UNIVERSIDAD PRIVADA NORBERT WIENER FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
Tema :
GLIBENCLAMIDA
Docente : Q.F. E!. "#$%o C&a' Cata(o C)'*ena C#'o : FARMACOCINETICA Secc%on : FB+M, A$#mno : -#amn La/n 0enn% Yo'*an
12,3
GLIBENCLAMIDA
La glibenclamida es una sulfonilurea de segunda generación que disminuye las concentraciones de glucosa lasm!tica mediante la estimulación de la liberación de insulina or el !ncreas" Este efecto ,.1
es deendiente de la resencia de las c#lulas beta funcionales en los islotes de Langer$ans .
F!rmaco erteneciente al gruo de las sulfonilureas que osee efecto $ioglucemiante al estimular la liberación de insulina or las c#lulas beta del !ncreas% tanto en ayunas como mediada or glucosa &tra &trass la inge ingest sta' a'"" (ic$ (ic$o o efec efecto to se real reali) i)a a or or medi mediac ació ión n del del cier cierre re de los los cana canale less de ota otasi sio o deendientes de AT* de la c#lula beta ancre!tica" As+% la estabili)ación de la salida de otasio roduce la desolari)ación de la membrana y la consiguiente acti,ación de los canales de calcio tio L% de modo que el incremento de los ni,eles intracelulares de calcio roduce un est+mulo en la secreción de insulina" A ni,el e-traancre!tico la glibenclamida reduce la roducción $e!tica de glucosa y otencia la acción de la insulina en los te.idos erif#ricos% fundamentalmente en te.ido adioso y muscular" Asimismo% resenta una acción diur#tica le,e y aumenta el aclaramiento $+drico" En acientes con diabetes neonatal y alteraciones del neurodesarrollo &s+ndromes i(EN( y (EN(' se $a obser,ado que el tratamiento con glibenclamida incrementa la erfusión a ni,el del cerebelo% lo que odr+a tener beneficios sobre los s+ntomas neurológicos" GRUPO FARMACOTERAPEUTICO: FARMACOTERAPEUTICO:
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/ioglucemiantes0 sulfonamidas deri,adas de la urea"
C6*%7o ATC A: 1istema digesti,o y Metabólico A,2: (rogas usada en diabetes A,2B0 (rogas /ioglucemiantes orales A,2BB. (eri,ados de las sulfonilureas A,2BB2,: 2libenclamida G'#!o 8a'maco$67%co: sulfonilurea" G'#!o te'a!&#t%co: Ant%*%a/&t%co"
MECANISMO DE ACCION:
La 2libenclamida es uno de los m!s otentes medicamentos antidiab#ticos" El mecanismo e-acto de la acción $ioglucemiante no $a sido claramente establecido% al arecer se debe or estimulación de la secreción de insulina or arte de las c#lulas beta de los islotes del !ncreas mediante un mecanismo a3n no definido% otros mecanismos sugeridos incluyen disminución de la roducción basal de glucosa $e!tica e incremento en la acción erif#rica de la insulina a ni,el del os recetor &robablemente a ni,el intracelular'" Al arecer aumenta la sensibilidad a la insulina de los te.idos e-traancre!ticos"
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La glibenclamida es una sulfonilurea de segunda generación que disminuye las concentraciones de glucosa lasm!tica mediante la estimulación de la liberación de insulina or el !ncreas" Este efecto ,.1
es deendiente de la resencia de las c#lulas beta funcionales en los islotes de Langer$ans .
