Materi Pengayaan Dokter Muda
MANAJEMEN DIABETIK NEUROPATI
Oleh : Fadlan Adima Adrianta 0810710043
Pembimbing : dr. Shahdevi N, Sp.S
LABORATORIUM / SMF ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA RSUD DR.SAIFUL ANWAR MALANG 2013
DAFTAR ISI
1. Pendahuluan
3
2.Tinjauan Pustaka
6
2.1. Diabetes Melitus
6
2.1.1 Definisi, Etiologi, dan Klasifikasi
6
2.1.2 Patofisiologi Diabetes Melitus
7
2.1.3 Komplikasi Diabets Melitus
7
2.2. Neuropati pada DM
8
2.2.1 Definisi
8
2.2.2 Klasifikasi
8
2.2.3 Patofisiologi
12
2.2.4 Diagnosis
13
2.3 Manajemen Neuropati pada Diabetes
13
2.3.1 Prinsip Terapi
14
2.3.2 Daftar Obat untuk Terapi Neuropati
16
2.3.3 Algoritma Terapi
18
2.3.4 Deskripsi Obat
20
2.3.5 Efek Samping pada Terapi Neuropati DM
25
2.3.6 Perbandingan Aksesibilitas dan Harga Obat 26 3. Ringkasan
27
4.Tanya Jawab
30
5.Daftar Pustaka
33
2
PENDAHULUAN
Diabetes mellitus (DM) merupakan suatu sindroma hiperglikemia kronis yang disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi insulin, atau keduanya. Lebih dari 120 juta penduduk di seluruh dunia menderita DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat menjadi 370 juta penduduk menjelang tahun 2030. Diabetes Mellitus (DM) merupakan penyakit
yang
eksponensial
insidensinya
dari
tahun
ke
terus tahun.
meningkat
secara
Indonesia
sendiri
menempati urutan keempat dari 10 negara dengan penderita DM terbanyak di dunia). DM biasanya ireversibel, walaupun pasien masih bisa menjalani hidup secara normal, tetapi komplikasi akhir dari penyakit DM ini bisa menurunkan harapan hidup (Abbas, 2000). Menurut American Diabetes Association (ADA) (2005), dalam perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) (2006), DM merupakan suatu kelompok penyakit metabolic dengan karakteristik hiperglikemia kronik dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein sebagai akibat dari defek sekresi indulin, aksi insulin, ataupun keduanya. Peningkatan insidensi DM yang eksponensial ini tentu akan diikuti oleh meningkatnya kemungkinan terjadinya komplikasi dari DM baik akut maupun kronis. Komplikasi akut dapat berupa Ketoasidosis diabetik (KAD), Koma hiperosmolar
3
hiperglikemik, dan hipoglikemia. Sedangkan komplikasi kronis bisa berupa retinopati, nefropati, penyakit jantung koroner, penyakit pembuluh darah perifer, neuropati, diabetic foot (Guyton, 2002). Neuropati diabetik merupakan kompikasi yang sering terjadi pada penderita DM, lebih 50 % diderita oleh penderita DM. Manifestasi klinis dapat berupa gangguan sensoris, motorik, dan otonom. Proses kejadian neuropati biasanya progresif yaitu di mana terjadi degenerasi serabut-serabut saraf dengan gejala-gejala nyeri bahkan mati rasa. Yang terserang biasanya adalah serabut saraf tungkai atau lengan (Donath, 2003). Mengingat terjadinya diabetik neuropati merupakan rangkaian proses yang dinamis dan bergantung pada banyak factor, maka pengelolaan dan pencegahan diabetik neuropati, pada dasarnya merupakan bagian dari pengelolaan Diabetes secara keseluruhan. Untuk mencegah diabetik neuropati tidak berkembang menjadi ulkus pada kaki, diperlukan berbagai upaya, khususnya, pentingnya perawatan kaki. Bila diabetik neuropati disertai dengan nyeri diberikan berbagai jenis obat sesuai dengan nyeri dengan harapan untuk menghilangkan keluhan, hingga kualitas hidup dapat diperbaiki.
