DIAGNOSIS DAN PENGELOLAAN PYELONEFRITIS AKUT Wimba Candrikaningrum 1, Suzanna Ndraha 2 1 Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Jakarta, Indonesia. 2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUD Koja
ABSTRACT
Acute pyelonephritis is an infectious inflammatory disease involving the kidney parenchyma and renal pelvis. Gram negative bacteria are the most common causative agents including E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter and Pseudomonas. Pseudomonas. Gram positive bacteria are less commonly seen but include Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus. aureus. The infection usually ascends from lower urinary tract, with the exception of S aureus, aureus, which usually is spread by a hematogenous route. Women are approximately five times more likely than men to be hospitalized with this condition. Urine cultures are positive in 90 percent of patients with with acute acute pyelon pyeloneph ephrit ritis, is, and cultur cultures es should should be obtain obtained ed before before antibi antibioti oticc therap therapy y is initia initiated. ted. Urine and blood blood cultur cultures es are obtain obtained ed to identi identify fy the causat causative ive agent agent and to determine determine antimicrobal antimicrobal sensitivity. sensitivity. Urine culture should be repeated repeated one to two weeks after completion of antibiotic therapy. Key words : acute pyelonephritis, infections, cultures, antibiotic
ABSTRAK
Pielonefritis akut adalah infeksi melibatkan parenkim ginjal dan pelvis ginjal. Bakteri gram negatif negatif adalah agen penyebab penyebab yang paling paling umum termasuk E termasuk E coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter dan Pseudomonas. Pseudomonas. Bakteri Bakteri gram positif kurang sering menjadi menjadi penyebabny penyebabnyaa mencakup Enterococcus faecalis dan Staphylococcus aureus. aureus. Infeks Infeksii biasan biasanya ya naik naik dari dari saluran kemih bagian bawah, dengan pengecualian S aureus, aureus, yang biasanya disebarkan secara hematogen. Perempuan sekitar lima kali lebih mungkin dibandingkan pria untuk dirawat di rumah sakit dengan kondisi ini. Kultur urin positif pada 90% pasien dengan pielonefritis akut, dan harus diperoleh sebelum terapi antibiotik dimulai. Kultur urin dan darah diperoleh untuk mengidentifikasi agen penyebab dan untuk menentukan sensitivitas antimicrobal. Kultur urin harus diulang 1-2 minggu setelah selesai terapi antibiotik. Kata kunci: pyelonefritis akut, infeksi, kultur, antibiotik
Pendahuluan
Pielonefriti Pielonefritiss akut adalah infeksi infeksi saluran saluran kemih bagian atas, khususnya khususnya bagian parenkim ginjal dan renal pelvis. Pielonefritis akut dianggap rumit jika infeksi disebabkan oleh patogen yang khas pada pasien imunokompeten yang memiliki anatomi saluran kemih yang normal dan fungsi fungsi ginjal. ginjal. Misdiagnosi Misdiagnosiss dapat menyebabkan menyebabkan sepsis, abses ginjal, ginjal, dan
pielonefritis kronis yang dapat menyebabkan hipertensi sekunder dan gagal ginjal. Faktor risiko untuk pielonefritis akut yang rumit adalah orang-orang yang rentan terhadap infeksi (tabel 1). Sekitar 250.000 kasus pielonefritis akut terjadi setiap tahun, sehingga lebih dari 100.000 dirawat. 1 Perempuan sekitar lima kali lebih mungkin dibandingkan pria untuk dirawat di rumah sakit dengan kondisi ini. Namun, wanita memiliki tingkat kematian lebih rendah daripada laki-laki. Pielonefritis akut terjadi pada 1-2% wanita hamil, meningkatkan risiko persalinan prematur dan berat badan lahir rendah. TABEL 1. Faktor risiko untuk pielonefritis akut yang rumit.
