B A B
I
PENDAHULUAN
Keganasan pada endometrium atau kanker endometrium merupakan keganasan yang banyak didapatkan pada wanita. Di Eropa dan USA, kanker endome triu m merupaka merupakan n kanker kanker genitalia genitalia yang yang umum umum didapat didapatii dan menduduk mendudukii peri pe ringk ngk at keem ke empa patt s e t e l a h k a n k e r p a yu d a r a , b r o n k o p u l mo n a l , d a n k o l o r e k t a l . Se da ngk an se ca ra internasiona internasionall kanker kanker endometriu endometrium m menempati menempati peringka peringkatt ketiga ketiga pali pa ling ng banyak ban yak sete se tela lah h kanker servik dan kanker ovarium (,!,"# $aktor resiko kanker endometrium berhubungan dengan peningkatan ter%adinya ter%adinya perdarahan perdarahan perimenopau perimenopause, se, menopause menopause setelah setelah usia &! tahun, tahun, riwayat riwayat keluarga, keluarga, terapi estrogen , terapi tamo'ien, hipe hiperp rpla lasi siaa endo endom metri etrium um,, obes obesit itas as,, nullipara, diabetes mellitus dan hipertensi (,!# )iperplasia endometrium adalah penebalan*pertumbuhan berlebihan dari lapisan dinding dalam rahim (yang biasanya mengelupas pada saat menstruasi#. +enyebab biasanya adalah rangsangan*stimulasi hormon estrogen yang tidak diimbangi diimbangi oleh progesteron. +ada masa rema%a dan beberapa beberapa tahun sebelum sebelum menopause menopause sering ter%adi siklus yang tidak berovulasi sehingga pada masa ini estrogen tidak diimbangi oleh progesteron dan ter%adilah hiperplasia. Ke%adian ini % u g a
sering
ter%adi
pada
ovarium
polikistik
ya n g
ditandai
dengan
ku ra ng nya kesu kesubu bura ran. n. ("# Dari penelitian didapatkan bahwa simp si mple le hype hy perp rpla lasi sia a progre pro gress ss men%adi kanker, " pada complex hyperplasia, - pada simp si mple le atip at ipic ic dan ! pada yang complex atipic. atipic.(!,"# +ada penelitian yang lain disebutkan bahwa atipic hyperplasia, rata/rata 0/ &! berubah berubah men%adi men%adi keganasa keganasan. n. +ada penelitia penelitian n perspekti perspekti onkolo onkologi gi ginekol ginekologi ogi pada pad a "12 pasien pas ien yang didiagn didi agnosa osa atipic hyperplasia hyperplasia endometrium endometrium pre operat ope ratin inya, ya, te rnya ta 3 ! ,2 , 2 m e r up u p a ka k a n i nv n v as a s i ve v e a de d e no n o c ar a r s in i n om o m a d a r i p e me m e r i ks ks a a n sp es im en
hist hister erek ekto tom miny inya. Kesul esulit itan an diag diagno nosi siss
kars karsin inom omaa
adal adalah ah karen arenaa
suli sulitt
membedakan diagnosis hiperplasia, khususnya atipic hyperplasia dengan karsinoma (",3#
B A B
I I
KLASIFIKASI HIPERPLASIA ENDOMETRIUM
Secara klasik, hiperplasia endometrium dibagi men%adi beberapa bagian. 4entuk yang paling ringan disebut hiperplasi kistik. Keadaan yang lebih lan%ut disebut disebut hiperplasi hiperplasi adenomatosa adenomatosa dan bentuk bentuk yang yang paling paling berat disebut atipic hyperpla hyperplasia sia atau hiperplasi adenomatosa atipik. 5leh karena bentuk/bentuk itu merupakan proses yang berkelan%utan dan ada kalanya bercampur satu dengan yang lainnya, maka dian%urkan untuk membaginya secara sederhana sebagai hiperplasia ringan , sedang dan atipik. (2# )iperpla )iperplasia sia endometrium endometrium akibat akibat hyperes hyperestro trogeni genisme sme relati relati maupun maupun absolut, absolut, paling sering seri ng di%umpai di%umpa i pada wanita men%elang men%el ang menopause menopaus e (perimenopausa (perime nopausal#, l#, di%umpai pu p u l a p a d a p o l i k i s t i k o v a r i u m , k e g a g a l a n o v u l a s i k r o n i k , t u m o r o v a r i u m ungsional ungsional (yang memproduk memproduksi si estrogen#, estrogen#, hiperungs hiperungsii adrenokort adrenokortikal ikal dan penggunaan penggunaan estrogen eksogen yang lama.
