MAKALAH TUGAS KULIAH FARMAKOTERAPI
HIPERLIPIDEMIA
Disusun oleh: Ginna
(90709313)
Kesit Afifah C. (90709314)
PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI SEKOLAH FARMASI INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2010
HIPERLIPIDEMIA
I.
PENDAHULUAN
Lipid (lemak) adalah senyawa yang mengandung karbon dan hidrogen yang tidak larut dalam air (hidrofobik) tetapi larut la rut dalam pelarut organik. Kandungan utama lipid antara lain: kolesterol, fosfolipid, asam lemak dan trigliserida. Lipid yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel-sel lipid sebagai cadangan energi. Fungsi
lipid
adalah sebagai
sumber
energi,
pelindung
organ
tubuh,
pembentukan sel, sumber asam lemak esensial, alat angkut vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa kenyang dan kelezatan, sebagai pelumas, dan memelihara suhu tubuh. Karena lipid lipid tidak dapat larut dalam air, maka diperlukan dipe rlukan suatu „pengangkut‟ agar lipid bisa masuk dalam sirkulasi darah. Pengangkut itu adalah suatu protein yang dinamakan lipoprotein. Lipoprotein dalam sirkulasi terdiri dari partikel dengan berbagai ukuran yang juga mengandung kolesterol, trigliserida, fosfolipid, protein dalam jumlah berbeda sehingga masing-masing lipoprotein memiliki karakteristik densitas yang berbeda. Berdasarkan hal tersebut, lipoprotein dibagi atas: a. Chylomicrons (kilomikron) Sekitar 95 persen dari berat kilomikron terdiri dari trigliserida. Kilomikron adalah lipoprotein yang paling paling besar, dengan rentang diameter antara 0,03 hingga 0,05 μm, dan diproduksi di sel-sel sel -sel epitel usus. Kilomikron membawa lipid yang terabsorpsi dari usus ke aliran darah hingga ke hati, sementara lipoprotein lain membawa lipid dari dan ke berbagai jaringan. Trigliserida dikeluarkan dari kilomikron pada jaringan ekstrahepatis melalui suatu jalur yang berhubungan dengan VLDL yang mencakup hidrolisis oleh sistem lipase lipoprotein (LPL). Suatu penurunan progresif pada diameter partikel terjadi ketika trigliserida dalam inti tersebut dikosongkan. Lipid permukaan, yakni apoA-I, apoA-II, dan apoA-C, ditransfer ke HDL. Sisa kilomikron berikutnya diambil dengan endositosis yang diperantarai reseptor ke dalam hepatosit.
1
b. Very Low Density Lipoprotein (VLDL) VLDL mengandung trigliserida yang diolah oleh hati dan ditambah dengan sejumlah kecil fosfolipid dan kolesterol. Fungsi utama VLDL ini adalah untuk membawa trigliserida ini ke jaringan perifer. Trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipase lipoprotein yang menghasilkan asam lemak bebas untuk disimpan di dalam jaringan adiposa dan untuk oksidasi dalam jaringan seperti di otot jantung dan otot rangka. Hasil dari deplesi trigliserida menghasilkan sisa yang disebut IDL. Beberapa partikel IDL mengalami endositosis secara langsung oleh hati. IDL yang selebihnya dikonversi menjadi LDL dengan menghilangkan trigliserida lebih lanjut yang diperantarai oleh lipase hati. Peningkatan kadar LDL dalam plasma dapat disebabkan dari peningkatan sekresi prekursor VLDL dan juga dari penurunan katabolisme LDL. LDL. c. Intermediate Density Lipoprotein (IDL) IDL ini berukuran sedang, mengandung trigliserida yang lebih sedikit daripada VLDL tapi mengandung fosfolipid dan kolesterol yang relatif lebih banyak dibandingkan LDL. d. Low Density Lipoproteins (LDL) Kandungan LDL adalah kolesterol, sejumlah kecil fosfolipid, dan trigliserida yang sangat sedikit. Karena kolesterol ini dapat tinggal di plak arteri, maka seringkali kolesterol LDL disebut dengan kolesterol yang buruk. Suatu jalur utama katabolisme LDL dalam hepatosit dan dalam sebagian besar sel-sel bernukleus lainnya melibatkan endositosis yang diperantarai reseptor berafinitas tinggi. Ester kolesterol dari inti LDL kemudian dihidrolisis, yang menghasilkan kolesterol bebas untuk sintesis membran sel. Sel-sel juga mendapatkan kolesterol dari sintesis de novo novo melalui suatu jalur yang melibatkan pembentukan asam mevalonat oleh reduktase HMG CoA. Produksi enzim tersebut dan reseptor LDL diatur pada tingkat transkripsional oleh kandungan kolesterol dalam sel. Biasanya, sekitar setengah dari eliminasi LDL dari plasma disebabkan oleh endositosis LDL ke dalam hepatosit. Dan hepatosit mampu mengeliminasi kolesterol dari tubuh melalui sekresi kolesterol dalam empedu dan dengan mengonversikan kolesterol menjadi asam empedu yang juga di sekresi dalam empedu. e. High Density Lipoproteins (HDL) HDL mengandung lipid dan protein yang hampir sama banyak. Apolipoprotein HDL disekresikan oleh hati dan usus. Sebagian besar lipid di dalam HDL berasal 2
dari permukaan satu lapis kilomikron dan VLDL selama lipolisis. HDL juga mendapatkan kolesterol dari jaringan perifer dari suatu jalur yang melindungi homeostasis kolesterol sel. Pada proses tersebut, kolesterol bebas dipindahkan dari sitosol ke membran sel oleh suatu tansporter, ABC1. Kolesterol bebas tersebut kemudian dibutuhkan oleh suatu partikel kecil yang disebut HDL prabeta-1. Kolesterol tersebut kemudian diesterifikasi oleh LCAT, yang menyebabkan pembentukan spesies HDL yang lebih besar. HDL dapat meningkat dengan asupan alkohol cukup (kurang dari dua kali minum sehari), olahraga, berhenti merokok, pengurangan bobot badan, kontrasepsi oral, fenitoin, dan terbutalin. HDL dapat turun karena merokok, obesitas, gaya hidup yang pasif, dan obatobatan obatan seperti β bloker.
Gambar 1: Metabolisme Metabolisme lipoprotein yang berasal dari hati. Anak panah tebal menunjukkan jalur utama. VLDL yang baru timbul disekresi melalui aparatus Golgi. VLDL membutuhkan tambahan lipoprotein C dan apoE dari HDL. VLDL dikonversi menjadi VLDL sisa/remnant (IDL) dengan cara lipolisis melalui lipase lipoprotein pada pembuluh darah jaringan perifer. Dalam proses tersebut, apoC dan satu bagian apoE dikembalikan lagi ke HDL. Beberapa VLDL sisa dikonversi menjadi LDL dengan kehilangan trigliserida dan apoE lebih lanjut. Jalur utama untuk degradasi LDL termasuk endositosis LDL oleh reseptor LDL di dalam hati dan jaringan perifer, dengan apoB100 bertindak sebagai ligan. (Warna gelap = ester kolesteril; warna terang = trigliserida; bintang = ligan fungsional fungsional untuk reseptor reseptor LDL; segitiga segitiga = apoE; lingkaran lingkaran dan kotak = apoC)
Lipoprotein-lipoprotein utama plasma merupakan partikel dengan daerah inti yang bersifat hidrofobik yang mengandung ester kolesteril dan trigliserida. Suatu kolesterol satu lapis yang tidak diesterifikasi dan fosfolipid mengelilingi inti tersebut. 3
Protein khusus (apolipoprotein) terdapat pada permukaannya. Lipoprotein tertentu yang mengandung apolipoprotein (proteinB) dengan berat molekul yang sangat tinggi tidak bermigrasi dari satu partikel ke partikel yang lain seperti yang dilakukan oleh apolipoprotein yang lebih kecil. Terdapat dua bentuk utama apoB: B48, yang dibentuk dalam usus dan terdapat pada kilomikron beserta sisa-sisanya (remnant) dan B100, yang disintesis di hati dan terdapat dalam VLDL, VLDL sisa/remnant, IDL. LDL, dan lipoprotein Lp(a). Fungsi apolipoprotein berbeda-beda tergantung jenisnya, seperti terlihat pada tabel 1. Tabel 1. Jenis dan Fungsi Apolipoprotein Apolipoprotein
II.
Fungsi
Apo A-I
Komponen struktural HDL, aktivator/kofaktor lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT).
Apo A-II
Komponen struktural HDL, aktivator hepatik lipase dan/atau menghambat LCAT
Apo B-100
Komponen struktural VLDL, IDL, LDL, ligan untuk reseptor LDL
Apo B-48
Komponen struktural kilomikron
Apo C-I
Aktivasi LCAT
Apo C-II
Aktivasi lipoprotein lipase (LPL)
Apo C-III
Inhibisi LPL, aktivasi LCAT, inhibisi uptake kilomikron dan VLDL remnant
Apo E
Ligan untuk reseptor Apo E hepatik dan reseptor LDL selular
Apo (a)
Mirip plasminogen, antifibrinolisis
DEFINISI PENYAKIT
Istilah dislipidemia lebih tepat digunakan untuk penyakit ini, karena kata “hiper” mencerminkan peningkatan, sedangkan keadaan ini juga mencakup penurunan (kadar) fraksi lipid, yakni HDL, di dalam plasma. Oleh karena itu, untuk selanjutnya
istilah
hiperlipidemia
akan
dinyatakan
dengan
“dislipidemia”.
