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Q.F. Liz E. Zevallos Escobar
FARMACOCINÉTICA
Cuando se prescribe un f ármaco se espera el efecto de éste
sobre el organismo; sin embargo, desde el momento
en que se administra el f ármaco hasta que aparecen los primeros efectos de su acción,
éste
va a sufrir
modificaciones para poder ser asimilado en los sitios de acción. La farmacocinética es la rama de la farmacología que se encarga de estudiar los procesos mediante los cuales una droga o f ármaco puede ser asimilada por el organismo. Este proceso,en conjunto, se denomina LADME que empieza desde la liberación del principio activo, absorción o entrada del principio activo en la circulaci ón desde el lugar de administraci ón; distribución o traslado del principio de la sangre a los tejidos, metabolismo o biotransformación y la excreción o salida del organismo.
Absorción Es el proceso fisiol ógico por medio del cual una sustancia es capaz de alcanzar el torrente circulatorio procedente del exterior del organismo. La absorci ón puede ser mediata o inmediata. En la primera, la sustancia debe atravesar barreras de selecci ón por ejemplo, el tracto digestivo en la vía oral y tambi én la vía intramuscular; en la inmediata, no existen barreras selectivas, como la vía endovenosa.
Las vías de administraci ón son los lugares por donde se suministran los f ármacos. Los fármacos pueden actuar localmente en el punto de aplicaci ón o bien en
órganos
internos en los que se
ejerce ejercen n una acci acción sist sistémica mica o gene genera ral; l; es nece necesa sari rio o en esto estos s caso casos s que que pene penetr tren en en la circulación.
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El transporte a través de las membranas puede ser por difusión simple o pasiva cuando no requiere energía y se realiza en favor de un gradiente de concentraci ón; las sustancias no ionizables y liposolubles son las que atraviesan mejor las barreras. Es la forma de transporte m ás frecuente del organismo. La difusi ón facilitada no depende de la energ ía, la sustancia se une a una molécula transportadora y ocurre a favor del gradiente. Ocurre a mayor velocidad; es un mecanismo selectivo y saturable.
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El transporte activo requiere energía, es un mecanismo saturable y relativamente selectivo, ejemplo de ello es el transporte de sodio hacia el exterior de las c élulas.
Entre los factores que pueden influir o modificar la obstrucci ón de los los tenemos: la la solubilidad, solubilidad, la velocidad de disoluci ón, la concentración de la droga, la circulaci ón en el sitio de absorci ón, la superficie superficie de absorci absorción, la asocia asociaci ción con otros fármacos y las vías de administ administraci ración. En dependencia de éstas se modificará el tiempo que media entre el movimiento de incorporaci ón del fármaco en el organismo y su llegada a la sangre. Solubil olu bilida idad. d. Los fármacos administrados en soluci ón acuosa se absorben más rápidamente que aquéllas que se administran en soluciones oleosas, suspensiones, o forma s ólida.
ó n. Velocidad de la disoluci ó n. En dependencia de la forma de
presentaci ón del f ármaco variará la velocidad de disoluci ón, pudiendo ser un factor limitante para su absorci ón.
ó n de las drogas. A mayor concentración de los Concentraci ó
fármacos, mayor absorción. Los fármacos ingeridos o inyectados en soluciones de alta concentraci ón se absorben m ás rápidamente que lasque se administran en soluciones poco concentradas.
ó n en el sitio de absorci ó ó n. Circulaci ó n. La aplicación de masaje o calor local produce un aumento en
el flujo sanguíneo, con lo cual aumenta la absorci ón local de un fármaco. Por el contrario, cuando se produce una vasoconstricción habrá una disminución del flujo sanguíneo, que dará lugar a un enlentecimiento de la absorci ón. De acuerdo con la vascularizaci ón que tenga el sitio de aplicaci ón del fármaco estará más o menos favorecida la velocidad de absorci ón de las drogas.