4
1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimanakah
definisi,
etiologi
dan
klasifikasi
neuropaty pada diabetes? 2. Bagaimanakah patofisiologi dari neuropaty pada diabetes? 3. Bagaimanakah penatalaksanaan dari neuropaty pada diabetes? 1.3 Tujuan 1. Mengetahui definisi, etiologi dan klasifikasi neuropaty pada diabetes 2. Mengetahui
patofisiologi
dari
neuropaty
pada
diabetes 3. Mengetahui penatalaksanaan dari neuropaty pada diabetes 1.4 Manfaat Penulisan 1. Dapat dijadikan sebagai referensi meningkatkan khasanah ilmu pengetahuan dalam proses neuropaty pada
diabetes
melitus
tipe
II
beserta
prinsip
manajemennya. 2. Membuka kesempatan untuk diadakannya penelitian mengenai pengembangan manajemen yang efektif dan efisien untuk penatalaksanaan neuropaty pada diabetes
5
TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Melitus 2.1.1 Definisi, Etiologi, dan Klasifikasi Diabetes melitus adalah gangguan metabolisme yang secara genetis dan klinis termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi glukosa. Diabetes melitus adalah keadaan hiperglikemia (peningkatan glukosa darah) kronik disertai berbagai kelainan metabolik akibat gangguan hormonal, yang menimbulkan berbagai komplikasi kronik pada mata, ginjal, saraf, dan pembuluh darah, disertai lesi pada membran basalis dalam pemeriksaan dengan mikroskop elektron (Mansjoer, 2007). Jika diabetes telah berkembang penuh secara klinis, maka diabetes melitus ditandai dengan hiperglikemia puasa dan postprandial, aterosklerotik dan penyakit vaskular mikroangiopati, dan neuropati (Resnick, 2001). Sesuai
dengan
anjuran
American
Diabetes
Association (ADA) 2007, DM bisa diklasifikasikan secara etiologi menjadi diabetes tipe 1, diabetes tipe II, diabetes dalam kehamilan, dan diabetes tipe lain (Mansjoer, 2007). DM tipe 1 atau yang dulu dikenal dengan nama Insulin Dependent Diabetes Melitus (IDDM), terjadi karena kerusakan sel beta pankreas (reaksi autoimun). Bila kerusakan sel beta telah mencapai 90% maka gejala DM mulai muncul. Selain itu ada yang karena autoimun dan idiopatik DM tipe II merupakan 90% dari kasus DM yang dulu dikenal sebagai non insulin
6
dependent Diabetes Melitus (NIDDM) dan mempunyai pola familial yang kuat. DM tipe II seringkali terjadi resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai defek sekresi insulin disertai resistensi insulin (ADA, 2007).
2.1.2 Patofisiologi Diabetes Melitus Patofisiologi
Diabetes
Melitus
Tipe
II
sangat
kompleks, pada awalnya, terjadi kegagalan aksi insulin dalam upaya menurunkan gula darah, mengakibatkan sel ß pankreas akan mensekresikan insulin lebih banyak untuk mengatasi kekurangan insulin. Dalam keadaan ini toleransi glukosa dapat normal tetapi suatu saat akan terjadi gangguan dan menyebabkan gangguan toleransi glukosa (IGT) dan belum terjadi diabetes. Apabila keadaan resistensi insulin bertambah berat disertai beban glukosa yang terus menerus, sel ß pankreas dalam jangka waktu yang tidak lama tidak mampu mensekresikan insulin untuk menurunkan kadar gula darah, disertai peningkatan glukosa hepatik dan penurunan penggunaan
glukosa
oleh
otot
dan
lemak
yang
mempengaruhi kadar gula darah puasa dan pospandrial yang sangat karakteristik pada Diabetes Melitus Tipe II. Akhirnya sekresi insulin oleh sel ß pankreas akan menurun dan terjadi hiperglikemia yang bertambah berat dan terus menerus berlangsung (Cohen, 2001).
7
2.1.3 Komplikasi Diabetes Melitus Komplikasi DM terdiri dari komplikasi akut dan komplikasi kronis. Komplikasi akut dari diabetes mellitus adalah diabetic ketoacidosis (DKA), hyperglicemic hyperosmolar state (HHS) dan hipoglikemi. Sedangkan komplikasi kronik dapat dibagi menjadi 2 yaitu komplikasi vaskular dan non vaskular. Pada komplikasi vaskular,
dibagi
lagi menjadi
mikrovaskular
(retinopathy, neuropathy, nephropathy) dan makrovaskular (coronary artery disease (CAD), peripheral artery disease (PAD), cerebrovascular disease). Komplikasi non vascular yaitu berupa gastroparesis, infeksi, dan perubahan kulit
(Fauci et al., 2008) 2.2 Neuropati Pada Diabetes 2.2.1 Definisi, dan Klasifikasi Berdasarkan perjalanan penyakit, neuropati diabetik muncul sebagai akibat perubahan biokimiawi dimana belum terdapat kelainan patologik dan masih reversible. Fase itu dikenal dengan neuropati fungsional (subklinis). Selanjutnya, ketika gejala sudah dapat dikeluhkan oleh pasien berarti kerusakan sudah melibatkan struktur serabut saraf, namun masih terdapat komponen yang reversible. Fase itu disebut neuropati struktural (klinis). Kerusakan struktural yang dibiarkan begitu saja lama kelamaan akan mencapai tahap akhir yaitu kematian neuron
8
yang sifatnya irreversible. Di sisi lain, berdasarkan serabut saraf yang terkena, neuropati diabetik dibagi 2 yaitu neuropati sensorimotor dan neuropati otonom.
