Pengertian Pengertian Kloramfenikol Kloramfenikol adalah suatu antibiotik spektrum luas yang berasal dari beberapa jenis Streptomyces misalnya S.venezuelae, S. phaeochromogenes var. chloromyceticus dan S. amiyamensis. Setelah para ahli berhasil mengelusidasi strukturnya, maka sejak tahun 1950 kloramfenikol sudah dapat disintesis secara total. S. venezuelae pertama kali diisolasi oleh Burkhoder pada tahun 1947 dari contoh tanah yang diambil di Venezuela. Filtrat kultur cair organisme menunjukkan aktivitas terhadap beberapa bakteri gram negatif dan riketsia (Wattimena, 1991).
Sejarah Kloramfenikol pertama kali dipisahkan pada tahun 1947 dari pembiakan Streptomyces Venezuelae. Agen ini disintesis pada tahun 1949, kemudian menjadi antibiotik penting pertama yang sepenuhnya disintesis dan diproduksi secara komersial. Kepentingan ini mulai memudar seiring dengan tersedianya antibiotik yang lebih aman dan efektif (Katzung, 2004).
Uraian Umum Kloramfenikol
Persyaratan : Kloramfenikol mengandung tidak kurang kurang dari dari 97,0% dan tidak lebih dari 103,0% C11H12Cl2N2O5, dihitung terhadap zat yang tela h dikeringkan. Pemerian : Hablur Hablur halus berbentuk jarum atau lempeng memanjang; putih sampai putih kelabu atau putih kekuningan; tidak berbau; rasa sangat pahit. Kelarutan : Larut dalam lebih kurang 400 bagian air, dalam dalam 2,5 2,5 bagian bagian etanol (95%) P dan dalam 7 bagian propilenglikol P; sukar larut dalam kloroform P dan dalam eter P . Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya. Penandaan : Pada etiket harus juga tertera daluarsa. Khasiat dan penggunaan : Antibiotikum. (Farmakope IV, 1995).
Kloramfenikol termasuk antibiotika yang paling stabil. Larutan dalam air pada pH 6 menunjukkan kecenderungan terurai yang paling rendah. Dalam basa akan terjadi penyabunan ikatan amida dengan cepat. cepat . Senyawa ini cepat dan hampir sempurna diabsorpsi dari saluran cerna. Oleh karena itu pemberian per oral menonjol (Wattimena, 1990).
Aktivitas Antimikroba Kloramfenikol bertindak menghambat sintesis protein dengan cepat tanpa mengganggu sintesis DNA dan RNA. Kloramfenikol dihasilkan melalui fermentasi, tetapi sekarang telah dihasilkan melalui sintesis kimia. Kloramfenikol adalah antibiotika pertama yang mempunyai efek terhadap rikets. Penggunaannya perlu diawasi dengan memonitor keadaan hematologi karena dapat menyebabkan efek hipersensitivitas (Hadisahputra dan Harahap, 1994). Kloramfenikol merupakan antibiotik bakteriostatik berspektrum luas yang aktif terhadap organisme-organisme aerobik dan anaerobik gram positif maupun negatif. Sebagian besar bakteri gram positif dihambat pada konsentrasi 1-10 µg/mL, sementara kebanyakan bakteri gram negatif dihambat pada konsentrasi 0,2 - 5 µL/mL. (Katzung, 2004). 2004). Spektrum kerja tumpang tindih dengan spektrum tetrasiklin secara luas. Yang perlu digaris bawahi adalah aktivitas yang mencolok terhadap Salmonella (tergolong penyebab tifus dan paratifus) dan difusi jaringan yang baik (Wattimena, 1990).
Farmakokinetika Dosis kloramfenikol yang umum adalah 50-100 mg/kg/hari. mg/kg/hari. Setelah pemberian peroral, kristal kloramfenikol diabsobsi dengan cepat dan tuntas. Dosis oral 1 g menghasilkan kadar darah antara 10-15 µg/mL. Kloramfenikol palmitat merupakan suatu pro-drug yang dihidrolisis dalam usus untuk menghasilkan kloramfenikol bebas. Formulasi parenteralnya, kloramfenikol suksinat, menghasilkan kloramfenikol bebas melalui hidrolisis, menyebabkan kadar darah sedikit lebih rendah dibandingkan kadar darah yang dicapai dengan obat yang diberikan secara oral. Kloramfenikol didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan dan cairan tubuh. Hal ini meliputi juga sistem saraf pusat sehingga konsentrasi kloramfenikol dalam jaringan otak dapat setara dengan konsentrasi dalam serum. Obat ini mengalami penetrasi membran sel secara cepat. Ekskresi kloramfenikol kloramfenikol tidak perlu diubah diubah pada saat kerja ginjal menurun, namun harus dikurangi dalam jumlah besar pada kegagalan hati. (Katzung, 2004).
Penggunaan Klinis Sebagai obat sistemik, kloramfenikol hampir tidak dipakai lagi berhubung toksisitasnya yang kuat, resistensi bakteri, dan tersedianya obat-obat lain yang yang lebih efektif (misalnya cephalosporin).
Kloramfenikol kadang-kadang juga digunakan secara topikal untuk pengobatan infeksi mata karena spektrum antibakterinya yang luas dan kemampuannya mempenetrasi jaringan okuler dan cairan bola mata. Obat ini tidak efektif untuk infeksi-infeksi chlamydia (Katzung, 2004).
Identifikasi Kloramfenikol :
Spektrum serapan inframerah zat yang dispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan hanya pada panjang yang sama seperti pada Kloramfenikol BPFI . Waktu retensi puncak utama pada kromatografi Larutan uji sesuai dengan waktu retensi puncak utama pada kromatogram Larutan baku yang diperoleh pada Penetapan kadar .
