BAB I
PENDAHULUAN
Nyeri neuropati diabetika merupakan salah satu k omplikasi yang sangat memberatkan penderita diabetes melitus. Biasanya nyeri sangat terasa pada anggota gerak bawah, walaupun pada kasus yang lebih berat dapat timbul pada jari dan tangan. Beberapa penderita mengalami nyeri di seluruh tubuh yang bertambah di malam hari. Nyeri bisa saja menyerang sangat hebat sehingga seorang penderita tidak tahan terhadap sentuhan kain sutera sekalipun. Gejala yang umumnya terjadi adalah rasa nyeri terbakar, rasa seperti tertusuk pisau, rasa terkena listrik; rasa seperti diperas, rasa menciut, terluka, membeku, berdebar-debar, allodynia (nyeri karena sentuhan pakaian). Komplikasi diabetes ini merupakan kelainan yang progresif dan berlanjut, sehingga mengakibatkan turunnya sensasi perifer sampai hilangnya sama sekali sensasi terhadap panas, dingin, dingin, tekanan maupun nyeri. nyeri. Kelainan ini berkaitan pula dengan menurunnya kualitas hidup penderita, mempengaruhi kegiatan sehari-hari baik dalam perasaan maupun kenyamanan hidup.
2
Di Amerika Serikat, sekitar 60 sampai 70 % dari 18 juta penderita diabetes melitus mengalami neuropati diabetika dan dari jumlah itu sekitar 3 juta penderita mengalami nyeri neuropati diabetika. Meskipun telah menjadi perhatian dalam penelitian akhir-akhir ini, etiologi dari nyeri neuropati diabetika belum dapat ditentukan secara pasti. Tapi diperkirakan bersifat multifaktorial dengan hiperglikemia sebagai faktor resiko yang primer. Faktor lain yang mungkin pula berpengaruh adalah faktor neurovaskuler yang menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah yang membawa oksigen dan zat makanan ke sel saraf, faktor otoimun yang menyebabkan inflamasi pada saraf, faktor mekanis seperti pada carpal tunnel syndrome, syndrome, faktor keturunan dan faktor gaya hidup seperti merokok atau minum minuman keras.
1
1,3
BAB II PEMBAHASAN
A. DEFINISI Neuropati diabetik merupakan me rupakan gangguan saraf perifer pada penderita diabetes melitus akibat penyakit tersebut, setelah kemungkinan penyebab lain neuropati dapat disingkirkan. Terjadi pada sekitar 50% pemderita DM. Kelainan ini dapat ditemukan pada penderita diabetes tipe I yang telah tel ah menjadi DM tipe I lebih dari 5 tahun, dan pada seluruh penderita diabetes tipe II. Neuropati diabetik pada DM tipe II ini seringkali terjadi lebih dini dalam perjalanan penyakit.
2
B. GEJALA DAN TANDA Penderita neuropati diabetik sering kali hanya memiliki sedikit atauu sama sekali tidak bergejala, tetapi pada pemeriksaan dapat ditemukan tanda-tanda gangguan sistem saraf yang nyata. Gejala neuropati diabetik sangat bervariasi, mulai dari tanpa keluhan,kesemutan, mati rasa, hingga keluhan nyeri hebat dan impotensi. Gejala yang muncul tergantung pada lokasi dan jenis saraf yang mengalami nuropati.
2
Bentuk yang sering terjadi adalah: 2 - Neuropati
sensori-motorik
(
persarafan
yang mengatur
berbagai
sistem
nyeri,
sensasi
sensorik/persepsi dan pergerakan) Gejala
sensorik
:
kesemutan,
baal,
tertusuk/terbakar.