Neuropati Sensorimotor Kerusakan pada saraf sensori biasanya pertama kali mengenai akson terpanjang, menimbulkan
pola
kaos
kaki
dan
sarung
tangan
(stocking-and-glove distribution). Kerusakan pada serabut saraf kecil akan mengganggu persepsi pasien terhadap sensasi suhu, raba halus, pinprick, dan nyeri. Sedangkan pada serabut saraf besar, pasien dapat kehilangan sensasi getar, posisi, kekuatan otot, diskriminasi tajamtumpul, dan diskriminasi dua titik. Di samping itu, pasien dapat mengeluh nyeri paha bilateral disertai atrofi otot iliopsoas, quadriceps dan adduktor. Secara objektif, kita dapat menilai adanya gangguan sensori sesuai segmen L2, L3, dan L4. Sementara itu, elektromiografi (EMG) memperlihatkan gambaran poliradikulopati.
Neuropati otonom umumnya ditemukan pada pasien yang menderita diabetes jangka lama. Neuropati otonom terjadi pada 40% kasus setelah menderita DM lebih dari 10 tahun. Pada ekstremitas bawah, neuropati otonom dapat menyebabkan arteriovenosus shunting, dan dapat menyebabkan
vasodilatasi
di
arteri-arteri
kecil.
Anormalitas pada neuropati otonom juga bertanggung jawab terhadap penurunan aktivitas kelenjar keringat di
9
kaki. Perubahan ini akan menyebabkan kulit kering dan timbul fisura yang menjadi predisposisi terhadap infeksi kaki. Neuropati motorik di kaki menyebabkan lemahnya otot-otot intrinsik kecil, yang secara klasikal disebut “intrinsicminus” kaki. Hal ini akan memicu adanya ketidakseimbangan muskular dengan tanda yang khas yaitu fleksi pada plantar kaki. Kepentingan gangguan otototot instrinsik pada caput metatarsal dan digiti berperan sebagai titik tekanan pada kaki dengan kemungkinan iritasi dari sepatu atau peralatan lain yang dipakai dikaki, sebagai salah satu penyebab ulkus kaki diabetik. Pasien diabetik mengalami kerentanan terhadap abnormalitas musculoskeletal kaki, seperti neuropati atropi (kaki charcot’s). Neuropati artropi ditandai dengan kronik, progresif, proses degeneratif dari 1 atau lebih sendi dan ditandai
dengan
pembengkakan,
perdarahan,
peningkatan suhu, perubahan tulang dan instabilitas sendi.
Polineuropati
simetrikal
pada
bagian
distal
merupakan sebuah komplikasi dari diabetes dan berperan sebagai penyebab utama ulkus kaki diabetes dan berdampak pada bagian sensorik dan motorik sistem saraf tepi. Menurut Brushart, (2002) Lesi pada saraf perifer akan menimbulkan enam tingkat kerusakan yaitu : a. Grade 1 (Neuropraksia)
10
Kerusakan yang paling ringan, terjadi blok fokal hantaran saraf, gangguan umumnya secara fisiologis, struktur saraf baik. Karena tidak terputusnya kontinuitas aksoplasmik sehingga tidak terjadi degenerasi wallerian. Pemulihan komplit terjadi dalam waktu 1 – 2 bulan. b. Grade II (aksonometsis) Kerusakan pada akson tetapi membrana basalis (Schwann cell tube), perineurium dan epineurium masih utuh. Terjadi degenerasi wallerian di distal sampai lesi, diikutu dengan regenerasi aksonal yang berlangsung 1 inch per bulan. Regenerasi bisa tidak sempurna seperti pada orang tua. c. Grade III Seperti pada grade II ditambah dengan terputusnya membrana basalis (Schwann cell tube). Regenerasi terjadi tetapi banyak akson akan terblok oleh skar endoneurial. Pemulihan tidak sempurna. d. Grade IV Obliterasi endoneurium dan perineurium dengan skar menyebabkan kontinuitas saraf
berbagai derajat tetapi
hambatan regenerasi komplit. e. Grade V Saraf terputus total, sehingga memerlukan operasi untuk penyembuhan. f. Grade VI
11
Kombinasi dari grade II-IV dan hanya bisa didiagnosa dengan pembedahan.
2.2.2 Patofisiologi Proses patologi Menurut Adam, (2005) ada tiga proses patologi dasar yang bisa terjadi pada saraf perifer yaitu :
a. Degenerasi Wallerian Terjadi degenerasi sekunder pada mielin oleh karena penyakit pada akson yang meluas ke proksimal dan distal dari tempat akson terputus. Perbaikan membutuhkan waktu sampai tahunaan, oleh karena pertama terjadi regenerasi kemudian baru terjadi koneksi kembali dengan otot, organ sensoris, pembuluh darah.
b. Demielinisasi segmental Terjadi destruksi mielin tanpa kerusakan akson, lesi primer melibatkan sel Schwann. Demielinisasimulai dari nodus ranvier meluas tak teratur ke segmen-segmen internodus lain. Perbaikan fungsi cepat karena tidak terjadi kerusakan akson.
c. Degenerasi aksonal
12
Degenerasi pada bagian distal akson saraf perifer dan beberapa tempat ujung akson sentral kolumna posterior medulla spinalis.