Penetapan Kadar Kloramfenikol Penetapan kloramfenikol dapat ditetapkan dengan : 1. Dengan metode kromatografi kinerja tinggi dengan menggunakan fase gerak berupa campuran air : metanol P : asam glasial (55:45:0,1). 2. Dengan metode spektrofotometri ultraviolet (UV). (Farmakope, 1995) Dalam penetapan ini kloramfenikol yang ditetapakan dengan metode spektrofotometri (UV).
Daftar Pustaka Kloramfenikol Katzung, B. G. 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik Buku 3 Edisi 8. Penerjemah dan editor: Bagian Farmakologi FK UNAIR. Penerbit Salemba Medika, Surabaya. Hlm 37-41 Wattimena, J. R., 1991. Farmakodinami Dan Terapi Antibiotik . Gajah Mada University Press, Yogyakarta. Hlm 1, 187 Hadisahputra, S., Harahap, U. 1994. Biokimia Dan Farmakologi Antibiotik . USU Press, Medan. Hlm 38-39
Kloramfenikol diisolasi pertama kali pada tahun 1947 dari Streptomyces venezuelae. Karena ternyata Kloramfenikol mempunyai daya antimikroba yang kuat maka penggunaan Kloramfenikol meluas dengan cepat sampai pada tahun 1950 diketahui bahwa Kloramfenikol dapat menimbulkan anemia aplastik yang fatal. Kloramfenikol bersepektrum luas ini berkhasiat : Bacteriostatis terhadap hampir semua kuman Gram positif fan sejumlah kuman Gram negatif, juga Kloramfenikol bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman. Yang dihambat adalah enzim peptidil transferase yang berperan sebagai katalisator untuk membentuk ikatan-ikatan peptida pada proses sintesis protein kuman. Efek toksis Kloramfenikol pada sel mamalia terutama terlihat pada sistem hemopoetik/darah dan diduga berhubungan dengan mekanisme kerja Kloramfenikol. Penggunaan
Hanya dianjurkan pada beberapa jenis infeksi bila tidak ada kemungkinan lain, yaitu pada infeksi tikus (salmonella thypi), dan meningitis (khusus akibat H.influenza) juga pada infeksi anaerob yang sukar dicapai obat, khususnya abces otak oleh B.fragilis. Penggunaan topikal Digunakan sebagai salep 3% dan tetes/salep mata 0.25-1% sebagai pilihan o kedua, jika fusidat dan tetrasiklin tidak efektif. Lebih baik menggunakan salep mata 1 dd malam hari daripada tetes mata beberapa kali sehari. Tetes telinga (10%) tidak boleh digunakan lagi, karena propilengglikol sebagai o pelarut ternyata ototoksis
Farmakokinetik Resorpsinya dari usus cepat dan agak lengkap, dengan BA 75-90%. Difusi ke dalam jaringan, rongga dan cairan tubuh baik sekali, kecuali ke dalam empedu. Waktu paruhnya rata-rata 3 jam. Dalam hati 90% dari zat ini dirombak menjadi glukuronida inaktif. Ekskresinya melalui ginjal, terutama sebagai metabolit inaktif dan lebih kurang 10% secara utuh. Efek samping
1. Reaksi hematologik
o
o
Terdapat dalam 2 bentuk yaitu; Reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. Kelainan ini berhubungan dengan dosis, menjadi sembuh dan pulih bila pengobatan dihentikan. Reaksi ini terlihat bila kadar Kloramfenikol dalam serum melampaui 25 mcg/ml. Depresi tulang ini sangat berbahaya dan dapat berwujud dalam dua bentuk anemia, yakni sebagai : Penghambantan pembentukan sel-sel darah (eritosit, trombosit dan granulosit) yang timbul dalam waktu 5 hari sesudah dimulainya terapi. Gangguan ini tergantung dosis serta lamanya terapi dan bersifat reversibel. Anemia aplastis, yang dapat timbul sesudah beberapa minggu sampai beberapa bulan pada penggunaan oral, parenteral dan okuler, maka tetes mata tidak boleh digunakan lebih dari 10 hari. Bentuk yang kedua bentuknya lebih buruk karena anemia yang terjadi bersifat menetap seperti anemia aplastik dengan pansitopenia. Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Efek samping ini diduga disebabkan oleh adanya kelainan genetik.
2. Reaksi alergi Kloramfenikol dapat menimbulkan kemerahan kulit, angioudem, urtikaria dan anafilaksis. Kelainan yang menyerupai reaksi Herxheimer dapat terjadi pada pengobatan demam Tifoid walaupun yang terakhir ini jarang dijumpai. 3. Reaksi saluran cerna Bermanifestasi dalam bentuk mual, muntah, glositis, diare dan ente rokolitis. 4. Sindrom gray Pada bayi baru lahir, terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/kg BB) dapat timul sindrom Gray, biasanya antara hari ke 2 sampai hari ke 9 masa terapi, rata-rata hari ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusui, pernafasan cepat dan tidak teratur, perutkembung, sianosis dan diare dengan tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. Pada hari berikutnya tubuh bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan; terjadi pula hipotermia (kedinginan). 5. Reaksi neurologik Dapat terlihat dalam bentuk depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. Penggunaan klinik Banyak perbedaan pendapat mengenai indikasi penggunaan kloramfenikol, tetapi sebaiknya obat ini hanya digunakan untuk mengobati demam tifoid, salmonelosis lain dan infeksi H. influenzae. Infeksi lain sebaiknya tidak diobati dengan kloramfenikol bila masih ada antimikroba lain yang lebih aman dan efektif. Kloramfenikol tidak boleh digunakan untuk bayi baru lahir, pasien dengan gangguan hati dan pasien yang hipersensitif terhadapnya.
