Focus TUBULOPATIE Tubulopathies
Gianluca Vergine, Francesca Mencarelli, Francesco Emma TUBULO PROSSIMALE Glicosuria renale È una condizione benigna, asintomatica, dovuta a riduzione della soglia di riassorbimento di glucosio a livello del tubulo prossimale, secondaria a mutazioni dei cotrasportatori di sodio-glucosio. In condizioni di normoglicemia, la glicosuria normalmente è assente, salvo nei neonati prematuri. Il riassorbimento di glucosio avviene mediante due trasportatori Na+ dipendenti: SGLT1 a bassa affinità e alta capacità e SGLT2 ad alta affinità e bassa capacità. SGLT1 riassorbe la maggior parte del glucosio filtrato mentre SGLT2 riassorbe le ultime tracce di glucosio nelle urine. Mutazioni inattivanti di SGLT1 causano pertanto glicosuria importante, anche di diversi grammi/die, mentre in caso di mutazioni del gene SGLT2, la glicosuria è più moderata, generalmente inferiore al grammo/die. La trasmissione può essere autosomica recessiva o autosomica dominante a penetranza variabile. La diagnosi si basa sul riscontro di glicosuria isolata, in presenza di glicemia normale ed in assenza di altri sintomi e segni di tubulopatia. È necessario escludere un diabete mellito mediante glicemia a digiuno ed eventualmente con curva da carico di glucosio. Sindrome di Fanconi È dovuta a disfunzione della cellula tubulare prossimale con perdita urinaria di sostanze che vengono normalmente riassorbite a questo livello (sodio, potassio, cloro, calcio, aminoacidi, glucosio, fosfati, bicarbonati ed altri soluti). Esistono forme idiopatiche e secondarie (ereditarie o acquisite) (Tabella 1). Dal punto di vista fisiopatologico viene descritta in diversi modelli sperimentali una ridotta disponibilità di ATP per l’enzima Na-K-ATPasi con conseguente riduzione dell’estrusione basolaterale di sodio e riduzione del gradiente elettrochimico necessario al trasporto apicale di soluti accoppiati al sodio. CLINICA: in generale i pazienti con forma completa di Fanconi presentano ritardo di crescita staturo-ponderale, frequenti episodi di disidratazione, rachitismo (da perdita di fosfati), poliuria e polidipsia. La perdita urinaria di K+ e bicarbonati porta in genere a ipokaliemia ed acidosi tubulare.
44. Tubulopatie
494 Tab. 11 -- Eziologia Tab. Eziologia della della Sindrome Sindromedi diFanconi Fanconi Forme ereditarie
Forme acquisite
– Cistinosi – Galattosemia – Glicogenosi – Intolleranza ereditaria al fruttosio – Mitocondriopatie – Sindrome di Lowe – Tirosinemia – Malattia di Wilson – Malattia di Dent – Idiopatica
– Azatioprina – Medicina cinese – Gentamicina – Cisplatino, ifosfamide – Intossicazione da metalli pesanti – Tumori mesenchimali – Mieloma multiplo – Sindrome nefrosica – Trapianto renale – Sindrome di Sjogren
DIAGNOSI: sisibasa sulsul riscontro di acidosi metabolica con perdita urinaDIAGNOSI: basa riscontro di acidosi metabolica con perdita ria di alcalini (pH urinario elevato),elevato), glicosuria,glicosuria, iperfosfaturia, ipercalciuurinaria di alcalini (pH urinario iperfosfaturia, ria, iponatriemia, ipopotassemia ed aminoaciduria. Tali segni possono esipercalciuria, iponatriemia, ipopotassemia ed aminoaciduria. Tali segni sere presenti in presenti misura più o menopiù marcata. si riscontra forpossono essere in misura o menoInoltre marcata. Inoltre si nelle riscontra me più gravipiù