F!rmaco erteneciente al gruo de las sulfonilureas que osee efecto $ioglucemiante al estimular la liberación de insulina or las c#lulas beta del !ncreas% tanto en ayunas como mediada or glucosa &tra &trass la inge ingest sta' a'"" (ic$ (ic$o o efec efecto to se real reali) i)a a or or medi mediac ació ión n del del cier cierre re de los los cana canale less de ota otasi sio o deendientes de AT* de la c#lula beta ancre!tica" As+% la estabili)ación de la salida de otasio roduce la desolari)ación de la membrana y la consiguiente acti,ación de los canales de calcio tio L% de modo que el incremento de los ni,eles intracelulares de calcio roduce un est+mulo en la secreción de insulina" A ni,el e-traancre!tico la glibenclamida reduce la roducción $e!tica de glucosa y otencia la acción de la insulina en los te.idos erif#ricos% fundamentalmente en te.ido adioso y muscular" Asimismo% resenta una acción diur#tica le,e y aumenta el aclaramiento $+drico" En acientes con diabetes neonatal y alteraciones del neurodesarrollo &s+ndromes i(EN( y (EN(' se $a obser,ado que el tratamiento con glibenclamida incrementa la erfusión a ni,el del cerebelo% lo que odr+a tener beneficios sobre los s+ntomas neurológicos" GRUPO FARMACOTERAPEUTICO: FARMACOTERAPEUTICO:
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/ioglucemiantes0 sulfonamidas deri,adas de la urea"
C6*%7o ATC A: 1istema digesti,o y Metabólico A,2: (rogas usada en diabetes A,2B0 (rogas /ioglucemiantes orales A,2BB. (eri,ados de las sulfonilureas A,2BB2,: 2libenclamida G'#!o 8a'maco$67%co: sulfonilurea" G'#!o te'a!&#t%co: Ant%*%a/&t%co"
MECANISMO DE ACCION:
La 2libenclamida es uno de los m!s otentes medicamentos antidiab#ticos" El mecanismo e-acto de la acción $ioglucemiante no $a sido claramente establecido% al arecer se debe or estimulación de la secreción de insulina or arte de las c#lulas beta de los islotes del !ncreas mediante un mecanismo a3n no definido% otros mecanismos sugeridos incluyen disminución de la roducción basal de glucosa $e!tica e incremento en la acción erif#rica de la insulina a ni,el del os recetor &robablemente a ni,el intracelular'" Al arecer aumenta la sensibilidad a la insulina de los te.idos e-traancre!ticos"
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Ta/$a Ta/$a ,: Ca'acte'9t%ca De La G$%/enc$am%*a Se7n F$6'e; +
Ta/$a
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ca'acte'9t%ca e7n F$6'e; +
Ta/$a Ta/$a 4: ca'acte'9t%ca *e $a 7$%/enc$am%*a 7$%/enc$am%*a e7n Men*o;a < CARACTERISTICAS DE LA GLIBENCLAMIDA FARMACO GLIBENCLAMIDA
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FARMACOCINTICA0 ,.1. A/o'c%6n /%o*%!on%/%$%*a*: La absorción de glibenclamida es r!ida y casi comleta desu#s de su administración or ,+a oral &4 567'" Estudios de dosis 3nica en su.etos normales muestran abso absorc rció ión n sign signifific icat ati, i,a a de glib gliben encl clam amid ida a dent dentro ro de la rim rimer era a $ora $ora de su admi admini nist stra raci ción ón%% concentraciones m!-imas cerca de las cuatro $oras y ni,eles ba.os% ero detectables a las 89 $oras"
D%t'%/#c%6n: La glibenclamida se une con gran afinidad a la alb3mina lasm!tica &557'"
El desplazamiento de los sitios de unión de las proteínas por otros fármacos puede conducir al aumento de la acción hipoglucemiante"
Meta/o$%mo: La glibenclamida se metaboli)a comletamente en el $+gado a 8 metabolitos" El metabolito rincial es el deri,ado 9:trans:$idro-i y el segundo metabolito es el deri,ado ;:cis:$idro-i" Estos metabolitos robablemente no contribuyen significati,amente a la acción $ioglucemiante% ya que se trata de roductos d#bilmente acti,os" La insuficiencia hepática disminuye el metabolismo de glibenclamida y su excreción.
