenis Sediaan Dengan Piknometer
Bobot jenis suatu zat adalah hasil yang diperoleh dengan membagi bobot zat dengan bobot air, dalam piknometer. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi keduanya ditetapkan pada suhu 25 0C (Anonim a, 1995). Pada penetapan bobot jenis sediaan suspensi kering ini menggunakan piknometer. Piknometer yang kosong, kering, dan bersih diisi dengan air yang sudah matang dengan suhu 25 0C kemudian ditimbang untuk kalibrasi. Kemudian sirup kering yang sudah dilarutkan diatur suhunya hingga kurang lebih 20 0C dan dimasukkan ke dalam piknometer. Setelah itu, suhu piknometer diatur hingga mencapai suhu 250C, dan kelebihan zat uji dibuang. Dan timbang kembali piknometernya. Kemudian untuk mengetahui bobot jenis sediaan dapat diperoleh dari selisih bobot piknometer yang telah diisi zat uji dengan bobot piknometer kosong (Anonim a, 1995).
f.
Kadar Air
Untuk suspensi kering kadar air pada sediaan tidak lebih dari 3% (Anonim a, 1995).
g. Penetapan Waktu Rekonstitusi
Penetapan ini dilakukan untuk menentukan lamanya waktu terkonstitusi suatu sediaan. Dalam hal ini sediaan serbuk kering ditambahkan air, kemudian dihitung waktu yang diperlukan sampai sediaan tersebut membentuk suspensi dengan sempurna.
h. Volume Sedimentasi dan Kemampuan Redispersi
Volume sedimentasi dapat diuji dengan melarutkan sediaan sirup kering amoxicillin dengan air. Setelah itu, dikocok hingga homogen, kemudian diamkan. Kemudian lihat sedimentasi yang terjadi setelah didiamkan selama satu hari. Untuk sediaan suspensi kering yang baik diharapkan terdapat sedimentasi yang besar atau tidak terjadi sama sekali (melarut homogen). Hal ini penting karena dengan volume sedimentasi yang besar maka kemungkinan untuk melarut secara homogen kembali akan lebih besar bila dibandingkan dengan volume sedimentasi yang sedikit (dapat membentuk caking ). Untuk mengetahui kemampuan redispersi sediaan maka sediaan yang sudah didiamkan dikocok kembali. Apabila setelah dikocok sediaan mudah melarut kembali dan menjadi larutan yang homogen maka kemampuan redispersinya baik.
g.
Sifat Aliran dan Viskositas Dengan Viskosimeter Brookfield
Sediaan sirup kering amoxicillin ini mengikuti sifat aliran Hukum Non Newton pseudoplastik yaitu viskositas cairan akan menurun dengan meningkatnya kecepatan geser. Fenomena sediaan yang mengikuti sifat aliran pseudoplstik juga akan mengikuti sifat aliran tiksotropik. Viskositas sediaan ini dapat
diukur dengan
menggunakan Viskosimeter Brookfield karena viskosimeter ini dapat mengukur viskositas sediaan yang bersifat Non Newton dan Newton. Prinsip kerjanya adalah dengan dengan menggunakan spindel dan motor. Setelah motor dihidupkan maka spindel akan berputar dan diamati angka yang ditunjukkan oleh jarum merah, dicatat. Untuk menghitung viskositasnya maka angka yang ditunjukkan oleh jarum merah dikalikan dengan suatu faktor yang terdapat pada brosur alat (Astuti dkk., 2007).
6.2. Evaluasi Kimia a. Penetapan Kadar
Penetapan kadar dilakukan dengan metode KCKT (Anonim a, 1995). b. Identifikasi
Untuk identifikasi diperlukan suatu larutan yang mengandung setara dengan 4 mg amoxicillin dengan penambahan asam klorida 0,1 N pada sejumlah a moxicillin untuk suspensi oral. Biarkan larutan selama 5 menit sebelum digunakan (Anonim a, 1995).