(2#
)iperpla )iperplasia sia ringan ringan sering sering disebut disebut hiperplasi hiperplasi "Swiss "Swiss Chees Cheese" e" karena kelen%ar yang yang meleba melebarr member memberii gambar gambaran an lakuna lakuna yang yang tampak tampak secara secara makros makroskop kopik, ik, selain selain itu %aringan endometrium menebal dan menyerupai beludru. +emeriksaan mikroskopik menun%ukkan hiperplasi kelen%ar yang kurang lebih tampak normal. Epitel torak atau kubis kubis yang yang melapi melapisi si kelen% kelen%ar ar yang yang melebar melebar atau atau kistik kistik tersusu tersusun n secara secara teratur teratur (%arang (%arang terdapat susunan berlapis# dan hiperplasi stroma. Sering tampak mitosis normal pada epitel dan stroma. +erlu dicatat bahwa dilatasi kistik pada kelen%ar tanpa disertai hiperplasi sering di%umpai pada wanita pasca menopause, tetapi dengan atropi stroma, dan disebut atropi kistik senilis.
(2#
)iperp )iperplasi lasi sedang sedang (adeno (adenomat matosa osa## ditand ditandai ai dengan dengan endome endometri trium um yang yang meneba meneball menyerupai beludru dan lebat tanpa ruang/ruang kista yang dapat dilihat dengan mata telan%ang. +ada keadaan lebih lan%ut tampak pertumbuhan polipoid. 6ambaran histol histologi ogik k berupa berupa penamb penambaha ahan n %umlah %umlah kelen% kelen%ar ar endome endometriu trium m yang yang nyata. nyata. Epitel Epitel yang yang melapisinya berbentuk kubis sampai torak sering berlapis/lapis dengan peningkatan aktivi aktivitas tas mitosis mitosis dan memben membentuk tuk pertum pertumbuh buhan an papil/p papil/papi apill ke dalam dalam lumen lumen kelen% kelen%ar ar.. 7alaup alaupun un stroma stroma %uga %uga mengala mengalami mi hiperp hiperplasi lasi namun namun gambara gambaran n keselur keseluruh uhann annya ya ialah ialah !
"terlalu banyak kelenjar dan terlalu ed!k!t tr#a"$ )iperplasi bentuk ini
dirumuskan dengan baik tetapi tidak meningkatkan angka ke%adian perubahan men%adi karsinoma endometrium secara berarti. (2# Atipic hyperplasia ialah bentuk yang paling parah dari perubahan hiperplasi ini.
7alaupun
adenomatosa,
secara
makroskopik
pemeriksaan
sukar
makroskopik
dibedakan
menun%ukkan
dengan
hiperplasi
beberapa
perubahan.
8erdapat penumpukan kelen%ar dengan berbagai ukuran sehingga saling berdesak/desakan (bertolak be la ka ng # da n ada ka la nya te rda pa t ke le n% ar di dalam kelen%ar. Epitel tidak lagi tersusun secara teratur kadang/kadang be rlap is at au me mb ent uk %em ba tan ya ng me nyek at lumen. Se l, ep it el me mi li ki i nt i ya ng n ya ta d al am b eb er ap a u ku ra n d an
bentuk yang berbeda ser ta
menun%ukan banyaknya mitosis. +ada keadaan yang lebih parah ada kalanya kelen%ar dilapisi oleh epitel besar, kemerahan dan anaplastik membenarkan diagnosis carsinoma in situ. Dera%at kelainan ini merupakan kelainan biologik yang adakalanya dapat ditelusuri sampai karsinoma yang tampak dalam per%alanan selama dua tahun atau lebih kurang !&/"& hiperplasi atipik yang tidak diobati.(2# Secara patologis hiperplasia endometrium menurut The International Society of Gynecologic athologists dibagi men%adi ("# 9 1. Simple
hyperplasia ! Ditandai dengan peningkatan %umlah kelen%ar tetapi
bentuk kelen%ar masih reguler 2. Complex
hyperplasia ! Ditandai dengan kelen%ar yang ireguler dan tidak
teratur 3. Simple
hyperplasia with atipic! )iperplasia sederhana yang disertai dengan
sitologi yang atipia (inti yang prominan dan pleomoris# 4. Complex
hyperplasia with atipic ! )iperplasia komplek dengan sitologi yang
atipia.
"
B A B
I %
ESTRO&EN DAN HUBUN&ANN'A DEN&AN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM
($) Etr*en (&,0#
Estrogen adalah hormon steroid dengan 1 atom : dan dibentuk dari 0 androstendiol. Estrogen alamiah terpenting adalah estradiol #$%, estron #&% dan estriol #'%. Secara biologis, estradiol adalah yang paling akti. +erbandingan khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut E!9El9E" ; 19&9. Selain di ovarium. estrogen %uga disintesis di adrenal, plasenta, testis, %aringan lemak dan susunan sara pusat. Estrogen yang dihasilkan oleh adrenal disebut %uga estrogen residu.
