PENDAHULUAN • Lipid: –tidak larut air –berfungsi sumber energi/simpanan energi, molekul sinyal, komponen membran sel
• Lipid plasma: asam lemak, kolesterol, trigliserida, fosfolipida • Lipoprotein: kilomikron, VLDL, IDL, LDL, HDL
HOMEOSTASIS KOLESTEROL Kolesterol diet kilomikron
Usus Lipoprotein lipase
Asam empedu
Kolesterol Sisa kilomikron
Asam lemak
Hati
Diambil oleh sel otot dan adiposit
Pembuluh darah
SRBI
Asam lemak
Lipoprotein lipase
Kolesterol HDL membawa kolesterol ke hati
Sel
Patofisiologi • 4 langkah penting perubahan VLDL ke LDL: – Penyusunan VLDL – Hidrolisis oleh lipoprotein lipase – Katabolisme remnant – Katabolisme LDL
PREVALENSI • Menurut NCEP ATP III prevalensi dislipidemia secara umum adalah 29% dan 16% dari populasi tsb mendapatkan terapi penurun kolesterol • Dislipidemia banyak terjadi pada laki-laki dibanding wanita dan kurang terkontrol pada laki-laki, • Prevalensi pada lansia di USA sangat tinggi (80-88% dengan CHD, 40-48% tanpa CHD) • Prevalensi dislipidemia pada beberapa etnis hampir sama (kecuali Cina)
PREVALENSI HIPERKOLESTEROLEMIA
ANGKA KEMATIAN CVD INDONESIA
USA
DEFINISI • HIPERLIPIDEMIA/DISLIPIDEMIA adalah suatu gangguan metabolisme lipoprotein meliputi overproduksi dan defisiensi lipoprotein. Dengan manifestasi satu atau lebih hal berikut: naiknya kolesterol total, LDL, dan trigliserida, atau menurunnya HDL dalam darah • DISLIPIDEMIA, salah satu faktor resiko terjadinya aterosklerosis • ATEROSKLEROSIS adalah proses pembentukan plak pada dinding arteri pembuluh darah yang berlangsung terus menerus, ada faktor-faktor yang bisa mempercepat dan memperlambat proses tsb.
Klasifikasi Lipoprotein Terdapat 5 kelas utama lipoprotein:
• • • • •
Chylomicrons – membawa trigliserida (lemak) dari usus ke hati dan jaringan adiposa.
Very low density lipoproteins – membawa trigliserida dari hati ke jaringan adiposa.
Intermediate density lipoproteins – intermediat antara
VLDL dan LDL. Biasanya tidak dapat terdeteksi dalam darah. Low density lipoproteins – membawa kolesterol dari hati ke sel-sel tubuh. Biasanya disebut sebagai “kolesterol jahat” High density lipoproteins – mengumpulkan kolesterol dari jaringan tubuh dan membawanya kembali ke liver. Biasanya disebut sebagai “kolesterol baik” Komponen protein pada lipoprotein tdd: apo-A, apo-E, apo-B, apo-C
STRUKTUR LIPOPROTEIN
EPIDEMIOLOGI • Konsentrasi lipid dan lipoprotein bervariasi diantara populasi yang berbeda tergantung kebiasaan diet harian. • Pria dan wanita: Total kolesterol naik dengan bertambahnya usia (usia > 20 thn), pada pria kadarnya lebih tinggi pada usia 25 – 54 thn. • Pria: kecepatan naiknya menurun stlh usia 45 dan menurun lagi stlh usia 74 thn. • Wanita: TC terus naik sampai usia 74 thn
Borderline dan resiko tinggi konsentrasi lipid dalam serum LIPID
Borderline (mg/dL) 200-239
Resiko tinggi (mg/dL) ≥ 240
C-HDL
35-45
< 35
C-LDL
130-159
>160
Trigliserida
150-200
≥ 200
Kolesterol Total
Sumber: NCEP
Faktor resiko • Tidak dapat dimodifikasi: – Usia – Genetik – Gender
• Dapat dimodifikasi: – – – – – –
Gula darah tinggi Kelebihan berat badan Kurang aktifitas (sedentary lifestyle)-- HDL ↓ Intake alkohol berlebihan Merokok stress
ETIOLOGI DISLIPIDEMIA DIABETES
OBESITAS
HIPOTIROID
DISLIPIDEMIA
HIPERTENSI
GENETIK
PENYEBAB DISLIPIDEMIA BERDASARKAN ETIOLOGI 1. Dislipidemia primer – kelainan genetik: reseptor LDL, lipoprotein lipase – Kombinasi faktor genetik dan lingkungan
2. Dislipidemia sekunder: – diet, asupan alkohol berlebihan – penggunaan obat : steroid, obat KB, diuretik tiazid, β-bloker – Penyakit lain: DM, hipotiroidism, gagal ginjal dll
