Heparin adalah secara alami antikoagulan yang diproduksi oleh mastosit dan basofil. Heparin bertindak sebagai antikoagulan, mencegah pembentukan pembentukan gumpalan dan perpanjangan gumpalan yang ada dalam darah. Sementara heparin tidak rusak gumpalan yang sudah dibentuk (tidak seperti jaringan jar ingan plasminogen penggerak), hal ini memungkinkan tubuh alami bekuan Lisis mekanisme untuk bekerja biasanya untuk memecah gumpalan yang telah terbentuk. Heparin digunakan untuk anticoagulation untuk kondisi berikut:
Sindrom koroner akut, misalnya, NSTEMI Fibrilasi atrium Deep vein thrombosis dan pulmonary embolism Bypass kardiopulmoner untuk operasi jantung. ECMO sirkuit untuk lima operasi oksigenasi life support
Heparin dan turunannya (enoxaparin, dalteparin, tinzaparin) yang efektif dalam mencegah dalam vena thromboses dan paru-paru emboli pada pasien resiko, tetapi tidak ada bukti bahwa salah satu lebih efektif daripada yang lain dalam mencegah kematian. Heparin mengikat ke enzim inhibitor antithrombin III (AT) menyebabkan perubahan konformasi yang mengakibatkan yang aktivasi melalui peningkatan fleksibilitas loop situs reaktif. Diaktifkan pada kemudian inactivates trombin dan protease lain yang terlibat dalam pembekuan darah, terutama faktor Xa. Tingkat inaktivasi inaktivasi ini protease oleh AT dapat meningkatkan oleh hingga 1000-fold karena untuk mengikat heparin. AT mengikat pentasaccharide khusus sulfasi urutan yang terkandung dalam polimer heparin GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S) Perubahan konformasi pada pada heparin-mengikat l uka yang inhibisi faktor Xa. Untuk trombin inhibisi, namun, trombin harus juga mengikat polimer heparin di situs proksimal untuk pentasaccharide. Sangat negatif muatan listrik dari heparin memberikan kontribusi untuk interaksi elektrostatik yang sangat kuat dengan trombin. Sebaliknya anti faktor Xa aktivitas hanya membutuhkan tempat mengikat pentasaccharide. Perbedaan ukuran ini telah menyebabkan men yebabkan pengembangan rendah--berat molekul yang heparins (LMWHs) dan lebih baru-baru ini untuk fondaparinux sebagai antikoagulan farmasi. Rendah--berat molekul yang heparins dan fondaparinux target anti-factor Xa aktivitas daripada kegiatan anti-thrombin (IIa), dengan tujuan untuk memfasilitasi peraturan lebih halus kaskade dan indeks terapeutik ditingkatkan. Struktur kimia fondaparinux ditampilkan ke kiri. Ini adalah pentasaccharide sintetis, sinteti s, struktur kimia yang hampir identik dengan urutan pentasaccharide AT mengikat yang dapat ditemukan dalam polimerik polimerik heparin dan heparan sulfat. Dengan LMWH dan fondaparinux, ada risiko mengurangi osteoporosis dan heparin-induced Trombositopenia (HIT). Pemantauan APTT juga tidak diperlukan dan mem ang tidak mencerminkan efek meminum antikoagulan, seperti APTT tidak sensitif terhadap perubahan dalam faktor Xa. Danaparoid, campuran heparan sulfat, menyebut senyawa dermatan sulfat dan kondroitin sulfat, dapat digunakan sebagai antikoagulan pada pasien yang telah mengembangkan HIT.
Karena danaparoid tidak berisi heparin atau heparin fragmen, cross-reactivity danaparoid dengan heparin-induced antibodi dilaporkan kurang dari 10%. Efek heparin diukur di laboratorium saat parsial thromboplastin (aPTT), (waktu yang dibutuhkan plasma darah menggumpal).