6ambar . Struktur estrogen
3
S!ntea+ Tran,rta! dan Metabl!# Etr*en
Secara alami estrogen &() estradiol a ta u E !, estrone (E# dan #s tr iol (E"# adalah derivat steroid yang berasal dari kolesterol. Setelah berikatan d e ng a n l ip op ro te in r es ep to r k ol es te ro l d ia mb il
o le h s el s te ri od og en ik
,
disimpan dan di pindahkan ke dalam sintesa steroid . +erpindahan intra seluler ini diasilitasi oleh cytos*eleton dan pembawa protein intrasel seperti sterol intra protein. Steroid yang berbeda di bentuk dengan mengurangi %umlah atom karbon dari !0 men%adi -. (0# Steroid diproduksi dengan memindahkan kolesterol dari sitosol ke dalam membran bagian dalam dari mitokondria dimana cyto*rome en=im +3&1 beker%a (0#. Aromatisasi adalah tahap akhir pembentukan estrogen ase baru. Dalam ase ini yang berperan sebagai katalisator adalah en=im +3&1 aromatase monooxygenase komplek yang terletak dalam endoplasmik retikulum halus dan berungsi sebagai demetilisasi.(0# Etr*en End*en
Estrogen endogen diproduksi oleh sel theca dan granulosa pada ovarium. Sel t h e c a mengeluarkan androgen kemudian berpindah ke sel granulosa dan di aromatisasi men%adi estrogen. #strone dan estriol utamanya ditemukan di dalam liver dari estradiol. Selama ase siklus menstruasi , hormon estradiol beru bah dengan konsentrasi paling tinggi pada waktu pre ovulasi. +roduksi estradiol clan konsentrasi serumnya paling rendah pada saat premenstruasi. Saat periods perimeno po us e pe ni pi sa n o li ke l ov ar iu m me nuru nkan pr od uksi es tr og en . +a da po st me no po us e kadar estrogen dalam serum kurang dari !1 pg* m>(0" pmol*lt# dan sebagian besar estradiol diproduksi dari hasil konversi ekstragonadal dalam testoteron. #s trone adalah bentuk estrogen yang paling banyak di%umpai wanita. Kadar sintesa estrogen dalam %aringan ekstragonadal meningkat wiring dengan usia dan berat badan (0#. K-a!at u#u#
Khasiat biologis dari estrogen adalah sebagai perangsang sintesis D?A melalui @?A, membentuk utusan @?A messenger +A%, sehingga ter%adi peningkatan sintesis protein. (# &
K-a!at k-uu
Endometrium 9 estradiol memicu prolierasi endometrium dan memperkuat otot uterus.(&,0# Serviks9 sawar -arrier% yang terutama menghalangi masuknya spermato=oa ke dalam uterus adalah getah serviks yang kental. +roduksi estradiol yang kian meningkat pada ase olikular akan meningkatkan sekresi getah serviks dan me ng ub ah k ons ent ra si g e t a h p a d a s a a t o v u l a s i m e n % a d i e n c e r d a n b e n i n g , se hi ng ga me mu da hk an penyesuaian, memperlancar per%alanan spermato=oa dan meninggikan
kelangsungan
h id up nya .
6 et ah
t er se bu t
me mp un ya i
d aya
membenang dan bila mengering akan terlihat seperti daun pakis. Dalam praktek klinis peristiwa mendaun pakis ini dapat digunakan sebagai diagnostik untuk membuktikan adanya estrogen. (&,0# agina9 estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina, meningkatkan produksi getah dan meningkatkan kadar glikogen, sehingga ter%adi peningkatan produksi asam l ak ta t
o le h
b ak te ri
d od er le in .
memperkecil kemungkinan ter%adinya ineksi.
? il ai
p)
me n% ad i
r en da h,
d an
(&,0#
5varium 9 estradiol memicu sintesis reseptor. $S) di dalam sel/sel granula, %uga reseptor B) di sel/sel teka. Selain itu estradiol %uga mengatur kecepatan pengeluaran ovum dan mempersiapkan spermato=oa dalam genitalia wanita agar dapat menembus selubung ovum (proses kapitasi#. (&,0# Tran,rt dan #etabl!#e etr*en
(0#
Di dalam serum , estradiol be rikatan dengan hormo n se', globulin, ap globulin dan berikatan dengan ainitas rendah dalam albumin dalam bentuk nonsaturabel dan non stoichiometric. Estrogen dimetabolisme oleh sulasi dan glukuromidasi
dan
dikeluarkan
melalui
empedu atau urine. Kon%ugasi
ini
dihidrolisis oleh lora intestinal dan sebagian di reabsorbsi dalam sirkulasi enterohepatik. Estrogen %uga dimetabolisme oleh hidroksilasi dan methilasi su-seuen untuk membentuk catechol dan estrogen metoksilat. )idroksilasi estrogen membentuk ! hydroxyestrogen, / hydroxyestrogen dan 2C hydroxyestrogen catechol estrogen% dimana / hydroxyestrogen dan 2C hydroxyestradiol bersiat karsinogenik.
hydroxyestrogen oleh catechol 01methyltransferase membentuk methoxylated estrogen. Sebagai tambahan catechol estrogen berikatan dengan reseptor estrogen dan mempunyai eek yang lemah pada binatang dan mungkin menghambat catechol 01 methyltranferase dalam sinapsis antar sara *neuron . Catechol estrogen masuk ke dalam siklus reaksi oksidasi dan membentuk uinone sebagai metabolik intermediet. 5leh karena membentuk radikal bebas dan berikatan dengan D?A maka estrogen mempunyai aktiitas genotoksik.
