OBAT-OBAT TERATOGENIK PADA KEHAMILAN
I. Pendahuluan
Kehamilan adalah masa di mana seorang wanita membawa embrio atau fetus di dalam tubuhnya. Proses kehamilan di dahului oleh proses pembuahan satu sel telur yang bersatu dengan sel spermatozoa dan hasilnya akan terbentuk zigot. Zigot mulai membelah diri satu sel menjadi dua sel, dari dua sel menjadi empat sel dan seterusnya. Pada hari ke empat zigot tersebut menjadi segumpal sel yang sudah siap untuk menempel / nidasi pada lapisan dalam rongga rahim (endometrium). Kehamilan dimulai sejak terjadinya proses nidasi ini. Pada hari ketuju ketujuh h gumpal gumpalan an tersebu tersebutt sudah sudah tersusu tersusun n menjad menjadii lapisa lapisan n sel yang yang mengel mengelili ilingi ngi suatu suatu ruangan yang berisi sekelompok sel di bagian dalamnya. !amanya kehamilan mulai dari o"ulasi sampai partus adalah kira#kira $%& hari ('& minggu minggu)) dan tidak tidak lebih lebih dari dari && hari (' minggu). minggu). Kehami Kehamilan lan '& minggu minggu ini disebu disebutt kehamilan kehamilan matur (ukupbulan). (ukupbulan). *ila kehamilan kehamilan lebih dari ' minggu minggu disebut disebut kehamilan kehamilan postmatur. Kehamilan antara $% dan + minggu disebut dise but kehamilan prematur.Kehamilan yang terakhir ini akan mempengaruhi "iabilitas (kelangsungan hidup) bayi yang dilahirkan, karena bayi terlalum udaakan mempunyai prognosis yang buruk.itinjau dari tuanya kehamilan, kehamilan dibagi dalam bagian, masing#masing ) kehamil antriwulan pertama (antara & - $ minggu), $)kehamilan triwulan kedua (antara $ sampai $% minggu), dan ) kehamilan triwulan terakhir (antara $% sampai '& minggu). Pemakaian obat pada wanita hamil dapat menimbulkan masalah bukan saja akibat reaksi obat yang tidak diharapkan pada ibu, akan tetapi fetus juga harus dipertimbangkan sebag sebagai ai targ target et pote potens nsial ial.. ipe ipe reak reaksi si yang timbu timbull pada pada fetus fetus berg bergan antu tung ng pada pada taha tahap p perkembangan pada saat pemaparan obat yang bersangkutan. da ' tahap utama gestasi pada manusia yaitu 0 $ . Preimplantasi yang berlangsung $ hari sejak konsepsi sampai implantasi. $. 1rganogenesis selama hari ke# sampai ke#2+ kehamilan. . riwulan kedua dan ketiga#perkembangan fungsional dan pertumbuhan nyata terjadi pada gigi, sistem syaraf pusat, endokrin, genital dan sistem imun. '. ahap kelahiran yang relatif singkat yang mengakhiri kemungkinan pengaruh pemakaian obat ibu pada fetus. eratogen eratogenik ik berasal dari bahasa 3unani 3unani yang berarti menghasilkan menghasilkan monster, monster, lebih tepat disebut dismorfogenik. 1bat dapat menimbulkan respon teratogen bila diberikan selama
periode organogenesis yang berlangsung dari hari ke# sampai hari ke#2+ masa kehamilan. Pemaparan lebih dini dapat memberikan efek embriosida (membunuh embrio). Pemaparan fetus terhadap obat terjadi karena obat melewati jalur plasenta ibu#fetus. 4uatu bahan teratogen tunggal dapat menimbulkan berbagai malformasi dan suatu malformasi tunggal dapat diinduksi oleh sejumlah teratogen.
$
II. Definisi Teratoloi
eratogen adalah setiap zat yang bekerja selama masa perkembangan mudigah atau janin untuk menimbulkan perubahan bentuk atau fungsi yang menetap. eratologi adalah ilmu tentang semua kontribusi lingkungan terhadap terjadinya kelainan perkembangan. eratogen yang saat ini diketahui antara lain adalah zat kimia, "irus, agen lingkungan, faktor fisik dan obat. 5anita sering mengkonsumsi obat sewaktu hamil. alam sebuah studi terhadap hampir 6&& pasien pranatal di 7ihigan, melaporkan bahwa setiap wanita rata#rata menerima resep untuk obat selain "itamin. 1bat#obat yang sering digunakan adalah antiemetik, antisid, antihistamin, analgesik, antimikroba, antihipertensi, obat penenang, hipnotik dan diuretik. 8ukup banyak wanita hamil yang juga menyalahgunakan obat#obat terlarang selama kehamilan mereka. 4ebuah studi oleh 9ega dkk. mendapatkan bahwa 2,$ persen dari $6.'6' wanita yang datang untuk melahirkan di $&$ rumah sakit di 8alifornia pernah menggunakan satu atau lebih obat#obat terlarang, termasuk amfetamin, barbiturat, benzodiazepin, kanabinoid, kokain, metadon, opiat, atau fensiklidin. 4ebanyak +,: persen lainnya mengonsumsi alkohol, dan %,% persen merokok se belum melahirkan. Kata teratogen berasal dari bahasa 3unani yaituteratos, yang berarti monster. Karena penurunan kata ini mengisyaratkan adanya aat yang nyata, maka teratogen paling tepat didefinisikan sebagai suatu zat yang menimbulkan kelainan struktural. Karena kelainan struktural saat lahir sering langsung dikenali, keterkaitan hal tersebut dengan suatu zat tertentu sering mudah diperkirakan. ;amun, sebagian kelainan kongenital belum munul sampai beberapa waktu kemudian. 4uatuhadegen diambil dari kata hades, yang berartidewa yang memiliki helm yang membuatnya tak terlihat sehingga zatinidapat menggangu pematangan dan fungsi normal suatu organ. Trofogen adalah zat yang mengganggu pertumbuhan.