2,3
Risk factor Age
Infants Elderly (> 60 years of age)
Anatomic/functiona Polycystic kidney disease l abnormality Horseshoe kidney
Double ureter Ureterocele Vesicoureteric reflux Foreign body
Urinary, ureteric, or nephrostomy catheters Calculus
Immunosuppressed Diabetes mellitus state Sickle cell disease
Transplantation Malignancy Chemoradiation Male sex
Anatomic abnormalities Prostatic obstruction
Obstruction
Foreign body Calculi
Bladder neck obstruction Posterior urethral valve Benign prostatic hypertrophy Neurogenic bladder Miscellaneous
Inappropriate antibiotics Resistant organisms Instrumentation
Patogenesis
Kebanyakan dari infeksi parenkim ginjal terjadi sekunder karena infeksi bakteri yang naik dari uretra dan kandung kemih. Pada pria, prostatitis dan hipertrofi prostat menyebabkan obstruksi uretra hingga predisposisi terjadinya bacteriuria. Pielonefritis akut yang hematogen terjadi paling sering pada pasien sakit kronis dan pada orang yang menerima terapi imunosupresif. Lebih dari 80% dari kasus pielonefritis akut, etiologinya adalah Escherichia coli. Penyebab lain antara lain bakteri gram negatif, Staphylococcus saprophyticus dan enterococci. Spektrum mikroba yang terkait dengan berbagai jenis infeksi saluran kemih (ISK) sangatlah luas (Tabel 2).4 Pada pasien usia lanjut, E. Coli kurang menjadi penyebab (60 persen) dari pielonefritis akut. Peningkatan penggunaan kateter dan instrumen di antara pasien tersebut predisposisi terhadap infeksi dengan gram negatif lainnya seperti Proteus, Klebsiella, Serratia, atau Pseudomonas.
TABEL 2. Organisme mikroba Menyebabkan Jenis Spesifik dari Infeksi Saluran Kemih
4
Microbial organism Escherichia coli Staphylococcus saprophyticus
Acute uncomplicated cystitis (%)* 68
Acute uncomplicated pyelonephritis (%) 89
Complicated UTI (%)
32
Catheterassociated UTI (%) 24
8
0
1
0
6
4
4
6
4
4
5
8
3
0
22
7
0
0
20
9
3
5
10
11
0
0
15
8
Proteus Klebsiella Enterococci Pseudomonas Mixed Yeast
Pasien yang memiliki diabetes mellitus cenderung memiliki infeksi yang disebabkan oleh Klebsiella, Enterobacter, Clostridium, atau Candida. Pasien tersebut juga berada pada peningkatan risiko dari perkembangan pielonefritis emphysematous dan nekrosis papiler, lalu dapat menyebabkan shock dan gagal ginjal.2 Bakteriuria berkembang lebih dari 50 persen pasien yang melakukan kateterisasi selama lebih dari lima hari, dan hampir semua pasien yang memiliki kateter selama lebih dari satu bulan.2 Pielonefritis akut dapat juga terjadi dalam waktu dua bulan setelah transplantasi ginjal pada 30 sampai 50 persen dari pasien. 3 Pielonefritis akut dianggap rumit pada pria yang memiliki kelainan saluran kemih dan pembesaran prostat menyebabkan obstruksi uretra dengan berkemih tidak lancar. Gejala Klinis
Gejala pielonefritis akut sangat luas, mulai dari penyakit ringan sampai sepsis. 2 Untuk mendiagnosa pielonefritis akut, bergantung pada bukti ISK dari hasil urinalisis atau kultur, bersama dengan tanda-tanda dan gejala ISK bagian atas seperti demam menggigil, nyeri pinggang, mual, muntah, dan nyeri tekan sudut kostovertebral. Gejala untuk memperkirakan adanya sistitis (disuria, frekuensi kencing kandung kemih, dan nyeri suprapubik) mungkin juga hadir. Dalam sebuah penelitian pada perempuan berusia muda dan setengah baya yang mempunyai gejala dengan demam dan piuria, 98% nya memiliki pielonefritis akut. Dengan tidak disertai demam, 16% diberikan diagnosis alternatif. Namun, hingga sepertiga dari pasien yang berusia tua dengan pielonefritis akut tidak demam, dalam 20 persen pasien usia lanjut, gejala yang dominan adalah gangguan pada pencernaan atau pernafasan. 2 demam dan leukositosis mempunyai nilai yang kecil dalam mendiagnosis pielonefritis akut pada pasien yang memiliki kateter kandung kemih, terutama bila infeksi disebabkan oleh kokus gram
positif atau Candida. Diagnosis banding dari pielonefritis akut termasuk penyakit radang panggul, kolesistitis, apendisitis, pneumonia lobus bawah, dan prodrom dari herpes zoster. Pemeriksaan untuk diagnosis