6ambar !. Sintesis estrogen di ovarium, transport dan metabolism estrogen
0
($. Pr*etern
(&#
+rogesteron merupakan steroid dengan ! atom : dan terutama dibentuk didalam olikel dan plasenta. Selain itu dapat berasal dari metabolisms pregnandiol, dan disebut sebagai progesteron residu, 4erta dibentuk pula di dalam adrenal. Dengan demikian tampak bahwa progesteron tidak hanya merupakan suatu hormon dasar, melainkan %uga sebagai hasil antara pada organ/organ yang membentuk steroid. (&# K-a!at u#u#
+rogesteron mempersiapkan tubuh untuk menerima kehamilan, sehingga merupakan syarat mutlak untuk konsepsi dan implantasi. Semua khasiat progesteron ter%adi karena ada pengaruh estradiol sebelumnya, karena estradiol mensintesis reseptor untuk progesterone.(&# K-a!at k-uu
Endometrium 9 terhadap endometrium, progesteron menyebabkan perubahan sekretorik. +erubahan ini mencapai puncaknya pada hari ke !! siklus haid normal. 4ilamana progesteron terlalu lama mempengaruhi endometrium, maka akan ter%adi degenerasi endometrium, sehingga tidak cocok lagi untuk menerima nidasi. (&# Serviks 9 Di bawah pengaruh progesteron selama ase luteal, %umlah getah serviks berkurang dan molekul/molekul besar membentuk %ala tebal, sehingga merupakan sawar yang tidak dapat dilintasi spermato=oa. 4ersamaan dengan itu pula, porsio dan se rv iks men% ad i sa ngat se mpit , geta h se rv ik men% ad i ke ntal , da n daya membenang menghilang. (&#
-
6ambar ". Eek estrogen pada organ yang berbeda/beda
($/ Hubun*an Etr*en den*an -!,er,la!a end#etr!u#
Siklus menstruasi normal menun%ukan keseimbangan yang baik antara aktiitas prolierati estrogen dan antiestrogenic serta perubahan aktiitas sekresi dari pr oges te ron pada endometr iu m
(- #
. +rolierasi endometrium ter%adi berlawanan
dengan progesteron selama ase ollikular dalam siklus ini ter%adi pada rema%a berkisar pada hari ke "/3 dan hari ke 1 sampai pada wanita dewasa. (# +ada akhirnya ase olikular dan tidak kurang %am pada perombakan B) terdapat peningkatan progesteron preovulasi yang mungkin di produksi oleh sel glanulosa lutein dalam olikel predomi nan . )al ini dilan%utkan produ ksi progesteron yang tergantung pada cor pus luteum, yang menun%ukkan penurunan ketergantungan B) . Sekresi +rogesteron mendominasi selama ase luteal. Dimana kadar normal berkisar antara pada hari ke / " sampai dengan & . Kadar antara 2 1 nmol*liter selama ase mid luteal dilaporkan normal dan kurang dari / & n mol*liter dinyatakan sebagai kegagalan luteinisasi. Apabila tidak di dapatkan kehamilan, korpus luteum mengatur output progesteron selama 1 ! hari dan mempuyai kadar maksimum & 2 hari setelah ovulasi. Untuk menghindari prolierasi berlebihan pada endometrium diperlukan kadar progesteron dan waktu aktinya yang cukup. $ungsi normal korpus luteum merupakan syarat bagi produksi progesteron secara normal, yang mana hal ini sangat tergantung dari ada tidaknya ovulasi. Selama siklus menstruasi yang anovulatoar dimana ter%adi pertumbuhan korpus luteum yang tidak adekuat , ker%a estrogen tidak dimbangi dengan progesteron dan kadang/ kadang hal ini dapat ter%adi dalam %angka waktu yang lama . +rogesteron mengurangi proses prolierasi yang di sebabkan oleh estrogen dengan menurunkan ekspresi estrogen reseptor dengan cara meningkatkan pemecahan estrogen dan menurunkan produksi estrogen. +rogesteron %uga terlihat meningkatkan aktivitas E! dehidrogenase pada kelen%ar ephitelium, dengan demikian meningkatkan konversi lokal dari E! men%adi estrone #l% yang lebih kurang poten. Sehingga kita melihat %ika kekurangan progesteron akan menyebabkan pertumbuhan yang berlebihan dari endometrium, yang biasa disebut hiperplasia endometrium. ika ketidak seimbangan ini tidak diperbaiki, simple hyperplasia endometrium akan men%adi complex hyperplasia , lesi ini masih reversibel pada kebanyakan kasus(!#, kemudian bisa men%adi complex hyperplasia atipik
(!#
. 2yperplasia
atipic
!"/!&
men%adi
adenocarsinoma
