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ACTUALIZACIÓN
Hipoglucemia en la diabetes, fisiopatología, clínica y tratamiento J. Cabezas-Cerrato Departamento Universitario de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Santiago. SERGAS-USC.
Introducción En la historia natural de la diabetes mellitus (DM) desde el momento de su diagnóstico, se distinguen dos etapas distintas, aunque interdependientes. La primera etapa está caracterizada por la alteración del metabolismo intermediario ocasionado por el déficit absoluto de la secreción de insulina (DM tipo 1) o por su déficit relativo al grado de resistencia celular a la misma (DM tipo 2), y presidido por la hiperglucemia crónicamente mantenida. La segunda etapa está presidida por las complicaciones microvasculares específicas (retinopatía, nefropatía y neuropatía, como representantes más caracterizadas)) (véase capítulo de Complicaciones). Identificaracterizadas cado el tóxico responsable: la hiperglucemia, la estrategia terapéutica indiscutible de las últimos 25 años ha consistido y consiste en alcanzar y mantener un nivel de HbA1c menor del 7%, y aún mejor menor del 6% 1, estrategia que se ha mostrado efectiva en la prevención de las complicaciones citadas2,3. Aun estando muy alejado del ideal, el arsenal terapéutico con el que el médico cuenta a través de su uso intensivo es suficiente para alcanzar y mantener esos niveles de HbA1c en ambos tipos de DM (véase la actualización “Tratamiento no farmacológico y farmacológico de la diabetes mellitus”, publicado en la Unidad Temática 16 correspondiente a Enfermedades Endocrinológicas y Metabólicas (IV). Sin embargo, esa meta que es teóricamente posible, no se alcanza al menos en el 40% de los diabéticos. Son varios los factores que lo impiden. Uno de ellos, la hipoglucemia yatrógena es, sin duda, el factor limitante principal 4. Varios grupos se han ocupado de describir y analizar los mecanismos conducentes a la facilidad con la que las hipoglucemias, diurnas y nocturnas, recurren en el diabético, y a la elevada 19
PUNTOS PUN TOS CLA CLAVE VE
Prevalencia. La hipoglucemia es el principal factor limitante para alcanzar los objetivos más exigentes de control glucémico (HbA1c < 6%) en el diabético, dada la eficacia incuestionable del arsenal terapéutico disponible hoy día • Su prevalencia difiere para el tipo 1 y 2 de diabetes mellitus, ambos en tratamiento intensivo (aunque tiende a igualarse cuando el diabético tipo 2, en déficit absoluto de insulina, está bajo tratamiento intensivo hormonal: DCCT (62 hipoglucemias graves/100 pacientes/año) y UKPDs (11,2 hipoglucemias graves/100 pacientes/año). Fisiopatología. Tres mecanismos han sido identificados como principales, aunque existen otros factores de riesgo: la potencia hipoglucemiante de los fármacos antidiabéticos (a la cabeza de los mismos, la insulina, seguida de las sulfonilureas [SU] de larga duración), la necesidad de un tratamiento intensivo con el objeto de mantener la HbA1c en el nivel más arriba indicado, y el fallo en los mecanismos normales de contrarregulación glucémica. Diagnóstico. Se basa en dos elementos fundamentales: en la identificación de la tríada de Wipple y en la valoración del contexto adecuado del paciente. Prevención. La prevención de las recurrencias se basa en evitar las hipoglucemias bioquímicas, y la prevención de su falta de percepción, en la de las propias recurrencias, esto es: “la hipoglucemia genera hipoglucemia”. Tratamiento. Se fundamenta en dos principios esenciales: en el aporte de glucosa al sistema nervioso (exógena: por vía oral o intravenosa, y/o endógena: desde el hígado, inyectando glucagón) y en la inactividad física para reducir su consumo muscular • La vía, la cuantía, la duración y el dónde dependerá de su grado, duración y concurrencia de factores agravantes y de la existencia de complicaciones.
frecuencia con la que no son percibidas por el paciente, dificultando su diagnóstico y entorpeciendo un tratamiento precoz y más efectivo. Medicine 2004; 9(17): 1029-1033
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)
Patogenia
segundos con un mismo grado de hipoglucemia ésta cae significativamente.
El estudio comparativo con el sujeto no-diabético ha puesto de manifiesto que los dos elementos diferenciales con él son la insulinopenia y la alteración de la contrarregulación. Por eso procede que se analice la respuesta glucorreguladora a la hipoglucemia en el sujeto sano y en el diabético.
