Sebagaimana telah kita lihat, senyawa dapat mengkristal keluar dari larutan dalam berbagai kebiasaan yang berbeda tergantung pada kondisi kristalisasi. hampir planar dan tegak lurus terhadap cincin E dan rantai samping 7α-acetothio. 7α -acetothio. Pengepakan molekul dalam dua polimorfik dibandingkan pada Gambar. 1.9. Kedua sel satuan bersifat ortorombik tetapi mereka berbeda dalam sel Gambar 1.9 Unit sel spironolactone.
Gambar 1.10 Kristal bentuk be ntuk spironolactone. ukuran. Sumbu a, b, dan c dari Form 1 ditemukan masing-masing 0,998, 3,557 dan 0,623 nm, dibandingkan dengan panjang yang setara untuk Form 2 1,058, 1,900 dan 1,101 nm. Ada juga j uga perbedaan dalam kebiasaan kristal: Bentuk 1 kristal seperti jarum, se dangkan yang dari Form 2 adalah prisma (lihat Gambar 1.10). Titik leleh sedikit berbeda: Form 1 meleleh pada 20 5 ° C sedangkan Form 2 memiliki titik leleh 210 ° C. Contoh kedua dari obat yang menunjukkan polimorfisme adalah parasetamol (II?). Obat ini diketahui ada dalam dua bentuk polimorfik, monoklinik (Formulir 1) dan ortorombik (Form 2), yang Form 1 adalah lebih termo
(a)
(b)
Gambar 1.11 Mikrograf elektron scanning menunjukkan kebiasaan kristal (a) Formulir 1 dan (b) Bentuk 2 dari parasetamol tumbuh dari IMS jenuh. ( UNSUR KIMIA ) stabil secara dinamis pada suhu kamar dan merupakan bentuk yang digunakan secara komersial. Namun, bentuk ini tidak cocok untuk kompresi langsung ke dalam tablet dan harus dicampur de ngan bahan pengikat sebelum tablet, prosedur yang paling baik dan memakan waktu. Sebaliknya, Formulir 2 dengan mudah dapat mengalami deformasi plastik setelah pemadatan dan telah menyarankan bahwa bentuk ini mungkin memiliki keunggulan pemrosesan yang berbeda atas bentuk monoklinik. Parasetamol monoklinik siap diproduksi dengan kristalisasi dari larutan berair dan banyak pelarut lainnya; produksi bentuk ortorombik telah terbukti lebih sulit tetapi dapat dicapai, setidaknya pada skala laboratorium, dengan nukleasi larutan jenuh parasetamol dengan biji Form 2 (dari melt crystallized paracetamol). Gambar 1.11 menunjukkan mikrograf elektron pemindaian dari dua bentuk polimorfik ketika dikristalkan dari alkohol alkohol industri (IMS). Form 1 digambarkan memiliki kebiasaan prismatik terhadap lempeng yang memanjang ke arah c -axis, sedangkan Form 2 mengkristal sebagai prisma yang memanjang sepanjang c-axis. Polimorfisme umum terjadi pada se nyawa farmasi. Meskipun kami belum memahami prosesnya dengan cukup baik untuk memprediksi obat mana yang cenderung menunjukkan fenomena ini, jelas bahwa golongan obat tertentu sangat rentan. Delapan modifikasi kristal fenobarbital telah diisolasi tetapi 11 telah diidentifikasi dengan titik leleh mulai dari 112 hingga 176 ° C. D ari barbiturat yang digunakan medicinally, sekitar 70% menunjukkan polimorfisme. Stero id sering memiliki modifikasi polimorfik, testosteron memiliki empat: ini adalah kasus polimorfisme sejati dan bukan pseudopolimorfisme di mana pelarut adalah penyebabnya (lihat bagian 1 .4). Dari sulfonamida komersial, sekitar 65% ditemukan ada dalam beberapa bentuk polimorfik. Contoh dari perbedaan kelarutan dan titik leleh dari sulfonamida polimorfik dan steroid diberikan pada Tabel 1.1.
Table 1.1
Melting points of some polymorphic forms of steroids, sulfonamides and riboflavin
Compound
a
Form and or melting point (°C)
Polymorphic steroids 175 – 179
(I) 163 – 168
(II) 155 – 160 β -Estradiol
Estradiol
225
223
Testosterone
155
148
Methylprednisolone
(III) 178
144
(IV) Corticosterone 169
180 – 186
143
(205, aqueous solubility 0.075 mg cm 03) II (230, aqueous solubility 0.16 mg cm 03)
I
Polymorphic sulfonamides Sulfafurazole
190 – 195
131 – 133
Acetazolamide
258 – 260
248 – 250
127
117
Tolbutamide
106
Others Riboflavin
a
I
(291, aqueous solubility 60 mg cm 03)
II
(278, aqueous solubility 80 mg cm 03)
III
(183, aqueous solubility 1200 mg cm 03)
Reproduced from M. Kuhnert-Brandstatter, Thermomicroscopy in the Analysis of Pharmaceuticals, Pergamon Press, New York, 1971.