III. E!ide"ioloi
8aat lahir didefinisikan sebagai penyimpangan besar dari morfologi atau fungsi normal yang bersifat kongenital. 8aat lahir sering dijumpai, dan persen dari semua anak yang lahir di merika 4erikat mengalami malformasi struktur mayor yang diketahui sejak lahir. 4elain itu pada usia tahun, : persen teridentifikasi memiliki gangguan perkembangan, dan angka ini meningkat hingga $ sampai ' persen pada saat mereka masuk sekolah serta : persen sebelum usia % tahun. Kurang dari sepertiga pasien yang menjalani konsultasi genetik atas indikasi aat lahir menderita penyakit genetik primer. 4ebagian besar kelainan kongenital disebabkan oleh faktor#faktor non#herediter.
I#. E$aluasi Teratoen
8aat lahir pada seorang anak yang pada masa pranatal terpajan obat, zat kimia, atau bahan lingkungan tertentu biasanya menimbulkan keurigaan bahwa zat tersebut adalah suatu teratogen. 4ebelum dugaan tersebut dibuktikan, dan seperti diperlihatkan di tabel dan akan dijelaskan selanjutnya, ada sejumlah kriteria tertentu yang harus dipenuhi. abel . Kriteria untuk 7embuktikan eratogenisitas pada 7anusia yaitu 0
.
erbukti adanya pajanan suatu zat pada masa kritis perkembangan pranatal dari resep obat,
rekam medis, tanggal. $. emuan yang konsisten berdasarkan dua atau lebih studi epidemiologis berkualitas tinggi0 pengendalian faktor#faktor peranu, jumlah memadai, eksklusi faktor bias positif dan negatif, studi prospektif apabila mungkin, risiko relatif enam atau lebih. . Penjelasan klinis yang ermat mengenai kasus aat atau sindrom spesifik, apabila ada sangat membantu. '. Pajanan lingkungan yang jarang terjadi yang menyebabkan aat yang juga jarang dijumpai. 7ungkin tiga atau lebih kasus, ontoh0 antikoagulan oral dan hipoplasia hidung, metimazol dan aat kulit kepala, serta blok jantung ibu. 2. eratogenisitas pada hewan perobaan penting tetapi tidak esensial. +. Keterkaitan harus masuk akal seara biologis.
:.
Pembuktian dalam suatu sistem eksperimen bahwa zat bekerja pada keadaan yang tidak berubah. >nformasi yang penting untuk penegahan.
8atatan0 ;omor , $ dan atau , dan ' adalah kriteria esensial. ;omor 2, + dan : bermanfaat tetapi tidak esensial.
a.
8aat harus diirikan seara !engkap
b. Zat harus melewati plasenta 1bat atau bahan kimia harus melewati plasenta dalam jumlah memadai untuk seara langsung mempengaruhi perkembangan janin, atau mengubah metabolisme ibu atau plasenta dan menimbulkan efek tidak langsung pada janin. Penyaluran melalui plasenta bergantung pada pengikatan protein dan penyimpanan metabolisme ibu, ukuran molekul, muatan listrik dan kelarutan dalam lemak. 4elain itu, jaringan plasenta mengandung serangkaian enzim, termasuk sitokrom P#'2&, yang mungkin memetabolisme zat yang menyerang, dan pada trimester pertama memiliki membran yang relatif tebal sehingga memperlambat difusi. . Pajanan harus terjadi selama periode kritis perkembangan ?estasi dibagi menjadi periode#periode berikut0 .Periode praimplantasi, $ minggu sejak pembuahan sampai implantasi $.Periode mudigah, dari minggu kedua sampai kedelapan .Periode janin, dari minggu sembilan sampai aterm 4indrom#sindrom akibat pajanan obat diberi nama yang sesuai, efek mayor yang terjadi dalam % minggu pertama menyebabkan suatu embriopati, setelah usia gestasi % minggu, fetopati. Periode praimplantasi juga disebut sebagai periode @tuntas atau gagalA. Zigot mengalami pembelahan dari sel#sel membelah menjadi massa sel dalam dan luar. 8edera yang merusak sejumlah besar sel biasanya menyebabkan kematian mudigah. pabila hanya beberapa sel yang edera, biasanya terjadi kompensasi sehingga perkembangan berlanjut seara normal. Periode mudigah adalah yang paling kritis dalam kaitannya dengan malformasi struktural karena pada masa ini terjadi organogenesis. ?ambar. memperlihatkan periode
kritis perkembangan struktural untuk setiap organ. 4ebagai ontoh, jantung mengalami perkembangan struktur yang pesat antara minggu ke#,2 sampai +, dan sudah terbentuk lengkap pada minggu kedelapan. 1bat -obat yang menyebabkan malformasi jantung hanya menimbulkan efek apabila dikonsumsi selama periode ini. Karena itu, apabila pada seorang wanita yang mengkonsumsi suatu teratogen jantung didiagnosis hamil pada minggu ke#&, penghentian obat tidak akan bermanfaat.