2.2.3 Diagnosis Diagnostik neuropati ditegakkan berdasarkan adanya gejala dua atau lebih dari empat kriteria dibawah ini : (Sjahrir,2006) 1. Kehadiran satu atau lebih gejala 2. Ketidakhadiran dua atau lebih refleks ankle atau lutut 3. Nilai ambang persepsi getaran/vibration-abnormal. 4. Fungsi otonomik abnormal (berkurangnya heart rate variability (HRV) dengan rasio RR kurang dari 1,04 postural hypotension dengan turunnya tekanan darah sistolik 20 mmHg atau lebih, atau kedua-duanya). Evaluasi yang perlu dilakukan, diantaranya : 1. Refleks motorik 2. Fungsi serabut saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes rasa getar (biotesiometer) dan rasa tekan (estesiometer dengan filamen mono Semmes-Weinstein) 3. Fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu untuk
mengetahui
dengan
lebih
awal
adanya
gangguan 4. Hantar saraf dapat dikerjakan elektromiografi.
13
5. Uji untuk diabetic autonomic neuropathy (DAN), diantaranya : a) Uji komponen parasimpatis dilakukan dengan : -
Tes respon denyut jantung terhadap maneuver Valsava
-
Variasi denyut jantung (interval RR) selama nafas
dalam
(denyut
jantung
maksimum-
minimum) b) Uji komponen simpatis dilakukan dengan : -
Respons
tekanan
darah
terhadap
berdiri
(penurunan sistolik) -
Respons tekanan darah terhadap genggaman (peningkatan diastolik).
2.3 Manajemen Neuropati pada Diabetes 2.3.1 Prinsip Terapi Prinsip dalam penatalaksanaan nyeri Seringkali penderita neuropati pada diabetes tidak mendapatkan terapi, dengan prevalensi sebanyak 39% (Bril et al., 2011). Pada dasarnya, terapi neuropati pada diabetes meliputi terapi farmakologis dan non farmakologis. Prinsip terapi yang harus diperhatikan yakni bukan hanya efektivitas, tetapi juga efikasi, akses terhadap obat tersebut dan harga obat.
14
Gambar 2.1 Prinsip dasar dalam terapi neuropati pada diabetes (Troels et al., 2006). Prinsip dalam pengambilan keputusan perawatan pasien Dalam diberikan
pada
memutuskan pasien,
model
keperawatan
diperlukan
beberapa
yang macam
pertimbangan menurut NHS (2010) yakni: 1. Pertimbangkan merujuk orang ke layanan spesialis syaraf maupun center nyeri, termasuk pada awal presentasi dan review klinis rutin. Jika
pasien
memiliki sakit parah atau rasa sakit mereka secara signifikan membatasi kegiatan sehari-hari mereka atau kondisi kesehatan yang memburuk.
15
2. Lanjutkan perawatan yang telah dilakukan untuk orang-orang yang neuropatik nyeri sudah efektif dimanajemen 3. Penjelasan mengenai prognosis ketika menyetujui perawatan yang akan dilakukan guna mengetahui manfaat maupun efek samping yang mungkin timbul dari masing-masing pengobatan
beserta alasan
digunakannya strategi coping untuk rasa sakit. 2.3.2
Daftar Obat untuk Terapi Neuropati
Jenis Obat Dalam manejemen neuropati, digunakan beberapa subkelas obat sebagai berikut:
16
Tabel 1. Jenis obat untuk manajemen neuropati pada diabetes (NHS, 2010) Meskipun
demikian,
namun
tidak
semua
obat
mendapatkan lisensi untuk digunakan untuk manajemen nyeri diluar center manajemen nyeri. Menurut NHS (2010). Jenis obat yang diberikan lisensi untuk neuropati pada diabetes yakni:
Tabel 2. Status lisensi obat untuk manajemen neuropati pada diabetes (NHS, 2010)
17
2.3.3 Algoritma Terapi Pengobatan lini pertama Menurut NHS (2010), terapi lini pertama yang dapa digunakan untuk manajemen pada neuropati yakni: 1. Penggunaan amitriptyline atau pregabalin merupakan pengobatan lini pertama bagi penderita neuropati diabetes
yang
menyakitkan.
Untuk
amitriptilin,
dosisnya mulai dari 10 mg per hari, dengan bertahap ke atas titrasi dengan dosis efektif yang maksimal dan ditoleransi pasien. Dosis tidak boleh lebih tinggi dari 75 mg per hari (dosis tinggi bias dipertimbangkan dalam konsultasi dengan layanan spesialis nyeri). 2. Penggunaan pregabalin: mulai dari 150 mg per hari (dibagi menjadi dua dosis) dengan atas titrasi dengan dosis efektif atau dosis yang ditoleransi. Dosis tidak lebih tinggi dari 600 mg per hari (dibagi menjadi dua dosis). 3. Untuk
orang
dengan
neuropati
diabetes
yang
menyakitkan, duloxetine juga merupakanpengobatan lini
pertama.
