TALLER TALLER II FARMACODIMANIA PREGUNTAS GENERALES 1. Que es un Receptor faraco!"#$co. C$te e%ep!os. Es el componente de una célula o un organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que conduce a los efectos observados de un medicamento. Receptores de citosinas Proteina G Colinérgico Adrenérgico Adrenérgico opaminérgico !istaminergico &. I'ent$f$(ue !os pos$)!es ecan$sos 'e $nteracc$"n entre e! f*raco + su receptor. • •
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"n ligando liposoluble que cru#a la membrana $ actúa en un receptor intracelular. "na "na prote prote%na %na recep recepto tora ra trans transmem membr bran ana a cu$a cu$a activ activida idad d en#im en#imáti ática ca intrac intracelu elular lar está está someti sometida da a regula regulació ción n aloste alosteric rica a por por un ligan ligando do que que se une une con un sitio sitio del del domin dominio io e&tracelular de la prote%na. "n receptor transmembrana que se une $ estimula a una prote%na tirosina cinasa. "n conducto iónico transmembrana activado por ligando que se abre o cierra mediante la unión de un ligando. "na prote%na receptora transmembrana que estimula a una prote%na transductora de se'al para unión con G(P )prote%na G* que a su ve# modula la producción de un segundo mensa+ero intracelular.
,. Esta)!e-ca e! concepto 'e f*raco a#on$sta anta#on$sta a#on$sta parc$a! + a#on$sta $n/erso rea!$ce !as #r*f$cas correspon'$entes "n ligando que se une a una prote%na blanco $ evoca una respuesta se denomina agonista, $ la respuesta que produce se conoce como respuesta agonista. Por lo general, este término se aplica a los medicamentos que se unen a los receptores clásicos. Algunos Algunos ligandos pueden pueden in-ibir in-ibir o prevenir prevenir totalmente totalmente la activación activación de una una prote%na prote%na blanco por por sus agonistas al unirse a ella. Estos ligando se denominan antagonistas. os ligandos que no inducen una respuesta completa, incluso en concentraciones mu$ altas, se conocen como agonistas parciales. 0. Ana!$ce !os conceptos 'e re#u!ac$"n 'e receptores A (u2 se !!aa 3up re#u!at$on4 o re#u!ac$"n en ascenso + 3'o5n re#u!at$on4 o re#u!ac$"n en 'escenso 'e receptores6 7 'e e%ep!o. /do0n regulation1 o regulación en descenso es un estado de desensibili#ación de los receptores celu celula lare res s que que cons consis iste te en modu modula larr la resp respue uest sta a celu celula larr ante ante la sobr sobree eest stim imul ulac ació ión n $ sobr sobreo eocu cupa paci ción ón de rece recept ptor ores es.. Es deci decirr son son meca mecani nism smos os de defe defens nsa a celu celula larr que que se desencadenan ante la gran sobreestimulación $ sobreocupación de los receptores, $ poseen actualmente importantes implicaciones terapéuticas. En otros casos ocurre lo contrario. Ante la utili#ac utili#ación ión continu continua a o frecuent frecuente e de fármaco fármacos s antagon antagonista istas, s, o ante la carencia carencia o ausencia ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno de supersensibilidad, llamado también /up regulation1 o regulación en ascenso.