proteinuria di basso peso molecolare. nelle forme gravi proteinuria di basso peso molecolare. TERAPIA: è sintomatica nella sindrome Fanconi idiopatica. idiopatica. L’acidosi L’acidosi TERAPIA: è sintomatica nella sindrome di di Fanconi metabolica necessita di bicarbonato di sodio (da 2 a 10 mEq/kg/die). L’ipometabolica necessita di bicarbonato di sodio (da 2 a 10 mEq/kg/die). fosforemia e il rachitismo vengono trattati con soluzione orale di fosfati L’ipofosforemia e il rachitismo vengono trattati con soluzione orale(1di 3 gr/die) e vitamina D. L’iponatriemia e l’ipokaliemia richiedono supplefosfati (1-3 gr/die) e vitamina D. L’iponatriemia e l’ipokaliemia richiedono menti di sodio cloruro e potassio (KCl,(KCl, Kcitrato, Klattato). È necessario supplementi di sodio cloruro e potassio Kcitrato, Klattato). È necesassicurare un adeguato apporto di liquidi, con con particolare attenzione alle sario assicurare un adeguato apporto di liquidi, particolare attenzione condizioni che possono favorire una disidratazione (gastroenteriti, digiuno alle condizioni che possono favorire una disidratazione (gastroenteriti, prolungato), e nei pazienti che non che hanno ai liquidi. digiuno prolungato), e nei pazienti nonlibero hannoaccesso libero accesso ai liquidi. Nelle forme secondarie la terapia comprende terapia della patologia di di Nelle forme secondarie la terapia comprende terapia della patologia base ove possibile. base ove possibile. Cistinosi Cistinosi È la la principale principale causa causa di di sindrome sindrome di di Fanconi Fanconi primitiva È primitiva nel nel bambino. bambino. È È una una malattia autosomica recessiva, secondaria a mutazione del gene CTNS malattia autosomica recessiva, secondaria a mutazione del gene CTNS che causa l’assenza di una proteina di membrana lisosomiale deputata al che causa l’assenza di una proteina di membrana lisosomiale deputata trasporto di cistina dal lisosoma verso il citoplasma, con conseguente acal trasporto di cistina dal lisosoma verso il citoplasma, con conseguente cumulo intralisosomiale di cistina. accumulo intralisosomiale di cistina. CLINICA: generalmente la malattia esordisce rapidamente dopo la nascita CLINICA: generalmente la malattia esordisce rapidamente dopo la nascicon poliuria, disidratazione e grave ritardo di crescita. È caratterizzata da deta con poliuria, disidratazione e grave ritardo di crescita. È caratterizzata posizione di cristalli di cistina in vari organi, in particolare rene, occhio, panda deposizione di cristalli di cistina in vari organi, in particolare rene, creas. A livello del tubulo prossimale si ha una sindrome di Fanconi generalocchio, pancreas. A livello del tubulo prossimale si ha una sindrome di mente severa con progressione verso l’insufficienza renale terminale nella Fanconi generalmente progressione versoanche l’insufficienza prima o seconda decadesevera di vita.con La malattia coinvolge altri organirenacaule terminale nella prima o seconda decade di vita. La malattia coinvolge sando fotofobia, calo del visus, diabete mellito, ipotiroidismo, ipogonadismo, anche altri organi fotofobia, calo del nell’età visus, diabete miopatia ed in alcunicausando casi encefalopatia progressiva adulta. mellito, ipotiroidismo, ipogonadismo, miopatia ed in alcuni casi encefalopatia progressiva nell’età adulta.