kecuali dengan mengacu pada pengalaman masa lalu. Pentingnya farmasi sangat tergantung pada stabilitas dan kelarutan bentuk-bentuk yang bersangkutan. Oleh karena itu, sulit untuk menggeneralisasi, kecuali untuk mengatakan bahwa di mana polimorfik senyawa yang tidak larut terjadi mungkin ada implikasi biofarmasi. Tabel 1.2 adalah daftar sebagian obat-obatan yang telah diidentifikasi oleh polimorfisme dan pseudopolimorfik atau yang telah dilaporkan keadaan amorfnya. 1.3.1 Implikasi farmasi dari polimorfisme Kami sudah mempertimbangkan masalah dalam tablet dan injeksi yang mungkin dihasilkan dari
a
Compound
Number of forms
Amipicillin
1
–
1
Beclometasone dipropionate
–
–
2
Betamethasone Betamethasone 21-acetate Betamethasone 17-valerate Caffeine
1 1 1 1
1 1 1
– – –
–
1
Cefaloridine
4
–
2
Chloramphenicol palmitate
3
1
–
Chlordiazepoxide HCl
2
–
1
Chlorthalidone
2
–
–
Dehydropregnenolone
1
–
7
Dexamethasone acetate
3
–
1
Dexamethasone pivalate
4
–
7
Digoxin Erythromycin Fludrocortisone acetate Fluprednisolone
– 2 3 3
1
– – –
–
2
Glutethimide
1
–
1
Hydrocortisone TBA b
1
–
3
Indometacin
3
Mefenamic acid Meprobamate Methyl p-hydroxybenzoate Methylprednisolone Novobiocin Prednisolone Prednisolone TBA b
2 2 6 2 1 2 2
– –
2
Prednisolone TMA c
3
–
–
Prednisolone acetate
2
–
–
Prednisone
1
–
1
Progesterone Sorbitol Testosterone Theophylline
2 3 4 1
– – – –
1
Triamcinolone
2
–
–
1
–
– – – – 1
a
Modified from R. Bouché and M. Draguet- Brughmans, J. Pharm. Belg ., 32, 347 (1977) with additions.
b
Tertiary butyl acetate (tebutate).
– – – – – –
– – –
perbedaan dalam kebiasaan kristal (lihat bagian 1.2). Kare na polimorf sering memiliki ke biasaan yang berbeda, mereka juga akan mengalami masalah yang sama. Namun, polimorf juga memiliki kisi kristal yang berbeda dan akibatnya kandungan energinya mungkin cukup berbeda untuk mempengaruhi stabilitas dan perilaku biofarmasi. Ketika polimorf yang berbeda muncul melalui susunan molekul atau ion yang berbeda dalam kisi, mereka akan memiliki energi interaksi yang ber beda dalam keadaan padat. Di bawah satu set kondisi tertentu bentuk polimorfik dengan energi bebas terendah akan me njadi yang paling stabil, dan polimorf lainnya cenderung berubah ke dalamnya. Kita dapat menentukan mana dari dua polimorf yang lebih stabil dengan percobaan sederhana di mana polimorf diletakkan dalam setetes larutan jenuh di bawah mikroskop. Kristal bentuk yang kurang stabil akan larut dan bentuk yang lebih stabil akan tumbuh sampai hanya bentuk ini yang tersisa. Gambar 1.12 menunjukkan proses ini terjadi dengan dua polimorfisme parasetamol yang dibahas sebelumnya. Gambar 1.12 (a) menunjukkan adanya kedua bentuk parasetamol pada suhu kamar dalam benzil alkohol jenuh. Selama interval waktu 30 menit kurang stabil dari dua bentuk, Bentuk ortorombik 2, telah sepenuhnya dikonversi ke bentuk monoklinik yang lebih stabil 1 (Gambar.1.12b). Untuk obat-obatan dengan lebih dari dua polimorf, kita perlu melakukan eksperimen ini pada pasangan polimorfik obat yang berurutan sampai kita akhirnya mencapai urutan stabilitas peringkatnya. Transformasi Transformasi antara bentuk polimorfik dapat menyebabkan m asalah formulasi. Transformasi fase dapat menyebabkan perubahan ukuran kristal dalam suspensi dan caking akhirnya. Pertumbuhan kristal dalam krim sebagai akibat dari transformasi fase dapat menyebabkan krim menjadi berpasir. Demikian pula, perubahan dalam bentuk polimorfik kendaraan, seperti minyak theobroma yang digunakan untuk membuat supositoria, dapat menyebabkan produk dengan karakteristik leleh yang berbeda dan tidak dapat diterima.