Sediaan Terbagi dalam bentuk sediaan : Kapsul 250 mg, Dengan cara pakai untuk dewasa 50 mg/kg BB atau 1-2 kapsul 4 kali sehari.
}
Keempat sediaan di atas dipakai beberapa kali sehari.
Untuk infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis. Salep mata 1 % Obat tetes mata 0,5 % Salep kulit 2 % Obat tetes telinga 1-5 % Kloramfenikol palmitat atau stearat Biasanya berupa botol berisi 60 ml suspensi (tiap 5 l mengandung Kloramfenikol palmitat atau stearat setara dengan 125 mg kloramfenikol). Dosis ditentukan oleh dokter. Kloramfenikol natrium suksinat
Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 ml aquades steril atau dektrose 5 % (mengandung 100 mg/ml). Resistensi Dapat timbul dengan agak lambat tetapi resistensi ekstra kromosomal melalui plasmid juga terjadi antara lain terhadap basil tifus perut. Kehamilan dan Laktasi Penggunaannya tidak dianjurkan, khususnya selama minggu-minggu terakhir dari kehamilan, karena dapat menimbulkan cyanosis dan hypothermia pada neonati, akibat ketidakmampuannya untuk mengkonyugasi dan mengekskresikan obat ini, sehingga sangat meningkatkan kadarnya dalam darah. Berhubung kemampuannya melintasi plasenta dan mencapai air susu ibu, maka tidak boleh diberikan selama laktasi.
o o o
Dosis Pada tifus permulaan 1-2 g (palmitat), lalu 4 dd 500-750 mg pc. Neonati maksimal 25 mg/kg/hari dalam 4 dosis Anak-anak diatas 2 minggu 25-50 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis. Pada infeksi parah (meningitis, abces otak) iv 4 dd 500-1500 mg (Na-suksinat) Tiamfenikol Adalah derivat p-metilsulfonil (-SO2CH3) dengan spektrum kerja dan sifat yang mirip kloramfenikol, tetapi kegiatannya agak lebih ringan. Indikasi Pada infeksi tifus dan salmonella, juga digunakan pada infeksi saluran kemih dan saluran empedu oleh kuman yang resisten terhadap antibiotik lain.
o o
o
o
Sediaan : Kapsul 250 dan 500 mg. Botol berisi pelarut 60 ml dan bubuk Ttiamfenikol 1.5 g yang setelah dilarutkan mengandung 125 mg Tiamfenikol tiap 5 ml. Dosis Tifus perut 4 dd 250-500 mg selama maksimal 8 hari, di atas 60 tahun 2 dd 500 mg, anakanak 20-30 mg/kg/hari. Gonore : 1 x 2.5 g
KLORAMFENIKOL
Pendahuluan Kloramfenikol merupakan antibiotik spektrum luas. Kloramfenikol berhubungan dengan gangguan darah yang serius sebagai efek yang tidak diinginkan sehingga harus disimpan untuk pengobatan infeksi berat, terutama yang disebabkan oleh Hemofilus influenza dan demam tifoid. Suspensi lemak sebaiknya disimpan dalam epidemik meningitis meningokokus. Antibiotik adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di dalam organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. Literatur lain mendefinisikan antibiotik sebagai substansi yang bahkan di dalam konsentrasi rendah dapat menghambat pertumbuhan dan reproduksi bakteri dan fungi. Penggunaan antibiotika khususnya berkaitan dengan pengobatan penyakit infeksi, meskipun dalam bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai alat seleksi terhadap mutan atau transforman. Antibiotika bekerja seperti pestisida dengan menekan atau memutus satu mata rantai metabolisme, hanya saja targetnya adalah bakteri. Berdasarkan sifatnya (daya hancurnya) antibiotik dibagi menjadi dua: 1. Antibiotik yang bersifat bakterisidal, yaitu antibiotik yang bersifat destruktif terhadap bakteri. 2. Antibiotik yang bersifat bakteriostatik, yaitu antibiotik yang bekerja menghambat pertumbuhan atau multiplikasi bakteri. Antibiotik yang menghambat sintesis protein. Yang termasuk ke dalam golongan ini adalah Macrolide, Aminoglycoside, Tetracycline, Chloramphenicol, Kanamycin, Oxytetracycline. a)
Macrolide, meliputi Erythromycin dan Azithromycin, menghambat pertumbuhan bakteri
dengan cara berikatan pada subunit 50S ribosom, sehingga dengan demikian akan menghambat translokasi peptidil tRNA yang diperlukan untuk sintesis protein. Peristiwa ini bersifat bakteriostatis, namun dalam konsentrasi tinggi hal ini dapat bersifat bakteriosidal. Macrolide biasanya menumpuk pada leukosit dan akan dihantarkan ke tempat terjadinya infeksi. Macrolide biasanya digunakan untuk Diphteria, Legionella mycoplasma, dan Haemophilus. b)
Aminoglycoside meliputi Streptomycin, Neomycin, dan Gentamycin, merupakan antibiotik
bakterisidal yang berikatan dengan subunit 30S/50S sehingga menghambat sintesis protein. Namun antibiotik jenis ini hanya berpengaruh terhadap bakteri gram negatif. c)
Tetracycline merupakan antibiotik bakteriostatis yang berikatan dengan subunit ribosomal 16S-
30S dan mencegah pengikatan aminoasil-tRNA dari situs A pada ribosom, sehingga dengan demikian
akan menghambat translasi protein. Namun antibiotik jenis ini memiliki efek samping yaitu menyebabkan gigi menjadi berwarna dan dampaknya terhadap ginjal dan hati. d)
Chloramphenicol merupakan antibiotik bakteriostatis yang menghambat sintesis protein dan
biasanya digunakan pada penyakit akibat kuman Salmonella.