Dislipidemia primer
Dislipidemia sekunder
Screening dan diagnosis Pemeriksaan profil lipid dilakukan thd: • Laki-laki usia 40 thn • Wanita post menopause atau usia>50 thn • Individu dgn hipertensi • Individu perokok • Individu dgn obesitas • Riwayat keluarga PJK
Klasifikasi dislipidemia FAMILIAL Tipe
Sinonim
Problem
Deskripsi lab
Terapi
I
Familial hiperkilomikronemia
↓LPL
Kilomikron naik
diet
IIa
Familial hiperkolesterolemia
Defisiensi reseptor LDL
LDL naik
Resin, statin, niacin
IIb
Combined hiperlipidemia
↓reseptor LDL ↑Apo-B
LDL, VLDL dan Statin, niacin, trigliserida gemfibrozil naik
III
Familial disbetalipoproteinemia
Berkurangnya sintesis Apo-E
IDL naik
gemfibrozil
IV
Endogen hiperlipemia
Naiknya produksi VLDL dan penurunan eliminasinya
VLDL naik
Niacin
V
Familial hipertrigliseridemia
↑produksi VLDL dan ↓LPL
VLDL dan kilomikron naik
Gemfibrozil, niacin
KOMPLIKASI DISLIPIDEMIA • Aterosklerosis • Stroke • Serangan jantung
TERAPI DISLIPIDEMIA •
•
Tujuan terapi dislipidemia adalah menurunkan morbiditas dan mortalitas akibat CHD (coroner heart disease) Terapi hiperlipidemia: 1. Non Farmakologi 2. Farmakologi/terapi obat
Terapi non farmakologi
Dislipidemia dan obesitas Klasifikasi
BMI (kg/m²)
Normal
< 25,0
Gemuk
25,0 – 30,0
Obesitas
> 30,0
Terapi Farmakologi/terapi obat 1. Terapi Farmakologi/terapi obat, bertujuan: • • •
Menurunkan produksi lipoprotein oleh jaringan Meningkatkan katabolisme lipoprotein dalam plasma Atau mempercepat bersihan kolesterol dari tubuh
TERAPI FARMAKOLOGI HIPERLIPIDEMIA
http://www.calgaryhealthregion.ca/cdm/forms/learningmodules.html
lanjutan
TARGET OBAT ANTIDISLIPIDEMIA Usus Hati Kolestiramin Ezetimibe
Saluran empedu
AE
Statin
Pembuluh darah portal hati
Kol
Kol
Kol
Kol
Fibrat
VLDL
KM
KM sisa HDL+kol
AL X
Niasin
Otot dan jaringan adiposit Pembuluh darah
(modifikasi Ashley dkk., 2004)
MEKANISME KERJA OBAT • Niasin: menghambat lipolisis dalam jaringan adiposa, menyebabkan penurunan sintesis VLDL dn LDL hepatik • Golongan fibrat: aktifasi lipoprotein lipase • Resin: membentuk komplek tidak larut dengan asam dan garam empedu, mencegah reabsorpsi dari intestinal • Statin: menghambat sintesis kolesterol di hati • Probukol: sifat antioksidannya menghambat aterosklerosis • Ezetimibe: menurunkan absorpsi kolesterol dari usus
Mekanisme kerja obat golongan statin
Sumber: www.heartandmetabolism.org
Mekanisme kerja niacin
Mechanism of Action of Niacin on Lipoprotein Subclasses Niacin produces large, rapid decreases in TG levels by inhibiting release of fatty acids from adipose tissue as well as hepatic synthesis of fatty acids and TG[30] (Figure 1). Reduced TG synthesis is postulated to enhance hepatic degradation of apo B, the major lipoprotein component of VLDL, thereby reducing VLDL production and hence levels of IDL and LDL.[31] The reduction in TG availability also results in production of smaller, TG-poor VLDL particles, with subsequent inhibition of small, dense LDL production. Niacin may elevate HDL cholesterol levels primarily by suppressing the hepatic removal of apo A-I, which increases levels of apo A-I as well as large apo A-I containing HDL particles.[30,32] Niacin also appears not to inhibit hepatic removal of cholesterol esters, and so preserves the ability of retained apo A-I to augment reverse cholesterol transport. In clinical studies, niacin has been shown to raise HDL cholesterol levels 15%-35% and to lower TG levels 20%-50%, lipoprotein(a) 24%-38%, and LDL cholesterol 5%-25%.