Paciente diabético
En el diabético tipo 1, los dos elementos esenciales son el déficit absoluto o casi absoluto de la secreción de insulina y de glucagón. De modo que con el descenso glucémico no se produce el descenso parejo de la secreción de insulina ni resSujeto sano ponde la célula α con una mayor secreción de glucagón. Pero existen otros fallos: la secreción de adrenalina, de GH y corConforme desciende la glucemia, lo hace parejamente la intisol, y los síntomas autonómicos y neuroglucopénicos clásisulina. Inmediatamente después se eleva la secreción de glucos tienen lugar a niveles glucémicos inferiores (dintel glucagón y se activa el sistema simpático-adrenal, y se libera cémico [DG] inferior)4. adrenalina, hormona del crecimiento (GH) y hormona adreEn esta situación (yatrógena, inherente al tratamiento, nocorticotrópica (ACTH) que estimula la liberación de coraunque se trate de un efecto no deseado, no corresponde a tisol (fig. 1). un efecto secundario, y fallo en la regulación y contrarregu Todo un conjunto de glucosensores situados en la célulación glucémica) es fácil comprender que las hipoglucemias la β (probablemente el GLUT-2), en la vena porta (es porecurrentes sean acompañantes no deseadas del tratamiento sible que también el GLUT-2) y en varias áreas cerebrales de la diabetes, especialmente si han de alcanzarse los crite(núcleo ventromedial del hipotálamo y áreas adyacentes, rios de control glucémico vigentes en los últimos 20 años 1; cuyas neuronas también poseen el transportador GLUT-2) con una frecuencia tres veces superior de hipoglucemias grason activados sucesiva o simultáneamente, y coordinados ves (definidas como aquellas que precisan de ayuda para su por áreas hipotalámicas anexas a los centros del hambre y la corrección). La resultante de las hipoglucemias recurrentes sed, con la finalidad de que la glucosa (sustrato oxidable imdiurnas, o nocturnas, clínicas o subclínicas, es un síndrome prescindible para el funcionamiento cerebral) llegue a éste con dos niveles de gravedad: el “fallo autonómico relaciona5-7 en cantidades apropiadas . La sensación de hambre condo con la hipoglucemia”4 y las “hipoglucemias no percibiduce a la ingesta de alimentos en un comportamiento dedas”8,9. En el primer grado, el diabético no percibe los síntofensivo más. mas autonómicos (fig. 2), en el segundo tampoco percibe los Es excepcional que en el sujeto no diabético el descenso síntomas neuroglucopénicos, la disfunción cognitiva es maglucémico llegue a alcanzar la profundidad y la duración yor y son frecuentes la pérdida de conciencia y las convulsuficiente como para originar disfunción cognitiva, letarsiones. gia, coma y convulsiones. El estudio del grupo de Smith y El primer grado puede ser inducido por un escaso núme8 Amiel , además de ser el primero realizado con la tomograro de recurrencias hipoglucémicas, aunque éstas sean subclífía por emisión de positrones (PET), aporta datos muy vanicas; el segundo grado necesita probablemente un número liosos y diferenciados entre aquellos pacientes que perciben mayor. Uno y otro grado, no obstante, son funcionales y rela hipoglucemia y aquellos que no lo hacen. En los prime versibles después de unas semanas de evitar las hipogluceros, la captación hipotalámica de fluorodesoxiglucosa (FDG) mias, tanto clínicas como subclínicas, ya fueran diurnas o durante la hipoglucemia no se modifica, mientras que en los nocturnas4. En el diabético tipo 2 de larga evolución, Segel et al 9, estudiando un grupo de pacientes próximos a la completa deficiencia insulínica ↑ Glucagón (2) (2) + (y, por lo mismo, ya tratados con la ↑ Adrenalina (2) ↑ Glucemia ↓ Glucemia Contrarregulación ↑ GH (3) hormona), valiéndose de la técnica ↑ Cortisol (4) (1) más habitual del “ clamp hiperinsu(2) linémico” para inducir hipogluce↓ Insulina ↑ Sensación hambre Sujeto mia, hallaron una respuesta de sano glucagón prácticamente ausente, similar al tipo 1. Y cuando induje+ ron la hipoglucemia y repitieron el P(HR)G estudio al día siguiente observaron – CG-DI cómo la respuesta secretora de adrenalina y los síntomas tenían lugar con un DG más bajo. Esto es, Fig. 1. Regulación y contrarregulación glucémica durante la hipoglucemia en el sujeto sano. Los números indican la secuencia aproximada de eventos según varias fuentes (referencias 4, 8, 9, 21). GH: hormona del creel diabético tipo 2 en este tramo cimiento; P(HR)G: producción hepatorrenal de glucosa; CG-DI: captación de glucosa dependiente de la insuevolutivo corre el riesgo, al igual lina. que el de tipo 1, de desarrollar fallo 1030
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HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES, FISIOPATOLOGÍA, CLÍNICA Y TRATAMIENTO
Hipoglucemia
Síntomas adrenérgicos Temblor de manos Tremor Taquicardia Extrasístoles Palidez Ansiedad
SNA
Síntomas colinérgicos Sudoración Hipotermia Hormigueo (lengua, labios y dedos) Hambre
Síntomas neuroglucopénicos Debilidad Cansancio Irritabilidad Visión borrosa Habla “símil-disártrica” Cefalea Convulsiones
SNC
Disfunción cognitiva Dificultad de concentración Somnolencia Confusión mental Inconsciencia Amnesia
Fig. 2. Tipificación de los síntomas y signos de hipoglucemia fundamentada, principalmente, en los datos de Segel et al 9. SNA: sistema nervioso autónomo; SNC: sistema nervioso central.