Sejarah dan Sumber Kloramfenikol adalah antibiotik yang dihasilkan oleh Streptomyces venezuelae, oraganisme yang pertama kali diisolasi tahun 1947 dari sample tanah yang dikumpulkan di Venezuela ( Bartz, 1948). Sewaktu struktur materi kristalin yang relatif sederhana tersebut ditemukan antibiotik, antibiotik ini lalu dibuat secara sinTetik. Pada akhir tahun 1947, sejumlah kecil kloramfenikol yang tersedia digunakan untuk mengobati wabah tifus epidemik yang tiba-tiba muncul di Bolivia, dengan hasil yang mencenangkan. Selanjutnya obat ini diujikan pada kasus tifus scrub di semenanjung Malaka dengan hasil yang sangat baik. Pada tahun 1948, kloramfenikol tersedia untuk pemakaian kilinis umum. Namun, pada tahun 1950, terbukti bahwa obat ini dapat menyebabkan kasus yang serius dan diskrasia darah yang fatal. Oleh karena itu, penggunaan obat ini hanya dikhususkan untuk pasien yang mengalami infeksi berat, seperti meningitis, tifus, dan demam tifoid, yang tidak dapat menggunakan alternatif lain yang lebih aman karena terjadinya resistensi atau alergi. Obat ini juga merupakan terapi yang efektif untuk demam bercak Rocky Mountain.
Biosintesis Pada siklus hidupnya yang normal, Streptomyces venezuelae akan tumbuh dalam medium yang sesuai dan menghasilkan jumlah sel maximum, setelah itu berhenti pertumbuhannya, dan memasuki fase stasioner, akhirnya diikuti oleh kematian sel vegetatif atau pembentukan spora. Pada stadium ini, setelah sel-sel berhenti mambelah, metabolit sekunder mulai diproduksi. Metabolit sekunder mulai di produksi dalam jumlah besar dan kebanyakan disekresikan ke dalam medium biakan. Kebanyakan antibiotik merupakan metabolit sekunder. Jalur molekul
biosintesis
yang
paling
merupakan sederhana
urutan hingga
pembentukan molekul
suatu yang
metabolit paling
dari
kompleks.
Pengetahuan akan jalur biosintesis ini memungkinkan untuk melakukan modifikasi dari jalur tersebut sehingga dapat diproduksi metabolit dalam jumlah yang lebih banyak dan dalam waktu
yang lebih singkat, mengetahui struktur metabolit yang dihasilkan, kemudian dapat dilakukan sintesis untuk menghasilkan derivatnya. Jalur yang biasanya dilalui dalam pembentukan metabolit sekunder ada tiga jalur,yaitu: 1.jalur asam asetat, 2. jalur asam sikimat, dan 3. jalur asam mevalonat Waktu penggunaan jalur biosintesis saat:1. Rendahnya ekspresi dari gen-gen yang mengontrol tahap-tahap penting dari jalur biosintesis 2. Untuk mendapatkan senyawa tertentu yang sangat
dibutuhkan
dalam
suatu obat. Dengan demikian dalam jalur biosintesis tanaman tersebut ditambahkan suatu prekursor seperti menggunakan jalur biosintesis triptofan untuk menyediakan prekursor terhadap sintesis hormon auksin (Indole-3-aceticacid/ IAA), fitoaleksin, glukosinolat, dan indole- serta anthranilat yang keduanya merupakan derivat alkaloid. Biosintesis mengubah senyawa awal menjadi senyawa baru yang lebih bermanfaat dengan pertolongan suspensi sel. Berdasarkan biosintesis, metabolit sekunder dapat diumpankan dengan prazat untuk menjadi produk yang lebih cepat dengan kultur suspensi sel. Prazat dapat merangsang aktivitas enzim tertentu yang terlibat dalam jalur biosintesis, sehingga dapat meningkatkan produksi metabolit sekunder. Selain itu juga senyawa yang dikehendaki dapat ditingkatkan
jumlahnya
dengan cara memanipulasi media maupun dengan penambahan senyawa pr ek ur so r/ pr az at , merangsang aktivitas enzim tertentu yang terlibat dalam jalur biosintesis, sehingga dapat meningkatkan produksi metabolit sekunder.
Isolasi Proses isolasi Kloramfenikol menggunakan metode pemisahan Kromatografi Lapis Tipis pada mikroorganisme Streptomyces venezuelae. Kromatografi lapis tipis dikenal istilah fase diam dan fase gerak. a.
Fase diam
Fase diam adalah suatu lapisan yang dibuat dari bahan-bahan berbutir-butir halus yang ditempatkan pada lempengan. Sifat-sifat umum dari penyerap KLT adalah ukuran partikel dan homogenitasnya. Ukuran partikel yang biasa digunakan adalah 1 - 25 mikron. Adapun macam-macam fase diam adalah silika gel, alumina, selulosa, resin, kieselguhrs, magnesium silikat. b.
Fase gerak Fase gerak adalah medium angkut dan terdiri atas satu atau beberapa pelarut. Fase ini bergerak di dalam fase diam karena adanya gaya kapiler. Macam-macam fase gerak antara lain heksana, toluen, eter, kloroform, aseton,etil asetat, asetonitril, etanol, metanol air. Dalam KLT dilakukan tahapan pengembangan atau elusi. Pengembangan ialah proses pemisahan campuran cuplikan akibat pelarut pengembang merambat naik dalam lapisan fase diam. Jarak pengembangan senyawa pada kromatogram biasanya dinyatakan dengan Rf atau h Rf . Harga Rf antara 0-1. Berdasarkan parameter tersebut KLT dapat digunakan untuk perhitungan kualitatif dalam pengujian sampel.
