BAB I PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG
Tetap sehat di masa kehamilan merupakan dambaan setiap wanita yang sedang hamil.
Masa-masa
kehamilan
merupakan
masa-masa
penting
dan
kritis
bagi
perkembangan dan pertumbuhan bayi yang dikandung. Pertumbuhan dan perkembangan tersebut sangat dipengaruhi oleh zat-zat yang masuk ke dalam tubuh ibu hamil dan janin. Banyak zat-zat berbahaya yang beredar di sekeliling kita. Zat-zat berbahaya tersebut sangat membahayakan kesehatan ibu-ibu hamil beserta bayi yang dikandungnya. Untuk mengetahui keamanan suatu zat atau obat yang dikonsumsi oleh wanita selama masa kehamilan maka perlu dilakukan beberapa uji reproduksi terhadap obat atau zat yang memiliki potensi besar dikonsumsi oleh wanita hamil, salah satunya adalah uji keteratogenikan. Uji keteratogenikan merupakan uji ketoksikan yang khas dimana obat yang diberikan selama masa organogenesis (pembentukan ( pembentukan organ pada janin) yang dilihat apakah dapat memberikan kelainan atau cacat bawaan pada janin yang dikandung hewan uji dan apakah dosis berkaitan dengan cacat yang timbul tersebut. Obat X merupakan salah satu produk obat yang telah diklaim antara lain dapat mengobati sakit kepala karena flu, masuk angin. Uji keteratogenikan dari obat X dapat memberi informasi apakah obat ini memberi efek teratogenik pada janin.
B. PERMASALAHAN
1. Apakah obat X dapat menimbulkan efek teratogenik pada janin hewan uji? 2. Pada dosis berapa obat X memberikan efek toksik pada janin? 3. Bagaimana pengaruh obat X terhadap biometrika janin atau j abang bayi, grosmorfologi, histopatologi, dan kelainan rangka?
C. MANFAAT
1. Manfaat Teoritis
Landasan evaluasi batas aman dan resiko penggunaan suatu obat oleh ibu hamil, terutama kaitannya dengan cacat bawaan janin yang dikandungnya.
1
Untuk mengetahui mengetahui efek toksisitas obat X selama masa kehamilan hewan uji pada biometrika janin, grosmorfologi, histopatologi, histopatologi, dan kelainan rangka.
2. Manfaat Praktis Untuk mencegah efek toksik kalau nanti obat X beredar di pasaran. Caranya dengan label : peringatan, tidak digunakan pada ibu hamil.
D. TUJUAN
1. Tujuan Umum Mahasiswa mampu memahami memahami tujuan, sasaran, tata cara pelaksaaan, luaran, dan manfaat uji keteratogenikan sesuatu obat. 2. Tujuan Khusus
Untuk mengetahui apakah suatu obat dapat menyebabkan kelainan/ cacat bawaan pada diri janin yang dikandung dikandung oleh hewan uji.
Menentukan apakah cacat tersebut terkait dengan dosis obat yang diberikan.
2
BAB II PENELAAHAN PUSTAKA
A. UJI TERATOGENIK
Teratologi adalah ilmu yang berhubungan dengan penyebab, mekanisme, dan wujud dari perkembangan yang menyimpang dari sifat, struktur, dan fungsi alaminya yang meliputi studi tentang perkembangan abnormal dan cacat bawaan. Zat kimia yang secara nyata akan mempengaruhi perkembangan janin sehingga menimbulkan efek yang berubah – ubah ubah mulai dari letalis sampai kelainan bentuk (malformasi) dan keterhambatan pertumbuhan yang disebut dise but zat embriositik. Malformasi janin disebut terata dan zat kimia yang menimbulkan terata disebut zat teratogen atau zat teratogenik (Loomis, 1978). Teratogenesis adalah pembentukan cacat bawaan. Salah satu tindakan untuk mencegah terjadinya teratogenesis akibat ulah manusia adalah melakukan berbagai jenis uji pada sejumlah besar obat, zat tambahan makanan, pestisida, bahan pencemar lingkungan, dan zat kimia lainnya untuk menentukan potensi teratogenesisnya (Lu, 1995). 1. Embriologi Setelah pembuahan, sel telur mengalami proliferasi sel, diferensiasi sel, dan organogenesis. Embrio kemudian melewati suatu metamorphosis dan periode perkembangan janin sebelum dilahirkan (Lu, (Lu, 1995). 2. Tahap Pradiferensiasi Selama tahap ini, embrio tidak rantan terhadap zat teratogen. Zat ini dapat menyebabkan kematian embrio akibat matinya sebagian besar sel embrio, atau tidak menimbulkan efek yang nyata. Bahkan bila terjadi efek yang agak berbahaya, sel yang masih hidup akan menggantikan kerusakan tersebut dan membentuk embrio normal. Lamanya resistensi ini berkisar antara 5 sampai 9 hari, tergantung dari jenis spesiesnya (Lu, 1995). 3. Tahap Embrio Dalam periode ini sel secara intensif menjalani diferensiasi, mobilisasi, dan organisasi. Selama periode ini organogenesis terjadi. Akibatnya embrio sangat rentan terhadap efek teratogen. Periode ini biasanya berakhir setelah beberapa waktu yaitu hari ke – ke – 10 10 sampai haroi ke – ke – 14 14 pada hewan pengerat dan pada minggu ke – 14 pada manusia (Lu, 1955).