En este caso puede ocurrir un aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la s%ntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas. (ambién constitu$e un mecanismo de defensa celular autorregulatoria, para mantener las funciones esenciales. "n e+emplo de do0n regulation es el decrecimiento en el número de receptores de una molécula determinada, as% como una -ormona o neurotransmisor, lo cual reduce la sensibilidad celular a este tipo de molécula. Este fenómeno es un e+emplo del mecanismo de feedbac2 negativo. "n e+emplo de up regulation es el incremento del número de en#imas C3P456 en los -epatocitos cuando moléculas &enobioticas como la io&ina son administradas )resultando en una ma$or degradación de estas moléculas*. 8. Menc$one a!#unos e%ep!os 'e re#u!ac$"n 'e receptores + su $p!$canc$a en terap2ut$ca. 7. esensibili#ación de Receptores. a desensibili#ación de receptores es un proceso que se caracteri#a por la pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco. 8e trata generalmente de una respuesta -omeostática de protección celular a una estimulación e&cesiva, crónica o aguda. Por tanto puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia farmacológica, en tal caso, predecible. a taquifila&ia se produce cuando la desensibili#ación de receptores ocurre rápido, en el rango de minutos9 con la misma velocidad con que se instaura, también cesa. Pero si es un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar d%as en instaurarse, se -abla del desarrollo de tolerancia. a morfina $ otros fármacos opioides administrados reiteradamente en forma aguda desarrollan taquifila&is a la analgesia, por e+emplo. a administración crónica de morfina también disminu$e la respuesta a la analgesia, pero por desarrollo de tolerancia. 7.7. esensibili#ación -omóloga. Es un proceso de pérdida de la capacidad de respuesta celular consecuencia de un cambio estructural o funcional ocurrido en la misma molécula del receptor, $a sea por )a* una disminución de la afinidad del receptor por modificaciones de la conformación molecular de éste, por )b* in-ibición de la s%ntesis de novo de receptores, o bién por )c* una disminución en el número total de receptores funcionales en la membrana celular, fenómeno conocido también con el nombre de do0n regulation. a disminución del número de receptores en la membrana puede ser consecuencia de los siguientes procesos: ; internali#ación del receptor ; inactivación del receptor ; proteólisis del receptor por en#imas intracelulares ; liberación del receptor al e&terior celular 7.<. esensibili#ación -eteróloga. a pérdida de la capacidad de respuesta celular es debido a cambios que modifican al sistema efector que transduce la se'al del comple+o fármaco receptor, como puede ser el caso de la imposibilidad de formar el comple+o activo de una prote%na G, o la incapacidad de liberar un segundo mensa+ero intracelular esencial en la cadena de se'ali#ación del sistema efector. <. !ipersensibilidad de Receptores. a -ipersensibili#ación de receptores es un proceso que se caracteri#a por el aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando o del fármaco. 8on situaciones que se pueden presentar en cuadros como la desaferentación nerviosa, patológica, quirúrgica o farmacológica9 por depletación farmacológica de neurotransmisores, lo que produce una respuesta de -ipersensibilidad en los receptores postsinápticos $, de ma$or relevancia farmacológica, es la -ipersensibilidad de receptores debida al uso crónico de agentes antagonistas que impiden la acción del agonista
endógeno, como en el caso de los bloqueadores9 el retiro súbito de estos fármacos puede desencadenar respuestas celulares aumentadas, s%ndrome de rebote, que afectan grave $ negativamente la fisiolog%a del sistema involucrado. El mecanismo de acción de los procesos de -ipersensibilidad de receptores se resumen en )a* un aumento neto en el número de receptores funcionales en la membrana plasmática, o up regulation, $a sea por aumento de la s%ntesis de novo o por la disminución en la degradación del receptor, $ )b* un aumento en la afinidad del receptor con su ligando endógeno o con el fármaco.
9. C"o act:an !os f*racos (ue no e'$an su acc$"n por e'$o 'e receptores6 C$te e%ep!os + !os ecan$sos. E&isten acciones farmacológicas que no son mediadas directamente por receptores, debidas a efectos inespec%ficos9 por e+emplo, los diuréticos osmóticos como el manitol o el glicerol, que aumentan la eliminación urinaria porque arrastran moléculas de agua9 o los antiácidos, que actúan contrarrestando directamente el e&ceso de ácido en el estómago, sin interactuar con receptores membranales, o perturbaciones generales de la membrana celular )p. e+em., los anestésicos volátiles*, interacciones del fármaco con iones o moléculas peque'as )como los agentes con afinidad por los metales* o incorporación del fármaco a una macromolécula )p. e+em., los antimetabolitos*. =. A (u2 se 'eno$na acc$"n faraco!"#$ca 'e una 'ro#a + a (u2 ecan$so 'e acc$"n6 D$ferenc$en !os conceptos. a acción farmacológica -ace referencia al cambio fisiológico completo que genera el fármaco, mientras que el mecanismo de acción es la forma e&acta de cómo se logró el cambio fisiológico. ;. A (u2 !!aaos to!eranc$a + ta(u$f$!a<$a6 a diferencia entre estos dos conceptos radica en que en la tolerancia el efecto puede incrementarse al elevar la dosis del fármaco, mientras en la taquifila&ia el efecto farmacológico disminuido no se logra superar con el incremento de la dosis.