DIAGNOSI: si basa sul dosaggio della cistina intraleucocitaria e sulla ricerca della mutazione del gene CTNS. L’esame oftalmologico con lampada a fessura evidenzia la deposizione di cristalli di cistina nella congiuntiva e nella porzione sottoepiteliale della cornea. TERAPIA: comprende la correzione degli squilibri idroelettrolitici, dell’acidosi e del rachitismo, tipici della sindrome di Fanconi e terapia con cisteamina per consentire l’estrusione dal lisosoma di cistina. La terapia rallenta la progressione dell’insufficienza renale, soprattutto se iniziata prima dei 2 anni di età e riduce l’insorgenza di altre complicanze della malattia. La formulazione utilizzata è la cisteamina bitartrato (Cystagon). Il dosaggio è di circa 1,3 gr/m2/die da somministrare ogni 6 ore con dosaggio massimo di 1,95 gr/m2/die. I livelli di cistina intraleucocitaria devono essere monitorati ogni 2-3 mesi per adattare la terapia. Il collirio di cisteamina consente di dissolvere i cristalli corneali. Rachitismo ipofosfatemico È una malattia caratterizzata da ridotto riassorbimento di fosforo a livello del tubulo renale prossimale, con iperfosfaturia ed ipofosforemia secondaria. La mutazione del gene PHEX è alla base della forma più frequente, trasmessa secondo modalità X-linked. Le femmine portatrici possono presentare segni di rachitismo evidenti ed ipofosforemia, per dominanza variabile della mutazione nelle femmine portatrici. Esiste anche una forma autosomica dominante, secondaria a mutazione del gene FGF23 (Fibroblast Growth Factor), con penetranza spesso incompleta, età di esordio dei sintomi variabile e frequente riduzione significativa della perdita di fosfati con la crescita. CLINICA: è dominata dai tipici segni del rachitismo quali ritardo di crescita, coxa vara, ginocchio valgo o varo, lordosi, cifoscoliosi. DIAGNOSI: iperfosfaturia, ipofosforemia, normocalcemia, PTH variabile, spesso normale. Segni clinici e radiologici di rachitismo. TERAPIA: soluzione di fosfati (1-3 gr/die) e calcitriolo 30-70 ng/kg/die. È necessario eseguire monitoraggio ecografico renale e dosaggio della calciuria per possibile ipercalciuria e nefrocalcinosi in corso di terapia con vitamina D ed adattare la terapia per mantenere il PTH entro valori normali. Sindrome di Dent È dovuta a mutazioni inattivanti del canale al cloro ClCN5, il cui gene è localizzato sul cromosoma X. Queste mutazioni determinano un’alterazione del processo di endocitosi responsabile del processo di riassorbimento e degradazione delle proteine di basso peso molecolare a livello della cellula tubulare prossimale. Ne consegue proteinuria di basso peso molecolare e vi si associa ipercalciuria, la cui spiegazione fisiopatologica
è ancora discussa. Possono essere presenti anche nefrocalcinosi, litiasi urinaria ed altri segni di disfunzione tubulare prossimale con sindrome di Fanconi più o meno completa. Il fenotipo clinico è variabile. I maschi affetti possono sviluppare insufficienza renale cronica nell’età adulta. Cistinuria È una malattia autosomica recessiva, dovuta a difetto di trasporto degli aminoacidi dibasici (ornitina, arginina, lisina) e della cistina attraverso la membrana apicale delle cellule tubulari, con conseguente calcolosi renale cistinica. È causata da mutazione del gene SLC3A1 (cromosoma 2p) (tipo I, oggi definito come tipo A, portatori eterozigoti sani), o del gene SLC7A9 (cromosoma 19) (tipo II e III, oggi note come tipo B, portatori eterozigoti con aminoaciduria nell’80% dei casi). La cistina in eccesso nelle urine precipita e provoca la formazione di calcoli. Fattori favorenti sono la riduzione di pH urinario e l’aumento di osmolarità urinaria. DIAGNOSI: l’esame microscopico del sedimento urinario mostra spesso cristalli esagonali di cistina. Test di Brand (qualitativo): consiste nel testare 10 cc di urine con cianuro di potassio; in caso di positività le urine assumono colore rossastro. Se il test di Brand è positivo si esegue dosaggio quantitativo della cistina e degli aminoacidi dibasici urinari. Analisi chimica dei calcoli. TERAPIA: è necessario aumentare l’apporto idrico per ridurre l’osmolarità urinaria, alcalinizzare le urine con bicarbonato di sodio (1-2 mEq/kg/die) o citrato di potassio. Il pH