Urinalisis dan kultur urin mengkonfirmasi diagnosis pielonefritis akut. Konsensus definisi pielonefritis yang dikeluarkan oleh Infectious Diseases Society of America (IDSA) menyebutkan kultur urin menunjukkan setidaknya 10.000 colony-forming units (CFU) per mm3 dan gejala yang kompatibel untuk diagnosis. Spesimen urin umumnya diperoleh dari midstream urin dan pada penelitian menunjukkan pembersihan tidak menurunkan tingkat kontaminasi pada orang dewasa. Piuria hadir hampir semua pasien dengan pielonefritis akut dan dapat dideteksi dengan uji esterase leukosit atau tes nitrit. Kombinasi dari esterase leukosit dan tes nitrit (dengan hasil positif pada keduanya) untuk ISK lebih spesifik tetapi kurang sensitif daripada dilakukan tes masing-masing. 5 Dapat dilihat pada (Tabel 3) . Hematuria mungkin hadir pada pasien dengan sistitis dan pyelonephritis.1 Dalam beberapa kasus yang rumit, analisis pewarnaan gram urin dapat membantu dalam pilihan opsi awal antibiotik therapy. Kultur urin positif pada 90% pasien dengan pielonefritis akut, dan kultur spesimen harus diperoleh sebelum memulai terapi antibiotik. Kultur darah telah direkomendasikan untuk pasien rawat inap, hingga 20% dari pasien ini memiliki kultur yang positif.2 Namun, penyelesaian kultur darah tidak mengakibatkan perubahan dalam strategi manajemen pada pasien dengan pielonefritis akut. Tidak ada bukti bahwa kultur darah positif menunjukkan lebih rumit. 6 TABEL 3. Laboratorium untuk mendiagnosis Infeksi Saluran Kemih Test Urinalysis 5,6
Finding >5 WBCs/HPF
1, 5-11
Sensitivity (%)* 72 to 95
Specificity (%)* 48 to 82
58 to 82
65 to 86
Leukocyte esterase test
> 10 WBCs/HPF
74 to 96
94 to 98
Nitrite test 8
Positive
35 to 85
92 to 100
Leukocyte esterase and nitrite test 5,9
Positive
75 to 84
82 to 98
Either test positive
44
88
93
95
1
10
Dipstick hematuria
Gram stain of uncentrifuged urine11
Positive > 1 bacterium per HPF
WBCs/HPF = white blood cells per high-power field. Terapi
Walaupun pasien dengan pielonefritis akut harusnya dirawat di rumah sakit dan diobati dengan antibiotik intravena, terapi oral untuk rawat jalan berhasil dalam 90% pasien yang dipilih dengan pielonefritis akut tanpa komplikasi yang dapat mentoleransi asupan oral. Pasien dengan pielonefritis akut yang rumit yang gejala lebih berat atau tidak menanggapi terapi rawat jalan harus dirawat di rumah sakit. Menggunakan kriteria rawat inap spesifik (Tabel 4).2 Pilihan lain adalah terapi awal dengan antibiotik parenteral pada unit observasi rawat inap, diikuti dengan terapi oral sebagai rawat jalan. 12 TABEL 4. Indikasi Rawat Inap pada pasien Pyelonephritis Akut
2
Absolute indications Persistent vomiting
Relative indications Age > 60 years
Progression of uncomplicated UTI
Anatomic urinary tract abnormality
Suspected sepsis Uncertain diagnosis
Immunocompromised (diabetes mellitus, cancer, sickle cell disease, organ transplant)
Urinary tract obstruction
Inadequate access to follow-up Frailty, poor social support
Resistensi terhadap fluoroquinolones masih sangat rendah (1-3%). Fluoroquinolones diserap dengan baik dari saluran pencernaan dan penetrasi yang sangat baik di ginjal. Oleh karena itu, untuk terapi empiris dalam pielonefritis akut tanpa komplikasi, IDSA merekomendasikan penggunaan fluoroquinolone oral (Tabel 5). 12 Amoksisilin oral-kalium klavulanat (Augmentin), cephalosporin, dan trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX, Bactrim, Septra) merupakan alternatif yang bisa diterima bagi organisme yang rentan.12 US Food and Drug Administration telah mengklasifikasikan fluoroquinolones sebagai obat kategori C kehamilan, dan penggunaannya harus dihindari pada wanita hamil. Amoksisilin atau amoksisilin-klavulanat kalium dapat diberikan selama kehamilan dan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh organisme gram positif. Beberapa dokter memberikan dosis parenteral tunggal antibiotik (ceftriaxone [Rocephin], gentamisin [Garamycin], atau fluoroquinolone) sebelum memulai terapi oral, 12 tetapi sedikit bukti bahwa langkah ini meningkatkan hasil.2 Tabel 5 merupakan ulasan agen antimikroba yang digunakan dalam pengobatan pielonefritis akut.