Dislipidemia adalah kondisi di saat satu atau lebih komponen utama lipid dalam plasma berada di luar batas normalnya. Berdasarkan peningkatan kadar lipid (lihat Tabel 2) tersebut, dislipidemia dikelompokkan atas: 4
1. Hiperkolesterolemia, yaitu kondisi tubuh jika kadar kolesterol dalam darah lebih dari 240 mg/dL. 2. Hipertrigliseridemia, yaitu keadaan saat kadar trigliserida dalam darah melebihi 400 mg/dL 3. Dislipidemia campuran, yaitu kelainan metabolisme lipid yang menyebabkan peningkatan kolesterol maupun trigliserida di dalam darah. Tabel 2. Kadar Kolesterol dalam Darah
Normal
Ambang Normal
Tinggi
Total Kolesterol (mg/dL) < 200 200-239 > 240 LDL Kolesterol (mg/dL) < 130 130-159 > 160 HDL Kolesterol (mg/dL) > 45 35-45 < 35 Trigliserida (mg/dL) < 200 200-399 > 400 Sumber : PERKENI (Persatuan Endokrinologi Indonesia), 1995 Berdasarkan jalur metabolisme lipidnya, dislipidemia dibedakan atas: 1. Dislipidemia eksogen, yaitu dislipidemia yang melibatkan fraksi lipid pada jalur metabolismenya dari usus halus menuju aliran darah hingga ke hati 2. Dislipidemia endogen, yaitu dislipidemia yang melibatkan fraksi lipid pada jalur metabolismenya dari hati menuju aliran darah hingga menetap di jaringan. Hiperlipoproteinemia adalah meningkatnya konsentrasi lipoprotein yang membawa lipid dalam plasma. Tabel 3 menunjukkan jenis dislipidemia berdasarkan tipe peningkatan lipoprotein tersebut. Tabel 3. Tipe Peningkatan Lipoprotein dalam Plasma Peningkatan utama dalam plasma Tipe Jenis lipoprotein Lipoprotein Lipid
Tipe I
Kilomikron
Trigliserida
Dislipidemia eksogen
Tipe IIa
LDL
Kolesterol
Hiperkolesterolemia
Tipe IIb
LDL dan VLDL
Kolesterol dan trigliserida
Dislipidemia campuran
Tipe III
Kilomikron remnant dan IDL
Trigliserida dan kolesterol
Dislipidemia remnant
Tipe IV
VLDL
Trigliserida
Dislipidemia endogen
Tipe V
VLDL dan kilomikron
Trigliserida dan kolesterol
Dislipidemia campuran
5
III.
INSIDEN/ PREVALENSI
Peningkatan prevalensi hiperkolesterol di Indonesia tahun 2001-2004 meningkat dari 6,5% menjadi 12,9%. Diabetes juga berpotensi menyebabkan hiperkolesterolemia dengan meningkatkan kadar kolesterol LDL. Tingginya kadar kolesterol total, LDL kolesterol, trigliserida, dan rendahnya kadar HDL kolesterol meningkatkan risiko penyakit jantung koroner dan stroke iskhemik. Dari data yang dikumpulkan untuk The world health report 2002 oleh WHO, diketahui bahwa kolesterol yang tinggi menjadi penyebab kematian ketiga di dunia setelah hipertensi dan tembakau. Di Indonesia 448 per 100000 orang meninggal akibat penyakit jantung koroner yang diakibatkan oleh dislipidemia.
Gambar 2. Diagram prevalensi penyakit di Amerika (Tahun 2000)
Gambar 3. Prevalensi Dislipidemia berdasarkan umur dan jenis kelamin 6
Gambar 4. Prevalensi kolesterol tinggi berdasarkan Ras dan Jenis kelamin
Dari diagram-diagram diatas prevalensi dislipidemia pada wanita lebih besar dibandingkan pada pria. Prevalensi semakin besar seiring berjalannya usia. Sedangkan untuk hiperkolesterolemia pada orang kulit putih lebih besar dibanding orang kulit hitam. IV.
PATOFISIOLOGI
Peningkatan kolesterol total dan LDL (Low Density Lipoprotein) dan penurunan kolesterol HDL (High Density Lipoprotein) berhubungan dengan perkembangan penyakit jantung koroner (PJK) hingga aterosklerosis (bentuk arteriosklerosis yang paling umum ditemukan yang ditandai dengan terdapatnya aterom pada bagian intima arteri yang berisi kolesterol, zat lipoid dan lipofag). Arteriosklerosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding bakteri. Lesi aterosklerosis diduga berkembang dari transport dan retensi LDL plasma melalui lapisan sel endotelial ke dalam matriks ekstraselular daerah subendotelial. Pada dinding arteri, LDL dimodifikasi secara kimia melalui proses oksidasi dan glikasi nonenzimatik. Perlahan-lahan LDL teroksidasi menarik monosit ke dalam dinding arteri. Monosit-monosit ini akan berubah menjadi makrofag yang mempercepat oksidasi LDL. LDL teroksidasi mempengaruhi respon inflamasi yang dimediasi oleh beberapa zat kimia penarik dan sitokin (misalnya faktor stimulasi koloni monosit (MCSF), molekul adhesi intraselular , faktor pertumbuhan turunan platelet (PDGF), faktor pertumbuhan transformasi (TGF), interleukin-1, interleukin-6). 7
Luka yang berulang dan perbaikan plak aterosklerosis akhirnya mengarah kepada perlindungan fibrous cap yang didasari oleh inti lipid, kolagen, kalsium, dan sel inflamatori seperti limfosit T. Pemeliharaan fibrous plak sangat penting untuk mencegah hancurnya plak dan diikuti oleh thrombosis koronari.
Gambar 5. Mekanisme Aterogenesis
Kerusakan primer pada hiperkolesterol familial adalah ketidakmampuan pengikatan LDL terhadap reseptor LDL (LDL-R) atau jarang terjadi, kerusakan pencernaan kompleks LDL-R ke dalam sel setelah pengikatan normal.
Hal ini
mengarah pada kurangnya degradasi LDL oleh sel dan tidak teraturnya biosintesis kolesterol, dengan jumlah kolesterol total dan LDL tidak seimbang akibat kurangnya reseptor LDL. V.
ETIOLOGI
Dislipidemia adalah penyakit metabolik yang kompleks dalam metabolisme lipid-lipoprotein. Penyebab yang mungkin antara lain adalah kerusakan lipoprotein lipase dan/ atau ApoC-II (kofaktor yang dibutuhkan untuk kegiatan lipoprotein lipase) yang
menyebabkan kegagalan penghancuran kilomikron dan/ atau VLDL, dan
peningkatan jumlah trigliserida yang beredar. Kerusakan tersebut dapat disebabkan oleh beberapa hal seperti: 1. Kelainan genetik Kelainan secara genetik yang menyebabkan dislipidemia dapat berupa kesalahan sintesis apoprotein, kekurangan reseptor, reseptor yang rusak, atau kesalahan penanganan kolesterol dalam sel yang didapat secara genetik. Contohnya, reseptor LDL yang rusak pada kelainan bawaan disebut hiperkolestrolemia familial. Tipe autosomal dominan hiperlipoproteinemia terjadi karena mutasi pada gen yang spesifik pada reseptor LDL. 8
2. Faktor lingkungan a. Banyak
mengkonsumsi
makanan
berlemak.
Absorbsi
kilomikron
postprandial dari gastrointestinal terjadi 30-60 menit setelah proses pencernaan makanan berlemak, dapat meningkatkan trigliserida serum selama 3-10 jam. b. Kebiasaan merokok. Rokok diketahui dapat menurunkan kadar HDL di dalam plasma. c. Konsumsi obat-obatan, seperti: i. β-blocker, meningkatkan konsentrasi trigliserida plasma dengan mempengaruhi VLDL, menurunkan HDL kolesterol. ii. Diuretik thiazida, meningkatkan VLDL dan LDL melalui mekanisme yang belum diketahui dengan pasti. 3. Kombinasi faktor genetik dan lingkungan, dikenal dengan hiperkolesterolemia poligenik. 4. Penyakit tertentu yang menyebabkan ketidaknormalan jumlah ataupun transpor lipid di dalam plasma. Penyakit-penyakit tersebut antara lain: a. Diabetes melitus. Insulin dapat merangsang sintesis lipoprotein lipase. Pada penderita Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM), adanya defisiensi insulin seluler akan meningkatkan proses lipolisis, sehingga terjadi peningkatan kadar LDL. Kolesterol LDL pada penderita Diabetes lebih ganas karena bentuknya lebih padat dan ukurannya lebih kecil (Small Dense LDL) sehingga sangat mudah masuk dan menempel pada lapisan pembuluh darah yang lebih dalam (Aterogenik). b. Hepatitis, menyebabkan berkurangnya ekskresi kolesterol ke dalam empedu. c. Gagal ginjal kronik. Terjadi peningkatan proporsi dari trigliserida baik VLDL maupun LDL dan adanya kecenderungan partikel remnants terdapat dalam sirkulasi. d. Sindrom nefrotik merupakan jalur sintetik umum untuk albumin dan kolesterol dan meningkatkan sintesis kolesterol e. Obesitas meningkatkan sintesis VLDL oleh hati f. Hypothyroidism. Aktivitas LPL yang rendah dan aktivitas lipolisis oleh hormon yang lain (misalnya katekolamin) menurunkan degradasi kolesterol menjadi asam empedu dalam hati. 9
VI.