NTIKOAGULAN Tromboemboli merupakan salah satu penyebab sakit dan kematian yang banyak terjadi. Kelainan sering menyertai penyakit lain misalnya gagal jantung, diabetes mellitus, varises vena dan kerusakan arteri. Faktor-faktor yang menimbulkan tromboemboli : trauma, kebiasaan merokok, kehamilan, atau obat-obat yang mengandung estrogen. Obat yang digunakan untuk mengatasi tromboemboli adalah obat yang mempengaruhi mekanisme pembekuan darah, yaitu : antikoagulan, anti trombotik, dan trombolitik.
Pembekuan darah Proses pembekuan darah berlangsung melalui beberapa tahap: 1) Aktivasi tromboplastin 2) Pembentukan trombin dari protrombin dan 3) Pembentukan fibrin dari fibrinogen. Dalam proses ini diperlukan factor-faktor pembekuan darah dan dikenal ada 12 faktor pembekuan darah. Aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (factor II) menjadi trombin (factor IIa), melalui 2 mekanisme yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsic (gambar). Pada mekanisme ekstrinsik , tromboplastin jaringan (factor III, berasal dari jaringan rusak) akan bereaksi dengan factor VII yang dengan adanya kalsium (factor IV) akan mengaktifkan factor X. Faktor Xa bersama-sama factor V, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin. Oleh pengaruh trombin, fibrinogen (factor I) akan diubah menjadi fibrin monomer (factor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh factor XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik seperti plasmin. Pada mekanisme intrinsik, semua factor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada di dalam darah. Pembekuan dumulai bila factor Hageman (factor XII) kontak pada suatu permukaan yang bermuatan negatif, seperti kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak. Kontak tersebut menyebabkan factor Hageman lebih peka terhadap aktivasi oleh kadar kecil kalikrein. Selanjutnya factor XIIa yang terbentuk akan mengaktivasi prekalikrein dan factor XI. Aktivasi prekalikrein oleh factor XIIa akan menghasilkan kalikrein yang selanjutnya akan mengaktifkan factor XII berikutnya. Aktivasi factor XI akan menghasilkan factor XI aktif, yang dengan adanya ion kalsium akan mengaktifkan factor IX. Kompleks tromboplastin jaringan (factor III), Ca ++ dan factor VII juga akan mengaktivasi factor IX pada mekanisme instriksik ini. Faktor IX aktif bersama-sama factor VIII, ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan factor X. Urutan mekanisme pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik. Antitrombin III (AT-III), suatu alfa-2 globulin plasma, pada kadar normal dan ikatannya dengan bentuk aktif factor-faktor pembeku darah dapat mempertahankan kecairan darah dan mencegah trombosis. Defisiensi AT-III dapat terjadi terjadi secara heriditer, setelah operasi, sirosis hepatis, sindrom nefrotik, trombosis akut, preparat kontrasepsi yang mengandung estrogen.
Antikoagulan oral meningkatkan aktivitas AT-III, maka obat ini merupakan obat terpilih untuk penderita dengan gangguan heriditer tersebut.
