Cancer de mama
CANCER DE MAMA
PRIMERA CAUSA DE MUERTE POR CANCER EN USA HASTA 1986 , LUEGO SUPERADA POR CANCER DE PULMON
Cancer de mama Lesiones preinvasivas Carcinoma in situ Carcinoma infiltrante
pTNM
Tamaño T Afectación ganglionar (micrometastasis) N Metastasis M
Prevención primaria
Familiares 5-10% Autosómica dominante
Factores de riesgo
personales
Dietéticos obesidad y alcohol
lesión
Hormonales estrógenos
-bulto sin lesiones inflamatorias cutáneas -A partir 4ª década,solteras -vida reproductiva larga -menarquia precoz/menopausia tardía -embarazo tardío,sin lactancia -nulíparas -mastopatía previa: EFQ proliferativa Ca mama contralateral y ca endometrial -geografía: Europa y USA (4-7 +%)
-adherencias a planos superfifiales o Profundos -con ganglios axilares -con lesión eccematosa en pezón (enfermedad de Paget) -carcinoma que infiltra la piel
Prevención secundaria Diagnóstico precoz
Screening mamográfico
Positivo o positivo dudoso
ecografía
PAAF
-densidades,alteraciones arquitecturales,calcificaciones. Comparar mamografías previas Comienzo 35-40 años,antes Si historia de cáncer familiar -proyecciones craneocaudal y oblicua -beneficios:sensible,específica,no invasiva y barata -inconvenientes: falsos + (angustia injustificada) Falsos- (falsa seguridad)
biopsia
resultado benigno
maligno
cirugía
Informe patológico del cancer de mama • Tamaño tumoral • • • • • • • •
Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
¿Es importante el tamaño? • Uno de los parametros mas importantes • Puede ser díficil de valorar (biopsias previas,carcinoma lobulillar)
El tamaño tumoral se evalúa en tres dimensiones
El carcinoma lobulillar resulta muy díficil medir macroscópicamente
Core biopsia
Pieza quirúrgica ¿Es importante el tamaño?
Informe patológico del cancer de mama • Tamaño tumoral
• Tipo histológico • • • • • • •
SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
Mejor pronóstico • Carcinoma tubular • Carcinoma medular • Carcinoma mucinoso
Carcinoma tubular Estructura tubulo-glandulares con discretas atipias citológicas
Carcinoma tubular
Carcinoma medular
Carcinoma medular • Frecuencia:5-7% • Macro:esférico u ovoide con límites bien definidos • Células muy atípicas formando sincitios • Elevado índice mitótico • Numerosos linfocitos y células plasmáticas • Buen pronóstico (85% vivas a los 10 años)
Carcinoma medular
Carcinoma medular
Carcinoma medular
Infiltrado inflamatorio
Celulas tumorales
mitosis
Carcinoma medular
Carcinoma mucinoso
Carcinoma mucinoso(coloide)
Carcinoma mucinoso(coloide) •
Islotes de células epiteliales poco atípicas inmersos en lagos de moco • Mejor pronóstico que CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Carcinoma mucinoso
Carcinoma lobulillar • Conducta especial : • Quimiorresistente • Patrón de diseminación metastásico particular
Formas agresivas
Carcinoma micropapilar
Formas agresivas
Carcinoma lobulillar pleomórfico
Enfermedad de Paget • Eccema del pezón que no responde al tratamiento • 1-2% • Presencia en epidermis de células con citoplasma claro
Cancer subyacente en un 90%
Tincion de PAS
Carcinoma inflamatorio • • • •
Piel de naranja Invasión de los linfáticos dérmicos Cancer en “coraza” 50% metastasis ganglionares
Peor pronóstico
Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral
Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral
Carcinoma inflamatorio
Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral
Informe patológico del cancer de mama • Tamaño tumoral • Tipo histológico
• SBR modificado por Elston y Ellis • • • • • •
Invasión vascular Componente in situ Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
SBR modificado por Ellis y Elston • -
Indice pronóstico : Grado de diferenciación ductal Número de mitosis Atipias citológicas
Universalmente aceptado y utilizado
Formación de ductos (1-3 puntos) Grado 1
Indice mitótico (1-3 puntos) Grado 2
Atipia citológica (1-3 puntos) Grado 1 : 3-5 puntos Grado 2 : 6-7 puntos
Grado 3
Informe patológico del cancer de mama • Tamaño tumoral • Tipo histológico • SBR modificado
por Elston y Ellis • Invasión vascular • • • • •
Componente in situ Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
Invasión vascular o linfática
St Gallen (riesgo intermedio)
Importante para metástasis y recidivas
Informe patológico del cancer de mama • • • •
Tamaño tumoral Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular
• Componente in situ • • • •
Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
Marcado componente in situ • 25 % el tumor se extiende por fuera de la imagen macroscópica • Riesgo elevado de recidiva local • Los margenes han de ser amplios (1cm)
Informe patológico del cancer de mama • • • • •