urinario va mantenuto tra 7 e 8, assicurandosi che non coesista ipercalciuria, peraltro infrequente, per la possibile precipitazione di sali di calcio. Al fine di modulare la terapia alcalinizzante, è necessario il monitoraggio periodico domiciliare del pH urinario con strisce reattive. La terapia specifica consiste nell’impiego di chelanti della cistina, come l’a-mercapto-propionilglicina e la penicillamina (30 mg/kg/die, fino ad un max di 1-2 gr/die). I livelli urinari di cistina libera andrebbero mantenuti sotto 100 mcmol/mmol di creatinina (pari ad un incremento di circa 3 volte rispetto al valore normale). L’uso dei chelanti comporta il rischio di effetti collaterali, di cui il più importante è la comparsa di proteinuria fino ad una vera e propria sindrome nefrosica (GN membranosa) che impone la sospensione del trattamento. Pertanto anche la proteinuria va monitorata a domicilio con l’ausilio di strisce reattive. Acidosi tubulare prossimale (tipo 2) È caratterizzata da una ridotta soglia di riassorbimento dei bicarbonati. Normalmente il tubulo prossimale riassorbe l’85% dei bicarbonati filtrati. In questa patologia la quota riassorbita scende fino al 60%; poiché il tu-
bulo distale non è in grado di riassorbire l’eccesso di bicarbonati, questi compaiono nelle urine. Esistono forme primitive e forme secondarie che si presentano nell’ambito di una sindrome di Fanconi. Le forme primitive possono essere transitorie dell’infanzia o determinate geneticamente. CLINICA: nelle acidosi tubulari renali il sintomo principale è il difetto di crescita che compare spesso con il passaggio dal latte materno al latte artificiale o con il divezzamento. L’aumentato carico proteico infatti aggrava l’acidosi che il tubulo non riesce a contrastare. Altro sintomo frequente è il vomito ricorrente. DIAGNOSI: si basa sul riscontro di acidosi metabolica con pH urinario > 5.5-6, supportato eventualmente dalla valutazione della soglia renale al bicarbonato. TERAPIA: consiste nella somministrazione di bicarbonato di sodio in quantità spesso elevate (fino a 10 mEq/kg/die) o di citrato di potassio. ANSA DI HENLE Sindrome di Bartter Malattia caratterizzata da ipopotassemia, alcalosi metabolica ed iperreninemia associata a normotensione. È dovuta a diverse anomalie genetiche interessanti vari trasportatori proteici a livello del tratto ascendente dell’ansa di Henle. In base al trasportatore coinvolto si distinguono 4 tipi di sindrome di Bartter: • Tipo 1: mutazione gene SLC12A1 codificante cotrasportatore Na-K-Cl, furosemide sensibile. • Tipo 2: mutazione gene KCNJ1 codificante il canale potassio apicale ROMK. • Tipo 3: mutazione del gene CLCNKB codificante canale cloro (ClCkb) situato a livello basolaterale. • Tipo 4: mutazione gene BSND, codificante proteina barttina, associato a sordità neurosensoriale. CLINICA: nelle forme neonatali (tipo I-II-IV) vi è polidramnios e basso peso neonatale dovuto a parto prematuro. Nelle forme più tardive i sintomi compaiono spesso nei primi anni di vita ed includono poliuria, polidipsia, vomito, stipsi, tendenza alla disidratazione e ritardo di crescita. Se si instaura una terapia precocemente, può essere raggiunta una normale statura definitiva, anche se vi è spesso un ritardo puberale. I pazienti con forme neonatali hanno generalmente un fenotipo caratteristico: facies triangolare, fronte ampia prominente, occhi grandi, scarse masse muscolari. DIAGNOSI: alcalosi metabolica, ipopotassemia, ipercalciuria con nefrocalcinosi (forme a esordio precoce), renina e aldosterone aumentati, prostaglandine urinarie aumentate (forme a esordio precoce), potassio, sodio e cloro urinari aumentati. In caso di ipopotassemia ed iponatremia