3
4. Tahap Janin Tahap ini ditandai dengan perkembangan dan pematangan fungsi. Dengan demikian, selama tahap ini, teratogen tidak mungkin menyebabkan cacat morfologik, tetapi dapat mengakibatkan kelainan fungsi. Cacat morfologik umumnya mudah dideteksi pada saat kelahiran atau sesaat sesudah kelahiran, tetapi kelainan fungsi, seperti gangguan SSP, mungkin tidak dapat didiagnosis segera setelah kelahiran (Lu, 1995). 5. Cara Kerja Teratogen Beberapa jenis zat kimia telah terbukti bersifat teratogen pada hewan uji. Mengingat beragamnya sifat zat – zat ini, tidak mengherankan bila banyak mekanisme yang terlibat dalam efek teratogennya.
Gangguan terhadap Asam Nukleat Banyak zat kimia mempengaruhi replikasi dan transkripsi asam nukleat, atau translasi RNA, misalnya zat pengalkil, antimetabolit, dan intercalating agent (Lu, 1995).
Kekurangan Pasokan Energi dan Osmolaritas Hipoksia dan zat penyebab hipoksia (CO, CO 2) dapat bersifat teratogen dengan mengurangi oksigen dalam proses metabolism yang membutuhkan oksigen dan mungkin juga dengan menyebabkan ketidakseimbangan osmolaritas (Lu, 1995).
Penghambatan Enzim Penghambatan enzim, seperti 5-fluorourasil, dapat menyebabkan cacat karena mengganggu diferensiasi dan pertumbuhan sel melalui penghambatan timidilat ditetase. Contoh lainnya, 6-aminonikotinamid menghambat glukosa 6-fosfat dehidrogenase (Lu, 1995).
Lainnya
Hipervitaminosis A dapat menyebabkan kerusakan ultrastruktural pada membrane sel embrio hewan pengerat, suatu mekanisme yang dapat menerangkan teratogenisitas vitamin A. factor fisika yang dapat menyebabkan cacat meliputi radiasi, hipotermia dan hipertemia, serta trauma mekanik (Lu, 1995). Wujud
dari
efek
teratogen
dapat
berupa
cacat
structural,
penghambatan
pertumbuhan, dan kematian. Ada tidaknya pemenjanan teratogen yang menghasilkan kelahiran abnormal tergantung dari berbagai factor. Dua dari banyak factor yang penting adalah dosis (tingkat pemejanan) dan waktu pemejanan. Efek waktu pemejanan pada teratogenesis dapat terjadi karena variasi kejadian selama masa yang berbeda pada periode kehamilan. Hal tersebut mendukung alasan bahwa waktu pemejanan zat teratogenik 4
merupakan hal yang kritis dalam menentukan efek yang potensial. Pemejanan selama masa awal (awal implantasi) berpengaruh pada kemmatian embrio. Pemejanan pada masa akhir (pada manusia trimester ketiga) sangat mungkin berpengaruh pada penghambatan pertumbuhan. Pemejanan pada masssa mas ssa tengah, masa ma sa organogenesis, akan sangat mungkin berpengaruh pada kerusakan struktur. Pemejanan teratogen selama periode kritis perkembangan janin kemingkinan besar akan menyebabakan malformasi pada system organ (Stein dan Brown, 1996). Uji Keteratogenikan. Maksud uji ini untuk menentukan pengaruh sesuatu senyawa terhadap janin dalam hewan bunting. Hewan uji yang digunakan paling tidak dua jenis, roden dan nirroden. Dalam pemilihan hewan uji ini, yang perlu diperhatikan adalah umur, berat badan, keteraturan daur estrus, dan kerentanan hewan uji terhadap teratogen (Donatus, 2005). Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam uji ini adalah peringkat dosis, frekuensi dan saat pemberian senyawa uji, dan pengamatannya. Dlaam uji ini, sekurang – sekurang – kurangnya kurangnya digunakan tiga peringkat dosis, yang berkisar antara dosis letal terhadap induk atau semua janin dan dosis yang tidak t idak memiliki efek tertogenik. Dosis tertinggi terti nggi yang digunakan tidak boleh menunjukkan pengaruh negative terhadap induk. Dosis teratogenik erat kaitannya dengan factor genetic hewan uji. Menurut Palmer (1978), bila rasio dosis antara hewan uji dan manusia belum diketahui, maka dosis teratogenik dapat diperkirakan dari harga LD 50 induk (antara ¼ sampai 1/3 LD 50 induk). Bila terdapat kesulitan dalam menentukan LD 50 induk, maka dosis teratogenik dapat dicari secara tentatif (misal 1x, 2x, 4x, dan seterusnya dosis manusia) (Donatus, 2005). Masa pengamatan dimulai sejak diakhirirnya masa bunting hewan uji, yakni 12 – 14 – 14 jam sebelum waktu kelahiran normal, melalui bedah seisar. Keteratogenikan senyawa uji ditegaskan mengikuti tekni morfologi yang meliputi biometrika janin (angka resorpsi, angka cacat, berat janin, panjang janin), gross morfologi (pengamatan makroskopis adanya cacat badaniah), histopatologi (pengamatan mikroskopis adanya cacat selular), dan pewarnaan alizarin S (pengamatan kelainan skeletal) (Donatus, 2005).
B. LANDASAN TEORI
Uji keteratogenikan merupakan salah satu golongan uji ketoksikan khas. Uji keteratogenikan adalah suatu uji yang digunakan untuk menentukan pengaruh suatu senyawa terhadap janin dalam hewan bunting. Uji keteratogenikan bermanfaat sebagai
5
patokan batas aman dan resiko penggunaan obat tertentu oleh wanita hamil, terutama yang berkaitan dengan cacat bawaan janin yang dikandungnya. dikandungnya. Masa pengamatan uji keteratogenikan dimulai sejak diakhirinya masa bunting hewan uji, yakni sebelum waktu kelahiran normal, melalui bedah siesar (Donatus, 2005). Yang harus diperhatikan dalam uji ini adalah peringkat dosis, frekuensi dan saat pemberian senyawa uji, dan pengamatannya. Dasar uji keteratogenikan adalah pengawinan hewan uji, penegasan masa bunting, penetapan masa organogenesis tersidik, pemeriksaan dan pengamatan tolok ukur kualitatif dan kuantitatif kecacatan atau kelainan pada masa kelahiran normal, dan analisis serta evaluasi hasil.
C. HIPOTESIS
1. Obat X dapat menimbulkan efek teratogenik pada janin hewan uji. 2. Pada dosis tertinggi obat X memberikan efek toksik pada janin hewan uji. 3. Obat X memberi pengaruh terhadap biometrika janin atau jabang bayi, grosmorfologi, histopatologi, dan kelainan rangka.
6
BAB III METODE PENELITIAN
A. RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini merupakan rancangan eksperimental murni karena subjek uji penelitian ini diberi perlakuan yaitu pemberian peringkat dosis obat X untuk mengetahui efek toksik keteratogenikan pada hewan uji yang sedang bunting.