Jika pasien memerlukan rawat inap, IDSA merekomendasikan salah satu dari tiga terapi intravena awal: (1) fluoroquinolone, (2) suatu aminoglikosida dengan atau tanpa ampisilin, atau (3) sefalosporin dengan atau tanpa aminoglikosida.12 Untuk coccus gram positif, ampicillinsulbactam (Unasyn) dengan atau tanpa aminoglikosida dianjurkan. Aminoglikosida harus dihindari pada pasien dengan riwayat penyakit ginjal. Pengobatan oral segera setelah pasien menjadi afebris, ada peningkatan secara klinis, dan dapat mentolerir hidrasi oral dan obat-obatan. TABEL 5. Antimikroba yang digunakan sebagai terapi Pyelonefritis Akut 12 Agent Dosing Oral IV dose Comments schedule dose (mg) Penicillins Amoxicillin Every 8 to 500 — None 12 hours Amoxicillin-clavulanate Every 8 to 500/125 — GI side effects* potassium (Augmentin) 12 hours Ampicillin-sulbactam Every 4 to — 150 to 200 GI side effects* (Unasyn) 6 hours mg per kg per day Aztreonam (Azactam) Every 6 to — 1 to 2 g Phlebitis; GI side effects* 8 hours Imipenem (Primaxin Every 6 — 0.5 g None I.V.) hours Piperacillin (Pipracil) Every 6 — 3g GI side effects*; phlebitis hours Piperacillin-tazobactam Every 6 to — 3.375 g/4.5 GI side effects*; rash; (Zosyn) 8 hours g headaches; insomnia Ticarcillin-clavulanate Every 4 to — 3.1 g GI side effects*; rash; (Timentin) 6 hours phlebitis Cephalosporins Cefotaxime (Claforan)
Ceftriaxone (Rocephin)
Cephalexin (Keflex)
Fluoroquinolones Ciprofloxacin (Cipro)
Enoxacin (Penetrex) Gatifloxacin (Tequin)
Every 8 to — 12 hours Once in 24 — hours
1 to 2 g
Thrombophlebitis
1 to 2 g
Every 6 hours
500
—
Leukopenia; elevated BUN and liver enzyme levels GI side effects*
Every 12 hours
500
400 mg
Every 24 hours Every 24
400
—
Nausea; headache; photosensitivity; pregnancy category C Pregnancy category C
—
400 mg
Pregnancy category C
hours Levofloxacin (Levaquin) Every 24 hours Lomefloxacin Every 24 (Maxaquin) hours Norfloxacin (Noroxin) Every 12 hours Ofloxacin (Floxin) Every 12 hours Aminoglycosides Amikacin (Amikin)
Gentamicin (Garamycin) Tobramycin (Nebcin)
Other antibiotics TMP-SMX (Bactrim; Septra )
250 to 750 400
250 to 750 mg —
ECG QT prolongation; pregnancy category C Pregnancy category C
400
—
Pregnancy category C
200 to 400
400 mg
Pregnancy category C
Every 12 hours Every 24 hours Every 24 hours
—
7.5 mg per kg 5 to 7 mg per kg 5 to 7 mg per kg
Ototoxicity; nephrotoxicity Ototoxicity; nephrotoxicity Ototoxicity; nephrotoxicity
Every 12 hours
160/800
8 to 10 mg per kg (TMP)
G6PD deficiency; sulfa allergy; do not use in third trimester
— —
* IV = intravenous; GI = gastrointestinal ; BUN = blood urea nitrogen; ECG = electrocardiogram; TMP-SMX = trimethoprim-sulfamethoxazole; G6PD = glucose-6 phosphate dehydrogenase. * Efek samping GI termasuk mual, muntah, dan diare. Penelitian menunjukkan bahwa terapi yang berlangsung hanya 5-7 hari adalah sebanding dengan 7-14 hari dalam hasil klinis dan bakteriologis pada pasien dengan pielonefritis ringan dan pada orang yang memiliki respon awal yang dramatis terhadap terapi. Pielonefritis akut dengan imunosupresif mempunyai respons yang baik di hari 14 - 21 hari dengan pengobatan fluoroquinolone atau TMP-SMX. 3 Demam umumnya sembuh dalam waktu 72 jam setelah