DIAGNOSIS, TANDA-TANDA DAN SIMPTOM Diagnosis
Profil lipoprotein puasa termasuk kolesterol total, LDL, HDL, dan trigliserida seharusnya diukur pada semua orang dewasa berumur 20 tahun atau lebih setidaknya setiap 5 tahun sekali. Pengukuran kadar kolesterol plasma (sekitar 3% lebih rendah daripada determinasi serum), trigliserida, dan HDL setelah 12 jam puasa merupakan hal yang penting karena trigliserida dapat meningkat pada seseorang yang tidak puasa, kolesterol total tidak hanya dipengaruhi oleh puasa. Pemeriksaan dua kali, 1 sampai 8 minggu secara terpisah, dengan pasien dalam kondisi asupan makanan yang stabil dan tidak memiliki penyakit akut, dianjurkan untuk meminimalisir keragaman dan untuk mendapatkan data dasar yang dapat dipercaya. Jika kolesterol total lebih besar dari 200 mg/dL, pemeriksaan kedua dianjurkan dan jika nilainya lebih dari 30 mg/dL secara terpisah, rata-rata dari tiga nilai harus digunakan. Setelah abnormalitas lipid dipastikan, hal-hal utama untuk dievaluasi adalah sejarah pasien (umur, jenis kelamin, dan jika wanita, diperhatikan status menstrual dan estrogennya), pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium. Sejarah lengkap dan pemeriksaan fisik harus menggambarkan : 1. ada atau tidaknya faktor risiko penyakit jantung atau menjelaskan penyakit jantung dalam perseorangan; 2. sejarah keluarga penyakit jantung prematur atau gangguan lipid; 3. ada atau tidaknya faktor sekunder dislipidemia, ter masuk pengobatan bersamaan; 4. ada atau tidaknya xantoma, nyeri abdominal, atau sejarah pankreatitis, penyakit ginjal atau hati, penyakit pembuluh darah perifer, aneurisme aortik abdominal, atau penyakit pembuluh darah otak (bruits karotid, stroke, serangan iskhemik transient). Diabetes melitus dikenal berhubungan dengan risiko penyakit jantung koroner (PJK). Munculnya diabetes pada pasien tanpa diketahui PJK berhubungan pada tingkat risiko yang sama dengan pasien tanpa diabetes tapi dipastikan PJK. Jika pemeriksaan fisik dan sejarah tidak cukup untuk mendiagnosis penyakit familial, maka elektroforesis lipoprotein gel agarosa berguna untuk memeriksa kelas 10
mana yang mempengaruhi lipoprotein. Jika kadar trigliserid di bawah 400 mg/dL dan baik dislipidemia tipe III atau kilomikron tidak terdeteksi dengan elektroforesis, maka salah satu dapat menghitung konsentrasi LDL atau VLDL; Total kolesterol = HDL kolesterol + VLDL kolesterol + LDL kolesterol VLDL = trigliserid/5 LDL
= kolesterol total – (VLDL + HDL)
Uji awal menggunakan kolesterol total untuk menemukan masalah, tapi pengaturan yang berhubungan harus didasarkan pada LDL. Karena kolesterol total tersusun atas turunan kolesterol dari LDL, VLDL, dan HDL, pemeriksaan HDL berguna ketika kolesterol plasma meningkat. Diagnosa defisiensi lipoprotein lipase berdasarkan kurang atau hilangnya aktivitas enzim pada plasma normal manusia atau lipoprotein C-II, yang merupakan kofaktor enzim. Gejala
Gejala yang timbul pada penderita dislipidemia antara lain nyeri dada, palpitasi (jantung berdebar-debar), berkeringat, kecemasan, pemendekan napas, hilangnya kesadaran atau kesulitan berbicara atau bergerak, nyeri abdominal, dan kematian tiba-tiba. Tanda yang dapat dijumpai bahwa seseorang menderita dislipidemia yaitu nyeri abdominal, pankreatitis, xanthoma erupsi, polineurophati perifer, tekanan darah tinggi, indeks massa tubuh (BMI) > 30 kg/m2, atau ukuran pinggang > 40 inci pada laki-laki dan 30 inci pada wanita. Uji laboratorium yang dapat digunakan dalam pemeriksaan dislipidemia yaitu peningkatan kolesterol total, LDL, trigliserida, apolipoprotein B, dan C-reactive protein serta penurunan HDL (HDL rendah). Uji diagnostik lain yang dapat digunakan yaitu lipoprotein (a), homosistein, serum Amyloid A, dan LDL berbobot rendah (tipe B). Dapat juga digunakan berbagai skrinning tes untuk manifestasi penyakit vaskular dan diabetes (glukosa puasa, uji toleransi glukosa oral). VII. FAKTOR RISIKO
Beberapa faktor risiko dislipidemia antara lain: a. usia, pria diatas 45 tahun dan wanita diatas 55 tahun atau postmenopause tanpa terapi estrogen (ERT = Estrogen Replacement Therapy). Sejarah keluarga penyakit jantung koroner (PJK) lebih awal (infark miokardial jelas atau kematian 11
mendadak sebelum 55 tahun dari ayah atau pria lain relasi pertama atau sebelum 65 tahun umur ibu atau wanita lain relasi pertama), b. obesitas, c. asupan makanan tinggi lemak jenuh, d. pola hidup tidak sehat, e. kurang aktivitas fisik, f. diabetes, g. stress, h. terdapat riwayat dislipidemia. Jika kolesterol total kurang dari 200 mg/dl, maka pasien memiliki tingkatan kolesterol yang diinginkan (lihat tabel 1). Jika HDL juga di atas 40 mg/dl, tidak perlu dilakukan pemeriksaan lebih jauh untuk pasien tanpa diketahui penyakit jantung koroner dan memiliki kurang dari dua faktor risiko. Pasien dengan kolesterol darah tinggi (200-239 mg/dl), perhitungan faktor risiko perlu dilakukan untuk memperjelas risiko penyakit. Keputusan yang berhubungan dengan klasifikasi dan pengaturan didasarkan pada tingkat kolesterol LDL. Terdapat tiga kategori risiko yang memodifikasi hasil dan obat-obat yang digunakan untuk terapi penurunan LDL. Kategori risiko tertinggi adalah diketahuinya penyakit jantung koroner atau ekivalensi risiko penyakit jantung koroner, risiko untuk kejadian jantung utama adalah sama dengan atau lebih besar daripada itu untuk penyakit jantung koroner yang telah ada (contohnya lebih dari 20 % tiap tahun, atau 2 % tiap tahun). Pada kategori menengah terdapat dua faktor, yaitu dalam 10 tahun risiko untuk penyakit jantung koroner adalah 20 % atau kurang. Kategori paling rendah adalah orang tanpa atau dengan satu faktor risiko, yang biasanya berhubungan dengan risiko 10 tahun penyakit jantung koroner kurang dari 10 %.
Tabel 4. Klasifikasi Kolesterol Total, LDL, dan HDL dan Trigliserida Kolesterol total
< 200 mg/dl
Diinginkan
200-239 mg/dl
Cukup tinggi
≥ 240 mg/dl
Tinggi
12
Kolesterol LDL < 100 mg/dl
Optimal
100-129 mg/dl
Jauh atau di atas optimal
130-159 mg/dl
Cukup tinggi
160-189 mg/dl
Tinggi
≥ 190 mg/dl
Sangat tinggi
Kolesterol HDL
< 40 mg/dl
Rendah
≥ 60 mg/dl
Tinggi
Trigliserida
< 150 mg/dl
Normal
150-199 mg/dl
Cukup tinggi
200-499 mg/dl
Tinggi
≥ 500 mg/dl
Sangat tinggi
VIII. PENANGANAN NON FARMAKOLOGI
Penanganan non farmakologi dikenal juga dengan istilah terapi perubahan gaya hidup / therapeutic lifestyle changes (TLC), yang meliputi terapi diet dan latihan jasmani. 1. Terapi Diet
Terapi diet dimulai dengan menilai pola makan pasien, mengidentifikasi makanan yang mengandung banyak lemak jenuh dan kolesterol serta berapa sering keduanya dimakan. Jika diperlukan ketepatan yang lebih tinggi untuk menilai asupan gizi, perlu dilakukan penilaian yang lebih rinci, yang biasanya membutuhkan bantuan ahli gizi. Penilaian pola makan penting untuk menentukan apakah harus dimulai dengan diet tahap I atau langsung ke diet tahap ke II (lihat tabel 5). Hasil diet ini terhadap kolesterol serum dinilai setelah 4-6 minggu dan kemudian setelah 3 bulan. Terapi diet yang objektif adalah menurunkan langsung konsumsi lemak total, lemak jenuh, dan kolesterol untuk mendapatkan bobot badan yang sesuai (lihat tabel 6). Konsumsi kolesterol dan asam lemak jenuh yang berlebihan akan membawa ke pengurangan klirens hepatik LDL, serta deposisi LDL dan oksidasi LDL dalam jaringan lemak.
13
Peningkatan konsumsi serat larut dalam bentuk oat, pektin, gom, dan psyllium dapat membantu penurunan kolesterol total dan LDL (5-20%), tapi perubahan makanan atau suplemen seharusnya tidak digantikan untuk pengobatan dengan sediaan yang lebih aktif. Serat ini hanya memiliki efek yang sedikit atau tidak sama sekali terhadap konsentrasi kolesterol HDL atau trigliserid. Serat ini juga boleh digunakan untuk pengaturan konstipasi yang berhubungan dengan resin asam empedu. Pencernaan 2-3 hari stanol dan sterol tanaman akan mengurangi LDL 6-15%. Zat ini terdapat pada margarin di pasaran.
Tabel 5. Komposisi Diet Tahap I dan II Tahap I
Tahap II
Karbohidrat (% kalori)
50-60
50 – 60
Protein (% kalori)
15-20
15 – 20
Lemak (% kalori)
< 30
< 30
Kolesterol mg/dl
< 300
< 200
Lemak Jenuh (% kalori)
< 10
<7
Tabel 6. Terapi Diet untuk Kolesterol Tinggi Nutrien
Asupan yang dianjurkan
Lemak total
25 -35 dari total kalori
Asam lemak jenuh
< 7% dari total kalori
Lemak Poli tak jenuh
Lebih dari 10% kalori total
Lemak Tunggal tak jenuh
Lebih dari 20% kalori total
Karbohidrat
50-60% dari kalori total
Kolesterol
< 200 mg/hari
Serat makanan
20-30 g/hari
Sterol tumbuhan
2 g/hari
Protein
± 15% dari kalori total
Kalori total
Untuk meraih dan memelihara bobot badan yang diinginkan.
14
Tindakan sedot lemak (liposuction) bukan termasuk dalam terapi untuk menurunkan kadar kolesterol darah, karena lipid yang dibuang dari tubuh merupakan lipid yang terdeposit di jaringan, bukan lipid yang beredar dalam pembuluh darah, sehingga kadar kolesterol LDL dan trigliseridanya tidak akan berkurang secara signifikan. 2. Latihan Jasmani
Dari beberapa penelitian diketahui bahwa latihan fisik dapat meningkatkan kadar HDL dan Apo A I, menurunkan resistensi insulin, meningkatkan sensitivitas dan meningkatkan keseragaman fisik, menurunkan trigliserida dan LDL, dan menurunkan berat badan. Setiap melakukan latihan jasmani perlu diikuti 3 tahap : 1) Pemanasan dengan peregangan selama 5-10 menit 2) Aerobik sampai denyut jantung sasaran yaitu 70-85 % dari denyut jantung maksimal ( 220 kali dikurangi umur ) selama 20-30 menit . 3) Pendinginan dengan menurunkan intensitas secara perlahan-lahan, selama 5-10 menit. Frekuensi latihan sebaiknya 4-5 kali seminggu dengan lama latihan seperti diutarakan diatas. Dapat juga dilakukan 2-3 kali seminggu dengan lama latihan 4560 menit dalam tahap aerobik. Tabel 7. Jenis Makanan yang Harus Diperhatikan Makanan yang dianjurkan
Makanan yang dihindari
Daging muda, daging ayam
Daging berlemak, kulit ayam/bebek,
tanpa kulit, ikan laut, batasi
sosis, daging olahan, jeroan,
udang, cumi, Dibakar/direbus
makanan kaleng.