autonómico relacionado con la hipoglucemia e inapercepción de las mismas. En ambos tipos de diabetes, por lo tanto, la hipoglucemia es el resultado conjunto de la administración de unos fármacos de alto poder hipoglucemiante (insulina y β-secretagogos) y de un fallo en la regulación y contrarregulación glucémica.
Expresividad clínica de la hipoglucemia El grupo de Cryer et al 10, en una investigación seminal llevada a cabo en 10 sujetos sanos que fueron estudiados en 4 ocasiones con el clamp euglucémico o hipoglucémico y bloqueo adrenérgico, colinérgico y combinado, fijaron los mecanismos más elementales implicados en la génesis de los síntomas y de los signos de hipoglucemia, de la forma que hemos resumido en la figura 2.
para su corrección) por 100 diabéticos del tipo 1/año, sometidos a insulinoterapia intensiva. En el UKPDS 3, el número de hipoglucemias en diabéticos tipo 2 varió de acuerdo con el tipo de tratamiento. Así, si fueron tratados con sulfonilureas (SU): 3,3/100 pacientes/año; si lo fueron con metformina: 2,4/100 pacientes/año, y si fue con insulina: 11,2/100 pacientes/año. Más recientemente un estudio británico realizado sobre una cohorte de 215 diabéticos tipo 2 advierte de que las hipoglucemias en este tipo constituyen también un aspecto importante a tener en cuenta en su tratamiento 11. Treinta y dos de ellos (15%) presentaron una tasa de 0,28 episodios/paciente/año (referido al grupo completo) de hipoglucemias graves. Ciento cincuenta y siete (73%) habían experimentado hipoglucemias ligeras y 13 (8%) referían una historia de hipoglucemias no percibidas y tuvieron una frecuencia de las formas graves 9 veces superior que aquellos que percibían los síntomas. Las hipoglucemias en su conjunto, y las graves y no percibidas, guardaron relación directa con la duración de la diabetes y el tratamiento insulínico, e inversa con el nivel de HbA1c.