Ec'ec%6n: La glibenclamida se e-creta en forma de metabolitos or la ,+a biliar &6<7' y or la orina &6<7'" Esta ,+a dual de e-creción es cuantitati,amente diferente de otras sulfonilureas% las cuales son e-cretadas rincialmente or la orina"
La e$%m%nac%6n se comleta en 96 a =8 $oras" La ,ida media de eliminación es de 9 a >> $oras" La e-creción biliar de los metabolitos se incrementa en casos de insuficiencia renal% en función de la se,eridad del da?o% or lo que la e-creción de glibenclamida no se afecta de forma imortante mientras la deuración de creatinina se encuentre or encima de ;< ml@min"
REVISION BIBLIOGRAFICA DE SU GRUPO FARMACOLOGICO DE LA GLIBENCLAMIDA CON DIFERENTES AUTORES
SULFUNILURIAS Ta/$a 5: S#$8#n%$#'ea *e #o m) comn
MECANISMO DE ACCION SEGHN FRIEDMAN. @ Las sulfonilureas causan $ioglucemia al estimular la liberación de insulina a artir de las c#lulas β ancre!ticas" No obstante% sus acciones en el tratamiento de la diabetes son m!s comle.as" La administración aguda de sulfonilureas a acientes con diabetes tio 8 aumenta la liberación de insulina desde el !ncreas" Las sulfonilureas tambi#n ueden incrementar las cifras de insulina al reducir la deuración de la $ormona en el $+gado" En el transcurso de los meses iniciales de la tera#utica con sulfonilurea se detecta aumento de las concentraciones lasm!ticas de insulina en ayuno% as+ como de las resuestas con insulina ante e-osición a glucosa or ,+a oral" Con la administración crónica% las cifras circulantes de insulina declinan $asta llegar a las cifras re,ias al tratamiento% ero% a esar de esta reducción de las concentraciones de insulina% se conser,an cifras lasm!ticas reducidas de glucosa" No est! clara la e-licación de esto% ero uede relacionarse con reducción de la glucosa lasm!tica% lo cual ermite que la insulina circulante tenga efectos m!s ronunciados sobre sus te.idos blancos% y con el $ec$o de que la $ierglucemia crónica en s+ altera la secreción de insulina &to-icidad or glucosa'" La ausencia de los efectos estimulantes inmediatos de las sulfonilureas en la secreción de insulina durante su administración or largo tiemo% se $a atribuido a la disminución del n3mero de recetores suerficiales celulares% ara las sulfonilureas% en las c#lulas β ancre!ticas" 1i se interrume el emleo de las sulfonilureas durante largo tiemo% reaarece la resuesta de c#lulas β ancre!ticas a la administración inmediata del f!rmaco" Las sulfonilureas tambi#n estimulan la liberación de somatostatina y ueden surimir le,emente la secreción de glucagon" Las sulfonilureas se unen a las subunidades 1R> y bloquean el conducto de otasio sensible a AT*" (e ese modo% dic$os f!rmacos remedan la acción de los secretagogos fi siológicos &como glucosa% leucina'% que tambi#n disminuyen la conductancia de dic$o conducto" La menor conductancia de B causa desolari)ación de la membrana y entrada de Ca8 a tra,#s de conductos ara ese mineral sensibles al ,olta.e" /an surgido contro,ersias acerca de si las sulfonilureas oseen o no efectos e-traancre!ticos imortantes en cl+nica" En general% los intentos or atribuir las acciones $ioglucemiantes a largo la)o de las sulfonilureas a cambios esec+fi cos del efecto de la insulina sobre te.idos blanco% quedan desorientados or los efectos de una glucemia disminuida re,aleciente" Aun cuando es osible demostrar acciones e-traancre!ticas de las sulfonilureas% tienen imortancia cl+nica menor en la tera#utica de indi,iduos con diabetes tio 8"
