REGULASI MOLEKULAR PERKEMBANGAN OTAK Pembentukan pola anteroposterior (kraniokaudal) sistem saraf pusat dimulai pada awal perkembangan, saat gastrulasi dan induksi saraf. Setelah lempeng lempen g saraf terbentuk, sinyal – sinyal – sinyal sinyal untuk pemisahan otak menjadi regio otak depan, otak tengah, dan otak belakang datang dari gen – gen gen homeobox yang diekspresikan oleh notokord, lempeng prekordal, dan lempeng saraf. Otak belakang memiliki delapan segmen, rombomer yang memiliki variasi pola ekspresi kelas Antennapedia Antennapedia gen homeobox, homeobox, gen-gen HOX. Gen-gen ini ini di ekspresikan dalam pola yang tumpang-tindih (nested), dengan gen-gen gen-gen diujung paling 3’ dari kelompok yang memiliki batas lebih anterior dan gen-gen paralog memiliki ranah (domain) ekspresi yang identik. (LIHAT GAMBAR 17.31)
Gen-gen Gen-gen diujung 3’ juga diekspresikan lebih awal daripada yang terletak di ujung 5’ sehingga terbentuk hubungan temporal dengan pola ekspresi. Karena itu, gen-gen ini memberikan nilai posisional disepanjang sumbu anteroposterior otak belakang, menentukan identitas rombomer, dan menentukan turunan-turunannya. Bagaimana regulasi ini terjadi masih belum diketahui, meskipun retinoid (asam retinoat) berperan penting dalam mengatur ekspresi HOX. Sebagai contoh, asam retinoat yang berlebihan menggeser ekspresi gen HOX kea rah anterior dan menyebabkan rombomer yang terletak lebih kranial berdiferensiasi menjadi tipe yang lebih kaudal. Defisiensi asam retinoat menyebabkan otak belakang mengecil. Terdapat respons diferensial terhadap asam retinoat oleh gen-gen HOX; gen yang terletak di ujung 3’ kelompok lebih peka daripada yang di ujung 5’. Gen-gen yang mengandung suatu homeodomain bertugas homeodomain bertugas mengatur spesifikasi area otak depan dan otak tengah. Namun, gen-gen ini bukan dari kelas Antennape kelas Antennapedia dia yang yang batas ekspresi paling interiornya berhenti di rombomer 3. Diperkirakan terdapat gen-gen baru yang memiliki peran menentukan pola untuk region otak ini yang secara evolusi merupakan “kepala baru”. Pada tahap lempeng saraf, penting untuk menentukan area otak depan dan otak tengah, dengan LIM1 menunjang ekspresi OTX2. LIM1 yang diekspresikan di lempeng prekordal, dan OTX2 yang diekspresikan di lempeng saraf. (Gen-gen ini juga diekspresikan pada tahap-tahap awal gastulasi, dan gen-gen ini membantu menentukan keseluruhan region kranial epiblas). Setelah lipatan saraf dan arkus faring muncul, gen-gen homeobox lainnya, termasuk OTX1, EMX1, dan EMX2 diekspresikan dalam pola spesifik dan tumpang-tindih (nested) di region otak depan dan otak tengah serta untuk menspesifikasi identitas area-area ini. Jika batas batas ini sudah dipastikan, dua pusat pengatur lain muncul: anterior neural ridge (ANR) di taut antara batas kranial lempeng saraf dan ectoderm non-saraf dan istmus antara otak tengah dan belakang. Dikedua lokasi, factor pertumbuhan fibroblas 8 (FGF8) adalah molekul pembawa sinyal kunci, memicu ekspresi gen selanjutnya yang mengatur diferensiasi. Di ANR pada stadium empat-somit, FGF8 memicu ekspresi factor transkripsi FOXG1 (LIHAT GAMBAR 17.32) FOXG1 kemudian mengatur perkembangan telensafalon (hemisferium serebri) dan spesifikasi regional di dalam otak depan, termasuk telensafalon basal dan retina.
Di istmus di taut antara daerah otak tengah dan otak belakang, FGF8 di ekspresikan dalam bentuk cincin mengelilingi lokasi ini. (LIHAT GAMBAR 17.33) FGF8 menginduksi ekspresi engrailed 1 dan 2 (EN1 dan EN2) , dua gen yang mengandung homeobox yang diekspresikan secara gradient memancar kea rah anterior dan posterior dari istmus. EN1 mengatur perkembangan diseluruh ranah yang mengekspresikannya, termasuk otak tengah dorsal (tektum) dan otak belakang anterior (serebelum). EN2 berperan dalam pembentukan serebelum. FGF8 juga menginduksi ekspresi WNT1 dalam bentuk pita melingkar di anterior dari region ekspresi FGF8. WNT1 berinteraksi dengan EN1 dan EN2 untuk mengatur perkembangan region ini, termasuk serebelum. Pada kenyataannya, WNT1 mungkin membantu spesifikasi awal daerah otak tengah karena gen ini diekspresikan di region ini pada tahap lempeng saraf. FGF8 juga diekspresikan pada awal perkembangan di mesoderm yang terletak dibawah taut antara otak tengah dan otak belakang sehingga mungkin mengatur ekspresi WNT1 dan pembentukan pola awal di daerah ini. Konstriksi istmus terletak sedikit lebih posterior daripada taut otak tengah belakang yang sebenarnya berada dibatas kaudal ekspresi OTX2. Pembentukan pola dorsoventral (mediolateral) juga terjadi di daerah otak depan dan otak tengah. Pembentukan pola ventral dikendalikan oleh SHH seperti di seluruh sistem saraf pusat sisanya. SHH yang disekresikan oleh lempeng prekordal, memicu ekspresi NKX2.1, suatu gen yang mengandung homeodomain yang mengatur perkembangan hipotalamus. Yang utama, sinyal SHH memerlukan pemecahan protein dan bagian terminal karboksil melaksanakan protein ini. Setelah protein SHH dibelah, kolesterol berikatan secara kovalen dengan terminal karboksil produk terminal amino. Bagian terminal amino mempertahankan semua sifat sinyal SHH, dan keterkaitannya dengan kolesterol membantu pendistribusinya. Pembentukan pola dorsal (lateral) tabung saraf dikendalikan oleh protein morfogenetik tulang 4 dan 7 (BMP4 dan BMP7) yang diekspresikan di ectoderm non-saraf disamping lempeng saraf. Protein-protein ini memicu ekspresi MSX1 di garis tengah dan menekan ekspresi FOXG1 (LIHAT GAMBAR 17.32) . Setelah tabung saraf tertutup, terjadi ekspresi BMP2 dan 4 di lempeng atap dan protein protein ini mengatur ekspresi factor transkripsi LHX2 di korteks. Ekspresi ini kemudian memicu suatu jenjang gen yang mengatur pola regio ini. Pola ekspresi gen-gen yang mengatur pola anterior-posterior (kraniokaudal) dan dorsoventral (mediolateral) otak bertumpang tindih dan berinteraksi di batas daerah-daerah tersebut. Selain itu, berbagai regio otak mampu berespons terhadap sinyal spesifik dan tidak terhadap yang lain. Sebagai contoh, hanya bagian kranial dari lempeng saraf yang mengekspresikan NKX2.1 sebagai respons terhadap SHH. Demikian juga, hanya lempeng saraf anterior menghasilkan FOXG1 sebagai respons terhadap FGF8; otak tengah mengekspresikan EN2 sebagai respons terhadap sinyal FGF8 yang sama. Karena itu, kompetensi untuk berespons juga membantu mentukan perbedaan regional.