Hipoglucemias recurrentes y no percibidas Los estudios del grupo de Cryer en EE.UU., el de Amiel en Gran Bretaña, el de Bolli en Italia, y algunas otras aportaciones meritorias aisladas, han desvelado los aspectos de mayor interés práctico que concurren en la hipoglucemia en el diabético. Así, el diabético que percibe los síntomas de hipoglucemia, lo hace a niveles glucémicos inferiores que el indi viduo sano (DG inferior). Y aún es inferior el DG para la contrarregulación en aquellos pacientes que no la perciben. Son varios los factores de riesgo para las recurrencias de las hipoglucemias (tabla 1). En una observación 12 realizada en diabéticos tipo 1, bastaron dos hipoglucemias discretas (50 mg/dl de 2 horas de duración dos veces por semana durante 1 mes) para que se redujera en un 33% la respuesta secretora de adrenalina, así como la percepción de los síntomas autonómicos13. En otra experiencia bastó un solo episodio hipoglucémico anterior al estudio para detectar alteraciones en la contrarregulación 14. Particular atención debe prestarse a las hipoglucemias bioquímicas nocturnas 12, si bien es durante el sueño nocturTABLA 1
Prevalencia de las hipoglucemias en el diabético
Factores de riesgo de recurrencia de hipoglucemias en la diabetes mellitus El tiempo de evolución de la DM El grado de déficit secretor de la célula β (p-C [–])
Aunque los datos sean dispares de unos estudios a otros, sir ven para comprender la realidad de que la hipoglucemia es el factor limitante más importante al que el médico se enfrenta para alcanzar y mantener una HbA1c, al menos, inferior al 7%. En el DCCT2 se comunicaron 62 hipoglucemias graves (definidas como aquellas que necesitaron de ayuda externa 21
Edad avanzada El tratamiento intensivo (con insulina y/o β-secretagogos) La propia recurrencia de las hipoglucemias La existencia de NACV de grado moderado/grave El tratamiento con bloqueadores beta a dosis plena* *Otros fármacos o toma de productos de parafarmacia, potenciadores de la acción de la insulina o del estímulo secretagogo de la célula β. DM: diabetes mellitus; N ACV: neuropatía autonómica cardiovascular.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)
no donde pueden tener lugar los episodios más graves de hipoglucemia2, y las hipoglucemias nocturnas asintomáticas son aún más frecuentes y pueden prolongarse durante varias horas15, al menos en la diabetes tipo 1. El período más crítico es el comprendido entre las 2 y las 4 de la madrugada. El estudio de Jones et al 16 mostró que el sueño (tanto en el individuo sano como en el diabético tipo 1) reduce la respuesta contrainsular a la hipoglucemia inducida durante el clamp hiperinsulinémico, particularmente la de adrenalina, noradrenalina y cortisol (no así la de GH). Y esto tiene su impacto posterior, puesto que como demostró el grupo de Cr yer et al12 a la mañana siguiente de haber inducido en diabéticos tipo 1 una hipoglucemia nocturna subclínica, se necesitó un DG inferior para evocar la contrarregulación hormonal, los síntomas autonómicos, neuroglucopénicos y cognitivos. En otros términos: las hipoglucemias nocturnas aunque sean subclínicas pueden estar en el origen del “fallo autonómico relacionado con la hipoglucemia” y con su inapercepción.
4,4-4,7
l / l o m m G D
3,6-3,9 2,8-3,1 < 2,8
Insulina
80-85
Glucagón y adrenalina Cortisol y GH Síntomas autonómicos y algunos síntomas neuroglucopénicos Disfunción cognitiva
65-70 50-55 < 50
Letargia
< 40
Coma
< 30
l d / g m a i m e c u l G
Fig. 3. Dintel glucémico (DG) expresado en mmoles/l y mg/dl, evocador de la secuencia reguladora y contrarreguladora glucémica según varias fuentes (referencias 4, 8, 9, 21). GH: hormona del crecimiento.
Hipoglucemia y disfunción cognitiva Sobre la disfunción cognitiva existe controversia, en el sentido de si aparece pronto o más tardíamente en el curso de la hipoglucemia; si existe sincronía o no en la alteración de todas las funciones cognitivas (al menos de las investigadas), y sobre qué áreas cerebrales son las que participan en esa disfunción. Es importante también conocer qué cambios se registran en el DG bajo el tratamiento intensivo de la diabetes y en aquellos pacientes que no perciben la existencia de hipoglucemia. Lo que defienden varios autores 17 es que la disfunción cognitiva sobreviene a un DG más bajo que lo hace la contrarregulación y los síntomas autonómicos y neuroglucopénicos menores (como la sensación de hambre, la debilidad, etc.); y que, cuando los síntomas autonómicos y neuroglucopénicos mencionados no son percibidos, aún desciende más el DG al que aparece la disfunción cognitiva. Otros autores18,19, estudiando diabéticos del tipo 1 en tratamiento convencional e intensivo, sometidos a hipoglucemia controlada y utilizando la prueba de función cerebral más sensible (tiempo de reacción a la elección de 4 posibilidades distintas), observan que en los diabéticos en tratamiento intensivo los síntomas autonómicos y neuroglucopénicos menores y clásicos sobrevienen a un DG más bajo, mientras que la disfunción cognitiva lo hace a un DG aproximadamente 1 punto superior (no diferente de los controles o diabéticos en tratamiento convencional) (fig. 3). Estos resultados vienen a alertarnos de que las hipoglucemias subclínicas (por muy bien que el diabético parezca sobrellevarlas y encontrarse) no son inocentes, sino que deterioran las funciones cognitivas superiores. La resonancia magnética (RM) funcional 20 realizada durante la hipoglucemia controlada en sujetos sanos diestros mientras respondían a determinados tests cognitivos permitió identificar las áreas cerebrales cuya función se activaba, observándose cómo durante la realización del test más complejo (el 4CRT: Four-Choice Reaction Time ) se reclutaban sucesivamente áreas cerebrales muy diversas (cerebelo, córtex 1032
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visual, girus poscentral izquierdo, circunvolución cingulada posterior, girus supramarginal, córtex premotor, córtex precentral y área motora suplementaria) en un probable intento de limitar la disfunción cognitiva.