Tamaño tumoral Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ
• Márgenes • Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
Bordes libres
Bordes invadidos
Márgenes • Seriar los bordes de la tumorectomía • No existe un consenso internacional sobre la definición clara de márgenes libres de tumor • Informe de la distancia en mm
Informe patológico del cancer de mama • • • • • •
Tamaño tumoral Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Márgenes
• Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
Estado de los ganglios linfaticos • El factor pronóstico mas importante • Hay que valorar histologicamente cada ganglio aislado • Indicar número de ganglios aislados y número de ganglios afectados
TNM
Ganglio centinela • El desarrollo de esta técnica ha cambiado nuestra conducta a seguir • Se realizan 3muestreos para citología,biopsia e inmunohistoquimia
Micrometastasis
Durante el acto quirurgico se realizan improntas citológicas Células tumorales
Inmunoblasto Células tumorales
Micrometastasis (inmunohistoquimia )
Citoqueratinas
Células tumorales aisladas Escasas células neoplásicas
células neoplásicas formando un grupo
Citoqueratinas
pN1mi (sn)
Citoqueratinas
pN0 (i+) (sn)
Invasión linfática
vasión linfática
Permeación linfática tumoral
Metástasis ganglionar
linfedema
Informe patológico del cancer de mama • • • • • •
Tamaño tumoral Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Márgenes
• Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
Evaluación de receptores estrogenos/progesterona Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno
Evaluación de receptores Estrogenos/Progesterona Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno
estrog
prog
Evaluación de receptores Estrogenos/Progesterona Positivo si un 10% de céulas positivas O Según otras series el 1% de células positivas Allread : valora intensidad y % de células positivas
Total score = PS+IS (range 0, 2–8) Proportion score (PS)
1 1/100
0
2 1/10
3 1/3
4 2/3
5 100%
Intensity score (IS)
0 = negative
1 = weak
2 = intermediate
3 = strong
Allred DC 1998; Elledge RM 2000
Informe patológico del cancer de mama • • • • • •
Tamaño tumoral Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Márgenes
• Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
Her 2 Receptor de transmembrana que se codifica en el gen 17q12 Es un receptor tirosin kinasa relacionado con el factor de crecimiento epidérmico Se amplifica o se sobrexpresa en el 15 % de los tumores invasivos
Diana de trastuzumab (Herceptin R ) Ac anti Her 2 Nuevo factor pronóstico del grupo intermedio (Sant Gallen 2005 ) C -e rbB 2
Herceptin (transtuzumab)
Anticuerpo dirigido contra el dominio extracelular de la proteina
ACTIVACIÓN Her 2
Amplificación del gen
Overexpression
Evaluación Her 2 Inmunohistoquimia
FISH
CISH
CER B2
CONTROLES + CID
Ductos normales Cultivo celular
Evaluación Her 2 (+++)
(-)
Tratamiento (Herceptin)
(-o+)
No tratamiento
(++) FISH o CISH
CISH DIFICULTAD PARA LA DETECCION DE VARIOS COLORES
•REACCIÓN DE DETECCIÓ ICQ •LAS LÁMINAS SE ARCHIVAN Y SE PUEDEN REVISAR EN CUALQUIER MOMENTO •PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •SE REQUIERE DE MICROSCOPIOS COMUNES •LOS PATÓLOGOS ESTÁN FAMILIARIZADOS CON LAS IMÁGENES DE CROMÓGENOS
FISH •PERMITE EMPLEAR VARIOS COLORES SIMULTANEAMENTE
•REACCIÓN SIMPLE •NECESARIO REGISTRAR LOS RESULTADOS CAPTURANDO IMÁGENES •NO PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •REQUIERE MICROSCOPIOS MAS CAROS Y ES MAS TEDIOSA DE OBSERVAR •NO ES EMPLEADA CORRIENTEMENTE EN PATOLOGÍA
Detector de fluorescencia
Emisión de fluorescencia Sonda marcada con fluoresceina que reconoce el ADN del c-erb2
l
Corte de tejido parafinado con ADN desnaturalizado
EVALUACION DEL STATUS HER-2 CON CISH AMPLIFICACION
ALTO NIVEL
>10 copias grupos grandes en los núcleos >50 % células tumorales
BAJO NIVEL
6-10 copias o grupos pequeños en los núcleos >50 % células tumorales
NO AMPLIFICACION
1-2 copias por núcleo
Alto nivel Alto nivel
Alto nivel
Bajo nivel No amplificación
M
G2
G1
G0 P53M
P53 G P27
S
BCL2
MUERTE
EGFR
CETUXIMAB
X IRESSA TARCEVA (ITK) CASCADA DE SEÑALES
QT Y RT
Daño celular y reparación Ciclo detenido o apoptosis
Factores de angiogenesis Factores de angiogenesis
Metástasis Degradación MEC
Factores de crecimiento
Proliferación y angiogénesis diferenciación
Mecanismo de acción Herceptin Herceptin
H ró mac
Bloqueo selectivo receptores Her2
fago
Efecto antiproliferativo
Efecto citotóxico
Oncoreceptor Her2
HER2 testing algorithm Algoritmo del HER2 Biopsia tumoral Imhq
0
2+
3+
FISH/CISH
Terapia Herceptin®
1+
No tratamiento
FISH/CISH
–
–
+ Terapia Herceptin®
++ Terapia Herceptin® .