A/o'c%6n /%ot'an8o'mac%6n ec'ec%6n. @ Las sulfonilureas oseen esectros de acti,idad similaresD as+% sus roiedades farmacocin#ticas son sus caracter+sticas m!s distinti,as & véase A#ndice II'" Aun cuando $ay diferencias de las ,elocidades de absorción de las distintas sulfonilureas% se absorben con eficacia a artir del tubo digesti,o" No obstante% los alimentos y la $ierglucemia ueden reducir la absorción de sulfonilureas" La
absorción de muc$os medicamentos" En ,ista del tiemo necesario ara alcan)ar una concentración ótima en lasma% las sulfonilureas con semi,ida bre,e ueden ser m!s eficaces cuando se administran ;< min antes de las comidas" Las sulfonilureas en lasma se encuentran en gran arte &5< a 557' unidas a rote+na% en esecial a alb3minaD la unión a rote+nas lasm!ticas es menor ara la clorroamida y mayor ara la glibenclamida" Los ,ol3menes de distribución de casi todas las sulfonilureas son de alrededor de <"8 L@ilogramo" La semi,ida y lo e-tenso del metabolismo de las sulfonilureas de rimera generación ,ar+an sobremanera" La semi,ida de la aceto$e-amida es bre,e% ero el f!rmaco se reduce a un comuesto acti,o con semi,ida similar a la de la tolbutamida y tola)amida &9 a = $'" *uede ser necesario roorcionar esos f!rmacos en dosis diarias di,ididas" La clorroamida tiene semi,ida rolongada &89 a 9 $'" Los medicamentos de segunda generación son unas ><< ,eces m!s otentes que los del rimer gruo" 1i bien sus semi,idas son bre,es &; a 6 $'% sus efectos $ioglucemiantes quedan de manifiesto durante >8 a 89 $% y a menudo es osible administrarlos una ,e) al d+a" No est! clara la ra)ón de la discreancia entre la semi,ida y la duración de acción de esos f!rmacos" Todas las sulfonilureas se metaboli)an en el $+gado y los metabolitos se e-cretan en la orina" El metabolismo de la clorroamida es incomleto% y alrededor de 8<7 del comuesto se e-creta sin cambios" As+% las sulfonilureas deben roorcionarse con recaución en acientes con insuficiencia renal o $e!tica"
Reacc%one a*e'a
@
Los efectos ad,ersos de las sulfonilureas son oco frecuentesD sobre,ienen en casi 97 de quienes toman f!rmacos de rimera generación% y tal ,e) un oco menos frecuentemente en su.etos que reciben los de segunda generación" Como es de eserarse% las sulfonilureas ueden causar reacciones de $ioglucemia% incluso coma" Gste es un roblema articular en ancianos con alteraciones de la función $e!tica o renal que est!n tomando sulfonilureas de acción m!s rolongada" Es osible clasificarlas en orden del riesgo decreciente de que causen $ioglucemia" 1e tiende a considerar que el uso de sulfonilureas de acción m!s larga originaba una mayor re,alencia de $ioglucemia% ase,eración cierta cuando se comaran los rearados antiguos como la clorroamida &de larga acción' con la tolbutamida &de acción corta'" 1in embargo% las sulfonilureas de segunda generación m!s recientes muestran incidencias muy disares como causa de $ioglucemia% a esar de que su semi,ida es similar" 1obre tal base se $a se?alado que la glibenclamida origina $ioglucemia en 8< a ;<7 de quienes la usan% en tanto que otra sulfonilurea de larga acción% la glimeirida% causa $ioglucemia sólo en 8 a 97 de los usuarios" na ,ersión de larga acción
modificada de la glii)ida tambi#n origina una menor frecuencia de $ioglucemia% en comaración con la glibenclamida" Estudios recientes $an aortado conocimientos de las bases fisiológicas de las cifras distintas de $ioglucemia que surgen con estas sulfonilureas de larga acción" Como ya fue descrito en el caso de la insulina% la caacidad del organismo ara in$ibir una secreción endógena de insulina es un elemento cla,e ara la defensa $omeost!sica contra la $ioglucemia" (ic$a in$ibición de la secreción de insulina &que deende de glucosa' durante la $ioglucemia% se obser,a con la glimeirida% ero no con la glibenclamida" Como asecto adicional% el ni,el de glucagon% $ormona