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Superficie de absorci ó n ón. . Estará en dependencia de la v ía de administraci ón del fármaco y la extensión de la zona de aplicaci ón. Por ejemplo, los gases anest ésicos se absorben r ápidamente en el epitelio alveolar de los pulmones debido a la extensa superficie. ó n con otros f á ármacos. Asociaci ó r macos. Estas pueden favorecer o no la absorci ón, en dependencia del tipo
de sustancia empleada. í as de administraci ó ó n. V í n. Es fundamental la v ía de administración en la absorci ón del fármaco, ya
que en dependencia de
ésta
la absorción estará más o menos favorecida. Cuando se desea
obtener obtener una absorci absorción me media diata ta se emplea emplearrán: la vía oral oral,, la subc subcut utánea, la dérmic rmica a o la intramuscu intramuscular lar porque porque el fármaco rmaco tiene tiene que atrav atravesa esarr la barre barrera ra biol biológica gica;; si se dese desea a una una absorción inmedi inmediata ata se utili utilizar zará la vía endo endove veno nosa, sa, don donde de el medica medicamen mento to se admin administ istra ra directamente en torrente sangu íneo.
Biodisponibilidad. No es más que la rapidez y magnitud de la absorci ón de un fármaco en una forma medicamentosa determinada, administrada generalmente por v ía oral. La biodisponibilidad está determinada por el grado en que una droga se absorbe a partir de una forma farmac éutica dada. Los medicamentos absorbidos llegan a la sangre, y
ésta
es la encargada de llevarlos a los
distintos órganos y tejidos disueltos en el plasma [o unidas con las prote ínas plasmáticas], pero las partes disueltas no unidas a las prote ínas son la que tienen actividad terap éutica.
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Distribución Es la velocida velocidad d de distribuc distribuciión de los f ármacos rmacos y estar estará en dependen dependencia cia de caracter características fisicoquímicas, el gasto cardíaco, la perfusión vascular, la permeabilidad de las membranas a los fármacos y de la relativa partición de los fármacos entre el tejido y la sangre. ísticas í micas de los f á ármacos. Caracter í fisicoqu í r macos. Los fármacos liposolubles atraviesan las
membranas y se distribuyen de forma r ápida por todos los compartimentos celulares, coraz ón, cereb cerebro ro y otros otros tejido tejidos s con bue buena na perfus perfusiión; lentamente por los músculo sculos, s, y por los tejid tejidos os adiposos, mucho más aún.
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Muchos fármacos se acumulan en los tejidos a mayor concentraci ón en el plasma, por lo que éste constituye un reservorio que prolonga el efecto de los f ármacos. rmacos. Ha Hay y
fármacos capaces de
desplazar a las proteínas plasmáticas de sus uniones y aumentar el efecto farmacol ógico y su toxicidad. í aco y perfusi ó ón vascular. De acuerdo con la mayor perfusi ón vascular del tejido se Gasto card í
alcanzar á una rápida distribución del fármaco; por ejemplo, el coraz ón y el hígado tienen una rica perfusión vascular mientras que en el tejido adiposo la perfusi ón es muy pobre. Permeabilidad de las membranas a las drogas. De acuerdo con sus características fisicoquímicas, los fármacos pueden o no atravesar la membrana celular y mejorar o enlentecer su captaci ón celular.
Metabolismo o Biotransformación Los fármacos no permanecen en el organismo indefinidamente, sino que sufren una serie de cambios cambios bioqu bioquímicos, micos, o sea, transfor transformaci mación me metab tabólica lica median mediante te las las cuales cuales se hacen hacen m ás hidrosolubles, m ás polares y de más fácil eliminación, por lo que disminuir án su potencia y su toxicidad. La biotransformación se produce mediante procesos enzim áticos intracelulares que dan lugar a la formación de sustancias farmacol ógicamente más activas que la original (activaci ón), o dan lugar a metabolitos con poca o ninguna acci ón (inactivación).