perkembangan embrio dalam uterus 4epanjang periode janin, proses pematangan yang penting untuk perkembangan fungsi berlanjut, tetapi janin tetap rentan. 4ebagai ontoh, sepanjang kehamilan otak tetap rentan terhadap pengaruh lingkungan, misalnya pajanan alkohol. d. 4ebab dan kibat harus !ogis seara *iologis 4etelah mempertimbangkan farmakologi obat serta metabolisme ibu dan janin, apakah zat yang diurigai seara biologis dapat menimbulkan keaatan yang bersangkutanB Karena baik aat lahir maupun pajanan obat dan lingkungan adalah hal yang sering terjadi, dapat saja suatu pajanan dan suatu aat berkaitan seara temporal tetapi tidak seara kausatif. 4ebagai ontoh, wanita hamil sering mengutarakan kekhawatiran mengenai konsumsi makanan atau minuman yang mengandung aspartam. ;amun, aspartam dimetabolisme menjadi asam aspartat yang tidak menembus plasenta. e. 4tudi Cpidemiologis harus Konsisten emuan berulang kelainan khas yang berkaitan dengan kemungkinan pajanan lingkungan seyogyanya menimbulkan keurigaan. Kelainan#kelainan tersebut menakup kematian janin, hambatan pertumbuhan janin, kelainan struktural dan perubahan fungsi neurologis. C"aluasi
awal pajanan teratogen biasanya bersifat retrospektif, dan kemungkinan besar mengalami kendala bias ingatan, pelaporan yang kurang memadai dan penilaian populasi terpajan yang tidak lengkap.
obat, terutama
apabila
perobaan
dilakukan juga
pada
hewan yang
strukturnyamiripmanusia,maka semakin besar kemungkinan obat tersebut berefek pada manusia. ;amun, obat yang sedang dalam pengembangan sering diujikan ke hewan pada dosis yang sama dengan dosis toksik pada manusia, sehingga hasil pada janin sulit di interpretasi. 4elain itu, spesies hewan yang berbeda sering memberi respon yang berlainan terhadap obat yang sama. 7engandalkan data hewan semata bukanlah suatu tindakan yang tepat. #. %ar"a&o&ineti&a dan %ar"a&odina"i&a O'at Pada Keha"ilan
a) Darmakokinetika,',2 4ebagian besar obat yang digunakan oleh wanita hamil dapat menembus plasenta, sehingga embrio dan janin dalam masa perkembangan terpapar terhadap efek farmakologis dan teratogenik agen tersebut. Daktor#faktor kritis yang mempengaruhi transfer obat menembus plasenta dan efek obat terhadap janin yaitu0 ) sifat fisikokimiawi, $) keepatan menembus plasenta dan jumlah yang menapai janin, ) durasi paparan, ') sifat distribusi pada jaringan janin yang berbeda, 2) tahap perkembangan janin dan plasenta pada saat pemaparan, dan +) efek obat yang digunakan seara kombinasi. ,',2 .Kelarutan lipid 4ebagaimana halnya pada membran biologis lainnya, lintasan obat melalui plasenta tergantung pada kelarutan dalam lipid dan tingkat ionisasi obat. 1bat lipofilik ederung menyebar dengan mudah menembus plasenta dan memasuki sirkulasi janin. 7isalnya, thiopental, suatu obat yang lazim digunakan untuk seksio esarean, dapat segera menembus plasenta dan dapat menyebabkan sedase atau apne pada bayi yang baru lahir. 1bat yang sangat mudah mengion seperti suinylholine dan tubourarine, yang juga digunakan untuk seksio esarean, menembus plasenta seara perlahan#lahan dan menapai konsentrasi yang
sangat rendah pada janin. >mpermeabilitas plasenta terhadap senyawa polar lebih bersifat relatif dan tidak mutlak. pabila gradien konsentrasi ibu#janin yang diapai ukup tinggi, maka senyawa polar dapat menembus plasenta dalam jumlah yang dapat diukur. 4aliylate, yang hampir seluruhnya mengion pada ph fisiologis, menembus plasenta dengan epat. katan protein erajat ikatan obat dengan protein plasma khususnya albumin, diduga juga mempengaruhi keepatan dan jumlah obat yang ditransfer. 