contra reguladora que es la rincial antagonista de la insulina% al arecer disminuye or acción de la glibenclamida durante la $ioglucemia% ero no se ierde durante la administración de glimeirida" La $ioglucemia rofunda en el anciano uede asumir la forma inicial de una urgencia neurológica aguda que remede un accidente cerebro,ascular" *or tal ra)ón% es imortante medir el ni,el de glucosa lasm!tica en todo anciano que acuda al m#dico or rimera ,e) con s+ntomas neurológicos agudos" (ada la semi,ida larga de algunas sulfonilureas% uede ser necesario tratar a los ancianos $iogluc#micos% durante 89 a 9 $ con un goteo intra,enoso de una solución glucosada" Muc$os otros medicamentos ueden otenciar los efectos de las sulfonilureas% en articular las de rimera generación% al in$ibir su metabolismo o e-creción" Algunos f!rmacos tambi#n desla)an a las sulfonilureas desde las rote+nas de unión% lo cual incrementa las concentraciones libres de manera transitoriaD comrenden otras sulfonamidas% clofibrato y salicilatos" Otros comuestos% en esecial el etanol% ueden aumentar el efecto de las sulfonilureas al causar $ioglucemia" Otros efectos ad,ersos de las sulfonilureas incluyen n!useas y ,ómitos% ictericia colest!tica% agranulocitosis% anemias al!sica y $emol+tica% reacciones de $iersensibilidad generali)adas% y dermatológicas" Alrededor de >< a >67 de los enfermos que reciben esos medicamentos% en articular clorroamida% resenta una reacción inducida or alco$ol similar a la generada or disulfiram" Las sulfonilureas% en esecial la clorroamida% tambi#n ueden inducir $ionatriemia al otenciar los efectos de la $ormona antidiur#tica sobre los conductos colectores renales" Este efecto ad,erso indeseable aarece $asta en 67 de los acientesD se obser,a con menos frecuencia con glibenclamida% glii)ida y glimeirida" (ic$o efecto en la retención de agua se $a utili)ado con ro,ec$o tera#utico en su.etos con formas le,es de diabetes ins+ida de tio central" n debate rolongado se centró alrededor de si el tratamiento con sulfonilureas se relaciona o no con incremento de la mortalidad cardio,ascularD esta osibilidad se sugirió en un estudio multic#ntrico% que se dise?ó ara comarar el efecto de la dieta% los comuestos or ,+a oral &tolbutamida o fenformina'% y de la tera#utica con insulina a dosis fi .as sobre la aarición de comlicaciones ,asculares en la diabetes tio 8" (urante un eriodo de oc$o a?os de obser,ación% quienes recibieron tolbutamida tu,ieron una tasa dos ,eces m!s alta de muerte de origen cardio,ascular que los acientes tratados con lacebo o insulina" A continuación $ubo un debate que duró >< a?os con resecto a la ,alide) de esta conclusión% orque la obser,ación fue ineserada% el estudio no se $ab+a dise?ado ara robar
esta cuestión y orque toda la mortalidad e-cesi,a ocurrió 3nicamente en tres centros" 1in embargo% el reciente B*(1 demostró con claridad mortalidad e-cesi,a nula de origen cardio,ascular en el transcurso de un eriodo de >9 a?os en acientes que estu,ieron recibiendo sulfonilureas de rimera o segunda generación" Es imortante destacar que algunas de las sulfonilureas m!s nue,as udieran conferir mayores beneficios de orden cardio,ascular% en comaración con los comuestos de la segunda generación" La glimeirida% que es la sulfonilurea de distribución m!s reciente% aorta efectos beneficiosos en el recondicionamiento isqu#mico% en comaración con la glibenclamida" La resuesta fisiológica a un cuadro isqu#mico en los ,asos coronarios es la ,asodilatación refle.a al surgir un nue,o eisodio isqu#micoD dic$o refle.o al arecer no se ierde con la glimeirida% ero disminuye con la glibenclamida"
A!$%cac%one te'a!&#t%ca.