Telur
Putih telur boleh bebas
Kuning telur 2 butir/minggu
Lemak/minyak
Minyak jagung, kacang, bunga
Semua minyak/mentega
Daging/ikan
matahari Kacang
Kacang, tahu, tempe, kwaci
Lemak selain yang disebut di kiri
Nasi, roti
Semua jenis nasi dan roti yang
Nasi olahan (kebuli, lemak), roti isi.
tidak diolah Sayuran
Semua jenis tidak terbatas
Buah
Bebas
Batasi alpukat, kelapa, durian.
15
Untuk mencapai keberhasilan TLC diperlukan suatu model pemantauan. Salah satu contoh model pemantauan TLC dari ATP III ialah sebagai berikut:
Untuk pertama kalinya pasien disarankan untuk memulai terapi perubahan gaya hidup yaitu dengan mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol, melakukan kegiatan olahraga intensitas sedang, disertai konsultasi dengan ahli gizi mengenai diet yang dilakukan (diet tahap 1).
Setelah 6 minggu kemudian dilakukan pengukuran LDL (dibandingkan dengan kunjungan pertama), kemudian dipertimbangkan peningkatan asupan serat, dan konseling diet tambahan. Bila kadar lipid darah yang diharapkan tidak tercapai setelah bulan ke-3 maka dilakukan diet tahap 2.
Setelah 6 minggu dari kunjungan kedua, dilakukan pemeriksaan kembali terhadap kadar LDL. Terapi farmakologi dapat dipertimbangkan apabila sasaran LDL tidak tercapai. Pada saat itu, terapi sindrom metabolik sebaiknya dimulai dengan disertai pengaturan berat badan dan kegiatan olahraga dilakukan secara intensif dan juga konsultasi dengan ahli gizi tentang diet (bila belum dilakukan sebelumnya).
Setelah sasaran LDL tercapai, pemantauan terhadap ketaatan pasien dalam menjalankan terapi perubahan gaya hidup ini sebaiknya dilakukan selama 4 sampai 6 bulan.
Bagan 1. Model Pemantauan Th er apeuti c L i festyle Chan ges ( TLC )
16
IX.
PENANGANAN SECARA FARMAKOLOGI, STANDAR TERAPI 1.
Penanganan Dislipidemia Secara Umum
Tujuan yang ingin dicapai pada pengobatan adalah penurunan kolesterol total dan LDL untuk mengurangi risiko pertama atau berulang dari infark miokardiak, angina, gagal jantung, stroke iskemia, atau kejadian lain pada penyakit arterial perifer seperti karotid stenosis atau aneurisme aortik abdominal. Langkah pertama :
Mulai terapi menurunkan LDL (setelah 3 bulan terapi pengubahan gaya hidup).
Obat yang umum dipilih : statin atau resin pengikat asam empedu (BAR – Bile Acid sequestrant Resin) atau asam nikotinat (niasin).
Lanjutkan terapi pengubahan gaya hidup. Periksa kadar LDL-C setelah 6 minggu. Langkah kedua :
Bila sasaran LDL-C belum tercapai, intensifkan te rapi penurun LDL. Pilihan terapi :
- Statin dalam dosis lebih tinggi. - Kombinasi : statin + BAR. - Kombinasi : statin + asam nikotinat (niasin). Periksa kadar LDL-C setelah 6 minggu. Langkah ketiga :
Bila sasaran LDL-C belum tercapai, intensifkan terapi penurun LDL atau meminta rujukan pada spesialis lipid.
Lakukan penanganan terhadap faktor lipid lainnya (bila ada) :
- Kadar trigliserida tinggi (≥ 200 mg/dL). - Kadar HDL rendah (< 40 mg/dL). Monitor respons dan kepatuhan terapi (selama 4-6 bulan)
2.
Obat-Obat yang digunakan (Monoterapi)
Bila terapi non farmakologi tidak berhasil maka kita dapat memberikan bermacam-macam obat antilipemika, tergantung dari jenis dis lipidemia yang terjadi. Beberapa hal yang perlu kita pertimbangkan adalah kemampuan obat-obat tersebut 17
dalam mempengaruhi kolesterol HDL, Trigliserida, Fibrinogen, kolesterol LDL, dan juga diperhatikan pengaruh atau efek samping dari pada obat-obat tersebut. Berdasarkan
jenis
lipid
yang
diturunkan
kadar
plasmanya,
obat
antidislipidemia dapat digolongkan menjadi :
Antihiperkolesterolemia : Resin (kolestiramin, kolestipol), Niasin, Neomisin sulfat, Probukol, Fibrat, Lovastatin, Dekstrotiroksin.
Antihipertrigliserida : Fibrat (Klofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat), Niasin, Fish Oil.
a. Resin Asam Empedu (BAR)
Resin asam empedu biasanya berupa senyawa polimer amin kuartener yang bersifat sebagai resin penukar ion. Resin yang bemuatan positif akan mengikat asam empedu yang bermuatan negatif. Karena ukurannya yang besar, resin tidak akan diserap dan bersama dengan asam empedu yang diikatnya dikeluarkan melalui feses. Karena asam empedu dalam saluran pencernaan terbuang, sehingga lemak dari makanan juga tidak terserap oleh tubuh. Pada fisiologi normal, 95 % asam empedu akan diserap kembali. Dan karena asam empedu tersebut terbuang, akan merangsang sintesis asam empedu dengan peningkatkan jumlah reseptor LDL hingga ambilan LDL oleh sel-sel hati (internalisasi) menjadi lebih banyak dan berakibat kadar LDL di dalam plasma menjadi turun. Untuk menyeimbangi peningkatan jumlah reseptor LDL, maka akan terjadi upregulation dari HMG-CoA reductase. Oleh karena itu, penggunaan golongan statin sebagai inhibitor HMG-CoA reductase dapat meningkatkan efek resin. Resin asam empedu digunakan dalam pengobatan hiperkolesterolemia primer (hiperkolesterolemia familial, hiperlipoproteinemia tipe IIa). Juga digunakan untuk detoksifikasi keracunan digitalis. Beberapa obat yang termasuk dalam kelompok ini adalah: 1) Kolestiramin
Kolestiramin adalah suatu anion ammonium kuartener penukar resin dengan inti stiren. Gugus klorida kolestiramin dapat ditukar dengan anion lainnya, seperti garam empedu dan lain-lain. Indikasi klinis : Kolestiramin merupakan obat pilihan hiperkolesterolemia tipe IIa, menurunkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan menghilangkan xantoma. Jika 18
dikombinasikan dengan niasin, efeknya makin kuat. Jangan diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan VLDL. Mekanisme kerja : Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat dan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati. Efek samping : Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu. Konstipasi yang dapat diatasi dengan pemberian laksansia, dan dapat dicegah dengan banyak minum dan makanan berserat. Klorida yang diabsorbsi dapat menyebabkan terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang menerima dosis
besar.
Disamping
meningkatkan
trigliserida
plasma,
resin
juga
meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara. Akibat gangguan absorbsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorbsi viatmin A, D dan K serta hipoprotrombinemia. Interaksi obat : Obat ini dapat mengganggu absorbsi klortiazid, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam sesudah pemberian kolesteramin. Pemberian bersama antikoagulan harus dilakukan dengan hati-hati karena dapat terjadi perpanjangan masa protrombin. Dosis : Dosis yang dianjurkan adalah 12-16 g sehari dibagi dalam 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8 g. Ditelan sebagai larutan atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang mengganggu. 2) Kolestipol
Kolestipol adalah kopolimer dari dietilpentamin dan epiklorhidrin, juga suatu resin. Obat ini tidak memberikan bau dan rasa yang mengganggu, sehingga lebih memudahkan ketaatan minum obat dibandingkan dengan kolestiramin . Efek sampingnya berupa konstipasi dan gangguan gastrointestinal ringan. Obat ini juga merupakan suatu anion penukar resin, sehingga efikasi, mekanisme kerja, dan 19
toksisitasnya sama dengan kolestiramin. Kolestipol hanya menurunkan kadar kolesterol. Dosis perhari dapat diberikan antara 12-25 g peroral dibagi dalam 4 dosis. Sediaan beredar : Kolestiramin ( Falterol ®), Kolestipol (Colestid®). b. Niasin (Asam Nikotinat)
Asam nikotinat (niasin) adalah salah satu dari komponen vitamin B kompleks yang hingga kini masih dipakai secara luas (di Amerika Serikat) untuk pengobatan hiperkolesterolemia (tipe IIa) dan tipe kombinasi (IIb dan IV). Efek ini tidak dimiliki oleh nikotinamid. Obat ini dapat menurunkan kolesterol dan trigliserida, dengan penurunan sangat nyata untuk trigliserida. Efek ini berbeda dengan efeknya sebagai vitamin. Indikasi klinis : Asam nikotinat berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semua jenis hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia, kecuali tipe I. Asam nikotinat terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia tipe IV yang tidak berhasil diobati dengan resin. Kolesterol dapat diturunkan 30%, sedangkan TG menurun sampai 60%. Efek ini semakin baik bila dikombinasi dengan kolestiramin atau klofibrat. Mekanisme kerja : Asam nikotinat menurunkan produksi VLDL, sehingga kadar IDL dan LDL menurun. Bagaimana jelasnya penurunan VLDL ini belum diketahui secara pasti, tetapi mungkin berhubungan dengan penghambatan lipolisis pada jaringan lemak sehingga asam lemak bebas (yang diperlukan
untuk sintesis VLDL di hati
menurun) dan penghambatan aktivitas liporotein lipase. Akibat dari hal di atas kadar LDL akan menurun. Kadar HDL meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo A I oleh mekanisme yang belum diketahui. Obat ini tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau ekskresi asam empedu. Efek samping : Efek samping asam nikotinat pada pengobatan dislipidemia yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk, yang timbul dalam beberapa menit hingga beberapa jam. Efek ini agaknya dilangsungkan lewat jalur prostaglandin, karena pemberian aspirin dapat mencegah 20
timbulnya gangguan ini. Tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat diteruskan (takifilaksis). Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati ditandai dengan adanya kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase terutama pada dosis tinggi. Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus lambung meningkat, dsb). Juga dapat terjadi penggelapan kulit pada daerah lipatan (acanthosis nigricans) dan pandangan kabur pada pemakaian jangka lama, hiperurisemia
dan
hiperglikemia.
