TUGAS INTERAKSI OBA O BAT T INTERAKSI OBAT ANTIKOAGULAN
OLEH:
LIA PUSPITASARI 1308515045
PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2013
BAB I PENDAHULUAN
Interaksi obat merupakan satu dari delapan kategori masalah terkait obat (drug-related problem) yang diidentifikasi sebagai kejadian atau keadaan terapi obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi (Piscitelli, 2!). "ua atau lebih obat yang diberikan pada #aktu yang sama dapat berubah efeknya secara tidak langsung atau dapat berinteraksi. Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya (Stockley, 2$). Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efekti%itas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah) seperti glikosida jantung, obat&obatan sitostatik dan antikoagulan. 'ntikoagulan
merupakan
obat
yang
digunakan
untuk
mencegah
pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah (Syarif dkk., 2). ahaya utama pemberian
antikoagulan
adalah
terjadinya
pendarahan
fatal
dan
dapat
menyebabkan kerusakan permanen atau terancamnya ji#a pasien. Pada beberapa kondisi pasien, seringkali digunakan obat antikoagulan bersamaan dengan obat lainnya, akan tetapi terapi antikoagulan oral yang stabil sulit dicapai bahkan dengan monitoring yang ketat. Pendarahan kadang terjadi karena meningkatnya kadar antikoagulan dalam tubuh dan perpanjangan derajat aP** ( Activated Partial Thromboplastin Time) (Syarif dkk., 2). Pendarahan juga dapat diakibatkan karena terjadinya interaksi yang meningkatkan respon obat antikoagulan
itu
sendiri.
Penggunaan
obat
antikoagulan
membutuhkan
pengontrolan dalam penggunaannya, misalnya dengan melakukan monitoring
terhadap prothrombine time dan I+ guna meningkatkan patient savety, dan efekti%itas terapi. BAB II PEMBAHASAN
-bat antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah (Syarif dkk., 2). 'ntikoagulansia mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan fibrin. 'ntagonis %itamin ini digunakan pada keadaan dimana terdapat kecenderungan darah untuk membeku yang meningkat, misalnya pada trombosis. 'ntikoagulan dapat dibagi dalam dua golongan, yakni obat dengan kerja langsung dan kerja tak langsung (*jay dan ahardja, 2/). . -bat&obat dengan kerja langsung -bat&obat ini dapat bereaksi dengan tromboplastin dan membentuk suatu persenya#aan kompleks antitromboplastin, yang menghindarkan terbentuknya trombin dari prototrombin (*jay dan ahardja, 2/). 'ntikoagulan langsung terutama meningkatkan efek antithrombin III, menghambat efek thrombin (faktor IIa) dan faktor 0 terakti%asi (faktor 0a) (Stockley, 2$). 1ontohnya adalah heparin, heparin rendah (eno3aparin, nadroparin) dan zat&zat heparinoid. 2. -bat&obat dengan kerja tak langsung 'ntikoagulan tidak langsung menghambat sintesis faktor 4II, I0, 0, dan II (prothrombin) dihati, yang tergantung %itamin , dan dapat pula disebut antagonis %itamin . eberapa antikoagulan tidak langsung yaitu #arfarin, asenokumarol dan fenprokumon. Struktur kimia dari zat kumarin ini sangat mirip dengan %itamin , namun berkhasiat sebagai saingan5antagonis %itamin tersebut. Sebagai antagonis %itamin , zat ini menghalangi pembentukan faktor pembekuan di dalam hati yaitu protrombin, serta mengurangi pembentukan