@
Las sulfonilureas se utili)an ara controlar la $ierglucemia en acientes con diabetes tio 8 en quienes es imosible alcan)ar control aroiado sólo con cambios de la dieta" 1in embargo% en todos los enfermos las restricciones continuas de la dieta son esenciales ara aumentar al m!-imo la eficacia de las sulfonilureas" Las contraindicaciones ara el uso de esos medicamentos comrenden diabetes tio >% embara)o% amamantamiento y% en el caso de rearados m!s antiguos% insuficiencia $e!tica o renal gra,e" Cincuenta a <7 de los acientes seleccionados de manera aroiada mostrar!n reacción inicial a un $ioglucemiante oral" Todos los comuestos arecen ser igual de eficaces" Las concentraciones de glucosa a menudo se disminuyen lo suficiente como ara ali,iar los s+ntomas de $ierglucemia% ero ueden no alcan)ar cifras normales" *uesto que las comlicaciones de la diabetes ueden relacionarse con $ierglucemia% el ob.eti,o del tratamiento debe ser la normali)ación de las cifras de glucosa tanto en ayuno como osrandiales" Alrededor de 6 a ><7 de acientes or a?o que tengan reacción inicial a la sulfonilurea se con,ierte en fracaso secundario% seg3n se define or $ierglucemia inadmisible" Esto uede sobre,enir como resultado de un cambio del metabolismo del f!rmaco% rogresión de la insuficiencia de c#lulas β cambio del aego a la dieta rescrita% o diagnóstico erróneo de un aciente con diabetes tio > de inicio lento" El medicamento adicional or ,+a oral roducir! una resuesta satisfactoria% ero la mayor+a de esos enfermos a la ostre requerir! insulina" La dosis diaria inicial de tolbutamida es de 6<< mg% en tanto ; <<< mg es la dosis total con eficacia m!-ima" La tola)amida y la clorroamida or lo general se administran en una dosis diaria de ><< a 86< mg% en tanto > <<< &tola)amida' a =6< mg &clorroamida' es la dosis m!-ima" La tolbutamida y tola)amida a menudo se toman dos ,eces al d+a% ;< min antes del desayuno y la cena" La dosis diaria inicial de glibenclamida es de 8"6 a 6 mg% en tanto no se recomiendan dosis diarias de m!s de 8< mg" El tratamiento con glii)ida regularmente se inicia con 6 mg una ,e) al d+a" La dosis diaria m!-ima recomendada es de 9< mgD las dosis diarias de m!s de >6 mg deben di,idirse" La dosis de inicio de glicla)ida es de 9< a < mg@d+a% y la dosis diaria m!-ima% de ;8< mg" El tratamiento con glimeirida
es de mg" La tera#utica con las sulfonilureas debe guiarse or la resuesta del aciente indi,idual% que $a de ,igilarse con frecuencia" En algunos su.etos con diabetes tio > y 8 se $an utili)ado combinaciones de insulina y sulfonilureas" Estudios en enfermos con diabetes tio > no $an roorcionado rueba alguna de que la tera#utica combinada me.ore el control de la glucosa" Los resultados en ersonas con diabetes tio 8 son m!s interesantes% ero no concluyentes" Algunos estudios no $an re,elado beneficios del tratamiento combinado% en tanto otros $an mostrado una eque?a me.or+a del control metabólico" n requisito ara un efecto beneficioso de la tera#utica combinada es que $aya acti,idad residual de las c#lulas β D tambi#n se $a sugerido que una diabetes de corta duración es anuncio de reacción adecuada"
MECANISMO DE ACCIN SEGHN RANG Y DALE
,2
Las sulfonilureas e.ercen su acción rincial sobre las c#lulas b % donde estimulan la secreción de insulina y reducen% or tanto% la glucosa lasm!tica" E-isten recetores de alta afinidad or las sulfonilureas en los canales de BAT* de la membrana lasm!tica de las c#lulas b% y la unión a ellos de di,ersas sulfonilureas estimula con una otencia similar la liberación de insulina" La in$ibición de la acti,ación de los canales de BAT* or estos f!rmacos ro,oca desolari)ación% entrada de Ca8H y secreción de insulina"