Gangguan
faal
hati,
hiperurisemia
dan
hiperglikemia bersifat reversible dan menghilang jika obat dihentikan. Interaksi obat : Ketergantungan alkohol dan minuman panas dapat memperbesar efek kemerahan dan pruritis dari niasin dan keduanya harus dihindari pada waktu pencernaan obat. Dosis : Dimulai dengan 50 -100 mg/hari dibagi dalam 3 dosis. Dosis ini dapat ditingkatkan bertahap sampai 2,5 g/hari pada bulan I, 5 g/hari pada bulan II dan 7,5 g/hari pada bulan
III.
Dengan
dosis
5
g/hari
diharapkan
dapat
mengatasi
kasus
hiperkolesterolemia familial yang heterozigot. c. Inhibitor Kompetitif Reduktase HMG-CoA (statin)
Senyawa inhibitor kompetitif reduktase HMG-CoA merupakan analog struktural dari HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A). Kelompok statin yang digunakan secara luas antara lain lovastatin, simvastatin, dan pravastatin. Atorvastatin, cerivastatin dan fluvastatin merupakan obat yang serupa, namun Cerivastatin ditarik dari peredaran di seluruh dunia sekitar Agustus 2001, karena menghadirkan dampak rhabdomiolisis, yakni kerusakan otat rangka dan keluarnya kandungan sel otot (myoglobin, potassium, phosphate, dll.) kedalam plasma. Secara umum statin bekerja dengan memperlambat produksi kolesterol dan meningkatkan kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol dari dalam darah. Mekanisme Kerja : Reduktase HMG-CoA merupakan perantara langkah awal biosintesis sterol. Statin menginhibisi reduktase HMG-CoA dengan membentuk sejenis asam mevalonat cincin terbuka. Inhibisi ini menyebabkan sintesis kolesterol terhambat, sehingga meningkatkan ekspresi reseptor LDL dan menurunkan degradasi reseptor LDL. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun 21
ekstraksi prekursor LDL oleh hati (VLDL sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Oleh karena ekstraksi lintas pertama oleh hati dari obat tersebut besar, maka efek utamanya terjadi di hati. Penggunaan Terapi dan Dosis : Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara tunggal maupun bersama dengan resin pengikat asam empedu atau niasin untuk pengobatan gangguan yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma. Penggunaan pada anak dibatasi hanya untuk mereka dengan hiperkolesterolemia familial homozigot dan pasien khusus dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot. Sesuai dengan mekanisme kerjanya dan karena pola biosintesis kolesterol aktif pada sore hari, maka penghambat reduktase sebaiknya diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya (kecuali pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya bersama dengan makanan. Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg. Pravastatin hampir sekuat lovastatin, berdasar suatu massa, sampai dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 40 mg sehari. Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Kekuatan fluvastatin diduga sekitar separuh dari lovastatin, berdasar massa, dan diberikan dalam dosis sebesar 10-40 mg sehari. Atorvastatin merupakan agen yang paling efektif untuk pengobatan hiperkolesterolemia parah. Atorvastatin diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Aktivitas penurun trigliserida-nya juga lebih besar daripada penghambat reduktase lainnya, sehingga agen tersebut lebih bermanfaat untuk pengobatan pasien dengan peningkatan trigliserida yang sedang. Statin seringkali menjadi pilihan utama terapi penurunan LDL yang memiliki risiko PJK terkait dengan aktivitasnya dalam memperbaiki fungsi endotel, destabilisasi plak, dan antiinflamasi pada aterosklerosis. Efek Samping, Kontraindikasi dan Toksisitas : Statin bekerja mempengaruhi mekanisme kerja hati, karena itu dapat mempengaruhi fisiologis normalnya. Peningkatan aktivitas serum aminotransferase (sampai tiga kali kadar normal) terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase. Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur sehingga dapat mengganggu pada pengukuran laboratorium. Dengan adanya aktivitas ini, maka perlu diperhatikan adanya kemungkinan hepatotoksik pada penggunaan jangka panjang. Pasien dengan hepatotoksisitas dapat mengalami penurunan LDL yang mendadak, 22
malaise, dan anoreksia. Dosis penghambat reduktase dapat diturunkan pada pasien dengan penyakit hati parenkimal. Secara umum, aktivitas aminotransferase diukur pada garis batas dalam jangka waktu 1-2 bulan, dan kemudian setiap 6 bulan sel ama terapi. Perlu diperhatikan timbulnya myopathy yang ditandai dengan nyeri otot lengan serta kelelahan (intense myalgia) atau urin yang berwarna kecoklatan. Hal ini perlu ditindaklanjuti segera dengan pemeriksaan ke dokter. Selain itu biasanya pemberian statin dapat menyebabkan nyeri perut, konstipasi serta nyeri abdominal dan kram. Wanita hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk hamil sebaiknya tidak diberikan statin. Kontraindikasi juga berlaku bagi penderita gangguan hati kronis. Interaksi obat : Inhibitor
HMG-CoA reduktase juga meningkatkan kadar kumarin. Sehingga,
penting untuk sering mengevaluasi waktu protrombin.
Sediaan yang beredar : ®
Atorvastatin : Lipitor
®
Rosuvastatin : Crestor Fluvastatin : Lescol
® ®
Pravastatin : pravastatin (generik), mevalotin , Pravachol
®
® ® ® ® Simvastatin : Simvastatin (generik), Detrovel , Nofet , Rechol , Simcor ,
Sinova®, Valemia®, Vaster ®, Zocor ®. ® ® ® ® ® ® Lovastatin : Belvas , Cholestra , Kolvastatin , Lipovas , Lofacol , Lotivas ,
Lotyn®, Minipid®, Vastachol®.
d. Turunan Asam Fibrat
Mekanisme kerja turunan asam fibrat masih belum diketahui pasti. Diperkirakan terkait dengan ikatan turunan asam fibrat dengan peroxisome proliferator-activated reseptors (PPARs). Ikatan ini menstimulasi sintesis LPL, mereduksi ekspresi apoCIII, dan meningkatkan ekspresi apoA I dan apoAII. Kenaikan LPL akan menyebabkan kenaikan klirens lipoprotein kaya trigliserida, sedang reduksi ekspresi apoCIII meningkatkan klirens VLDL. Peningkatan ekspresi apoA I dan apoAII menyebabkan kenaikan HDL.
23
Turunan asam fibrat sering digunakan pada terapi hiperlipoproteinemia tipe III, atau pasien dengan kadar VLDL yang tinggi, tetapi HDL rendah. Gagal ginjal dan kerusakan hati merupakan kontraindikasi relatif bagi penggunaan turunan asam fibrat. Kelompok besar turunan asam fibrat yang ada di pasaran antara lain Gemfibrozil, Fenofibrat, dan klofibrat. 1) Klofibrat
Klofibrat adalah ester etil dari asam p-klorofenoksi-isobutirat. Adalah suatu derivat asam isobutirat, yang oleh serum esterase menjadi asam klofibrat. Klofibrat merupakan hipolipidemik yang terutama bermanfaat bagi penderita hipertrigliseridemia. Indikasi klinis : Klofibrat terutama efektif pada penderita dislipidemia tipe III dan V, sedangkan terhadap dislipidemia tipe II hasilnya bervariasi. Pada sejumlah penelitian (WHO, 1978 dan The Coronary Drug Project Research Group, 1975) klofibrat tampaknya tidak efektif dalam mencegah kematian akibat aterosklerosis koroner, sehingga penggunaannya menurun. Klofibrat mungkin dapat memperbaiki toleransi glukosa, tetapi penggunaannya harus dilakukan secara berhati-hati pada penderita sindrom nefrotik, karena efek samping obat dapat menjadi semakin nyata. Sebagai obat terpilih untuk hiperlipoproteinemia tipe III karena dapat menghancurkan partikel VLDL, sehingga kadar TG dan kolesterolnya menurun. Kemampuan menurunkan kadar kolesterol bervariasi, oleh karena itu penggunaan untuk hiperkolesterolemia familial masih dibatasi. Karena obat ini dapat pula meningkatkan LDL, jangan digunakan untuk hiperlipoproteinemia tipe IV. Klofibrat tidak dianjurkan diberikan pada anak karena belum ada data yang mapan. Mekanisme kerja : Obat ini meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase (LPL) sehingga katabolisme lipoprotein kaya trigliserida seperti VLDL dan IDL meningkat. Kadar kolesterol HDL meningkat secara tidak langsung akibat menurunnya kadar trigliserida VLDL atau karena meningkatnya produksi Apo A I dan AII (bezafibrat dan fenofibrat). Efek penurunan kolesterol LDL oleh asam fibrat diduga
24
berhubungan dengan meningkatnya bersihan VLDL dan IDL dalam hati sehingga produksi LDL menurun. Dosis : Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total sampai 2 g. Penambahan dosis di atas 2 g, tidak menambah efek terapi, tetapi memperbanyak efek samping. Dosis ini harus dikurangi pada penderita yang sedang menjalani hemodialisis. Efek samping : Berupa nyeri lambung, mual muntah, diare dan bertambahnya berat badan. Obat ini dapat meningkatkan insiden kolelitiasis (2-3 kali lipat) dan kematian akibat karsinoma karena efek perangsangan sekresi empedu, sehingga penggunaannya sangat dibatasi. Juga pernah dilaporkan timbulnya trombosis dan klaudikasio pada penderita yang menggunakan klofibrat. Interaksi obat dapat meningkatkan aktifitas kumarin, sehingga dosis kumarin harus diberikan separuhnya dan selalu diperiksa kadar protrombin. Interaksi Obat : Klofibrat menggeser antikoagulan oral dari ikatannya dengan albumin dan memperkuat efek obat-obat ini, tetapi peningkatan potensi antikoagulan mungkin disebabkan karena klofibrat mengganggu sintesis faktor-faktor pembekuan darah, disposisi vitamin K atau reseptor warfarin. Bila diberikan bersama-sama, dosis antikoagulan harus dikurangi dan waktu protrombin diperiksa secara teratur. 2) Gemfibrozil
Obat ini juga merupakan derivat asam fibrat dengan mekanisme kerja yang mirip klofibrat. Peningkatan bersihan VLDL dan penghambatan sintesa VLDL dalam hati dapat menurunkan kadar TG sampai 50%. Efek ini timbul karena menurunnya kadar asam lemak bebas dan meningkatnya aktifitas enzim LPL. Pembentukan LDL dicegah dan bersihannya ditingkatkan. Selain itu gemfibrozil juga dapat meningkatkan HDL yang penting pada proteksi timbulnya PJK. Obat ini mudah diserap oleh saluran cerna dan diekskresikan ke dalam urin secara utuh. Masa paruhnya sekitar 1,5 jam. Dosis yang dianjurkan sekitar 1200 mg/hari dibagi dalam 2 dosis.