endometium. (!#
1
)iperplasi endometrium disebabkan oleh stimulasi estrogen yang terns menerus yang tidak diimbangi oleh progesteron. )al ini bisa disebabkan oleh hormon estrogen endogen ataupun estrogen eksogen. Estrogen endogen muncul kemungkinan disebabkan oleh anovulasi yang kronik, yang berhubungan dengan sindrom ovarium polikistik (+:5S# dan perimenopause. Kegemukan %uga berperan pada e*sposure estrogen dikarenakan tingginya kadar estradiol yang merupakan hasil aromatisasi androgen dalam %aringan lemak yang dikonversikan dari androstenedione men%adi estron. )iperplasia endometrial dan kanker endometrium dapat %uga timbul sebagai hasil dari estradiol sekreting tumor seperti tumor sel granulosa.("# Estrogen eksogen tanpa progesteron berhubungan dengan peningkatan hiperplasia endometrium dan karsinoma endometrium. +enelitian postmenopousal estrogen3 progrestin interventions #I% menun%ukkan paparan unopposed estrogen 1.2!& mg meningkatkan resiko men%adi complex hyperplasia !!.0 dan atipic hyperplasia &&.45. +erubahan genetik diketahui berhubungan dengan hiperplasia dan kanker endometrial tipe . )iperplasia berhubungan dengan instabilitas mikrosatelit dan kerusakan dalam 6A repair gen . +erubahan gen +8E? tumor sudah ditemukan dalam && kasus hiperplasia dan -" kasus hiperplasia ini berubah men%adi kanker endometrium.("# Prl!0era! End#etr!u# dan Ter! A#ban*
Key dan +ike
(1#
be rpen da pat e nomena ka da r amba ng ba ta s dari E! yang
memicu timbulnya prolierasi dan %ika kadar diatasnya tidak akan menambah ( 1#
aktiitas prolierasi lebih %auh. K ey dan +ike u nt uk
p ro li e ra si
e ndome tri um
be ra da
berpendapat kadar batas E!
da lam
as e
olikula r.
memperkirakan kadarnya -1 pmol*liter, dimana prolierasi di mulai dan %ika lebih tidak ada peningkatan dalam prolierasi
(1#
.
Key dan +ike berpendapat prolierasi e ndometrium dalam lapisan ungsonalis atas paling banyak ter%adi pada hari ke & /0 dari siklus dan dipertahankan sampai hari ke dari siklus. +ada hari ke / , sekiar ! / " hari setelah progesteron meningkat, proses mitosis menurun dramatis. +enurunan ini lebih %elas pada glandula epitelium daripada s truma dimana mulai ter% adi ase sekretori ( gambar & #. +e rbedaa n ini ter%adi karena tidak ada aktiitas dari E! dehydrogenase pada stroma.
Fdentiikasi immunositokimia dengan antigen Ki/20 merupakan metode yang lebih populer untuk mengukur prolierasi %aringan normal dan a bnormal se%ak tahun -". 4anyak penelitian tentang prolierasi endometrium normal dan abnormal selama siklus menstruasi dengan menggunakan antigen Ki/20 ini. Antigen Ki/ 20 adalah molekul protein yang tampak pada prolierasi set selama ase 6,6!,S dan mitosis dan hilang pada ase resting cell. 6en ini sekarang ditata, tetapi ungsinya pada proses prolierasi masih tetap belum diketahui. +ada endometrium manusia, dibedakan ekspresi Ki/20 pada kelen%ar dan %aringan stroma. Ekspresi Ki/20 kelen%ar meningkat selama awal dari ase prolierasi dan menurun secara ta%am sampai not pada ase awal dan pe rt en gaha n sekresi. urgenson dkk
(!#
meneliti ekspresi ki/20 endometrium dengan
menggunakan Ki/S" antibodi monoklonal yang mengu*ur formolin1resistence epitope dari antigen Ki/20# pada F F F wanita dengan inertilitas akibat penyakit perlekatan tuba. ekspresi Ki/20 pada epitel kelen%ar meningkat dari & pada hari ke & men%adi 2! pada hari ke 1. Setelah itu &1 %atuh, kemudian meningkat dengan ovulasi (hari ke " # dan diikuti dengan penurunan yang drastic pada hari ke dari siklus. Ekspresi Ki/20 berakhir pada hari ke !. Ekspresi Ki/20 pada epitel permukaan meningkat lebih awal dan lebih nyata daripada pada epitel kelen%ar, dan %uga turun lebih berlahan dri waktu ovulasi sampai hari ke !1 (gambar 3#. +ada stroma, ekspresin Ki/ 20 meningkat setelah hari ke -, mencapai puncak sebentar setelah ovulasi ( hari 3#, kemudian turun berlahan sampai hari ke -. setelah hari ke !1, kelen%ar lain meningkat sampai hari ke !-/! (gambar 3#.
!