CASO I Paciente de 45 a'os masculino quien consulta por cuadro cl%nico de varios meses de evolución consistente en: Polidipsia, polifagia, poliuria. el médico tratante inicialmente le practica e&ámenes paracl%nicos donde corrobora diabetes tipo >> no insulino dependiente, le aconse+a dieta estricta para diabético, pero el paciente no regula la glucemia la -emoglobina glicosilada ni los s%ntomas descritos anteriormente, a pesar de cumplir estrictamente con el plan de alimentación $ e+ercicios f%sicos. Por lo cual se toma la determinación de prescribirle un antidiabético oral, GLIBENCLAMIDA 2,5 mg v%a oral cada d%a, ?6 minutos antes del desa$uno. Antecedentes familiares: Padre falleció a los 55 a'os por >A@, madre diabética tratada con insulina, -ipertensa tratada con losartan 56 mg v%a oral cada 7< -oras
E&amen f%sico del paciente normal
PREGUNTAS 1. Espec$f$(ue cu*! es e! ecan$so 'e acc$"n 'e! f*raco a'$n$stra'o. Estimula la secreción de insulina por células del páncreas. Reduce la producción -epática de glucosa $ aumenta la capacidad de unión $ de respuesta de la insulina en te+idos periféricos. &. La 'ro#a a'$n$stra'a a! pac$ente es un f*raco a#on$sta o anta#on$sta6. Antagonista de los canales de potasio. ,. Cu*!es son !as acc$ones faraco!"#$cas (ue 'esenca'ena e! f*raco6 !ipoglucemiante, antidiabético oral, antagonista de los canales de potasio. Es capa# de estimular la producción de insulina en la célula beta pancreática de los islotes de anger-ans, de forma similar a como lo -acen la glucosa $ otros sustratos energéticos. a Glibenclamida se une a un receptor espec%fico acoplado al canal de potasio dependiente de A(P, produciendo su cierre $ disminu$endo la permeabilidad de la membrana a dic-o ion. Esto desencadena la aparición de un potencial de membrana que estimula la apertura de canales de calcio dependiente de volta+e, que aumentan los niveles de calcio intracitoplasmaticos, los cuales a su ve#, activan una cascada de 2inasas que dan lugar a la liberación de insulina. Además, podr%an presentar unos efectos e&trapancreaticos, me+orando la sensibilidad de la insulina en los te+idos. Binalmente, se -a podido comprobar que las sulfonilureas son capaces de in-ibir la gluconeogénesis -epática. 0. Ana!$ce e! ecan$so 'e acc$"n 'e !a 'ro#a 'eta!!a'a anter$orente + 'eter$ne coo actuar=a en f*raco en e! presente pro)!ea 'e sa!u' El fármaco es de absorción rápida, se estima que en una dosis de 5mg. se alcan#a la Cma& a las <4 -oras. os efectos aparecen a los 75D6 mins, siendo má&imos al cabo de 7< -oras. 8e puede prolongar -asta 7D<4 -oras. En este paciente se inicia con la dosis minima de tratamiento )<.5mg vo*, $ debe estar acompa'ado con dieta para que el cuerpo gane una ma$or sensibilidad a la insulina, igualmente este medicamento tiene una absorción $ distribución bastante efica# )F unión a prote%nas citoplasmáticas, lo que la distribu$e ampliamente por todos los te+idos*. Es un fármaco de buena elección de tratamiento $a que tiene además efectos adversos infrecuentes. El fármaco va a a$udar a que el organismo también gane sensibilidad a la >nsulina, lo que indica que la dosis se puede ir disminu$endo progresivamente, de acuerdo a la evolución de glucemia en el paciente.
CASO II Paciente de 4 a'os, con diagnóstico de -ipertensión Arterial, e&amen laboratorio $ estudios complementarios normales. 8e le indica como tratamiento farmacológico, un diurético tia#%dico: HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 Mg, H%a Iral cada d%a en a @a'ana
PREGUNTAS 1. Espec$f$(ue cu*! es e! ecan$so 'e acc$"n 'e! f*raco a'$n$stra'o. Este fármaco aumenta la e&creción de sodio, cloruros $ agua, in-ibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la in-ibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. Jo se sabe con e&actitud como el transporte del cloro es in-ibido. as tia#idas aumentan igualmente la e&creción de potasio $ de bicarbonato $ reducen la eliminación de calcio $ de ácido úrico.
a -ipopotasemia e -ipocloremia inducidas por las tia#idas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácidobase del paciente. a -idroclorotia#ida no es un antagonista de la aldosterona $ sus efectos son independientes de una in-ibición de la an-idrasa carbónica. &.