Mekanisme Kerja Mekanisme kerja kloramfenikol menghambat sistesis portein pada bakteri dan dalam jumlah terbatas, pada sel eukariot. Obat ini segera berpenetrasi ke sel bakteri, kemungkinan melalui difusi terfasilitasi. Kloramfenikol terutama bekerja dengan memikat subunit ribosom 50 S secara reversibel (di dekat tempat kerja antibiotic makrlida dan klindamisin, yang dihambat secara kompetitif oleh obat ini). Walaupun pengikatan tRNA pada bagian pengenalan kodon ini ternyata menghalangi pengikatan ujung tRNA aminosil yang mengandung asam amino ke tempat akseptor pada subunit ribosom 50 S. interkasi antara pepdiltranferase dengan substrat asam aminonya tidak dapat terjadi, sehingga pembentukan ikatan peptide terhambat. Kloramfenikol juga dapat menghambat sistesis protein mitokondria pada sel mamalia, kemungkinan karena ribosom mitokondria lebih menyerupai ribosom bakteri (keduanya 70 S) dari pada ribosom sitoplasma 80 S pada sel mamalia. Peptidiltransferase ribosom mitokondria, dan bukan ribosom sitoplasma, rentan terhadap kerja penghambtan kloramfenikol. Sel eritropoietik mamalia tampaknya terutama peka terhadap obat ini. Kerja antimikroba.
Kloramfenikol memiliki aktivitas antimikroba berspektrum luas. Galur dianggap peka apabila dapat dihambat oleh konsentrasi 8 µg/ml atau kurang, kecuali N. gonnorhoeae, S. pneumoniae, dan H. influenza, yang memiliki batas MIC yang lebih rendah. Kloramfenikol terutama bersifat
bakteriostatik, walupun dapat bersifat bakterisida terhadap spesies tertentu, seperti
N.
gonnorhoeae, S. pneumoniae, dan H. influenza. Lebih dari 95% galur bakteri gram-negatif berikut ini
dihambat secara in vitro oleh kloramfenikol 8,0 µg/ml atau kurang., yakni N. gonnorhoeae, S. pneumoniae, dan H. influenza. Demikian juga, kebanyakan juga bakteri anaerob, termasuk kokus
gram-positif dan Clostridium spp, serta batang-batang negative termasuk B. fragilis dihambat oleh obat ini pada konsentrasi tersebut. Beberapa kokus gram-positif aerob, termasuk Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (streptokokus kelompok B), dan S. pneumonia peka terhadap 8
µg/ml. galur S. aerus cenderung tidak begitu rentan, dengan MIC yang lebih besar dari 8 µg/ml. kloramfenikol aktif terhadap Mycoplasma, Chlamydia, dan Rickettsia.. Penggunaan terapeutik.
Terapi dengan kloramfenikol hanya boleh digunakan pada infeksi yang manfaat obat tersebut lebih besar dibandingkan resiko toksiksitas potensialnya. Jika tersedia obat antimikroba yang sama-sama efektif dan secara potensial tidak begitu toksik dibandingkan kloramfenikol, maka sebaiknya obat tesebut digunakan.
Sediaan Kloramfenikol Terbagi dalam bentuk sediaan : 1.
Kapsul 250 mg, Dengan cara pakai untuk dewasa 50 mg/kg BB atau 1-2 kapsul 4 kali sehari. Untuk
infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis. 2. Salep mata 1 % 3. Obat tetes mata 0,5 % 4. Salep kulit 2 % 5. Obat tetes telinga 1-5 %
kelima sediaan di atas dipakai beberapa kali sehari. Kloramfenikol palmitat atau stearat
Biasanya berupa botol berisi 60 ml suspensi (tiap 5 l mengandung Kloramfenikol palmitat atau stearat setara dengan 125 mg kloramfenikol). Dosis ditentukan oleh dokter. Kloramfenikol natrium suksinat
Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 ml aquades steril atau dektrose 5 % (mengandung 100 mg/ml).
Nama Perdagangan
Alficetyn Alficetyn
Amphicol Amphicol
Biomicin Biomicin
Chloromycetin (persiapan intravena)
Chlorsig ( tetes mata)
Dispersadron C (tetes mata)
Edrumycetin 250 mg (kapsul)
Fenicol Fenicol
Kemicetine (persiapan intravena)
Kloramfenikol (tetes mata)
Oftan Chlora (salep mata)
Synthomycine (Israel, mata dan salep salep kulit)
Tifomycine (kloramfenikol berminyak)
Unison (salep kulit)
Isoptophenicol (tetes mata)
Cedoctine (persiapan intravena)
Chloramex (salep mata)
Resistensi Bakteri dikatakan resistensi bila pertumbuhannya tidak dapat dihambat oleh antibiotika pada kadar maksimum yang dapat ditolerir oleh pejamu. Mekanisme resistensi terhadap kloramfenikol terjadi melalui inaktivasi obat oleh asetil transferase yang
diperantarai
oleh
faktor-R
yang
menimbulkan
ketidakmampuan
organisme
untuk
mengakumulasikan obat sehingga menimbulkan resistensi. Resistensi terhadap P.aeruginosa. Proteus dan Klebsiella terjadi karena perubahan permeabilitas membran yang mengurangi masuknya obat ke dalam sel bakteri. Beberapa strain D. Pneumoniae, H. Influenzae, dan N. Meningitidis bersifat resisten; S. Aureus umumnya sensitif, sedang enterobactericeae banyak yang telah resisten. Obat ini juga efektif terhadap kebanyakan strain E.Coli, K. Pneumoniae, dan P. Mirabilis, kebanyakan Serratia, Providencia dan Proteus rettgerii resisten, juga kebanyakan strain P. Aeruginosa dan S. Typhi
TUGAS FARMAKOGNOSI “ KLORAMFENIKOL “
Disusun Oleh : Cania Mithasari
3311091139
Dwi Novita W
3311091143
Novi Amalia
3311091145
Nunik Setyowati
3311091152
Rizka Menawati
3311091153
Kelas C UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN JURUSAN FARMASI CIMAHI 2011
DAFTAR PUSTAKA
Harvey A. Richard.Farmakologi.1995.Widya Medika : Jakarta. Mardjono Mahar.Farmakologi dan Terapi.1995.Gaya Baru : Jakarta. Http//:www.scribd.com/kloramfenikol.
