BABI PENDAHULUAN Neuropatidiabetic(ND)merupakansalahsatukomplikasikronikpaling Neuropatidiabetic(ND)merupakansalahsatu komplikasikronikpalingseringdi seringdi temukandalamDiabetmellitus(DM),risikoyan temukandalamDiabetm ellitus(DM),risikoyangdihadapipasienDMdeng gdihadapipasienDMdenganNDant anNDant aralainialah:Infeksiberulang,ulkusyang aralainialah:Infek siberulang,ulkusyangtidaksembuhdanamputasi tidaksembuhdanamputasijariata jariata ikaki,.Kondisiinilahyangmenyebabkan,bert ikaki,.Kondisiinila hyangmenyebabkan,bertambahnyaangkakesakitan, ambahnyaangkakesakitan,dankema dankema tian,yangberakibatpadameninggkatnyabiaya tian,yangberakibatp adameninggkatnyabiayapengobatanpasienDMdeng pengobatanpasienDMdenganND. anND. HinggasaatinipatogenesisNDbelumseluruhnyadiketahui,denganjelas HinggasaatinipatogenesisNDbelumseluruhny adiketahui,denganjelas. . namundemikiandianggap,bahwahiperglikemiap namundemikiandiangga p,bahwahiperglikemiapresistenmerupakanfactor resistenmerupakanfactorprimer. primer. factormetabolicinibukansatusatunyayang factormetabolicini bukansatusatunyayangbertanggungjawabterhada bertanggungjawabterhadapterjadi pterjadi nyaND,tetapibeberapateorilain.,yangdit nyaND,tetapibebera pateorilain.,yangditerimaadalahteorivascul erimaadalahteorivascular,autoi ar,autoi mun,dannervegrowthfactor.Studiprospektif mun,dannervegrowth factor.StudiprospektifolehSolomondkk.Menyeb olehSolomondkk.Menyebutkanbah utkanbah wa,selainperankendaliglikemi,kejadianne wa,selainperankenda liglikemi,kejadianneuropatijugaberhubungan uropatijugaberhubungandenganri denganri siko,kardiovaskularyangpotensialmasihdapatdimodifikasi. ManifestasiND,sangatbervariasimulaidaritanpakeluhan,danhanyab ManifestasiND,sangatbervariasimulaidari tanpakeluhan,danhanyabi i saterdeteksidenganpemeriksaanElectrofisiol saterdeteksidenganp emeriksaanElectrofisiologis,hinggakeluhannye ogis,hinggakeluhannyeeriyang eriyang hebat.Gejalanyerimerupakankeluahanyangum hebat.Gejalanyerime rupakankeluahanyangumumdijumpaipadepasiend umdijumpaipadepasiendenganND, enganND, .beberapapenelitianepidemiologimenunjukkann .beberapapenelitiane pidemiologimenunjukkannbahwanyeridijumpaipad bahwanyeridijumpaipada7%-13 a7%-13 %,kasusND MengingatterjadinyaND.merupakanrangkaianprosesyangdinamisdanber MengingatterjadinyaND.merupakanrangkaianpr osesyangdinamisdanbergantungp gantungp adabanyakfactor,makapengelolaandanpenceg adabanyakfactor,mak apengelolaandanpencegahanND,padadasarnyame ahanND,padadasarnyamerupakanb rupakanb agiandaripengelolaanDiabetessecarakeselur agiandaripengelolaan Diabetessecarakeseluruhan.UntukmencegahNDt uhan.UntukmencegahNDtidakberk idakberk embangmennjadiulkuspadakaki,diperlukanbe embangmennjadiulkus padakaki,diperlukanberbagaiupaya,khususnya, rbagaiupaya,khususnya,pentingn pentingn yaperawatankaki.BilaNDdisertaidengannye yaperawatankaki.Bil aNDdisertaidengannyeridiberikanberbagaijen ridiberikanberbagaijenisobats isobats esuaidengannyeridenganharapanuntukmenghi esuaidengannyeriden ganharapanuntukmenghilangkankeluhan,hinggak langkankeluhan,hinggakualitash ualitash idupdapatdiperbaiki BABII NEUROPATIDIABETIC II.1.Definisi NeuropatiDiabeticadalahistilahdeskriptifyangmenunjukkanadanyag