B. VARIABEL PENELITIAN 1. Variabel utama
Variabel bebas: tiga (3) peringkat dosis senyawa X yang diberikan pada hewan uji dan dosis dari kontrol negatif. 2. Variabel tergantung
Biometrika janin / jabang bayi, grosmorfologi, histopatologi, kelainan rangka pada janin hewan uji. 3. Variabel pengacau
Variabel yang dikendalikan
a. Hewan uji, tikus putih ( Ratus norvegius) norvegius) betina perawan galur Wistar , umur 2,5-3 bulan, berat badan 150-200 150-200 gram, sebanyak 40 ekor. Beberapa Beberapa ekor tikus putih pejantan galur Wistar digunakan untuk mengawinkan tikus betina. Hewan percobaan diperoleh dari IMONO Universitas Sanata Dharma Yogyakarta. b. Jenis alat-alat gelas yang digunakan c. Jenis alat dan metode injeksi yang digunakan meliputi jalur klinis manusia yaitu per oral. d. Jenis obat X yang digunakan e. Pelarut obat X yang digunakan (Aquadest) f. Waktu pemejanan pada saat organogenesis (hari ke 7-17 masa bunting)
Variabel yang tidak dikendalikan
Jumlah makanan yang dikonsumsi hewan uji C. ALAT DAN BAHAN 1. Alat
spuit injeksi per oral
timbangan elektrik
7
seperangkat alat bedah
mikroskop
preparat histopatologi obyek glass
2. Bahan
Hewan uji, tikus putih ( Ratus norvegius) norvegius) betina perawan galur Wistar , umur 2,5-3 bulan, berat badan 150-200 gram, sebanyak 40 ekor. Beberapa ekor tikus tikus putih pejantan galur Wistar digunakan untuk mengawinkan tikus betina. Hewan percobaan diperoleh dari IMONO Universitas Sanata Dharma Yogyakarta. Yogyakarta.
Senyawa uji : obat X
Senyawa kontrol negatif : pelarut senyawa uji, yaitu Aquadest
Bahan penunjang yang lain : KOH 1%, NaCl 0,9%, alizarin 0,1%
D. CARA KERJA 1. Pemilihan hewan uji
Memilih hewan uji paling tidak terdiri dari 2 jenis hewan, roden ( misalnya mencit dan tikus) dan nirodden (kelinci) yang masih perawan dan daur estrusnya teratur ↓ Pemilihan berdasarkan jumlah umur, berat badan, keperawatan, keteraturan daur estrus, periode laktasi pendek, jumlah anak dan kerentanan terhadap teratogen (dengan memejani hewan bunting dengan senyawa uji yang dosisnya setara dengan LD 50 nya)
2. Pengelompokkan Pengelompokkan hewan uji
Adaptasikan hewan uji dengan suasana laboratorium selama 1 minggu ↓ Kelompokkan hewan uji sesuai dengan peringkat dosis yang diberikan, ditambah 1 atau 2 kelompok kontrol negatif dan 1 kontrol positif bila perlu ↓ Masing – Masing – masing masing kelompok paling tidak terdiri dari 20 – 30 30 ekor hewan untuk mencit dan tikus atau 12 ekor untuk kelinci
3. Pemeriksaan daur estrus
Sebelum hewan uji dikawinkan, dilakukan pemeriksaan daur estrus dengan cara usap vagina, sebagai berikut : ↓ 8
Siapkan larutan fisiologis (NaCl 0,9 %) dan pegang mencit atau tikus dengan cara lazim menggunakan tangan kiri sehingga berada dalam posisi punggung di bawah ↓ Ambil pipet tetes yang telah berisi larutan fisiologi fi siologi secukupnya dengan tangan kanan ↓ Masukkan pipet ke liang vagina dengan hati – – hati, hati, kemudian tekan karet pipet agar larutan fisiologis masuk ke liang vagina. Dalam keadaan pipet tetap tertekan, tunggu sebentar selanjutnya lepaskan tekanan pada pipet agar larutan fi siologis tadi tersedot kembali dalam pipet ( disebut cairan apusan vagina, berwarna agak keruh ) ↓ Teteskan cairan apusan vagina yang didapat pada gelas obyek ↓ Amati tipe – tipe – tipe tipe sel epitel vagina di bawah mikroskop dan berdasarkan temuan tipe sel tersebut selanjutnya dapat ditegaskan fase daur est rus yang sedang dialami oleh hewan uji ↓ Hewan uji yang memiliki daur estrus yang teratur dipersiapkan untuk dikawinkan (mencit atau tikus dikatakan daur estrusnya teratur bila berlangsung selam 4 – 4 – 5 5 hari) ↓ Sebaiknya pemeriksaan daur estrus ini dilakukan sebanyak 2 kali