6ambar 3 . +eningkatan Ki/20 selama siklus menstruasi
Demikian %uga dengan penelitian oleh Damoun dkk, menun%ukkan hasil yang sama pada ekspresi Ki/20 pada sekresi ase lan%utnya. D a t a K i / 2 0 i n i m e nu n %u k ka n b a hw a , d i d a l am e p it e l k e le n % ar d a r i endometrium manusia, prolierasi ditandai dengan peningkatan mendadak dan penurunan mendadak. )al ini sesuai dengan pendapat dari Ke y dan +ike, te tapi mungkin %uga kadar absolut dari E! yang lebih dari nilai ambang merupakan hal penting. :ontohnya kadar abs olut dari estrogen mengkin mempengaruhi kadar dan lama ker%a dari progesteron yang berperan sebagai agen anti prolierasi. Prl!0era! end#etr!u# dan etr*en ek*en$
) ub un ga n a nt ar a t er ap i e st ro ge n e ks og en u no pp os e d pada wanita postmenopause dan perkembangan ke%adian karsinoma endometrium tipe sudah diperkirakan se%ak tahun 01 dimana ke%adian karsinoma endometrium meningkat !1/"& pada wanita 7estern Caucasian yang menggunakan terapi estrogen . 6rady dkk
("#
melihat kembali 3 penelitian case control yang menggunakan dosis estrogen
be rti ng ka t da n res ik o re la ti pe ni ng ka ta n do sis est ro ge n. Se be la s pe ne li tia n menun%ukkan peningkatan resiko relati dengan peningkatan dosis con8ugated #uine #strogen (:EE#. 7eiderpass dkk
(3#
menemukan peningkatan resiko karsinoma
endometrium setelah penggunaan selama & tahun regimen dosis rendah sebesar 3 kali, tetapi meningkat - kali setelah & tahun menggunakan regimen dosis tinggi. Ettinger dkk
( & #
menun%ukkan peningkatan prolierasi endometrium ( diukur dengan
transvaginal ultrasonograi# dengan peniungkatan dosis dari :EE atau E! mikro pada !3 penelitian prospekti. Ketebalan endometrium diukur pada minggu ke 2, !, dan !3 terapi. 8ampak pertumbuhan endometrium meningkat secara progresi. +ertumbuhan endometrium sama pada pemberian 1.2!& rng :EE dan F mg
(1.mmG/1.3 per minggu# tetapi berkurang secara singniikan pada wanita yang diberi 1.& mg 9cr# (1.1-mm G/1.2#. +emberian preparat estrerogen transvaginal %uga diteliti tentang kemungkinan m e ny e ba b k an p r ol i er a s i e n do m et r i um . + a da p e ne l i ti a n t e r ha d ap w a ni t a post menopause yang menggunakan estrogen transvaginal &/1ug*!3 %am, tidak tampak secara signiikan peningkatan kadar E! atau El dan tidak ada peningkatan ketebalan endometrium secara signiikan pada pengukuran dengan :SG transvaginal setelah 2 bulan terapi. +ada penelitian yang lain terhadap !!! manita menopause dengan pemberian preparat E! transvaginal, ter%adi peningkatan kadar El dari 201 pmol*liter sebelum terapi men%adi -1 pmol* liter pada bulan ke !3 terapi. 8etapi tidak ada peningkatan ketebalan endometrium pada bulan ke 2,!, dan ke !3 dengan pengukuran :SG transvaginal. Prl!0era! End#etr!u# dan d! ,r*et!n
+ada terapi hormonal kombinasi estrogen dan progestin, dosis progestin diperlukan untuk menekan eek prolierasi dari estrogen pada endometrium. 6ibbson dkk
(2#
meneliti
ekspresi dari citosolic Estrogen @eceptor pada contoh endometrium yang diambil dari wanita pos tmenopaus al kemudian diberi medro*siprogesteron asetat 9A%. 7anita tersebut dibagi dalam " grog, masing masing diberi 1.", 1.2!&, .!& mg :EE selama 3 siklus, dengan 1,!,&, atau 1 mg <+A pada hari ke &/!& pada siklus !- hari. Semua dosis <+A menurunkan ekspresi E@ dibawah -aseline, kecuali dosis .!& :EE. )al ini me nun%ukkan bahwa kadar tinggi progestin dibutuhkan untuk melawan kadar tinggi estrogen untuk menurunkan regulasi E@. 7oodru dkk
(0#
memperlihatkan !
dari !01 wanita tumbuh hiperplasia endometrium setelah ! bulan pemberian 1.2!& mg :EE dan !.& mg <+A harian clan dari !00 timbul setelah pemberian ! bulan 1.2!& mg :EE clan & mg <+A harian atau 1 mg <+A untuk 3 hari siklus. Dalam penelitian yang lain pemberian terapi kombinasi secara kontinyu &(;1estradiol dan dydrogesteron, prolierasi endometrium ditemukan setelah ! bulan terapi pada 0 dan & pada wanita yang menggunakan dosis dan ! mg.