Diagnóstico La tríada de Wipple (tabla 2) continúa siendo válida para el diagnóstico de la hipoglucemia en la DM, en la mayoría de los casos percibidos por el paciente o sus familiares. Sin embargo, y desde la perspectiva del médico de ordinario ausente del comienzo de la hipoglucemia, su diagnóstico puede entrañar dificultades cuando el paciente llega al servicio de urgencias, inconsciente o no, refiriendo síntomas y con niveles glucémicos recuperados o en trance de recuperación. Es importante para el diagnóstico la valoración adecuada del contexto, lo que no siempre es fácil (incluso imposible si el paciente está confuso o inconsciente, o sin familiares que lo acompañen). Este contexto lo integran los elementos que se exponen en la tabla 3.
Tratamiento y prevención de las hipoglucemias en la diabetes mellitus Prevención El exquisito control glucémico, que impida tanto las hipoglucemias clínicas como bioquímicas, permite recuperar el nivel de percepción de las mismas, aunque sólo la recuperación parcial del “defecto en la contrarregulación” 21. 22
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HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES, FISIOPATOLOGÍA, CLÍNICA Y TRATAMIENTO TABLA 2
Tríada diagnóstica de Wipple Clínica compatible con hipoglucemia Hipoglucemia bioquímica Corrección con la administración (oral o intravenosa) de glucosa
TABLA 3
Contexto, cuya valoración facilitará el diagnóstico de hipoglucemia en el diabético Diabético del tipo 1 en tratamiento intensivo con insulina Diabético del tipo 2 de larga duración tratado con insulina, aisladamente o en combinación Diabético del tipo 2 tratado con beta-secretagogos (particularmente con clorpropramida, glibenclamida o glimepirida) Historia de hipoglucemias recurrentes percibidas o no Antecedentes de ejercicio físico próximo Antecedentes de ingesta excesiva de alcohol* *¡Atención!, el olor a alcohol puede inducir a error en algún caso: achacar al alcohol tomado en pequeña cantidad, lo que es, en realidad, una hipoglucemia al margen del mismo.
TABLA 4
Pacientes de alto riesgo en los que la hipoglucemia ha de ser evitada Pacientes en insuficiencia cardíaca Pacientes con estenosis intensa de las coronarias, carótidas y arterias cerebrales (y más si ya hubieran padecido un evento grave: IM o ictus). Pacientes en los que existe el peligro de arritmias cardíacas graves Pacientes con retinopatía proliferante inestable Pacientes con epilepsia no controlada IM: infarto de miocardio.
¿Pero en qué medida es esto posible? Debemos insistir una vez más en el hecho de que, como evidenciaron los estudios DCCT y UKPDS, el principal factor de riesgo de hipoglucemia en la DM es el tratamiento intensivo con insulina y/o β-secretagogos orales. Pero el tratamiento intensivo es la condición sin la cual no es posible alcanzar un ni vel de HbA1c menor del 7%, si se quiere minimizar la aparición y progresión de las complicaciones microvasculares, o menor del 6% si se desea colaborar eficazmente con el tratamiento antihipertensivo, antidislipidémico y antitrombofílico, en la prevención de la enfermedad cardiovascular (véase la actualización “Tratamiento no farmacológico y farmacológico de la diabetes mellitus”, en la Unidad Temática Enfermedades endocrinológicas y metabólicas (IV). Se trata, pues, de un factor de riesgo no modificable hoy, al igual que otros como la edad, por ejemplo. Afortunadamente, otros sí que lo son (tabla 1) y deben ser evitados o minimizados. Existen otros grupos de pacientes en los que las hipoglucemias, tanto clínicas como subclínicas, han de ser evitadas por otras razones (tabla 4).
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Bibliografía •
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