4. Pengawinan dan penetapan masa bunting
Hewan uji yang memiliki daur estrus yang teratur, selanjutnya dikawinkan dengan pejantan dengan cara sebagai berikut : ↓ Hewan yang sedang ada dalam fase proestrus pada pagi hari, sore hari masukkan dalam 1 kandang dengan pejantannya (5 – 6 sore adalah waktu yang yang paling disenangi ) ↓ Pisahkan betina dari pejantannya pada pagi hari berikutnya, dan periksa apusan vaginanya secara mikroskopis seperti cara pemeriksaan daur estrus (bila ada sperma berarti sudah kawin) ↓
9
Hari ke nol masa bunting hewan uji dihitung sejak ditemukannya sperma dalam apus vagina selanjutnya masa organogenensis dan masa kelahiran normal dapat ditetapkan sesuai hewan uji yang digunakan
5. Tata cara pemberian dosis sediaan uji
Dosis yang diberikan paling tidak terdiri dari 3 peringkat dosis ↓ Dosis teratogenik umunya terletak antara dosis letal t erhadap induk atau semua janin dan yang tidak menimbulkan efek teratogenik ↓ Dosis teratogenik ini kemungkinan dapat ditentukan dari harga LD 50 senyawa uji pada induk ( antara ¼ - ⅓ LD50 induk ) ↓ Apabila terjadi kesulitan penentuan harga LD 50, contohnya pada obat tradisional, dosis teratogenik dapat di cari secara tentatif ( missal 1x, 2x, 4x dan seterusnya dosis terapi untuk manusia) ↓ Dari ketiga peringkat dosis, dosis tertinggi yang digunakan tidak boleh memperlihatkan efek negatif pada induk ( misal sedasi ) dan dosis terendahnya harus meliputi dosis terapi ↓ Jalur pemberian paling tidak harus meliputi jalur klinis manusia. Peringkat dosis sediaan uji, diberikan dengan kekerapan 1x sehari, selama masa organogenesis hewan uji terkait 6. Pemeriksaan dan pengamatan
Masa pengamatan dimulai sejak diakhiri masa bunting hewan uji, yakni 12 – 12 – 14 14 jam sebelum waktu kelahiran normal, melalui bedah seisar yang caranya sebagai berikut: ↓ Siapkan peralatan yang lazim digunakan untuk melakukan anestesi dengan eter ↓ Lakukan anestesi terhadap hewan uji, setelah ditimbang beratnya ↓
10
Setelah hewan teranestesi, ambil dan letakkan pada papan fiksasi serta lukukan pembedahan sebagaimana cara lazim pengambilan cuplikan hayati, sampai terlihat uterus yang berisi janin ↓ Keluarkan uterus dan corpora luteanya. Kemudian pisahkan ( potong ) uterus dari corpora luteanya dan induk dikorbankan ↓ Sayat dinding uterus secara longitudinal guna mengeluarkan janin yang ada didalamnya ↓ Janin yang terambil kemudian dipisahkan dari plasenta, dan masing – masing – masing masing dibersihkan dari lendir atau selaput yang menyelimutinya. Tempatkan bekas plasenta pada uterus, disebutkan tempat implementasi ↓ Kumpulkan janin, plasenta, uterus, dan corpora lutea pada tempat terpisah, guna pemeriksaan dan pengamatan selanjutnya yang meliputi : pengamatan pengamatan biometrika janin, gros morfologi, histopatologi, dan kelainan rangka ↓ Pemeriksaan gros morfologi meliputi pengamatan adanya cacat makroskopi pada tangan, kaki, ekor, telinga, mata, bibir, celah langit, dan adanya kongesti ↓ Pengamatan histopatologi meliputi pengamatan adanya cacat mikroskopis ( selular ). Secara rambang, beberapa jabang bayi masing – masing – masing masing induk diambil cuplikan organnya, masukkan dalam formalin 10 % guna pembuatan pe mbuatan preparat histology mengikuti cara pengamatn