Jika
duloxetine
merupakan
kontraindikasi,maka dapat digunakan amitriptyline. Untuk duloxetine: mulai dari 60 mg per hari dengan titrasi atas ke efektif dosis atau maksimum dosis yang ditoleransi. Dosis tidak boleh lebih tinggi dari 120 mg per hari.
18
4. Berdasarkan evaluasi klinis awal dan teratur: Perlu dilihat apakah ada perbaikan yang memuaskan sehingga didapatkan keputusan untuk meneruskan pengobatan, secara bertahap mengurangi dosis dari waktu ke waktu jika ada perbaikan yang kontinyu. Pengobatan lini kedua Menurut
NHS
(2010),
apabila
tidak
tercapai
manajemen nyeri dengan terapi ini pertama, maka dapat dipertimbangkan
penggantian
obat
setelah
pemberian
consent pada pasien, yakni 1. Jika lini pertama terapi menggunakan amitriptilin, maka terapi dirubah ke pregabalin 2. Jika terapi pertama menggunakan pregabalin, ganti atau kombinasikan dengan amitriptilin oral 3. Jika terapi pertama menggunakan duloxetine, ganti dengan amitriptilin atau pregabalin atau kombinasikan dengan pregabalin Pengobatan lini ketiga Menurut
NHS
(2010),
apabila
terapi
untuk
mengurangi nyeri tidak dicapai dengan terapi lini kedua, maka perlu dilakukan rujukan pada spesialisasi penanganan nyeri pada center yang khusus. Dalam proses menunggu rujukan, tramadol oral merupakan pertimbangan yang bagus untuk manajemen sementara, dapat ditammbahkan lidokain topical pada bagian yang nyeri yang terlokalisasi ataupun yang tidak bias meminum obat oral
19
1. Penggunaan tramadol sebagai monoterapi dimulai dari 50-100mg tidak lebih dari 4 jam. Dengan dosis maksimal 400mg per hari. 2. Dilarang menggunakan opioid (morfin, oxycodone) untuk
terapi
tanpa
assessment
dari
spesialis
manajemen nyeri 2.3.4 Deskripsi Obat 1.
Antikonvulsan Beberapa
jenis
antikonvulsan
direkomendasikan
untuk terapi pada neuropati di diabetes dan telah dibuktikan efektivitasnya dan keamanannya. Terapi lini pertama yang dianjurkan yakni dengan menggunakan pregabalin sebagai agen lini pertama karena efektivitasnya dalam mengurangi rasa nyeri pada pasien, kemampuannya dalam meningkatkan kualitas kehidupan dan mengurangi gangguan tidur (Bril et al., 2011;
Argoff
et
al.,
2006).
Rekomendasi
ini
telah
mendapatkan evidens level A. sedangkan untuk rekomendasi dengan evidens level B dapat digunakan gabapentin sebagai salah
satu
terapi
yang
lebih
terjangkau
dan
mudah
didapatkan. Dimana pregabalin sendiri tidak menyebar ke semua Negara sehingga susah untuk didapatkan. Efek samping dari pregabalin yakni sedasi, bingung, konstipasi, pusing dan kenaikan berat badan (Lindsay et al.,2010,3) sedangkan efek samping gabapentin yakni pusing, somnolen, mulut kering dan lelah pada tubuh (Argoff et al., 2006).
20
2.
Antidepresan Antidepresan merupakan salah satu rekomendasi
dengan level evidens B sebagai terapi pada neuropati di diabetes. Amitriptyline sebagai triyclic antidepresan (TCA) merupakan obat yang menjadi lini pertama dengan efektivitas dan harga yang lebih terjangkau. Selain itu, beberapa Negara telah memproduksi amitriptyline sebagai obat generic yang tersebar
dan
mudah
dikombinasikan dengan efikasinya,
namun
didapat.
Amitriptyline
pregabalin
idak
boleh
untuk
dapat
meningkatkan
dikombinasikan
dengan
duloxetine karena mampu meningkatkan efek toksisitasnya dalam
mengakibatkan
sindrom
serotonin
(Lindsay
et
al.,2010), Efek samping yang sering didapatkan yakni bibir kering dan antidepresan
somnolen (Argoff lain
seperti
et al.,
venlafaxine
2006). dan
Terapi
duloxetine
merupakan serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Duloxetine memiliki onset yang cepat dan efektif untuk digunakan pada nyeri yang muncul di malam hari dengan perbaikan gejala seminggu setelah terapi. Efek sampingnya yakni mual, somnolen, pusing, penurunan nafsu makan dan bibir kering (Bril et al., 2011). Venaflaxine sebagai pilihan lain untuk dikombinasikan dengan pregabalin untuk meningkatkan efektivitas pada terapi (Bril et al., 2011). Efek sampingnya yakni mual dan somnolen. Meskipun demikian, tidak ada rekomendasi lebih baik penggunaan duloxetine dan venaflaxine karena kurangnya evidence based medicine
21
research dalam pemakaian obat tersbut. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa SNRIs lebih ditoleransi dibandingkan dengan TCA dengan reaksi antar obat yang lebih rendah (Lindsay et al.,2010). 3.