fibrin. arenanya, proses pembekuan darah terhambat secara tidak langsung (*jay dan ahardja, 2/6 Stockley, 2$). 'pabila terjadi perlukaan, maka proses pembekuan darah akan dia#ali dengan serangkaian reaksi biokimia yang sangat kompleks, dimana akan terbentuk bekuan darah atau clot dari benang&benang protein insoluble yang memblok sel darah dari luka. "arah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang tidak larut. Pada proses pembekuan darah beberapa protein dalam sirkulasi berinteraksi dalam rangkaian reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap langkah, satu faktor pembekuan zimogen mengalami proteolisis terbatas dan menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini mengakibatkan faktor pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat terbentuk (a3ter et al., 2$6 Syarif dkk., 2). Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap yaitu akti%asi tromboplastin, pembentukan trombin dari protrombin, pembentukan fibrin dari fibrinogen. Secara in %itro akti%asi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa), terjadi melalui mekanisme yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsik (Syarif dkk., 2). Pada mekanisme ekstriksik, tromboplastin jaringan (faktor III, berasal dari jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan faktor 4IIa yang dengan adanya kalsium (faktor I4) akan mengaktifkan 0. 7aktor 0a bersama&sama faktor 4a, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin. -leh pengaruh trombin, fibrinogen (faktor I) akan diubah menjadi fibrin monomer (faktor Ia) yang tidak stabil. 7ibrin monomer, atas pengaruh faktor 0IIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin (Syarif dkk., 2). Pada mekanisme intrinsik, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor 8ageman (faktor 0II) kontak dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak. eaksi tersebut dipercepat dengan
pembentukan kompleks antara faktor 0II, faktor 7itzgerald dan prekalikrein. 7aktor 0IIa selanjutnya akan mengakti%asi 0I, dan faktor 0Ia bersama ion kalsium akan mengakti%asi faktor I0. 7aktor I0 aditif, bersama&sama faktor 4III, ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor 0. 9rutan mekanisme pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik (Syarif dkk., 2). *ujuan yang ingin dicapai dari pemberian terapi antikoagulan adalah memberi perlindungan terhadap pembekuan intra%askular tanpa terjadinya resiko perdarahan. 9ntuk menghindari terjadi efek yang tidak diinginkan, perlu dilakukan
monitoring
pada
penggunaan
antikoagulan
dengan
beberapa
coagulation test seperti: a) Prothrombin time Pemeriksaan Prothrombin Time (P*, Pro&*ime, tissue factor induced coagulation time) adalah metode yang paling banyak digunakan pada kasus klinik. "ilakukan dengan cara mengukur #aktu yang dibutuhkan untuk pembentukan clot fibrin pada sampel plasma mengandung ion kalsium dan thromboplastin. P* biasanya dilaporkan sebagai I+ 1. International normalised ratio (INR. I+ digunakan untuk menstandarkan terapi antikoagulan oral. I+ dihitung dengan rumus : I+ ; (P* pasien dalam detik5rata&rata P* normal) ISI +ilai P* yang diperoleh dari pasien dibandingkan dengan kontrol, ini kemudian memberikan nilai I+, lebih tinggi I+, nilai P* semakin tinggi jadi, jika rasio pasien ; 2, ini berarti bah#a P* pasien dua kali lebih lama dari #aktu normal yang distandarkan. !. "uic# $alue.