5alaupun demikian, jika suatu senyawa memiliki kelarutan dalam lipid tinggi, senyawa tersebut tidak akan banyak dipengaruhi oleh ikatan protein. ,',2 '.7etabolisme obat pada plasenta dan janin erdapat dua mekanisme yang membantu melindungi janin dari obat yang terdapat dalam sirkulasi maternal ) plasenta itu sendiri berperan sebagai suatu sawar semipermeabel dan sebagai tempat metabolisme beberapa obat yang melaluinya. *eberapa jenis reaksi oksidasi aromatis yang berbeda (misal, hidroksilasi, ;#dealklasi, demetilasi) telah terbukti terjadi dalam jaringan plasenta. Penobarbital dioksidasi dengan ara ini. 4ebaliknya, diduga kapasitas metabolik plasenta dapat menyebabkan pembentukan metabolit yang bersifat toksik, sehingga plasenta meningkatkan toksisitas (misalnya etanol, benzpyrene). $) obat yang telah menembus plasenta kemudian memasuki sirkulasi janin melalui "ena umbilikus. Kira#kira '&#+& E aliran darah "ena umbilikus masuk ke hati janin, sedangkan sisanya tanpa melalui hati dan memasuki sirkulasi umum janin. ,',2
b) Darmakodinamika,',2 .Kerja obat maternal Cfek obat pada jaringan reproduksi (payudara, rahim dan sebagainya) pada wanita hamil kadang-kadang diubah oleh lingkungan endokrin yang disesuaikan dengan tahapan kehamilan. Cfek obat pada jaringan maternal lainnya tidak berubah seara bermakna karena
terjadinya kehamilan, meskipun dalam konteks fisiologis mungkin berubah dan memerlukan penggunaan obat yang tidak diperlukan oleh wanita yang sama pada saat ia tidak hamil. ,',2 $.Kerja obat terapeutik pada janin erapeutik janin merupakan suatu bidang baru dalam farmakologi perinatal. *idang ini meliputi pemberian obat pada wanita hamil dengan janin sebagai target obat. 4aat ini, kortikosteroid digunakan untuk menstimulasi maturasi paru janin apabila diduga akan terjadi kelahiran kurang bulan. ,',2 .Kerja obat toksik yang diprediksi dalam janin Penggunaan opioid seara kronis oleh ibu diduga menimbulkan ketergantungan pada janin dan bayi yang baru lahir. Ketergantungan tersebut diduga menjadi nyata setelah kelahiran sebagai suatu sindrom putus obat neonatus. oksisitas obat yang kurang dipahami dengan baik disebabkan oleh penggunaan penghambat enzim pengubah angiotensin (8C >nhibitor) selama kehamilan. 1bat tersebut dapat menimbulkan kerusakan ginjal yang bermakna dan ire"ersibel dalam janin, sehingga merupakan kontraindikasi pada wanita hamil. Cfek yang tidak diinginkan juga mungkin tertunda atau munul dalam waktu yang lebih lambat, seperti dalam kasus janin perempuan yang terpapar diethylstilbestrol (C4), yang dapat meningkatkan risiko terjadinya adenokarsinoma pada "agina setelah masa puber. ,',2 '.Kerja obat teratogenik 4uatu paparan tunggal intrauterin pada suatu obat dapat mempengaruhi struktur janin yang mengalami perkembangan pesat pada saat paparan. halidomide adalah salah satu ontoh obat yang dapat sangat mempengaruhi perkembangan anggota badan hanya setelah pemaparan singkat. Paparan tersebut harus terjadi pada periode kritis dalam perkembangan anggota badan. Fisiko phocomelia karena thalidomide terjadi selama minggu keempat sampai ketujuh masa kehamilan karena pada masa tersebut terjadi perkembangan lengan dan kaki. 7ekanisme teratogenik. 7ekanisme dari berbagai obat untuk menimbulkan efek teratogenik masih sangat kurang dipahami dan kemungkinan bersifat multifaktor. 7isalnya obat dapat memiliki efek langsung pada jaringan maternal dengan efek sekunder atau efek tidak langsung pada jaringan janin. 1bat dapat mengganggu penyaluran oksigen atau zat makanan melaui plasenta sehingga menimbulkan efek pada jaringan janin yang mengalami metabolisme dengan epat. Pada akhirnya, obat dapat memiliki efek langsung yang penting pada proses diferensiasi dalam jaringan yang sedang berkembang. ,',2 Perumusan suatu teratogen. =ntuk dapat digolongkan dalam teratogen, suatu alon substansi atau proses seyogianya () menimbulkan suatu tatanan malformasi yang khas,
menunjukkan suatu selekti"itas untuk target organ tertentu, ($) munul efek pada suatu tahapan khusus dari perkembangan janin, yaitu selama waktu organogenesis yang terbatas pada organ target dan () terbukti terdapat hubungan dengan dosis. ,',2