Faktor-faktor untuk pembekuan darah I II III IV V VII VIII IX X XI XII XIII
Fibrinogen Protrombin Tromboplastin jaringan Ca ++ Faktor labil, Proakselerin, Ac-globulin Faktor stabil, Prokonvertin, Akselerator konversi protrombin serum (SPCA) Globulin antihemofilik (AHG), factor A antihemofilik Faktor Christmas, Komponen tromboplastin plasma (PTC), factor antihemofilik Faktor Stuart-Prower Anteseden tromboplastin plasma (PTA), Faktor C antihemofilik Faktor Hageman Faktor penstabil fibrin
B
Antikoagulan: Digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa factor pembeku darah Antikoagulan digunakan untuk mengobati penyakit, mencegah pembekuan darah yang digunakan pada pemeriksaan laboratorium maupun transfusi darah. Antikoagulan dapat dibagi menjadi 3 kelompok : 1) Heparin 2) Antikoagulan oral ; derivat 4-hidroksikumarin misalnya dikumarol, natrium warfarin, kalium warfarin, fenprokumon, asenokumarol, dan derivat-derivat indan-1,3-dion misalnya : fenidion, difenadion, anisindion; 3) Antikoagulan yang bekerja dengan mengikat ion kalsium (salah satu factor pembeku darah)
Heparin Merupakansuatu mukopolisakarida yang mengandung sulfat. Zat ini disintesa didalam sel mast dan terutama banyak terdapat di paru. Heparin mempercepat pembentukan kompleks antitrombin III dengan beberapa factor pembekuan darah aktif terutama trombin dan factor Xa. Preparat heparin dengan BM < 6000 (rendah) mempunyai aktivitas anti Xa yang kuat dan sifat antitrombin yang sedang; sedangkan preparat heparin dengan BM > 25.000 (tinggi) mempunyai aktivitas antitrombin yang kuat dan aktivitas anti Xa yang sedang. Heparin dengan AT-III menginaktivasi factor pembekuan darah :
Dosis kecil : mencegah protrombin menjadi trombin (factor Xa) Dosis yang lebih besar : menginaktivasi trombin, mencegah perubahan fibrinogen menjadi fibrin Juga mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil (factor XIIIa)
Pengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaan darah : Tidak mengubah hasil pemeriksaan rutin kimia darah Mengubah bentuk eritrosit dan leukosit Tidak dapat dilakukan uji fragilitas Menghambat ikatan protein plasma dari obat-obat lipofilik seperti propranolol, kuinidin, fenitoin dan digoksin Efek lain :
Menekan kecepatan sekresi aldosteron Menghambat activator fibrinolitik Menghambat penyembuhan luka Menekan imunitas selular. Mempercepat penyembuhan luka bakar.
Farmakokinetik: Heparin tidak diabsorpsi secara oral, karena itu diberikan secara SK atau IV. Suntikan IM dapat menyebabkan terjadinya hematom pada tempat suntikan. Heparin cepat dimetabolisme terutama di hati oleh enzim heparinase, sehingga cepat hilang dari sirkulasi. Metabolit inaktif diekskresi melalui urin. Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin hanya bila digunakan dosis besar IV. Penderita emboli paru memerlukan dosis heparin yang lebih tinggi karena bersihan yang lebih cepat. Heparin tidak melalui plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu. Efeknya tergantung variasi individu. Dosis dan sediaan. Heparin tersedia sebagai larutan untuk pemakaian parenteral dengan kekuatan 1000-40.000 unit/ml, dan depot heparin dengan kekuatan 20.000-40.000 unit/ml. Pemberian IV biasanya dimulai dengan 5000 unit dan selanjutnya 5000-10.000 unit untuk tiap 4-6 jam, tergantung dari berat badan dan respons penderita. Untuk anak dimulai dengan 50 unit/kg BB dan selanjutnya 100 unit/kg BB tia p 4 jam. Pada infus IV, heparin 20.000-30.000 unit dilarutkan dalam 1 liter larutan glukosa 5 % atau NaCl 0,9 % dan diberikan dalam 24 jam. Untuk mempercepat timbulnya efek, dianjurkan menambahkan 5000 unit langsung ke dalam pipa infus sebelumnya. Secara SK; 10.000-20.000 unit, diikuti dengan 8.000-10.000 unit tiap 8 jam. Untuk mempercepat dianjurkan dimulai dengan IV, pemberian secara IM tidak dianjurkan karena sering terjadi hematom. Efek samping dan intoksikasi. 1. Terjadi pendarahan; kejadian ini dapat dikurangi dengan : Mengawasi/mengatur dosis Hindari pemakaian bersama obat yang mengandung aspirin Seleksi penderita Perhatikan kontraindikasi
2. 3. 4. 5.