La 'ro#a a'$n$stra'a a! pac$ente es un f*raco a#on$sta o anta#on$sta6.
Como la -idroclorotia#ida actúa in-ibiendo los cotransportadores de sodioKcloro en el túbulo contorneado distal del ri'ón genera un ma$or volumen de orina, por lo tanto es un agonista ,.
Cu*!es son !as acc$ones faraco!"#$cas (ue 'esenca'ena e! f*raco6
a -idroclorotia#ida es un diurético que in-ibe el mecanismo transportador de sodioKcloro de la membrana apical del túbulo distal. a diuresis se inicia rápidamente $ con una intensidad moderada. El efecto má&imo se alcan#a a las tres -oras $ se mantiene durante D -oras o más. Produce un aumento en la e&creción de sodio $ cloro, con moderado incremento de la e&creción de potasio $ sin eliminación de bicarbonato, lo que genera una ma$or e&creción de agua $a que el sodio arrastra agua. Aumenta la reabsorción tubular de calcio. a -idroclorotia#ida tiene propiedades -ipotensoras $ potencia la acción de otros anti-ipertensivos. 0. Ana!$ce e! ecan$so 'e acc$"n 'e !a 'ro#a 'eta!!a'a anter$orente + 'eter$ne coo actuar=a en f*raco en e! presente pro)!ea 'e sa!u' Como $a sabemos la -idroclorotia#ida es un diurético que in-ibe la reabsorción de agua en el túbulo distal de la nefrona al bloquear los cotransportadores de JaKCl9 esto implica con las dosis correctas una disminución de la volemia. En el caso de este paciente que presenta -ipertensión arterial si la diuresis aumenta la presión arterial disminu$e porque si recordamos el concepto de presión arterial que es gasto cardiaco por resistencia vascular periférica, una disminución en el valor de algunas de las dos implicar%a una disminución de la presión arterial, en este caso se presentar%a una disminución del gasto cardiaco como consecuencia de la disminución de la volemia.
CASO III Paciente de 7= a'os masculino quien presenta faringitis estreptocócica a repetición, de apro&imadamente 5 a'os de evolución el medico ante la persistencia de la misma opta por prescribir de PENICILINA G BENZATÍNICA 1.200.000 U.I. por v%a intra muscular cada ?6 d%as. Al e&amen f%sico como alteración positiva presenta am%gdalas -ipertróficas grado >> asociado a criptas. Por los demás e&amen f%sico normal
PREGUNTAS 1. Espec$f$(ue cu*! es e! ecan$so 'e acc$"n 'e! f*raco a'$n$stra'o. >n-iben la proliferación bacteriana por interferencia con la reacción de transpeptidación en la s%ntesis de la pared celular. &. La 'ro#a a'$n$stra'a a! pac$ente es un f*raco a#on$sta o anta#on$sta6. Antagonista.
,. Cu*!es son !as acc$ones faraco!"#$cas (ue 'esenca'ena e! f*raco6 Es un antibiótico de tipo bactericida, in-ibiendo la s%ntesis de la pared celular bacteriana. 8u acción depende de la -abilidad de unirse a la prote%na de unión a penicilinas, la cual se encuentra en la membrana interna de la pared celular bacteriana. as prote%nas de unión a las penicilinas inclu$en las transpeptidasas carbo&ipeptidasas $ endopeptidasas9 son las en#imas involucradas en los pasos terminales del ensamble de la pared celular bacteriana $ en la reorgani#ación de la pared durante la división $ el crecimiento. as penicilinas se unen e inactivan las prote%nas de unión a penicilinas, generando un debilitamiento de la pared celular bacteriana $ lisis. 0. Ana!$ce e! ecan$so 'e acc$"n 'e !a 'ro#a 'eta!!a'a anter$orente + 'eter$ne coo actuar=a en f*raco en e! presente pro)!ea 'e sa!u' a penicilina es mu$ efectiva para in-ibir la s%ntesis de la pared por lo cual eliminar%a la bacteria, se administra por v%a intramuscular para mantener la concentración del antibiótico durante un periodo en el cual se pueda eliminar totalmente la infección.