2
kebas,
mati
rasa,
Gejala motorik : kelemahan otot - Neuropati otonom ( persarafan yang mengatur berbagai sistem dalam tubuh dan bekerja diluar kesadaran) Gejala tergantung pada persarafan otonom sistem organ apa yang mengalami neuropati Gejala kardioaskuler : lemah, pusing, sakit kepala, gangguan irama jantung, kaki terasa dingin, hipotensi ortostatik Gejala saluran cerna : kembung, mual, muntah, diare, konstipasi, nyeri ulu hati, nyeri perut Gejala sistem urinari : hilangnya kontrol berkemih Gejala fungsi seksual : disfungsi ereksi, penurunan libido, dispareuni, anorgasme Gejala kulit : gatal, kulit kering, hilangnya rambut-rambut halus kulit Lain- lain : depresi, ansietas, ansietas , gangguan tidur
C. PATOGENESIS Selama lebih dari 20 tahun, ada tiga teori utama untuk menjelaskan neuropati diabetik, yaitu teori polyol pathway, pathway, teori mikrovaskuler, dan teori produk akhir glikosilasi. Namun ternyata tidak hanya teori itu saja. Terlalu sederhana untuk menjelaskan berbagai gambaran klinis dan penemuan patologis dari neuropati diabetik dengan hanya satu, dua, atau tiga teori.
4
Teori polyolpathway
Ambilan glukosa di saraf perifer tidak hanya bergantung pada insulin. Oleh karena itu, kadar gula darah yang tinggi pada pasien diabetes menyebabkan konsentrasi glukosa yang tinggi di saraf. Hal itu kemudian menyebabkan konversi glukosa menjadi sorbitol melalui jalur polyol melalui reaksi beruntun dikatalisasi oleh aldose reductase. reductase. Kadar fruktose Kadar fruktose saraf juga meningkat. Fruktose dan sorbitol saraf yang berlebihan menurunkan ekspresi dari kotransporter sodium/myoinositol sodium/myoinositol sehingga menurunkan
kadar myoinositol .
Hal
ini
menyebabkan
penurunan
kadar
phosphoinositide, phosphoinositide, bersama-sama dengan aktivasi pompa Na dan penurunan aktivitas Na/K ATPase. Aktivasi aldose reductase mendeplesi kofaktornya, NADPH, yang menghasilkan penurunan kadar nitric oxide dan glutathione, glutathione, yang berperan dalam melawan perusakan oksidatif. Kurangnya nitric oxide juga menghambat relaksasi vaskuler yang dapat menyebabkan iskemia kronik.
3
2,4
Perubahan Iskemik Mikrovaskuler
Perubahan patologis pada saraf diabetik meliputi penebalan membran basal kapiler, hiperplasia sel endotelial, dan infark dan iskemia neuronal. Produk Akhir Glikosilasi Tahap
2
Lanjut
Hiperglikemia intraseluler kronik menyebabkan pembentukkan agen pengglikasi yang dikenal dengan produk akhir glikosilasi tahap lanjut. Hasil akhir glikosilasi tahap lanjut dapat bersama-sama dengan transpor aksonal, menyebabkan perlambatan kecepatan konduksi saraf. Hal itu juga dapat turut mendeplesi NADPH dengan mengaktivasi oksidase NADPH, berkontribusi pada pembentukan peroksida hidrogen dan stres oksidatif lebih jauh.
4
Peradangan Mikrovaskulopati
Ditemukan banyak tambahan bukti ilmiah bahwa neuropati asimetris, amiotropi diabetik dan bentuk mononeuritis multipleks dari neuropati diabetik disebabkan oleh peradangan vaskulopati atau vaskulitis. Saraf diabetik tampak mengalami peningkatan kerentanan baik terhadap faktor seluler dan faktor imun humoral, termasuk aktivasi limfosit, deposisi immunoglobulin, dan aktivasi komplemen. Defisiensi Insulin dan Faktor
4
Pertumbuhan Pertumbuhan
Fungsi faktor neurotropik untuk menjaga struktur dan fungsi saraf sama pentingnya dengan fungsinya untuk memperbaiki saraf setelah terjadi trauma. Kadar yang rendah dari faktor pertumbuhan menyerupai insulin telah dibuktikan berkorelasi dengan keparahan neuropati diabetik pada model hewan. Insulin sendiri memiliki efek neurotropik dan defisiensinya berkontribusi pada pembentukkan neuropati. Vitamin B1 dan B6 memperkuat kerja insulin. 2,4 Fungsi Kanal Ion Membran Neuronal
Aktivitas kanal ion memainkan peran penting pada perlukaan seluler dan kematian pada berbagai macam kelainan. Peningkatan aktivitas kanal kalsium yang yang bergantung tegangan telah dibuktikan pada gastroparesis diabetik, yang menyebabkan perlukaan jaringan. Disfungsi kanal sodium memegang peranan penting pada terjadinya neuropati yang nyeri, yang sering terjadi pada diabetes.