resistensi atau toleransi pada tromboemboli akut hematuria atau pendarahan saluran cerna hematom. reaksi alergi atau hipersensitif : menggigil, demam, urtikaria atau syok anafilaksis
6 7 8
-
mialgia, nyeri tulang dan osteoporosis (pada pemakaian jangka panjang). Nekrosis kulit terjadi pada tempat penyuntikan Perdarahan maternal, lahir mati dan lahir premature (pada penggunaan heparin pada masa kehamilan). Kontraindikasi. perdarahan tidak boleh diberikan selama atau setelah operasi mata, otak atau medulla spinal, dan penderita-penderita yang mengalami fungsi lumbal atau anestesi blok. Peminum alcohol Wanita hamil Hipersensitif. Indikasi. Berguna untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli baik pada arteri maupun pada vena. Intoksikasi heparin. Protamin sulfat adalah suatu basa kuat yang dapat mengikat dan menginaktivasi heparin
Mekanisme Kerja Heparin
Heparin memiliki beberapa efek :
1. Terhambatnya koagulasi oleh karena meningkatnya kerja anti trombin serin protease faktor pembekuan (IIa, Xa, XIIa, XIa, dan IXa). 2. Berkurangnya agregasi trombosit. 3. Permeabilitas vaskular yang meningkat. 4. Pelepasan lipase lipoprotein ke dalam plasma.
Pengisian negatif heparin mengikat sisa lisin di dalam anti trombin, ?2-globulin, yang mana akan meningkatkan afinitas arginin dari anti trombin untuk serine site dari trombin (faktor II). Peningkatan tersebut menghambat aktivitas antitrombin 2300-fold. Ikatan ini dapat kembali menjadi ikatan anti trombin spesifik yang terdiri atas 5 partikel residu. Partikel pentasakarida secara acak sekitar 1-3 molekul heparin. Untuk kerja penuh dari heparin pada trombin (IIa) molekul heparin harus memiliki paling kurang 13 ekstra residu glukosa untuk penambahan anti trombin pentasakarida. Ikatan secara kovalen trombin-anti-trombin kompleks adalah inaktif tetap sesekali dibentuk heparin dilepaskan dan kemudian kompleks tersebut dihancurkan secara cepat oleh hati. Heparin yang aktif kadang bebas untuk melakukan kerja pada antitrombin yang lebih. Kerja heparin berada dalam jalur yang sama pada kerja faktorfaktor pembekuan (XIIa, Xa, dan IXa) serin protease yang lain. Berikatannya heparin pada kedua faktor pembekuan dan antitrombin sangat penting dalam meningkatkan antitrombin. Kerja heparin pada faktor Xa juga dimediasi oleh meningkatnya afinitas dari antitrombin untuk faktor pembekuan tetapi heparin tidak mengikat faktor Xa. Faktor Xa menghambat peningkatan dengan menurunkan tingkat heparin dibandingkan yang sudah diukur untuk menghambat trombin. Heparin mengurangi agresasi trombosit sekunder pada reduksi di
dalam trombin (merupakan penyebab agregasi trombosit yang poten). Peningkatan di dalam lipase plasma menyebabkan meningkatnya asam lemak bebas.
LOW MOLECULAR WEIGHT (LMW) HEPARIN
Contohnya : (certoparin, enoxaparin, tinzaparin). Low Molecular Weight (LMW) dari heparin merupakan fragmen dari depolimerisasi heparin yang berisi ikatan antitrombin spesifik. Oleh karena itu, semuanya menghambat faktor Xa. Berat molekul dari heparin LMW berkisar dari 3000 sampai 8000 Daltons, dengan rata-rata 4000-6500. Semuanya berdasarkan atas 13-22 residu gula. Heparin LMW memiliki aktifitas anti Xa yang penuh tetapi lebih banyak mengurangi aktivitas antitrombin dan memerlukan keberadaan anti trombin untuk mengatasi pengaruh yang diberikan. Berkurangnya interferensi dengan trombin memberikan beberapa keuntungan pada heparin LMW :
1. Fungsi trombosit berubah minimal. 2. Hemostasis intra operatif yang terbaik. 3. Kemungkinan profilaksis tromboembolik vena yang terbaik di dalam praktek orthopedic.
