Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).
1 2
Nama
sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1 Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.3 Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70%
disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau
produksi ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. 1 Insiden puncak dari sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4 Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih terdengar asing di masyarakat luas, tentunya penyakit ini masih jarang diperbincangkan
baik dalam
segi patofisiologi, diagnosis maupun
penatalaksanaan. Oleh karena itu, diperlukan suatu bahan pembahasan yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom Cushing dan membantu para praktisi kesehatan dalam menatalaksana pasien-pasien tersebut. A.
Definisi Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh
(hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 1 2 B.
Klasifikasi
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2 a.
b.
C.
Dependen ACTH, yang terdiri atas : Hiperfungsi korteks adrenal tumor. Sindrom ACTH ektopik. Independen ACTH, yang terdiri atas : Hiperplasi korteks adrenal autonom Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma). Etiologi Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4 a. Pemberian steroid eksogen Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom Cushing. 4 Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral, namun kadangkadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan
sindrom Cushing. Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing dengan gangguan yang
mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4 Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing karena
steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat antipenolakan. 4 b. Overproduksi glukokortikoid endogen Adenoma penghasil ACTH hipofisis Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di hipofisis anterior. ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal.
Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormon vasopresin di hipofisis posterior. Adrenal lesi Primer Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adanya adenoma adrenal, adrenal,
karsinoma
macronodular atau hiperplasia adrenal micronodular. Para zona fasciculata dan
reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid dan androgen. Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH yang menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4 c. D.
Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell lung tumors atau oleh tumor
karsinoid. 4 Manifestasi Klinis 4 Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada. Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tandatanda lain dari kulit yang menipis. Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.
Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH). Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi. Masalah-masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif, dan emosional. Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dengan penyembuhan luka,
peningkatan
infeksi, osteopenia, dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur. Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh
sakit
kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea. Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing. Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :
Obesitas Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis). obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan
> 0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan
peningkatan lemak visceral yang jelas. 4
Kulit Facial plethora terutama di pipi. Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara. Terdapat ekimosis. Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura. Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit tenting .
Kelebihan
glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair. Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinisme . Umumnya
ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara. Jantung dan renal Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4
Gastroenterologi Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis
tinggi glukokortikoid. 4 Endokrin Galaktore dapat terjadi
ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis yang
mengarah ke tingkat prolaktin tinggi. 4 Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis dari
penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. 4 Rangka / otot Dapat terjadi kelemahan otot proksimal.
Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang E.
rangka aksial. 4 Patofisiologi Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahny. Inti
paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculata
sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan
balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5 Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer).
4
5
Biasanya merupakan sebuah
adenoma dan jarang karsinoma.5 Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5 Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang
tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki
kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. 2 Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis
sindrom
Cushing
yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang
berlebihan -hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.2 Hiperplasia bilateral micronodular dan hiperplasia macronodular merupakan penyebab Cushing sindrom yang langka.4 Sindrom Cushing juga merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.
F.
Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom
Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1 Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6 Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresi estrogen adrenal Tanda menurunKlinik pada pasien ini sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi
Osteoporosis DM Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) Hipertensi diastolik abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia Adipositas sentral Hirsutisme dan hipofisis amenoredapat menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan bilateral. 1 CT scan resolusi tinggi pada kelenjar kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan androgen. 7
atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen
Tes Skrining Kortisol plasma pada jam 08.00 > 140nmol/L (5µg/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100 µg/hari) Diagnosis
ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7
G.
Alur diagnosis untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita sindrom Cushing. 1 7
Tes supresi dexamethason Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5 mg /6jam Respon normal
Supresi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap sekresi ACTH hipofisis
ACTH tinggi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Positif Adenoma hipofisis
Negatif Tumor ektopik
Respon abnormal Sindrom Cushing
Tidak ada respon Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Neoplasia adrenal
Responrendah kortisol pada hari ke-2 supresi ACTH dexa (2mg/6jam) Neoplasia adrenal
Tinggi> 6cm Karsinoma adrenal
Normal-rendah (<3cm) Adenoma adrenal
Penatalaksanaan Neoplasma Adrenal Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah efektif sama dengan pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p’-DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor. 1 Hiperplasia Bilateral Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme. Penghambatan steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal atau kombinasi. 1 H.
Komplikasi Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin
menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.
Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. I. Prognosis Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik
dan tidak
mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis. Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.1