4
4
Asam Lemak Esensial
Penelitian menunjukkan bahwa jalur asam lemak esensial dari asam linolenat menjadi prostaglandin dan tromboksan telah dirusak pada pasien diabetes, yang menyebabkan berbagai disfungsi seluler pada multipel area seperti abnormalitas cairan membran, perubahan pada membran sel darah merah, dan penurunan prostaglandin E2, sebuah vasodilator poten. 2
D. PEMERIKSAAN NEUROPATI Sasaran pemeriksaan neuropati saraf tepi adalah menetapkan diagnosis neuropati periferal, menentukan apakah proses aksonal atau demielinatif, serta mencari penyebabnya. Secara klinis, neuropati menyebabkan kelemahan serta atrofi otot, hilangnya sensasi atau perubahan sensasi (nyeri, parestesia), dan kelemahan atau hilangnya refleks tendon. Pemeriksaan konduksi saraf dapat membedakan neuropati demielinatif (perlambatan kecepatan konduksi atau blok konduksi) pada neuropati aksonal (amplitudo potensial aksi rendah). Elektromielografi (EMG) dapat membe dakan atrofi denervasi dari kelainan otot primer. Pemeriksaan CSS membantu terutama pada neuropati demielinatif inflamatori. Karena akar kranial dan spinal terendam pada CSS, neuropati demielinatif yang mengenai akar akan menyebabkan peninggian protein CSS. Inflamasi akar saraf juga menyebabkan pleositosis CSS. Pengambilan riwayat teliti dengan penekanan pada riwayat keluarga, paparan lingkungan, serta penyakit sistemik, dikombinasi dengan pemeriksaan neurologis serta laboratorium dapat menentukan etiologi pada kebanyakan neuropati saraf tepi.
3
Bila diagnosis
meragukan, biopsi saraf dengan mikroskop cahaya, mikroskop elektron, morfometri, dan preparat berkas serabut dapat memberikan informasi definitif lebih banyak. Saraf sural biasanya dipilih untuk biopsi karena letaknya superfisial serta mudah ditemukan dan merupakan saraf yang predominan sensori. Biopsi saraf sural meninggalkan bercak hipestesia pada aspek lateral kaki yang biasanya ditolerasi dengan baik. Neuropati diabetik dan lainnya mengenai terutama serabut kecil bermielin dan yang tidak bermielin yang menghantar sensasi nyeri dan suhu. Degeneras i pada ‘neuropati serabut kecil’ ini mengenai serabut saraf sar af bagian yang paling distal yang dijumpai pada berbagai organ dan jaringan (serabut somatik) dibanding serabut pada saraf utama. 5
Pemeriksaan konduksi saraf serta EMG pada setiap kasus mungkin normal dan biopsi saraf sural bisa sulit diinterpretasikan. Diagnosis bisa ditegakkan dengan biopsi kulit. Sekitar 3-4 mm kulit diambil dengan punch dan dipotong dengan mikrotom. Potongan diuji dengan antibodi terhadap Protein Gene Product 9.5 yang menampilkan serabut saraf kecil yeng menembus epidermis. Kepadatan serabut ini berkurang pada neuropati.1 Perubahan patologis pada kebanyakan neuropati saraf tepi (degenerasi aksonal, demielinasi aksonal atau kombinasinya) tidak spesifik. Pada neuropati aktif makrofag membuang debris mielin dan akson. Kebanyakan neuropati aksonal lanjut memperlihatkan hilangnya akson yang bermielin serta bertambahnya kolagen endoneurial. Beberapa neuropati demielinatif kronik memperlihatkan perubahan hipertrofik. Karenanya pada kebanyakan neuropati, biopsi saraf sural hanya dapat menentukan diagnosis neuropati dan membedakan neuropati aksonal dari demielinatif serta neuropati akut dari yang kronis, namun tidak dapat menentukan penyebab neuropati. Hanya beberapa neuropati memperlihatkan perubahan patologis yang khas untuk kelainannya setelah diagnosis yang spesifik. Neuropati ini antaranya neuropati demielinatif inflamatori akut dan kronik, neuropati motor dan sensori herediter, vaskulitis, neuropati sarkoid, leprosi, neuropati amiloid, invasi neoplastik kesaraf tepi, leukodistrfi metakhromatik, adrenomieloneuropati, dan neuropati aksonal raksasa. 