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El lugar y el mecanismo de biotransformaci ó n. n. Los procesos de biotransformación o transformación metabólica son: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugaci ón o síntesis de las drogas; se efectúan en la glándula hepática, plasma sanguíneo, riñón y en menor escala, en todos los tejidos. ón. . Mediante este mecanismo se modifican muchos alcoholes primarios, anillos arom áticos Oxidaci ó n
y aminas. Reducci ó n ón. . Enzimas microsomales hep áticas y de otros tejidos catalizan la reducci ón de muchos componentes nitrogenados. nitrogenados. ólisis. Hidr ó l isis. Las enzimas hidrol íticas se encuentran sobre todo en el plasma y en el h ígado. El ácido
acetil salicílico (aspirina) se descompone por hidr ólisis en acético y ácido salicílico. Este último en el verdadero agente farmacol ógico. ón. . Con Conjugaci ó n Consis siste te en el acopla acoplamie miento nto de una susta sustanci ncia a extra extraña al orga organi nism smo o con con un
compuesto metabólico normal, denominado agente de conjugaci ón. Los productos de la reacci ón de la conjugaci ón son habitualmente más polares y pueden excretarse m ás fácilmente por la orina o la bilis.
Mediante estas reacciones se eliminan sustancias extra ñas y también productos de las actividades metabólicas normales tales como, la bilirrubina, hormonas esteroides y otros.
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Excreci ón Los fármacos rmacos,, una una vez vez me metab taboli olizad zados, os, se excre xcretan tan.. Ca Cada da
fármac rmaco o se elim elimin ina a de mo modo do
caracter ístico. Los principales órganos de excreci ón son: riñón, pulmón y tubo digestivo, incluida la secreción biliar.
ón renal. Es el proceso m ás importante de eliminaci ón de los fármacos y su velocidad La excrec excr eci i ó
de excreción estará en función de la concentraci ón del fármaco, la velocidad de absorci ón y la vía de administración.
ón en el tubo digestivo. El intestino grueso, a través de las heces fecales, constituye una La excreci ó
vía lenta. Por la saliva y el h ígado, mediante la bilis tambi én se excretan fármacos.
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Excre xcreci ci ó n mamaria. Por la leche materna se eliminan diversos fármacos rmacos
que han han sido admini administr strad ados os a la madre. madre. Como Como
ejemplos de f ármacos que pasan a la leche materna tenemos el alcohol, los barbit úricos, las sulfonamidas, los salicilatos, la eritromicina, los alcaloides (morfina y nicotina) y los anestésicos generales.
Excreci ó ón por v í í a pulmonar. Es una vía de eliminaci ón rápida de acuerdo con la superficie tan extensa que ocupan los pulmones.
as de excreción menos importantes desde el punto de vista cuantitativo son el sudor y las Otras ví as lágrimas, además de la leche materna.
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FARMACODINAMIA La farmacodinamia tiene que ver con los efectos del f ármaco en el organismo. Estudia la relaci ón entre la concentración del fármaco y sus efectos bioqu ímicos y fisiológicos y los mecanismos por los cuales se producen estos efectos. Para la mayor ía de los fármacos rmacos es neces necesari ario o conoce conocerr el sitio sitio y el me mecan canism ismo o de acción a nivel del órgano, sistema funcional o tejido. A menudo el mecanismo de acci ón puede describirse en t érminos bioquímicos o moleculares. La mayor ía de los f ármacos ejerce sus efectos en varios órganos o tejidos y tienen efectos tanto deseados como no deseados. Existe una relaci ón dosisrespue respuesta sta para para los los efe efecto ctos s desead deseados os y no desea deseados dos.. La farmac farmacodi odinam namia ia ana analiz liza a la acci acci ón farmacológica en términos rminos de interacc interaccione iones s químicas o física sicas s entr entre e el fármaco y la célula "blanco". Este análisis permite sentar las bases para el empleo terap éutico racional de cada fármaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes terap éuticos.
El mecanismo de acci ón de los f ármacos rmacos se analiza analiza a nivel nivel molecular molecular y la farmacodi farmacodinami namia a comprende el estudio de como una mol écula de un f ármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acci ón farmacológica).
En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacol ógico, estructura que ha sido plenamente identificada para numerosos f ármacos. Sin embargo los receptores no son las únicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de acci ón de los fármacos. Los fármacos pueden también actuar por otros mecanismos, por ej. interacciones con enzimas, o a trav és de sus propiedades fisicoqu ímicas.
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RECEPTORES
Entendemos por receptor farmacológico a macromol macromoléculas específicas de células u organismos que interactúan selectivamente con mol éculas de fármacos e inician como consecuencia una cadena de fenómenos bioquímicos que se traducen en efectos fisiol ógicos.