Opioids dan obat Opioid-Like Opioid merupakan salah satu pilihan untuk terapi
neuropati,
namun
penggunaan
jangka
panjang
dapat
meningkatkan toleransi sekaligus berpotensi mengakibatkan ketergantungan (Bril et al., 2011; Argoff et al., 2006). Opioid juga digunakan untuk pasien yang telah tidak memiliki respon terhadap terapi lain (Bril et al., 2011). Dextromethorphan, morphine sulfate,oxycodone dan
tramadol terbukti mampu
menurunkan nyeri pada neuropati diabetes sebanyak 27%. Tramadol merupakan pilihan dengan resiko ketergantungn yang rendah namun tidak boleh digunakan pada pasien epilepsy (Bril et al., 2011, Argoff et al., 2006) 4.
Agen Topikal Menurut
AAN
(2012),
evidence based
dengan
menggunakan kapsaicin topical mampu menurunkan rasa nyeri pada neuropati diabetes dengan evidens kelas I dan II. (Lindsay et al.,2010; Bril et al., 2011). Efek samping yang diakibatkan yakni sensasi seperti terbakar pada saat kontak dengan air hangat atau panas. Terapi menggunakan krim lidokain juga dapat digunakan untuk terapi neuropati pada diabetes dengan evidens kelas III.
22
5.
Terapi Supportif Pengunaan ALA merupakan salah satu pilihan terapi
pada neuropati yang sedang dikembangkan. ALA merupakan zat yang bersifat antioksidan yang mampu meningkatkan glutation intraseluler sehingga mencegah kerusakan sel. Ringkasan uji klinik yang telah dilakukan adalah sebagai berikut:
Tabel 3. Uji Klinik penggunaan ALA (Sjahrir., 2006)
23
6. Terapi Kombinasi Pada terapi neuropati diabetes, seringkali antara satu pasien dengan pasien lain memiliki respon yang berbeda beda terahadap terapi yang diberikan. Bisa jadi pasien tidak memiliki perbaikan gejala dengan pemberian agen single (Argoff et al., 2006).oleh akrena itu, kombinasi merupakan salah satu pilihan yang baik untuk terapi pada neuropati di diabetes. Salah satu rekomendasi yang dianjurkan yakni kombinasi antara penggunaan agen topical diikuti dengan terapi oral (Lindsay et al.,2010,; Bril et al., 2011). Selain itu, dapat digunakan terapi dengan kombinasi dari obat neuropati diabetes dengan dua mekanisme yang berbeda seperti penggunaan gabapentin dan morfin sulfat yang mampu meningkatkan
absorbs
gabapentin
dan
menurunkan
eliminasinya. Namun perlu diperhatikan untuk penggunaan pada pasien dengan komorbiditas lainnya dengan obat statins, beta blockers, sulfonylureas, levothyroxine,warfarin and loop diuretics (Lindsay et al.,2010; Argoff et al., 2006).
24
2.3.5 Efek Samping pada Terapi Neuropati DM Penggunaan terapi farmakologis, maupun tanpa terapi pada neuropati diabetes mampu mengakibatkan terjadinya beberapa efek samping. Secara garis besar dijabarkan sebagai berikut:
Tabel 4. Perbandingan efek samping obat pada neuropati diabetes (Troels et al., 2006) Efek samping yang paling membahayakan pada neuropati yang tidak diterapi yakni amputasi dari ekstrimitas bawah pasien (Lowe et al., 2008; Deshpande et al.,2008). Amputasi biasanya dilakukan pada kondisi penyakit sekunder yakni penyakit vaskuler perifer akibat gangrene, ulserasi pada kaki. Fenomena amputasi kaki 60%-nya dilakukan pada pasien dengan diabetes (Lowe et al., 2008). Resiko dilakukan amputasi meningkat apabila pasein dengan hipertensi, kolestrol tinggi, merokok dan usia tua (Lowe et al., 2008, Deshpande et al.,2008).