Kloramfenikol diisolasi pertama kali pada tahun 1947 dari Streptomyces venezuelae. Karena ternyata Kloramfenikol mempunyai daya antimikroba yang kuat maka penggunaan Kloramfenikol meluas dengan cepat sampai pada tahun 1950 diketahui bahwa Kloramfenikol dapat menimbulkan anemia aplastik yang fatal. 1. Efek antimikroba Kloramfenikol bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman. Yang dihambat adalah enzim peptidil transferase yang berperan sebagai katalisator untuk membentuk ikatanikatan peptida pada proses sintesis protein kuman. Efek toksis Kloramfenikol pada sel mamalia terutama terlihat pada sistem hemopoetik/darah dan diduga berhubungan dengan mekanisme kerja Kloramfenikol. 2. Efek samping a. Reaksi hematologik Terdapat dalam 2 bentuk yaitu; i.
ii.
Reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. Kelainan ini berhubungan dengan dosis, menjadi sembuh dan pulih bila pengobatan dihentikan. Reaksi ini terlihat bila kadar Kloramfenikol dalam serum melampaui 25 mcg/ml. Bentuk yang kedua bentuknya lebih buruk karena anemia yang terjadi bersifat menetap seperti anemia aplastik dengan pansitopenia.
Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Efek samping ini diduga disebabkan oleh adanya kelainan genetik. b. Reaksi alergi Kloramfenikol dapat menimbulkan kemerahan kulit, angioudem, urtikaria dan anafilaksis. Kelainan yang menyerupai reaksi Herxheimer dapat terjadi pada pengobatan demam Tifoid walaupun yang terakhir ini jarang dijumpai. c. Reaksi saluran cerna Bermanifestasi dalam bentuk mual, muntah, glositis, diare dan enterokolitis. d. Sindrom gray Pada bayi baru lahir, terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/kg BB) dapat timul sindrom Gray, biasanya antara hari ke 2 sampai hari ke 9 masa terapi, rata-rata hari ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusui, pernafasan cepat dan tidak teratur, perutkembung, sianosis dan diare dengan tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. Pada hari berikutnya tubuh bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan; terjadi pula hipotermia (kedinginan). e. Reaksi neurologik Dapat terlihat dalam bentuk depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. 3. Penggunaan klinik Banyak perbedaan pendapat mengenai indikasi penggunaan kloramfenikol, tetapi sebaiknya obat ini hanya digunakan untuk mengobati demam tifoid, s almonelosis lain dan infeksi H. influenzae. Infeksi lain sebaiknya tidak diobati dengan kloramfenikol bila masih ada antimikroba lain yang lebih aman dan efektif. Kloramfenikol tidak boleh digunakan untuk bayi baru lahir, pasien dengan gangguan hati dan pasien yang hipersensitif terhadapnya. 4. Sediaan a. Kloramfenikol Terbagi dalam bentuk sediaan : i.
Kapsul 250 mg,
Dengan cara pakai untuk dewasa 50 mg/kg BB atau 1-2 kapsul 4 kali sehari. Untuk infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis. ii. iii. iv.
Salep mata 1 % Obat tetes mata 0,5 % Salep kulit 2 %
v.
Obat tetes telinga 1-5 % Keempat sediaan di atas dipakai beberapa kali sehari. b. Kloramfenikol palmitat atau stearat
Biasanya berupa botol berisi 60 ml suspensi (tiap 5 l mengandung Kloramfenikol palmitat atau stearat setara dengan 125 mg kloramfenikol). Dosis ditentukan oleh dokter. c. Kloramfenikol natrium suksinat Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 ml aquades steril atau dektrose 5 % (mengandung 100 mg/ml). d. Tiamfenikol Terbagi dalam bentuk sediaan : i. ii.
Kapsul 250 dan 500 mg. Botol berisi pelarut 60 ml dan bubuk Ttiamfenikol 1.5 g yang setelah dilarutkan mengandung 125 mg Tiamfenikol tiap 5 ml.
Sumber : Buku farmakologi dan Terapi, edisi 4, Bagian farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 1995.
Untuk pemilihan antibiotika Kloramfenikol dan dosis/cara pakainya yang tepat ada baiknya anda harus periksakan diri dan konsultasi ke dokter. Di apotik online medicastore anda dapat mencari obat Kloramfenikol dengan merk yang berbeda secara mudah dengan mengetikkan di search engine medicastore. Sehingga anda dapat memilih dan beli obat kloramfenikol sesuai dengan yang diresepkan dokter anda. 2.1 Asal dan Kimia Kloramfenikol merupakan kristal putih yang sukar larut dalam air (1:400) dan rasan ya sangat pahit. Rumus molekul kloramfenikol ialah Kloramfenikol R= -NO2 Tiamfenikol R=-CH3SO2 2.2 Farmakodinamik Efek anti mikroba Kloramfenikol bekerja dengan menghambat sintesis protein kuman. Obat ini terikat pada ribosom sub unit 50s dan menghambat enzim peptidil transferase sehingga ikatan peptida tidak terbentuk pada proses sintesis protein kuman. Kloramfenikol bersifat bakteriostatik. Pada konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang-kadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman tertentu. Spektrum anti bakteri meliputi D.pneumoniae, S. Pyogenes, S.viridans, Neisseria, Haemophillus, Bacillus spp, Listeria, Bartonella, Brucella, P. Multocida, C.diphteria, Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, dan kebanyakan kuman anaerob. Resisitensi Mekanisme resistensi terhadap kloramfenikol terjadi melalui inaktivasi obat oleh asetil transferase yang diperantarai oleh faktor-R. Resis tensi terhadap P.aeruginosa. Proteus dan Klebsiella terjadi karena perubahan permeabilitas membran yang mengurangi masuknya obat ke dalam sel bakteri. Beberapa strain D. Pneumoniae, H. Influenzae, dan N. Meningitidis bersifat resisten; S. Aureus umumnya sensitif, sedang enterobactericeae banyak yang telah resiste n.