Cara Pemberian
Heparin dapat diberikan secara intravena dan subkutan. Dosis bagi orang dewasa untuk profilaksis trombosis adalah 5000 IU secara subkutan diberikan selama 8-12 jam/hari. Untuk antikoagulasi penuh, selama operasi bypass jantung, dengan dosis 3 mg/kg (300 IU/kg) digunakan hingga mencapai 3-4 IU heparin/ml darah. Heparin bekerja dengan cepat di dalam plasma. Heparin memiliki volume distribusi 40-100 ml/kg dan kemudian menuju antitrombin, albumin, fibrinogen dan protease. Meningkat pada fase protein akut (selama penyakit akut berlangsung) yang secara signifikan merubah efek klinis. Heparin juga mengikat trombosit
dan protein endotel, mengurangi bio-availabilitas dan pengaruhnya. Obat ini dimetabolisme di dalam hati, ginjal dan sistem retikuloendotelial oleh heparinase yang desulphate sisa-sisa mukopolisakarida dan menghidrolisis daerah disekitarnya. Heparin memiliki lama kerja 4090 menit.
LMW heparin juga diberikan secara subkutan dan memiliki keuntungan satu kali dalam pemberian sehari. LMW heparin digunakan di dalam sirkuit dialisis ekstrakorporeal, dan telah digunakan pada operasi jantung bypass. LMW heparin banyak kekurangan protein di dalam plasma, trombosit dan dinding vaskuler serta bio-availabilitas setelah pemberian subkutan paling kurang 90%. Tingkat dari LMW heparin bebas lebih dapat diprediksi dan membutuhkan pengontrolan. Puncak aktivitas anti-Xa dicapai dalam waktu 3-4 jam setelah injeksi subkutan dan aktivitas terbagi 2 setelah 12 jam. Eliminasinya lebih berpengaruh pada ginjal dan waktu paruhnya dapat meningkat pada gagal ginjal.
Efek pada koagulasi
Heparin dapat meningkatkan aktivitas waktu sebagian tromboplastin (APTT), waktu trombin (TT) dan waktu penggumpalan darah (ACT) tetapi tidak mempengaruhi waktu perdarahan. Penggunaan terapi heparin kita harus mengontrol secara rutin APTT, sedangkan penggunaan heparin pada bypass jantung harus dikontrol ACT.
Heparin mengandalkan keberadaan antitrombin untuk membantu aktivitasnya. Penggunaan heparin jangka panjang dapat menyebabkan osteoporosis dengan mekanisme yang belum diketahui.
MEKANISME KERJA Efek antikoagulan heparin timbul karena ikatannya dengan AT-III berfungsi menghambat protease factor pembekuan termasuk factor IIa (thrombin), Xa dan IXa, dengan cara membentuk komplek yang stabil dengan protease pembekuan. Heparin yang terikat dengan AT-III mempercepat pembekuaan komplek tersebut sampai 100 kali. Bila kompleks AT-III protease sudah terbentuk heparin dilepaskan untuk selanjutnya membentuk ikatan baru dengan membentuk antitrombin. Hanya sekitar 1/3 molekul heparin yang dapat terikat kuat dengan AT-III. Heparin berat molekul tinggi (5000-30.000) memiliki afnitas kuat dengan antitrombin dan menghambat dengan nyata pembekuan darah. Heparin dengan berat molekul rendah efek antikoagulannya terutama melalui penghambatan factor Xa oleh antitrombin, karena umumnya molekulnya tidak cukup panjang untuk mengkatalisis pembentukan thrombin. Terhadap lemak darah, heparin bersifat lipotropik yaitu memperlancar transfer lemak darah ke dalam depot lemak. Aksi penjernih ini terjadi karena heparin membebaskan enzim-enzim yang menghidrolisis lemak, salah satunya ialah lipase lipoprotein ke dalam sirkulasi serta menstabilkan aktivitasnya. Efek lipotropik ini dapat dihambat oleh protamin.