25
2.3.6 Perbandingan Aksesibilitas dan Harga Obat Dalam pemilihan terapi, aspek aksesibilitas pasien terhadap obat merupakan salah satu factor yang perlu untuk dipertimbangkan. Berikut merupakan ringkasan perbandingan perkiraan harga dan aksesibilitas obat pada neuropati diabetes
Tabel 5. Perbandingan aksesibilitas dan harga pada obat neuropati diabetes (Bril et al., 2011)
26
RINGKASAN Komplikasi DM terdiri dari komplikasi akut dan komplikasi kronis. Komplikasi akut dari diabetes mellitus adalah
diabetic
ketoacidosis
(DKA),
hyperglicemic
hyperosmolar state (HHS) dan hipoglikemi. Sedangkan komplikasi kronik dapat dibagi menjadi 2 yaitu komplikasi vaskular dan non vaskular. Pada komplikasi vaskular, dibagi lagi
menjadi
mikrovaskular
(retinopathy,
neuropathy,
nephropathy) dan makrovaskular (coronary artery disease (CAD), peripheral artery disease (PAD), cerebrovascular disease). Komplikasi non vascular yaitu berupa gastroparesis, infeksi, dan perubahan kulit. Patogenesis terjadinya neuropati pada diabetes yakni: a) Degenerasi Wallerian, dimana terjadi degenerasi sekunder pada mielin oleh karena penyakit pada akson yang meluas ke proksimal dan distal dari tempat akson terputus; b) Demielinisasi segmental, dimana terjadi destruksi mielin tanpa kerusakan akson, lesi primer melibatkan sel Schwann; c).
Degenerasi aksonal, dimana degenerasi pada bagian
distal akson saraf perifer dan beberapa tempat ujung akson sentral kolumna posterior medulla spinalis. Pada terapi neuropati diabetes, prinsip dasar yang harus diperhatikan yakni tujuan terapi itu sendiri, meliputi 1) Mengurangi sensitisasi perifer; 2) Mengurangi aktivitas ektopik; 3) Menurunkan sensitisasi sentral; 4) Menurunkan proses fasilitasi sentral; dan 5) Meningkatkan inhibisi sentral.
27
Secara garis besar, manajemen neuropati pada diabetes ,menjadi : 1) Pengobatan lini pertama, dengan menggunakan amitriptyline atau pregabalin. Dengan dosis amitriptilin, 10 mg, maksimum 75 mg per hari dan dosis pregabalin mulai dari 150 mg per hari hingga 600 mg per hari. Duloxetine: mulai dari 60 mg hingga 120 mg per hari. 2) Pengobatan lini kedua dilakukan jika terapi lini pertama gagal, jika lini pertama terapi menggunakan amitriptilin, maka terapi
dirubah
ke
pregabalin.
Jika
terapi
pertama
menggunakan pregabalin, ganti atau kombinasikan dengan amitriptilin oral. Jika terapi pertama menggunakan duloxetine, ganti dengan amitriptilin atau pregabalin atau kombinasikan dengan pregabalin; 3) Pengobatan lini ketiga, dilakukan jika terapi lini kedua gagal, yakni penggunaan tramadol sebagai monoterapi dimulai dari 50-100mg tidak lebih dari 4 jam dengan dosis maksimal 400mg per hari. Setelah itu, rujuk ke center manajemen nyeri. Ringkasan level evidens maupun rekomendasi obat neuropati ialah sebagai berikut:
28
Tabel 2 Ringkasan rekomendasi terapi pada neuropati diabetes (Vera et al., 2011)
29
TANYA JAWAB
1.
Apa saja terapi non farmakologis pada neuropati diabetes beserta keuntungannya? a. Fisioerapi Mengurangi nyeri dalam pada kaki serta tangan dan ketergantungan dari obat anti nyeri. Mencegah terjadinya kram, kelemahan otot, disfungsi seksual dan diabetic foot. b. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) dan interferential
current (IFC)menggunakan
rangsangan elektrik untuk menghilangkan stiffness, meningkatkan mobilitas, mengurangi nyeri, mengurangi edema dan mencegah trrjadinya foot ulcer, c. Latihan gaitMencegah komplikasi pada kaki penderita diabetes. 2.
Sebutkan
jenis
manajemen
yang
sedang
dikembangkan untuk neuropati pada diabetes! a. Pengunaan C Peptide telah dibuktikan pada fase 1 dan
clinical trial mampu digunakan untuk terapi
neuropati pada diabetes b. Photo Energy Therapy yang memancarkan infrared light (NIR Therapy) dengan wavelength 880 nm. Terapi ini memicu pelepasan Nitric Oxide, sebagai factor relaksasi
endothelium
pada
sirkulasi
dan
mengakibatkan vasodilatasi kapiler dan vena pada system mikrovaskuler,
30
3.
Jelaskan mekanisme pregabalin dalam manajemen nyeri pada diabetes neuropati! Seperti pada
gabapentin,
pregabalin
berikatan
α2δ (alpha2delta) subunit dari
voltage-
dependent calcium channel di central nervous system. Pregabalin menurunkan neurotransmitter glutamate, norepinephrine, substance
P dan calcitonin gene-
related peptide. 4.