25
Indikasi klinis : Sebaiknya obat ini diberikan bila ditemui hipertrigliseridemia berat, peninggian VLDL seperti untuk hiperlipoproteinemia tipe III, IV dan V. Obat ini dapat juga menurunkan LDL kolesterol pada hiperkolesterolemia. Efek samping : sama dengan klofibrat. 3) Fenofibrat
Fenofibrat merupakan prodrug dan tidak mempunyai efek antilipemik hingga dihidrolosis oleh jaringan dan serum esterase sehingga menjadi bentuk aktif yaitu asam fenofibrat. Fenofibrat mempunyai efek menurunkan kolesterol total, LDL, VLDL, trigliserida dan Apo B, se rta menaikkan kadar HDL , Apo A I dan Apo A II. Mekanisme Kerja : Mekanisme kerja fenofibrat belum diketahui secara pasti tetapi diduga memiliki aktivitas :
Meningkatkan pengeluaran partikel yang kaya akan trigeliserida. Aktivasi lipoprotein lipase, menurunkan produksi Apo C III yang merupakan inhibitor lipoprotein lipase. serta meningkatkan lipolisis.
Aktivasi reseptor ( peroxisome proliferator actvated receptor α) yang menginduksi sintesis HDL , Apo A I dan Apo A II. Penggunaan Terapi dan Dosis : Fenofibrat memiliki dua bentuk sedian yaitu fenofibrat micronized dan nonmicronized. 67 mg fenofibrat micronized bioekivalen dengan 100 mg fenofibrat nonmicronized. Dosis fenofibrat micronized adalah 1 kali sehari 200 mg sedangkan fenofibrat nonmicronized adalah 3 kali sehari 100 mg. Fenofibrat juga dapat menurunkan kadar asam urat, pada orang sehat dan penderita hiperurikemia fenofibrat bekerja dengan meningkatkan ekskresi asam urat. Fenofibrat dikontraindikasikan untuk penderita dengan kerusakan dan kelainan pada fungsi ginjal, serta penderita yang hipersensitif terhadap obat ini. Efek Samping : Efek samping penggunaan fenofibrat antara lain :
kelainan fungsi hati ( meningkatkan AST/SGOT dan ALT/SGPT ) gangguan pada saluran pernafasan. 26
sakit pada perut, sakit punggung, sakit kepala, diare, konstipasi, peningkatan pengeluaran kreatinin. Toksisitas: Pada penggunaan yang berlebih dapat menyebabkan efek toksisitas, diantaranya dapat menyebabkan prankreatitis, selain itu dapat menyebabkan penurunan jumlah hemoglobin, hematokrit dan leukosit sehingga dapat menyebabkan trombositopenia dan agranulositosis. e. Obat-obat lain 1) Neomisin Sulfat
Obat
ini
adalah
antibiotika
golongan
aminoglikosid
yang
dapat
meningkatkan ekskresi sterol netral dan sedikit asam empedu ke dalam feses, sehingga juga menurunkan penyerapan kolesterol. Menurunnya asupan kolesterol akan merangsang pembongkaran kolesterol yang terikat di jaringan yang akhirnya menurunkan kadar LDL. Efek obat ini meningkat jika diberikan bersama kolestiramin atau kolestipol. Dengan dosis 2 g/hari, kadar kolesterol menurun sekitar 25%. Efek samping berupa gangguan pencernaan dan enterokolitis akibat meningkatnya pertumbuhan bakteri yang resisten terhadap neomisin. Jangan diberikan pada penderita dengan gangguan faal ginjal. Obat ini juga mengganggu penyerapan digitalis jika diberikan bersamaan. 2) Probukol
Pemberian 2 X 500 mg probukol dapat diharapkan penurunan sedang kadar kolesterol. Mekanisme penurunan LDL tidak jelas, mungkin karena perubahan struktur LDL akibat efek probukol. Bentuk LDL ini lebih mudah menghilang dari sirkulasi dibanding LDL normal. Sayangnya obat ini juga menurunkan
HDL,
sehingga
obat
ini
tidak
efektif
untuk
kasus
hiperkolesterolemia familial. Probukol tidak menurunkan kadar trigliserida. Efek samping berupa dispepsia, nyeri abdominal, mual muntah, flatulen, diare karena peningkatan aliran empedu. Juga dapat memperpanjang interval QT dalam EKG. Kombinasinya dengan klofibrat tidak begitu menguntungkan.
27
3) Dekstrotiroksin
Obat ini berefek primer sebagai antidislipidemia. Pada dosis 4-8 mg/hari akan merangsang enzim 7-a kolesterol hidroksilase yang memecah kolesterol menjadi asam empedu, sehingga kadar kolesterol menurun. Juga merangsang pembentukan reseptor LDL. Namun karena kasus kematian kardiovaskuler juga meningkat, maka penggunaan obat ini dilarang. 4) Kompaktin & Mevinolin
Obat ini adalah suatu metabolit fungi yang sangat kuat menghambat HMG CoA reduktase, sehingga dapat menekan sintesa kolestero120-30%; oleh karena itu diasumsikan bahwa obat ini dapat merangsang pembentukan reseptor LDL hati. Kombinasinya dengan kolestiramin cukup baik untuk pengobatan hiperkolesterolemia heterozigot familial yang sudah resisten. Namun pemakaian obat ini tidak disarankan karena dapat membunuh flora normal tubuh. 5) Ezetimibe
Ezetimibe adalah sejenis obat baru berupa senyawa basa azetidion yang dapat menurunkan lipid dan kolesterol diabsorpsi diusus dengan memblok dinding ususnya. Ezetimibe mengalami glukoronidasi di usus dan senyawa aktif glukoronidnya diekskresikan ke empedu oleh hati. Ezetimibe dapat mengurangi kolesterol LDL antara 15 – 20 % yang digunakan untuk monoterapi dan dapat mengurangi LDL pada pasien dengan terapi statin yang tidak berhasil. Kombinasi statin dosis rendah dan 10 mg ezetimbe dapat menurunkan LDL sampai 50%, yang hanya dicapai oleh simvastatin dosis 80mg. Dengan waktu paruh sekitar 22 jam, ezetimbe hanya diberikan sekali sehari dengan dosis 10 mg.
28
Tabel 7. Efek Terapi, Efek Samping dan Kontra Indikasi Obat Dislipidemia Golongan Obat
Obat dan Dosis
Inhibitor HMGCoA Reduktase
Lovastatin (20-80 mg) Pravastatin (20-40 mg) Simvastatin ( 20-80 mg) Fluvastatin (20-80 mg) Atorvastatin (10-80 mg) Cerivastatin (0.4-0.8 mg)
Resin Pengikat Asam Empedu
Kolesteramin (4-16 LDL ↓15-30 % mg) HDL ↑ 3-5 % Kolestipol (5-20 TGTidak mg) mengalami Kolesevelam (2.6 perubahan 3.8 mg) Asam nikotinat (1.5- LDL ↓ 5-25 % 3 mg) HDL ↑ 15-35 % Niaspan (1-2 g) TG ↓ 20-50 % Sustain release asam nikotinat (1-2 g)
Asam Nikotinat
Asam Fibrat
Gemfibrozil (600 mg BID) Fenofibrat (200 mg) Clofibrat (1000 mg BID)
Efek Lipid / Lipoprotein LDL ↓18-55 % HDL ↑ 5-15 % TG ↓ 7-30 %
LDL ↓ 5-20 % HDL ↑10-20 % TG ↓20-50 %
29
Efek Samping
Kontra Indikasi
Miopati, ↑ proses Absolut : enzimatis hati penyakit hati kronis & akut Relatif : seiring pengobatan tertentu (siklosporin, antibiotika makrolid, antifungal, inhibitor sindrom P450 Gangguan GI, Konstipasi, Mengurangi absorpsi obat lain
Absolut : disbetalipoprotein emia, TG>400 mg/dl Relatif : TG>200 mg/dl Flushing , Absolut : Hiperglikemia, penyakit hati Hiperurikemia, kronis, Gout Gangguan GI dan Relatif : Hepatotoksik Diabetes, Hiperurikemia, tukak peptik Dispepsia, Absolut : Gallstones, penyakit ginjal miopati dan penyakit hati
3.
Politerapi
Walaupun terapi awal dimulai dengan satu jenis obat, tetapi pemberian kombinasi sangat memuaskan dengan penurunan LDL > 15% dan TG > 30%, terutama untuk tipe IIa yang heterozigot. Niasin dan kolestiramin sangat efektif pada hiperkolesterolemia familial (tipe IIb) dengan penurunan LDL sampai 55%. Penderita yang tidak tahan dengan niasin dapat diganti dengan kombinasi neomisin dan kolestiramin. Kombinasi HMD CoA reduktase mevinolin dengan kolestiramin sangat efektif untuk tipe IIa, tapi efek kombinasi ini masih terus diteliti. Niasin dan klofibrat atau gemfibrozil sangat efektif untuk hiperlipoproteinemia tipe IV dan V. Pada kasus disbetalipoproteinemia dengan kelainan konversi VLDL ke LDL dan tertimbunnya VLDL yang aterogenik sebaiknya hanya diberikan klofibrat atau gemfibrozil saja. Adapun beberapa kombinasi yang sering digunakan dalam pengobatan dislipidemia adalah sebagai berikut :
Turunan Asam fibrat & Resin Pengikat Asam Empedu Kombinasi tersebut kadang-kadang berguna untuk mengobati pasien dengan dislipidemia gabungan familial yang tidak tahan dengan niasin. Namun, kombinasi tersebut dapat meningkatkan risiko kolelitiasis.
Penghambat Reduktase HMG-COA & Resin Pengikat Asam Empedu Penghambat reduktase HMG-CoA bekerja dengan resin pengikat asam empedu secara sinergis yang khusus. Kombinasi tersebut bermanfaat untuk pengobatan hiperkolesterolemia familial tetapi tidak dapat mengendalikan kadar VLDL pada beberapa pasien dengan dislipidemia gabungan familial. Pravastatin, cervastatin, atorvastatin dan fluvastatin diberikan paling sedikit satu jam sebelum atau empat jam setelah resin untuk memastikan absorpsinya.