(a)
(b)
Gambar 1.12 Photomicrographs menunjukkan fase solusi konversi polimorfik dari parasetamol ortorombik (jarum) ke monoclinic paracetamol (prisma dan piring). Mikrograf (a) diambil pada t # 0 dan (b) diambil pada # 30 menit. Batang skala # 250 μ m.
Masalah analitis Untuk pekerjaan analitis kadang-kadang diperlukan untuk menetapkan kondisi di mana bentuk-bentuk berbeda dari suatu zat, di mana merek a ada, dapat dikonversi ke bentuk tunggal untuk menghilangkan perbedaan dalam spektrum inframerah solid-state yang dihasilkan dari struktur internal yang berbeda dari bentuk kristal. Ketika bentuk kristal yang berbeda muncul melalui susunan molekul atau ion yang berbeda dalam susunan tiga dimensi, ini menyiratkan interaksi yang berbeda energi dalam keadaan padat. Maka orang akan mengharapkan titik leleh yang berbeda dan kelarutan yang berbeda (dan tentu saja spektrum inframerah yang berbeda). Perubahan spektrum inframerah steroid karena penggilingan dengan KBr telah dilaporkan; perubahan dalam spektrum beberapa zat telah dianggap berasal dari konversi bentuk kristal menjadi bentuk amorf (seperti dalam kasus digoxin), atau menjadi bentuk kristal kedua. Perubahan dalam bentuk kristal juga dapat diinduksi oleh metode ekstraksi pelarut yang digunakan untuk mengisolasi obat dari formulasi sebelum pemeriksaan dengan spektroskopi inframerah. Kesulitan dalam identifikasi muncul ketika sampel yang dianggap sebagai substansi yang sama memberikan spektrum yang berbeda dalam keadaan padat; ini dapat ter jadi, misalnya, dengan cortisone acetate, yang ada setidaknya dalam tujuh bentuk, atau deksametason asetat, yang ada dalam empat. Oleh karena itu, di mana ada kemungkinan polimorfisme adalah yang terbaik di mana mungkin untuk merekam spektrum solusi jika identifikasi kimia hanya diperlukan. Cara normal untuk mengatasi efek polimorfisme adalah mengubah kedua sampel menjadi bentuk yang sama dengan rekristalisasi dari pelarut yang sama, meskipun jelas teknik ini tidak boleh digunakan untuk menyembunyikan keberadaan polimorf. Konsekuensi Konsekuensi paling penting dari polimorfisme adalah kem ungkinan perbedaan dalam bioavailabilitas bentuk polimorfik berbeda dari obat; terutama ketika obat ini sulit larut. Tingkat penyerapan obat tersebut sering tergantung pada tingkat pembubarannya. Polimorf paling stabil biasanya memiliki kelarutan paling rendah dan sering kali tingkat pembubaran paling lambat. Untungnya, perbedaan dalam bioavailabilitas bentuk polimorfik berbeda dari obat biasanya tidak signifikan. Telah dikemukakan bahwa ketika perbedaan energi bebas antara polimorfik itu kecil, mungkin tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perilaku biofarmasi mereka sebagaimana diukur oleh tingkat darah yang mereka capai. Hanya ketika perbedaannya besar mungkin mereka mempengaruhi tingkat penyerapan. Misalnya, Δ G B 2 A untuk transisi kloramfenikol palmitat Formulir B ke Formulir A adalah 03,24 kJ mol 01; Δ H adalah 027,32 kJ mol 01. Untuk asam mefenamat Δ G adalah 01,05 kJ mol 01 dan Δ H adalah 04,18 kJ mol 01. Sedangkan perbedaan dalam aktivitas biologis ditunjukkan oleh polimorf palmitat, tidak ada perbedaan seperti yang diamati dengan polimorf asam mefenamat. Ketika sedikit energi diperlukan untuk mengubah satu polimorf menjadi polimorf lainnya, ada kemungkinan bahwa bentuk-bentuk tersebut akan saling mengubah in vivo dan bahwa administrasi satu di tempat bentuk lain akan secara klinis tidak penting. Pengurangan ukuran partikel dapat menyebabkan perubahan mendasar dalam sifat-sifat padatan. Penggilingan zat kristal seperti digoxin dapat mengarah pada pembentukan materi amorf y ang memiliki tingkat solusi yang lebih tinggi secara intrinsik dan oleh karena itu aktivitasnya tampaknya lebih besar.