2,3 E. MEKANISME NYERI NEUROPATI DIABETIK Pertanyaan kritis yang muncul adalah mengapa dapat muncul nyeri pada neuropati diabetika? Mengapa gejala positif (nyeri) dapat muncul bersama-sama dengan gejala negatif (baal dan hipestesia) ? Nyeri neuropatik merupakan akibat dari fungsi abnormal sistem saraf. Abnormalitas fungsi sistem saraf perifer, sentral, maupun simpatis dapat menyebabkan munculnya nyeri neuropatik. Kasus nyeri neuropatik (tanpa memandang kausa) menunjukkan mekanisme/ patofisiologi dan gambaran klinis yang hampir serupa. Nyeri neuropatik merupakan sindroma nyeri kronik yang sangat mempengaruhi segala aspek dari kehidupan pasien (Teng and Mekhail, 2003). Mekanisme yang mendasari munculnya nyeri neuropati adalah: sensitisasi perifer, ectopic discharge, sprouting, sensitisasi sentral, dan disinhibisi. Perubahan ekspresi dan distribusi saluran ion natrium dan kalium terjadi setelah cedera saraf, dan meningkatkan eksitabilitas membran, sehingga muncul aktivitas ektopik yang
6
bertanggung jawab terhadap munculnya nyeri neuropatik spontan (Woolf, 2004). Neuron sensorik nosiseptif berakhir pada bagian lamina paling superfisial dari medula spinalis. Sebaliknya, serabut sensorik dengan ambang rendah (raba, tekanan, vibrasi, dan gerakan sendi) berakhir pada lapisan yang dalam. Penelitian eksperimental pada tikus menunjukkan adanya perubahan fisik sirkuit ini setelah cedera pada saraf. Pada beberapa minggu setelah cedera, terjadi pertumbuhan baru atau sprouting affreen dengan non noksious ke daerah-daerah akhiran nosiseptor. Sampai saat ini belum diketahui benar apakah hal yang serupa juga terjadi pada pasien dengan nyeri neuropati. Hal ini menjelaskan mengapa banyak kasus nyeri intraktabel terhadap terapi. Rasa nyeri akibat sentuhan ringan pada pasien nyeri neuropati disebabkan oleh karena respon sentral abnormal serabut sensorik non noksious. Reaksi sentral yang abnormal ini dapat disebabkan oleh faktor sensitisasi sentral, reorganisasi struktural, dan hilangnya hil angnya inhibisi (Woolf,2004).3,4 Impuls perifer yang datang di kornu dorsalis biasanya berupa eksitasi. Impuls tersebut sebelum dijalankan ke otak selalu dimodifikasi oleh serabut saraf intersegmental atau serabut saraf desendens yang bersifat inhibisi. Pada tingkat medula spinalis, proses inhibisi ini diperantarai oleh neuron-neuron inhibisi yang melepaskan glysin dan GABA. Obat anti depressan bekerja dengan meningkatkan sistem inhibisi (penghambatan nyeri) dengan menghambat ambilan kembali serotonin dan norepinefrin.3 Proses sensitisasi sentral akan menghasilkan hipersensitivitas nyeri secara langsung dengan meningkatkan eksitasi, hal serupa teramati pula pada keadaan disinhibisi. Disinhibisi terutama terjadi karena kematian interneuron GABA setelah cedera saraf. Pada nyeri kronik khususnya nyeri neuropatik terlihat adanya penurunan aktivitas inhibisi yang berarti eksitasi. Keadaan ini dapat m enyebabkan allodinia.1 F. TATALAKSANA NYERI NEUROPATI DIABETIKA Prinsip utama penatalaksanaan nyeri neuropati diabetika adalah pengendalian kadar gula darah. Pengendalian kadar gula darah akan menghambat progresivitas neuropati diabetika. Penelitian pada 1441 pasien dengan diabetes tipe 1 menunjukkan bahwa pengendalian kadar gula darah efektif untuk memperlambat progresivitas neuropati diabetika. 1