Mekanisme kerja obat golongan fibrat
Mekanisme kerja Kolesterol absorpsi inhibitor (resin)
EFEK SAMPING OBAT ANTIDISLIPIDEMIA Kelas obat
Efek
ES
(Niasin) Asam nikotinat ↓LDL, ↓TG, ↑HDL (menurunkan sintesis hepatik VLDL)
↑asam urat, peptic ulcer, kulit kemerahan, mual,
Resin (kolestiramin, kolestipol)
↓LDL (mengikat asam empedu di usus)
↑TG, interaksi obat, menurunkan absorpsi asam folat dan vit larut lemak spt vit K, A dan D
Statin (Inhibitor HMG Co-A reduktase)
↓LDL (menghambat sintesis kolesterol di hati)
Perlu monitor fungsi hati, nyeri otot
Derivat asam fibrat Terutama ↓TG, ↑HDL (gemfibrozil, fenofibrat) dengan menstimulasi aktifitas lipase, menurunkan VLDL dan LDL
Gemfibrozil sedikit ↓ LDL, gangguan GI, kombinasi dgn statin dpt menyebabkan rhabdomyolysis
Interaksi statin Obat lain Digoxin
Efek Kadar digoxin↑
Fibrat, eritromisin, Resiko myopathy↑ klaritromisin, siklosporin, ketokonazol, niacin Resin Menurunkan kadar statin
Interaksi resin Obat lain
Efek
Acarbose
Hipoglikemia
Digoxin, diuretik, parasetamol, fenilbutazin, valproat Statin
Absorpsi menurun
Absorpsi menurun sampai 50%
Interaksi Fibrat Obat lain Siklosporin Resin Statin Warfarin
Efek Meningkatkan resiko gagal ginjal Menurunkan bioavailabilitas fibrat Meningkatkan resiko myopathy Meningkatkan efek antikoagulan
Interaksi niacin Obat lain Aspirin
Sulfinpyrazon
Efek potensiasi efek niacin (metabolisme niacin dihambat oleh aspirin) niacin menurunkan efek uricosuric sulfinpyrazon (niacin menghambat reabsorpsi renal tubular asam urat oleh sulfinpyrazon)
KONTRA INDIKASI • Statin: wanita hamil • Niasin: pd dosis besar dpt meningkatkan kadar gula darah
Dislipidemia pada populasi khusus • • • •
Dislipidemia pada DM tipe-2 Dislipidemia pada lansia Dislipidemia pada wanita Dislipidemia pada anak-anak
Dislipidemia pada diabetes mellitus • Prevalensi DM di USA mencapai 15-16 juta jiwa dan 90% dari populasi menderita DM tipe 2 dan obesitas. • Dislipidemia pada DM tipe-1 dapat terkoreksi dengan kontrol glikemik sedangkan pada tipe-2 dislipidemia tidak dapat terkoreksi hanya dengan kontrol glikemik.
Patofisiologi dislipidemia pada DM tipe-2 hipertrigliseridemia
dislipidemia
HDL rendah LDL aterogenik (ukuran partikel kecil, densitas naik)
Resistensi insulin (penurunan kerja insulin) pada DM tipe-2: • produksi apoB naik + pelepasan asam lemak dari jaringan naik •Aktivitas LPL menurun lipemia postprandial
VLDL meningkat
Dislipidemia pada lansia • Mortalitas krn CHD tjd pada lansia • Terapi gizi medis adalah terapi pilihan utama untuk mencegah CHD • Terapi obat diberikan pada lansia dengan resiko tinggi
Dislipidemia pada wanita • Onset CHD pada wanita lebih lambat dibandingkan pada pria (efek protektif estrogen)
Dislipidemia pada anak-anak • Penyebab utama dislipidemia pada anakanak adalah kelainan genetik, obesitas dan diet • Pemeriksaan kadar lipid dilakukan jika ada riwayat hiperlipidemia di keluarga • Obat pilihan utama adalah resin
TARGET TERAPI LIPID • Kadar TG naik: niacin, fibrat, atau statin • Kadar LDL naik: statin monoterapi atau kombinasi dgn ezetimibe • Kadar LDL normal tapi HDL masih rendah: kombinasi dgn niacin • Kadar TG dan LDL naik: • • • •
evaluasi gangguan metabolik, diet, obat-obat yg digunakan. Jika TG masih tinggi, gunakan niacin atau fibrat Hindari penggunaan resin krn akan memperparah hipertrigliseridemia Hindari penggunaan kombinasi statin dengan gemfibrozil krn dapat menimbulkan efek samping myositis
• Kadar TG naik sangat tinggi: – – – –
Gula dan alkohol dapat meningkatkan TG Evaluasi kemungkinan adanya hipotiroidism Kontrol diabetik, menurunkan BB, dan olahraga gemfibrozil, fenofibrat dan niacin adalah obat pilihannya
KESIMPULAN • Dislipidemia merupakan faktor resiko CHD yang dapat dimodifikasi • Penting menentukan: – penyebab dislipidemia, – evaluasi status kesehatan pasien, – fokus pada tujuan terapi, memahami mekanisme dan efek obat – Jika monoterapi belum mencapai target terapi perlu mempertimbangkan kombinasi terapi