hematoksilineosin ↓ Kelainan rangka meliputi pemeriksaan terhadap system rangka tubuh (skeletal). Beberapa jabang bayi masing – masing – masing masing teknik pewarnaaan alizarin’s sebagai berikut : (a) fiksasi jabang bayi dengan etanol absolute sela ma 2 hari, (b) isi rongga perut dan rongga dada dikeluarkan, (c) jabang bayi dimaserasi dengan KOH 1% selama 2 hari sampai dagingnya mengelupas dan transparan ( ganti KOH 2x sehari ), (d) masukkan jabang bayi ke dalam alzarin’s 0,1 % dalam KOH 1 % selama 10 menit, (e) bilas dengan KOH 1 % sampai warna ungu hilang, (f) masukkan jabang bayi tersebut berturut – berturut – turut turut ke dalam campuran KOH-gliserin (3:1, 2:2, 1:1) masing – masing – masing masing selama 1 hari, (g) masukkan dalam gliserin murni 11
↓ Pemeriksaan dilakukan dengan kaca pembesar ( data : purata penulangan sternum, vertebrata, dan rusuk ; prosentase janin yang mempunyai penulangan karpal dan tarsal ; prosentase kelainan rangka sumbu jabang bayi
7. Analisa dan evaluasi hasil
Perbedaan jumlah kematian dan jumlah cacat antar kelompok perlakuan dianalisis secara statistic ( Chi kuadrat ), sedang data biometrika lain dengan analisis varian pola searah, taraf kepercayaan 95 % ↓ Perbedaan antara kelompok perlakuan dianalisis dengan metode Khi kuadrat, taraf kepercayaan 95 % ↓ Perbedaan antara kelompok perlakuan dianalisis secara statistika mengikuti tata cara Mann-Whitney, taraf kepearcayaan 95 % ↓ Berdasar analisa kuantitatif di atas, potensi keteratogenikan obat uji dapat dievaluasi demikian pula kekerabatannya dengan dosis obat uji. Secara kualitatif, wujud dan sifat makroskopis, mikroskopis maupun skeletal juga dapat dievaluasi
E. TATA CARA ANALISIS
Mengamati biometrika janin atau jabang bayi, gros morfologi, histopatologi, dan kelainan rangka yang secara kuantitatif dapat digunakan untuk menentukan potensi keteratogenikan obat uji dan kekerabatannya dengan dosis obat uji. Serta secara kualitatif, dapat untuk menentukan wujud dan sifat makroskopis, mikroskopis maupun skeletal.
12
DAFTAR PUSTAKA
Donatus, I.A., 2005, Toksikologi Dasar , Edisi II, 207, Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Dasar Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta Palmer, A.K., 1978, The Design of of Subprimate Animal Studies. In Wilson, J.G. and Fraser, F.C.(Eds). Handbook F.C.(Eds). Handbook of Toxicology. Toxicology. Vol. 4. Plenum Press, New York Loomis, I.A., 1978, Essential of Toxicology, Toxicology, diterjemahkan oleh Imono Argo Donatus, Toksiklogi Dasar , Edisi III, 242 – 242 – 248, 248, IKIP Semarang Press, Semarang Lu, F.C., 1995, Basic Toxicology Fundamentals, Target Organ, and Birds , diterjemahkan oleh Edi Nugroho, Toksikologi Dasar Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko , Edisi II, 154 – 154 – 165, 165, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta
13
TUGAS
1. Mengapa
dalam
uji
keteratogenikan,
sediaan
uji
harus
diberikan
pada
masa
organogenesis? 2. Mengapa hewan yang dipilih sebagai subyek uji keteratogenikan sebaiknya memiliki daur estrus yang teratur, anaknya banyak, masih perawan, dan masa laktasinya pendek? 3. Mengapa masa bunting hewan uji harus diakhiri beberapa waktu sebelum masa kelahiran normal dengan cara bedah seisar? 4. Jelaskan tujuan, sasaran, dan manfaat uji keteratogenikan keter atogenikan sesuatu obat? 5. Sebutkan kategori risiko obat yang berdasarkan criteria keamanan penggunaan bagi wanita hamil menurut FDA! Jelaskan adan beri contoh zat aktif obatnya!