A!ecto 8a'macoc%n&t%ca Las sulfonilureas se absorben bien tras su administración oral y la mayor+a de ellas alcan)an concentraciones lasm!ticas m!-imas en 8:9 $" 1u duración de acción es ,ariable" Todas se unen intensamente a la alb3mina lasm!tica y resentan interacciones con otros f!rmacos &" e."% salicilatos y sulfamidas' que comiten or esos sitios de unión" La mayor+a de las sulfonilureas &o sus metabolitos acti,os' se e-cretan con la orina% or lo que su efecto es mayor en ancianos y en acientes con insuficiencia renal" La mayor arte de las sulfonilureas atra,iesan la lacenta y asan con facilidad a la lec$e materna% or lo cual su administración est! contraindicada durante el embara)o y la lactancia"
E8ecto a*e'o
,2
Las sulfonilureas suelen ser bien toleradas% el acontecimiento ad,erso m!s frecuente es la $ioglucemia% que uede ser intensa y rolongada" 1u incidencia se relaciona con la otencia y la duración de acción del f!rmaco y es m!-ima con la clorroamida de acción rolongada y la glibenclamida y m+nima con la tolbutamida" Es referible e,itar el uso de sulfonilureas de acción rolongada en ancianos y en acientes con deterioro renal%
debido al riesgo de $ioglucemia" Las sulfonilureas estimulan el aetito y con frecuencia ro,ocan aumento de eso" Esto suone un gran roblema en los diab#ticos obesos" Alrededor del ;7 de los acientes sufre trastornos digesti,os" *ueden aarecer e-antemas al#rgicos y to-icidad de la m#dula ósea que% aunque muy raros% ueden ser gra,es" (urante un infarto agudo de miocardio y ,arios d+as desu#s del mismo% se debe sustituir el tratamiento con sulfonilureas or insulina" Esto se asocia a una reducción significati,a de la mortalidad a corto la)o% aunque a3n no se $a determinado si se debe a un efecto beneficioso esec+fico de la insulina% si a un efecto er.udicial de las sulfonilureas en estos acientes% o bien ambos" Otra cuestión a3n no resuelta es la osibilidad de que el tratamiento rolongado con $ioglucemiantes orales tenga efectos negati,os sobre el sistema cardio,ascular" n estudio lle,ado a cabo en EE" " en los a?os setenta y oc$enta re,eló que% desu#s de 9:6 a?os de tratamiento% la mortalidad cardio,ascular fue mayor en el gruo tratado con $ioglucemiantes orales que en los tratados con insulina o lacebo" El bloqueo de los canales de BAT* card+acos y ,asculares odr+a tener efectos ad,ersos% aunque los indicios sobre un efecto cardio,ascular er.udicial son oco concluyentes" ,,
MECANISMO DE ACCIN SEGHN. FREIJANES Y FLÓREZ
Es reciso distinguir entre la acción a corto y a largo la)o" A corto la)o% las sulfonilureas ro,ocan la liberación de insulina reformada en las c#lulas del !ncreas orque aumentan su sensibilidad a la glucosa" *ara ello% las sulfonilureas act3an con gran afinidad sobre r ecetores asociados a los canales de BH sensibles a AT* &BAT*'% fi.!ndose de manera esec+fica a la rote+na 1R> ad.unta a dic$o A estos recetores uede unirse tambi#n la meglitinida% fracción no sulfonilureica de la glibenclamida% que estimula igualmente la liberación de insulina" Como consecuencia de esta acción% el canal se cierra y la desolari)ación causada facilita la secreción de insulina" *ara ello es reciso que las c#lulas sean funcionantes" Esta acción liberadora es otenciada or otros est+mulos% como el de la roia glucosa% si bien es areciable incluso en c#lulas que $an erdido su sensibilidad a la glucosa" Los canales BAT* con la rote+na 1R> no son e-clusi,os de las c#lulas del !ncreas sino que se encuentran en otros te.idos y órganos% como los ,asos sangu+neos% cora)ón% cerebro% etc" A la larga% la tolerancia a la glucosa me.ora% ero los ni,eles lasm!ticos de insulina% tanto basal como desu#s de glucosa% no ermanecen altos sino que ueden ir descendiendoD de a$+ que se iense que la acción mantenida de los $ioglucemiantes orales se deba no sólo a la acción secretagoga de insulina en el !ncreas sino tambi#n a una me.ora o otenciación de la acción de la $ormona en los te.idos" (e $ec$o% las sulfonilureas ueden aumentar la acción $ioglucemiante de la insulina e-ógena incluso en animales ancreatectomi)ados y facilitar el transorte de $e-osas y la s+ntesis de glucógeno en c#lulas aisladas en culti,o" 1e iensa que uede deberse a una acción sobre el recetor insul+nico o en alg3n roceso osterior a su acti,ación" En algunos sistemas se demostró que los $ioglucemiantes orales aumentaban el n3mero de recetores insul+nicos% ero $ay c#lulas en las que otencian la acción insul+nica sin que incrementen el n3mero de recetores" *or eso redomina la