Obat ini juga efektif terhadap kebanyakan strain E.Coli, K. Pneumoniae, dan P. Mirabilis, kebanyakan Serratia, Providencia dan Proteus rettgerii resisten, juga kebanyakan strain P. Aeruginosa dan S. Typhi 2.3 Farmakokinetik Setelah pemberian oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak dalam darah tercapai hingga 2 jam dalam darah. Untuk anak biasanya diberikan dalam bentuk ester kloramfenikol palmitat atau stearat yang rasanya tidak pahit. Bentuk ester ini akan mengalami hidrolisis dalam usus dan membebaskan kloramfenikol. Untuk pemberian secara parenteral diberikan kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis dalam jaringan dan membebaskan kloramfenikol. Masa paruh eliminasinya pada orang dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi berumur kurang dari 2 minggu sekitar 24 jam. Kira-kira 50% kloramfenikol dalam darah ter ikat dengan albumin. Obat ini didistribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk jaringan otak, cairan serebrospinal dan mata. Di dalam hati kloramfenikol mengalami konjugasi, sehingga waktu paruh memanjang pada pasien dengan gangguan faal hati. Sebagian di reduksi menjadisenyawa arilamin yang tidak aktif lagi. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol yang diberikan oral diekskresikan melalui ginjal. Dari seluruh kloramfenikol yang diekskresi hanya 5-10% yang berbentuk aktif. Sisanya terdapat dalam bentuk glukoronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus sedangkan metaboltnya dengan sekresi tubulus. Pada gagal ginjal, masa paruh kloramfenikol bentuk aktif tidak banyak berubah sehingga tidak perlu pengurangan dosis. Dosis perlu dikurangi bila terdapat gangguan fungsi hepar. Interaksi dalam dosis terapi, kloramfenikol menghambat botransformasi tolbutamid fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan berasama kloramfenikol. Interaksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan memperpendek waktu paruh kloramfenikolsehingga kadar obat menjadi subterapeutik. Antibakterial Metabolism kloramfenikol ditingkatkan oleh rifampicin (sehingga menurunkan kadar dalam darah kloramfenikol) Antikoagulan Kloramfenikol meningkatkan efek antikoagulan koumarin Antidiabetik Kloramfenikol meningkatakn efek sulfonilurea Antiepilepsi Kloramfenikol meningkatkan kadar fenitoin dalam darah (meningkatkan risiko toksisitas); pirimidon meningkatkan metabolism kloramfenikol (menurunkan kadarnya dalam darah) Antipsokotik Hindari penggunaan bersamaan kloramfenikol dengan klozapin (meningkatkan risiko agranulositosis) Barbiturat Barbiturat mempercepat metabolism kloramfenikol sehingga menurunkan kadarnya dalam darah Siklosporin Koramfenikol mungkin meningkatkan kadar siklosporin dalam darah Hidroxycobalamin Kloramfenikol menurunkan respon terhadap hydroxycobalamin Estrogen Mungkin menurunkan efek kontrasepsi
Tacrolimus Vaksin
estrogen Kloramfenikol mungkin menurunkan kadar tacrolimus dalam darah Antibakterial menginaktifkan vaksin tifoid oral
2.4 Penggunaan klinik Banyak perbedaan pendapat mengenai indikasi penggunaan kloramfenikol, tetapi sebaiknya obat ini digunakan untuk mengobati demam tifoid dan meningitis oleh H.Infuenzae juga pada pneumonia; abses otak; mastoiditis; riketsia; relapsing fever ; gangrene; granuloma inguinale; listeriosis; plak ( plague); psitikosis; tularemia; whipple disease; septicemia; meningitis. Infeksi lain sebaiknya tidak diobati dengan kloramfenikol bila masih ada antimikroba lain yang masih aman dan efektif. Kloramfenikol dikontraindikasikan pada pasien neonatus, pasien dengan gangguan faal hati, dan pasien yang hipersensitif terhadapnya. Bila terpaksa diberikan pada neonatus, dosis jangan melebihi 25 mg/kgBB sehari. DEMAM TIFOID Kloramfenikol tidak lagi menjadi plihan utama untuk mengobati penyakit tersebut karena telah tersedia oba-obat yang lebih aman seperti siprofloksasin dan seftriakson. Walaupun demikian, pemakaiannya sebagai lini pertamamasih dapat dibenarkan bila resistensi belum merupakan masalah. Untuk pengobatan demam tifoid diberikan dosis 4 kali 500 mg sehari sampai 2 minggu bebas demam. Bila terjadi relaps biasanya dapat diatasi dengan memberikan terapi ulang. Untuk anak-anak diberikan dosis 50-100mg/kg BB/sehari dibagi dalam beberapa dosis selama 10 hari. Untuk pengobatan tifoid ini dapat pula digunakan tiamfenikol dengan dosis 50 mg/kg Bbsehari pada minggu pertama lalu diteruskan 1-2 minggu lagi dengan dosis separuhnya. Suatu uji klinikdi Indonesia menunjukkan bahwa terapi kloramfenikol (4 x500 mg/hari) dan siprofloksasin (2×500 mg/hari) per oral untuk demam tifoid selama 7 hari tidak bermakna walaupun siprofloksasin dapat membersihkan sum-sum tulang belakang dari salmonela. Hingga sekarang belum disepakati obat apa yang paling efektif