mulai terapi antibiotik. Dalam penelitian dari pasien rawat inap yang tidak memiliki komplikasi, 26% tetap demam setelah 48 jam, dan 13% demam setelah 72 jam. Dengan demikian, demam setelah 72 jam pada pasien dinyatakan stabil dan belum tentu dilakukan perubahan dalam terapi atau investigasi lebih lanjut. Dua penyebab paling umum dari kegagalan pengobatan awal adalah organisme resisten dan nefrolitiasis. Dengan tidak adanya respon klinis, banyak dokter melakukan pemeriksaan darah lengkap, urinalisis, dan kultur urin dan darah, mencari indikasi dari infeksi bertahan dan resistensi antibiotik, namun, ada sedikit bukti untuk mendukung penggunaan tes ini. Studi pencitraan dapat mengidentifikasi faktor-faktor penyebab terjadinya komplikasi seperti kelainan anatomi, obstruksi, nefritis bakteri akut, atau infeksi yg terletak di bawah
seperti radang usus buntu, kolesistitis, atau abses perinephric. Pilihan termasuk radiografi polos dari ginjal, ureter, dan kandung kemih, ginjal ultrasonografi, tomografi (CT) scan; pencitraan resonansi magnetik, dan pyelography intravena. Pada kebanyakan pasien, pemeriksaan USG nefritis mengidentifikasi bakteri akut, abses, obstruksi ureter, dan hydronephrosis. Nefritis akut bakteri dapat berkembang menjadi abses dan membutuhkan antibiotik lama. Pria yang lebih muda dari 60 tahun tanpa obstruksi, kelainan ginjal, atau prostatitis merespon dengan baik untuk 14 hari antibiotik terapi. 3 Pria yang memiliki ISK berulang membutuhkan waktu enam minggu. Pria dengan prostatitis akut memerlukan empat minggu pengobatan dengan antibiotik yang memiliki penetrasi yang tinggi ke dalam jaringan prostat, seperti doxycycline (Vibramycin), TMP-SMX, atau fluoroquinolone, pria dengan prostatitis kronis memerlukan 6-12 minggu terapi tersebut. 3 Wanita hamil dengan pielonefritis memerlukan rawat inap (untuk setidaknya periode observasi singkat) untuk pemberian antibiotik parenteral. Perawatan antibiotik mirip dengan pengobatan dewasa lainnya. Selama kehamilan, 86% wanita mengalami kontraksi uterus pada satu jam pertama setelah memulai terapi antimikroba, 50% terus mengalami kontraksi setelah lima jam terapi. Sebuah penelitian mengatakan tidak menemukan perbedaan dalam respon klinis pada wanita hamil yang diobati dengan ampisilin dan gentamisin, cefazolin (Ancef), atau ceftriaxone. Fluoroquinolones harus dihindari karena kekhawatiran tentang efek teratogenik.2 Kebanyakan pasien dengan pielonefritis akut ringan yang sedang hamil (90 persen) dapat diobati dengan antibiotik parenteral berhasil, diikuti dengan rawat jalan dengan pengobatan oral. 25% dari pasien dengan pielonefritis akut ringan yang sedang hamil dapat terjadi kekambuhan, maka pasien harus melakukan kultur urin bulanan atau melakukan penekanan antimikroba dengan nitrofurantoin oral (Macrodantin) 100 mg setiap hari, sampai 4-6 minggu postpartum. Semua wanita hamil, terutama mereka yang memiliki diabetes dan mengalami ISK sebelumnya, harus diskrining untuk bakteriuria asimtomatik selama kunjungan pranatal pertama. Tidak ada antibiotik profilaksis yang efektif dalam mengurangi komplikasi yang berhubungan dengan kateter. Pemakaian yang steril dan perawatan kateter, meminimalkan durasi kateterisasi, kateterisasi intermiten, sistem drainase tertutup, dapat mengurangi risiko gejala infection.2