con ridotta escrezione urinaria di sodio, la perdita elettrolitica è extrarenale ed è necessario escludere la fibrosi cistica, altra causa di perdita extrarenale di sodio. TERAPIA: • Forme neonatali: correggere disidratazione e squilibrio elettrolitico per compensare le perdite urinarie, spesso molto abbondanti nel periodo neonatale. • Correzione dell’ipokaliemia: cloruro di potassio. • Inibitori della sintesi di prostaglandine: indometacina (2-5 mg/kg/die) o ibuprofene (fino a 30 mg/kg/die). Effetti collaterali (rari): nausea, vomito, dolore addominale, ulcera peptica, tossicità ematopoietica, danno epatico. • La forma associata a ipoacusia neurosensoriale (Bartter tipo IV) risponde scarsamente alla terapia con indometacina. È necessaria una presa in carico audiologica precoce. TUBULO DISTALE E COLLETTORE Sindrome di Gitelman Malattia dovuta a mutazioni del gene codificante il cotrasportatore NaCl (SLC12A3) tiazide-sensibile localizzato a livello del tubulo distale. CLINICA: spesso la malattia è asintomatica nell’infanzia ed i sintomi possono comparire solo in età adulta. Si possono verificare episodi di debolezza muscolare, crampi, tetania, dovuti principalmente a riduzione della magnesemia. DIAGNOSI: ipomagnesemia, ipermagnesuria, alcalosi ipokaliemica, renina plasmatica aumentata, ipocalciuria. TERAPIA: spesso i pazienti sono asintomatici in età pediatrica precoce e non richiedono alcun trattamento. L’amiloride consente di aumentare la kaliemia e ridurre l’alcalosi. In caso di ipokaliemia grave, supplementi di KCl. Supplementi di solfato di magnesio o cloruro di magnesio in caso di ipomagnesemia sintomatica. Pseudoipoaldosteronismo tipo 2 (sindrome di Gordon) È una malattia autosomica dominante. È causata da mutazione dei geni WNK4 e WNK1. La mutazione di queste kinasi provoca aumentato riassorbimento distale tubulare di NaCl. È caratterizzata da iperkaliemia e ipertensione. Possono essere presenti in misura variabile: ipercloremia, acidosi metabolica, attività reninica plasmatica soppressa. CLINICA: è caratterizzata da bassa statura, ipertensione autosomica dominante, acidosi ipercloremica, debolezza muscolare secondaria a iperkaliemia (il fenotipo è opposto alla sindrome di Gitelman).
DIAGNOSI: iperkaliemia, iperreninemia, difetto secrezione renale di potassio, ipercalciuria. TERAPIA: idroclorotiazide 1-2 mg/kg/die. Diabete insipido nefrogenico È una malattia caratterizzata da incapacità del rene a concentrare le urine, per resistenza all’azione dell’ormone antidiuretico (ADH) a livello dei dotti collettori dei nefroni. Nel 90% la trasmissione è X-linked, dovuta a mutazione del gene codificante il recettore della vasopressina (AVPR2). Esiste una forma recessiva dovuta a mutazione del gene AQP2 (acquaporina 2), codificante i canali apicali dell’acqua nei dotti collettori renali. CLINICA: se il paziente ha libero accesso all’acqua, sono presenti poliuria e polidipsia. Se il paziente non beve, compaiono disidratazione e ipernatriemia. Non rilievo anamnestico di polidramnios. Nella prima infanzia fino a quando il paziente è alimentato con latte materno (basso contenuto di sale e proteine) la crescita è spesso regolare e i sintomi sono spesso assenti. Quando viene introdotto latte in formule o latte vaccino (alta carica osmotica renale) i sintomi divengono marcati, con avidità della suzione, poppate spesso insufficienti, vomito. In caso di grave disidratazione può comparire letargia. Nel bambino più grande generalmente poliuria, nicturia, polidipsia. La clinica può essere caratterizzata anche da vomito, anoressia, scarsa crescita staturo-ponderale. La poliuria può anche causare idronefrosi, dilatazione pielica, ritenzione urinaria, enuresi, megavescica. È spesso presente una sindrome ipercinetica, sonnolenza e scarsa capacità di concentrazione dovuti a nicturia frequente e sonno irregolare. DIAGNOSI: raramente dopo l’anno. • Natriemia > 143 mEq/l con peso specifico urinario basso, in assenza di eccessi di apporto di sodio. • Test con desmopressina: osmolarità urinaria <200 mOsm. Nel diabete insipido centrale invece si ha risposta alla desmopressina. • Test di assetamento: per escludere polidipsia psicogena. Non è necessario se il test alla desmopressina è positivo. Non è indicato nei lattanti. TERAPIA: è molto importante: • assicurare accesso libero ai liquidi. Nel primo anno di vita è spesso necessario utilizzare un sondino naso-gastrico per assicurare un corretto apporto di liquidi anche durante le ore notturne; • facilitare lo svuotamento vescicale diurno e notturno; • ridurre il carico osmotico renale con una dieta iposodica (< 1 mEq/kg/ die) ma normoproteica; • assicurare regime calorico adeguato, senza aumentare il carico osmotico renale (aumentare quota glucidica e lipidica).