#I. Klasifi&asi %ood and Dru Ad"inistration
4istem pengurutan yang dikembangkan untuk memberikan petunjuk terapeutik berdasarkan kemungkinan manfaat dan risiko bagi ibu dan janin diperlihatkan pada tabel $. ;amun, pengurutan ini mungkin didasarkan pada laporan#laporan kasus atau data hewan yang terbatas, dan pembaruan terhadap urutan ini kadang#kadang berjalan lamban. he eratology 4oiety Publi ffairs 8ommittee (66') menganjurkan bahwa sistem pemeringkatan yang sekarang ditinggalkan untuk digantikan dengan sistem pengurutan berbasis ilmiah yang saat ini sedang dikembangkan.,,+,:,% abel $. Kategori obat berdasarkan Dood nd rug dministration ,,+,:,% .Kategori 1bat yang telah dipakai oleh sejumlah wanita hamil dan wanita mampu hamil tanpa disertai kenaikan frekuensi malformasi janin atau pengaruh buruk, baik seara langsung maupun tidak langsung terhadap janin. 8ontoh obat yang masuk kategori ini misalnya antipiretik parasetamol, antibiotika penisilin, isoniazid, glikosida jantung, eritromisin , bahan# bahan hemopoetik seperti besi dan asam folat, dan lain#lain. $.Kategori * 1bat#obat dimana pengalaman pemakaian oleh wanita hamil atau mampu hamil masih terbatas tetapi tidak ada kenaikan frekuensi malformasi janin atau pengaruh buruk seara langsung maupun tidak langsung terhadap janin. Karena riwayat pengalaman pemakaian pada manusia terbatas, maka kelompok ini terbagi#bagi berdasarkan penemuan#penemuan studi toksikologi pada binatang. a.
*0 Penelitian pada binatang tidak menunjukkan adanya kenaikan kejadian kerusakan janin
(fetal damage). 7isalnya obat#obat simetidin, dipiridamol, spektinomisin. b. *$ 0 Penelitian pada binatang tidak memadai dan masih kurang, tetapi data yang ada juga tidak menunjukkan peningkatan kejadian kerusakan janin. 4ebagai ontoh adalah amfoterisin, dopamine, asetil kistein, alkaloid beladona, dan lain#lain.
.
*0 Penelitian pada binatang menunjukkan peningkatan kejadian kerusakan janin, tetapi belum tentu bermakna pada manusia. 8ontoh karbamasepin, pirimetamin, griseoful"in, trimetoprim, dan mebendazol. .Kategori 8 1bat#obat yang karena efek farmakologiknya dapat menyebabkan pengaruh buruk pada janin tanpa disertai malformasi anatomik. Pengaruh ini kemungkinan dapat membaik kembali (re"ersible). 7isalnya fenotiazin, analgetika narkotika, antiinflamasi non steroid, aspirin, rifampisin, antiaritmia, 8a#hannel bloker, diuretika dan lain#lain. '.Kategori 1bat#obat yang telah menyebabkan kenaikan kejadian malformasi janin pada manusia atau menyebabkan menyebabkan kerusakan pada janin yang tidak dapat membaik lagi (ire"ersibel). 1bat#obat ini juga mempunyai efek farmakologik yang merugikan terhadap janin . 8ontoh 0 Denitoin, pirimidon, fenobarbiton, "alproat, klonasepam, kinine, kaptopril, obat#obat sitotoksik, antikoagulan, androgen, dan steroid anabolik dan lain#lain. Pemakaian pada kehamilan harus dihindari sedapat mungkin. 2.Kategori G 1bat#obat yang telah terbukti mempunyai resiko tinggi untuk dipakai pada kehamilan karena pengaruh yang menetap (ire"ersibel) terhadap janin. Kontraindikasi mutlak pada kehamilan atau kemungkinan hamil. ermasuk disini misalnya isotretionin.
#II. Me&anis"e Geneti& dan %isiolois Teratoenisitas
eratogen kemungkinan bekerja dengan ara mengganggu proses#proses patogenetik spesifik yang menyebabkan kematian sel, perubahan pertumbuhan jaringan, kelainan diferensiasi sel, atau gangguan terhadap perkembangan normal. 7ekanisme bagaimana sebagian besar teratogen ini mengganggu proses#proses tersebut tidak diketahui. =ntuk beberapa zat, mekanisme yang diperkirakan diperoleh dari pengamatan klinis dan riset pada hewan. 4ebagian teratogen mengganggu satu atau lebih proses diatas, dan kombinasi beberapa obat dapat saling menguatkan. ua mekanisme teratogenisitas yang sudah dipastikan adalah gangguan metabolisme asam folat dan pembentukan zat antara oksidatif. a.