7
Terapi lain yang umum digunakan untuk mengatasi nyeri adalah anti depresan dan anti konvulsan. Anti konvulsan mempunyai kemampuan untuk menekan kepekaan abnormal dari neuron-neuron di sistem saraf sentral yang menjadi dasar bangkitan epileps. Epilepsi dan nyeri neuropatik sama-sama timbul karena adanya aktivitas abnormal sistem saraf. Epilepsi dipicu oleh hipereksitabilitas sistem saraf sentral yang dapat menyebabkan bangkitan spontan yang paroksismal, dan hal ini sama dengan kejadian nyeri spontan yang paroksismal pada nyeri neuropatik. Peran reseptor NMDA dalam influks Ca2+ merupakan dasar proses kindling, yang sama dengan fenomena wind-up pada nyeri neuropatik. 2
Prinsip pengobatan epilepsi adalah penghentian proses hiperaktivitas terutama dengan blok S1-Na atau pencegahan sensitisasi sentral dan peningkatan inhibisi. Hal yang sama juga dilakukan untuk nyeri neuropatik (Chong and Smith, 2000). Efek analgetika anti konvulsan tidak hanya dengan memblok Si-Na, namun juga dengan menghambat pelepasan neurotransmiter eksitatori, memblok Si-Ca, dan peningkatan jalur inhibisi (Rowbotham, et.al. 2000, Chong and Smith, 2000). Anti depressan memperkuat sistem inhibisi dengan meningkatkan ambilan kembali serotonin dan norepinefrin. Perbaikan tidur yang signifikan dicapai dengan pemberian anti depressan.4 Terdapat beberapa cara pengobatan dalam penatalaksanaan nyeri neuropati diabetika:
1.
Medikamentosa seperti - NSAID (Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari) - Antidepresan trisiklik (Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100 mg/hari, Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg/hari) - Antikonvulsan (Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari) - Antiaritmia (Mexilletin 150-450 mg/hari), Fluphenazine I mg 3x/hari. - Dapat pula diberikan codein untuk waktu singkat untuk menanggulangi nyeri yang hebat.
2.
Topikal: Capsaicin 0,075 % 4x/hari.
3.
Trancutaneous Electrical Nerve Stimulation/TENS
4.
Hipnosis, latihan relaksasi, biofeedback
5.
Akupunktur 8
Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal mampu mengatasi nyeri neuropati diabetika. Meskipun demikian, pengobatan nyeri umumnya dimulai dengan obat anti depresan atau anti konvulsan tergantung ada tidaknya efek samping. Dosis obat dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum atau sampai efek samping muncul. Kadang-kadang kombinasi anti depresan dan anti konvulsan cukup efektif. Bila dengan rejimen ini belum atau kurang ada perbaikan nyeri, dapat ditambahkan obat topikal. Bila tetap tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat yang lain dapat dilakukan.3
G. KOMPLIKASI Beberapa komplikasi neuropati disbetik yang paling serius adalah : 3 -
Diabetic foot : akibat dari hilang atau brkurangnya kemampuan kaki merasakan nyeri bila terjadi trauma, disertai perubahan tertentu pada kulit dan otot kaki yang juga mempermudah terjadinya ulkus (luka yang yang dalam)
-
Silent miocardial infarct : pada penderita neuropati diabetik, serangan jantung sering tidak disertai nyeri dada seperti yang lazimnya dialami pasien serangan jantung. Gejala sering tidak khas, dapat hanya berupa sesak, lelah atau nyeri n yeri ului hati.