6.3. Evaluasi Biologi a.
Uji Potensi Antibiotik
Untuk uji antibiotik untuk sirup kering dengan bahan aktif amoxicillin dapat diuji dengan metode lempeng silinder. Pertama-tama dilakukan penyiapan lempeng penetapan yaitu dengan menggunakan cawan petri. Ke dalam cawan petri dituangkan media yang sudah ditentukan dan dibiarkan memadat sehingga didapatkan suatu lapisan dasar yang licin dengan ketebalan seragam. Kemudian 4,0 ml inokula (suatu media yang sudah berisi bakteri uji Micrococcus luteus ) dimasukkan ke dalam cawan petri dan cawan petri diputar agar inokulanya menyebar sempurna pada permukaan dan dibiarkan memadat. Kemudian 6 buah silinder yang sudah berisi antibiotik uji (sediaan sirup kering amoxicillin) dijatuhkan ke dalam cawan petri dari ketinggian 12 mm dengan menggunakan alat-alat mekanik atau dengan pinset yang sudah disterilisasi (dibakar). Kemudian tutup cawan untuk menghindari kontaminasi. Setelah itu, lempeng diinkubasi selama 16 jam sampai 18 jam dengan suhu 32 0C sampai 350C. Selanjutnya, lempeng cawan petri diambil dari inkubator dan diambil semua silinder, dicatat semua diameter tiap hambatan pertumbuhan hingga mendekati 0,1 mm. Semakin besar zona hambatan yang terukur maka semakin baik sediaan sirup kering amoxicillin yang dibuat (Anonim a, 1995).
b.
Uji Efektifitas Pengawet
Sediaan sirup kering yang sudah dilarutkan diambil sebanyak 20 mL dan dimasukkan ke dalam masing-masing 5 tabung bakteriologi bertutup, berukuran sesuai dan steril. Kemudian inokulasi masing-masing tabung dengan salah satu suspensi mikroba baku dengan menggunakan perbandingan 0,10 mL inokula setara dengan 20 mL sediaan, dan campur. Mikroba uji dengan jumlah yang sesuai harus ditambahkan sedemikian rupa hingga jumlah mikroba tiap mL sediaan uji segera setelah inokulasi adalah antara 100.000 dan 1.000.000 per mL. Tetapkan jumlah mikroba viabel di dalam tiap suspensi inokula, dan hitung angka awal mikroba tiap mL sediaan yang diuji dengan metode lempeng. Kemudian setelah diinokulasi
tabung diinkubasi pada suhu 20 0C sampai 250C. Setelah itu, tabung diamati pada hari ke 7, ke 14, ke 21dan ke 28 sesudah inokulasi. Setiap perubahan yang terlihat dicatat dan tetapkan jumlah mikroba viabel pada tiap selang waktu tersebut dengan metode lempeng. Dengan menggunakan bilangan teoritis mikroba pada awal pegujian, hitung perubahan kadar dalam persen tiap mikroba selama pengujian (Anonim a, 1995).
DAFTAR PUSTAKA
Anonim a. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV . Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Anonim b. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Anonim.
2009.
Suspensi
Oral
Amoxicillin ,
(cited
2010
Mar,
4).
Available
from:http//:www.patentstorm.us/
Astuti, K. W., N M. P. Susanti, I M. G. Wirasuta, dan I N. K. Widjaja. 2007. Petunjuk
Praktikum Farmasi Fisika. Bukit Jimbaran: UNUD.
Bühler, V. 1998. Generic Drug Formulations , (cited 2010 Apr, 15). Available from: http://anhuipharm.com.cn/pdf
Kibbe, A. H. 2000. Handbook of Pharmaceuticals Excipients. London-United Kingdom: Pharmaceutical Press.
Kohli, D. P. S. dan D. H. Shah. 1998. Drug Formulation Manual . India: Easten Publishers G59.
Lasy, C. F., L. L. Amstrong, M. P. Goldman, L. L. Lance. 2004. Drug Information Handbook
12th Edition. Ohio: Lexi Comp.
Lund, W. 1994. The Pharmaceutical Codex . London: The Pharmaceutical Press.
McEvoy and K. Gerald. 2002. AHFS Drug Book 4 . USA: American Society of Health System Pharmacist.
Mycek, M. Johnson., R. Amrstrong, Harvey and P. Champe. 2001. Farmakologi Ulasan
Bergambar , Edisi 2. Jakarta: Penerbit Widya Medika.
Novak, K. K. 2004. Drug Facts & Comparisons, 58ed. Canada: Facts and Comparisons.
Reynolds, J.E.F. 1982. Martindale The Extra Pharmacopeia, 28 Edition. London: The Pharmaceutical Press.
Rowe, R. C., Paul J. S., and Paul J. W. 2003. Hand Book of Pharmaceutical Excipients . USA: Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association.
Tjay, T.H. dan K. Rahardja. 2008. Obat-Obat Penting . Jakarta: Elex Media Komputindo.