Niasin & Resin Pengikat Asam Empedu Kombinasi tersebut secara efektif mengendalikan kadar VLDL selama terapi resin pada dislipidemia gabungan familial atau pada gangguan lain yang melibatkan peningkatan kadar VLDL maupun LDL. Apabila kadar VLDL dan LDL keduanya meningkat pada awalnya, maka dosis niasin serendah 1-3 g/hari diduga cukup untuk pengobatan yang dikombinasi dengan suatu resin.
30
Kombinasi
niasin-resin
hiperkolesterolemia
tersebut
familial
sangat
bermanfaat
untuk
heterozigot.
Kombinasi
tersebut
mengobati mungkin
merefleksikan efek campuran dari :
-
Peningkatan katabolisme LDL yang disebabkan oleh resin
-
Penurunan sintesis prekursor VLDL yang dikaitkan dengan niasin,
-
Kemampuan niasin untuk menghambat biosintesis koleserol dalam hati.
-
Secara bermakna niasin juga meningkatkan kadar kolesterol HDL dan seringkali menurunkan kadar Lp(a).
-
Dalam tiga penelitian regresi aterosklerosis utama, bukti kuantitatif perubahan penyakit koroner terjadi dengan penggunaan regimen tersebut. Efek pada kadar lipoprotein dipertahankan dan tidak terjadi efek yang tidak diinginkan selain efek yang terjadi pada penggunaan obat tersebut secara tunggal. Oleh karena resin tersebut mempunyai sifat yang mentralisasi asam, iritasi lambung yang disebabkan niasin pada beberapa pasien menjadi berkurang apabila pasien tersebut mendapatkan obat kombinasi tersebut. Obat tersebut dapat diberikan bersama, karena niasin tidak terikat pada resin tersebut. Kadar LDL pada pasien dengan hiperkolesterol lainnya familial heterozigot lazimnya dapat menjadi normal dengan pemberian dosis harian sampai sebesar 6,5 g niasin dengan 24-30 g resin.
Niasin & Penghambat reduktase HMG CoA Regimen tersebut diduga lebih efektif daripada hanya dengan pemberian salah satu agen untuk mengobati hiperkolesterolemia familial. Pengalaman membuktikan bahwa kombinasi tersebut paling efektif dan merupakan kombinasi praktis untuk pengobatan dislipidemia gabungan familial.
Kombinasi Ternary antara Resin, Niasin & Penghambat Reduktase Agen tersebut bekerja dengan suatu cara yang saling melengkapi untuk menurunkan kadar kolesterol serum menjadi harga yang terdapat pada rentang normal yang rendah pada pasien dengan kelainan yang parah yang melibatkan peningkatan kadar LDL. Efek berlangsung lama, dan hanya terdapat sedikit toksisitas senyawa yang terjadi. Dosis efektif obat individual dapat diberikan lebih rendah daripada kalau masing-masing obat digunakan secara tunggal,
31
misalnya, niasin yang hanya 1-2 g dapat meningkatkan efek dua agen lainnya secara nyata. Tabel 8. Interaksi Antar Obat Antidislipidemia
ANTIDISLIPIDEMIA Gol. Statin
ANTIDISLIPIDEMIA
KETERANGAN
LAIN
Gemfibrozil
Rhabdomyolisis, risiko myopati serta gagal ginjal akut
Kolestiramin
Niasin
Rhabdomyolisis, risiko myopati
Pravastin
Kolestiramin
dan
kolestipol
mengurangi level serum pravastin tetapi efek total penurunan lipid meningkat Hormon tiroid
Mengurangi absorpsi hormon tiroid
Niasin
Lovastatin
Kasus Rhabdomyolisis
Probukol
Klofibrat
Menurunkan kadar HDL
Resin
Meningkatkan efek hipolipidemia
Resin
Meningkatkan
Gemfibrozil
Gemfibrozil
32
efek
terapi
4.
Rekomendasi Pengobatan berdasarkan tipe dislipidemia :
a. Pengobatan untuk hiperlipoproteinemia tipe 1
Ditujukan untuk menurunkan kilomikron (yang diperoleh dari diet lemak), kemudian trigliserid plasma menurun
Total lemak harian = tidak lebih dari 10-25 g/hari at au 15 % dari total kalori
b. Pengobatan untuk hiperkolesterolemia primer (familial hiperkolesterolemia familial + dislipidemia/hiperlipoproteinemia tipe IIa)
BARS / Statin/ niasin
c. Pengobatan untuk Hiperlipoproteinemia kombinasi (Tipe IIb)
Statin/ Niasin/ Gemfibrozil dapat menurunkan kolesterol LDL tanpa meningkatkan VLDL dan trigliserida
Niasin merupakan obat yang paling efektif
dan dapat dikombinasikan
dengan resin pengikat asam empedu
Penggunaan resin pengikat asam empedu sendiri pada tipe ini dapat meningkatkan VLDL dan trigliserida
Penggunaan resin pengikat asam empedu sebagai zat tunggal untuk pengobatan kombinasi hiperlipoproteinemia, sebaiknya dihindari
d. Pengobatan untuk hiperlipoproteinemia tipe III
Fibrat atau niasin
Meskipun klofibrat dianjurkan sebagai obat pilihan, niasin, gemfibrozil atau fenofibrat harus didahulukan karena berdasarkan data yang ada klofibrat itu dapat menyebabkan kardiovaskular mortalitas, potensial menimbulkan efek samping serius
Alternatif terapi : suplemen minyak ikan ( fish oil supplementation)
e. Pengobatan untuk hiperlipoproteinemia tipe V
Terapi : Fibrat atau niasin → jika respon untuk diet saja tidak ada adequate
Medium-chain trigliserida, yang diabsorpsi tanpa pembentukan kilomikron dapat digunakan sebagai suplemen diet untuk intake kalori jika dibutuhkan → tipe I dan V.
33
Tabel 9. Tipe Lipoprotein Dislipidemia dan Rekomendasi Terapi Tipe
Obat Pilihan
Terapi Kombinasi
I
Tidak ada indikasi
-
IIa
Statin
Niasin atau BAR
Kolesteramin atau kolestipol
Statin atau niasin
Niasin
Statin atau BAR, Ezetimib
Statin
BAR, fibrat, atau niasin
Fibrat
Statin, niasin , BAR
Niasin
Statin atau fibrat, Ezetimib
Fibrat
Statin atau niasin
Niasin
Statin atau fibrat, Ezetimib
Fibrat
Niasin
Niasin
Fibrat
Fibrat
Niasin
Niasin
Minyak ikan
Lipoprotein
IIb
III
IV
V
*BAR = Bile acid resins/resin asam empedu.
34
Tabel 10. Efek Terapi Obat Pada Lipid dan Lipoprotein Obat
Mekanisme Kerja
Efek pada Lipid
Efek pada Lipoprotein
Kolesteramin,
katabolisme LDL
kolestipol,
absorbsi kolesterol
kolesterol
LDL VLDL
kolesevelam
sintesis
Niasin
LDL
dan
VLDL
trigliserida
VLDL
kolesterol
LDL HDL
Gemfibrozil,
klirens VLDL
trigliserida
VLDL
fenofibrat, klofibrat
sintesis VLDL
kolesterol
LDL HDL
Lovastatin,
katabolisme LDL ;
pravastatin,
menghambat
simvastatin,
LDL
kolesterol
LDL
kolesterol
LDL
sintesis
fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin
Memblok
Ezetimb
absorbsi
kolesterol melalui usus
5.
Penanganan Farmakologi Pada Dislipidemia Spesifik
a. Kadar kolesterol LDL sangat tinggi (≥ 190 mg/dL) Gunakan obat-obatan penurun LDL : o
Statin (dalam dosis lebih tinggi)
o
Kombinasi statin + BAR
o
Kombinasi statin + BAR + asam nikotinat (niasin)
b. Peningkatan Trigliserida ( ≥ 150 mg/dL) o
Target utama terapi : kolesterol LDL
o
Capailah sasaran LDL sebelum menangani aspek non-HDL kolesterol :
Non-HDL kolesterol = VLDL + LDL
Non-HDL kolesterol = Total kolesterol – HDL
35
o
Non-HDL kolesterol menjadi target sekunder terapi ketika kadar serum trigliserida ≥ 200 mg/dL (khususnya 200-499 mg/dL)
o
Sasaran non-HDL kolesterol = sasaran kolesterol LDL + 30 mg/dL
o
Pendekatan terapi untuk non-HDL kolesterol yang meningkat :
Intensifkan terapi pengubahan gaya hidup
Intensifkan terapi obat penurun LDL
Untuk menurunkan VLDL, gunakan obat asam nikotinat (niasin) atau gol. Fibrat
c. Kadar Trigliserida sangat tinggi (≥ 500 mg/dL) o
Tujuan terapi : mencegah pankreatitis akut
o
Melakukan diet sangat rendah lemak (≤ 15% dari asupan kalori)
o
Biasanya membutuhkan obat penurun trigliserida seperti asam nikotinat (niasin) atau golongan Fibrat
o
Kadar trigliserida diturunkan sebelum menurunkan LDL
d. Kadar HDL rendah (< 40 mg/dL) o
Target utama terapi : kolesterol LDL
o
Apabila ada gangguan metabolisme, lakukan pengurangan berat dan peningkatan aktivitas fisik
o
Apabila kadar trigliserida ≥ 200 mg/dL, non-HDL kolesterol menjadi target sekunder terapi
o
Untuk pasien dengan PJK atau risiko ekivalen PJK, pertimbangkan penggunaan asam nikotinat (niasin) atau gol. Fibrat
e. Dislipidemia Diabetik o
Memiliki pola lipoprotein yang disebut atheroghenic dyslipidemia dimana kadar trigliserida tinggi, kadar HDL rendah, dan partikel LDL berukuran kecil
o
Sasaran kolesterol LDL: < 100 mg/dL
o
Apabila baseline kolesterol LDL ≥ 130 mg/dL, kebanyakan pasien membutuhkan terapi pengubahan gaya hidup dan obat-obatan penurun LDL
o
Apabila baseline kolesterol LDL 100-129 mg/dL, maka pertimbangkan pilihan terapi sebagai berikut :
Kontrol glisemik yang intensif
Pemberian obat untuk atherogenic dyslipidemia, yaitu asam nikotinat (niasin) dan golongan Fibrat. Untuk pemakaian niasin, utamakan 36
bentuk pelepasan terkendali yang lebih aman. Sedangkan untuk golongan fibrat, gemfibrozil merupakan obat yang paling baik.