?angguan metabolisme asam folat
*eberapa kelainan kongenital, termasuk defek tabung saraf, aat jantung, serta bibir sumbingdan langitan diperkirakan disebabkan oleh gangguan pada jalur metabolisme asam folat. sam folat adalah zat esensial untuk pembentukan metionin, yang merupakan suatu kofaktor dalam sintesis F; dan ;, dan diperlukan untuk metilasi protein, lemak dan mielin. nteraksi penyakit ibu dan susunan genetik ibu dan janin akan menentukan beberapa efek obat. 4ebagai ontoh, wanita peandu alkohol sering mengalami kekurangan gizi dan menyalahgunakan obat lain. Hanin yang terpajan ke berbagai pengaruh yang merugikan ini berisiko lebih tinggi mengalami malformasi dari pada mereka yang terpajan alkohol. d. Komposisi genetik janin 7ungkin banyak kelainan yang sekarang digolongkan sebagai kelainan multifaktorial disebabkan oleh interaksi lingkungan dan beberapa gen yang mengalami perubahan. 4ebagai ontoh, janin yang terpajan hidantoin lebih besar kemungkinannya mengalami kelainan apabila janin tersebut bersifat homozigot untuk suatu mutasi gen yang menyebabkan rendahnya kadar epoksida hidrolase. e. ?en sentral empat kerja obat sebagai bahan teratogenik dapat melalui gen sentral, yaitu pusat yang akan mengatur dan mengendalikan pertumbuhan gen berikutnya, merupakan protein inti yang bertindak sebagai pengatur dan pengontro turunan gen. ?angguan dari gen sentral dapat menyebabkan pengendalian turunan gen berikutnya tidak terkontrol sehingga menyimpang dari pertumbuhan normal dan menimbulkan gangguan fungsi. ,6 f. Pajanan ayah erpajannya ayah ke obat atau pengaruh lingkungan mungkin meningkatkan risiko kelainan pada janin. *eberapa mekanisme diperkirakan berperan. 4alah satunya adalah induksi suatu mutasi gen atau kelainan kromosom di sperma. Karena proses pematangan sel#sel germinati"um menjadi spermatogonia fungsional memerlukan waktu +' hari, pajanan obat pada setiap saat selama $ bulan sebelum konsepsi dapat menyebabkan mutasi. Kemungkinan
kedua adalah obat diairan seminalis dapat terpajan kelanin saat koitus. Ketiga, sel germinati"um pria yang terpajan obat atau agen lingkungan dapat mengubah etakan genom atau menyebabkan perubahan lain pada ekspresi gen. #III. O'at-O'at Teratoeni& ,,',:,6
Humlah obat atau pengobatan yang diduga kuat atau terbukti merupakan teratogen pada manusia masih sedikit (tabel ). 1bat yang baru atau jarang digunakan harus dianggap memiliki potensi teratogenik, dan hanya diberikan pada kehamilan apabila manfaatnya melebihi semua risiko teoritis. abel . 1bat atau zat yang diurigai atau terbukti merupakan teratogen pada manausia. 8C >nhibitor
anazol
lkohol
ietilstilbestrol
minopterin
Ctretinat
ndrogen
!itium
*usulfan
7etimazol
Karbamazepin
7etotreksat
Klorbifenil
Penisilamin
Kumarin
Denitoin
4iklofosfamid
>odium radioaktif
etrasiklin
sam 9alproat
rimetadion
a) lkohol Ctil alkohol adalah salah satu teratogen yang paling poten.
hidung pendek, dan jaringan palpebra pendek. i merika 4erikat, alkohol adalah salah satu kausa retardasi mental yang paling sering ditemukan. nak yang terkena biasanya mengalami hiperakti"itas dan iritabilitas persisten pada tahun pertama.,6 osis pajanan. osis ambang yang aman untuk pemakaian alkohol selama kehamilan belum pernah diketahui. 5anita yang berisiko paling tinggi memiliki anak yang aat adalah mereka yang seara kronis mengkonsumsi alkohol dalam jumlah besar dan mereka melakukan pesta minuman keras. ,6 b) Pengobatan antikon"ulsan elah dipastikan bahwa wanita epilepsi memiliki peningkatan risiko mengalami malformasi janin bahkan tanpa terpajan pengobatan antikon"ulsan. 8aat yang paling sering sering dilaporkan, tanpa memandang apakah ibu mendapat obat atau tidak adalah sumbing orofasial dan penyakit jantung kongenital. ,6 Denitoin.