La gran mayor ía de los fármacos cumplen su mecanismo de acción a través de la interacci ón con los receptores de f ármacos. Estas estructuras son moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las c élulas y que son estructuralmente espec íficas para un autacoide o una droga cuya estructura qu ímica sea similar al mismo.
Interacción Fármaco-receptor
La molécula del fármaco que luego de los procesos de absorci ón y distribución llega al espacio intersticial tienen afinidad por estas macromol éculas receptoras y por ello se unen formando un complejo fármaco-receptor. Las Las unione uniones s química micas s de los los fármac rmacos os
con con el rece recept ptor or son son
generalmente lábiles y reversibles. Los receptores pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente.
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En el lenguaje farmacol ógico se designa el t érmino afinidad como la capacidad que presenta una sust sustan anci cia a o fármaco rmaco a unirse unirse con un recep receptor tor (cumpl (cumplien iendo do los requi requisit sitos os de especificidad, í nseca o eficacia a la capacidad que tiene un selectividad y reversibilidad ) y como actividad intr í
fármaco para estimular a un receptor y desencadenar efectos. Estos términos son necesarios para definir 2 conceptos b ásicos en el estudio de las interacciones ármaco-receptor f á r maco-receptor :
Agonista. Agonista. Droga que posee afinidad y actividad intr ínseca por un receptor Antagonista. Antagonista. Droga que posee afinidad, pero carece de actividad intr ínseca
Interacciones farmacológicas
Cuando 2 o más fármacos se administran simult áneamente pueden ocurrir interacciones entre ellos o entre ellos y el receptor y provocar variaciones en sus efectos; por eso se plantea que existen el sinergismo y sinergismo y el antagonismo.
se plantea que existen el sinergismo y el antagonismo.
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Sinergismo. Sinergismo. Cuando el efecto de 2 o m ás fármacos administrados simult áneamente es igual o superior al de cada uno administrado por separado. Existen varios tipos, sinergismo de suma o adición. Cuando 2 fármacos que producen efectos similares, al combi combinar narse se produ producen cen un efe efecto cto equ equiv ival alent ente e a la suma suma algeb algebrai raica ca de sus efe efecto ctos s individuales.
E A + EB = E A + B
Sinergismo de potenciación. Cuando el efecto conjunto de 2 f ármacos es superior a la suma algebraica de los efectos individuales.
E A + B > E A + EB
Generalm Generalmente ente se presenta presenta esta situaci situación cuan cuando do uno uno de los fármacos rmacos modifi modifica ca la distribución, biotransformaci biotransformación o excreción del otro.
Antagonismo. Cuando el efecto combinado de 2 f ármacos es inferior al de cada uno administrado por separado.
Los receptores que reciben las se ñales de los ligandos end ógenos están localizados: a) intracelularmente y reciben señales de peque ñas moléculas lipófilas (esteroides, tiroxina, tiroxina,
vitamina A y sus derivados);
b) en la superficie celular o membrana y reciben señales tanto de moléculas hidrófilas como
lipófilas (aminas, p éptidos, aminoácidos y eicosanoides).
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A su vez, los receptores de membrana se clasifican en varias categor ías.
a) Receptores asociados a canales i ónicos: la fijaci ón del ligando altera la conformaci ón del recep receptor tor-ca -canal nal y modifi modifica ca el flujo flujo de iones iones que circu circulan lan por
él;
son utilizad utilizados os por amina aminas s y
aminoácidos.
b) Receptores asociados a prote ínas G: la fijación del ligando activa una prote ína G, la cual, a su vez, vez, activ activa a o inhi inhibe be un sistem sistema a enzim enzimático que regula la sínte ntesis sis de segundos segundos mensaje mensajeros, ros, catalizados por aminas, amino ácidos, péptidos y eicosanoides.
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c) Receptores que poseen actividad enzim ática intrínseca: guanilato-ciclasa, tirosín-cinasa, tirosínfosfatasa y serín/treonín-cinasas; son utilizados por p éptidos y factores de crecimiento.
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d) Recepto Receptores res que carecen carecen de actividad actividad intrínseca catalítica, pero est án asociados a tirosíncinasas, de forma que, cuando el receptor es activado, interact úa con ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, interferones y factores de crecimiento.