JAWABAN :
1. Dalam uji keteratogenikan, sediaan uji harus diberikan pada masa organogenesis karena masa organogenesis merupakan masa pembentukan organ namun organ tersebut belum berfungsi dan efek keteratogenikan ini terlihat dari adanya cacat makroskopis dan mikroskopis yang meliputi kelainan tangan, kaki serta organ lainnya dan juga sistem rangka. Oleh karena itulah pada uji keteratogenikan, sediaan uji harus diberikan pada masa organogenesis. 2. Hewan yang dipilih sebagai subjek uji keteratogenikan sebaiknya memiliki daur esterus yang teratur, anaknya banyak, masih perawan, dan masa laktasinya pendek karena bila hewan uji memiliki daur esterus yang teratur, maka akan lebih mudah memperkirakan tingkat kesuburan hewan uji yaitu waktu perkawinan dan perkiraan lama kehamilan. Hewan yang dipilih yang yang jumlah anaknya anaknya banyak agar hasil yang diperoleh lebih akurat, karena akan lebih mudah membandingkan antara jumlah anak yang cacat/ mati dengan kontrol. Dipilih hewan uji yang masih perawan untuk mengeliminasi faktor yang tidak diinginkan dalam pengamatan janin dan sistem hormonal hewan uji yang masih perawan belum berubah. Untuk mendapatkan hewan uji yang yang masih perawan dilakuakn dengan cara pemisahan antara hewan uji jantan dan betinba setelah masa laktasinya berakhir. Dipilih hewan uji yang masa laktasinya pendek agar dapat dipisahkan antara hewan uji jantan dan betina sehingga dapat dihasilkan hewan uji yang murni dan masih perawan. 3. Masa bunting hewan harus diakhiri beberapa waktu sebelum masa kelahiran normal dengan cara bedah seisar karena supaya dalam uji teratogenik diperoleh data yang lebih akurat, karena apabila hewan uji dipejankan obat dan terjadi kecacatan pada janin yang 14
dilahirkan. Kecacatan tersebut bukan berasal dari obat yang dipejankan tapi dari posisi kelahirannya seperti sungsang atau terjepit untuk menghindari dimakannya anak yang lahir cacat itu oleh induknya. Oleh karena itu, masa bunting hewan uji harus diakhiri beberapa waktu sebelum kelahiran normal dengan bedah seisar. 4. Tujuan, sasaran, dan manfaat uji teratogenikan sesuatu obat yaitu : uji teratogenik merupakan salah satu jenis uji ketksikan khas, yaitu uji ketoksikan suatu obat yang diberikan selama proses atau masa organogenesis suatu obat dapat menyebabkan kelainan atau cacat bawaan pada janin yang dikandung oleh hewan uji dan apakah cacat tersebut berkerabat dengan dosis yang diberikan.
Tujuan Untuk mengetahui apakah suatu obat dapat menyebabkan kelainan/ cacat bawaan pada diri janin yang dikandung oleh hewan uji.
Sasaran Janin tikus yang masih berada dalam d alam kandungan
Manfaat Sebagai landasan evaluasi batas keamanan dan resiko penggunaan suatu obat oleh wanita hamil, utamanya yang berkaitan dengan obat yang diberikan dengan cacat bawaan janin yang dikandungnya. dikandungnya.
5. Kategori risiko obat yang berdasarkan kriteria keamanan penggunaan bagi wanita hamil menurut FDA yaitu :
Kategori A Penelitian pada wanita hamil dengan menggunakan pembanding tidak menunjukkan resiko peningkatan abnormalitas pada janin. Contoh : Zinc acetat dan Pyridoxine.
Kategori B Penelitian pada hewan uji ini menunjukkan bukti addanya bahaya obat terhadap janin, namun demikian belum ada penelitian yang memadai pada wanita hamil, dengan menggunakan pembanding atau penelitian pada hewan uji yang menunjukkan efek tak dikehendaki tapi tidak menunjukkan resiko terhadap janin. Contoh : Chlorphenamine dan Ciclopirox.
Kategori C Penelitian padda hewan uji telah menunjukkan efek yang tidak dikehendaki terhadap janin namun belum ada penelitian yang memadai pada wanita hamil, dengan menggunakan pembanding. pembanding. Contoh : Amoxapin dan Rifamisin Ri famisin
15
Kategori D Terdapat penelitian yang memadai pada wanita hamil dengan menggunakan pembanding/pengamatan menunjukkan resiko bagi janin. Namun demikian harus dipertimbangkan manfaat pemberiaan obat dibandingkan resiko yang timbul. Contoh Aminoglutethimide dan Arsenic trioxide.
Kategori X Penelitian yang memadai pada wanita hamil dengan menggunakan pembanding/ pada hewan yang telah menunjukkan bukti positif terjadinya abnormalitas janin. Penggunaan obat dengan kategori resiko ini, merupakan kontraindikasi bagi wanita yang sedang hamil/akan hamil. Contoh : Abarelix dan Alpprostadil.
16