NeuropatiDiabeticadalahistilahdeskriptif yangmenunjukkanadanyagangguan, angguan, baikklinismaupunsubklinisyangterjadipa baikklinismaupunsu bklinisyangterjadipadaDM.tanpapenyebabneu daDM.tanpapenyebabneuropatipe ropatipe riferyanglain,gannguanneuropatiini,term riferyanglain,ganng uanneuropatiini,termasukmanifestasisomatic asukmanifestasisomaticdanatau danatau autonomdarisarafperifer. II.2Prevalensi BerbagaistudimelaporkanprevalensiNDyangb Berbagaistudimelapor kanprevalensiNDyangbervariasi.Bergantungpad ervariasi.Bergantungpada a batasandefinisiyangdigunakan,kriteriadiagnostik,metodeseleksip batasandefinisiyangdigunakan,kriteriadia gnostik,metodeseleksipasiendan asiendan populasiyangditeliti,prevalensiNDberkisa populasiyangditelit i,prevalensiNDberkisardari25-50%.Angkakeja rdari25-50%.Angkakejadiandan diandan derajatkeparahanNDjugabervariasisesuaide derajatkeparahanNDj ugabervariasisesuaidenganusia,lamamenderita nganusia,lamamenderitaDM,kend DM,kend aliglikemik,jukafluktuasikadarglukosadar aliglikemik,jukaflu ktuasikadarglukosadarahsejakdiketahuiDM.Pa ahsejakdiketahuiDM.Padasuatu dasuatu penelitianbesar,neuropatisimtomatisditemuk penelitianbesar,neur opatisimtomatisditemukanpada28,5%dari6.500 anpada28,5%dari6.500pasienDM pasienDM .PadastudiRochester,walaupunneurtopatisi .PadastudiRochester ,walaupunneurtopatisimtomatisditemukanhanya mtomatisditemukanhanyapada13% pada13% pasienDM,ternyatalebihbesardarisegalanya pasienDM,ternyatale bihbesardarisegalanyaditemukanneuropatideng ditemukanneuropatidenganpemeri anpemeri ksaanklinis.Studilainmelapirkankelainank ksaanklinis.Studila inmelapirkankelainankecepatanhantarsarafsud ecepatanhantarsarafsudahdidapa ahdidapa tipada15,2%pasienDMbaru,sementaratanda tipada15,2%pasienD Mbaru,sementaratandaklinisneuropatihanyadi klinisneuropatihanyadijumpaipa jumpaipa da2,3%. II.3PATOGENESIS ProseskejadianNDberawaldarihiperglikemia ProseskejadianNDber awaldarihiperglikemiaberkepanjanganyangberak berkepanjanganyangberaki i
batterjadinyapeningkatanaktivitasjalurpoliol,sintesisadvancegly batterjadinyapeningkatanaktivitasjalurpol iol,sintesisadvanceglycosilatio cosilatio nendproducts(AGEs),pembentukanradikalbeb nendproducts(AGEs), pembentukanradikalbebasdanaktivasiproteink asdanaktivasiproteinkinaseC( inaseC( PKC).Aktivasiberbagaijalurtersebutberujun PKC).Aktivasiberbaga ijalurtersebutberujungpadakurangnyavasodila gpadakurangnyavasodilatasi,seh tasi,seh inggaalirandarahkesarafmenurundanbersam inggaalirandarahke sarafmenurundanbersamarendahnyamioinositold arendahnyamioinositoldalamsel alamsel terjadilahND.Berbagaipenelitianmembuktikan terjadilahND.Berbaga ipenelitianmembuktikanbahwakejadianNDberhub bahwakejadianNDberhubungansan ungansan gatkuatdenganlamadanberatnyaDM. •FaktorMetabolik ProsesterjadinyaNDberawaldarihiperglikemi ProsesterjadinyaNDb erawaldarihiperglikemiayangberkepanjangan.Hi ayangberkepanjangan.Hiperglikem perglikem iapersistenmenyebabkanaktivitasjalurpolio iapersistenmenyebabk anaktivitasjalurpoliolmeningkat,yaituterjad lmeningkat,yaituterjadiaktivas iaktivas ienzimaldose-redulctase,yangmerubahglukos ienzimaldose-redulct ase,yangmerubahglukosamenjadisorbi¬tol,yang amenjadisorbi¬tol,yangkemudiand