Intensifkan terapi penurunan LDL; umumnya statin menjadi pilihan utama (paling baik pilih atorvastatin atau simvastatin)
o
Bila baseline trigliserida ≥ 200 mg/dL, maka non -HDL kolesterol menjadi sasaran sekunder terapi
37
Faktor risiko <2 (tanpa PJK): - LDL 190-220 mg/dL
Faktor risiko <2 (tanpa PJK):
premenopause)
LDL ≥ 220 mg/dL (pria < 35 thn) atau LDL ≥ 190 mg/dL (wanita premenopause) Faktor risiko ≥ 2 (tanpa PJK) :
Faktor risiko ≥ 2 (tanpa
- LDL 160 mg/dL
PJK) :- LDL 130-160 mg/dL
PJK: - LDL 130 mg/dL
(pria < 35 thn ) atau - LDL 160-190 mg/dL (wanita
PJK: LDL 100-130 mg/dL
Terapi farmakologi dan non farmakologi
- Terapi non farmakologi - Terapi obat hanya jika diperlukan - BAR dosis kecil
kolesterol ↑
TG ↑
Kolesterol dan TG ↑
Statin atau BAR
Niasin atau
Statin, niasin,
fibrate
niasin+statin, fibrate+statin
Pemantauan jangka panjang setiap 6 bln
Evaluasi (6 minggu)
Tujuan tercapai Tujuan tidak tercapai: Pemantauan setiap ± 4 bln
Bagan 2. Terapi Obat Dislipidemia
38
- Penilaian kembali - peningkatan terapi non farmakologi - penambahan obat kedua - Evaluasi kembali
6.
Perhatian Khusus Pada Penanganan Dislipidemia
a. Manula
Hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko independen PJK pada manula (> 65 tahun). Risiko ini meningkat dengan bertambahnya usia. Sebagian besar wanita penderita PJK adalah manula dan juga berisiko terkena osteoporosis maka disarankan memilih terapi diet dengan pertimbangan asupan kalsium yang konsisten dengan pencegahan osteoporosis, olahraga, dan mungkin ERT ( estrogen replacement therapy). Prinsip terapi obat pada manula sedikit berbeda dari orang dewasa walaupun manula memberikan respon sebaik orang dewasa terhadap obat penurun lipid. Pencapaian harapan hidup kecil karena umur pada awal pengobatan dan jumlah pengurangan kolesterol. Perubahan dalam komposisi tubuh, fungsi ginjal, dan perubahan fisiologis lainnya akibat usia dapat membuat manula lebih rentan terhadap efek samping dari terapi obat penurun lipid. Terapi sebaiknya dimulai dengan dosis lebih rendah dan ditingkatkan perlahan untuk meminimalkan efek samping. Tabel 11. Efek Samping Yang Sering Dialami Manula Obat
Efek Samping
Resin asam empedu
Konstipasi
Niasin
Perubahan pada kulit dan mata, gout
Turunan asam fibrat
Batu ginjal, kelainan tulang dan persendian
Golongan statin
Penyakit tulang
b. Wanita
Kolesterol merupakan faktor penting yang menyebabkan PJK pada wanita, tetapi hubungannya tidak sejelas seperti yang terjadi pada pria. Pengaturan genetik LDL dan HDL pada wanita dan pria tidak tampak berbeda. HDL nampaknya menjadi faktor penyebab penyakit yang lebih penting pada wanita. Kadar HDL yang rendah biasanya diikuti dengan obesitas. Tidak terdapat perbedaan besar pada pengaruh olahraga, konsumsi alkohol, dan merokok terhadap kadar lipid antara pria dan wanita. Penurunan risiko PJK pada wanita relatif lebih besar daripada pria.
39
Kontrasepsi oral berefek samping mempengaruhi LDL dan HDL. Produk yang
mengandung
estrogen
sangat
rendah
dan
progestin
antiestrogen
menyebabkan perubahan yang sangat besar. Penggantian estrogen untuk terapi menopause meningkatkan HDL sebesar 9-13% dan menurunkan LDL sebesar 410%, yang cukup untuk mempengaruhi risiko PJK. Terapi siklik dengan terapi estrogen-progestin dapat mengganti efek estrogen saja tergantung pada kombinasi estrogen-progestin dan dosis yang digunakan. Kadar kolesterol dan trigliserida semakin meningkat selama masa kehamilan. Rata-rata peningkatan kolesterol sebesar 30-40 mg/dL terjadi pada sekitar minggu ke 36 sampai 39. Kadar trigliserida dapat meningkat sebanyak 150 mg/dL. Terapi obat tidak dilakukan atau tidak dilanjutkan selama masa kehamilan. Terapi diet merupakan terapi yang tetap dilakukan dengan menekankan pemeliharaan keseimbangan nutrisi yang dibutuhkan pada masa kehamilan. c. Anak-anak
Terapi obat pada anak-anak tidak dianjurkan dilakukan sampai usia 10 tahun atau lebih. Pedoman dan tujuan terapi berbeda dari orang dewasa. Pada umumnya anak-anak usia dini diterapi dengan modifikasi gaya hidup sampai usia 2 tahun. Sekuestran asam empedu digunakan pada anak-anak karena dapat meminimalkan toksisitas sistemik. Beberapa literatur menyarankan penggunaan resin
karena
aman
dan
efektif
pada
anak-anak.
Untuk
penderita
hiperkolesterolemia akut (hiperkolesterolemia familial), diperlukan perawatan lebih intensif. X.
INTERAKSI OBAT Tabel 12. Interaksi Antidislipidemia dengan Obat Lain ANTI-
OBAT LAIN
KETERANGAN
DISLIPIDEMIA
Niasin
Warfarin
Meningkatkan efek hipoprotrombikinase
Aspirin
Mengurangi reaksi flushing yang biasa terjadi dengan niasin, meningkatkan level serum niasin
Lovastatin, Pravastin
Siklosporin,
eritromisin,
40
Menyebabkan gagal ginjal akut. Pravastin
Simvastatin
antikoagulan.
meningkatkan efek antikoagulan
Antipirin
Menurunkan efek lovastatin
Propanolol
Menurunkan efek lovastatin
Siklosporin, eritromisin,
Risiko efek myopati dan rhabdomyolisis
asam nikotinat
Fluvastatin
Antikoagulan
Meningkatkan efek antikoagulan
Digoksin
Meningkatkan aktivitas jantung
Digoksin
Tidak berefek terhadap kadar digitoksin plasma
tetapi
meningkatkan
klirens
digoksin dalam urin
Kolestiramin
Simetidin, Ranitidin
Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin
Omeprazol, Rifampisin
Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin
Gol. Acarbose
Menurunkan level serum insulin, tetapi jika keduanya dihentikan level serum insulin meningkat
Antikoagulan,
Penggunaan bersama akan menurunkan
asetaminofen, sefalosforin,
absopsi obat-obat ini.
kloroquin,
kortikosteroid,
digitalis glikosida
Gemfibrozil
Methotrexate
Menurunkan level serum Methotrexate
Antikoagulan
Meningkatkan efek antikoagulan dan kadar antitrombin III, meningkatkan terjadinya sindrom miostik
Klofibrat
Mibefradil
Meningkatkan risiko sindrom miostik
Antikoagulan
Meningkatkan efek antikoagulan
Kontrasepsi oral
Meningkatkan level serum kolesterol dan trigliserida
Furosemid
Pada pasien sindrom nefrotik menunjukkan diuresis nyata dan gejala muscular
Obat Hipoglisemik
Meningkatkan efek hipoglisemi
Probenesid
Meningkatkan level serum klofibrate
Rifampisin
Mengurangi level serum metabolit aktif dan klofibrat
41
XI.
STUDI KASUS
Ny. Pamela adalah seorang programmer komputer dan waktunya dihabiskan dengan duduk di depan computer hampir sepanjang hari. Ia tidak pernah berolahraga, mengkonsumsi alkohol (bir) sebanyak 2-3 botol sehari terutama pada akhir pekan sambil menonton acara olahraga kesukaannya. Ayah ibunya tidak memiliki riwayat penyakit gagal jantung ataupun diabetes mellitus. Akhir-akhir ini ia mulai mengeluhkan sering merasa dada seperti terhimpit, keringat mengucur, wajahnya pucat, dan nafasnya sesak. Hasil laboratorium Ny. Pamela adalah sebagai berikut :
Total kolesterol : 256 mg/dL (6.63 mmol/L)
Trigliserida : 235 mg/dL (2.66 mmol/L)
HDL kolesterol : 27 mg/dL (0.70 mmol/L)
Gukosa : 115 mg/dL (6.38 mmol/L)
Hasil Lab lainnya diketahui masih dalam batas normal.
Jawaban :
LDL
= Kolesterol total – HDL – Trigliserida/ 5 = 256 mg/dL – 27 mg/dL – 235/5 = 182 mg/dl (LDL kolesterol tinggi)
Diagnosis : dari perhitungan hasil Laboratorium LDL Ny. Pamela adalah tinggi yaitu lebih dari 160 mg/dL. Kemungkinan Ny. Pamela menderita hiperkolesterolemia (peningkatan pada LDL dan kolesterol) seperti pada tabel 4. Terapi yang disarankan:
Ny. Pamela harus melakukan perubahan pola hidup yaitu melakukan terapi diet dan olahraga secara teratur, serta mengurangi kebiasaan minum alkoholnya.
Pemilihan obat (jika terapi non farmakologi tidak berhasil): First line adalah Simvastatin. Dosis awal 10 mg, diindikasikan untuk meningkatkan HDL dan menurunkan LDL.
Setelah penggunaan terapi tersebut, kemudian dilakukan pemantauan jangka panjang yaitu setiap 6 bulan pengecekan kembali di laboratorium.
Apabila masih tinggi, dilakukan penilaian kembali terhadap pola hidupnya dan dapat digunakan obat statin dengan dosis yang lebih besar dikombinasikan dengan BAR sehingga meningkatkan jumlah LDL reseptor.
Jika kadar LDL telah normal, maka penggunaan obat dapat dihentikan tetapi pola hidup tetap harus diperhatikan karena dislipidemia bersifat reversibel. 42