Kesimpulan
Pielonefritis akut adalah infeksi saluran kemih bagian atas, khususnya bagian parenkim ginjal dan renal pelvis. Lebih dari 80% dari kasus pielonefritis akut, etiologinya adalah Escherichia coli. Untuk mendiagnosa pielonefritis akut, bergantung pada bukti ISK dari hasil urinalisis atau kultur, bersama dengan tanda-tanda dan gejala ISK bagian atas seperti demam menggigil, nyeri pinggang, mual, muntah, dan nyeri tekan sudut kostovertebral. Urinalisis dan kultur urin mengkonfirmasi diagnosis pielonefritis akut. Konsensus definisi pielonefritis yang dikeluarkan oleh Infectious Diseases Society of
America (IDSA) menyebutkan kultur urin menunjukkan setidaknya 10.000 colony-forming units (CFU) per mm3 dan gejala yang kompatibel untuk diagnosis. Piuria hadir hampir semua pasien dengan pielonefritis akut dan dapat dideteksi dengan uji esterase leukosit atau tes nitrit. Untuk penatalaksanaan, Fluoroquinolones diserap dengan baik dari saluran pencernaan dan penetrasi yang sangat baik di ginjal. Oleh karena itu, untuk terapi empiris dalam pielonefritis akut tanpa komplikasi, IDSA merekomendasikan penggunaan fluoroquinolone oral. US Food and Drug Administration telah mengklasifikasikan fluoroquinolones sebagai obat kategori C kehamilan, dan penggunaannya harus dihindari pada wanita hamil. Amoksisilin oral-kalium klavulanat (Augmentin), cephalosporin, dan trimethoprimsulfamethoxazole (TMP-SMX, Bactrim, Septra) merupakan alternatif yang bisa diterima. Jika pasien memerlukan rawat inap, IDSA merekomendasikan salah satu dari tiga terapi intravena awal: (1) fluoroquinolone, (2) suatu aminoglikosida dengan atau tanpa ampisilin, atau (3) sefalosporin dengan atau tanpa aminoglikosida.
DAFTAR PUSTAKA
1. Bass PF 3d, Jarvis JA, Mitchell CK. Urinary tract infections. Prim Care. 2003;30:41–61. 2. Bergeron MG. Treatment of pyelonephritis in adults. Med Clin North Am. 1995;79:619–49. 3. Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551–81. 4. Gupta K, Hooten TM, Wobbe CL, Stamm WE. The prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in young women. Int J Antimicrob Agents. 1999;11:305–8. 5. Semeniuk H, Church D. Evaluation of the leukocyte esterase and nitrite urine dipstick screening tests for detection of bacteriuria in women with suspected uncomplicated urinary tract infections. J Clin Microbiol . 1999;37:3051–2. 6. Bailey BL Jr. Urinalysis predictive of urine culture results. J Fam Pract . 1995;40:45–50. 7. Ferry S, Andersson SO, Burman LG, Westman G. Optimized urinary microscopy for assessment of bacteriuria in primary care. J Fam Pract . 1990;31:153–9. 8. Pollock HM. Laboratory techniques for detection of urinary tract infection and assessment of value. Am J Med . 1983;75:79–84. 9. Pfaller MA, Koontz FP. Laboratory evaluation of leukocyte esterase and nitrite tests for the detection of bacteriuria. J Clin Microbiol . 1985;21:840–2. 10. Blum RN, Wright RA. Detection of pyuria and bacteriuria in symptomatic ambulatory women. J Gen Intern Med . 1992;7:140–4. 11. Moyer VA, Elliott EJ, eds. Evidence based pediatrics and child health. 2d ed. London: BMJ Books, 2004.