b) Activated partial thromboplastin time (aP**) erupakan metode monitoring antikoagulan oral yang kedua paling umum digunakan, mengukur faktor pembekuan darah pada jalur intrinsik s eperti pada P* yang mengukur jalur ekstrinsik. c) etode lain dalam pemeriksaan pembekuan darah Pemeriksaan lain, yang terkadang memberikan sensiti%itas lebih tinggi pada aspek spesifik terapi, termasuk prothrombin&procon%ertin ratio (PP), thrombotest, thrombin clotting time test (*1*, acti%ated clotting time, acti%ated coagulation time), platelet count dan bleeding time test. Pemakaian pemeriksaan yang paling sesuai tergantung pada situasi dan hasil yang diinginkan. Interaksi
obat dengan antikoagulan dapat
mengurangi efek dari
antikoagulan itu sendiri atau malah meningkatkan efek dari antikoagulan sehingga sangat berbahaya karena dapat mengakibatkan efek yang serius bahkan fatal. Perlu dilakukan monitoring terapi pada penggunaan obat antikoagulan dengan obat lainnya terutama dengan dosis yang tinggi dan jangka #aktu yang relati%e panjang (Stockley, 2$). *abel 2. Interaksi -bat dengan 'ntikoagulan -ral In!"#$%& '(# )!n*#n An&$'#*+,#n '"#, I- O(# .#n* M!n*+"#n*& R!%/'n !"#)#/ An&$'#*+,#n O"#, '. "engan menghambat absorbs : griseoful%il . "engan menginduksi enzim mikrososom hati : barbiturate, etklor%inol,
glutetimid 1. "engan merangsang pembentukan faktor pembekuan darah : %itamin II-O(# .#n* M!n&n*$#$#n R!%/'n% !"#)#/ An&$'#*+,#n O"#, '. "engan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan plasma albumin : kloralhidrat, klorfibrat, asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid . "engan meningkatkan afinitas terhadap reseptor : d&tiroksin 1. "engan menghambat menghambat enzim mikrosom hari : kloramfenikol dan klofibrat ". "engan menghambat a%ailabilitas %itamin : steroid anabolic, klofibrat, d&tiroksin dan antibiotic spectrum luas =. "engan menghambat pembentukan faktor pembekuan darah : steroid anabolik, glucagon, kuinidin, dan salisilat
7. "engan mengingkatkan katabolisme faktor pembekuan darah : steroid anabolic, dan d&tiroksin. erikut akan dijelaskan beberapa obat yang menimbulkan interaksi dengan obat antikoagulan: I- O(# .#n* M!n*+"#n*& R!%/'n An&$'#*+,#n O"#, A- '+#"&n% B#"(&+"# ekanisme : arbiturat menginduksi enzim mikrosom dhati
sehingga
mengurangi
masa
paruh
kumarin.
arbiturat meningkatkan metabolism dan clearance >ejala
dari antikoagulan kumarin dalam tubuh. : Pembentukan thrombus pada pasien yang tidak
*ingkat eparahan Signifikansi linis Penanganan
dilakukan peningkatan dosis. : mayor : establish : "apat dilakukan kontol terhadap antikoagulan
yang digunakan, dengan meningkatkan dosis antikoagulan sebesar ?&@A. "apat juga dilakukan penggatian dengan obat yang tidak mengalami interaksi dengan antikoagulan seperti benzodiazepines (a3ter, 2$)
B- '+#"&nG"&%!'+,6&n
ekanisme
:
elum
berperan
diketahui sebagai
secara enzim
pasti.
>riseoful%in
inducer hati,
yang
kemudian meningkatkan metabolism dari #arfarin sehingga efek dari #arfarin tersebut menurun. >ejala
: thrombus, koagulasi darah (penurunan efek obat antikoagulan)
*ingkat eparahan
: mayor
Signifikansi linis
: suspected
Penanganan
: "ilakukan monitoring protrombin times pada pasien
yang
mengkonsumsi
#arfarin
dan
griseoful%in bersamaan. "ilakukan peningkatan dosis #arfarin jika diperlukan. =%idence ased
: =fek antikoagulan dari #arfarin menurun secara berturut&turut, pada dua pasien yang mengkonsumsi #arfarin dan griseoful%in gram sehari dengan dosis terbagi. Sebuah case report, melaporkan terjadinya
penurunan
efek
antikoagulan
pada
seorang pria yang menggunakan #arfarin, ketika ia mengkonsumsi griseoful%in 2! mg 2 3 sehari, selama
2
minggu.
Pria
tersebut
akhirnya
membutuhkan peningkatan dosis #arfarin yang digunakan hingga BA. *erdapat laporan lain yang menyebutkan bah#a terjadi coagulation defect pada pasien
yang
mengkonsumsi
#arfarin
dan
griseoful%in - '+#"&n% G,+!&&)!
ekanisme
: >lutethimide merupakan enzim inducer hati, yang meningkatkan
metabolism
dan
clearance
dari
antikoagulan dari tubuh, sehingga mengakibatkan penurunan efek antikoagulan. >ejala
:
pembentukan
antikoagulan).