untuk mengobati status karier demam tifoid, namun beberapa studi menunjukkan bahwa norloksasin dan siprofloksasin mungkin bermanfaat untuk itu. Gastroentritis akibat Salmonella sp. Tidak perlu diberi antibiotik karena tidak mempercepat sembuhnya infeksi dan dapat memperpanjang status karier. MENINGITIS PURULENTA Kloramfenikol efektif untuk mengobati meningitis purulenta yang disebabkan oleh H.Influenzae. Untuk terapi awal, obat ini masih digunakan bila obat-obat lebih aman seperti seftriakson tidak tersedia. Dianjurkan pembaerian klramfenikol bersama suntikan ampisilin sampai didapat hasil pemeriksaan kultur dan uji kepekaan, setelah itu dianjurkan dengan pemberian obat tunggal yang sesuai dengan hasil kultur. RIKETSIOSIS Tetrasiklin merupakan obat terpilih untuk penyakit ini. Bila oleh karena suatu hal tetrasiklin tidak dapat diberikan, maka dapat diberika kloramfenikol.. 2.5 Efek samping REAKSI HEMATOLOGIK Terdapat dalam 2 bentuk. Yang pertama ialah reaksi toksik dengan manfestasi depresi sumsum tulang belakang. Kelainan ini berhubungan dengan dosis, progresif dan pulih bila pengobatan dihentikan. Kelainan darah yang terlihat anemia, retikulositopenia, peningkatan serum iron, dan iron binding capacity serta vakuolisasi seri eritrosit muda. Reaksi ini terlihat bila kadar kloramfenikol dalam serum melampaui 25 µg/ml. Bentuk ke dua adalah anemia aplastik dengan pansitopenia yang irreversibel dan memiliki prognosis yang sangat buruk.
Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Insiden berkisar antara 1: 24000 – 50000. efek samping ini diduga efek idiosinkrasi dan mngkin disebabkan oleh kelainan genetik. Ada pendapat yang mengatakan bahwa kloamfenikol yang diberikan secara parenteral jarang menimbulkan anemia aplastik namun hal ini belum dapat dipastikan kebenarannya. Kloramfenikol dapat menimbulkan hemolisis pada pasien defisiens enzim G6PD bentuk mediteranean. Hitung sel darah yang dilakukan secara berkala dapat memberi petunjuk untuk mengurangi dosis atau menghentikan terapi. Dianjurkan untuk hitung leukosit dan hitung jenis tiap 2 hari. Pengobatan terlalu lama atau berulang kali perlu dihindari. Timbulnya nyeri tenggorok dan infeksi baru selama pemberian kloramfenikol menunjukkan adanya kemungkinan leukopeni. REAKSI SALURAN CERNA Bermanifestasi dalam bentuk mual, muntah, glositis, diare, dan enterokolitis REAKSI ALERGI Kloramfenikol dapat menimbulkan kemerahan kulit, angioudem, urtikaria dan anafilaksis. Kelainan yang menyerupai reaksi Herxheimer dapat terjadi pada pengobatan demam Tifoid walaupun yang terakhir ini jarang dijumpai. SINDROM GRAY Pada neonatus, terutama pada bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200mg/kg BB) dapat timbul sindrom Gray, biasanya antara hari ke-2 sampai hari ke-9 masa terapi, rata-rata hari ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusu, pernapasan cepat dantidak teratur, perut kembung, sianosis, dan diare dengan tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. Pada hari berikutnya tubuh bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan; terjadi pula hipotermia. Angka kematian kira-kira 40%, sedangkan sisanya sembuh sempurna. Efek toksik ini diduga disebabkan oleh; (1) sistem konjugasi oleh enzim glukoronil transferase belum sempurna dan, (2) kloramfenikol yang tidak terkonjugasi belum dapat diekskresi dengan baik oleh ginjal. Untuk mengurangi kemungkinan terjadimya efek samping ini maka dosis kloramfenikol untuk bayi berumur kurang dari 1 bulan tidak boleh melebihi 25 mg/kgBB sehari. Setelah umur ini dosis 50 mgKg/BB biasanya tidak menimbulkan efek samping tersebut. REAKSI NEUROLOGIK Dapat terlihat dalam bentuk depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. Sediaan a. Kloramfenikol Terbagi dalam bentuk sediaan : Kapsul 250 mg, Dengan cara pakai untuk dewasa 50 mg/kg BB atau 1-2 kapsul 4 kali sehari.Untuk infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis. Salep mata 1 % Obat tetes mata 0,5 % Salep kulit 2 % Obat tetes telinga 1-5 % Keempat sediaan di atas dipakai beberapa kali sehari. Kloramfenikol palmitat atau stearat Biasanya berupa botol berisi 60 ml suspensi (tiap 5 l mengandung Kloramfenikol palmitat atau stearat setara dengan 125 mg kloramfenikol). Dosis ditentukan oleh dokter. Kloramfenikol natrium suksinat Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 ml aquades steril atau dektrose 5 % (mengandung 100 mg/ml). Tiamfenikol
Terbagi dalam bentuk sediaan :
Kapsul 250 dan 500 mg. Botol berisi pelarut 60 ml dan bubuk Tiamfenikol 1.5 g yang setelah dilarutkan mengandung 125 mg Tiamfenikol tiap 5 ml.
SUMBER: http://apps.who.int/emlib/Medicines.aspx?Language=EN ; pk 14.30 WIB Setyabudi, Rianto. Farmakologi dan terapi. Edisi 5. 2007. Jakarta: Gaya Baru hal 700702