Seperti itulah pentingnya bentuk polimorfik dari obat-obat yang sulit larut yang harus dikontrol. Misalnya, ada batasan pada polimorf aktif dari kloramfenikol palmitat. Dari tiga bentuk polimorfik kloramfenikol palmitat Form A memiliki aktivitas biologis yang rendah karena sangat lambat dihidrolisis in vivo menjadi kloramfenikol bebas. Kita dapat melihat dari Gambar 1.13 bahwa kadar darah maksimum yang dicapai dengan 100% polimorf FormB adalah sekitar tujuh kali lebih besar daripada dengan 100% Polymorph Form A, dan bahwa dengan campuran A dan B, tingkat darah bervariasi sebanding dengan persentase B dalam suspensi. Selama pengembangan formulasi sangat penting bahwa perawatan yang memadai diambil untuk menentukan kecenderungan polimorfik dari obat yang larut dalam air. Ini adalah agar formulasi dapat dirancang untuk melepaskan obat pada tingkat yang benar dan sehingga tebakan cerdas dapat dibuat sebelum uji klinis tentang kemungkinan pengaruh makanan dan terapi bersamaan pada penyerapan obat. Seperti yang akan terlihat kemudian, karakteristik partikel (dari nitrofurantoin, misalnya) dapat mempengaruhi interaksi obat serta penyerapan obat. Di atas segalanya, penting bahwa selama studi toksisitas perawatan diberikan kepada karakterisasi keadaan fisik obat, dan bahwa selama perkembangan bentuk sediaan optimal tercapai. Tidak cukup obat yang 'tersedia' dari bentuk sediaan; pada dasar ekonomi dan biologi, respon maksimum harus dicapai dengan jumlah minimum zat obat.
( DIAGRAM ) Gambar 1.13 Perbandingan kadar serum (μg cm? 03) diperoleh dengan suspensi kloramfenikol palmitat setelah pemberian oral dosis setara dengan 1,5 g kloramfenikol.
1.4 Kristal hidrat Ketika beberapa senyawa mengkristal mereka mungkin menjerat pelarut dalam kristal. Kristal yang mengandung pelarut kristalisasi disebut kristal solvates, atau kristal hidrat ketika air adalah pelarut kristalisasi. Kristal yang tidak mengandung air kristalisasi disebut anhidrat. Kristal solvates menunjukkan berbagai perilaku tergantung pada interaksi antara pelarut dan struktur kristal. Dengan beberapa solvates, pelarut memainkan peran kunci dalam menahan kristal bersama; misalnya, mungkin bagian dari jaringan ikatan hidrogen dalam struktur kristal. Solvates ini sangat stabil dan sulit untuk dihilangkan. Ketika kristal-kristal ini kehilangan pelarutnya, mereka runtuh dan membentuk ulang dalam bentuk kristal baru. Kita dapat menganggap ini sebagai solvat polimorfik. Dalam solvat lain, pelarut bukan bagian dari ikatan kristal dan hanya menempati rongga dalam kristal. Solvates ini kehilangan pelarut mereka lebih mudah dan desolvation tidak menghancurkan kisi kristal. Jenis solvat ini telah disebut solvat pseudopolimorfik. Dengan cara menggambarkan fenomena ini, kita kembali ke kasus spironolactone yang kita anggap sebelumnya. Serta dua polimorf, senyawa ini juga memiliki empat solvates, tergantung pada apakah itu mengkristal dari asetonitril, etanol, etil asetat atau metanol. Masing-masing solvates ini diubah menjadi polimorfik Form 2 pada pemanasan, menunjukkan bahwa pelarut terlibat dalam ikatan kisi kristal.
Stoikiometri dari beberapa solvates tidak biasa. Fludrocortisone pentanol solvate, misalnya, mengandung 1,1 molekul pentanol untuk setiap molekul steroid, dan etil asetat solvatnya mengandung 0,5 molekul etil asetat per molekul steroid. Solvate succinylsulfathiazole tampaknya memiliki 0,9 mol pentanol per mol obat. Beclometasone bentuk dipropionate solvates dengan propelan chlorofluorocarbon. Pengukuran inframerah menunjukkan bahwa cefaloridin ada dalam bentuk α, β, δ, ε, ζ dan μ (yaitu, enam bentuk setelah rekristalisasi dari pelarut yang berbeda).? 9 Proton resonansi magnetic spektroskopi menunjukkan bahwa meskipun bentuk μ mengandung sekitar 1 mol metanol dan bentuk ε sekitar 1 mol dimetil sulfoksida, etilen glikol atau dietilena glikol (tergantung pada pelarut), bentuk α, β, anhidrat δ dan ε mengandung kurang dari 0,1 mol, yaitu j umlah pelarut nonstoikiometrik. Bentuk α ditandai dengan mengandung sekitar 0,05 mol N, N-dimetil asetamam. Jumlah kecil 'pengotor' ini, yang tidak dapat dihilangkan dengan pengobatan berkepanjangan di bawah vakum pada 10 torr, tampaknya mampu 'mengunci' molekul cefaloridin dalam kisi kristal tertentu.