-
Batu empedu : akibat menurunnya gerak kontraksi kandung empedu, sehingga terjadi perlambatan aliran cairan empedu yang memudahkan terbentuknya batu empedu.
-
Gastritis : akibat menurunnya gerak kontraksi lambung karena gangguan otonom saluran cerna, asam lambung menggenang lebih lama dalam lambung dan mengiritasi lambung.
H. PENCEGAHAN Deteksi
dini
diabetes,
diagnosis
dini
neuropati
diabetik,
dan
mengurangi/menghilangkan faktor resiko terjadinya neuropati (merokok,penggunaan alkohol, hipertensi) dapat mencegah atau memperlambat perkembangan neuropati diabetik.3 Penderita DM dapat memeriksa tanda-tanda yang dapat menunjukan telah terjadinya neuropati diabetik. Contoh pemeriksaan mudah yang dapat dilakukan sendiri : 9
-
Raba denyut arteri radialis [ada pergelangan tangan, lalu tarik nafas dan tahan. Pada kondisi normal, saat menarik nafas, denyut nadi akan bertambah cepat. Bila tidak demikian, kemungkinan telah terjadi neuropati diabetik.
-
Raba denyut arteri dorsalis pedis pada punggung kaki, bandingkan dengan arteri radialis, bila terdapat perbedaan kekuatan antara kaki kanan dam kiri atau dengan arteri radialis, kmungkinan telah terjadi neuropati diabetik. 3
10
BAB III
PENUTUP
Diabetes mellitus merupakan penyakit kronis yang berlangsung seumur hidup. Semakin lama seseorang menderita penyakit ini, semakin besar kemungkinannya akan mengalami neuropati yang umumnya secara klinis tertampak dalam 10 tahun pertama setelah diagnosis ditegakkan.Nyeri neuropati diabetika merupakan salah satu komplikasi yang sangat mengganggu kehidupan penderita diabetes. Penurunan kadar gula darah sehingga mencapai kadar yang normal merupakan hal utama dalam pengobatan nyeri neuropati diabetika di samping pemberian obat-obat anti nyeri. Terdapat beberapa prinsip pengobatan dalam penatalaksanaan nyeri neuropati diabetika seperti NSAID (Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari), Antidepresan trisiklik (Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100
mg/hari,
Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg/hari), Antikonvulsan (Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari), Antiaritmia (Mexilletin 150-450 mg/hari), Fluphenazine I mg 3x/hari. Dapat pula diberikan codein untuk waktu singkat untuk menanggulangi nyeri yang hebat, Topikal: Capsaicin 0,075 % 4x/hari, trancutaneous Electrical Nerve Stimulation/TENS, Hipnosis, latihan relaksasi, biofeedback , Akupunktur Dalam beberapa penelitian telah terbukti bahwa akupunktur memberikan efek perbaikan yang bermakna dalam pengurangan nyeri neuropati diabetika. Selain itu akupunktur memberikan manfaat lain seperti perbaikan kualitas hidup, menyebabkan tidur yang lebih baik dan peningkatan mobilitas. Oleh karena itu akupunktur dapat menjadi salah satu pilihan dalam pengobatan nyeri neuropati diabetika mendampingi cara pengobatan lainnya. Beberapa komplikasi yang paling serius adalah diabetik foot, silent miokard infark, gastroparesis diabetik dan batu empedu. Penderita DM dapat memeriksa tanda-tanda yang dapat menunjukan telah terjadinya neuropati diabetik, yaitu dengan meraba denyut arteri radialis, lalu tarik nafas dan tahan. Pada kondisi normal, saat menarik nafas, denyut nadi akan bertambah cepat. Bila tidak demikian, kemungkinan telah terjadi neuropati diabetik
11
12