Evaluación Her 2 Peor grado histológico • Mayor agresividad biológica • Menor sobrevida total • Menor sobrevida libre de enfermedad • Ausencia de expresión de receptores hormonales • Mayor riesgo de metástasis
La evaluación de c-erb B-2 permite: • Establecer el pronóstico • Podría predecir la respuesta terapéutica • • • • • • peor respuesta a CMF • • • • • • peor respuesta a tamoxifeno • • • • • • mejor respuesta a adriamicina • definir el tratamiento • • • • • • empleo de trastuzumab [Herceptin®] en pacientes con cáncer de mama
¿Cuál es el papel del patólogo ? Realizar un diagnóstico correcto sobre una core biopsia Realizar informe anatomopatológico completo sobre la pieza quirúrgica con datos imprescindibles para el clínico Participar en comites multidisciplinarios para valorar la mejor terapia
Informe patológico del cancer de mama • Tamaño tumoral • • • • • • • •
Tipo histológico SBR modificado por Elston y Ellis Invasión vascular Componente in situ Margenes Invasión ganglionar Receptores hormonales Status Her2
CATEGORIAS DE RIESGO St.Gallen 2007 • RIESGO BAJO – Ganglios negativos y todos los siguientes: • pT≤ 2cm y • Grado 1 y • Ausencia de extensa invasión vascular peritumoral y • RE y/o RP (+) y • Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado y • Edad ≥ 35 años
CATEGORIAS DE RIESGO • RIESGO INTERMEDIO – Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes: • • • • • •
pT> 2cm o Grado 2-3 o Presencia de invasión vascular peritumoral extensa, o RE y RP (-), o Her2/neu sobreexpresado o amplificado, o Edad < 35 años
– Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados) y • RE y/o RP (+), y • Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado
CATEGORIAS DE RIESGO • RIESGO ALTO – Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados)
y
• RE y RP (-), o • Her2/neu sobreexpresado o amplificado
– Ganglios positivos (4 o más ganglios afectados)
autoexploración
PET
Metástasis vertebral
Metástasis hepática
Biopsia de mama
Pardo-Mindan
Kumar-Cotran-Robbins
BASAL PHENOTYPE BASAL AND LUMINAL MARKERS
LUMINAL PHENOTYPE LUMINAL MARKERS ONLY
Dontu et al., 2004
SMA
BRCA1 EGFR P53
ER-
Stem Cell
VIMENTIN
BASAL
ER-
MYC HER2
Common Progenitor
C-KIT
METAPLASTIC
EGFR
MEDULLARY
P-CADHERIN
IDC-G3
CK5/6
BASOLUMINAL
CK8/18/19
LPERPIK3CA RAS
Luminal Progenitors
LPER+
HER2
HER2
APOCRINE
AR
IDC-G2/3 APOCRINE
CK8/18/19
LUMINAL B
-16q
ER
CDH1
PR
LUMINAL A
IDC-G1/2 MUCINOUS
GATA3
CRIBIFORME
CK8/18/19
TUBULAR LOBULAR
Luminal cells
LUMINAL
PATRÓN DE EXPRESIÓN
FACTORES CLÍNICOS
PRONÓSTICO TRATAMIENTO
HER 2
BASAL-LIKE
RH (-) Genes RH (-) Her 2 (-) CK5, 6 (+) Ki 67 y p53 altos EGFR (+)
RH (+). (A>B) Genes RH (+) Her 2 (-). Algunos B (+) CK8, 18 (+) Ki 67 y p53 bajos
RH (-) Genes RH (-) Her 2 (+)
70% Cáncer de Mama Bajo grado
15% Cáncer de Mama Alto grado
15% Cáncer de Mama Alto grado Mujeres jóvenes Mutación BRCA-1
Buen pronóstico Terapia Endocrina
Mal pronóstico Herceptin
Mal pronóstico Quimioterapia
Ki 67 y p53 altos
Factores pronósticos • Tamaño tumoral:tm < 1cm minimal breast carcinoma.75% vivas a los 10 años,4% vivas con recurrencia y 6% fallecidas por la neoplasia • Metastasis ganglionares axilares • Diagnóstico precoz
Factores pronósticos • Edad de la paciente,embarazo,localización, anticonceptivos,tipo histológico,tipo de márgenes,necrosis tumoral,reacción estromal,densidad microvascular,elastosis,CEA, Vimentina,Cathepsina D,c-erbB 2,p53 y bcl-2,invasión de piel y pezón,receptores estrogénicos,ploidía de DNA
Factores pronósticos • Bloom-Richardson: -Formacion de ductos(1,2,3),atipias(1,2,3) y mitosis(1,2,3) -Grado I: suma entre 3 y 5 -Grado II: suma entre 3 y 7 -Grado III: suma entre 8 y 9
Factores pronósticos • Bloom-Richardson modificado: valora sólo atipias y mitosis (1,2,3) -grado 1: 1+1 -grado 2: 2+1,1+2 -grado 3: 2+2 -grado 4: 2+3,3+2 -grado 5: 3+3