3
B A B
%
HUBUN&AN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM DAN KE&ANASAN ENDOMETRIUM
)ubungan antara hiperplasia endometrium dengan kaganasan atau kanker endometrium sudah lama diperkirakan. )iperplasia endometrium diperkirakan sebagai prekursor dari ke%adian kanker endometrium karena dalam penelitian tampak peningkatan ke%adian kanker endometrium pada wanita dengan hiperplasia . Kurman pada tahun -& memperlihatkan bahwa sel atipik adalah bentuk yang penting untuk identiikasi progresi men%adi karsinoma. Dia mencatat pada penelitiannya bahwa karsinoma endometrium tumbuh dari kasus dengan simple hyperplasia, " dari complex hyperplasia, - dari hiperplasia atipik simpel, dan ! dari hiperplasia atipik komplek. anicek dan @osenshein melaporkan 3" ke%adian karsinoma endometrium pada pasien yang dihisterektomi karena endometrium atipik dan 7idra dkk melaporkan &1 ke%adian karsinomia endometrium pada pasien dengan hiperplasia atipik endometrium. Ada dua hal yang mengakibatkan ter%adinya karsinoma endometrium. Hang pertama yai tu tumor yang tumbu h dari prekusor hiperplasia dalam lingkungan yang kaya estrogen atau disebut cara klasik. Selan%utnya cara kedua adalah tumor yang timbul tidak berhubungan dengan hyperplasia. (-# 4erdasarkan pengamatan patologi anatomi pada "22 kasus kanker endometrium, 4okhman (membagi karsinoma endometerium men%adi ! tipe#. 8ipe . tumor yang berhubungan dengan ketidak seimbangan hormonal. 8ipe !. tumor yang membesar tidak berhubungan dengan estrogen. (0# &
4erdasarkan model ini tipe adalah tumor yang berhubungan dengan hiperlipidemia, obesitas, hiperestrogen seperti perdarahan anovulasi, inertilitas, menapouse yang terlambat dan hiperplasia endometrium. Sedangkan tipe ! adalah tumor yang tidak berhubungan dengan tipe tersebut. 8ipe ! lebih agresi dan kurang responsi terhadap progesteron dibandingkan tipe . (0#
8abel . Epidemologis 9 hubungan eksposure dengan endometrial
Risk Factors
Protective Factors
#xogenous estrogen
9enstrual factors
Smo*ing
ulliparity olycystic ovary disease #strogen producing <-esity Tamoxifen
1alur kla!k kar!n*ene! end#etr!al 2,ertu#bu-an tu#r t!,e )3
Detail gambaran %alur klasik timbulnya kanker endometrium terangkum dalam gambar dibawah. +ertumbuhan karsinoma endometrium ( 8umor tipe # ter%adi karena kadar estrogen yang berlebih dibandingkan dengan progesterone, ketidakseimbangan ini mungkin karena tingginya kadar estrogen endogen atau pemberian estrogen eksogen yang berlebihan atau kurangnya pr og esteron e. Androgen dan aktor pertumbuhan yang lain mungkin berperan dalam %alur ini tetapi tidak ada penelitian lebih lan%ut. Kadar hormonal ditentukan oleh paparan inta*e dan produksi# hormon, katabolisme dan ekskresinya. Ketidakseimbangan hormonal merupakan interaksi kompleks antara gen dan lingkungan maka setiap wanita memiliki isiologi hormonal yang unik, dimana hal ini ter%adi secara dinamis sepan%ang hidupnya. (0# Estrogen secara langsung menimbulkan karsinogenesis dengan menstimulasi pr oses pr ol i er as i se ca ra ce pat da ri se l ep it el ia l. 4a hkan dari hasil pe neli ti an 2
yang terakhir dilakukan didapatkan bahwa estrogen merangsang karsinogenesis ti da k
h an ya
me la lu i
s ti mu la si
p ro li e ra si ,
t et ap i
% ug a
me la lu i
p ro se s
perusakan dari D?A. (-# )iperplasia atipik men%adi lesi klonal berhubungan dengan adanya instabilitas mikrosatelit dan mutasi @as dan +8E?. Dari pemeriksaan histopalologi , endometrioid grade FFF berkembang dari tumor grade karena evolusi klonal dan dedierensiasi. +roses ini berhubungan ekspresi reseptor hormonal dan mutasi +&". (0#
0
6ambar &. alur klasik ter%adinya karsinoma endometrium
1alur Alternat!0 kar!n*ene! end#etr!u# 2,ertu#buban tu#r t!,e II3
Serous Carcinoma tumbuh dari wanita usia lan%ut dengan endometrium yang atropik. )al ini tidak berhubungan dengan estrogen. $aktor resiko yang paling utama adalah usia. Serous Carcinoma bias anya ter% adi pada wanita usia 21 dan %a ra ng ter%adi pada wanita muda. Hang berhubungan dengan etiologi tumor ini adalah adanya mutasi p&".