thrombus "apat
(penurunan
dipertimbangkan
melakukan peningkatan dosis antikoagulan. *ingkat eparahan
: ayor
Signifikansi linis
: Suspected
efek untuk
Penanganan
:
melakukan
monitoring
pada
pasien
yang
menggunakan glutethimide dan kumarin bersamaan =%idence ased
: subjek yang mengkonsumsi #arfarin, dengan rata&rata protombin times $,$ detik, mengalami penurunan
2,/
detik
setelah
mengkonsumsi
glutethimide ! mg selama B minggu. Penelitian lain menunjukkan bah#a dosis #arfarin hingga gram sehari selama &? minggu menurunkan #aktu paruh
dari
dosis
tunggal
#arfarin
hingga
sepertiganya. >lutethimide !&/! mg sehari selama hari menunjukkan terjadinya penurunan #aktu paruh dari ethyl biscoumacetate.
II- O(# .#n* M!n&n*$#$#n R!%/'n An&$'#*+,#n O"#, A- '+#"&n% H2 B,'$!"
ekanisme
: 82 bloker (cimetidine) berikatan dengan isoenzim citokrom PB! dan menghambat enzim yang memetabolisme fenidion,
#arfarin,
sehingga
terjadi
asenokumarol
dan
perpanjangan
dan
peningkatan efek #arfarin dalam tubuh. >ejala
: pendarahan
*ingkat eparahan
: mayor
Signifikansi linis
: suspected
Penanganan
: "ilakukan monitoring dan dilakukan penurunan dosis #arfarin pada pasien yang mengkonsumsi #arfarin dan simetidin secara bersamaan.
=%idence ased
: =fek antikoagulan dari #arfarin dapat ditingkatkan
dengan pemberian simetidin secara bersamaan. Serum #arfarin meningkat sekitar 2!&$A dan P* meningkat lebih dari ? detik. eberapa kasus juga menyebutkan terjadinya perdarahan. Interaksi yang sama juga ditunjukkan pada pemberian dengan asenokumarol (nikumalon) dan fenindion, namun terjadi perbedaan pada pemberian fenrokumon. Pasien yang mengkonsumsi famotidin, (B mg) nizatidin, ranitidin dan ro3atidin secara normal tidak berinteraksi dengan #arfarin namun beberapa kasus dilaporkan potensinya dalam menimbulkan perdarahan. B- '+#"&n% 7 ,'"#/!n&',
ekanisme
:
elum
dapat
dipastikan.
1hloramphenicol
menghambat li%er enzyme yang berkaitan dengan metabolism antikoagulan sehingga memperpanjang dan meningkatkan efek dari antikoagulan. Pada penelitian in %itro yang menggunakan microsmes hari manusia menunjukkan bah#a kloramfenikol tidak menghambat hydroksilaksi dari S&Carfarin, akan tetapi menghambat metabolism &#arfarin melalaui 1DP?'B. Selain itu, antibiotik ini dapat membunuh bakteri
usus sehingga
mengurangi
sumber %itamin . loramfenikol dapat memblok produksi protrombin di hati. >ejala
: pendarahan
*ingkat eparahan
: ayor
Signifikansi linis
: Probable
Penanganan
: elakukan pemantauan terhadap protrombin times ketika kloramfenikol diberikan pada pasien yang mengkonsumsi
coumarins,
kemudian
dapat
dipertimbangkan untuk melakukan penurunan dosis antikoagulan yang digunakan. =%idence ased
:
Sebuah
studi
pada
B pasien menunjukkan
peningkatan #aktu paruh dari dicoumarol dari $ menjadi 2! jam ketika mereka mengkonsumsi chloramphenicol oral 2 gram selama ! sampai $ hari. *iga dari E pasien yang mengkonsumsi antikoagulan
menunjukkan
pernurunan
prothrombin&procon%ertin %alues dari menurun sebanyak
?A
(terjadi
meningkatan
efek
antikoagulan) ketika diberikan chloramphenicol oral &2 gram sehari selama B sampai @ hari. "ilaporkan juga bah#a seorang #anita berumur $? tahun yang menggunakan #arfarin menunjukkan peningkatan I+ hingga $,E , dimana I+ normalnya yaitu ,E sampai
2,$
,
menggunakan
ketika tetes
#anita
mata
tersebut
yang
mulai
mengandung
chloramphenicol ! mg5mF B kali sehari. Pernah dilaporkan juga terjadi hupoptothombinaemia dan pendarahan ketiika piberikan cholramfenicol secara intrasmusculan,
intra%erna
bersama
dengan
anticoagulant. - '+#"&n% NSAID
ekanisme
: belum dapat dipastikan. eberapa +S'I" menghambat sitokrom PB! isoenzym 1DP21E dan menghambat metabolisme dari #ar%arin, sehingga efek nya akan meningkat dalam tubuh. Selain itu +S'I" memiliki efek yang
dapat
mengiritasi
gastrointestinal
yang
dapat
mengakibatkan pendarahan dan akan lebih parah dengan adanya efek antikoagulan.