kemudiand imetabolisasiolehsorbitoldehidrogenasemenj imetabolisasiolehsor bitoldehidrogenasemenjadifruktosa.Akumulasis adifruktosa.Akumulasisorbitold orbitold anfruktosadalamselsarafmerusakselsaraf anfruktosadalamsel sarafmerusakselsarafmelaluimekanismeyangbe melaluimekanismeyangbelumjelas lumjelas .Salahsatekemungkinannyaialahakibatakumu .Salahsatekemungkin annyaialahakibatakumulasisorbitoldalamsels lasisorbitoldalamselsarafmeny arafmeny ebabkankeadaanhipertonikintraselularsehing ebabkankeadaanhipert onikintraselularsehinggamengakibatkanedemsar gamengakibatkanedemsaraf.Penin af.Penin gkatansintesissorbitolberakibatterhambatny gkatansintesissorbit olberakibatterhambatnyamioinositolmasukkeda amioinositolmasukkedalamsels lamsels araf.Penurunanmioinositoldanakumulasisorb araf.Penurunanmioino sitoldanakumulasisorbitolsecaralangsungmeni itolsecaralangsungmenimbulkans mbulkans tresosmotikyangakanmerusakmitokondriadan tresosmotikyangakan merusakmitokondriadanakanmenstimulasiprotei akanmenstimulasiproteinkinase nkinase C(PKC).AktivasiPKCiniakanmenekanfungsi C(PKC).AktivasiPKC iniakanmenekanfungsiNa¬K-ATP-ase,sehinggaka Na¬K-ATP-ase,sehinggakadarNaintr darNaintr aselularmenjadiberlebihan,yangberakibatte aselularmenjadiberle bihan,yangberakibatterhambatnyamioinositolma rhambatnyamioinositolmasukkeda sukkeda lamselsarafsehinggaterjadigangguantransd lamselsarafsehingga terjadigangguantransduksisinyalpadasaraf. uksisinyalpadasaraf. Reaksijalurpoliolinijugamenyebabkanturun Reaksijalurpoliolin ijugamenyebabkanturunnyapersediaanNADPHsara nyapersediaanNADPHsarafyangme fyangme rupakankofaktorpentingdalammetabolismeoks rupakankofaktorpenti ngdalammetabolismeoksidatif.KarenaNADPHmeru idatif.KarenaNADPHmerupakankof pakankof aktorpentinguntukglutathiondannitricoxid aktorpentinguntukgl utathiondannitricoxidesynthase(NOS),pengura esynthase(NOS),pengurangankofa ngankofa ktortersebutmembatasikemampuansarafuntuk ktortersebutmembatas ikemampuansarafuntukmengurangiradikalbebas mengurangiradikalbebasdanpenur danpenur unanproduksinitricoxide(NO). Disampingmeningkatkanaktivitasjalurpoliol, Disampingmeningkatkan aktivitasjalurpoliol,hiperglikemiaberkepanja hiperglikemiaberkepanjanganakan nganakan menyebabkanterbentuknyaadvanceglycosilatio menyebabkanterbentuk nyaadvanceglycosilationendproducts(AGEs).AG nendproducts(AGEs).AGEsinisa Esinisa ngattoksikdanmerusaksemuaproteintubuh,t ngattoksikdanmerusa ksemuaproteintubuh,termasukselsaraf.Dengan ermasukselsaraf.Denganterbentu terbentu knyaAGEsdansorbitol,makasintesisdanfung knyaAGEsdansorbitol ,makasintesisdanfungsiNOakanmenurun,yang siNOakanmenurun,yangberakibat berakibat vasodilatasiberkurang,alirandarahkesaraf vasodilatasiberkuran g,alirandarahkesarafmenurun,danbersamaren menurun,danbersamarendahnyami dahnyami oinositoldalamselsaraf,terjadilahND.Keru oinositoldalamselsa raf,terjadilahND.Kerusakanaksonalmetabolika sakanaksonalmetabolikawalmasih walmasih dapatkembalipulihdengankendaliglikemiky dapatkembalipulihd engankendaliglikemikyangoptimal.Tetapibila angoptimal.Tetapibilakerusakan kerusakan metabolikiniberlanjutmenjadikerusakanisk metabolikiniberlanj utmenjadikerusakaniskemik,makakerusakanstru