EFEK SAMPING Bahaya utama pemberian heparin adalah perdarahan. Meskipun dahulu dilaporkan perdarahan terjadi 1%-33% pasien yang mendapat heparin, penelitian akhir-akhir ini pada pasien tromboemboli vena yang mendapat heparin IV terjadi pada kurang 3% pasien. Insidens perdarahan tidak meningkat pada pasien yang mendapat heparin berat molekul rendah. Jumlah episode perdarahan nampaknya meningkat dengan meningkatnya dosis total perhari dan dengan derajat perpanjangan aPTT, meskipun pasien dapat mengalami perdarahan dengan nilai aPTT, dalam kisaran terapeutik. Dalam hal ini perdarahan kadanga-kadanag disebabkan oleh operasi baru, adanya trauma, penyakit tukak peptic, atau gangguan fungsi trombosit. Terjadinya perdarahan dapat dikurangi dengan : (1) mengawasi/ mengatur dosis obat; (2) menghindari persamaan penggunaan dengan obat yang mengandung aspirin; (3) seleksi pasien;
dan (4)
memperhatikan
kontra-indikasi
pemberian
heparin.
Selama
masa
tromboemboli akut, resistensi atau toleransi terhadap heparin dapat terjadi, dan karena itu efek antikoagulan harus dimonitor dengan tes pembekuan darah misalnya activated partial thromboplastin time (aPTT). Perdarahan antara lain dapat berupa perdarahan saluran cerna atau hematuria. Wanita usia lanjut dan pasien gagal ginjal umumnya lebih mudah mengalami
komplikasi perdarahan. Ekimosis dan hematom pada tempat suntikan dapat terjadi baik setelah pemberian heparin secara SK maupun IM. Perdarahan ringan akibat heparin b iasanya cukup diatasi dengan menghentikan pemberian heparin. Tetapi perdarahan yang cukup berat perlu dihentikan secara cepat dengan pemberian protamin protamin sulfat, suatu antagonis heparin yang diberikan melalui infuse IV secara lambat. Protamin sulfat ialah suatu basa kuat yang dapat mengikat dan menginaktivasi heparin, tetapi zat ini memiliki efek antikoagulan dan memperpanjang waktu pembekuan karena protamin juga berinteraksi dengan trombosit, fibrinogen dan protein plasama lainnya. Oleh karena itu jumlah protein plsam yang dibutuhkan untuk menetralkan heparin harus seminimal mungkin, umumnya sekitar 1mg protamin untuk tia p 100 U heparin. Protamin digunakan untuk melawan efek antikoagulan heparin setelah operasi jantung dan tindakan lain pada pembuluh darah. Reaksi anafilaktik terjadi pada 1% pasien diabetes mellitus yang pernah mendapat insulin yang mengandung protamin, tetapi kejadian tersebut dapat terjadi pada kelompok pasien lainnya. Reaksi lain yang lebih jarang terjadi vasokontriksi paru, gangguan fungsi ventrikel kiri, hipotensi sistemik dan netroporia sementara, reaksi ini berlansung segera dan menetap kira-kira 2 jam. Karena efek heparin lebih lama dari protamin maka perdarahan dapat kambuh terutama pada pasien pasca bedah, sehingga diperlukan suntikan protamin berikutnya. Karena heparin berasal dari jaringan hewan, maka digunakan harus hati-hari pada pasien alergi. Reaksi hipersensitivitas antara lain berupa menggigil, demam, utikarie, atau syok anafilaksis. Pada penggunaan jangaka panajang dapat terjadi mialgia nyeri tulang dan osteoportosis. Osteoporosis melebihi 20.000 unit/hari diberikan selama 4 bulan atau mungkinj kurang. Kadang-kadang dapat terjadi alopesia sementara dan perasaan panas pada kaki. Trombositopenia ringan yang bersifat sementara dapat terjadi pada 25% pasien, dan pada 5% pasien dapat terjadi Trombositopenia berat. Trombositopenia ringan terjadi pada agregasi penyakit yang diinduksi heparin, dan Trombositopenia berat akibat terbentuknya antibodi antiplatelet. Agresi trombosit yang diinduksi oleh heparin dapat mengakibatkan timbulnya troboemboeli paradoksal. Bila hal tersebut terjadi maka heparin harus dihentikan pemberiannya, dan diganti dengan antikoagulan oral bila keadaan klinis memungkinkan. Nekrosis berat yang kadang-kadang cukup berat dapat terjadi pada tempat penyuntikan SK.