>ejala
: pendarahan gastointestinal, melena
*ingkat keparahan Signifikansi klinis Penanganan
: ayor : Probable : enghindari
=%idence based
antikoagulan. : Pada studi kohort retrospektif pasien ra#at inap pada
penggunaan
bersamaan
+S'I"
dan
peptik ulcer disease, menunjukkan bah#a sekitar A pasien menggunakan antikoagulan dan +S'I" secara bersamaan. "alam sebuah studi, disebutkan bah#a 2,2 A
pasien
yang
mengkonsumsi
acenocoumarol
mengalami komplikasi pendarahan dengan +S'I", dan hanya 2,!A yang tidak mengalami pendarahan. +S'I" yang digunakan yaitu diclofenac (lebih dari !A pasien), ibuprofen, indometacin, napro3en (&2A), ketoprofen, piro3icam, dan tiaprofenic. (a3ter, 2$) D- '+#"&n% G,+$#*'n
ekanisme
: *erjadi perubahan produksi faktor pembekuan darah, dimana terjadi penghambatan faktor pembekuan darah dan terjadi peningkatan afinitas dari #arfarin
>ejala
: pendarahan
*ingkat keparahan
: ayor
Signifikansi klinis
: Probable
Penanganan
: Pada penggunaan bersamaan glukagon dan #arfarin, hendaknya dilakukan penurunan dosis dari #arfarin, dan juga dilakukan monitoring prothrombin times.
=%idence based
: Pada analisis 2B pasien yang menggunakan #arfarin dan diberi glukagon , tidak terdapat efek yang mencolok pada pasien yang diberikan kurang dari ? mg glukagon selama
&2 hari. +amun $ dari E pasien mengalami peningkatan efek antikoagulan (peningkatan prothrombine time ?&! detik) ketika diberikan dosis glukagon yang lebih tinggi yaitu @2&?@2 mg selama ?&$ hari).
BAB III KESIMPULAN
1- 'ntikoagulan
pembekuan
merupakan darah
dengan
obat
yang
jalan
digunakan
menghambat
untuk
mencegah
pembentukan
atau
menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah. 2- Interaksi obat antikoagulan memiliki tingkat keparahan major karena
efeknya
seringkali
mengakibatkan
terjadinya
pendarahan
ataupun
terbentuknya trombus yang dapat mengancam ji#a atau menyebabkan kerusakan permanen bahkan kematian. 3- Penanganan yang dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya efek yang
tidak diinginkan dari interaksi obat antikoagulan yaitu menghindari penggunaan bersamaan, penurunan dosis antikoagulan, dan melakukan monitoring ketat pada prothrombin times serta I+ pasien.
DAFTAR PUSTAKA
a3ter, aren. 2$. %toc#ley&s 'rug Interactions th )dition. 1hicago: Pharmaceutical Press.
Piscitelli, S1 and od%old 22. 'rug Interactions in Infectious 'iseases. *oto#a: 8umana Press Inc.
*jad dan ahardja