FARMACI: • indometacina (2 mg/kg/die) nei primi anni di vita, consigliata da alcuni autori; • idroclorotiazide (2-4 mg/kg/die) riduce la diuresi per aumento del riassorbimento tubulare di sodio e acqua. Si può associare terapia con amiloride (0.3 mg/kg/die) per prevenire l’ipokaliemia da idroclorotiazide. Sindrome di Liddle È una malattia autosomica dominante dovuta a mutazione della subunità del canale epiteliale del sodio dei tubuli collettori deputato al riassorbimento di sodio in risposta all’aldosterone. Ciò determina un bilancio sodico positivo con ipertensione. CLINICA: i sintomi possono comparire nella prima infanzia e includono ipertensione arteriosa, alcalosi metabolica ipokaliemica, secrezione assente di renina e aldosterone. DIAGNOSI: è importante l’anamnesi familiare, spesso positiva per ipertensione arteriosa in generazioni successive. Vi è mancata risposta ipotensiva alla somministrazione di spironolattone. TERAPIA: supplementazione di potassio (KCl) e triamterene (10 mg/ kg/die) o amiloride. Pseudoipoaldosteronismo tipo 1 È una malattia caratterizzata da mancata o ridotta risposta del tubulo renale all’azione dell’aldosterone, con conseguente acidosi iperkaliemica e perdita urinaria di sodio. È nota una forma autosomica dominante ed una forma autosomica recessiva. La forma autosomica recessiva ha generalmente un fenotipo severo, manifestandosi con grave disidratazione, vomito, iponatremia, iperpotassiemia, iperaldosteronismo. Nella forma dominante spesso si ha normalizzazione della kaliemia con l’età. La terapia comprende alcalinizzazione, dieta ipopotassica e se necessario l’uso di chelanti del potassio (kayexalate). Acidosi tubulare distale (o tipo 1) È caratterizzata da insufficiente acidificazione urinaria da parte delle cellule alfa-intercalate del tubulo distale. Sono riconosciute diverse forme genetiche: una forma autosomica dominante causata da mutazioni nel gene codificante per lo scambiatore anionico cloro-bicarbonato ed una forma autosomica recessiva con mutazioni nel gene codificante la subunità b1 della pompa H+-ATPasi, associata a sordità neurosensoriale. CLINICA: i sintomi sono simili a quelli dell’acidosi tubulare prossimale. Il pH urinario è sempre > 6. Il segno clinico principale è il difetto di crescita.
DIAGNOSI: la concomitanza di acidosi metabolica (bicarbonati plasmatici < 18 mEq/l) e di pH urinario elevato è suggestiva di acidosi tubulare. Si possono associare ipokaliemia, ipercalciuria con conseguente nefrocalcinosi e ipocitraturia. Il pH urinario elevato associato a ipercalciuria e ipocitraturia favorisce la formazione di calcoli renali. TERAPIA: adeguato trattamento alcalinizzante con bicarbonato di sodio e/o citrato di potassio (generalmente 2-3 mEq/kg/die). Tale terapia porta in genere ad un pronto recupero della crescita staturale e a rapida regressione dei sintomi. Nell’acidosi tubulare distale di tipo IV, generalmente associata a malformazioni urinarie, vi è iperkaliemia secondaria a insensibilità del tubulo collettore e distale all’aldosterone. Bibliografia essenziale - Mehul Shah. Approach To Renal Tubular Disorders. Indian Journal Of Practical Pediatrics. 2012;14: 171. - Leung JC. Inherited renal diseases. Curr Pediatr Rev. 2014;10:95-100. - Chevalier RL, Forbes MS, et al. Responses of proximal tubular cells to injury in congenital renal disease: fight or flight. Pediatr Nephrol. 2014;29:537-41. - Escobar L, Mejía N, et al.Distal renal tubular acidosis: a hereditary disease with an inadequate urinary H+ excretion. Nefrologia. 2013;33:289-96.