-
6ambar 2. alur alternati ter%adinya karsinoma endometrium
Ket!daktab!lan #!kratel!t
Ketidakseimbangan mikrosatelit dipercaya sebagai aktor predisposisi ter%adinya kesalahan replikasi D?A yang mana hal ini akan meningkatkan ter%adinya mutasi
s p o nt a n , m u ta s i i n i a k a n m e ny e ba b k an t e r % ad i n ya k e ga n a sa n a t a u k a n ke r endometrium. Ketidakstabilan mikrosatelit ini didapatkan pada sekitar !1 karsinoma endometriurn tipe dan berhubungan dengan hiperplasia atipik. (0# Tumor suppresor gene
6 en p & " m e ru pa ka n suatu tumor suppres or gene yang berlokasi pada kromosom 0p". dan merupakan salah satu target utama perubahan seperti ter%adi pada sel tumor. )arnpir &1 tumor pada manusia mengandung gen p&" yang telah mengalami mutasi. Kehilangan gen p&" yang homo=igot atau kedua alelenya hilang ter%adi pada hampir semua kanker paru., kanker kolon dan payudara yang merupakan penyebab kernatian kanker utama. +ada umumnya mutasi ter%adi pada kedua alel p&" ter%adi secara IacJuiredI bukan diwariskan dari orang tua. 4ila sudah ter%adi mutasi pada salah satu alel gen p&" maka cenderung orang tersebut untuk mendapatkan kanker men%adi lebih besar. Adanya kenyataan bahwa mutasi gen p&" banyak terdapat pada kanker manusia menun%ukkan bahwa p&" tersebut berperan sebagai pen%aga agar kanker tidak terbentuk. 4ila dikaitkan dengan karsinogenik maka titik terpenting dari suatu siklus sel dalam mekanisme kontrol chec* poi nt a da la h restriction point pada ase 6 dimana hal ini memiliki peranan penting oleh karena titik ini mencegah D?A ya ng mengal ami kerusakan memasuki ase replikasi.
dengan hiperplasia komplek atipik dimana *" nya berubah men%adi kanker endometrium. Kromosom -J mengandung gen D:: yang berperan %uga dalam perkembangan men%adi kanker endometrium.
(0#
Onk*en
Aktivasi =1+as poin t dalam kodon ! dan " mempunya implikasi dalam pengembangan hiperplasia endometrium dan kanker endometrium. < u t a s i p a d a = 1 + a s d i i d e n t i i k a s i . p a d a s e k i t a r ! 1 k a r s i n o m a endometrium Muta! ,ada PTEN
+8E? adalah tumor supresor gene yang merupakan turunan dari reserved Tyrosin hosphatase 6omain dan ini homolog dengan matriks dari protein tensin.
+eseptor
estrogen
dan
progesteron
banyak
didapatkan
pada
hiperplasia
endometrium dan karsinoma endometrium khususnya pada karsinoma dengan dera%at rendah. (0# Klnal
+ada penelitian didapatkan bahwa hiperplasia atipik merupakan lesi klonal dan hal ini berhubungan dengan karsinoma endometrium, dimana hiperplasia atipik diturunkan dari klon yang sama dengan tumor.(0#
B A B
% I
KESIMPULAN
!
Keganasan endometrium merupakan keganasan yang banyak didapatkan pada wanita perimenopause. Di Eropa dan Amerika keganasan ini merupakan keganasan keempat setelah payudara, bronkopulmonal dan kolorektal. Salah satu aktor predisposisi ter%adinya kanker endometrium ini adalah ter%adinya hiperplasia endometrium, terutama hiperplasia endometrium yang atipik. Dari data epidemologi disebutkan !&/"1 1 *o atipic hyperplasia berubah men%adi keganasan endometrium tipe . +erubahan dari hiperplasia endometrium tanpa atipik men%adi hiperplasia yang atipik dipicu adanya mutasi dari ras, +8E? dan klonal ekspansi. Dengan adanya mutasi p&" maka hiperplasia tersebut berubah men%adi keganasan endometrium dera%at ".
!!
DAFTAR PUSTAKA
. 7illiam 8 :reasman
.
Benton EA, Bandgren 4<, Se'tron B, )arper @ !111 ?ormal variation in the length o the ollicular phase o the menstrual cycle9 eect o chronological age. 4r 5bstet 6ynaecol 92-/2-3
!.
Key 8A, +ike <: !11 8he dose/eect relationship between unopposed estrogens and endometrial mitotic rate9 its central role in e'plaining and predicting endometrial cancer risk. 4r :ancer &09!1&/!!L
".
$erenc=y A, 4ertrand 6, 6eland << !11! +roileration kinetics o human endometrium during the normal menstrual cycle. Am 5bstet 6ynecol ""9-&/ -20L
3.
urgensen A,
!"
". 6rady D, 6ebretsadik 8, Kerlikowske K !11& )ormone replacement therapy and endometrial cancer risk9 a meta/analysis. 5bstet 6ynecol -&9"13"! LAbstract> ".7eiderpass E, Adami )5, 4aron A, 3.Ettinger 4, &.6ibbons 7E, 3.
!3