emik,makakerusakanstrukturalak kturalak sontersebuttidakdapatdiperbaikilagi. •KelainanVaskular Penelitianmembuktikanbahwahiperglikemiajug Penelitianmembuktikan bahwahiperglikemiajugamempunyaihubungandeng amempunyaihubungandengankerusa ankerusa kanmikrovaskular.Hiperglikemiapersistenmer kanmikrovaskular.Hip erglikemiapersistenmerangsangproduksiradikal angsangproduksiradikalbebasoks bebasoks idatifyangdisebutreactiveoxygenspecies(R idatifyangdisebutre activeoxygenspecies(ROS).Radikalbebasinime OS).Radikalbebasinimembuatker mbuatker usakanendotelvaskulardanmenetralisasiNO, usakanendotelvaskula rdanmenetralisasiNO,yangberefekmenghalangi yangberefekmenghalangivasodilat vasodilat asimikrovaskular.Mekanismekelainanmikrovas asimikrovaskular.Mek anismekelainanmikrovaskulartersebutdapatmela kulartersebutdapatmelaluipeneb luipeneb alanmembranabasalis;trombosispadaarteriol alanmembranabasalis; trombosispadaarteriolintraneural;peningkatan intraneural;peningkatanagregasi agregasi trombositdanberkurangnyadeformabilitaseri trombositdanberkura ngnyadeformabilitaseritrosit;berkurangnyaalir trosit;berkurangnyaalirandarah andarah sarafdanpeningkatanresistensivaskular;sta sarafdanpeningkatan resistensivaskular;stasisaksonal,pembengkakan sisaksonal,pembengkakandandemi dandemi elinisasipadasarafakibatiskemiaakut.Keja elinisasipadasarafa kibatiskemiaakut.Kejadianneuropatiyangdidas dianneuropatiyangdidasarioleh arioleh kelainanvaskularmasihbisadicegahdenganmo kelainanvaskularmasi hbisadicegahdenganmodifikasifaktorrisikoka difikasifaktorrisikokardiovasku rdiovasku lar,yaitukadartrigliseridayangtinggi,ind lar,yaitukadartrigl iseridayangtinggi,indeksmassatubuh,merokok eksmassatubuh,merokokdanhiper danhiper tensi. •MekanismeImun Suatupenelitianmenunjukkanbahwa22%dari12 Suatupenelitianmenun jukkanbahwa22%dari120penyandangDMtipe1me 0penyandangDMtipe1memilikico milikico mplementfixingantisciaticnerveantibodiesd mplementfixingantisc iaticnerveantibodiesdan25%DMtipe2memperli an25%DMtipe2memperlihatkanha hatkanha silyangpositip.Halinimenunjukkanbahwaan silyangpositip.Hal inimenunjukkanbahwaantiboditersebutberperan tiboditersebutberperanpadapato padapato genesisND.Buktilainyangmenyokongperanan genesisND.Buktilain yangmenyokongperanantibodidalammekanismepa tibodidalammekanismepatogenikN togenikN Dadalahadanyaantineuralanti¬bodiespadase Dadalahadanyaantine uralanti¬bodiespadaserumsebagianpenyandangD rumsebagianpenyandangDM.Autoanti M.Autoanti bodiyangberedarinisecaralangsungdapatme bodiyangberedarini secaralangsungdapatmerusakstruktursarafmoto rusakstruktursarafmotorikdans rikdans ensorikyangbisadideteksidenganimunoflores ensorikyangbisadide teksidenganimunofloresensindirek.Disampingit ensindirek.Disampingituadanya uadanya penumpukanantibodidankomplemenpadaberbaga penumpukanantibodida nkomplemenpadaberbagaikomponensarafsuralis ikomponensarafsuralismemperlih memperlih atkankemungkinanperanprosesimunpadapatogenesisND. PeranNerveGrowthFactor(NGF)