Apa
saja
komplikasi
neuropati
diabetes
dan
(antikolinergik),
dan
bagaimana pendekatan yang tepat? Masalah urologi. Obat
antispasmodic
cincin dimasukkan ke dalam vagina untuk mencegah kebocoran urin - dapat membantu dalam mengobati hilangnya kontrol kandung kemih. Masalah pencernaan. Gastroparesis
biasanya
dapat
dibantu
dengan perubahan pola makan ,yakni konsumsi makanan
yang
lebih
kecil,
lebih-sering
makan,
mengurangi serat dan lemak dalam diet, dan, bagi banyak orang, makan sup dan makanan bubur. Disfungsi seksual. Dapat digunakan sildenafil (Revatio, Viagra), tadalafil (Adcirca, Cialis), dan vardenafil (Levitra, Staxyn) dapat meningkatkan fungsi seksual pada beberapa pria, tetapi obat ini tidak efektif atau aman
31
bagi semua orang. Bila obat tidak bekerja, banyak pria menggantinya dengan ke perangkat vakum, atau, jika ini
gagal,
dipertimbangkan
untuk
implan
penis.
Sedangkan perempuan dapat turut membantu dengan menggunakan pelumas vagina. 5.
Apa saja KIE yang penting pada terapi neuropati pada diabetes? Prinsip informasi yang harus diingat dalaam neuropati pada diabetes yakni
Secara ketat kontrol gula darah: Mulai dari intake, penggunaan obat diabetes, olahraga teratur
Mencegah komplikasi yang dapat terjadi: Khususnya terjadinya diabetic foot dengan cara memakai alas kaki yang protektif, menghindari terjadinya luka dan infeksi
Mengkontrol nyeri akibat neuropati: meningkatkan kualitas hidup pasien
32
DAFTAR PUSTAKA
Abbas, A. K., A. H. Lichtman, and J. S. Pober. 2000. General Properties of the Immune Response. In : Cellular and Molecular Immunology 4
th
ed, WB Saunders Co.
Philadelphia. 3-16 American Diabetes Association, 2007. Clinical practice recommendations 2007, Diabetes Care 30:S4, USA Argoff CE, et al. Diabetic peripheral neuropathic pain. Consensus guidelines for treatment. J Fam Pract. 2006;(Suppl):S1-S19. Beniczky S, Tajti J, Timea VE et al. (2005) Evidencebased pharmacological treatment of neuropathic pain syndromes. Journal of Neural Transmission 112: 735– 49 Bril V, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of
Neurology,
the
American
Association
of
Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011;76(20):1758-1765. Cohen, R. A., 2001. Nitric Oxide Bioavaibility and Endothelial Cell Dysfunction;
Vascular
Disease
in Diabetes,
Servier, UK. Deshpande AD, et al. Epidemiology of diabetes and diabetes related complications. Phys Ther. 2008;88(11):1251264.
33
Donath, M.Y., Gross, D.J., Cerasi, E., and Kaiser, N. 2003. Diabetes. 48:738 Fauci, A. S. et al., 2008. Harisson’s Principle for Internal th
Medicine 17 ed, McGraw-Hill Companies, USA. Goldin, J. A. Beckman, A. M. Schmidt, and M. A. Creager: Circulation 114:597– 605, 2006 . Guyton dan Hall. 2004. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC Huang Y, 2011, Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. The
Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology. King, H., Aubert, R.E., and Herman, W.H. 2003. Diabetes Care. 21:1414 Lindsay TJ, et al. Treating diabetic peripheral neuropathic pain. Am Fam Physician. 2010;82(2):151-158. Lowe J, Tariman J. Lower extremity amputations. Black men with diabetes overburdened. J Adv Nurse Pract. 2008;16(11):28. NHS.2010. Neuropathic pain The pharmacological management of neuropathic pain in adults in nonspecialist settings. www.nice.org.uk/guidance/CG96 . Diakses 29 Januari 2013 Roglic. 2006. Diabetes mortality. In: Gan D, ed. Diabetes atlas. 3rd ed. (Belgium: International Diabetes Federation, 2006) pp. 219–36
34
Suyono,
S.
2004.
Kecendrungan
Peningkatan
Jumlah
Penyandang Diabetes. In: Soegondo S., Soewondo P., Subekti I., editor. Penatalaksanaan Diabetes Melitus Terpadu. 4th Ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. p.1-6 Troels S Jensen, Misha-Miroslav Backonja, Sergio Hernández Jiménez, Solomon Tesfaye, Paul Valensi, Dan Ziegler. New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3:108–19 Neurology 76 May 17, 2011 Vlassara H, Cai W, Crandall J, Goldberg T, Oberstein R, Dardaine V, Peppa M, Rayfield EJ 2002. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 99:15596 –15601 Wautier MP, Chappey O, Corda S, et al. 2001. Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE. Am J Physiol Endocrinol Metab. 280:E685–94
35