idea de que su acción mantenida se establece a ni,el osrecetor% con lo que aumenta la utili)ación erif#rica de glucosa" Las sulfonilureas roducen% adem!s% un marcado descenso en la roducción $e!tica de glucosa% de gran imortancia en el tratamiento de la (M de tio 8" *or 3ltimo% tambi#n arece que reducen a la larga la secreción de glucagón ancre!tico% ero esto uede ser simlemente el resultado de un me.or funcionamiento de la c#lula
J ancre!tica"
E8ecto 8a'maco$67%co ,, El efecto fundamental es la reducción de los ni,eles lasm!ticos de glucosa" Este descenso en los ni,eles de glucemia disminuye la glucoto-icidad a la que son tan sensibles las c#lulas
J del !ncreas"
El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente me.or+a de los s+ntomas agudos roios de la diabetes" El descenso de la glucemia es roorcional a la otencia% ,ariable de un f!rmaco a otro% y a la concentración lasm!tica del roducto% udiendo ocasionar $ioglucemia" Es m!s roblem!tica la eficacia $ioglucemiante de las sulfonilureas a largo la)o% la cual deende en gran arte del ri gor con que se seleccionen los acientes" Los criterios de selecciónson los siguientes0 a! edad de comien)o de la diabetes or encima de los 9< a?osD b! acientes sin tendencia a la cetosis" c! acientes con tendencia a la obesidad o en los que la dieta adecuada no sea suficiente ara
obtener buenos controles metabólicos" En definiti,a% la diabetes $a de ser de car!cter moderado y resonde adecuadamente a las restricciones diet#ticas" 1ustraerse a estos requisitos de selección imlicar! la aarición de fracasos rimarios &enfermos que no son controlados desde ocos meses'" Aarece un fallo secundario cuando el aciente ierde su caacidad ara roducir insulina como resultado de la rogresi,a #rdida de caacidad ara segregarla en la e,olución natural de la (M de tio 8" Cualquier causa de insulino:resistencia% que ya e-iste de or s+ en la (M de tio 8% como se se?aló anteriormente% ser! un factor sobre a?adido que uede acelerar la aarición de un fallo secundario a las sulfonilureasD el m!s frecuente es la incaacidad de reali)ar dieta adecuada y la ersistencia de la obesidad" 1e est! restando atención al osible ael de la amilina en la aarición de la insulino:resistenciaD es un #tido de ;= amino!cidos que resenta analog+a estructural con el #tido relacionado con el gen de la calcitonina y que se encuentra en los islotes de acientes con (M de tio 8" Las sulfonilureas ueden roducir efectos no relacionados con la glucemia" La clorroamida tiene roiedades antidiur#ticas e in$ibe la alco$ol:des$idrogenasa% or lo que uede roducir reacciones de tio disulfiram en resencia de alco$ol" La glicla)ida tiene efectos antitrombóticos% al arecer or reducir la agregación laquetaria% or lo que odr+a ser 3til en el tratamiento de las microangioat+as diab#ticas"
Ca'acte'9t%ca 8a'macoc%n&t%ca ,, 1e indican en la tabla 69:;" Todas las sulfonilureas se absorben muy bien or ,+a oral" 1e fi.an fuertemente a rote+nas% entre el y el 55 7" Las que% adem!s% resentan un ,olumen de distribución eque?o &clorroamida% tolbutamida y glii)ida' ser!n m!s suscetibles de sufrir interacciones or desla)amiento de rote+nas" 1e metaboli)an en roorción ,ariableD en algunos casos% los metabolitos mantienen cierta acti,idad $ioglucemiante" La eliminación renal es muy ,ariada% ero en general la insuficiencia renal rolonga e incrementa la acción $ioglucemiante de manera notableD la gliquidona% sin embargo% se elimina de manera casi e-clusi,a or la bilis" Atra,iesan la barrera lacentaria y asan a la lec$e materna"
Ta/$a 3. Fa'macoc%n&t%ca *e $a #$8on%$#'ea e7n. Freijanes Flórez 11
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