NGFdiperlukanuntukmempercepatdanmempertahankanpertumbuhansaraf. NGFdiperlukanuntukmempercepatdanmempertah ankanpertumbuhansaraf.Padapeny Padapeny andangdiabetes,kadarNGFserumcenderungtur andangdiabetes,kadar NGFserumcenderungturundanberhubungandengan undanberhubungandenganderajat derajat neuropati.NGFjugaberperandalamregulasige neuropati.NGFjugabe rperandalamregulasigensubstancePdancalcito nsubstancePdancalcitonin-gen-r nin-gen-r egulatedpeptide(CGRP).Peptidainimempunyai egulatedpeptide(CGRP ).Peptidainimempunyaiefekterhadapvasodilata efekterhadapvasodilatasi,motil si,motil itasintestinaldannosiseptif,yangkesemuany itasintestinaldanno siseptif,yangkesemuanyaitumengalamigangguan aitumengalamigangguanpadaND. padaND. II.4KLASIFIKASI Neuropatidiabetikmerupakankelainanyanghet Neuropatidiabetikmer upakankelainanyangheterogen,sehinggaditemuka erogen,sehinggaditemukanberbaga nberbaga iragamklasifikasi.SecaraumumNDyangdikem iragamklasifikasi.S ecaraumumNDyangdikemukakanbergantungpada2 ukakanbergantungpada2hal,pert hal,pert ama,menurutperjalananpenyakitnya(lamamend ama,menurutperjalana npenyakitnya(lamamenderitaDM)dankedua,menu eritaDM)dankedua,menurutjeni rutjeni sserabutsarafyangterkenalesi. Menurutperjalananpenyakitnya,NDdibagimenjadi: -neuropatifungsional/subklinis,yaitugejalayangmunculsebagaiakib -neuropatifungsional/subklinis,yaitugejala yangmunculsebagaiakibatperuba atperuba hanbiokimiawi.Padafaseinibelumadakelain hanbiokimiawi.Padaf aseinibelumadakelainanpatologiksehinggamas anpatologiksehinggamasihrevers ihrevers ibel. -neuropatistruktural/klinis,yaitugejalati -neuropatistruktural /klinis,yaitugejalatimbulsebagaiakibatkerus mbulsebagaiakibatkerusakanstru akanstru kturalserabutsaraf.Padafaseinimasihada kturalserabutsaraf. Padafaseinimasihadakomponenyangreversible. komponenyangreversible. -kematianneuron/tingkatlanjut,yaituterjad -kematianneuron/ting katlanjut,yaituterjadipenurunankepadatanser ipenurunankepadatanserabutsara abutsara fakibatkematianneuron.Padafaseinisudah fakibatkematianneur on.Padafaseinisudahirreversible.Kerusakans irreversible.Kerusakanserabutsa erabutsa rafpadaumumnyadimulaidaridistalmenujuke rafpadaumumnyadimul aidaridistalmenujukeproksimal,sedangkanpro proksimal,sedangkanprosesperba sesperba ikanmulaidanproksimalkedistal.Olehkaren ikanmulaidanproksim alkedistal.Olehkarenaitulesidistalpaling aitulesidistalpalingbanyakdi banyakdi temukan,sepertipolineuropatisimetrisdistal. Menurutjenisserabutsarafyangterkenalesi: NeuropatiDifus • Poli Poline neur urop opat ati ise sens nsor orii-mo moto tor rsi sime metr tris isd dis ista tal, l, • Neurop Neuropati atiot otono onom: m:Ne Neuro uropat patis isudo udomot motor, or,Ne Neuro uropat patio ioton tonom omkar kardio diovas vaskul kular, ar,Ne Neuro uropa pa tigastrointestinal,Neuropatigenitourinaria • Neurop Neuropati atilo lower werli limb mbmot motor orsim simetr etris ispro proksi ksimal mal(a (amio miotro tropi) pi) NeuropatiFokal • Ne u r op a t i k r a ni a l • R a d i ku l o p a t i / p l e k s o p a t i • En t r ap m e nt n e ur o p at h y KlasifikasiNDdiatasberdasarkananatomiserabutsarafperiferyangs KlasifikasiNDdiatasberdasarkananatomiser abutsarafperiferyangsecaraumu ecaraumu mdibagiatas3sistemyaitusistemmotorik,s mdibagiatas3sistem yaitusistemmotorik,sensorikdansistemautono ensorikdansistemautonom.Manife m.Manife stasiklinisNDbergantungdanjenisserabuts stasiklinisNDbergan