sangat
dipengaruhi
oleh
susunan
genetik
janin,
ketidakmampuan
menghasilkan epoksida hidrolase dalam kadar normal. ,6 Karbamazepin. ntikon"ulsan yang sering diresepkan ini selama bertahun#tahun dianggap merupakan obat pilihan pada kehamilan. ;amun, Hones dkk, kemudian melaporkan peningkatan bermakna tiga malformasi minor atau lebih pada anak yang terpajan karbamazepin. ?ambaran sindrom karbamazepin yaitu0 kelainan kraniofasialis, fisura palpebra miring keatas, hidung pendek, lipat epikantus, aat ekstremitas, hipoplasia falang distal, kuku, defisiensi pertumbuhan, defisiensi mental. ,6 rimetadion dan Parametadion. 1bat#obat ini kadang digunakan untuk mengobati epilepsi petit mal. Karena potensi teratogenisitasnya yang tinggi, kedua obat ini dihindari. ,6 sam "alproat. Hanin yang terpajan obat ini pada trimester pertama memiliki risiko sampai $& persen untuk mengalami spina bifida. Karena aat ini hampir selalu terletak didaerah lumbosaral, besar kemungkinan bahwa obat ini bekerja seara langsung pada sebuah gen homeboI yang mengendalikan perkembangan struktur kaudal. sam "alproat juga dilaporkan menyebabkan beberapa kelainan wajah minor.,6 ) 4enyawa 5arfarin 1bat-obat golongan ini memiliki berat molekul rendah, mudah menembus plasenta, dan dapat menyebabkan efek yang signifikan pada janin serta bersifat teratogenik.
memperkirakan bahwa seperenam dari janin yang terpajan akan lahir aat, dan seperenam lainnya akan mengalami abortus atau lahir mati. ?insberg dan nhibitor Cnzim Pengubah ngiotensin (8C >nhibitor) *anyak laporan yang mengaitkan obat#obat anti hipertensi ini dengan aat janin. 1bat yang paling sering dikaitkan adalah enalapril, walaupun kaptopril dan lisinopril diperkirakan juga terlibat. *elum pernah dilaporkan adanya malformasi struktural dari pajanan trimester pertama. =mumnya terjadi hambatan pertumbuhan awitan lambat dan oligohidramnion, diikuti oleh anuri dan hipotensi neonatus yang berat dan berkepanjangan. Konsekuensi
paling
berat
adalah
disgenesis
tubulus
ginjal,
yang
menyebabkan
oligohidramnion awitan dini, hipoplasia paru dan kontraktur ekstremitas serta kematian perinatal. . Pemendekan ekstremitas relatif j uga pernah dilaporkan. ,:,6 4emua kelainan ini diperkirakan disebabkan oleh hipotensi dan hipoperfusi janin berkepanjangan yang menyebabkan iskemia ginjal, disgenesis tubulus ginjal, dan kemudian anuri. 1ligohidramnion yang terjadi menghambat perkembangan normal paru dan menyebabkan kontraktur ekstremitas. Penurunan perfusi juga menyebabkan hambatan pertumbuhan. ,:,6 idak semua janin terkena, dan tidak tersedianya data epidemiologis menghambat penghitungan risiko. ;amun, ber"ariasinya respon janin mungkin disebabkan oleh "ariasi genetik dalam gen 8C. >ndi"idu yang homozigot untuk delesi 2& bp dalam gen ini memiliki akti"itas 8C serum yang tinggi, sementara mereka yang homozigot untuk suatu in"ersi fragmen yang sama memperlihatkan akti"itas yang rendah.
e) Fetinoid ?olongan retinoid, khususnya "itamin , adalah zat esensial untuk pertumbuhan normal, deferensiasi jaringan, reproduksi dan penglihatan. Fetinoid diperaya mengaktifkan empat kelompok gen homeboI selama embriogenesis. efisiensi "itamin adalah suatu masalah kesehatan diseluruh dunia namun di merika 4erikat hal ini jarang dijumpai. ,6 9itamin . erdapat dua bentuk "itamin dialam. *eta karoten adalah prekursor pro"itamin . Zat ini ditemukan dalam buah dan sayur serta belum pernah dibuktikan menyebabkan aat lahir. Fetinol adalah "itamin bentuk jadi. *anyak makanan mengandung "itamin , tetapi hanya hati hewan yang dibesarkan di Cropa dan hati beruang kutub yang mengandung dosis toksik. *elum jelas apakah "itamin dosis tinggi bersifat teratogenik. Penelitian prospektif paling besar menge"aluasi sebuah kohort yang terdiri dari '$ wanita yang mengkonsumsi &.&&& sampai &.&&& >= "itamin setiap hari selama 6 minggu pertama dan yang mengontak salah satu dari Curopan eratology 4er"ie. sotretinoin. *eberapa isomer memperlihatkan akti"itas biologis "itamin , dan karena merangsang diferensiasi sel epitel, zat#zat ini terutama digunakan untuk kelainan kulit. >sotretinoin adalah asam #is#retinoat dan sangat efektif mengobati akne kistik. 1bat ini juga dianggap sebagai salah satu teratogen paling poten jika sering digunakan. Pajanan pada trimester pertama menyebabkan tingginya angka kematian janin dan malformasi pada janin yang bertahan hidup dengan frekuensi setara dengan yang dijumpai pada pemakaian talidomid. Kelainan yang pernah dilaporkan hanya pada pemakaian trimester pertama. Fata# rata waktu paruh di dalam serum adalah $ jam, dan kelainan tidak meningkat pada wanita yang menghentikan terapi sebelum konsepsi. 