tungdanjenisserabutsarafyangmengalamilesi. arafyangmengalamilesi.Menginga Menginga tjenisserabutsarafyangterkenalesibisay tjenisserabutsaraf yangterkenalesibisayangkecilataubesar,lok angkecilataubesar,lokasiproks asiproks imalataudistal,fokalataudifus,motorikat imalataudistal,foka lataudifus,motorikatausensorikatauautonom, ausensorikatauautonom,makaman makaman ifestasiklinisNDmenjadibervariasi,mulaik ifestasiklinisNDmen jadibervariasi,mulaikesemutan;kebas;tebal;m esemutan;kebas;tebal;matirasa; atirasa; rasaterbakar;sepertiditusuk;disobek,ditikam. DIAGNOSIS Polineuropatisensori-motorsimetrisdistalat Polineuropatisensorimotorsimetrisdistalataudistalsymmetricalsen audistalsymmetricalsensorymotor sorymotor polyneuropathy(DPN)merupakanjeniskelainan polyneuropathy(DPN) merupakanjeniskelainanNDyangpalingseringte NDyangpalingseringterjadi.DP rjadi.DP Nditandaidenganberkurangnyafungsisensorik Nditandaidenganberk urangnyafungsisensoriksecaraprogresifdanfun secaraprogresifdanfungsimotor gsimotor ik(lebihjarang)yangberlangsungpadabagian ik(lebihjarang)yang berlangsungpadabagiandistalyangberkembangk distalyangberkembangkearahpr earahpr oksimal.Diagnosisneuropatiperiferdiabetik oksimal.Diagnosisneu ropatiperiferdiabetikdalamprakteksehari-hari dalamprakteksehari-hari,sangat ,sangat bergantungpadaketelitianpengambilananamnes bergantungpadaketeli tianpengambilananamnesisdanpemeriksaanfisik. isdanpemeriksaanfisik.Hanya Hanya denganjawabantidakadakeluhanneuropatisajatidakcukupuntukmenge denganjawabantidakadakeluhanneuropatisaj atidakcukupuntukmengeluarkank luarkank emungkinanadanyaneuropati. Padaevaluasitahunan,perludilakukanpengkaj Padaevaluasitahunan, perludilakukanpengkajianterhadap:1).refleks ianterhadap:1).refleksmotorik; motorik; 2).fungsiserabutsarafbesardenganteskua 2).fungsiserabutsa rafbesardenganteskuantifikasisensasikulits ntifikasisensasikulitsepertite epertite srasagetar(biotesiometer)danrasatekan(e srasagetar(biotesio meter)danrasatekan(estesiometerdenganfilame stesiometerdenganfilamenmonoSe nmonoSe mmes-Weinstein);3).fungsiserabutsarafkeci mmes-Weinstein);3).f ungsiserabutsarafkecildengantessensasisuhu ldengantessensasisuhu;4).unt ;4).unt ukmengetahuidenganlebihawaladanyaganggua ukmengetahuidenganl ebihawaladanyagangguanhantarsarafdapatdike nhantarsarafdapatdikerjakanel rjakanel ektromiografi.
BentuklainNDyangjugaseringditemukanialahneuropatiotonom(paras BentuklainNDyangjugaseringditemukaniala hneuropatiotonom(parasimpatisd impatisd ansimpatis)ataudiabeticautonomicneuropathy(DAN). • Ujiko Ujikompo mponen nenpa paras rasimp impati atisD sDAN ANdil dilaku akukan kande denga ngan: n:1) 1).T .Tes esres respon ponsd sdeny enyut utjan jantun tung g terhadapmaneuvervalsava;2).Variasidenyut terhadapmaneuvervals ava;2).Variasidenyutjantung(intervalRR)sel jantung(intervalRR)selamanapas amanapas dalam(denyutjantungmaksimum-minimum • Ujiko Ujikompo mponen nensi simpa mpatis tisDA DANd Ndila ilakuk kukan anden dengan gan: :1). 1).Re Respo spons nstek tekana anand ndara araht hterh erhada adap p berdiri(penurunansistolik);2).Responsteka berdiri(penurunansis tolik);2).Responstekanandarahterhadapgengga nandarahterhadapgenggaman(peni man(peni ngkatandiastolik).