7alformasi yang khas biasanya mengenai kranium dan wajah, jantung, susunan saraf pusat, dan timus. 7alformasi kraniofasial yang paling berkaitan dengan isotretinoin adalah mikrotia atau anotia bilateral tetapi sering asimetris yang sering disertai agenesis atau stenosis kanalis aurikularis eksterna. 8aat lain menakup gangguan perkembangan tulang wajah dan tengkorak serta sumbing palatum. 8aat jantung tersering adalah konotrunkal (batang arteri berbentuk keruut), dan hidrosefalus adalah aat susunan saraf pusat tersering. Kelainan timus menakup aplasia, hipoplasia, atau malposisi. ampaknya tidak terdapat dosis atau periode pajanan trimester
pertama yang aman. >nsidensi tidak dipengaruhi oleh lama pajanan, dan sepertiga wanita yang menggunakan obat ini selama kurang dari satu minggu melahirkan anak yang aat. ,6 f)
Cstrogen. ari banyak senyawa, sebagian besar zat estrogenik tidak mempengaruhi perkembangan janin.,6 ietilstilbestrol. 4ejak tahun 6'& sampai 6:, antara $ sampai & juta wanita hamil mengkonsumsi C4 untuk menguatkan kehamilan risiko tinggi. 1bat ini kemudian dibuktikan tidak menghasilkan efek bermanfaat, dan pemakiannya untuk tujuan ini ditinggalkan. >> pada janin apabila diberikan untuk jangka panjang. Fisiko ototoksisitas pada pemberian semua aminoglikosida adalah sekitar #$ persen. ,6 4ulfonamid. 5alaupun obat golongan ini mudah melewati plasenta, kadarnya didalam darah janin lebih rendah dari pada kadar di ibu. 1bat ini bersaing dengan bilirubin memperebutkan tempat pengikatan dan dapat menyebabkan hiperbilirubinemia apabila digunakan menjelang persalinan pada bayi prematur. *elum ada penelitian yang mengkaji
kemungkinan keterkaitan obat#obat sulfa dengan kelainan kongenital. rimetropim digunakan bersama dengan suatu sulfonamid, dan karena merupakan antagonis folat, beberapa penulis menganjurkan agar pemberian obat ini dilakukan dengan hati#hati, namun, kelainan kongenital tidak dilaporkan meningkat. ,6 ?riseoful"in. Dungisida oral ini digunakan untuk mengobati infeksi jamur di kulit, kuku dan kulit kepala. erdapat satu laporan tentang kemungkinan keterkaitan dengan kembar siam. Penelitian#penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan kelainan susunan saraf pusat dan tulang rangka. ,6 Fiba"irin. 1bat anti"irus ini diberikan melalui inhalasi aerosol untuk mengobati infeksi "irus sinsitium saluran nafas pada bayi dan anak. 5anita hamil mungkin terpajan obat selagi bekerja di ruang perawatan anak intensif. *erdasarkan penelitian pada hewan, obat ini memiliki potensi teratogenik yang bermakna. 1bat ini seara konsisten menyebabkan hidrosefalus dan kelainan ekstremitas pada model hewan pengerat. ,6 i)
alidomid >ni adalah obat ansiolitik dan sedatif yang tersohor sebagai teratogen manusia. 1bat ini menyebabkan malformasi pada sekitar $& persen kehamilan yang terpajan, terutama terbatas pada struktur#struktur yang berasal dari lapisan mesoderm seperi ekstremitas, telinga, sistem kardio"askuler, dan otot usus. 8aat tulang dapat berkisar dari kelainan bentuk atau ukuran sampai tidak adanya seara total satu tulang atau segmen ekstremitas.,6
I(. Kesi"!ulan
4elama pertumbuhan embrio dalam rahim kepekaan terhadap bahaya lingkungan paling tinggi dibandingkan dengan periode lain dalam siklus kehidupan dan dengan demikian dapat menimbulkan kelainan bawaan, gangguan morfologis tetap waktu lahir atau efek lain yang tidak diharapkan yang baru akan tampak pada kehidupan lebih lanjut. $ 4uatu obat bersifat embriotoksik atau dismorfogenik bila berakumulasi pada embrio yang seara genetik peka. imbul serta beratnya kelainan bawaan bergantung pada banyak faktor antara lain0 sifat obat (poten, lemah atau non#teratogenik), kemampuan obat menapai embrio/fetus dalam bentuk bebas, perioda gestasi waktu obat digunakan, dosis dan lama pemakaian obat, susunan genetik dan kepekaan fetus yang sebaliknya juga bergantung pada usia, status nutrisi dan kesehatan ibu. $ 4eara umum semua obat yang masuk ke dalam sirkulasi ibu mungkin menembus plasenta meskipun dalam jumlah yang berlainan, oleh karena itu sebaiknya dalam masa
kehamilan obat hanya digunakan apabila memang terbukti ada manfaat spesifik bagi ibu maupun fetus.$
